KR20140103288A

KR20140103288A - 날메펜 하이드로클로라이드의 회수 방법

Info

Publication number: KR20140103288A
Application number: KR1020147016975A
Authority: KR
Inventors: 파베리 카를라 데; 마리아노 스티바넬로
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2014-08-26
Also published as: IL232826A0; JO3251B1; ME02668B; BR112014013541B1; HRP20170497T1; RU2631652C2; BR112014013541A2; CN104093721B; SG11201402956UA; JP2015504856A; MX354331B; LT2788357T; DK2788357T3; PT2788357T; RS55817B1; AU2012347261B2; PL2788357T3; AU2012347261A1; CY1118785T1; IL232826A

Abstract

본 발명은 날메펜 및 특정 불순물을 함유한 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드 [17-(사이클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-6-메틸렌모피난-3,14-디올 하이드로클로라이드]의 개선된 회수 방법에 관한 것이다.

Description

날메펜 하이드로클로라이드의 회수 방법{PROCESS FOR RECOVERY OF NALMEFENE HYDROCHLORIDE}

날메펜은 특이한 μ, δ 및 κ 수용체 프로파일을 가진 공지된 아편유사제계 조절자(opioid system modulator)이며, 투여된 아편유사제 길항제의 약리학적 효과와 아편유사제계로부터 유도된 내인성 길항제의 약리학적 효과를 저해할 수 있다. 날메펜의 임상적 유용성은 이러한 아편유사제 길항제들의 효과를 신속하게(그리고 선택적으로) 역전시키는 능력에서 비롯된다.

날메펜은 알콜 의존도를 관리하는데 사용되는 하이드로클로라이드 염으로서 개발되었으며, 환자가 알콜에 대한 강한 욕구를 경험할 때 10 내지 40 mg의 용량을 취하면 좋은 효과를 나타내었다(Karhuvaara et al., Alcohol . Clin . Exp . Res., (2007), Vol. 31 (7): 1179-1187; Trial watch: Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial, Nature reviews Drug discovery (2011) Vol. 10 (8): 566). 게다가, 날메펜은 병적인 도박 및 쇼핑 중독과 같은 여타 중독증의 치료를 위해서도 연구되어 왔다.

날메펜은 아편제 길항제 날트렉손과 구조적으로 연관된 아편제 유도체이다. 날트렉손과 비교하였을 때 날메펜의 장점은 반감기가 더 길고, 경구 생물학적 이용가능도가 더 높으며, 용량-의존적 간 독성이 없다는 것이다.

날메펜은 날트렉손으로부터 비티히(Wittig) 반응에 의해 제조될 수 있다. Hahn et al., (J. Med. Chem. (1975) Vol. 18: 259-262, Mallinckrodt (미국특허 제4,751,307호), Meltzner et al., (미국특허 제4,535,157호) 및 H. Lundbeck (국제출원공개 제2010/136039호)은 날트렉손으로부터의 비티히 반응에 의한 날메펜 제조 방법들을 기재하였다. 위에 언급한 방법들을 이용하여, 날메펜의 유리 염기를 얻은 후, 이를 통상적 방법에 의해 하이드로클로라이드 염으로 전환시킬 수 있다.

국제출원공개 제2010/063292호는 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 및 그의 제조 방법을 개시하였다. 이수화물 형태는 보관 및 조제 조건 하에서 API 안정성을 개선시키는 비-흡습성 특성을 가지므로, 날메펜 하이드로클로라이드의 바람직한 결정 형태이다. 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 바와 같이, 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물은 날메펜 하이드로클로라이드를 수용액으로부터 재슬러리화 또는 재결정화시킴으로써 제조가능하다. 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 재슬러리화 방법에 의하면, 날메펜 하이드로클로라이드를 수용액과 혼합하여 현탁액을 얻고, 이렇게 생성된 혼합물을 교반한 후 고형물을 단리(isolate)시킨다. 재결정화 방법에 의하면, 날메펜 하이드로클로라이드를 수용액과 혼합 및 가열하여 대체로 균질한 용액을 얻고, 이렇게 생성된 용액을 냉각시킨 후 날메펜 하이드로클로라이드를 시딩하고, 이렇게 형성된 고형물을 단리시킨다.

날메펜 하이드로클로라이드의 물에서의 가용성으로 인해, 하기 반응식을 통해 예시한 바와 같이 상기 재슬러리화 방법 및 재결정화 방법에서 상당한 양의 생성물이 모액 내에서 손실된다. 날메펜 하이드로클로라이드의 최대 25 내지 35%가 모액에 남아있게 된다.

따라서, 모액으로부터의 회수율을 향상시키는 방법은 공정 수율을 크게 개선시킬 수 있으며, 이에 따라 전체 생산비용을 상당히 절감할 수 있다.

더욱이, 특정 불순물들이 모액에 많이 함유되어 있다. 모액 내의 불순물은 두 개의 그룹, 즉 모피난 연관 화합물(주로, 날트렉손), 및 날트렉손으로부터 비티히 반응을 통해 날메펜이 합성될 때 생성되는 인 부산물로 나뉠 수 있다. 특히 날메펜의 합성 전구체인 날트렉손은 날메펜과 매우 유사한 화학적 특성을 가지기 때문에 회수 공정에서 날트렉손을 선택적으로 제거하는 작업은 쉽지 않다.

모액으로부터 미침전 날메펜 하이드로클로라이드를 회수하기 위한 재슬러리화 및 재결정화 방법의 한 공정이 국제출원공개 제2010/063292호에 개시되어 있다. 국제출원공개 제2010/063292호의 상기 회수 공정은 모액을 염기성화시키는 단계에 이어, 유기 용매를 이용한 추출 단계를 포함한다. 유기 용매를 단리시키고, 염화수소를 이용하여 산성화시켜, 날메펜이 유기 용매로부터 침전되도록 한다.

날메펜과 특정 불순물을 함유한 수성 조성물로부터, 이를테면 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물의 제조 방법으로부터 수득되는 모액으로부터, 날메펜 하이드로클로라이드의 신규 개선된 회수 방법을 찾을 필요가 있다. 특히, 고순도 형태의 날메펜 하이드로클로라이드를 제공하는 신규 개선된 방법이 필요하다.

본 발명은 날메펜 및 특정 불순물을 함유한 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 개선된 회수 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 수성 조성물은 물에서 날메펜 하이드로클로라이드를 재결정화 또는 재슬러리화시킬 때 발생되는 모액을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손를 함유한 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 날트렉손 바이설파이트 부가물(adduct) 및 고체 날메펜 하이드로클로라이드를 포함한 수성 현탁액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드를 단리시키는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 방법에 의해 날메펜 하이드로클로라이드를 회수하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식으로 표기되는 화합물에 관한 것이다:

정의

명세서 전체에 걸쳐, "날메펜" 및 "날트렉속"이란 용어는 해당 화합물의 모든 형태, 이를테면 유리 염기 및 약학적으로 허용되는 염을 포함하고자 한다. 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 염은 무수물 형태와, 수화물과 같은 용매화된 형태를 포함한다. 무수물 형태 및 용매화물은 비정질 형태와 결정 형태를 포함한다.

본문에서, "바이설파이트염" 및 "수성 매질 내에서 바이설파이트 음이온을 생성하는 적합한 염"이란 표현은 수성 매질 내에 용해되었을 때 아황산수소 음이온 HSO₃ ^-을 생성하는 염을 가리키고자 한다. 그 예로, 소듐 바이설파이트, 포태슘 바이설파이트, 및 칼슘 바이설파이트가 있지만, 이에 한정되지 않는다. 소듐 바이설파이트를 구체적으로 언급하였다.

본문에서, "화학적으로 순수한"이란 표현은 당해 기술분야에서의 일반적인 의미를 가진다. 따라서, 수득된 화합물이 적어도 98% 화학적으로 순수한 경우, 상기 화합물은 최대 2%의 화학 불순물을 포함한다. 화학적 순도는 예컨대 HPLC를 이용하여 측정할 수 있다. 본문에서 순도는 HPLC 면적%로 결정된다.

본문에서, "수성 현탁액"이란 용어는 고체 입자와 용해된 물질을 함유하는 수성 불균질 혼합물을 가리킨다. 부분적으로 고체상인 날메펜 하이드로클로라이드와 주로 용액으로 존재하는 날트렉손 바이설파이트 부가물을 함유하는 수성 현탁액을 구체적으로 언급하였다.

본문에서, "수용액"이란 용어는 하나의 상으로만 구성된 수성 균질 혼합물을 가리킨다. 본 발명의 수용액에는 1종 이상의 용질이 수성 용매에 용해되어 있다. 날메펜 하이드로클로라이드, 및 날트렉손을 포함한 특정 불순물이 용해되어 함유되어 있는 수용액을 구체적으로 언급하였다.

본문에서, "수성 조성물"이란 용어는 수성 현탁액 또는 수용액이 될 수 있는 수성 조성물을 가리킨다. 일 구현예에서, 본 발명의 "수성 조성물"은 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 포함하며, 이때 상기 날메펜 하이드로클로라이드 및/또는 날트렉손은 고체상 및/또는 용액 상태로 존재할 수 있다. 특정의 일 구현예에서, "수성 조성물"은 날메펜 하이드로클로라이드, 및 날트렉손을 포함한 특정 불순물이 함유된 모액을 포함한다.

본문에서, "모액"이란 용어는 현탁액으로부터 고형물을 분리시킨 후에 잔류하는(남는) 액체를 가리킨다. 본 발명의 실시예 1 내지 4에서, 모액은 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 제조를 위한 재슬러리화 및/또는 재결정화 방법으로 수득된 수용액이다.

본문에서, "증발잔류물"이란 용어는 혼합물로부터 용매를 완전히 제거한 후에 수득되는 잔여물의 양을 가리킨다. 본 발명의 실시예들에서, "증발잔류물"은 날메펜 하이드로클로라이드, 및 날트렉손과 인 부산물과 같은 불순물들을 포함한다.

본문에서, "인 부산물"이란 용어는 날트렉손으로부터 비티히 반응을 통해 날메펜을 합성했을 때 존재할 수 있는, 주로 포스핀 산화물인 인 화합물을 가리킨다. 트리페닐포스핀 산화물 및 메틸디페닐포스핀 산화물을 구체적으로 언급하였다.

본 발명의 발명가들은 날메펜, 및 날트렉손을 포함한 특정 불순물을 함유한 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드 [17-(사이클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-6-메틸렌모피난-3,14-디올 하이드로클로라이드]의 개선된 회수 방법을 발견하였다. 상기 방법은 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 제조를 위한 재슬러리화 및/또는 재결정화 방법의 모액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드를 회수하는데 특히 유용하다. 상기 방법은 여타 결정화 방법으로부터 수득된 수성 모액, 예컨대 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조시 수득된 수성 모액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드를 회수하는데에도 이용될 수 있다. 본 발명의 회수 방법은 모액 내에 존재하는 주요 날메펜-관련 불순물인 날트렉손의 선택적 제거; 모액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수; 및 고순도 형태의 날메펜 하이드로클로라이드 단리와 같은 여러 장점을 지닌다.

본 발명가들은 하기 반응식에 따라 날트렉손의 바이설파이트 부가물을 형성함으로써 날트렉손을 효율적으로 제거할 수 있다는 것을 발견하였다:

카보닐 모이어티를 함유한 화합물만 바이설파이트 음이온과 반응할 수 있기 때문에, 날메펜은 이러한 반응을 거칠 수 없다. 날트렉손의 바이설파이트 부가물이 날트렉손 자체보다 가용성이 높으므로 이러한 불순물을 제거할 수 있게 한다.

간단히 말해서, 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수 방법은 수성 현탁액으로부터 날메펜을 단리시키는 단계를 포함하며, 이때 상기 현탁액은 날트렉손 바이설파이트 부가물 및 고체 날메펜 하이드로클로라이드를 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 (b) 내지 (e) 단계를 포함한다. (b) 단계는 수성 조성물을 농축화시키는 조작을 포함한다. 이 단계는 수성 조성물이 처음에 수용액인 경우, 예컨대, 수성 조성물이 모액인 경우와 특히 관련이 있다. (b) 단계를 통해, 수성 조성물은 용액 상태에서 현탁액 상태로 된다. 특정한 일 구현예에서는 수성 조성물을 진공 하에 농축시킨다.

(c) 단계는 수성 조성물을 바이설파이트 염 또는 수성 매질 내에서 바이설파이트 음이온을 생성하는 적합한 염과 혼합하는 조작을 포함한다. 특정한 일 구현예에서, 바이설파이트 염은 소듐 바이설파이트이다.

(b) 단계와 (c) 단계는 동시에 및/또는 임의의 순서대로 연속적으로 수행될 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, (b) 단계를 먼저 수행하고 이어서 (c) 단계를 수행하는 방식으로 (b) 단계와 (c) 단계를 연속적으로 수행한다. 선택적으로는, (b) 단계에서 수득된 현탁액을 희석시킬 수 있다.

(b) 단계를 먼저 수행하고 이어서 (c) 단계를 수행하는 방식으로 (b) 단계와 (c) 단계를 연속적으로 수행하는 일 구현예에서는, 액체상에 용해된 상태로 남아 있는 날트렉손의 바이설파이트 부가물 형성을 최적화하기 위해, (c) 단계에서 수득된 반응 혼합물을 적어도 1시간 동안 약 60 내지 65℃에 유지한다.

(d) 단계에서는 현탁액을 냉각시킨다. (e) 단계에서는 현탁액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드를 단리시킨다. 일 구현예에 의하면, 날메펜 하이드로클로라이드를 여과법으로 단리시키고, 유기 용매 및/또는 물로 세정한다. 이 단계에 적합한 유기 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르, 케톤 및 방향족 탄화수소가 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 후속으로, 고형물을 디클로로메탄 및 아세톤 중에서 선택된 1종 이상의 적합한 유기 용매로 세정하는 (f) 단계를 포함한다.

날트렉손으로부터 비티히 반응을 통해 날메펜을 합성하였다면, 포스핀 산화물(주로, 트리페닐포스핀 산화물)은 모액 내 존재할 수 있는 또 다른 불순물 군을 구성한다. 상기 포스핀 산화물은 유기 용매를 이용한 추출법에 의해 모액으로부터 선택적으로 제거될 수 있다.

따라서, 수성 조성물이 수용액인 또 다른 구현예에서, 본 방법은, 초기 단계로서, 수성 조성물을 적합한 유기 용매, 예컨대, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르, 방향족 탄화수소 및 케톤으로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출하는 (a) 단계를 포함한다. 특정의 일 구현예에서는 수성 조성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출시, 수용액상이 단리되며, 단리된 수용액상을 예컨대 (b) 내지 (e) 단계에 따라 처리한다.

일 구현예에서, 상기 수성 조성물은 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물의 제조 방법, 이를테면 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 제조를 위한 재슬러리화 또는 재결정화 방법(예컨대, 국제출원공개 제2010/063292호의 실시예 1, 3, 5 및 6에 설명됨)에서 수득된 모액을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 상기 수성 조성물은 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조 방법(예컨대, 국제출원공개 제2010/063292호의 실시예 2에 설명됨)에서 수득된 모액을 포함한다.

본 발명에 따라 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드를 예컨대 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 재결정화 및 재슬러리화 방법에 따라 추가 처리하여 해당되는 이수화물을 얻을 수 있거나, 본 발명에 따라 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드를 추가 처리하여 해당되는 일수화물을 얻을 수 있다.

약학적 조성물을 제조하는데 있어서 상기 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 일수화물을 사용할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 더 포함할 수 있으며, 경구 투여를 위해 정제와 같은 고체 투약 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 이러한 약학적 조성물에 관한 것이다.

고체 약학적 제제의 제조 방법들이 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)를 참조한다. 정제와 같은 고체 제제는 유효 성분들을 보조제(adjuvant) 및/또는 희석제와 같은 통상적 담체와 혼합한 다음, 이 혼합물을 정제화 기계에서 압축시킴으로써 제조가능하다. 보조제 및/또는 희석제의 비제한적 예로: 옥수수 전분, 락토오스, 탤컴, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 검 등이 있다. 유효 성분들과 혼화가능한 한, 여타 적절한 보조제 또는 첨가제, 이를테면 착색제, 방향제 및 방부제 역시 사용가능하다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물은 통상 유효량의 날메펜 하이드로클로라이드 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본 발명에 따라 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 일수화물은 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 이러한 투여에 적합한 임의의 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 가루, 시럽 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태로 제공될 수 있다. 일 구현예에 의하면, 약학적 조성물은 날메펜을 치료 유효량으로 포함할 수 있다. "치료 유효량"이란 용어는 환자에 투여하였을 때 효과적인 반응(즉, 연구원, 수의자, 의사(MD) 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응)을 일으키기에 충분한, 화합물 또는 약학적 조성물의 양/투여량을 가리킨다. "치료 유효량"은 그 중에서도, 질환 및 그 질환의 중증도에 따라, 그리고 치료대상 환자의 연령, 체중, 신체적 조건 및 반응도에 따라 다를 수 있다. 또한, "치료 유효량"은 본 발명의 화합물이 1종 이상의 화합물과 조합되는 경우에 달라질 수 있다: 이 경우, 주어진 화합물의 양은 더 적을 수 있다(이를테면, 준 유효량(sub-effective amount)).

바람직하게, 단위 용량 형태의 약학적 조성물 내 날메펜 하이드로클로라이드의 양은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 이를테면 약 10 mg 내지 약 60 mg, 가령 약 10 mg 내지 약 40 mg 또는 약 20 mg이다.

구체적으로, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드를 포함한 약학적 조성물을 알콜 의존증이 있는 환자의 알콜 소비를 줄이는데 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 또 다른 구현예에서는, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드를 포함한 약학적 조성물을 알콜 의존증이 있는 환자의 알콜 소비를 줄이기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드의 치료 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 조작을 포함하는, 알콜 의존증 치료 방법에 관한 것이다.

"알콜 의존증"이란 용어는 당업자가 흔히 알고 있는 용어이다. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000)의 4차 개정판에서, "알콜 의존증"이란 용어는 12개월 동일 기간에 7가지 영역의 알콜-관련 생활 장애 중 3가지 이상을 갖는 상태로 정의된다. 이들 장애는 내성, 음주를 중단하거나 섭취량을 줄였을 때의 금단 증후군의 증거, 상당히 많은 시간을 음주에 할애함에 따른 생활 기능의 잠재적 방해, 및 신체적 또는 정신적 문제에 대한 증거가 있음에도 불구하고 다시 음주하게 되는 현상을 포함한다.

공개물, 특허출원 및 특허를 비롯한, 본원에 인용되는 모든 참조문헌은 그 전체 및, 본원의 다른 부분에서 통합된 특정 문헌을 별도로 제공하는 것과 상관없이, 각각의 참조문헌이 참조로 통합된다는 것을 개별적, 구체적으로 표시되었고 본원에 그 전체로(법으로 허용되는 최대 범위까지) 제시된 것과 같은 범위로 본원에 참조로써 통합되었다.

본 발명을 설명하는 것과 관련하여, "하나(a)", "일(an)" "상기(이러한, the)" 및 유사한 지시어들의 사용은 본원에서 달리 명시되지 않았거나 문맥상 분명하게 대립되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 해석하면 된다. 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한, "상기(이러한) 화합물"은 본 발명 또는 구체적으로 기재된 양태의 다양한 "화합물들"을 가리키는 것으로 이해하면 된다.

하나의 구성원소 또는 구성원소들과 관련하여 "포함하는(comprising, including)", "가진(갖는)" 또는 "함유하는" 같은 용어들을 사용하여 임의의 양태 또는 본 발명의 양태를 설명하는 경우는, 달리 명시되지 않았거나 문맥상 분명하게 대립되지 않는 한, 특정 구성요소 또는 구성요소들로(을) "구성된", "필수적으로 구성된" 또는 "실질적으로 포함하는" 유사한 양태 또는 본 발명의 양태에 대한 지지 설명을 제공하고자 함이다(예컨대, 특정 구성요소를 포함하는 것으로 본원에 기술된 조성물은, 달리 명시되지 않았거나 문맥상 분명하게 대립되지 않는 한, 해당 구성요소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로도 이해해야 한다).

본원에 언급되는 본 발명의 다양한 양태, 구현예, 시행예 및 특징이 개별적으로, 또는 어떠한 조합 형태로든지 주장될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

본 발명에 따른 구현예들

이하, 본 발명의 구현예들을 개시하기로 한다. 제1 구현예는 E1, 제2 구현예는 E2 등으로 표시하였다.

E1. 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수 방법으로서, 상기 방법은 날트렉손 바이설파이트 부가물 및 고체 날메펜 하이드로클로라이드를 포함한 수성 현탁액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드를 단리시키는 단계를 포함한다.

E2. 제1 구현예에 따른 방법에서, 상기 수성 조성물은 수용액이다.

E3. 제1 내지 제2 구현예 중 어느 하나에 따른 방법은

(b) 수성 조성물을 농축시키는 단계와,

(c) 수성 조성물을 바이설파이트 염과 혼합하거나, 수성 매질 내 바이설파이트 음이온을 생성하는 적합한 염과 혼합하는 단계

를 동시에 수행하고/하거나 임의의 순서대로 연속적으로 수행할 수 있고,

(d) (b) 단계 및 (c) 단계로부터 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계, 및

(e) (d) 단계에서 수득된 혼합물로부터 고형물을 단리시키는 단계

를 포함하여, 날메펜 하이드로클로라이드를 수득한다.

E4. 제3 구현예에 따른 방법에서, (b) 단계 및 (c) 단계를 동시에 수행한다.

E5. 제3 구현예에 따른 방법에서, (c) 단계를 먼저 수행하고 이어서 (b) 단계를 수행하는 방식으로 (b) 단계와 (c) 단계를 연속적으로 수행한다.

E6. 제3 구현예에 따른 방법에서, (b) 단계를 먼저 수행하고 이어서 (c) 단계를 수행하는 방식으로 (b) 단계와 (c) 단계를 연속적으로 수행한다.

E7. 제6 구현예에 따른 방법에서, (b) 단계 이후, (c) 단계 이전에, (b') 수성 조성물을 물로 희석시키는 단계를 수행한다.

E8. 제3 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 따른 방법은 (b) 단계 및 (c) 단계 이전에, (a) 수성 조성물을 유기 용매로 추출한 후, 수용액층을 단리시키는 초기 단계를 포함하며, (b) 단계 또는 (c) 단계의 수성 조성물은 (a) 단계에서 단리된 수용액층을 포함한다.

E9. 제8 구현예에 따른 방법에서, (a) 단계는 1회 내지 3회 반복된다.

E10. 제8 내지 제9 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, (a) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄이다.

E11. 제3 내지 제10 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, (b) 단계의 농축화 조작은 진공 증류법을 통해 수행된다.

E12. 제3 내지 제11 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, (c) 단계의 바이설파이트 염은 소듐 바이설파이트이다.

E13. 제6 내지 제12 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, (c) 단계에서 수득된 혼합물을 적어도 1시간 동안 약 20 내지 100℃의 온도 범위에 유지한다.

E14. 제13 구현예에 따른 방법에서, (c) 단계에서 수득된 혼합물을 약 1 내지 6시간의 시간 범위 내로 약 20 내지 100℃의 온도 범위에 유지한다.

E15. 제14 구현예에 따른 방법에서, 상기 온도 범위는 약 20 내지 80℃, 이를테면 약 50 내지 70℃, 가령 약 50 내지 55℃, 또는 약 55 내지 60℃, 또는 약 60 내지 65℃, 또는 약 65 내지 70℃이다.

E16. 제14 내지 제15 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 상기 시간 범위는 약 2 내지 5시간, 이를테면 약 2.5 내지 4.5 시간, 가령 약 3 내지 4시간이다.

E17. 제3 내지 제16 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, (d) 단계의 냉각 조작은 온도가 0 내지 20℃ 범위, 이를테면 0 내지 10℃ 범위, 가령 0 내지 5℃ 범위에 속할 때까지 수행된다.

E18. 제3 내지 제17 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, (e) 단계에서의, 형성된 고형물을 단리시키는 조작은 여과법을 통해 수행된다.

E19. 제3 내지 제18 구현예 중 어느 하나에 따른 방법은, 후속 단계로,

(f) (e) 단계에서 수득된 고형물을 1종 이상의 적합한 유기 용매로 세정하는 단계를 포함한다.

E20. 제19 구현예에 따른 방법에서, (f) 단계의 세정 조작은 디클로로메탄 및/또는 아세톤을 이용하여 수행된다.

E21. 제1 내지 제20 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 상기 수성 조성물은 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물의 제조 방법으로부터 수득되는 모액을 포함한다.

E22. 제21 구현예에 따른 방법에서, 상기 모액은 국제출원공개 제2010/063292호에 개시된 재슬러리화 또는 재결정화 방법으로부터 수득된다.

E23. 제1 내지 제20 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 상기 수성 조성물은 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조 방법으로부터 수득되는 모액을 포함한다.

E24. 제1 내지 제23 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 상기 수성 조성물 내 날트렉손의 초기 함유량은 날메펜의 양에 대해(HPLC 면적으로 측정하였을 때) 1% 미만이다.

E25. 제1 내지 제24 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 상기 수성 조성물 내 인 부산물의 초기 함유량은 날메펜의 양에 대해(HPLC 면적으로 측정하였을 때) 10% 미만이다.

E26. 제1 내지 제 25 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 회수된 날메펜 하이드로클로라이드는 99% 이상 화학적으로 순수하다.

E27. 제1 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 직접 회수되는 날메펜 하이드로클로라이드.

E28. 제1 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 따른 방법에서, 회수된 날메펜 하이드로클로라이드는 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물로 추가 처리된다.

E29. 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 날메펜 하이드로클로라이드를 제1 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 따른 방법을 통해 회수하는 단계를 포함한다.

E30. 제28 내지 제29 구현예 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물.

E31. 제28 내지 제29 구현예 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 수득된 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물을 포함하는 약학적 조성물.

E32. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

E33. 제32 구현예에 따른 화합물은 날트렉손 바이설파이트 부가물이다.

실시예

하기의 비제한적 실시예들을 통해 본 발명을 예시하기로 한다.

본문에서, 화학순도는 아래 조건들을 이용하여 HPLC로 측정하였다:

컬럼..............Colomn Kinetex Phenomenex C18, 100 x 4.6 mm, 2.5 um 또는 이와 대등한 것

이동상 A:........ 1 L의 물에 1.1 g의 소듐 옥탄설포네이트(FW 216.28)를 용해시켰다. 희석된 H₃PO₄를 사용하여 pH를 2.3으로 조절하였다.

이동상 B:.........아세토니트릴

이동상 C:.........물

컬럼 온도.........35℃

검출기............230 nm의 자외선

주입 부피.........10 μl

유량..............1.2 mL/분

분석 시간.........45분

시간(분)	이동상 A	이동상 B	이동상 C
0	80	20	0
30	60	40	0
45	20	80	0
46	0	10	90
50	0	10	90
55	80	20	0
60	80	20	0

실시예 1. 수용액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수

(HPLC 면적%로 측정하였을 때) 날메펜 92.08%, 날트렉손 0.49%, 메틸디페닐포스핀 산화물 0.77%, 트리페닐포스핀 산화물 4.0%의 조성을 가진 "증발잔여물" 약 36 g을 함유한 날메펜 HCl 수성 모액(400 g)을 0.34 g의 소듐 바이설파이트로 처리하고, 진공 하에 농축시켜 323 g의 용매를 증류시켰다. 농축된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이 온도에 밤새 유지하였다. 고형물을 여과시키고, 아세톤(34 mL)으로 세정하여, 21 g의 날메펜 HCl을 수득하였다. HPLC 분석(면적%): 날메펜 98.92%, 날트렉손 0.09%, 메틸디페닐포스핀 산화물 0.04%, 트리페닐포스핀 산화물 0.16%.

실시예 2. 수용액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수(유기 용매를 이용한 추출 포함)

(HPLC 면적%로 측정하였을 때) 날메펜 92.08%, 날트렉손 0.49%, 메틸디페닐포스핀 산화물 0.8%, 트리페닐포스핀 산화물 4.0%의 조성을 가진 "증발잔여물" 약 36 g을 함유한 날메펜 HCl 수성 모액(400 g)을 디클로로메탄(2^*50 mL)으로 추출하였다. 그런 후에는 수용액층을 진공 하에 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 소듐 바이설파이트(0.3 g)를 투입하고, 이에 따른 혼합물을 3시간 동안 60 내지 65℃에 유지하였다. 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨 후, 고형물을 여과시키고, 디클로로메탄(50 mL) 및 아세톤(약 30 mL)으로 세정하여, 28 g의 날메펜 HCl을 수득하였다. HPLC 분석(면적%): 날메펜 99.36%, 날트렉손 0.12%. 메틸디페닐포스핀 산화물 및 트리페닐포스핀 산화물은 검출 한계 미만이었다.

실시예 3. 수용액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수(유기 용매를 이용한 추출 포함)

(HPLC 면적%로 측정하였을 때) 날메펜 90.97%, 날트렉손 0.23%, 메틸디페닐포스핀 산화물 1.1%, 트리페닐포스핀 산화물 4.9%의 조성을 가진 "증발잔여물" 약 16 kg을 함유한 날메펜 HCl 수성 모액(145 kg)을 디클로로메탄(2^*30 L)으로 추출하였다. 그런 후에는 수용액층을 진공 하에 농축시켜 128 kg의 용매를 증류시켰다. 현탁액을 물(7 kg)으로 희석하였다. 소듐 바이설파이트 0.15 kg을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 4시간 동안 60 내지 65℃에 유지하였다. 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과시키고, 디클로로메탄(15 L) 및 아세톤(15 L)으로 세정하여, 12.8 kg의 날메펜 HCl을 수득하였다. HPLC 분석(면적%): 날메펜 99.12%, 날트렉손 0.05%. 메틸디페닐포스핀 산화물 및 트리페닐포스핀 산화물은 검출 한계 미만이었다.

실시예 4. 비교예(바이설파이트 염을 첨가하지 않았으며, 유기 용매를 이용한 추출 조작을 수행하지 않았음)

(HPLC 면적%로 측정하였을 때) 날메펜 92.08%, 날트렉손 0.49%, 메틸디페닐포스핀 산화물 0.77%, 트리페닐포스핀 산화물 4.0%의 조성을 가진 "증발잔여물" 약 44 g을 함유한 날메펜 HCl 수성 모액(400 g)을 진공 하에 농축시켜 323 g의 용매를 증류시켰다. 농축된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이 온도에 밤새 유지하였다. 고형물을 여과시키고, 아세톤(34 mL)으로 세정하여, 28.5 g의 날메펜 HCl을 수득하였다. HPLC 분석(면적%): 날메펜 97.42%, 날트렉손 0.24%, 메틸디페닐포스핀 산화물 0.06%, 트리페닐포스핀 산화물 1.9%.

실시예 4의 자료를 실시예 1 내지 3의 자료와 비교한 결과, 본 발명의 방법에 의해 최종 생성물 내 날트렉손의 양이 효율적으로 감소되었음이 분명하게 나타났다. 또한 실시예 2 및 3은 유기 용매를 이용한 추출법에 의해 메틸디페닐포스핀 산화물과 트리페닐포스핀 산화물의 양이 감소되었음을 보여 준다.

Claims

날트렉손 바이설파이트 부가물(adduct) 및 고체 날메펜 하이드로클로라이드를 포함한 수성 현탁액으로부터 날메펜 하이드로클로라이드를 단리시키는 단계를 포함하는, 날메펜 하이드로클로라이드- 및 날트렉손- 함유 수성 조성물로부터 날메펜 하이드로클로라이드의 회수 방법.
제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 수용액인 방법.
제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
(b) 수성 조성물을 농축시키는 단계와,
(c) 수성 조성물을 바이설파이트 염과 혼합하거나, 수성 매질 내 바이설파이트 음이온을 생성하는 적합한 염과 혼합하는 단계
를 동시에 수행하고/하거나 임의의 순서대로 연속적으로 수행할 수 있고,
(d) (b) 단계 및 (c) 단계로부터 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계, 및
(e) (d) 단계에서 수득된 혼합물로부터 고형물을 단리시키는 단계
를 포함하여, 날메펜 하이드로클로라이드를 수득하는 것인 방법.
제3항에 있어서, (b) 단계 및 (c) 단계를 동시에 수행하는 것인 방법.
제3항에 있어서, (c) 단계를 먼저 수행하고 이어서 (b) 단계를 수행하는 방식으로 (b) 단계와 (c) 단계를 연속적으로 수행하는 것인 방법.
제3항에 있어서, (b) 단계를 먼저 수행하고 이어서 (c) 단계를 수행하는 방식으로 (b) 단계와 (c) 단계를 연속적으로 수행하는 것인 방법.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 단계 및 (c) 단계 이전에,
(a) 수성 조성물을 유기 용매로 추출한 후, 수용액층을 단리시키는 초기 단계를 포함하며,
(b) 단계 또는 (c) 단계의 수성 조성물은 (a) 단계에서 단리된 수용액층을 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, (a) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄인 방법.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 단계의 농축화 조작은 진공 증류법을 통해 수행되는 것인 방법.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 단계의 바이설파이트 염은 소듐 바이설파이트인 방법.
제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 후속으로,
(f) (e) 단계에서 수득된 고형물을 1종 이상의 적합한 유기 용매로 세정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 상기 수성 조성물은 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물의 제조 방법으로부터 수득되는 모액을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 날메펜 하이드로클로라이드 및 날트렉손을 함유한 상기 수성 조성물은 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조 방법으로부터 수득되는 모액을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 날메펜 하이드로클로라이드를 회수하는 단계를 포함하는, 날메펜 하이드로클로라이드 이수화물 또는 날메펜 하이드로클로라이드 일수화물의 제조 방법.
하기 화학식으로 표시되는 화합물: