CN114835605A - 二苯甲酮腙的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二苯甲酮腙的合成方法，包括如下步骤：将二苯甲酮溶于有机溶剂中获得A液；将体积浓度为20‑50％水合肼溶液与碱性化合物混合，得到B液；将所述A液与所述B液在低于室温温度下先预混合均匀，然后搅拌下升温至不高于80℃下进行保温反应，并中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后分离出有机相，对所述有机相进行后处理即制得二苯甲酮腙；所述有机溶剂为在常温和所述保温反应要求的温度下不与副产物水混溶的有机相溶剂。本发明产物二苯甲酮腙收率较高在90wt％以上，且产物纯度较高在95wt％以上。

Description

二苯甲酮腙的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及二苯甲酮腙的合成方法。

背景技术

二苯甲酮腙(BPH)广泛用于医药、杀虫剂、紫外吸收剂、有机颜料、感光材料、香料等领域，是一种重要的有机化工原材料。二苯甲酮腙可用于生产医药如帕珠沙星、双环己哌啶、苯海拉明酸盐、琥珀酸西苯唑啉抗心律失常药物等，还可作为如头孢克肟、头孢拉腙等抗生素药物合成过程中6-氨基青霉素酸和7-氨基头孢烷酸的羧基保护基；二苯甲酮腙也可用于制备二苯基重氮甲烷及其有关化合物，二苯基重氮甲烷在半合成青霉素和头孢菌素类化合物时广泛用于羧基保护；另外，二苯甲酮腙是制备吲哚的主要原料，吲哚可用于合成多种药物，是色氨酸的合成原料，也是很多香料的组分。因此，工业化生产二苯甲酮腙原材料具有意义重大。

目前，按照原材料分类，合成二苯甲酮腙的方法主要有以下3种：①以二苯甲酮肟为原料，以二苯甲酮肟和水合肼在乙醇溶剂或二乙基乙二醇溶剂中加热1h制得二苯甲酮腙，产率可达95％，但是由于原材料二苯甲酮肟生产厂家少、价格高，该方法未得到广泛应用；②以二苯基重氮甲烷为原料，以二苯基重氮甲烷、四甲基咪唑四氟硼酸盐、苯甲酸在DMF中常温反应得到二苯甲酮腙，产物产率为86％，但是同样原材料二苯基重氮甲烷生产厂家少、价格高，该方法未得到广泛应用；③以二苯甲酮为原料，以二苯甲酮和水合肼(体积分数80-85％)为原料在乙醇中回流反应5-12h制得二苯甲酮腙，产物产率可达95％左右，但是需要加入37％盐酸作为催化剂催化酮和肼发生反应，虽然该法产率较高，但是37％盐酸为强酸，易电离中氢离子与目标产物中的氨基结合形成铵衍生物从而影响产率，且其用量需要严格控制。另外现有方法中均以高浓度80～85％水合肼为原料，虽然高浓度水合肼的活性高、还原性强度，但是其价格高，且水合肼属于易制爆化学品，与氧化剂接触会发生燃爆，使用时危险系数较高，因此在大生产中应充分注意其使用的安全性。若降低水合肼的浓度，则会让上述反应无法顺利进行。

因此，为了提高生产安全性并保证产物收率在90wt％以上，需要开发一种安全、高效的二苯甲酮腙合成方法。

发明内容

为了提高生产安全性并保证产物收率在90wt％以上，而提供二苯甲酮腙的合成方法。本发明以二苯甲酮和低浓度的水合肼为原料，在有机相、碱性化合物的作用下反应制得，本发明方法采用低浓度的水合肼为原料，提高了生产安全性，且能够保证产物收率在90wt％以上。

为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

二苯甲酮腙的合成方法，包括如下步骤：

将二苯甲酮溶于有机溶剂中获得A液；将体积浓度为20-50％水合肼溶液与碱性化合物混合，得到B液；

将所述A液与所述B液在低于室温温度下先预混合均匀，然后搅拌下升温至不高于80℃下进行保温反应，并中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后分离出有机相，对所述有机相进行后处理即制得二苯甲酮腙；

所述有机溶剂为在常温和所述保温反应要求的温度下不与副产物水混溶的有机相溶剂。

反应方程如下：

进一步地，所述有机溶剂为芳香烃类溶剂、脂肪烃类溶剂、脂环烃类溶剂、卤代烃类溶剂中的一种；具体地，所述芳香烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、对甲基异丙苯、萘、二苯醚中的一种或多种，所述脂肪烃类溶剂为丁烷、戊烷、己烷、辛烷中的一种或多种，所述脂环烃类溶剂为环己烷、环己基苯中的一种或多种，所述卤代烃类溶剂为氯苯、二氯苯、四氯化碳、六氟苯中的一种或多种。

进一步地，所述碱性化合物为固体碱性化合物，具体为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁中的一种或几种。

进一步地，所述低于室温温度为15-20℃，所述预混合的时间10-15min；所述保温反应的温度为40-65℃、时间为1-3h，优选地所述保温反应的温度为55-60℃、时间为1.5-2h。反应温度大于65℃则会生成肼的二取代物杂质，该物质难以分离；温度小于40℃则反应速率较慢，效率较低。

进一步地，所述二苯甲酮、所述水合肼溶液中的水合肼、所述碱性化合物的摩尔量之比为1:(1-2):(0.3-1.2)，优选地，所述二苯甲酮、所述水合肼溶液中的水合肼、所述碱性化合物的摩尔量之比为1:(1.2-1.5):(0.45-0.85)；所述二苯甲酮与所述有机溶剂的用量比例为1mol:(300-800)mL。

进一步地，所述后处理的过程为对所述有机相采用盐水洗涤多次后进行减压脱除有机溶剂，所述盐水为8wt％氯化钠溶液。

有益技术效果：

二苯甲酮与水合肼的反应为产生副产物水的可逆反应，本发明采用不与副产物水混溶的有机溶剂形成有机相反应体系，在反应过程中生成的副产物水即会脱离有机反应体系形成水相，使得可逆反应转变为不可逆反应，从而提高反应效率。

本发明采用固体碱性化合物-水合肼反应体系使得反应活性大大提高，水合肼由于其分子结构中水以及反应副产物水的干扰导致反应活性受影响，因而常规反应体系中必须使用高浓度80％以上的水合肼才能参与反应，而本发明一方面是在有机相反应体系中进行反应，可以大大降低水的干扰，另一方面在固体碱的逼迫下使得即使使用较低浓度的水合肼也可释放出游离活性肼，进入有机相与二苯甲酮进行反应，从而提高反应效率和反应活性。本发明的固体碱性化合物-水合肼反应体系为盐水反应体系，在反应过程中起到盐析作用、吸水作用及萃取作用，能够促进游离肼的产生进入有机相参与反应，并促进反应生成的副产物水转移至水相。本发明产物二苯甲酮腙收率较高在90wt％以上，且产物纯度较高在95wt％以上。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。

以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定；若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、或相关企业提出的标准要求进行。除非另有说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。

实施例1

二苯甲酮腙的合成方法，包括如下步骤：

将二苯甲酮(1mol)溶于二甲苯(500mL)中获得A液；将体积浓度为50％水合肼溶液(含水合肼1.2mol)与氢氧化钠(25g，0.625mol)混合，得到B液；

将所述A液与所述B液在15℃下先搅拌进行预混合15min，混合均匀后，继续搅拌下升温至55℃进行保温反应2h，中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后进行固液分离，分离出有机相，对所述有机相用8wt％氯化钠溶液洗涤三次(每次100mL)，然后对洗涤后的有机相减压脱除甲苯后得到固体产物即二苯甲酮腙，产物收率93.6wt％，经检测产物纯度98.5wt％。

实施例2

二苯甲酮腙的合成方法，包括如下步骤：

将二苯甲酮(1mol)溶于氯苯(400mL)中获得A液；将体积浓度为40％水合肼溶液(含水合肼1.5mol)与碳酸钠(50g，0.47mol)混合，得到B液；

将所述A液与所述B液在20℃下先搅拌进行预混合10min，混合均匀后，继续搅拌下升温至60℃进行保温反应1.5h，中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后进行固液分离，分离出有机相，对所述有机相用8wt％氯化钠溶液洗涤三次(每次100mL)，然后对洗涤后的有机相减压脱除甲苯后得到固体产物即二苯甲酮腙，产物收率92.4wt％，经检测产物纯度97.5wt％。

实施例3

二苯甲酮腙的合成方法，包括如下步骤：

将二苯甲酮(1mol)溶于环己烷(800mL)中获得A液；将体积浓度为30％水合肼溶液(含水合肼1.5mol)与氢氧化钾(45g，0.80mol)混合，得到B液；

将所述A液与所述B液在20℃下先搅拌进行预混合10min，混合均匀后，继续搅拌下升温至55℃进行保温反应2h，中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后进行固液分离，分离出有机相，对所述有机相用8wt％氯化钠溶液洗涤三次(每次100mL)，然后对洗涤后的有机相减压脱除甲苯后得到固体产物即二苯甲酮腙，产物收率92.8wt％，经检测产物纯度98.3wt％。

实施例4

二苯甲酮腙的合成方法，包括如下步骤：

将二苯甲酮(1mol)溶于甲苯(500mL)中获得A液；将体积浓度为20％水合肼溶液(含水合肼1.2mol)与氢氧化钠(25g，0.625mol)混合，得到B液；

将所述A液与所述B液在15℃下先搅拌进行预混合15min，混合均匀后，继续搅拌下升温至60℃进行保温反应2h，中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后进行固液分离，分离出有机相，对所述有机相用8wt％氯化钠溶液洗涤三次(每次100mL)，然后对洗涤后的有机相减压脱除甲苯后得到固体产物即二苯甲酮腙，产物收率91.5wt％，经检测产物纯度97.1wt％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

将二苯甲酮溶于有机溶剂中获得A液；将体积浓度为20-50％水合肼溶液与碱性化合物混合，得到B液；

将所述A液与所述B液在低于室温温度下先预混合均匀，然后搅拌下升温至不高于80℃下进行保温反应，并中控检测反应进程至所述二苯甲酮消失；对所述保温反应后的物料降温后分离出有机相，对所述有机相进行后处理即制得二苯甲酮腙；

所述有机溶剂为在常温和所述保温反应要求的温度下不与副产物水混溶的有机相溶剂。

2.根据权利要求1所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为芳香烃类溶剂、脂肪烃类溶剂、脂环烃类溶剂、卤代烃类溶剂中的一种。

3.根据权利要求2所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、对甲基异丙苯、萘、二苯醚中的一种或多种，所述脂肪烃类溶剂为丁烷、戊烷、己烷、辛烷中的一种或多种，所述脂环烃类溶剂为环己烷、环己基苯中的一种或多种，所述卤代烃类溶剂为氯苯、二氯苯、四氯化碳、六氟苯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物为固体碱性化合物。

5.根据权利要求4所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述低于室温温度为15-20℃，所述预混合的时间10-15min；所述保温反应的温度为40-65℃、时间为1-3h。

7.根据权利要求1所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述二苯甲酮、所述水合肼溶液中的水合肼、所述碱性化合物的摩尔量之比为1:(1-2):(0.3-1.2)，所述二苯甲酮与所述有机溶剂的用量比例为1mol:(300-800)mL。

8.根据权利要求7所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述二苯甲酮、所述水合肼溶液中的水合肼、所述碱性化合物的摩尔量之比为1:(1.2-1.5):(0.45-0.85)。

9.根据权利要求1所述的二苯甲酮腙的合成方法，其特征在于，所述后处理的过程为对所述有机相采用盐水洗涤多次后进行减压脱除有机溶剂，所述盐水为8wt％氯化钠溶液。