CN101835760A - 芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型芳基茚并嘧啶A、B和C及其治疗和预防用途。可用这些化合物治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。式(I)。

Description

芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途
相关专利申请交叉引用
本专利申请要求于2007年10月25日提交的美国临时专利申请序列No.60/982,456的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。
技术领域
本发明涉及新型芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。可用这些化合物治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A2a受体来改善的神经变性障碍和运动障碍。本专利申请涉及在专利申请US 20040127510(A1)和WO2005/042500A1中公开的待审化合物物种的子集。
背景技术
腺苷A2a受体腺苷是一种由机体所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(A1、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G.L.Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。A1和AS偶联成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶联成激动型G蛋白。A2a受体主要存在于脑中，在神经元和神经胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中水平中等至高水平)(Rosin，D.L.；Robeva，A.；Woodard，R.L.；Guyenet，P.G.；Linden，J.Journal of ComparativeNeurology，1998，401，163)。
在外周组织中，A2a受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中(Gessi，S.；Varani，K.；Merighi，S.；Ongini，E.；Bores，P.A.British Journal of Pharmacology，2000，129，2)。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A2a受体与多巴胺D2受体共区域化，提示这是脑中腺苷整合和多巴胺信号传导的主要部位(Fink，J.S.；Weaver，D.Ri；Rivkees，S.A.；Peterfreund，R.A.；Pollack，A.E.；Adler，E.M.；Reppert，S.M.Brain Research Molecular Brain Research，1992，14，186)。
神经化学研究已表明，A2a受体的活化可降低D2激动剂对其受体的结合亲和性。在大鼠纹状体膜制备物(Ferre，S.；con Euler，G.；Johansson，B.；Fredholm，B.B.；Fuxe，K.Proceedings of the National Academyof Sciences I of the United States of America，1991，88，7238)以及在用A2aR和D2R cDNA转染后的成纤维细胞系(Salim，H.；Ferre，S.；Dalal，A.；Peterfreund，R.A.；Fuxe，K.；Vincent，J.D.；Lledo，P.M.Journal of Neurochemistry，2000，74，432)中已证明了这种D2R和A2aR的受体-受体相互作用。在体内，用A2a拮抗剂药理上阻断A2a受体可在包括小鼠、大鼠和猴的多种物种中导致多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的PC中产生有益作用(Ikeda，K.；Kurokawa，M.；Aoyana，S.；Kuwana，Y.Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。
此外，已经发现，A2a功能被基因阻断的A2a敲除小鼠在其暴露于神经毒素MPTP时对运动损伤和神经化学变化敏感性较低(Chen，J.F.；Xu，K.；I Petzer，J.P.；Steal，R.；Xu，Y.H.；Beilstein，M.；Sonsalla，P.K.；Castagnoli，K.；Castagnoli，N.，Jr.；Schwarsschild，M.A.Journal of Neuroscience，2001，121，RC143)。
在人中，已发现腺苷受体拮抗剂茶碱在PD患者中产生有益作用(Mally，J.；Stone，T.W.Journal of the Neurological Sciences，1995，132，129)。与此相一致，最近的流行病学研究表明，高咖啡因消耗使人不太可能患PD(Ascherio，A.；Zhang，S.M.；Hernan，M.A.；Kawachi，I.；Colditz，G.A.；Speizer，F.E.；Willett，W.C.Annals of Neurology，2001，50，56)。概括地说，腺苷A2a受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。
A2A受体拮抗剂是用于治疗成瘾的特别有用的疗法。滥用(阿片制剂、可卡因、乙醇等)的主要用药可直接或间接调节神经元(特别是伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导，伏隔核中含有高水平的A2A腺苷受体。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示施用A2A受体拮抗剂可减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“The CriticalRole of Adenosine A2A Receptors and Giβγ Subunits in Alcoholismand Addiction：From Cell Biology to Behavior”(The Cell Biologyof Addiction，2006，第291-316页)和Stephen P.Hack and MacdonaldJ.Christie的“Adaptations in Adenosine Signaling in DrugDependence：Therapeutic Implications”，Critical Review inNeurobiology，第15卷，235-274(2003))。还可参见Alcoholism：Clinical and Experimental Research(2007)，31(8)，1302-1307。
A2A受体拮抗剂可用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。Clinical Genetics(2000)，58(1)，31-40以及其中的参考文献。
A2A受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的特别有用的疗法。A2A拮抗剂已知可在多种抑郁症模型(包括强迫游泳试验和大鼠悬尾实验)中诱导活跃性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为引起而不是由运动刺激效果引起。Neurology(2003)，61(增刊6)S82-S87。
A2A受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的特别有用的疗法。A2A拮抗剂已显示可抑制体内情绪/焦虑反应。Neurobiology of Disease(2007)，28(2)197-205。
发明内容
化合物A、B和C是腺苷A2a受体的有效小分子拮抗剂。
Figure GPA00001115173000031
具体实施方式
本发明提供了化合物A、B和C。
Figure GPA00001115173000041
本发明还提供了治疗患有通过拮抗腺苷A2a受体来改善的病症的受试者的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效剂量的本发明的药物组合物。
本发明还提供了预防受试者中通过拮抗腺苷A2a受体来改善的障碍的方法，包括在预计会引起通过拮抗该受试者中的腺苷A2a受体来改善的障碍的事件之前或之后，给该受试者施用预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
本发明的化合物可作为游离碱分离和使用。它们也可作为可药用盐分离和使用。
这样的盐的例子包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoic)，2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷基氨磺酸盐和葡糖二酸盐。
本发明还提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
可药用载体是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于约0.01至约0.1M，优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。这样的可药用载体可以是水性的或非水性的溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂的例子为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油之类的植物油和诸如油酸乙酯之类的注射用有机酯。水性载体包括水、乙醇、醇/水溶液、甘油、包括盐水和缓冲介质的乳液或悬浮液。口服载体可以是酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。典型的固体载体是惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。胃肠外用载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸盐林格氏溶液和不挥发油。静脉内用载体包括流体和营养补充物、电解质补充物，例如基于林格氏葡萄糖的那些等等。
还可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螫合剂、惰性气体等。可以采用本领域已知的常规技术，根据需要将所有载体与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。
本发明还提供了治疗患有通过拮抗腺苷A2a受体来改善的病症的受试者的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效剂量的本发明的药物组合物。
在一个实施例中，所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。可用本发明药物组合物治疗的障碍的例子包括但不限于帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
在一个优选实施例中，所述障碍是帕金森氏病。
如本文所用的，术语“受试者”包括但不限于患有通过拮抗腺苷A2a受体来改善的障碍的任何动物或经人工修饰的动物。在一个优选的实施例中，受试者是人。
可使用本领域技术人员已知的多种方法中的任意一种来实现或实施本发明药物组合物的施用。本发明的化合物可例如经静脉内、肌内、口服或皮下施用。在一个优选的实施例中，本发明的药物组合物通过口服施用。另外，施用可包括在一段合适的时间周期内将多次剂量给予受试者。这样的给药方案可根据常规方法来确定。
如本文所用，药物组合物的“治疗有效剂量”是足以停止、逆转或减缓障碍进程的量。药物组合物的“预防有效剂量”是足以预防疾病，即消除、改善和/或延缓疾病发作的量。用于确定本发明药物组合物的治疗和预防有效剂量的方法是本领域已知的。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的有效剂量。
在一个实施例中，治疗和/或预防有效剂量是足以递送约0.001mg/kg体重至约200mg/kg体重的本发明药物组合物的剂量。在另一个实施例中，治疗和/或预防有效剂量是足以递送约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重的剂量。更具体地讲，在一个实施例中，口服剂量在每日约0.05mg/kg至约100mg/kg的范围内。在另一个实施例中，口服剂量在每日约0.05mg/kg至约50mg/kg的范围内，并且在另一个实施例中，在每日约0.05mg/kg至约20mg/kg的范围内。在又一个实施例中，输注剂量的范围为在约数分钟至约数日的周期内约1.0ug/kg/min至约10mg/kg/min的与可药用载体混合的抑制剂。在另一个实施例中，对于局部给药而言，本发明的化合物可与药用载体以约0.001至约0.1的药物/载体比混合。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗成瘾的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物、式B化合物或式C化合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗ADHD的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物、式B化合物或式C化合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗抑郁症的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物、式B化合物或式C化合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗焦虑症的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物、式B化合物或式C化合物。
实例：
化合物A、B和C可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在给出本发明的实例并且绝不意在限制本发明。
方法
方案1
Figure GPA00001115173000071
方案1示出了可得到化合物A的合成路线。从6-甲氧基茚满酮I开始并按照箭头指示的路线，在碱性条件下与芳基醛缩合可得到苯亚甲基II。然后将苯亚甲基II与胍(游离碱)反应得到中间体氨基嘧啶III并通过将空气吹入碱性N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液而直接氧化为相应的酮IV。可通过在存在LiCl的情况下将IV在NMP中加热来实现脱甲基而得到相应的酚V。通过在碱性条件下在二甲基甲酰胺(DMF)中用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐处理，可将酚V直接转化为相应的醚A。
实例A：步骤a
(II)：将NaOH(1.5g，38.5mmol)的水溶液(5mL)逐滴加至I(5.0g，30.8mmol)和苯甲醛(3.4g，32.4mmol)的乙醇(EtOH)溶液(30mL)中。立即形成沉淀。将所得的浆液剧烈搅拌0.5小时。将浆液在冰浴中冷却、过滤并用冷EtOH洗涤。将收集的固体在真空中干燥以得到7.3g的II。
实例A：步骤b和c
(III和IV)：将粉末状NaOH(5.8g，146.0mmol)加至乙酸胍(17.4g，146.0mmol)的EtOH溶液(130mL)中。30分钟后将醋酸钠(NaOAc)滤出并将滤液加至II(7.3g，29.2mmol)的EtOH悬浮液(80mL)。将所得的混合物加热至回流过夜。将该均相溶液在冰中冷却30分钟并过滤以得到6.0g的III，将其无需进一步纯化而使用。将粉末状NaOH(1.2g，31.1mmol)加至III(6.0g，20.8mmol)的NMP溶液(80mL)。将所得的混合物加热至80℃并将空气吹入该溶液。16小时后，将混合物冷却至室温，加入水并将所得沉淀物过滤，用水和冷EtOH洗涤。将红色的固体真空干燥以得到5.0g的IV。
实例A：步骤d
(V)：将IV(1.0g，3.3mmol)、LiCl(840mg，19.8mmol)和水(0.1mL)的DMF溶液(5mL)用微波加热至180℃。1小时后用THF稀释该混合物，过滤并干燥装填至硅胶上。层析纯化得到530mg的V。
实例A：步骤e
2-氨基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure GPA00001115173000081
将叔丁氧基钾(t-BuOK)固体(435mg，3.9mmol)加至V(448mg，1.6mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(318mg，1.7mmol)的DMF溶液(7.5mL)中并将所得的溶液加热至75℃。4小时后，在75℃将该混合物冷却至室温，用四氢呋喃(THF)和EtOAc稀释并用盐水、水和盐水洗涤。将该有机物在Na2SO4上干燥并干燥装填至硅胶上。柱层析纯化后得到404mg所需醚的游离碱，将其溶解于THF中并加至5mL乙醚中的1N HCl中，浓缩并真空干燥以得到标题化合物(A)的二盐酸盐。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.53-2.67(m，4H)，2.86(t，J＝5.65Hz，2H)，3.66-3.83(m，4H)，4.25(t，J＝5.65Hz，2H)，5.76(br.s.，2H)，7.01(dd，J＝8.10，2.45Hz，1H)，7.35(d，J＝2.26Hz，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.66(d，J＝8.29Hz，1H)，7.98-8.10(m，2H)；MS m/e 403(M+H)。
方案2
方案2示出了可得到化合物B和C的合成路线。从氨基嘧啶VI开始并按照箭头指示的路线，可在存在二甲基氨基吡啶(DMAP)的情况下在THF中用二叔丁基二碳酸酯((Boc)2O)来实现氨基(NH2)的保护。在回流的苯中使用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)和过氧化苯甲酰(BP)，所得的二Boc保护的VII可发生自由基引发的苄基溴化而得到相应的苄基溴VIII。然后可用TFA使苄基溴VIII去保护而得到相应的氨基嘧啶IV。最后，可用2，5-二甲基吡咯烷将苄基溴IV烷基化以得到化合物B。作为另一种选择，苄基溴IV也可以发生与3-吡啶基硼酸的Suzuki偶联而得到化合物C。
实例B：步骤a
(VII)：将纯二甲基氨基吡啶(850mg，7.0mmol)加至VI(20.0g，69.7mmol)和(Boc)2O(38.0g，174.2mmol)的THF溶液(300mL)中。2小时后，用EtOAc稀释该混合物，然后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得的固体悬浮于EtOAc(250mL)中并过滤。用EtOAc(2×100mL)洗涤该固体，然后真空干燥而得到25.6g的VII。
实例B：步骤b
(VIII)：通过升温将VII(25.6g，52.6mmol)完全溶解于苯(200mL)中，然后连续加入二溴二甲基乙内酰脲(8.3g，28.9mmol)和过氧化苯甲酰(1.0g，4.2mmol)。将该混合物加热至回流16小时。然后使溶液冷却至室温，用EtOAc稀释并用饱和的含水NaHCO3、水和盐水洗涤。对溶液进行干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析(5-20％EtOAc/庚烷)进行纯化。第一次层析得到6g含有约10％VII的VIII，第二次层析得到另外12g含有10％VII的VIII。
实例B：步骤c
(IV)：然后将溴化物VIII(1.3g，2.3mmol)在8mL CH2Cl2/三氟乙酸(TFA)(1∶1)中搅拌。3小时后，将混合物浓缩，用饱和的含水NaHCO3中和并过滤以得到750mg IV的浅黄色固体，将其无需进一步纯化而使用。
实例B：步骤d
2-氨基-8-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure GPA00001115173000101
(B)：将纯2，5-二甲基吡咯烷的顺式-和反式-异构体混合物(1.1mL，9.3mmol)加至溴化物IV(1.7g，4.6mmol)和三乙胺(Et3N)(1.3mL，9.3mmol)的THF溶液(20mL)，并将所得的混合物加热至75℃。3小时后，将混合物真空浓缩、溶解于CH2Cl2中。将混合物用饱和的含水NaHCO3和盐水(2x)洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析进行纯化以得到1.0g的B。将B溶解于CH2Cl2中并逐滴加至乙醚中的过量HCl。将所得的沉淀滤出以得到1.1gB的二盐酸盐。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.04(d，J＝6.03Hz，6H)1.34-1.51(m，2H)1.74-1.93(m，2H)2.52-2.76(m，2H)3.79(s，2H)5.80(br.s.，2H)7.42-7.58(m，4H)7.61-7.70(m，1H)7.84(s，1H)8.06(dd，J＝7.54，2.26Hz，2H)；MS m/e 385(M+H)。
实例C：步骤a
2-氨基-4-苯基-8-吡啶-3-基甲基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure GPA00001115173000111
(C)：将溴化物IV(175mg，0.48mmol)、3-吡啶基硼酸(94mg，0.77mmol)、K2CO3(133mg，0.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(39mg，0.05mmol)的二噁烷/水(4∶1)溶液(5mL)用微波在120℃加热10分钟。将所得的混合物用THF和EtOAc稀释、用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并纯化以得到112mg的C。将C溶解于THF中，逐滴加至乙醚中过量的HCl中。将所得的沉淀滤出而得到115mg C的二盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.40(s，2H)7.42-7.60(m，3H)7.65(s，2H)7.73(s，1H)7.89-8.13(m，5H)8.55(d，J＝8.07Hz，1H)8.84(d，J＝5.14Hz，1H)9.02(s，1H)；MS m/e 365(M+H)。
生物学测定及活性腺苷A2a受体的配体结合测定
使用含有人A2a腺苷受体(PerkinElmer，RB-HA2a)的HEK293细胞的质膜和放射性配体[3H]CGS21680(PerkinElmer，NET1021)，进行腺苷A2a受体的配体结合测定。在总体积为200uL的96-孔聚丙烯板中，通过顺序加入20pL 1∶20稀释膜、含有[3H]CGS21680的测定缓冲液(50mM Tris HCI，pH7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA)、50uL用试验缓冲液稀释的化合物(4x)或溶媒对照来建立测定。通过80mM的NECA测定非特异性结合。在室温下进行反应2小时，然后通过预先在含有0.3％聚乙烯亚胺的50mM Tris HCl(pH7.4)中浸泡过的96孔GF/C滤板进行过滤。然后用冷的50mM Tris HCl(pH7.4)将板洗涤5次、干燥并在底部密封。每孔加30μL的微闪烁液(Microscintillation fluid)并密封顶部。针对[3H]，用PackardTopcount对所述板进行计数。用Microsoft Excel和GraphPad Prism程序对数据进行分析(Varani，K.；Gessi，S.；Dalpiaz，A.；Borea，P.A.British Journal of Pharmacology，1996，117，1693)腺苷A2a受体功能测定：将过量表达人腺苷A2a受体且含有cAMP-诱导型β-半乳糖苷酶报道基因的CHO-K1细胞以40-50K/孔接种至96-孔组织培养板中，并培养两天。在测定当天，用200pL测定培养基(F-12营养混合物/0.1％BSA)洗涤细胞一次。对于激动剂测定，随后加入腺苷A2a受体激动剂NECA，并在37℃、5％CO2下将细胞温育5小时，然后终止反应。就拮抗剂测定而言，将细胞在室温下与拮抗剂一起温育5分钟，然后添加50nM NECA。然后将细胞在37℃、5％CO2下温育5小时，之后通过用PBS洗涤细胞两次来终止实验。将50μL 1X溶胞缓冲液(Promega，5X储液，在使用前需要将其稀释至1x)加至每孔，并将板在-20℃下冷冻。对于β-半乳醣苷酶的酶比色测定，将板在室温下解冻，并将50μL 2X测定缓冲液(Promega)加至每孔中。让其在37℃下显色1小时或直到出现适当的信号为止。然后用150AL的1M碳酸钠停止反应。在Vmax Machine(Molecular Devices)上于405nm对板进行计数。用Microsoft Excel和GraphPad Prism程序对数据进行分析。(Chen，W.B.；Shields，T.S.；Cone，R.D.Analytical Biochemistry，1995，226，349；Stiles，G.Journal of Biological Chemistry，1992，267，6451)；氟哌啶醇诱导的C57b1/6小鼠僵住症研究：在啮齿动物房中，每笼装两只雄性成年C57b1/6小鼠(9-12周龄，来自ACE)。使室温保持在64-79度，且湿度在30-70％，并按12小时照明/12小时黑暗周期进行室内照明。在所述研究的那天，将小鼠转移至研究室。以1.5mg/kg、7.5ml/kg，给小鼠皮下注射氟哌啶醇(Sigma H1512，用0.3％酒石酸配制成1.0mg/ml，然后用盐水稀释至0.2mg/ml)或溶媒。然后将小鼠置于其所住笼中，可获得水和食物。30分钟后，将溶媒(盐水中的0.3％的吐温80)或化合物以10mg/kg，10ml/kg(化合物，1mg/ml，用盐水中的0.3％的吐温80配制，用超声处理而获得均一悬浮液)经口对所述小鼠进行给药。然后将小鼠置于其所住笼中，可获得水和食物。在口服给药后1小时，进行所述僵住症试验。对于该试验，使用一种竖直的金属线栅(1.0cm的方格)。
将小鼠置于所述栅格上并且给几秒钟以安定下来，记录它们的不动时间，直到所述小鼠移动它们的后爪为止。轻轻地将小鼠从所述栅格移出并放回所述栅格上，再次对它们不动的时间计时。重复所述测定三次。将三次测量结果的平均值用于数据分析。
A2a测定数据
Figure GPA00001115173000131
AMES测定条件
本研究的目的是体外评估在存在和不存在微粒体活化系统的情况下处理时，本发明化合物在细菌中诱导逆向点突变(reverse-point mutation)的能力。
使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠杆菌(Escherichia coli)菌株WP2uvrA，在细菌/微粒体活化平板掺入测定法中对化合物进行检测。该实验包括在不存在通过
Figure GPA00001115173000132
1254-诱导的大鼠肝脏微粒体制剂(S9 mix)实现代谢活化的情况下(使用缓冲液)和在存在
Figure GPA00001115173000133
1254-诱导的大鼠肝脏微粒体制剂(S9mix)实现代谢活化的情况下进行的测试。将化合物在两种代谢条件下在所有菌株中以每个平板5、10、25、50、100、250、500、1000、2500和5000μg的剂量进行检测。通过表型反转为氨基酸原养型来检测突变(对鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌分别是组氨酸或色氨酸)。如果其诱导回复突变体频率剂量依赖性增加为合适的同期溶媒对照中所观察到的增加值的至少2倍(对TA1535和TA1537为3倍)，则检测品将被认为是阳性的(有诱变)。此外，该响应应该是可重复的。通过剂量依赖性的菌落计数降低和/或菌苔减少/不存在来检测毒性。将用溶媒处理过的平板作为用于突变和毒性两者的比较的标准。阳性对照板用于确保该检测体系的功能性。
在不存在和存在S9 mix的情况下对所有菌株均获得了可接受的阴性对照和阳性指示物结果。这确保该检测体系有用并且灵敏。
AMES测定结果
针对本发明的三种化合物，下面的结果可证明所需的AMES-阴性性质。不是所有该测定中检测的化合物都发现为AMES-阴性。为了进行比较，显示了两种具有不期望的AMES-阳性性质的相似分子。对于该测定，AMES-阴性被认为是所期望的特性。
Figure GPA00001115173000141
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教授了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、改变形式和/或修改形式。
藉此将上面说明书中公开的所有出版物全文以引用的方式并入本文。

Claims (18)

1.化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐，其为：
Figure FPA00001115172900011
2.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐，其为：
Figure FPA00001115172900012
3.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐，其为：
Figure FPA00001115172900013
4.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐，其为：
Figure FPA00001115172900021
5.药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
6.治疗患有通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体来改善的障碍的受试者的方法，其包括给所述受试者施用治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
7.预防通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体来改善的障碍的方法，包括在预计会引起通过拮抗所述受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体来改善的障碍的事件之前或之后，给所述受试者施用预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求6所述的方法，包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求5所述的药物组合物。
9.根据权利要求7所述的方法，包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求5所述的药物组合物。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。
15.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍为成瘾。
16.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍为注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
17.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍为抑郁症。
18.根据权利要求6所述的方法，其中所述障碍为焦虑症。
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