JP2004532228A - Ｐｄｅ阻害作用をもつアリールインデノピリジン - Google Patents

Abstract

本発明は新規の式（Ｉ）のアリールインデノピリジンおよび、適当な細胞中のＰＤＥ活性を減少させることにより改善される障害を治療するために有効な、それらを含んで成る医薬組成物を提供する。本発明はまた、本発明の医薬組成物を使用する、治療的および予防的方法を提供する。

Description

【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は引用により本明細書中に取り込まれている、２００１年４月１８日出願の仮出願第６０／２８４，４６５号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による特典を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は新規のアリールインデノピリジン（ａｒｙｌｉｎｄｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）並びにそれらの治療的および予防的使用に関する。これらの化合物を使用することにより治療されそして／または予防される障害は炎症性（ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ）およびＡＩＤＳ関連障害を含む。
【背景技術】
【０００３】
多数の細胞の種類および組織中に広範に分布しているホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）には１１のファミリー（ｆａｍｉｌｉｅｓ）が知られている。それらの命名においては、ファミリーを示す数値を固有の遺伝子（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｇｅｎｅｓ）を表わす大文字の次に付ける。ＰＤＥ阻害剤は組織細胞中のｃＡＭＰの濃度を増加し、従ってｃＡＭＰの異常代謝により誘起されるｃＡＭＰレベルの減少により誘起される様々な疾患の予防または治療に有効である。これらの疾患は過敏症、アレルギー、関節炎、喘息、蜂刺され、動物に咬まれること、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、炎症性腸疾患、心臓発作、勃起障害、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、心血管疾患、胃腸運動障害および乾癬のような症状を含む。
【０００４】
今日知られているホスホジエステラーゼの中で、ＰＤＥ１族はカルシウム−カルモジュリンにより活性化され、その族は優先的にｃＧＭＰを加水分解するＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ並びに、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ双方に高い親和性を示すＰＤＥ１Ｃを含む。ＰＤＥ２族はｃＧＭＰにより特異的に刺激されることを特徴とする。ＰＤＥ２Ａはエリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）により特異的に阻害される。ＰＤＥ３族中の酵素（例えば、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ）はｃＧＭＰにより特異的に阻害される。ＰＤＥ４（例えば、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ）は炎症反応に関与するＴ−細胞中に存在するｃＡＭＰ特異的なＰＤＥである。ＰＤＥ３および／またはＰＤＥ４阻害剤は次の障害：自己免疫障害（例えば、関節炎）、炎症性腸疾患、気管支障害（例えば、喘息）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび乾癬、に用途を有することが予測されると考えられる。ＰＤＥ５（例えば、ＰＤＥ５Ａ）阻害剤は次の障害：心血管疾患および勃起障害、の治療に有効であると考えられる。光受容体（ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）ＰＤＥ６（例えば、ＰＤＥ６Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＤＥ６Ｃ）酵素はｃＧＭＰを特異的に加水分解する。ＰＤＥ８族はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ双方の加水分解に高い親和性を示すが、その他のＰＤＥ族に特異的な酵素阻害剤には比較的低い感受性を示す。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ）は環式アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）に対して特異的な環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ７はｃＡＭＰの３’−ホスホジエステル結合を加水分解することによりｃＡＭＰの、アデノシン１リン酸（ＡＭＰ）への転化を触媒する。この転化を調整することにより、ＰＤＥ７はｃＡＭＰの不均一な細胞内分配を可能にし、それにより明確なキナーゼのシグナリング経路の活性化を調整する。ＰＤＥ７Ａは主としてＴ−細胞内に発現し、Ｔ−細胞の活性化にはＰＤＥ７Ａの誘発が必要であることが示されている（非特許文献１参照）。ＰＤＥ７Ａの活性化がＴ−細胞の活性化に必要であるために、ＰＤＥ７の小分子（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）阻害剤は免疫抑制剤として有効であると考えられる。ＰＤＥ７Ａの阻害剤は臓器移植、自己免疫障害（例えば、関節炎）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギーおよび乾癬のような治療分野における用途を伴なう免疫抑制効果をもつことが予想されると考えられる。
【０００６】
ＰＤＥ７の強力な阻害剤はほとんど報告されていない。大部分の他のホスホジエステラーゼ阻害剤は１００μＭ領域のＰＤＥ７に対するＩＣ_５０を有する。近年、Ｍａｒｔｉｎｅｚ外が一連のＰＤＥ７阻害剤を報告し、なかでも２種の有効な化合物は８および１３μＭのＰＤＥ７のＩＣ_５０を有する（非特許文献２参照）。しかし、これらの化合物はＰＤＥ４およびＰＤＥ３に比してＰＤＥ７に対して２〜３倍選択的であるのみである。
【０００７】
最後に、下記の化合物が開示され、それらの幾つかは、熱帯マラリヤ原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、カンヂダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）および黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）のような株に対する抗微生物活性を示すことが報告されている（非特許文献３参照）。
【０００８】
【化１】

【非特許文献１】
Ｌｉ，Ｌ．；Ｙｅｅ，Ｃ．；Ｂｅａｖｏ，Ｊ．Ａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８３，８４８．
【非特許文献２】
Ｍａｒｔｉｎｅｚ，ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．２０００，４３，６８３
【非特許文献３】
Ｇｏｒｌｉｔｚｅｒ，Ｋ．；Ｈｅｒｂｉｇ，Ｓ．；Ｗａｌｔｅｒ，Ｒ．Ｄ． Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９７，５０４．
【発明の開示】
【０００９】
本発明は式Ｉ
【００１０】
【化２】

【００１１】
の構造を有する化合物またはその医薬として許容できる塩を提供し、
式中、
（ａ）Ｒ_１は
（ｉ）−ＣＯＲ_５、
ここで、Ｒ_５はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基はＣ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシまたはＮＲ_２０Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択されるかまたは、ＮＲ_２０Ｒ_２１が一緒になって複素環もしくはヘテロアリールを形成する）から選択される、
（ｉｉ）ＣＯＯＲ_６、
ここで、Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基はＣ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシまたはＮＲ_２０Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択されるかまたは、ＮＲ_２０Ｒ_２１が一緒になって複素環もしくはヘテロアリールを形成する）から選択される、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）Ｒ_４とともに形成されたラクトンもしくはラクタム、
（ｖ）−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、
ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基はカルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシもしくはアリールアルキルで置換されていてもよい、または
Ｒ_７およびＲ_８がそれらが結合されている窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する、
から成る群から選択され、
（ｂ）Ｒ_２は場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
（ｃ）Ｒ_３は
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、
（ｉｉ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、
ここでＲ_１０およびＲ_１１は独立にＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１０およびＲ_１１が窒素と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する、
（ｉｉｉ）−ＮＲ_１２ＣＯＲ_１３、
ここでＲ_１２は水素もしくはアルキルから選択され、Ｒ_１３は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシル、カルボキシアルキル、Ｒ_３０Ｒ_３１Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_３０Ｒ_３１ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１２およびＲ_１３がカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含むカルボニルを形成する、
ここで、Ｒ_３０およびＲ_３１は独立にＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数である、
から成る群から独立に選択される１〜４個の基であり、
（ｄ）Ｒ_４は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジルおよび（ｉｖ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４（ここで、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立に水素およびＣ_１−６アルキルから選択される）から成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−３アルキルおよびベンジル基は場合により、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アミノ、ＮＲ_１３Ｒ_１４、アリールおよびヘテロアリールから選択される１もしくは複数の基で置換されている、並びに
（ｅ）ＸはＳおよびＯから選択される、
ただし、Ｒ_４がイソプロピルである時はＲ_３はハロゲンではないこととする。
【００１２】
それに代わる態様においては、本発明はＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４が前記のとおりであり、Ｒ_２が−ＮＲ_１５Ｒ_１６（ここで、Ｒ_１５およびＲ_１６は独立に水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるかまたは、Ｒ_１５とＲ_１６が窒素と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する）であり、ただしＲ_２がＮＨＲ_１６である時はＲ_１は−ＣＯＯＲ_６（Ｒ_６はエチルである）ではないこととする、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬として許容できるその担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は更に、治療的有効量の本発明の医薬組成物を被験者に投与することを含んで成る、適当な細胞内のＰＤＥ活性を減少させることにより改善すべき障害を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００１５】
最後に、本発明は被験者において適当な細胞内のＰＤＥ活性を減少させることにより改善すべき障害を誘発させると予想される事象の前もしくは後のいずれかに、予防的有効量の請求項１の化合物を被験者に投与することを含んで成る、被験者において、適当な細胞内のＰＤＥ活性を減少させることにより改善すべき障害を予防する方法を提供する。
【００１６】
式Ｉの化合物はＰＤＥ７、ＰＤＥ５およびＰＤＥ４の阻害に効力を示した、強力な小分子ホスホジエステラーゼ阻害剤である。本発明の幾つかの化合物は、ＰＤＥ５およびＰＤＥ４に対して良好な選択性をも示した、強力な小分子のＰＤＥ７阻害剤である。
【００１７】
Ｒ_１に対する好ましい態様はＣＯＯＲ_６であり、ここでＲ_６はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択される。好ましくはＲ_６はＨまたは、場合によりＣＮおよびヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
【００１８】
Ｒ_２に対する好ましい態様は、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましい置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシフェニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロもしくはジフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロから成る群から選択される１〜３員である。好ましくは、Ｒ_２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるかまたはＲ_２がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびニトロから成る群から選択される１〜３員で場合により置換されていてもよい
【００１９】
【化３】

【００２０】
である。本発明の化合物のもう一つの態様においては、Ｒ_２は−ＮＲ_１５Ｒ_１６である。
【００２１】
Ｒ_３に対する好ましい置換基は：
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロおよびヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、
ここで、Ｒ_１０およびＲ_１１は独立にＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシＣ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１０とＲ_１１が窒素と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する、
（ｉｉｉ）−ＮＲ_１２ＣＯＲ_１３、
ここで、Ｒ_１２が水素もしくはアルキルから選択され、Ｒ_１３が水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシＣ_１−８アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ_３０Ｒ_３１Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_３０Ｒ_３１ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１２とＲ_１３がカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含むカルボニルを形成する、ここでＲ_３０およびＲ_３１は独立にＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数である、
を含む。
【００２２】
具体的には、Ｒ_３は
【００２３】
【化４】

【００２４】
アルキル（ＣＯ）ＮＨ−、ＮＨ_２およびＮＯ_２から成る群から選択される。
【００２５】
Ｒ_４に対する好ましい態様は水素、Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、特にはメチル、およびアミノを含む。
【００２６】
本発明の化合物の更なる態様においては、Ｒ_１はＣＯＯＲ_６であり、Ｒ_２は置換フェニルおよび置換ナフチルから成る群から選択されるか、またはＲ_２がＮＲ_１５Ｒ_１６である。
【００２７】
より具体的には、Ｒ_１はそこでＲ_６がアルキルであるＣＯＯＲ_６であり、Ｒ_２は置換フェニルもしくはナフチルであるか、またはＲ_２がＮＲ_１５Ｒ_１６であり、そしてＲ_３はＨ、ニトロ、アミノ、ＮＨＡｃ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、または式：
【００２８】
【化５】

【００２９】
アルキル（ＣＯ）ＮＨ−の部分から成る群から選択され、そしてＲ_４は水素、Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、特にはメチル、およびアミノから選択される。
【００３０】
好ましい態様においては、化合物は後出の表１に示される化合物の群から選択される。
【００３１】
より好ましくは、化合物は次の化合物から選択される：
【００３２】
【化６】

【００３３】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、２−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソ−、エチルエステル
【００３４】
【化７】

【００３５】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ−、エチルエステル
【００３６】
【化８】

【００３７】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ−、エチルエステル
【００３８】
【化９】

【００３９】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００４０】
【化１０】

【００４１】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００４２】
【化１１】

【００４３】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−（アセチルアミノ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ−、エチルエステル
【００４４】
【化１２】

【００４５】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、２−メチル−４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−、メチルエステル
【００４６】
【化１３】

【００４７】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−アミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００４８】
【化１４】

【００４９】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−アミノ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ナフタレニル）−５−オキソ−、メチルエステル
【００５０】
【化１５】

【００５１】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−、メチルエステル
【００５２】
【化１６】

【００５３】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７，８−ジクロロ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００５４】
【化１７】

【００５５】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−ブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００５６】
【化１８】

【００５７】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−ブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００５８】
【化１９】

【００５９】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００６０】
【化２０】

【００６１】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−４−（４−メチル−１−ナフタレニル）−５−オキソ−、メチルエステル
【００６２】
【化２１】

【００６３】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−８−［［４−（ヒドロキシアミノ）−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００６４】
【化２２】

【００６５】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−８−［［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００６６】
【化２３】

【００６７】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−［（４−カルボキシ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００６８】
【化２４】

【００６９】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−８−［［［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセチル］アミノ］−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステル
【００７０】
【化２５】

【００７１】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−８−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−５−オキソ−、メチルエステル
【００７２】
【化２６】

【００７３】
５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−８−［（１−ピペラジニルアセチル）アミノ］−、メチルエステル
本発明の化合物は遊離塩基として単離、使用することができる。それらはまた、医薬として許容できる塩として単離、使用することもできる。これらの塩の例は臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パルモエ酸（ｐａｌｍｏｉｃ），２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸およびサッカリン酸塩を含む。
【００７４】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００７５】
医薬として許容できる担体は当業者に周知であり、それらに限定はされないが、約０．０１〜約０．１Ｍ、そして好ましくは、０．０５Ｍのリン酸バッファーまたは０．８％の生理食塩水を含む。これらの医薬として許容できる担体は水溶液または非水性溶液、懸濁液およびエマルションであることができる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。水性担体は生理食塩水およびバッファー媒質を含む、水、エタノール、アルコール溶液／水溶液、グリセロール、エマルションまたは懸濁物を含む。経口担体はエリキシル、シロップ、カプセル、錠剤等であることができる。典型的な固形担体は不活性物質（例えば、ラクトース、デンプン、グルコース、メチル−セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マニトール等）である。非経口担体は塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸塩化リンゲルおよび不揮発性油を含む。静脈内担体は流体および栄養補給剤、電解質補給剤（例えば、リンゲルのデキストロースに基づいたもの等）を含む。保存剤およびその他の添加剤、例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、錯体形成剤、不活性ガス等もまた存在することができる。すべての担体を必要に応じて、当該技術分野で知られた通常の方法を使用して、錠剤分解物質、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤等と混合することができる。
【００７６】
本発明は更に、治療的有効量の本発明の医薬組成物を被験者に投与することを含んで成る、適当な細胞におけるＰＤＥ活性を減少させることにより改善すべき症状を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００７７】
一態様において、その障害は炎症性障害である。もう一つの態様においては、その障害はＡＩＤＳ−関連の障害である。本発明の医薬組成物により治療可能な障害の例はそれらに制約されることなしに、臓器移植、自己免疫障害（例えば、関節炎）、免疫チャレンジ（例えば、蜂刺され）、炎症性腸疾患、気管支障害（例えば、喘息）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、心血管障害、勃起障害、アレルギーおよび乾癬を含む。好ましい態様においては、その障害はリューマチ性関節炎である。
【００７８】
本明細書で使用される「被験者」の用語はそれらに限定されることなしに、適当な細胞におけるＰＤＥ活性を減少させることにより改善すべき障害を有するあらゆる動物または人工的に修飾された動物を含む。好ましい態様においては、被験者はヒトである。より好ましい態様においては、被験者はヒトである。
【００７９】
本明細書で使用される「適当な細胞」は例えば、ＰＤＥ活性を示す細胞を含む。適当な細胞の具体的な例はそれらに限定されることなく、Ｔ−リンパ球、筋肉細胞、神経細胞、脂肪組織細胞、単球、マクロファージ、繊維芽細胞を含む。
【００８０】
本発明の医薬組成物を投与することは当業者に知られた様々な方法のいずれかを使用して達成もしくは実施することができる。本発明の化合物は例えば、静脈内、筋肉内、経口および皮下注射で投与することができる。好ましい態様においては、本発明の医薬組成物は経口投与される。更に、投与は適当な期間にわたり、被験者に複数の投与を与えることを含んで成ることができる。このような投与計画は通常の方法に従って決定することができる。
【００８１】
本明細書で使用される、医薬組成物の「治療的有効量」は、ある障害の進行を停止、逆転もしくは軽減させるのに十分な量である。医薬組成物の「予防的有効量」は障害を抑制する、すなわち障害の開始を排除、改善そして／または遅らせるのに十分な量である。本発明の医薬組成物の治療的および予防的有効量を決定する方法は当該技術分野で知られている。例えば、ヒトに医薬組成物を投与するための有効量は動物研究の結果から数学的に決定することができる。
【００８２】
一態様においては、治療的および／または予防的有効量は本発明の医薬組成物を体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２００ｍｇを配達するのに十分な量である。もう一つの態様においては、治療的および／または予防的有効量は約０．０５ｍｇ／体重１ｋｇから約５０ｍｇ／体重１ｋｇを配達するのに十分な量である。より具体的には、一態様において、経口投与量は１日に０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。もう一つの態様においては、経口投与量は１日に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、更なる態様においては、１日に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。更にもう一つの態様においては、注入量は約数分から約数日にわたる期間中、医薬担体と混合された、約１．０μｇ／ｋｇ／分から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の阻害剤の範囲にある。更なる態様においては、局所投与のためには、本発明の化合物を約０．００１から約０．１の医薬／担体比率において医薬担体と混合することができる。
【００８３】
本発明はまた更に、被験者において炎症反応を誘起することが予想される事象の前もしくは後のいずれかに、本発明の医薬組成物の予防的有効量を被験者投与することを含んで成る、被験者における炎症性反応を予防する方法を提供する。好ましい態様においては、その事象は虫刺されまたは動物に咬まれることである。
定義および命名
別記されない限り、本明細書をとおして使用される標準命名法に従うと、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、次に結合点に向かって隣接官能基が記述される。
【００８４】
本明細書で使用される、次の化学用語はその次の節に示される意味をもつこととする：化学的置換基に関する時の「独立に」は、２個以上の置換基が存在する時に、置換基は同一でも異なってもよいことを意味することとする。
【００８５】
「アルキル」は直鎖、環式および分枝−鎖アルキルを意味することとする。別記されない限り、アルキル基は１〜２０炭素原子を含むであろう。別記されない限り、アルキル基は場合により、１個もしくは複数の基、例えば、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００８６】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味することとし、別記されない限りそれは１〜８炭素原子を有するであろう。
【００８７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することとし、「ＰＨ」もしくは「Ｐｈ」はフェニルを意味することとし、「Ａｃ」はアシルを意味することとし、「Ｂｎ」はベンジルを意味することとする。
【００８８】
本明細書で使用される「アシル」の用語は、単独で使用されても、置換基の一部として使用されても、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される２〜６炭素原子（分枝鎖もしくは直鎖）を有する有機基を意味する。本明細書で使用される「Ａｃ」の用語は、単独で使用されても、置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。
【００８９】
「Ａｒｙｌ」もしくは「Ａｒ」は、単独で使用されても、置換基の一部として使用されても、それらに限定はされないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチル等を含む炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドとのその上の１〜５水素原子の独立の置き換えにより置換することができる。具体的なアリール基は例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニル等を含む。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを意味する。
【００９０】
単独で使用されても、置換基の一部として使用されても、「ヘテロアリール」は、１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され、０〜２環原子がＳ、ＯおよびＮから独立に選択される更なるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１０環原子を有する環式の、完全に不飽和の基を意味する。その基はいずれの環原子によっても分子の残りの部分に結合することができる。代表的なヘテロアリール基は例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロイル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、２−オキシアゼピニル、アゼピニル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル），イミダゾピリジニル（例えば、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルもしくはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルおよびフリルを含む。ヘテロアリール基はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドとのその上の１〜５水素原子の独立の置き換えにより置換することができる。ヘテロアリールはモノ−オキソと置換されて、例えば、４−オキソ−１Ｈ−キノリンを与えることができる。
【００９１】
「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」の用語は、少なくとも１炭素原子含有環中に少なくとも１ヘテロ原子を有する、例えば、４−から７−員の単環、７−から１１−員の二環、または１０−から１５−員の３環リング系である、場合により置換されていてもよい、完全もしくは部分飽和環式基を表わす。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２もしくは３ヘテロ原子を有することができ、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、場合により酸化されることができる。窒素原子は場合により第四級化することができる。複素環式基はあらゆるヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【００９２】
代表的な単環式複素環基は、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニル、等を含む。代表的な二環式複素環基はキヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニル等を含む。
【００９３】
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環はまた、二次置換−アリール、二次置換−ヘテロアリールまたは二次置換複素環で置換されて、例えば、４−ピラゾール−１−イル−フェニルまたは４−ピリジン−２−イル−フェニルを与えることができる。
【００９４】
炭素原子の指定された数字（例えば、Ｃ_１−８）はアルキルまたはシクロアルキル部分中の炭素原子数あるいは，アルキルがその前置き根と見えるようなより大きい置換基のアルキル部分を独立に表わすこととする。
【００９５】
別記されない限り、１分子中の具体的な位置のあらゆる置換基または変化物の定義はその分子の他の部分におけるその定義とは独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定で、本明細書に示された方法のみならずまた当該技術分野で周知の方法により容易に合成することができる化合物を提供するように、当業者により選択することができると考えられる。
【００９６】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のステレオジェン中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のステレオジェン中心を有する場合には、それらは更に、ジアステレオマーとして存在することができる。更に、化合物に対する幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、従って、本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）または一般の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、それらの溶媒和もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９７】
本発明の幾つかの化合物は、トランスおよびシス異性体をもつことができる。更に、本発明に従う化合物の製法が立体異性体の混合物を与える場合には、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物は単一の立体異性体としてまたは幾つかの可能な立体異性体の混合物としてのラセミ形態で調製することができる。非−ラセミ形態は合成または分離のいずれかにより得ることができる。化合物は例えば、塩形成によるジアステレオマー対の形成のような標準法によりそれらの構成成分のエナンチオマーに分離することができる。化合物はまた、キラル補助剤への共有結合、その後のクロマトグラフィーによる分離および／または結晶学的分離、およびキラル補助剤の除去により分離することができる。あるいはまた、化合物をキラルクロマトグラフィーを使用して分離することができる。
【００９８】
本発明は次のＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｔａｉｌｓ（実験的詳細）を参照することによりより良く理解されるであろうが、当業者には、後に続く請求の範囲中により完全に説明されるので、これらが本発明を具体的に示すだけであることが容易に認識されるであろう。更に、本出願書全体をとおして、様々な刊行物が引用されている。これらの刊行物の内容は、本発明が関与する技術分野の状態をより完全に説明するために本出願書中に引用することにより取り込まれている。
実験的詳細
Ｉ．概括的合成スキーム
本発明の代表的な化合物は、下記に説明され、次の概括的スキームに示された概括的合成法に従って合成することができる。幾つかのスキームの生成物は中間体として使用して、２種以上の本発明の化合物を生成することができる。本発明のその後の化合物を生成するために使用される中間体の選択は、十分に当業者の能力内にある裁量の問題である。
【００９９】
【化２７】

【０１００】
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃおよびＲ_３ｄが独立にあらゆるＲ_３基であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が前記のとおりであるスキーム１に記載の方法はＸがＯである本発明の化合物を調製するために使用することができる。
【０１０１】
ベンジリデン２は既知の方法により得ることができる（Ｂｕｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｌ；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｏｄｄ，Ｊ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ−Ｇｅｎｓｅｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｒｕｐｅｒｔ，Ｋ．Ｃ．；Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２４８９；Ｐｅｔｒｏｗ，Ｖ．；Ｓａｐｅｒ，Ｊ．；Ｓｔｕｒｇｅｏｎ，Ｂ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２１３４）。エナミン３とのベンジリデン化合物のハンツ反応（Ｈａｎｔｚｓｃｈ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は還流酢酸中で実施することができる（Ｐｅｔｒｏｗ外、上記）。所望のエナミンが入手不能の時は、反応物に酢酸アンモニウム添加を伴なう、それに代わるハンツ条件を使用することができる。生成されるジヒドロピリジン４を三酸化クロムで酸化すると、所望のピリジン１を得る（Ｐｅｔｒｏｗ外、上記）。縮合芳香族環（Ｒ_３）上の置換パターンがレギオ異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）混合物をもたらす場合には、生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１０２】
場合により、特にＲ_２がアルキル基である場合は、３種の成分を使用するハンツ反応のもう１種の変法を実施することができる（Ｂｏｃｋｅｒ，Ｒ．Ｈ．；Ｂｕｅｎｇｅｒｉｃｈ，Ｐ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１５９６）。Ｒ_２がアルキル基である場合には、酸化クロム（ＶＩ）の代わりにＤＤＱもしくはＭｎＯ_２で酸化を実施することも必要である（Ｖａｎｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｄｅｌｆｏｓｓｅ，Ｆ．；Ｍａｙｅｎｃｅ，Ａ．；Ｖａｎ Ｈａｖｅｒｂｅｋｅ，Ｙ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，６５１１）。
【０１０３】
【化２８】

【０１０４】
対応するカルボン酸およびアミドを得るために、前記のようにシアノエチルエステル５を調製する。そのエステルをアセトンおよび水中で水酸化ナトリウムとの処理によりカルボン酸に転化させる（Ｏｇａｗａ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｙｏｋｏｏ，Ｃ．；Ｈａｔａｙａｍａ，Ｋ．；Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｋ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９３，５２５）。次に標準法を使用して、対応するアミドを酸から得ることができる。
【０１０５】
【化２９】

【０１０６】
Ｒ_４がＮＨ_２である化合物の製法は僅かに修飾することができる。これらの化合物は、前記のようにＲがＲ_５もしくはＲ_６であるスキーム４に示すように、ベンジリデン２およびアミジノ酢酸アルキルから１段階で調製される（Ｋｏｂａｙａｓｉ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．；Ｋｉｔａ，Ｚ．；Ｙｏｓｈｉｙａ，Ｈ．；Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．；Ｏｉｚｕｍｉ，Ｋ．；Ｋｉｍｕｒａ，Ｔ． Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １９９５，４３，７８８）。
【０１０７】
【化３０】

【０１０８】
ジヒドロピリジン・ラクトン９はスキーム５に示すようにベンジリデン８（Ｚｉｍｍｅｒ，Ｈ．；Ｈｉｌｌｓｔｒｏｍ，Ｗ．Ｗ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｅｅｍｕｔｈ，Ｐ．Ｄ．；Ｖｏｇｅｌｉ，Ｒ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９７８，４３，１５４１）および１，３−インダンジオンから合成することができ、次に対応するピリジンを二酸化マンガンとの酸化により得る。
【０１０９】
【化３１】

【０１１０】
縮合芳香族環上の置換基を修飾する代表的なスキームを次に示す。アミン１１を塩化スズ（ＩＩ）による還元により対応するニトロ化合物１０から得る（スキーム６）。塩化アセチルとのアミンの反応によりアミド１２を与える。
【０１１１】
【化３２】

【０１１２】
ＹがＯであり、ｎが１〜３の整数であるスキーム７に従い、末端にカルボン酸をもつアルキル鎖もまた、アミン１１に添加することができる。例えば、無水コハク酸（Ｏｍｕａｒｕ，Ｖ．Ｏ．Ｔ．；Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，ＳｅｃｔＢ．１９９８，３７，８１４）またはβ−プロピオラクトン（Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｇ．；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．；Ｋｅｒｎｉｃｋ，Ｗ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９７２，２０１９）との反応により、対応するカルボン酸１３を提供することができる。次にこれらのカルボン酸をクロロギ酸エチルおよびヒドロキシルアミンとの処理によりヒドロキサム酸１４に転化させる（Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｓ．；Ｋｕｍａｒ，Ｍ．Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｒ． Ｔｅｔａｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００，４１，６２８５）。
【０１１３】
【化３３】

【０１１４】
アミン１１はまた、スキーム８に示すように、グリコール酸で処理してアルコール１５を与えることができる（Ｊｕｒｓｉｃ，Ｂ．Ｓ．；Ｚｄｒａｖｋｏｖｓｋｉ，Ｚ． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．１９９３，２３，２７６１）。
【０１１５】
【化３４】

【０１１６】
スキーム９で示すように、アミノインデノピリジン１１はまた、クロロアセチルクロリド、次にアミンで処理して、より複雑なアミン１６を提供することができる（Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．；Ｌｅｗｉｓ．Ｓ．；Ａｓｋｉｎ，Ｄ．；Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，７４５９）。Ｒ_６がヒドロキシエチル基である場合には、化合物は更にピペラジノン１７に転化させることができる。
【０１１７】
【化３５】

【０１１８】
４−アミノインデノピリジン１８は既知の方法（Ｇｏｒｌｉｔｚｅｒ，Ｋ．；Ｈｅｒｂｉｇ，Ｓ．；Ｗａｌｔｅｒ，Ｒ．Ｄ． Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９７，５０４）を使用するかまたはパラジウムに触媒されるカプリング（スキーム１０）により４−クロロインデノピリジン１９から合成することができる。
【０１１９】
【化３６】

【０１２０】
ＩＩ．具体的な化合物の合成
本発明を代表する具体的な化合物は下記の実施例のように調製することができる。これらの反応においては、得られる収率を最適化することは試みなかった。しかし、下記に基き、当業者には反応時間、温度、溶媒および／または試薬の通常の変更により、収率をいかに増加するかを知られるであろうと考えられる。
【０１２１】
ある合成の生成物は中間体として使用して２種以上の本発明の化合物を生成することができる。これらの場合には、本発明の化合物を生成するために使用することができる中間体の選択は十分に当業者の能力内にある裁量の問題である。
【実施例１】
【０１２２】
ジヒドロピリジン４（Ｒ _１ ＝ＣＯＯＭｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _３ｂ，ｃ ＝Ｃｌ；Ｒ _３ａ，ｂ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）を形成するためのハンツ縮合
ベンジリデン２（０．５００ｇ、１．５ミリモル）の還流溶液（１０ｍＬの酢酸中）に、メチル−３−アミノクロトネート（０．６９５ｇ、６．０ミリモル）を添加した。反応物を２０分間加熱還流し、次に沈殿物が形成開始するまで水を添加した。反応物を室温に冷却した。混合物を濾取し、水で洗浄すると、赤い固体０．３５４ｇ（５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（Ｍ^＋＋２３），４２８（Ｍ^＋＋１）。
【実施例２】
【０１２３】
ジヒドロピリジン４（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝２，４−ジメチルフェニル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｅｔ）を形成するためのそれに代るハンツ条件
ベンジリデン２（１．００ｇ、３．８２ミリモル）の還流溶液（１２ｍＬの酢酸中）に、プロピオニル酢酸メチル（１．９８ｇ、１５．２ミリモル）および酢酸アンモニウム（１．１７ｇ、１５．２ミリモル）を添加した。反応物を２０分間加熱し、次に室温に冷却した。溶液から生成物は沈殿しないので、反応物を還流加熱し、次に固体が沈殿開始するまで水を添加した。室温に冷却後、混合物を濾取し、赤い固体を水で洗浄すると生成物１．２９ｇ（９０％）を収集した。ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（Ｍ^＋＋２３），３７４（Ｍ^＋＋１）。
【実施例３】
【０１２４】
ジヒドロピリジン４のピリジン１（Ｒ _１ ＝ＣＯＯＭｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _３ｂ，ｃ ＝Ｃｌ；Ｒ _３ａ，ｄ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）への酸化
ジヒドロピリジン４（０．２５０ｇ、０．５８ミリモル）の還流溶液（１０ｍＬの酢酸中）に、酸化クロム（ＶＩ）（０．５８４ｇ、０．５８ミリモル）の溶液（１ｍＬの水中）を添加した。還流下で３０分後、沈殿物が形成開始するまで反応物を水で希釈した。混合物を室温に冷却し、１晩静置した。混合物を濾取し、水で洗浄すると、黄色固体０．１９９ｇ（８１％）与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（Ｍ^＋＋２３），４２６（Ｍ^＋＋１）。
【実施例４】
【０１２５】
ジヒドロピリジン４のピリジン１（Ｒ _１ ＝ＣＯＯＭｅ；Ｒ _２ ＝（４−メチル）−１−ナフチル；Ｒ _３ｂ，ｃ ＝Ｈ，ＮＯ _２ ／ＮＯ _２ ，Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）への酸化
レギオ異性体のジヒドロピリジン４（３．５９ｇ、８．１６ミリモル）の還流懸濁物（４０ｍＬの酢酸中）に、酸化クロム（ＶＩ）（０．８１６ｇ、８．１６ミリモル）の溶液（３ｍＬの水中）を添加した。還流下で２０分後、沈殿物が形成開始するまで反応物を水で希釈した。混合物を室温に冷却し、１晩静置した。混合物を濾取し、水で洗浄すると、黄色固体としてレギオ異性体混合物を与えた。生成物をヘキサン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ピリジン１（Ｒ_３ｂ＝ＮＯ_２；Ｒ_３ｃ＝Ｈ）１．３０３ｇ（３７％）およびそのレギオ異性体（Ｒ_３ｂ＝Ｈ：Ｒ_３ｃ＝ＮＯ_２）０．７６５ｇ（２１％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ^＋＋２３），４３９（Ｍ^＋＋１）。
【実施例５】
【０１２６】
ジヒドロピリジン４（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝シクロヘキシル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）を形成するための代わりの３成分のハンツ反応
シクロヘキサン・カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１７．８ミリモル）、１，３−インダンジオン（２．６ｇ、１７．８ミリモル）、メチルアセトアセテート（２．０ｇ、１７．８ミリモル）および水酸化アンモニウム（１ｍＬ）をメタノール８ｍＬ中で１．５時間還流した。温度を約５０℃に低下させ、反応物を１晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾取し、固体を水で洗浄した。次に残留物を熱いエタノールに溶解し、熱いうちに濾過した。濾液を濃縮すると、生成物４．１ｇ（６８％）を与え、それを精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３３６（Ｍ⁻−１）。
【実施例６】
【０１２７】
ジヒドロピリジン４（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝シクロヘキシル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）のＤＤＱ酸化
ジヒドロピリジン４（２．５０ｇ、７．４０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジクロロメタン中）に、２，３−ジクロロ−３，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．７０ｇ、７．４０ミリモル）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮後、残留物を酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体０．５６５ｇ（２３％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（Ｍ^＋＋２３），３３６（Ｍ^＋＋１）。
【実施例７】
【０１２８】
ジヒドロピリジン４（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝４−（ジメチルアミノ）フェニル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）のＭｎＯ _２ 酸化
ジヒドロピリジン４（０．５０ｇ、１．３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）に、二酸化マンガン（２．５ｇ、２８．７ミリモル）を添加した。反応物を室温で１晩撹拌し、次に濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、橙色固体１の０．４３ｇ（８８％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ^＋＋２３），３７３（Ｍ^＋＋１）。
【実施例８】
【０１２９】
カルボン酸エステル５（Ｒ _２ ＝２，４−ジメチルフェニル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）の開裂
エステル５（２．７５ｇ、６．９４ミリモル）の懸濁物（５０ｍＬのアセトン中）に１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。混合物を濾取し、水で洗浄すると、黄色固体６の１．８４ｇ（７７％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（Ｍ^＋＋２３），３４３（Ｍ^＋＋１）。
【実施例９】
【０１３０】
アミド７（Ｒ _２ ＝２，４−ジメチルフェニル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；Ｒ _５ ＝Ｈ；Ｒ _６ ＝Ｍｅ）の調製
カルボン酸６（０．３３７ｇ、０．９８ミリモル）の溶液（１０ｍＬの塩化チオニル中）を１時間還流加熱した。溶液を冷却し、真空下濃縮した。残留物をＣＣｌ_４で希釈し、濃縮して、残留物塩化チオニルを除去した。次に残留物をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液を１．４７ｍＬ、２．９４ミリモル）の０℃溶液（６．５ｍＬのＴＨＦ中）に添加した。反応物を室温に暖め、１晩撹拌した。混合物を水中に注入し、濾取し、水で洗浄し、乾燥すると、黄褐色固体０．２６３ｇ（７５％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３５７（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１０】
【０１３１】
ピリジン１（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｅｔ；Ｒ _２ ＝４−ニトロフェニル；Ｒ _３ ＝Ｈ；Ｒ _４ ＝ＮＨ _２ ）の調製
ベンジリデン２（１．０５ｇ、３．７６ミリモル）の還流溶液（１０ｍＬの酢酸中）にアミジノ酢酸エチル酢酸塩（０．７２０ｇ、３．７６ミリモル）を添加した。生成された溶液を１晩還流加熱した。室温に冷却後、生成された沈殿物を濾取し、水で洗浄した。この不純残留物を最低量のエタノール中で加熱し、次に濾取すると、黄色固体０．５２７ｇ（３５％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（Ｍ^＋＋２３），３９０（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１１】
【０１３２】
ベンジリデン８（Ｒ _２ ＝３−メトキシフェニルおよび１，３−インダンジオン）のハンツ縮合
ベンジリデン８（２．００ｇ、９．２ミリモル）、１，３−インダンジオン（１．３４ｇ、０．２ミリモル）および酢酸アンモニウム（２．８３ｇ、３６．７ミリモル）をエタノール３０ｍＬに添加し、１晩還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールで希釈した。黄色沈殿物を濾過回収し、エタノールで洗浄し、真空下乾燥すると、ジヒドロピリジン９の１．９８ｇ（６３％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１２】
【０１３３】
アミン１１（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝４−メチルナフチル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）を調製するための還元
ピリジン１０（０．８６２ｇ、１．９７ミリモル）の還流懸濁物（３５ｍＬのエタノール中）に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３３ｇ、５．９０ミリモル）の溶液（１：１のエタノール：濃ＨＣｌの６ｍＬ中）を添加した。生成された溶液を１晩還流加熱した。沈殿物が形成開始するまで水を添加し、反応物を室温に冷却した。次に混合物を濾取し、水で洗浄した。乾燥後、残留物をヘキサン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、橙色固体０．５５１ｇ（６９％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ^＋＋２３），４０９（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１３】
【０１３４】
アミン１１（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｅｔ；Ｒ _２ ＝３，４−メチレンジオキシフェニル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）のアセチル化
アミン１１（０．０７０ｇ、０．１７４ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジクロロメタン中）にトリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２６１ミリモル）および塩化アセチル（０．０１５ｇ、０．１９２ミリモル）を添加した。室温で１晩撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アミド１２の０．０５４ｇ（７０％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ^＋＋２３），４４５（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１４】
【０１３５】
カルボン酸１３（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；Ｙ＝Ｏ；ｎ＝２）の調製
アミン１１（０．０７９ｇ、０．２１２ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのベンゼン中）に無水コハク酸（０．０２１ｇ、０．２１２ミリモル）を添加した。２４時間還流下加熱後、反応混合物を濾取し、ベンゼンで洗浄した。残留物を高真空下で乾燥し、次にエーテルで洗浄して過剰な無水コハク酸を除去した。これによりカルボン酸１３の０．０６３ｇ（６３％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１５】
【０１３６】
カルボン酸１３（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；Ｙ＝Ｈ _２ ；ｎ＝１）の調製
アミン１１（０．０７８ｇ、０．２１０ミリモル）の還流溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にβ−プロピオラクトン（０．０１５ｇ、０．２１０ミリモル）を添加した。反応物を７２時間還流下加熱後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液と混合し、エーテルおよび酢酸エチルで連続して洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中５％のＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、橙色固体０．０２０ｇ（２１％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ^＋＋２３），４４５（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１６】
【０１３７】
ヒドロキサム酸１４（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝（４−メチル）−１−ナフチル；Ｙ＝Ｏ；ｎ＝２；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）の調製
カルボン酸１３（０．０５４ｇ、０．１０６ミリモル）の０℃懸濁物（１０ｍＬのジエチルエーテル中）にトリエチルアミン（０．０１４ｇ、０．１３８ミリモル）、次にクロロギ酸エチル（０．０１４ｇ、０．１２７ミリモル）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に暖めた。ヒドロキシルアミン（０．１５９ミリモル）の溶液（メタノール中）を添加し、反応物を室温で１晩撹拌した。混合物を濾過し、残留物をエーテルで洗浄し、真空下乾燥すると、黄色固体０．０３０ｇ（５４％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１７】
【０１３８】
アミド１５（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ）の調製
アミン１１（０．２０１ｇ、０．５４ミリモル）およびグリコール酸（０．０４９ｇ、０．６５ミリモル）の混合物を１２０〜１６０℃で３０分間加熱した。加熱中、過剰な試薬が存在することを確保するために、更なるグリコール酸を添加した。一旦出発物質が消耗されると、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。生成された混合物を２０％ＮａＯＨ、次に１０％ＨＣｌ、そして最後に水で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、エーテルで摩砕した。酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体０．０１２ｇ（５％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ^＋＋２３），４３１（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１８】
【０１３９】
アミド１６（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；ＮＲ _６ Ｒ _７ ＝モルホリノ）の調製
アミン１１（０．１２３ｇ、０．３３１ミリモル）の０℃混合物（２ｍＬの２０％ＮａＨＣＯ_３水溶液および３ｍＬの酢酸エチル中）に、塩化クロロアセチル（０．０４７ｇ、０．４１３ミリモル）を添加した。反応物を室温に暖め、４５分間撹拌した。混合物を分離漏斗中に注入し、水層を除去した。粗クロロアミドを含む有機層を精製せずに使用した。酢酸エチル溶液に、モルホリン（０．０８６ｇ、０．９９２ミリモル）を添加し、反応物を約６５℃に１晩加熱した。反応物を水で希釈し、室温に冷却した。酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出後、合わせた有機物を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮すると、黄色固体０．１３０ｇ（７９％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２２（Ｍ^＋＋２３），５００（Ｍ^＋＋１）。
【実施例１９】
【０１４０】
ピペラジノン１７（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _２ ＝３，５−ジメチルフェニル；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；Ｒ _７ ＝Ｈ）の調製
アミン１６（Ｒ_６＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）（０．０９３ｇ、０．２０ミリモル）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．０５５ｇ、０．２７ミリモル）の０℃溶液（０．３５ｍＬの酢酸エチル中）に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６２ｇ、０．２７ミリモル）（０．２０ｍＬの酢酸エチル中）を緩徐に添加した。反応物を１５分間静置し、次に１晩４０℃に加熱した。４．２ＭのエタノールＨＣｌを滴下した。混合物を０℃に冷却し、２時間静置した。混合物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜５％ＭｅＯＨによるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体０．０１１ｇ（１２％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（Ｍ^＋＋２３），４５６（Ｍ^＋＋１）。
【実施例２０】
【０１４１】
４−アミノインデノピリジン１９（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；Ｒ _６ ＝Ｍｅ，Ｒ _７ ＝フェニル）の調製
４−クロロインデノピリジン１８（０．０６９ｇ、０．２４０ミリモル）の溶液（１０ｍＬの２−エトキシエタノール中）にＮ−メチルアニリン（０．０２６ｇ、０．２４０ミリモル）を添加した。反応物を９６時間還流加熱した。室温に冷却後、溶液を濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、橙色固体０．０２９ｇ（３４％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（Ｍ^＋＋１）。
【実施例２１】
【０１４２】
パラジウムに触媒されるカプリングによる４−アミノインデノピリジン１９（Ｒ _１ ＝ＣＯ _２ Ｍｅ；Ｒ _４ ＝Ｍｅ；Ｒ _６ ＝Ｈ，Ｒ _７ ＝シクロペンチル）の調製
４−クロロインデノピリジン１８（０．１００ｇ、０．３４７ミリモル）、シクロペンチルアミン（０．０３５ｇ、０．４１６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００１７ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１０ｇ、０．００３５ミリモル）および炭酸セシウム（０．１２４ｇ、０．３８２ミリモル）の混合物（１０ｍＬのジオキサン中）を１晩還流下で加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された油をエーテルに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、エーテル中１．０ＭのＨＣｌを緩徐に添加した。生成された沈殿物を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、真空下乾燥すると、黄色固体０．０３２ｇ（２５％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（Ｍ^＋＋２３），３３７（Ｍ^＋＋１）。
【０１４３】
前記に概説され、実施例１〜２１中の概括的合成法に従い、次の表１の化合物が製造された。
【０１４４】
【表１】

【０１４５】
【表２】

【０１４６】
【表３】

【０１４７】
【表４】

【０１４８】
【表５】

【０１４９】
【表６】

【０１５０】
【表７】

【０１５１】
【表８】

【０１５２】
【表９】

【０１５３】
【表１０】

【０１５４】
【表１１】

【０１５５】
【表１２】

【０１５６】
【表１３】

【０１５７】
【表１４】

【０１５８】
【表１５】

【０１５９】
【表１６】

【０１６０】
【表１７】

【０１６１】
【表１８】

【０１６２】
【表１９】

【０１６３】
【表２０】

【０１６４】
【表２１】

【０１６５】
【表２２】

【０１６６】
【表２３】

【０１６７】
【表２４】

【０１６８】
【表２５】

【０１６９】
【表２６】

【０１７０】
【表２７】

【０１７１】
【表２８】

【０１７２】
【表２９】

【０１７３】
ＩＩＩ．生物学的アッセイおよび活性
ホスホジエステラーゼ活性のアッセイは線状ヌクレオチドが硫酸亜鉛の存在下でケイ酸イットリウムビーズと優先的に結合するという原理に基づく均一ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）フォーマットに従う。
【０１７４】
本アッセイにおいて、酵素が放射性標識された環式ヌクレオチド（反応基質）を線状ヌクレオチド（反応生成物）に転化させ、それが閃光体含有ビーズ上へのイオン錯体形成により選択的に捕捉される。ビーズ表面に結合された放射性標識された生成物がビーズ閃光体へのエネルギー移動および定量可能な信号の発生をもたらす。未結合放射性標識物は閃光体に対する密接な近接を達成できず、従って何の信号をも発しない。
【０１７５】
具体的には、酵素を最終信号：ノイズ（酵素：非酵素）の比率が５〜１０であるように、０．１％オボアルブミンにより、ＰＤＥバッファー（５０ｍＭｐＨ７．４のトリス、８．３ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ）中に希釈した。基質（２，８−^３Ｈ−ｃＡＭＰまたは８−^３Ｈ−ＧＭＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａから購入）をＰＤＥ（４、５、７Ａ）バッファー中に１ｎＣｉ／１μｌ（または１μＣｉ／ｍｌ）まで希釈した。各試験ウェルに対して、酵素４８μｌを白色のＰａｃｋａｒｄのプレート中に、４７μｌの基質および５μｌの試験化合物（またはＤＭＳＯ）と混合し、次に震盪混合し、室温で１５分間インキュベートした。硫酸亜鉛中に均等に懸濁されたケイ酸イットリウムＳＰＡビーズの５０μｌアリコートを各ウェルに添加して、反応を終結させ、生成物を捕捉した。プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓ（Ｐａｃｋａｒｄ）シートを使用してシールし、ビーズを１５〜２０分間重力で沈降させ、次に色彩クエンチ修正（ｃｏｌｏｒ ｑｕｅｎｃｈ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を伴なう^３Ｈガラスプログラムを使用して、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計数器上で測定した。出力は色彩クエンチ−修正ｄｐｍであった。
【０１７６】
試験化合物を２０倍の最終アッセイ濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。ＤＭＳＯビヒクル単独を非阻害対照ウェルに添加した。阻害率（％）を下記のように計算した：
非特異的結合（ＮＳＢ）＝基質のＣＰＭの平均＋バッファー＋ＤＭＳＯウェル
総結合（ＴＢ）＝酵素の平均＋基質＋ＤＭＳＯウェル
【０１７７】
【数１】

【０１７８】
ＩＣ_５０値はＤｅｌｔａｇｒａｐｈ ４−パラメーター曲線−適合プログラムを使用して計算した。ＰＤＥ４、５および７ＡのＩＣ_５０および阻害率％のデータを下記の表２中に示した化合物につきリストにした。
【０１７９】
【表３０】

【０１８０】
【表３１】

【０１８１】
【表３２】

【０１８２】
【表３３】

Claims (47)

1. 構造
   

   

   ［式中、
   （ａ）Ｒ_１は
   （ｉ）−ＣＯＲ_５、
   ここで、Ｒ_５はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択され、
   ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基はＣ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシまたはＮＲ_２０Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択されるかまたは、ＮＲ_２０Ｒ_２１が一緒になって複素環もしくはヘテロアリールを形成する）から選択される、
   （ｉｉ）ＣＯＯＲ_６、
   ここで、Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択され、
   ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基はＣ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシまたはＮＲ_２０Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に、水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択されるかまたは、ＮＲ_２０Ｒ_２１が一緒になって複素環もしくはヘテロアリールを形成する）から選択される、
   （ｉｉｉ）シアノ、
   （ｉｖ）Ｒ_４とともに形成されたラクトンもしくはラクタム、
   （ｖ）−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、
   ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
   ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基はカルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミンド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシもしくはアリールアルキルで置換されていてもよい、または
   Ｒ_７およびＲ_８がそれらが結合されている窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する、
   から成る群から選択され、
   （ｂ）Ｒ_２は場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルから成る群から選択され、
   （ｃ）Ｒ_３は
   （ｉ）水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、
   （ｉｉ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、
   ここでＲ_１０およびＲ_１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１０およびＲ_１１が窒素と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する、
   （ｉｉｉ）−ＮＲ_１２ＣＯＲ_１３、
   ここでＲ_１２は水素もしくはアルキルから選択され、Ｒ_１３は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシル、カルボキシアルキル、Ｒ_３０Ｒ_３１Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_３０Ｒ_３１ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１２およびＲ_１３がカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含むカルボニルを形成する、
   ここで、Ｒ_３０およびＲ_３１は独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数である、
   から成る群から独立に選択される１〜４個の基であり、
   （ｄ）Ｒ_４は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジルおよび（ｉｖ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４（ここで、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立に水素およびＣ_１−６アルキルから選択される）から成る群から選択され、
   ここで、Ｃ_１−３アルキルおよびベンジル基は場合によりＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アミノ、ＮＲ_１３Ｒ_１４、アリールおよびヘテロアリールから選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい、並びに
   （ｅ）ＸはＳおよびＯから選択される、
   ただし、Ｒ_４がイソプロピルである時はＲ_３はハロゲンではないこととする］
   を有する化合物並びにその医薬として許容できる塩、エステルおよびプロドラッグ形態。
2. Ｒ_１がＣＯＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_６がＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択される、請求項１の化合物。
3. Ｒ_６がＨまたは、場合によりＣＮおよびヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択される、請求項２の化合物。
4. Ｒ_２が場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項１の化合物。
5. アリールまたはヘテロアリール基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシフェニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロもしくはジフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロから成る群から選択される１〜５員で置換されている、請求項４の化合物。
6. Ｒ_２が場合により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、またはＲ_２が場合により置換されていてもよい
   

   

   であり、ここで、場合による置換基がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびニトロから成る群から選択される１〜３員である、請求項４の化合物。
7. Ｒ_３が
   （ｉ）水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロおよびヒドロキシ、
   （ｉｉ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、
   ここで、Ｒ_１０およびＲ_１１は独立にＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシＣ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１０およびＲ_１１が窒素と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する、
   （ｉｉｉ）−ＮＲ_１２ＣＯＲ_１３、
   ここで、Ｒ_１２は水素もしくはアルキルから選択され、Ｒ_１３は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシＣ_１−８アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ_３０Ｒ_３１Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_３０Ｒ_３１ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１２およびＲ_１３がカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含むカルボニルを形成する、
   ここでＲ_３０およびＲ_３１は独立にＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数である、
   から選択される、請求項１の化合物。
8. Ｒ_３が
   

   

   アルキル（ＣＯ）ＮＨ−、ＮＨ_２およびＮＯ_２から成る群から選択される、請求項７の化合物。
9. Ｒ_４が水素およびＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択される請求項１の化合物。
10. Ｒ_４がメチルおよびアミノから選択される、請求項９の化合物。
11. Ｒ_１がＣＯＯＲ_６であり、Ｒ_２が置換フェニルおよび置換ナフチルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
12. Ｒ_１がＣＯＯＲ_６（ここでＲ_６はアルキルである）であり、Ｒ_２が置換フェニルもしくはナフチルであり、Ｒ_３がＨ、ニトロ、アミノ、ＮＨＡｃ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシまたは式
    

    

    アルキル（ＣＯ）ＮＨ−の部分から成る群から選択され、Ｒ_４が水素、Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキルおよびアミノから選択され、そしてＸが酸素である、請求項１の化合物。
13. 構造
    

    

    ［式中、
    （ａ）Ｒ_１は
    （ｉ）−ＣＯＲ_５、
    ここで、Ｒ_５はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択され、
    ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基はＣ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシまたはＮＲ_２０Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に、水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択されるか、またはＮＲ_２０Ｒ_２１が一緒になって複素環もしくはヘテロアリールを形成する）から選択される、
    （ｉｉ）ＣＯＯＲ_６、
    ここで、Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアリールアルキルから選択され、
    ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基はＣ_１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシまたはＮＲ_２０Ｒ_２１（ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に、水素、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択されるかまたは、ＮＲ_２０Ｒ_２１が一緒になって複素環もしくはヘテロアリールを形成する）から選択される、
    （ｉｉｉ）シアノ、
    （ｉｖ）Ｒ_４とともに形成されたラクトンもしくはラクタム、
    （ｖ）−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、
    ここで、Ｒ_７およびＲ_８は独立にＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
    ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基はカルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシもしくはアリールアルキルで置換されていてもよい、または
    Ｒ_７およびＲ_８がそれらが結合されている窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する、
    から成る群から選択され、
    （ｂ）Ｒ_２は−ＮＲ_１５Ｒ_１６であり、
    ここで、Ｒ_１５およびＲ_１６は独立に、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１５およびＲ_１６が窒素と一緒になって、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する、ただし、Ｒ_２がＮＨＲ_１６である時は、Ｒ_１は−ＣＯＯＲ_６ではない（ここで、Ｒ_６はエチルである）こととする、
    （ｃ）Ｒ_３は
    （ｉ）水素、ハロ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、
    （ｉｉ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、
    ここでＲ_１０およびＲ_１１は独立にＨ、Ｃ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１０およびＲ_１１が窒素と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成する、
    （ｉｉｉ）−ＮＲ_１２ＣＯＲ_１３、
    ここでＲ_１２は水素もしくはアルキルから選択され、Ｒ_１３は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシアルキル、Ｒ_３０Ｒ_３１Ｎ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_３０Ｒ_３１ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ_１２およびＲ_１３がカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含むカルボニルを形成する、
    ここで、Ｒ_３０およびＲ_３１は独立にＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数である、
    ここで、アルキル基はカルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミンド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシもしくはアリールアルキルで置換されていてもよい、
    から成る群から独立に選択される１〜４個の基であり、
    （ｄ）Ｒ_４は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジルおよび（ｉｖ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４（ここで、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立に水素およびＣ_１−６アルキルから選択される）から成る群から選択され、
    ここで、Ｃ_１−３アルキルおよびベンジル基は場合により、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−８カルボキシレート、アミノ、ＮＲ_１３Ｒ_１４、アリールおよびヘテロアリールから選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい、並びに
    （ｅ）ＸはＳおよびＯから選択される］
    を有する化合物並びにその医薬として許容できる塩、エステルおよびプロドラッグ形態。
14. Ｒ_１がＣＯＯＲ_６（式中、Ｒ_６はアルキルである）であり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_３が
    

    

    アルキル（ＣＯ）ＮＨ−、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲンおよび水素から成る群から選択され、Ｒ_４が水素、Ｃ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキルおよびアミノから選択され、Ｘが酸素である、請求項１３の化合物。
15. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
16. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−（アセチルアミノ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ−、エチルエステルである、請求項１の化合物。
17. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−アミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
18. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−アミノ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ナフタレニル）−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
19. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
20. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７，８−ジクロロ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
21. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
22. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−４−（４−メチル−１−ナフタレニル）−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
23. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−８−［［４−（ヒドロキシアミノ）−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
24. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−８−［［［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
25. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−［（４−カルボキシ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
26. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−８−［［［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセチル］アミノ］−２−メチル−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
27. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−８−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−５−オキソ−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
28. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−５−オキソ−８−［（１−ピペリジニルアセチル）アミノ］−、メチルエステルである、請求項１の化合物。
29. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、２−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソ、エチルエステルである、請求項１の化合物。
30. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ、エチルエステルである、請求項１の化合物。
31. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ、エチルエステルである、請求項１の化合物。
32. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−オキソ、メチルエステルである、請求項１の化合物。
33. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、２−メチル−４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ、メチルエステルである、請求項１の化合物。
34. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、７−ブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ、メチルエステルである、請求項１の化合物。
35. ５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、８−ブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ、メチルエステルである、請求項１の化合物。
36. 請求項１の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
37. 請求項１３の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
38. 治療的に有効量の請求項１または１３の化合物を被験者に投与することを含んで成る、適当な細胞中のＰＤＥ活性を減少させることにより改善される障害を有する被験者を治療する方法。
39. 被験者において適当な細胞中のＰＤＥ活性を減少させることにより改善される障害を惹起することが予期される事象の前もしくは後のいずれかに、予防的有効量の請求項１または１３の化合物を被験者に投与することを含んで成る、被験者において適当な細胞中のＰＤＥ活性を減少させることにより改善される障害を予防する方法。
40. 治療的または予防的有効量の、請求項３６または３７の医薬組成物を被験者に投与することを含んで成る、請求項３８または３９の方法。
41. 治療的有効量の請求項１または１３の化合物と、１もしくは複数のＴ−細胞を接触させることを含んで成る、被験者のＰＤＥ活性を抑制する方法。
42. その障害が移植に関連した障害、炎症に関連した障害、ＡＩＤＳ関連の障害、血管疾患および勃起障害から成る群から選択される、請求項３８、３９または４１の方法。
43. 障害が過敏症、アレルギー、関節炎、喘息、蜂刺され、動物に咬まれること、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、炎症性腸疾患、心臓発作、勃起障害、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、心血管疾患、胃腸運動障害および乾癬から成る群から選択される、請求項３８の方法。
44. 動物のＴ−細胞に請求項１または１３の化合物を投与することを含んで成る、動物を人工的に修飾する方法。
45. 動物が哺乳動物である、請求項４４の方法。
46. 動物がマウス、ラット、ウサギおよびモルモットから成る群から選択される、請求項４５の方法。
47. Ｒ_４がＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ＸがＯである式Ｉの構造を有する化合物の治療的有効量を被験者に投与することを含んで成る、適当な細胞中のＰＤＥ活性を減少させることにより改善すべき障害を有する被験者を治療する方法。