CN101277613A - 新颖医药化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及他达拉非(tadalafil)的衍生物，其在位于苯并二氧杂环戊烯环的氧之间的亚甲基碳原子上经氟取代，并且视需要进一步经氘原子取代以代替一般丰度的氢以及经¹³C取代以代替一般丰度的¹²C。此等化合物是选择性的PDE5抑制剂并且具备有利的生物药学和药物动力学性质。本发明进一步提供包含单独的和与额外制剂组合的此等化合物的组合物以及治疗对PDE5抑制作用反应的疾病和病症的方法。

Description

新颖医药化合物

技术领域

本发明涉及他达拉非的新颖衍生同位素分子(isotopologue)(在此处亦称为“化合物1”)，其在位于苯并二氧杂环戊烯环的氧之间的亚甲基碳原子上经氟及/或氘取代，并且视需要进一步经氘原子取代以代替一般丰度的氢以及经¹³C取代以代替一般丰度的¹²C。本发明的化合物是对环单磷酸鸟苷特异的第5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，并相较于他达拉非而言具有独特的生物药学和药物动力学性质。本发明进一步提供包含本发明化合物的组合物，以及该等组合物在通过PDE5抑制作用来有效治疗的疾病和病症(尤其是彼等与性功能障碍相关者)的治疗方法中的用途。本发明亦提供使用含有氘或¹³C的本发明化合物来测定化合物1的浓度(尤其在生物流体中)的方法，以及测定化合物1的代谢模式的方法。

背景技术

式I化合物已被揭示是有效并于医药上有用的对环单磷酸鸟苷特异的第5型磷酸二酯酶(PDE5)的抑制剂(Daugan AC-M，属于ICOS的美国专利第5,859,006号；Daugan AC-M和Gellibert F，属于ICOS的美国专利第6,143,746号)：

(式I)；或其溶剂合物的盐，其中：R⁰表示氢、卤素或C_1-6烷基；R¹表示氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基、C_1-3烷基、芳基C_1-3烷基(其中，芳基为苯基或经一至三个选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、亚甲二氧基和其混合物所组成群组的取代基取代的苯基)、或杂芳基C_1-3烷基(其中，杂芳基为噻吩基、呋喃基或吡啶基，其每一者视需要经一至三个选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和其混合物所组成群组的取代基取代)；R²表示选自苯、噻吩、呋喃和吡啶的视需要经取代的单环状芳香环，或视需要经取代的双环：

该双环通过苯环上的一个碳原子附接于该分子的剩余部分以及其中该稠合环A为5-或6-元环，其可为饱和或部分未饱和或完全未饱和并且包含碳原子和视需要一个或更多个选自氧、硫和氮的杂原子；以及

R³表示氢或C_1-3烷基，或R¹或R³共同表示5-或6-元环的3-或4-元烷基或烯基链成分。

化合物1，化学上多样地描述为吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R，12aR)-；描述为(6R，12aR)-6-(1，3--苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；以及描述为(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧苯基)吡嗪并[2’，1’:6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(化合物1)，包含这类特别重要的实例。

化合物1和包含化合物1的医药组合物具有单独和在某些条件下与额外制剂组合的效用，其用于治疗：在人类和动物中的勃起功能障碍；稳定型、不稳定型和变异型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、恶性高血压、嗜铬细胞瘤、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅率降低的病症、外周血管疾病、血管疾患、血小板增多症、炎症、心肌梗塞、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、胃溃疡、肠蠕动疾患、经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症、绕道术后移植狭窄、骨质疏松症、早产、良性前列腺肥大、肠易激综合症；在人类男性和雄性动物中的勃起功能障碍；以及雌性中的雌性唤起障碍(female arousal disorder)。Daugan AC-M和Gellibert F，属于ICOS的美国专利第6,143,746号；Daugan AC-M，属于ICOS的美国专利第6,140,329号；Daugan AC-M，属于ICOS的美国专利第5,859,006号；Anderson NR和Gullapalli RP，属于LillyIcos的美国专利第6,841,167号；Allemeier LL et.al.，属于LillyIcos的美国专利第6,613,768号。

这些病症的定义和描述是为技术人员公知的并且进一步描述于，例如，上述专利及包含于其中的参考资料；Harrison’s Principles ofInternal Medicine 16^th Edition，Kasper DL et.al.Eds.，2004，McGraw-Hill Professional；以及Robbins & Cotran Pathologic Basisof Disease，Kumar V et.al.Eds.，2004，W.B.Saunders。目前表明化合物1被用于治疗勃起功能障碍。美国食品和药物管理局(FDA)新药申请(NDA)第021368号；见核准于2005年3月31日的商标；http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/021368s004，005lbl.pdf。

化合物1和额外的制剂的组合延伸或增强了其在治疗人类性缺乏状态(包括患有癫痫、颅咽管瘤、性腺机能减退者、或子宫卵巢切除、子宫切除或卵巢切除人群)；以及对非人类动物交配的诱导上的效用。McCall RB和Meglasson MD，属于Pharmacia & Upjohn的美国专利第6,903,127号；McCall RB和Meglasson MD，属于Pharmacia & Upjohn的美国专利第6,890,945号；McCall RB和Meglasson MD，属于Pharmacia & Upjohn的美国专利第6,809,112号。另参阅Shapira N，美国专利申请第20040009957号；Adams MA et.al.美国专利申请第20040063719号，申请人Queen’s University at Kingston and CallegyPharmaceuticals；Fox DNA和Hughes B，美国专利申请第20040077624和20040132731号；Hepworth D，美国专利申请第20040180958号，申请人Pfizer；Kalvinish I et.al.，美国专利申请第20040242590号；美国专利申请第20030225060、20040097546、20040204398和20040266821号，申请人Merck；Thomas TN，美国专利申请第20050009835号；Bictash MN et.al.，美国专利申请第20050049255号，申请人Pfizer；Chiang P et.al.，美国专利申请第20030125334、20050020604、20050032809和20050054656号，申请人Pfizer；SantelDJ，美国专利申请第20050101608号；以及Ghofrani A，美国专利申请第20050107394号。

另外揭示的化合物1的用途包括：治疗男性低精子数目以促进卵受精的方法；与额外的制剂组合以治疗高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量异常(IGT)病症、空腹血糖异常病症、肥胖、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、肾小球硬化症、糖尿病神经病变、X综合症(syndrome X)、冠心病、心绞痛、血管再狭窄、内皮功能障碍；降低胰岛素抗性及预防缺血/再灌流损伤的方法；与其它制剂组合以治疗忧郁症、癫痫症、晕眩(faintness attacks)、运动功能减退(hypokinesia)、颅脑疾患、神经退化疾病、焦虑症、恐慌症、疼痛、肠易激综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾患、内脏性疼痛、功能性肠疾患、发炎性肠疾病、与痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、周期性水肿、美尼尔氏症(Meniresdisease)、高醛甾酮症(原发性和继发性)；高钙尿症和下泌尿道症状，其不同于尿失禁，与膀胱过度活动症及/或良性前列腺肥大相关；用以刺激卵巢滤泡生长、预防或治疗与纤维化有关的病症以及减轻患有脊髓损伤患者的疼痛或痉挛状态的方法。Quay SC，国际专利申请第WO2004069167号，申请人Nastech；Cohen DS，美国专利申请第20030139429号；Lautt WW和Macedo P，美国专利申请第20030181461号；Kukreja R美国专利申请第20040009957号；Patrick J和Davis M，美国专利申请第20050143314号；Nonaka S和Maruyama T，美国专利申请第20040082653号；Rawson DJ，美国专利申请第20040132801号，申请人Warner-Lambert；Dack KN et.al.，美国专利申请第20040138274号，申请人Warner-Lambert；Field MJ和Williams RG，美国专利申请第20040092522和20040157847号，申请人Warner-Lambert；Westbrook SL和Zanzinger JF，美国专利申请第20040167095号；Taylor CP Jr et.al.，美国专利申请第20040180958号，申请人Warner-Lambert；Burgess GM，美国专利申请第20040186046号，申请人Pfizer；Palmer SS et.al.，美国专利申请第20040259792号；Lautt WW，美国专利申请第20050049293号；Gonzalez-Cadavid，NF和Rajfer J，美国专利申请第20050085486号；Takasaka S，美国专利申请第20050107405号，申请人Warner-Lambert；以及Lautt WW和Macedo P，美国专利申请第20050119272号，申请人DiaMedica。

化合物1已通过人类对环单磷酸鸟苷特异的磷酸二酯酶的体外抑制研究被定性，并且已被证实相较于其它的人类磷酸二酯酶，其对于第5型异构体(isoform)具有高效性及选择性。在培养的大鼠主动脉平滑肌细胞中，化合物1乃剂量相依性地提高细胞内cGMP的浓度。例如，参阅Porst H，Int.J.Impot.Res.2002 14(Suppl 1)：S57；DauganA et.al.J.Med.Chem.2003 46：4533；Daugan AC-M和GellibertF，属于ICOS的美国专利第6,143,746号。据信，由于其在与其它PDE抑制作用相关的副作用的可能性，PDE亚型的选择性在临床上很重要。例如，PDE6和可能的PDE1亚型的抑制作用被认为会造成临床上与较低选择性抑制剂相关的面潮红、色觉混乱和头疼(参阅，例如，BischoffE，Int.J.Impot.Res.2004 16(Suppl.1)：S11；Kuan J和BrockG，Expert Opin.Investig.Drugs 2002 11：1605)。

化合物1已在自发性大鼠高血压模型中被定性，其在口服投药后引起显著并且长期的血压降低。参阅例如Daugan A et.al.，J.Med.Chem.2003 46：4533。

在患有轻度至重度勃起功能障碍的男性的多重人类临床研究中，相对于以安慰剂治疗，使用化合物1的治疗致使有高度显著的患者被报告其在性交过程中的插入能力和维持勃起的能力上有所提高。这些益处在广大层面的患者(包括患有脊髓损伤或糖尿病的患者)中均被观察到。参阅，例如Giuliano F et.al.Eur.Urol.2000 37(Suppl.2)：Abst.320；Bella AJ和Brock GB，Curr.Urol.Rep.2003 4：472；Del Popolo G et.al.Spinal Cord.2004 42：643；Fonseca V et.al.，Diabetologia 2004 47：1914。比较化合物1和另一商业PDE5抑制剂之间的患者偏好的研究一致表明对化合物1统计上显著的偏好，表明由于化合物1较长的药物半衰期而提供性自发性(sexualspontaneity)更大的机会窗口。参阅Doggrell SA，Expert Opin.Pharmacother.2005 6：75；Stroberg P et.al.，Clin.Ther.200325：2724；Govier F，Clin.Ther.2003 25：2709；Porst H，Int.J.Impot.Res.2002 14(Suppl.1)：S57。

口服投药于人类之后，化合物1被良好地吸收，随之进行大规模氧化和第II阶段代谢，仅仅少量欲排出的化合物1未改变(FDA NDA第02368号，核准于2005年3月31日的商标)。主要的代谢途径是通过苯并二氧杂环戊烯环的初始氧化分裂而形成儿茶酚代谢物。随后的第II阶段代谢发生，主要包括甲基化和葡萄糖醛酸化；参阅图解I。体外测定表明这些代谢物并不会促成化合物1的临床活性。化合物1与细胞色素3A4(CYP3A4)的抑制剂同时投药时，则发生临床上有意义的半衰期延长以及以血浆-时间浓度曲线(AUC)下方的面积所测得的化合物1的暴露增加，使得服用这些药物的患者可建议给予较低的标记剂量。

图解I

Burgess GM et.al.，美国专利申请第20040186046号，申请人Pfizer Inc.(“’046申请案”)，揭示了PDE5抑制剂，其包括化合物1，以及所有其同位素变体，该抑制剂有用于治疗糖尿病。该’046申请案提出以同位素(如氘)取代PDE5抑制剂可提供某些由于更大的代谢稳定性而产生的治疗优势，如体内半衰期的增加或剂量需求的降低。但该’046申请案并未教示何种PDE5抑制剂以及任何特定PDE5抑制剂的哪一个部分应由同位素取代以产生更大的代谢稳定性。

因此，需要制造一种展现化合物1有利活性的化合物，但具有降低的代谢率以进一步延长其医药有效周期。

发明内容

本发明解决了上述问题，其乃通过提供一种式II化合物，或其前药或前药的盐；或前述任一物质的溶剂合物或多晶型物(polymorph)来达成：

其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²是选自氢或氘；

每一个Y是独立地选自氘或氢；

与吲哚的氮附接的氢视需要被氘置换；以及

每一个碳独立地视需要地被¹³C置换。

在一具体例中，X¹及X²同时为氢，产生式III化合物：

在一优选的式III具体例中，该化合物具有通式：

(化合物2)，或其前药或前药的盐；或前述任一物质的溶剂合物或水合物或多晶型物，其中，与吲哚的氮附接的天然丰度的氢未被氘置换，且其中，无天然丰度的碳原子被¹³C置换。

在另一优选的式III具体例中，至少一个Y为氘。

在另一具体例中，X¹为氘并且X²为氢或氘，得到式IV化合物：

或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中：

D为氘；Y为氘或氢；每一个氢视需要和独立地被氘置换并且每一个碳视需要和独立地被¹³C置换。

一优选的式IV具体例为其中Y为氘的化合物。

另一优选具体例是式IV化合物的前药的盐，其中，可盐化的前药的抗衡离子是医药上可接受的。

式II、III和IV的化合物由于氟的存在而具有改变的物理化学性质和对抗由CYP3A4造成的苯并二氧杂环戊烯环分裂的强安定性，以及在含有氘的式II、III和IV的化合物的情况中，则是由于氢被氘置换。因此，相较于化合物1，这些新颖化合物具有有利地增强的医药效果。式II、III和IV的化合物和包含该等化合物的组合物有用于降低或减轻通过PDE5抑制作用或提高细胞内cGMP浓度来有效治疗的疾病的严重性、持续时间或进程，或者增强被该疾病所危害的功能。式II、III和IV的化合物的优选应用包括用于治疗性功能障碍，更优选为勃起功能障碍和雌性唤起障碍；以及心血管疾病的方法。

氟化作用对于在将其代替氢而倂入其中的化合物的生物活性具有无法预知的效果；参阅例如Smart BE，J.Fluorine Chem.2001 109：3和Ismail FMD，J.Fluorine Chem.2002 118：27。这是由于相对于氢，氟具有非常高的电负性，以及相对于C-H键的氢，C-F键的氟具有明显更大的范德华体积(van der Waals volume)。

2，2-二氟化苯并二氧杂环戊烯是为已知的并已倂入生物活性剂内，但至今并未应用在申请人所知的任何人类药物的成分。参阅例如Shimizu M和Hiyama T，Angew.Chem.Intl.Ed.2005 44：214。2，2-二氟化苯并二氧杂环戊烯的合成操作是已知的(例如参阅Schlosser Met.al.Eur.J.Org.Chem.2003：452)，但大部分已知的2，2-二氟化苯并二氧杂环戊烯具有吸电子取代基，其用于使二氟亚甲二氧环对水解分裂安定。的确，在某些情况中，具有即使是轻度供电子取代基(如烷基)的2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯由于其极度不安定性而已知会抗拒通过标准硅胶层析法的纯化；参阅例如Kuroboshi M和Hiyama T，Synlett 1994：251。

令人惊讶的是，式II或III的含氟化合物足够安定而允许轻易进行合成。该化合物也有效地对PDE5保持高度亲和力，以及从其它PDE酶(尤其是PDE1和PDE6)抑制作用中实质上分离PDE5的活性，以及主动地提高动脉和海绵体平滑肌细胞内的cGMP。

已知将氘并入来代替氢会对该经取代的化合物的生理和医药活性产生显著的效果。例如，经氘取代的N-亚硝胺可展现提高的、降低的或未改变的致癌性，其取决于在该化合物中氘置换氢的位置和进行取代后化合物的特性(Lijinsky W et.al.Food Cosmet.Toxicol.198220：393；Lijinsky W et.al.JCNI 1982 69：1127)。相似地，已知经氘取代的氮杂氨基酸在细菌诱变性上的提高和降低，其取决于氨基酸衍生物的特性和取代的位置(Mangold JB et.al.Mutation Res.1994 308：33)。已知某些经氘取代的化合物降低的肝毒性(Gordon WPet.al.Drug Metab.Dispos.1987 15：589；Thompson DC et.al.Chem.Biol.Interact.1996 101：1)。氘的取代可影响化合物的气味(Turin L，Chem.Senses 1996 21：773)及血浆蛋白结合(Echmann MLet.al.J.Pharm.Sci.1962 51：66；Cherrah Y.et.al.Biomed.Environm.Mass Spectrom.1987 14：653；Cherrah Y.et.al.Biochem.Pharmacol.1988 37：1311)。某些经氘取代的化合物的生物分布和清除率的变化表明其通过主动转运机制的识别性变化(Zello GA et.al.Metabolism 1994 43：487；Gately SJ et.al.J.Nucl.Med.198627：388；Wade D，Chem.Biol.Interact.1999 117：191)。

已知在例如由血红素蛋白(如细胞色素P450)和过氧化酶进行氧化性代谢的位置处以氘置换氢，在某些情况下，但不是所有情况下，由于打断C-¹H键相对于C-²H键的初级同位素效应而在代谢速率上会产生显著的降低(参阅，例如Guengerich FP et.al.J.Biol.Chem.2002277：33711；Kraus，JA和Guengerich，FP，J.Biol.Chem.2005 280：19496；Mitchell KH et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003 109：3784；Nelson SD和Trager WF，Drug Metab.Dispos.2003 31：1481；Hall LR和Hanzlik，RP J.Biol.Chem.1990 265：12349；OkazakiO.和Guengerich FP J.Biol.Chem.268：1546；Iwamura S et.al.J.Pharmacobio-Dyn.1987 10：229)。如果C-H键打断步骤是速率限定步骤，则实质性的同位素效应可被观测到。如果其它步骤决定反应的整体速率，则该同位素效应可能为非实质性的。在反应的速率限定步骤涉及所附接的碳原子从sp2再混成(rehydridization)为sp3的情况中，氘的取代通常产生负同位素效应，提高反应速率。在进行酶氧化的位置处将氘引入化合物中不会可预计地产生显著的药物动力学变化。参阅例如Mamada K et.al.Drug Metab.Dispos.1986 14：509；Streeter AJ et.al.Arch.Toxicol.1990 64：109；Morgan DS et.al.，Int.Arch.Occup.Environ.Health 1993 65(1 Suppl.)：S139。

尽管将氘并入特定有机化合物可改变其药理性质，但在通过使用本发明的化合物作为药物而潜在地达到的量之内，一般暴露于氘和并入氘是安全的。例如，在哺乳动物体内氢的重量百分比(约9％)和氘的天然丰度(约0.015％)表明，例如，平均成年美国男性体内通常含有约1.2克氘(参阅，例如Harper VW et.al.“Review of PhysiologicalChemistry”16^th Edition，1977，Lange Medical Publications；OgdenCL et.al.CDC Adv.Data 2004 347：1；www.cdc.gov/nchs/data/ad/ad347.pdf)。再者，以氘置换多达约15％的正常氢产生效应并以最小观测到的副作用在包括啮齿动物和狗的哺乳动物体内维持数天至数周的时间(Czajka DM和Finkel AJ，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson JF，Ann.N.Y.Acad.Sci 196084：736；Czakja DM et.al.，Am.J.Physiol.1961 201：357)。更高的氘浓度(通常超过20％)可对动物产生毒性。然而，在人类体液中以氘急性置换浓度高达15％至23％的氢并未发现引起毒性(BlagojevicN et.al.在“Dosimetry & Treatment Planning for Neutron CaptureTherapy”，Zamenhof R，Solares G和Harling O Eds.1994.AdvancedMedical Publishing，Madison WI pp.125-134.)。这些作者报导了其临床实验方案，其涉及每天口服给予多达1升氘水(D₂O)多达五天，随后在放射程序前静脉给予4升氘水；该氘水易于在全身液体空间外被吸收倂入，包括在葡萄糖和肝醣、脂肪和胆固醇从而细胞壁(例如，参阅Diabetes Metab.1997 23：251)。在70公斤人类男性体内，在体液空间内以氘置换15％的氢对应于并入约1公斤氘或相当约5公斤氘水。这些量是超过投用任何本发明的含氘化合物的预设量的数量级。

包括经氘标记的药物和重复地在一些情况下，数千至数万毫克的氘水剂量的氘追踪剂(tracer)，亦用于所有年龄的健康人类(包括婴儿和怀孕妇女)，而无报导过发生事故(例如，Pons G和Rey E，Pediatrics1999 104：633；Coward WA et.al.，Lancet 1979 7：13；SchwarczHP，Control.Clin.Trials 1984 5(4 Suppl)：573；Eckhardt CL et.al.Obes.Res.2003 11：1553；Rodewald LE et.al.，J.Pediatr.1989 114：885；Butte NF et.al.Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennanAH et.al.，Am.J.Obstet.Gynecol.1981 139：948)。因此，显而易见任何氘的释放，例如，在本发明含氘化合物的代谢过程中，不存在健康风险。

相较于药物学上重要的化合物1，本发明的化合物展现了降低的氧化代谢速率。相对于相似剂量的化合物1，乃期待进一步延长治疗剂量的本发明化合物的药物周期，有利地扩大患者性自发性的机会窗口。

经同位素修饰的本发明化合物改变的性质并未消除其结合至其目标蛋白的能力。这是因为此种结合首先取决于蛋白质和抑制剂之间的非共价结合，其取决于所涉及的特定取代而可能被同位素取代作用正性或负性地影响，而任何本发明的重原子可能具有的对式I化合物和血清素摄取蛋白(serotonin uptake protein)之间高度优化的非共价结合的负效应是相对较小的。促成蛋白质对小分子的非共价识别和彼等之间结合强度的主要因素包括：范德华力(Van der Waals force)、氢键、离子键、分子重组、小分子的去溶剂化能(desolvation energy)、疏水交互作用和在某些例子中，先前存在的经结合配体的置换能(displacement energy)。参阅，例如，Goodman & Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，第十版，Hardman JG和Limbird LE，eds.McGraw-Hill，2001和The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action，Silverman RB，2004，Academic Press。

本发明的化合物具有的分子拓扑为良好地在由已知式I活性化合物所包围的构象包封层(conformational envelope)之内。以氘置换氢并不改变分子形状，且将¹²C调换为¹³C是构象上中性的(Holtzer MEet.al.，Biophys.J.2001 80：939)。氘的置换的确引起范德华径(Vander Waals radius)的轻微减少(Wade D，Chem.Biol.Interact.1999117：191)；但申请人相信此种减少并不会在很大程度上降低该分子与其受体之间的结合亲和力。再者，相对于化合物1，氘化化合物更小的尺寸防止了其涉及和结合蛋白新的且不欲的空间碰击。本发明化合物中的氘和¹³C原子在与蛋白质受体的氢键结或离子交互作用上的作用都不显著。这是由于化合物1与PDE5形成的主要氢键和离子交互作用是通过化合物1内的氮和氧介导的，有可能其吲哚NH质子乃作用为氢键供体。在生理条件下，任何与吲哚的氮附接的氘原子会快速地与大量溶剂质子交换。在本发明化合物和其轻原子同位素分子之间的蛋白质重组或侧链移动是相同的。本发明化合物的去溶剂化能等于或小于化合物1，致使对于受体产生中性或提高的结合亲和力；Turowski M et.al.，J.Am.Chem.Soc.2003 125：13836。在本发明化合物中以¹³C代替¹²C在去溶剂化上无实际变化。

具体实施方式

本发明提供一种式II化合物：

其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²是选自氢或氘；

每一个Y是独立地选自氘或氢；

与吲哚的氮附接的氢视需要被氘置换；以及

每一个碳独立地视需要地被¹³C置换。

在一优选式II具体例中，至少一个Y为氘。更优选地为Y⁴、Y⁷、Y^8a、Y^8b、Y^9a、Y^9b或Y^9c的一个或更多个为氘。甚至更优选具体例是其中Y⁴为氘的化合物，其中Y⁷为氘的化合物，其中Y^8a及Y^8b都为氘的化合物，其中Y^9a、Y^9b及Y^9c每一个都为氘的化合物；以及结合一个或更多个前述氘取代的化合物。

在每一上述的优选化合物中，进一步优选为所有未特定地经氘置换的氢原子以及所有未特定地经¹³C置换的碳原子是以其天然同位素丰度存在。于此说明书全文中，关于“每一个Y”，其独立地包括所有“Y”基团，包括可应用的例如Y³、Y⁴、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y^8a、Y^8b、Y⁹、Y^9a、Y^9b、Y^9c、Y¹⁰、Y¹¹、Y^11a、Y^11b、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵和Y¹⁶。

在一优选具体例中，本发明提供其中X¹及X²同时为氟基的化合物：

或其前药或前药的盐；或前述任一物质的溶剂合物或多晶型物。

在一优选的式III具体例中，该化合物具有下式：

(化合物2)，或其前药或前药的盐；或前述任一物质的溶剂合物、水合物或多晶型物，其中，该与吲哚的氮附接的氢未被氘置换，且其中，无碳原子被¹³C置换。

在另一优选具体例中，本发明提供其中X¹为氘且X²是选自氢或氘的化合物：

或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物、溶剂合物或多晶型物，其中：D为氘；Y为氘或氢；每一个氢是视需要和独立地被氘置换；且每一个碳是视需要和独立地被¹³C置换。

根据式IV优选的具体例，Y为氘。甚至更优选的是多达三个额外的氢原子被氘置换者。

根据另一式IV优选的具体例，一个碳原子被¹³C置换。

于此使用的术语“化合物”意为包括本发明化合物的前药和前药的盐。该术语也包括前述任一物质的任何溶剂合物、水合物和多晶型物。在此申请案所描述的本发明某些态样中对“前药”、“前药的盐”、“溶剂合物”、“水合物”或“多晶型物”的特定记载不应被理解成在使用术语“化合物”而没有记载此等其它形式的本发明其它态样中是意图省略此等形式。

除非另行指明，否则于此使用的术语“前药”是指化合物的衍生物，其可在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其它方式反应以提供本发明的化合物。前药可仅仅在生物条件下经过此等反应后变为具活性的，或其可在未反应形式具有活性。本发明预期的前药实例包括，但不局限于，于此揭示的任一式的化合物的类似物或衍生物，其包含生物可水解的部分，如生物可水解的酰氨、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸盐、生物可水解的碳酸盐、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸盐类似物。其它前药的实例包括于此揭示的任一式的化合物的衍生物，其包括-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分。前药可通常使用熟知方法制备，如描述于Burger’s Medical Chemistry and DrugDiscovery(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5^th ed)；亦参阅Goodman和Gilman的The Pharmacological basis ofTherapeutics，8^th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”。

除非另行指明，否则于此使用的术语“生物可水解的酰胺”、“生物可水解的酯”、“生物可水解的氨基甲酸盐”、“生物可水解的碳酸盐”、“生物可水解的酰脲”和“生物可水解的磷酸盐类似物”是分别指酰胺、酯、氨基甲酸盐、碳酸盐、酰脲或磷酸盐类似物，其符合下述任一物质：1)在体内不破坏化合物的生物活性并且给予该化合物有利的性质，如吸收、作用持续时间或起效(onset of action)；或2)其本身是不具生物活性的，但在体内转变为具生物活性的化合物。生物可水解的酰胺实例包括，但不局限于，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷羰基酰胺。生物可水解的酯实例包括，但不局限于，低级烷酯、烷氧基酰氧酯、烷基酰基氨基烷酯和胆碱酯。生物可水解的氨基甲酸盐实例包括，但不局限于，低级烷基胺、经取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳香胺、和聚醚胺。

前药的盐是在酸和前药的碱性基(如氨基官能基)之间形成的化合物，，或碱和前药的酸性基(如羧基官能基)之间形成的化合物。在一优选具体例中，该前药的盐是医药上可接受的盐。根据另一优选具体例，式I化合物的可盐化前药的抗衡离子是医药上可接受的。医药上可接受的抗衡离子包括，例如，于此所述合适于形成医药上可接受的盐的酸和碱。

特别优选的前药和前药的盐为彼等当此等化合物给予哺乳动物时能提高本发明化合物的生物可利用性者(例如通过使口服给予化合物更易于被血液吸收)，或相对于母物种，其增强母化合物投送至生物空间(如脑或中枢神经系统)者。优选的前药包括衍生物，其中增强水溶性或通过肠膜的主动转运的基团是附加于于此所述的化学式结构上的。参阅，例如Alexander，J.et.al.Journal of MedicinalChemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs；Elsevier：Amsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development；Harwood AcademicPubl.：Switzerland，1991；pp 113-191；Digenis，G.A.et al.Handbook of Experimental Pharmacology 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development；2ed.；Overseas Publ.：Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.Medicinal Research Reviews 1981，1，189-214。

于此使用的术语“医药上可接受的”是指成分，其在完善的医学判断范围内，合适用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应和相似者，并具有相等合理的利益/风险比。“医药上可接受的盐”是指任何非毒性的盐，其在给予接受者之后，能直接或间接地提供本发明化合物或化合物的前药。“医药上可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，其在投药于接受者之后从盐释放时为非毒性的。

通常用于形成医药上可接受的盐的酸包括：无机酸，如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫磺及磷酸；以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸及醋酸；以及相关无机和有机酸。因此，该医药上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐及其类似盐。优选的医药上可接受的酸加成盐包括彼等与矿物酸(如盐酸及氢溴酸)形成的盐，以及尤其是彼等与有机酸(如顺丁烯二酸)形成的盐。

适合与本发明前药的酸性官能基形成医药上可接受的盐的碱包括，但不局限于，碱金属(如钠，钾，与锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙与镁)的氢氧化物；其它金属氢氧化物(如铝与锌)的氢氧化物；氨，及有机胺，如未经取代或经羟基取代的一、二或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单、双或参-(2-羟基-低级烷基胺)，如单、双或参-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔-丁胺、或参-(羟基甲基)甲基胺；N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸及其相似物。

于此使用的术语“水合物”是指化合物，其进一步包括由非共价分子与分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的水。

术语“溶剂合物”是指化合物，其进一步包括由非共价分子与分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的溶剂(如水，丙酮，乙醇，甲醇，二氯甲烷，2-丙醇，或其相似物)。

于此使用的术语“多晶型物”是指化合物或其复合物的固态晶体形式。同一化合物的不同多晶型物可展现不同物理、化学及/或光谱性质。不同的物理性质包括，但不局限于安定性(如，对于热、光或湿度)、可压缩性和密度(在配方与产品制造上重要)、吸湿性、溶解性、以及溶解速率(其可影响生物可利用性)。安定性的差异可导致化学反应性之变化(如差异性氧化，由此剂型在其包含一种多晶型物时会比包含另一多晶型物时更容易去色)或机械特性(如当动力学上有利的多晶型物转变为热力学上更安定的多晶型物时造成的贮存片剂碎裂)或两者(如一种多晶型物片剂在高湿度下较容易崩解)。多晶型物不同的物理特性可影响其加工。例如，一种多晶型物可能比另一种多晶型物更适合形成溶剂化物或可能更难以过滤或洗去杂质，其原因可为，例如，该多晶型物粒子的形状或尺寸分布。

本发明的化合物含有不对称碳原子。就此而言，本发明的化合物可以单独的立体异构体和立体异构体的混合物存在。因此，本发明的化合物不仅包含立体异构体混合物，也包含实质上不含其它立体异构体的单独的个别立体异构体。于此所用的术语“实质上不含”是指存在少于25％其它立体异构体，优选为少于10％其它立体异构体，更优选为少于5％其它立体异构体以及最优选为少于2％其它立体异构体。得到或合成立体异构体的方法是此技艺中所熟知的，并可实践地应用于最终化合物或起始物质或中间体。在其它具体例中，该化合物是已分离的化合物。

本发明的化合物可通过熟知技术合成。用于本发明化合物的合成的起始物质和某些中间体可得自商业来源或可使用此技艺中所公知的试剂和技术自身合成，包括彼等于此描述的合成图解。参阅，例如，Daugan AC-M，美国专利第5,859,006号，属于ICOS Corporation；Daugan AC-M，美国专利第6,140,329号，属于ICOS Corporation；Daugan AC-M和Gellibert F，美国专利第6,143,746号，属于ICOSCorporation；以及Daugan AC-M et.al.，J.Med.Chem.2003 46：4533。此等文件各并入于此作为参考。

                     图解II

图解II显示了一种用以制造式II化合物的方便的方法。在图解II中，E表示有机合成技艺中已知作为酯基的官能基，或官能等价物，其易于在环状酰胺形成期间进行环闭合。合适的E基团包括，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基乙基、苯基、苯甲基、4-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、烯丙基、炔丙基、三氯乙基等等。许多此等额外合适的基团对于该领域技术人员而言是显而易见的；例如，某些酰胺也可参与这些环化反应。优选的E基团包括甲基、乙基、苯甲基、烯丙基和最优选为甲基。每一个Y是独立地选自氢或氘。Z表示离去基团，如此技艺中所公知的，许多该等基团对于该领域的技术人员而言是显而易见的。优选的Z基团包括卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物；以及磺酸酯，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯及其相似者。氯化物和溴化物是更优选的。R表示酸活化基团，如此技艺中所公知的，包括卤化物，如氟化物、氯化物和溴化物；酸酐，如对称酸酐、新戊酸酐、和其它混合酸酐(如通过与氯甲酸酯反应而形成的酸酐)；活化的酯，如五氟甲基、琥珀酰亚胺基和相似者。其它式II、XIII、XIV和XV化合物中的氢和碳原子是分别地视需要经氘和¹³C置换。上述图解的修改型式对于有机合成技艺中的技术人员而言是显而易见的。

经氘化和经¹³C取代的吲哚、D，L-色氨酸、卤醋酸盐(如氯醋酸和氯乙酰氯)以及甘氨酸衍生物是商业上可购得的(例如C/D/N Isotopes，Pointe-Claire，Quebec，Canada；Sigma Aldrich(ISOTEC)，St.Louis，MO)并且允许通过有机和生化合成技术领域公知的手段合成对应标记的色氨酸衍生物和经乙酰标记的式XIV化合物。例如，参阅GreensteinJP，Methods Enzymol.1957 3：554；Stewart KK和Doherty RF，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1973 70：2850；Venkatachalam S et al.，Org.Prep.Proc.Intl.1993 25：249；Evans DA et.al.，在Peptides，Chemistry and Biology，Marshall GR(Ed.)1999 Escom，Leiden，Holland p.143；Evans DA et.al.，J.Am.Chem.Soc.1990 112：4011；Schollkopf U，Pure Appl.Chem.1983 55：1799；Myers AG和Gleason JL，Org.Synth.1999 76：57；Watanabe T和Snell EE，Proc.Natl.Acad.Sci USA 1972 69：1086；以及Xiong C et.al.J.Org.Chem.2002 22：1399。

式III氟化化合物可由化学技术人员容易地合成。例如，(3，4-二氟亚甲二氧基)溴苯(亦称为5-溴-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯)可以商品形式得到或如Beneffiel RL和Krumkalns EV属于EliLilly的美国专利第4,110,099号中所描述者制备。在与甲酰化试剂(如二甲基甲酰胺)反应后的金属-卤素交换产生式III化合物。式III的重原子同位素分子也可通过有机合成领域公知技术得到。例如，上述有机金属试剂和商业上可得到的氘化或经¹³C甲酰基取代的二甲基甲酰胺的反应产生在甲酰基具有重原子的同位素分子。3，4-二羟基溴苯和经¹³C标记的二氯甲烷的反应通过该领域公知技术(例如Cabedo N et.al.，J.Med.Chem.2001 44：1794；Panseri P et.al.属于Borregaard Italia的美国专利第5,936,103号)进行，随后将得到的(3，4-亚甲基-¹³C-二氧基)溴苯转化为其二氟亚甲基类似物(例如美国专利第4,110,099号)，并进行甲酰化而将¹³C安置于式III的亚甲基碳中。进行市售5，6-二溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(得自例如ChemosGmbH，Regenstauf，Germany的1，2-二溴-4，5-亚甲基二氧基-苯)的类似的亚甲基氟化作用，然后与1当量金属化试剂(如正丁基锂)反应，随之进行氘淬熄(deuterium quench)，产生5-溴-6-氘-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯。随后的金属化和甲酰化接着产生式III化合物，其中，Y⁴为氘。由于2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯环邻位于氧原子的强酸性质，通过卤化和锂化或通过此领域中公知的方法于氘气下催化还原卤素(例如，参阅Yadav JS et.al.，Adv.Synth.Catal.2004 346：77；Kirefu T，et.al.J.Label.Campd.Radiopharm.200144：329)，以及若需要进行可除去的保护，实质上所有取代模式是可行的。参阅Gorecka J et.al.Eur.J.Org.Chem.2004：64；以及Schlosser M et.al.，Eur.J.Org.Chem.2003：452。2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯也可通过不同的方法得到，该方法涉及将对应儿茶酚转化成硫代碳酸酯，例如使用硫光气，然后与氟化试剂(如n-Bu₄NH₂F₃)与合适的氧化剂(如N-卤基-琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲)反应(Kuroboshi M和Hiyama T，Synlett 1994 251；Cousseau J和Albert P，Bull.Chim.Soc.Fr.1986 910)。

在任何已知为合成化合物1的反应图解中，2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛和其重原子同位素分子可用于替代未经氟化轻原子类似物(也就是苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛)以产生式III化合物。由于甲醛取代基的吸电子性质，该1，3-苯并二氧杂环戊烯衍生物对酸性条件是相当安定的，但如果该方法用于产生化合物2，适当的注意是有帮助的，例如在酸性条件和反应后处理中，以避免任何反应产物的降解，如彼等在Pictet-Spengler反应中的反应产物。

酸环化催化剂可为强质子酸(参阅如Whaley WM和GovindachariTR，Org.React.1951 6：74)或路易斯酸(Lewis acid)或布仑斯惕酸辅助的路易斯酸(Bronsted acid-assisted Lewis acid)(例如YamadaH et.al.J.Org.Chem.1998 63：6348)。在此环化反应(通常称为Pictet-Spengler反应)的许多变化是公知的，包括那些增强产物中对映异构体过量值或非对映异构体过量值者。例如，参阅Rozwadowski MD，Heterocycles 1994 39：903；Campiglia P et.al.，Mol.Divers.20048：427，Horiguchi Y et.al.Chem.Pharm.Bull.2003 51：1368，以及Nakamura S et.al.，Org.Lett.2003 5：2087。如果反应在含有路易斯酸的非质子溶剂中进行，或选择地在其中酸质子被氘置换的质子条件下，例如使用CF₃CO₂D进行，则所得式XIV化合物在Y⁷将含氘。

式IV的氘化化合物可例如，通过3，4-二羟基苯甲醛与合适的氘化亚甲基化试剂反应而合成。此些试剂的实例包括，例如，单和二-氘化形式的二卤代甲烷，如二氯甲烷、二溴甲烷、溴氯甲烷、二碘甲烷和其相似者。从儿茶酚(o-二羟基苯基)前体合成苯并二氧杂环戊烯在此技艺中是熟知的，并且描述于例如Cabedo N et.al.，J.Med.Chem.2001 44：1794；Walz AJ和Sundberg RJ，J.Org.Chem.，2000 65：8001；Orús L et.al.，J.Med.Chem.2002 45：4128；Chang J et.al.Helv.Chim.Acta 2003 86：2239；Moreau A et.al.，Tetrahedron2004 60：6169；以及Panseri P et.al.属于Borregaard Italia的美国专利第5,936,103号，其各者皆在此处并入作为参考。后者的参考资料提供特别有效的用于大规模生产的方法，其可合适容易得到的二氯二氘甲烷。

在图解II中，四氢-β-咔啉(tetra-β-carboline)顺反异构体的分离；酰化，例如与氯乙酰氯进行者；以及环闭合，优选为与甲胺进行者，是以在此技艺中描述为用于合成化合物1的类似方式进行，如在上述引用的参考资料中。

氘化、经¹³C标记的甲胺是商业上可得到的，容许同位素取代在附接于二侧氧基哌嗪环的N-甲基。

通过上述和其它对于有机合成领域技术人员而言显而易见的手段，以氘和¹³C分别取代在本发明化合物中的氢和碳将可容易地达成。

优化反应条件的方法，如果需要，最小化竞争性副产物的方法，在此技艺中是公知的。反应的优化和扩大可有利地利用高速并联的合成装置和计算机控制微反应器(例如Design And Optimization inOrganic Synthesis，2^nd Edition，Carlson R，Ed，2005；ElsevierScience Ltd.；

K et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；以及其参考资料)。额外的反应图解和方案可由技术人员通过使用商业上可得到的结构搜索数据库软件，例如，SciFinder

(American Chemical Society的CAS部门)和CrossFire Beilstein

(Elsevier MDL)，或通过使用互联网搜索引擎(如Google)或关键词数据库(如美国专利和商标局文本数据库)搜索合适的关键词而决定。

描述于此的合成方法也可在特定描述于此的步骤之前或之后额外地包括加入或移除合适的保护基的步骤，最终以合成具有描述于此的化学式的化合物。

根据另一具体例，本发明提供任一上述中间体化合物XIV或XV，其中，至少一个氢或碳原子分别被氘或¹³C取代。本发明也提供中间体化合物XIII，其中，一个X¹为氘且X²是选自氢或氘。

本发明构想的取代基和变量的组合仅为那些形成安定化合物的组合。用于此处的术语“安定”是指化合物具有足够的安定性用以制造以及足够长时间保持该化合物的完整性以用于此处详述的目的(例如调配成治疗产物、用于生产治疗化合物的中间体、可分离的或可储存的中间体化合物、治疗对PDE5活性的降低反应的疾病或病症)。

术语“同位素分子(isotopologue)”是指仅在其分子或离子的同位素组成上与本发明化合物不同的物种。描述于此的术语“较轻同位素分子”和“较轻原子同位素分子”是指其在被氘或¹³C占据的位置处包含一个或更多个轻同位素原子¹H或¹²C而不同于本发明化合物的物种。用于本发明的目的，¹¹C并不被称为碳的轻同位素。

本发明的特定化合物也可称为“重原子同位素化合物”，以使在讨论同位素分子混合物时，将其从较轻同位素分子中区分出。这是由于特定化合物和其所有较轻同位素分子(包括不含氘和¹³C的化合物2)是式II化合物。

化学术语命名可为复杂的并且不同化学名字通常可合理地应用于同一结构。为了避免任何混淆，“化合物1”是指通过美国FDA核准以NDA第021368号在美国销售的药物的游离碱形式的活性PDE5-抑制剂。

据悉许多在生物系统中普遍发生的原子天然地以同位素混合物存在。因此，任何式I化合物固有地包含少量氘化及/或含¹³C的同位素分子。本发明从本发明所用的术语“化合物”的范围区分出这些含有少量此等同位素分子的形式，本发明所用的术语“化合物”是指其主要地为特定同位素分子的物质组合物。在此处定义的化合物，在具体例中含有少于10％、优选地少于6％或更优选地少于3％的所有其它同位素分子。本发明的化合物优选地以其天然同位素丰度包含氢和碳原子，分别不特定为氘和¹³C。含有大于10％所有其它特定同位素分子组成的物质组合物在此处称为混合物并且必须满足下述参量。此等同位素组成的限制以及此处所有同位素组成的论述仅是指式II化合物的活性形式并且不包括前药的可水解部分或前药盐的抗衡离子的同位素组成，其中某些前药的可水解部分或前药盐的抗衡离子(如氯化物和溴化物)天然地以含有大量百分比的多重同位素的混合物存在。

术语“重原子”是指相较于主要的天然存在的同位素而言具有更高的原子重量的同位素。

术语“安定的重原子”是指非辐射活性重原子。

“²H”和“D”皆是指氘。

“立体异构体”是指对映异构体或非对映异构体。

“PDE”是指对环单磷酸鸟苷特异的磷酸二酯酶。

“cGMP”是指环单磷酸鸟苷。

“5’-GMP”是指鸟苷-5’-单磷酸。

“cAMP”是指环单磷酸腺苷。

“5’-AMP”是指腺苷-5’-单磷酸。

“AIBN”是指2，2’-偶氮-双(异丁腈)。

“THF”是指四氢呋喃。

“DMF”是指二甲基甲酰胺。

“n-BuLi”是指1-丁基锂。

“aq.”是指水性。

“h”是指小时。

“min”是指分钟。

“盐水”是指饱和氯化钠水溶液。

“US”是指美国。

“FDA”是指食品和药物管理局。

“NDA”是指新药申请。

“AUC”是指血浆-时间浓度曲线下方的区域。

CYP3A4是指细胞色素P450氧化酶异构体3A4。

CYP2D6是指细胞色素P450氧化酶异构体2D6。

“MC-4R”是指人类黑皮素-4受体。

“5-HT”是指5-羟基色胺或血清素。

“NEP”是指中性多肽内切酶(EC 3.4.24.11)。

“HMG-CoA”是指3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A。

“ETA”是指内皮素A亚型受体。

“ETB”是指内皮素B亚型受体。

“PPAR”是指过氧化体增生剂活化受体。

本发明进一步提供包含(主要由下列组成，由下列组成)本发明化合物的混合物和其较轻同位素分子的组合物。此等混合物可例如，仅仅为由于同位素非有效地并入给定位置所产生者；有意或无意将质子交换成氘，例如将主体溶剂交换成附接杂原子的氘所产生者；或者纯化合物的特意混合物所产生者。

在一具体例中，这些混合物包含至少50％重原子同位素化合物(也就是少于约50％较轻同位素分子)。更优选是混合物包括至少80％重原子同位素化合物。最优选是混合物包括90％重原子同位素化合物。

在一可选择的具体例中，混合物以下列相对比例包含化合物和其较轻同位素分子：在所述混合物中至少约50％、优选为至少80％、更优选为至少90％、甚至更优选为至少95％，以及最优选为至少98％的该化合物在整个同位素化合物中每一含有安定重原子同位素的位置处包含同位素。以下例示了此定义。本发明的假定化合物在位置Y^9a、Y^9b及Y^9c含氘。包含此化合物的混合物和其所有可能的较轻同位素分子和其相对比例在下表中显示。

表1

	Y9a	Y9b	Y9c	相对量
					化合物	D	D	D	40％
同位素分子1	D	D	H	15％
					同位素分子2	D	H	D	14％
同位素分子3	H	D	D	13％
					同位素分子4	D	H	H	6％
同位素分子5	H	D	H	5％
					同位素分子6	H	H	D	4％
同位素分子7	H	H	H	3％
					在指定位置处包含同位素的化合物％	(40％+15％+14％+6％)＝75％	(40％+15％+13％+5％)＝73％	(40％+14％+13％+4％)＝72％

从表中可知该化合物加上较轻同位素分子1、2和4在Y^9a位置处包含同位素氘。这些化合物在混合物中以相对量40％、15％、14％和6％存在。因此，75％混合物包含存在于该化合物中的在Y^9a位置处的同位素。该化合物加上较轻同位素分子1、3和5在Y^9b位置处包含同位素氘。这些化合物在混合物中以相对量40％、15％、13％和5％存在。因此，73％混合物包含存在于该化合物中的在Y^9b位置处的同位素。该化合物加上较轻同位素分子2、3和6在Y^9c位置包含同位素氘。这些化合物在混合物中以相对量40％、14％、13％和4％存在。因此，71％混合物包含存在于该化合物中的在Y^9c位置处的同位素。因此，该混合物以下列相对比例包含化合物和其较轻同位素分子：在所述混合物中71％的化合物在整个同位素化合物中每一含有安定重原子同位素的位置处包含同位素。

本发明也提供包含有效量的式II化合物的组合物、其前药或前药的盐，或前述各者的溶剂合物、水合物或多晶型物；以及可接受的载剂。优选地，本发明的组合物是调配成医药使用(“医药组合物”)，其中，该载剂是医药上可接受的载剂。在与配方的其它成分兼容的意义上而言，该载剂必须为“可接受的”，并且在医药上可接受的载剂的情况下，通常使用于药物中的剂量必须对其接受者无害。

可用于本发明医药组合物的医药上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括，但不局限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白，如人类血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、石蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

本发明的医药组合物包括适合用于经口、经直肠、经鼻、局部(包括经口腔的与舌下)、经阴道的或经注射(包括经皮下、肌肉内、静脉内及皮内)投药者。参阅Doherty PC Jr et.al.属于Vivus，Inc的美国专利第6,548,490号；Place VA，属于Vivus，Inc的美国专利第6,469,016号。在某些具体例中，本文中各式的化合物是经皮投药(例如使用经皮贴片或离子导入经皮技术)。其它配方可便捷地以单位剂量的形式存在，如片剂及缓释胶囊，及在脂质体内，并可以任何药剂学已熟知之方法制备。参阅，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(17^th ed.1985)。

这些制备方法包括将欲给予的分子与诸如构成一种或更多种辅助成分的载剂的成分结合的步骤。一般而言，组合物是通过均匀地且密切地将活性成分和液体载剂、脂质体或分配细微的固体载剂或两者结合，若需要随后为产物塑型而制备。

在某些优选具体例中，化合物是口服投药。适合于口服投药的本发明组合物可以呈现为分散单元，如胶囊、袋剂(sachet)、或片剂，其皆含有预定量的活性成分；呈现为粉末或颗粒；呈现为在水溶液或非水溶液中的溶液或悬浮液；或呈现为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，或封包于脂质体内及呈现为球剂等等。软明胶胶囊可有用于包含这些悬浮液，其可有益于增加化合物吸收的速率。例如，参阅Anderson NR和Gullapalli RP，属于Lilly Icos的美国专利第6,841,167号。

片剂可通过压缩或模铸而制作，视需要地具有一种或更多种辅助成分。经压缩的片剂可通过将活性成分于合适的机器中压缩，成为自由流动的形式(如粉末或颗粒)，视需要与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。经模铸的片剂可通过将以惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物置于合适的机器中模铸。片剂视需要经包覆或刻划记号，并可调配成提供缓慢释放或控制释放活性成分于其中。调配此缓慢释放或控制释放的医药上活性成分的组合物(如于此所述或其它于此技艺中公知的化合物)的方法是此技艺中已熟知并记述于多个已核准的美国专利中，其中一些包括，但不局限于，美国专利第4,369,172号；及第4,842,866号；及其所引用之参考资料。包覆层可用于将化合物输送至小肠(参阅，如美国专利第6,638,534、5,217,720和6,569,457、6,461,631、6,528,080、6,800,663号及其所引用之参考资料)。这些包覆层在式II化合物的投送上尤其有用，更特定而言为化合物2的投送。

在用于口服使用的片剂情况中，通常使用的载剂包括乳糖及玉米淀粉。通常也可添加润滑剂，如硬脂酸镁。用于以胶囊形式口服投药，有用的稀释剂包括乳糖和亁燥玉米淀粉。以水性悬浮液口服投药时，该活性成分是与乳化剂和悬浮剂组合。若需要，可添加某些甜味剂及/或调味剂及/或着色剂。表面活性剂(如月桂基硫酸钠)可用于促进溶解和吸收。

适合局部投药的组合物包括：锭剂，其包括于调味基剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的成分；以及软锭剂，其包括于惰性成分(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)的活性成分。

适合肠胃外投药的组合物包括水性或非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和调整配方与预期接受者血液具等张性的溶质；以及水性或非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。配方可存在于单位剂量或多剂量容器内，例如，密封的安瓿和小瓶，以及可储存于冷冻干燥(乾冻)条件下，其仅需要在即将使用之前添加无菌液体载剂(如注射用水)。临时注射溶液与悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备得到。

这些注射溶液可呈例如无菌可注射的水性或油质悬浮液的形式。该悬浮液可根据此技艺中公知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(如Tween80)及悬浮剂来调配。无菌的可注射制剂也可为无菌可注射溶液或悬浮液在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，如在1，3-丁二醇内的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂是甘露醇、水、Ringer溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(fixed oil)通常用作为溶剂或悬浮媒介使用。于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，其包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物有利于制备注射剂，如同天然医药上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其在其聚氧乙基化形态。这些油溶液或悬浮液也可包含长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。

本发明的医药组合物可以用于直肠或阴道投药的栓剂形式进行投药。这些组合物可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备得到，该赋形剂在常温下是固态而在直肠温度下呈液态且因此会于直肠中溶化以释放活性成分。这些物质包括，但不局限于，可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。

本发明医药组合物的局部投药尤其有利于需要的治疗涉及通过局部应用将容易可行的区域或器官时。作为局部皮肤应用，该医药组合物将以合适的含有悬浮或溶解于载剂中的活性成分的膏剂调配。用于本发明化合物的局部投药的载剂包括，但不局限于，矿物油、液态石油、凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化腊和水。或者，医药组合物可以合适的含有悬浮或溶解于载剂中的活性成分的乳液或乳霜调配。合适的载剂包括，但不局限于，矿物油、去水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯(cetyl esterswax)、鲸腊醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苯甲基醇和水。本发明的医药组合物也可通过直肠栓剂配方或于合适的灌肠剂配方局部应用于下消化道。局部经皮贴片与离子导入经皮投药也包括在本发明内。

本发明的医药组合物可通过经鼻气雾剂或吸入投药。这些组合物是根据医药配方技术领域中公知的技术制备并可使用苯甲基醇或其它合适的防腐剂、增强生物可利用性的吸收促进剂、氟碳化合物及/或其它此技艺中公知的增溶剂或分散剂而制备成盐水溶液。该等投药已知是对于勃起功能障碍药物有效：Rabinowitz JD与Zaffaroni AC，美国专利第6,803,031号，授予Alexza Molecular DeliveryCorporation。

个体治疗的应用可为局部的，以投药于感兴趣的部位。多种技术可用于对该个体提供医药组合物于感兴趣的部位，如注射、使用导管、套管针、投射、pluronic凝胶、支架、持续药物释放聚合物或其它提供内部出入的装置。

因此，根据另一具体例，本发明的化合物可并入组合物中用以涂覆可移植的医学装置，如修补物假体、人工阀、血管移植物、支架或导管。合适的涂覆层和一般经涂覆的可移植装置的制备描述于美国专利第6,099,562；5,886,026；和5,304,121号。涂覆层通常为生物上兼容的聚合性物质，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-醋酸乙烯酯及其混合物。视需要地，氟硅酮(fluorosilicone)、多醣、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适顶部涂覆层可进一步覆盖于涂覆层并赋予组合物控制释放的特性。侵入式装置的涂覆层涵括于医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂的定义内，如于此所使用的术语。

根据另一具体例，本发明提供涂覆可移植医学装置的方法，其包括将所述装置以上述涂覆组合物接触的步骤。该领域技术人员明显可知该装置的涂覆是在移植入哺乳动物之前进行。

根据另一具体例，本发明提供浸渍可移植的药物释放装置的方法，其包括将该药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可移植的药物释放装置包括，但不局限于，生物可降解聚合物胶囊或丸剂、不可降解且可扩散的聚合物胶囊及生物可降解聚合物芯片。可移植的机械装置也是公知的；参阅例如Gerber MT，属于Medtronic Inc.的美国专利申请第20050010259、20050033372、20050070969号。

根据另一具体例，本发明提供涂覆有包含本发明化合物的化合物或组合物的可移植医学装置，所述化合物是具治疗活性的。

根据另一具体例，本发明提供浸渍或含有包含本发明化合物的化合物或组合物的可移植药物释放装置，所述化合物从该装置释放且具治疗活性。

当器官或组织是由于从病患身上移除而得到时，该器官或组织可被浸于含有本发明医药组合物的媒介中，本发明组合物可涂于器官上，或者本发明组合物可以其它任何便捷的方法应用。

本发明进一步提供医药组合物，其包括有效量的一种或更多种本发明的化合物与有效量的第二治疗剂组合，其有用于治疗或预防选自下列的病症：人类或非人类动物体的稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、恶性高血压、嗜铬细胞瘤、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅率降低的病症、外周血管疾病、血管疾患、血小板增多症、炎症、心肌梗塞、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、胃溃疡、肠蠕动疾患、经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症、绕道术后移植狭窄、骨质疏松症、早产、良性前列腺肥大、或肠易激综合症；治疗人类性缺陷状态，包括女性性功能障碍的状态，其包含复发性病症；及治疗患有癫痫症、颅咽管瘤或性腺机能减退的共存病症的患者，或经子宫卵巢切除、子宫切除或卵巢切除的患者；以及高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量异常(IGT)病症、空腹血糖异常病症、肥胖、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、肾小球硬化症、糖尿病神经病变、X综合症、冠心病、心绞痛、血管再狭窄、内皮功能障碍、忧郁症、癫痫症、晕眩、运动功能减退、颅脑疾患、神经退化疾病、焦虑症、恐慌症、疼痛、肠易激综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾患、内脏性疼痛、功能性肠疾患、发炎性肠疾病、与痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、周期性水肿、美尼尔氏症、高醛甾酮症(原发性和继发性)、高钙尿症和下泌尿道症状，其不同于尿失禁，与膀胱过度活动症及/或良性前列腺肥大相关；或者诱导非人类哺乳动物的交配。

此等有用于和本发明化合物组合的第二治疗剂包括，但不局限于：血管扩张剂、前列腺素E1、环前列腺素(prostacyclin)、α-肾上腺素阻滞剂、混合的α，β-肾上腺素阻滞剂(α，β-blocker)、α₂-肾上腺素阻滞剂、ACE抑制剂、NEP抑制剂、作用中枢的多巴胺能剂(dopaminergicagent)、血管活性肠肽、钙离子信道阻滞剂、噻嗪化合物利尿剂(thiazide diuretic)；(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮、(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮及其医药上可接受的盐；5-HT₂受体配体，尤其为5-HT_2a和5-HT_2c受体配体；乙酰胆碱酯酶拮抗剂；血管升压素受体家族拮抗剂或者其医药上可接受的衍生物；左旋丙炔苯丙胺(l-deprenyl)或炔丙胺化合物；人类黑皮素-4受体(MC-4R)激动剂；γ-丁酰甜菜碱；α-2-δ配体(alpha-2-delta ligand)；血管紧缩素II受体拮抗剂；前列腺素E₂受体亚型EP₁拮抗剂(prostaglandin E₂receptor subtype EP₁ antagonist)；内皮素拮抗剂；抗糖尿病剂；HMG-Co-a还原酶抑制剂、血清素再吸收抑制剂(SSRI)或其医药上可接受的盐；以及前述各者的组合。

血管扩张剂的实例包括，但不局限于，硝化甘油、二硝酸异山梨醇酯、戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate)、5-单硝酸异山梨醇酯、丙帕硝酯(propatyl nitrate)、三硝乙醇胺(trolnitrate)、尼克地尔(nicroandil)、甘露糖醇六硝酸酯、肌醇六硝酸酯(inositolhexanitrate)、N-[3-硝酸三甲基乙醯基]-6-半胱氨酸乙酯、亚硝酸异戊酯、S-亚硝基-N-乙酰基-D，L-青霉胺(S-nitroso-N-acetyl-D，L-penicillamine)、1，2，5-恶二唑-2-氧化物、呋咱-N-氧化物、玛多明(molsidomine)、美卡索(mesocarb)、亚硝酰铁化合物(iron nitrosylcompound)、硝普钠(sodium nitroprusside)、一氧化氮及其混合物。

α-肾上腺素阻滞剂的实例包括，但不局限于，芬妥胺(phentolamine)和哌唑嗪(prazocin)。

混合的α，β-肾上腺素阻滞剂的实例包括，但不局限于，卡维洛尔(carvedilol)。

α₂-肾上腺素阻滞剂的实例包括，但不局限于，育亨宾(yohimbine)。

ACE抑制剂的实例包括，但不局限于，喹那普利(quinapril)、依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、螺普利(spirapril)、福辛普列(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、依那普利拉(enalaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、吲哚普利(indolapril)、赖诺普利(lisinopril)、阿拉普利(alacepril)、群多普利(trandolapril)、苯那普利(benazapril)、赖苯普利(libenzapril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)和其组合。

NEP抑制剂的实例包括，但不局限于，揭示于Hepworth D，美国专利申请第20040180941号，申请人Pfizer以及Dack KN，美国专利申请第20040138274号，申请人Warner-Lambert者。

作用中枢的多巴胺能剂的实例包括，但不局限于，阿朴吗啡(apomorphine)。

钙离子信道阻滞剂的实例包括，但不局限于，阿莫洛地平(amlodipine)、哈氮卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)和维拉帕米(verapamil)。

噻嗪化合物的实例包括，但不局限于，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlothiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、聚噻嗪(polythiazide)或苄噻嗪(benzthiazide)。

5-HT_2a和5-HT_2c受体配体的实例包括，但不局限于，揭示于ChiangP et.al.在美国专利申请第20050054656、20050020604和20050032809号，申请人Pfizer者。

乙酰胆碱酯酶拮抗剂的实例包括，但不局限于，多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)、利伐替明(rivastigme)、他克林(tacrine)、非索替明(physostigime)、新斯的明(neostigmine)、艾亩酚(edrophonium)、吡斯的明(pyridostigmine)、地美卡林(demecarium)、吡斯的明(pyridostigmine)、二乙氧膦酰硫胆碱(phospholine)、美曲磷脂(metrifonate)、扎那哌齐(zanapezil)和安贝氯铵(ambenonium)。

血管升压素受体家族拮抗剂的实例包括，但不局限于，瑞考伐普坦(relcovaptan)、阿托西班(atosiban)、考尼伐坦(conivaptan)、OPC21268或8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四偶氮-苯并[e]甘菊环，或其医药上可接受的盐或溶剂合物；以及揭示于Wayman CP和Russell RJ，美国专利申请第20050014848号，申请人Pfizer者。

炔丙胺化合物的实例包括，但不局限于，揭示于Yu PH et.al.，美国专利第5,508,311号及其引用参考资料者。

MC-4R激动剂的实例包括，但不局限于，揭示于Merck，申请于美国专利申请第20030225060、20040097546、20040204398和20040266821号者。

α-2-δ配体的实例包括，但不局限于，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。

血管紧缩素II受体拮抗剂的实例包括，但不局限于，坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)、肌丙抗增压素(saralasin)、替米沙坦(telmisartan)和维沙坦(valsartan)及其医药上可接受的盐。

前列腺素E₂受体亚型EP₁拮抗剂的实例包括，但不局限于，4-[2-N-异丙基-N-(5-甲基-2-呋喃基磺酰基)氨基]-5-三氟甲基苯氧基甲基]苯甲酸；4-[2-[N-异丙基-N-(5-甲基-2-呋喃基磺酰基)氨基-4，5-二甲基苯氧基甲基]苯甲酸；3-甲基-4-[2-[N-异丁基-N-(5-甲基-2-呋喃基磺酰基)氨基]-4，5-二甲基苯氧基甲基]苯甲酸；4-[6-[N-异丁基-N-(5-甲基-2-呋喃基磺酰基)氨基]氢茚-5-基氧基甲基]肉桂酸；3-甲基-4-[6-[N-异丁基-N-(4-甲基-2-噻唑基磺酰基)氨基]氢茚-5-基氧基甲基]肉桂酸；4-[4，5-二甲基-2-[N-甲基-N-(5-甲基-2-呋喃基磺酰基)-N-丙基氨基]苯氧基甲基]苯甲酸；4-[6-[N-异丁基-N-(4-甲基-2-噻唑基磺酰基)氨基]氢茚-5-基氧基甲基]苯甲酸；其非毒性盐或其酯。

内皮素拮抗剂的实例包括，但不局限于，非肽内皮素拮抗剂如波生坦(bosentan)，ETA/ETB受体拮抗剂如PD145065，以及内皮素转化酶如膦酰二肽(phosphoramidon)。

抗糖尿病剂的实例包括，但不局限于，胰岛素分泌增强剂、胰岛素敏感性增强剂、胰岛素信号途径调节剂如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂、抗糖尿病非小分子仿真化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺基转移酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖生产调节异常的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-双磷酸酶(F-1，6-Bpase)抑制剂、肝醣磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素(glucagon)受体拮抗剂和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；维甲类X受体(retinoid X receptor，RXR)激动剂；β-3AP激动剂；解偶联蛋白(UCP)激动剂；非格列酮(non-glitazone)型PPARγ激动剂；双效PPARγ/PPARα激动剂；抗糖尿病含钒化合物；肠促胰岛激素(incretin hormone)，如类胰高血糖素肽1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇(miglitol)；以及α₂-肾上腺素拮抗剂。

HMG-Co-A还原酶抑制剂的实例包括，但不局限于，阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、美伐他汀(mevastatin)和其医药上可接受的盐、酯、内酯和同分异构体(isomeric form)。

血清素吸收抑制剂的实例包括，但不局限于，非那吡啶(femoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、吲达品(indalpine)、茚洛秦(indeloxazine)、米那普仑(milnacipran)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、齐美定(zimeldine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、芬氟拉明(fenfluramine)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)和揭示于Marek GJ et.al.，美国专利申请第20050014848号，申请人Pfizer者。

在另一具体例中，本发明提供彼此联结的本发明化合物和第二治疗剂的独立剂型。在此处所用术语“彼此联结”是指独立的剂型被包装在一起或以其它方式相互结合以明白显示该独立的剂型是意欲共同出售及投药(彼此在少于24小时之内，连续或同时投药)。

在本发明医药组合物中，本发明的化合物以有效量存在。于此所使用，术语“有效量”是指以合适剂量方案投用时的量，其足以降低或改善与高PDE5活性或低细胞内cGMP浓度相关的疾病的严重性、持续时间或进程，或增强被该疾病所危害的功能，该等疾病例如在动脉壁或在海绵体平滑肌内；预防与血管或平滑肌细胞内低cGMP浓度相关的疾病的进展，造成与血管或平滑肌细胞内低cGMP浓度相关的疾病的退化，或增强或提高其它治疗的预防或治疗效果。

在某些优选具体例中，根据本发明的治疗提供连结PDE5活性的疾病的至少一种症状或表征的降低或预防，于体内或体外测定时抑制至少约10％，更优选地20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％的该活性。对于PDE5活性的抑制作用，术语“有效量”是指会造成下列作用的量：可检测到地降低PDE5将cAMP或cGMP或其经³²P标记的同位素分子分别转化为5’-AMP或5’-GMP或其经³²P标记的同位素分子的能力；或在患者体内或生物样品中提高细胞内cGMP的量或浓度，尤其在动脉或海绵体平滑肌组织内；或单独地或与其它制剂组合而改善或缓解连结低细胞内cGMP浓度的行为、缺陷、症状、综合症或疾病，或增强以其它方式被危害的功能；或诱导连结正常化或提高的细胞内cGMP浓度的行为、活性或反应。

用于动物和人类的剂量的相互关联(以每公尺平方身体表面的毫克(milligram)数为基准计)描述于Freireich et al.，(1996)CancerChemother Rep 50：219。身体表面积可大约地从患者的高度和体重测定。参阅，例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。有效量的本发明化合物的范围可从约0.001mg/kg至约500mg/kg，更优选为0.01mg/kg至约50mg/kg，再更优选为0.025mg/kg至约1.5mg/kg。有效剂量也可如该领域技术人员所知，取决于下列各者而变化：所治疗的疾病、疾病的严重性、投药途径、患者的性别、年龄和一般健康状态、赋形剂使用、与其它治疗共同使用的可能性(如其它试剂的使用)和治疗医生的判断。

对于包含第二治疗剂的医药组合物，有效量的第二治疗剂在约20％和100％的仅使用该种制剂时一般用于单治疗方案的剂量之间。优选地，有效量在约70％和100％的一般单治疗剂量之间。有用于本发明的第二治疗剂的一般单治疗剂量在此技艺中是公知的。参阅，例如Wells etal.，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2^nd Edition，Appleton和Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，TarasconPocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，各参考资料的完整内容皆并入此处以作为参考。

据期望，上述的一些第二治疗剂可与本发明化合物协同作用。若是如此，其可使第二治疗剂及/或本发明化合物的有效剂量从单一治疗中所需的剂量降低。其有利于使本发明化合物或第二治疗剂的毒性副作用最小化、协同增效、提高投药或使用的方便性及/或降低化合物制备或调配的整体花费。

治疗方法

在一具体例中，本发明提供在个体中抑制PDE5或提高细胞内cGMP浓度，尤其在动脉和海绵体平滑肌内的方法，包含下列步骤：对所述个体给予有效量的式II化合物，该化合物优选地与医药上可接受的载剂组合为组合物。

优选地，该方法用于治疗患有或易患有一种或更多种选自下列的疾病或障碍的个体：人类及动物中的勃起功能障碍；稳定型、不稳定型和变异型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、恶性高血压、嗜铬细胞瘤、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅率降低的病症、外周血管疾病、血管疾患、血小板增多症、炎症、心肌梗塞、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、胃溃疡、肠蠕动疾患、经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症、绕道术后移植狭窄、骨质疏松症、早产、良性前列腺肥大、肠易激综合症；人类男性和雄性动物的勃起功能障碍、雌性动物的雌性唤起障碍。该方法也可用于治疗患有或易患有一种或更多种选自下列的病症或障碍的个体：雄性动物中的低精子数，用以促进卵子成功受精；降低胰岛素抗性；预防缺血/再灌流损伤；预防或治疗与纤维化有关的病症；以及减轻患有脊髓损伤患者的疼痛或痉挛状态。其它具体例包括任何本文所述方法，其中，该个体被判别为需要所指示的治疗。

优选地，该方法用于治疗性功能障碍或心血管疾病。更优选地，该性功能障碍是选自勃起功能障碍或雌性唤起障碍。最优选地，欲治疗的病症是勃起功能障碍。

本发明的另一态样是用于提高细胞内cGMP浓度或抑制PDE5的式II化合物。优选地，该用途是用于治疗或预防个体的上述疾病、障碍或症状。

本发明的另一态样是式II化合物的用途，用以制造提高细胞内cGMP浓度或抑制PDE5的药物。优选地，该药物是用于治疗或预防个体的上述疾病、障碍或症状。

在另一具体例中，该治疗上述疾病、障碍或症状其中一种的方法进一步包括下列步骤：对所述患者给予第二治疗剂，该第二治疗剂单独或与化合物1组合而有效地作用于患有癫痫症、颅咽管瘤或性腺机能减退的人类性缺陷状态，或经子宫卵巢切除、子宫切除或卵巢切除者；或者诱导非人类动物的交配。

在另一具体例中，该治疗方法包括下列进一步的步骤：投于所述患者单独地或结合化合物1的第二治疗剂，其有效地治疗一种或更多种下列病症：高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量异常(IGT)病症、空腹血糖异常病症、肥胖、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、肾小球硬化症、糖尿病神经病变、X综合症、冠心病、心绞痛、血管再狭窄、内皮功能障碍、忧郁症、癫痫症、晕眩、运动功能减退、颅脑疾患、神经退化疾病、忧郁症、焦虑症、恐慌症、疼痛肠易激综合症、睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾患、功能性肠疾患、发炎性肠疾病、与痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、周期性水肿、美尼尔氏症、高醛甾酮症(原发性和继发性)；高钙尿症和下泌尿道症状，其不同于尿失禁，与膀胱过度活动症及/或良性前列腺肥大相关。

该第二治疗剂可呈单一剂型的一部分或呈多种剂型而与式II化合物共同投用。或者，该第二治疗剂可在本发明化合物投药之前投用，与本发明化合物投药时一并连续地投用，或在本发明化合物投药之后投用。在如此的组合治疗处理中，本发明的化合物和该第二治疗剂都以习知方法投用。第二治疗剂可在投用本发明化合物之前投用，与本发明化合物共同投用及/或在投用本发明化合物之后投用。第二治疗剂与本发明化合物共同投用时，该两种或更多种制剂可以单一剂型投用(如包含本发明化合物和上述第二治疗剂的本发明的组合物)，或以独立分开的剂型投用。对个体投用包含本发明化合物和额外治疗剂的本发明组合物并不排除对所述个体在治疗过程中另一时间独立分开投用所述治疗剂、任何其它治疗剂或任何本发明化合物。

有用于本发明方法的有效量的第二治疗剂对于该领域技术人员是公知的，且剂量使用的指导可在文中引用的专利中发现。然而，测定其它治疗剂最佳的有效量范围是在技术人员的范围内。在本发明一具体例中，第二治疗剂是给予动物，本发明化合物的有效量少于其在并未投用该第二试剂时的有效量。在其它具体例中，该第二治疗剂的有效量少于其在并未投用本发明化合物时的有效量。以此方式，与任一制剂的高剂量相关的不想要的副作用可被减到最小。其它可能的优势(包括无须局限的改良剂量方案及/或降低药物成本)对于该领域技术人员是显而易见的。

有用于本发明治疗方法的第二治疗剂与上文所述作为组合物组合的一部分者是相同的。

根据其它态样，本发明提供在单一组合物中或呈独立分开的剂型的式II化合物和一种或更多种上述第二治疗剂，其用于治疗或预防上述个体的疾病、障碍或症状。

在另一态样中，本发明提供在单一组合物中或呈独立分开的剂型的式II化合物和一种或更多种上述第二治疗剂在药物制造上的用途，该药物是用于治疗或预防上述个体的疾病、障碍或症状。

本发明的化合物可通过已知方法在体外分析。例如，人类PDE5抑制作用分析，以及相关的磷酸二酯酶PDE3、PDE4和PDE6，其皆可商业上购自MDS Pharma Services。Cerep(法国，巴黎)商业地提供对PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5和PDE6的分析。这些分析的方法论也是公知的；参阅例如Komas N et.al.，Br.J.Pharmacol 1991 104：495；WellsJN，Biochim.Biophys.Acta 1975 19：430；以及Rotella DP et.al.，J.Med.Chem.2000 43：1257。在适当组织中细胞内的eGMP浓度的提高也是容易被测定的；参阅例如Daugan AC-M和Gellibert F，属于ICOS的美国专利申请第6,143,746号。因此，对于本发明化合物的酶活性和特异性、以及细胞功效都是容易被测定的。

测量抗高血压活性的动物模型也是可得到的，且其提供体内PDE5抑制剂通过提高动脉平滑肌内cGMP浓度而影响血管舒张的能力以及抑制剂作用能力和时间的预示性测定。参阅如Daugan AC-M和GellibertF，属于ICOS的美国专利申请第6,143,746号；Daugan A et.al.J.Med.Chem.2003 46：4533。每一种本发明的化合物可通过此等方法测试。本发明的化合物也可通过体外分析测试，以定量其活性、对抗肝代谢的抗性，其是通过细胞或组织暴露，或通过分离的代谢酶(如CYP3A4)，或通过体内药物动力学测定(可商业上得到，例如，从SRIBiosciences，Menlo Park，CA；Covance，Princeton NJ；CharlesRiver Laboratories，Wilmington，MA；以及Cerep，Seattle WA)并且与化合物1比较。

诊断方法和套组

根据其它具体例，本发明提供在生物样品中测定化合物1浓度的方法，所述方法包括下列步骤：

a)加入已知浓度的第二化合物至所述生物样品，所述第二化合物具有下式：

式II：

其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²是选自氢或氘；

每一个Y是独立地选自氘或氢；

与吲哚的氮附接的氢视需要被氘置换；

每一个碳独立地视需要地被¹³C置换；以及其中，至少氢被氘取代或至少一个碳被¹³C取代；

b)将所述生物样品置于测量装置，该测量装置从所述第二化合物中区分出化合物1；

c)校正所述测量装置，以使化合物1的检测量和加入至所述生物样品中的所述第二化合物的已知浓度关联化；以及

d)通过将化合物1的检测量和所述第二化合物的检测量和已知浓度比较，测定所述生物样品中所述化合物的浓度。

在一优选具体例中，所述化合物具有通式：

其中：

Y为氢或氘；以及

每一个氢原子视需要被氘置换且每一个碳原子视需要被¹³C置换。

可从所述第二化合物中区分出化合物1的测量装置包括任何测量装置，其可区分两种具有相同结构但其中一种相对于另一种而言含有一种或更多种重原子同位素的化合物。优选地，此等测定装置是质谱分析仪。

在一优选具体例中，在所述第二化合物中至少三个合并的氢原子和碳原子分别被氘和¹³C置换；也就是，(D总数)+(¹³C总数)≥3。

在另一优选具体例中，该方法包含下列额外的步骤：在步骤b)之前从所述生物样品中有机地萃取化合物1和所述第二化合物。

化合物1和该第二化合物具有相似的溶解度、萃取度和层析性质，但具有显著不同的分子量。因此，该第二化合物在方法中有用于作为内部标准物，该方法包括有机萃取的步骤，以测定该萃取的效果与确保化合物1真正浓度的精确测定(参阅Tuchman M和McCann MT，Clin.Chem.1999 45：571；Leis HJ et.al.，J.Mass Spectrom.2001 36：923；Taylor RL et.al.Clin.Chem.2002 48：1511)。

本发明的化合物(该第二化合物)尤其有用于此方法，因为其不具有辐射活性且因而并不会对操作该化合物的人员造成危险。所以，此等方法不需要超出一般应用于临床样品分析的防范措施。

再者，经安定标记的同位素已被长期使用以帮助研究细胞色素P450酶的酶机制(Korzekwa KR et.al.，Drug Metab.Rev.1995 27：45和其参考资料；Kraus，JA和Guengerich，FP，J.Biol.Chem.2005280：19496；Mitchell KH et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003109：3784)。

在其它具体例中，本发明提供诊断套组，其包括：

a)具下式的化合物：

II：：

其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²是选自氢或氘；

每一个Y是独立地选自氘或氢；

与吲哚的氮附接的氢视需要被氘置换；

每一个碳独立地视需要地被¹³C置换；以及

至少氢被氘取代或至少一个碳被¹³C取代；以及

b)在生物样品中使用所述化合物测定测试化合物浓度的指导说明。

在一优选具体例中，所述化合物具有下式：

其中：

Y为氢或氘；以及

每一个氢原子视需要被氘置换且每一个碳原子视需要被¹³C置换。

在其它具体例中，本发明提供评估式II化合物代谢稳定性的方法，其包括下列步骤：将式II化合物与代谢酶源接触一段时间；以及在该段时间后比较所述化合物与所述化合物的代谢产物的量。

在一优选具体例中，该方法包括下列额外的步骤：在该段时间内每隔一段时间比较所述化合物与所述化合物的所述代谢产物的量。此方法可测定所述化合物的代谢速率。

在另一优选具体例中，该方法包括下列额外的步骤：将式II化合物与所述代谢酶源接触；在该段时间后比较所述式II化合物与所述式II化合物的代谢产物的量，测定所述式I化合物的代谢速率；以及比较化合物1与所述式II化合物的代谢稳定性。该方法有用于测定额外氘或¹³C的取代是否将提高代谢稳定性以及该等取代在式II化合物的哪一个位置将提高代谢稳定性。其也有用于比较式II化合物的代谢稳定性与化合物1的代谢稳定性。

代谢酶源可为经纯化、分离或部分纯化的代谢蛋白质，如细胞色素P450；生物碎片，如肝微粒体碎片；或一片代谢器官，如肝切片。

化合物和其代谢产物的量的测定在此技艺中是公知的。其通常是通过下列步骤达成：从反应混合物移除等份量，并且进行能够区分化合物与其代谢物的分析，如反相HPLC与UV吸收或质谱探测。代谢酶和化合物的浓度都可予以变化以测定动力学参数，例如，通过使用恰当的非线性回归软件(如此技艺中所公知的)。通过比较式II化合物与化合物1的动力学参数，明显的稳态氘同位素效应(^D(V/K))可由在氢相对于氘的反应中所形成的产物比率来测定。

式I化合物代谢率的测定可在不同于测定化合物1的代谢率的反应中达成。或者，在竞争性实验中，化合物1可与式I化合物混合以测定该两种化合物的消失速率，其是通过使用能够基于质量差异而区分该两种化合物的分析仪器进行。

在又一具体例中，预稳态动力学(pre-steady state kinetics)，如V₀，可通过此技艺中已知手段测定，例如，使用淬熄流动(quench-flow)装置，通过监视在将化合物或同位素分子与代谢酶源混合后不同时间点上的淬熄反应进行。

在一相关具体例中，本发明提供套组，其在独立的容器中包括：a)化合物1；以及b)代谢酶源。该套组有用于比较式II化合物与化合物1的代谢稳定性，以及评估在式II化合物的不同位置上氘与¹³C置换的效果。在一优选具体例中，该套组进一步包括使用化合物1与所述代谢酶源来评估式II化合物的代谢稳定性的指导说明。

为了使本发明可被更全面地理解，乃提出了以下实施例。该等实施例并非意图局限本发明的范围，且进一步的实施例对于该领域技术人员而言是显而易见的。于此所述的每一个实施例中，除非另行指名，否则碳应为¹²C，以及氢应为¹H，各皆以其天然丰度并入。

实施例1：2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛。含有127mmol的5-溴-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯的200mL THF溶液在氩气下于CO₂/丙酮浴中冷却并以1.05当量n-BuLi于THF处理。在低温下搅动该混合物约10min，然后以1.2当量DMF处理。在低温下搅动该混合物30min，随后移除该冷浴并在室温下搅动反应1.5h，然后以150mL饱和氯化铵溶液淬熄。分离该有机层并且以乙醚洗涤水层两次。以盐水洗涤该合并的有机物，通过MgSO₄脱水并在真空中浓缩。通过硅胶层析(EtOAc/己烷洗提液)产生标题化合物。

实施例2：5-溴-6-氘-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯。含有24mmol 5，6-二溴-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(Chemos GmbH，Regenstauf，Germany)的40mL THF溶液在氩气下于CO₂/丙酮浴中冷却并以0.98当量n-BuLi于THF处理。在低温下搅动该混合物约10min，然后以1mL D₂O处理。在低温下搅动该混合物15min，然后移除该冷浴并继续搅动1.5h，接着以40mL饱和氯化铵溶液淬熄。分离该有机层并且以乙醚洗涤水层两次。以盐水洗涤该合并的有机物，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。通过硅胶层析(乙醚/己烷洗提液)产生标题化合物。

实施例3：6-氘-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛。13.2mmol实施例2的部分产物通过使用描述于实施例1的一般程序甲酰化，在以EtOAc/己烷洗提液进行的硅胶层析后，产生标题产物。

实施例4：2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-氘甲醛。32.2mmol的5-溴-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯的样品通过使用描述于实施例1的一般程序但是使用N，N-二甲基甲酰胺-1-d作为甲酰化剂来进行甲酰化，在以EtOAc/己烷洗提液进行的硅胶层析后，产生标题产物。

实施例5：1-(2，2-二氟苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4，-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式IV，其中，E为甲基且每一个Y基团为氢)。含有37.4mmol D-色氨酸甲酯和41.1mmol实施例1产物的220mL二氯甲烷溶液在氩气下-5℃浴中冷却并以5.4mL三氟醋酸处理。搅动该混合物30min，移除冰浴并且在室温下继续搅动17h。该反应再次冷却于冰浴中并且通过分成数次地加入饱和NaHCO₃溶液而赋予其轻微的碱性(pH约8.5至9)。在额外搅动45min后，以1N NaHCO₃洗涤该反应并且通过另外的二氯甲烷萃取水层两次。以半饱和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO₄脱水并浓缩，产生标题化合物。硅胶快速层析(CH₃OH/CH₂Cl₂洗提液)产生呈现较快速移动的产物成分的标题化合物，而较晚得到的部分则包含(1S，3R)立体异构体。

实施例6：2-(2-氯乙酰基)-1-(2，2-二氟苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4，-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式V，其中，E为甲基且每一个Y基团为氢)。含有12.7mmol实施例5的部分产物的80mL二氯甲烷经15.2mmol碳酸氢钠处理并在氩气下于冰/水浴中冷却。剧烈搅动该混合物并逐滴以30.7mmol氯乙酰氯处理。在搅动10min后，移除该冰浴并在室温下继续搅动1.5h。该混合物于各150mL的乙醚和饱和NaHCO₃之间分层，以水然后盐水洗涤该有机层，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。所得产物不需进一步纯化而用于随后的反应。

实施例7：(6R，12aR)-6-(2，2-二氟苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-三氘甲基-1，4-二酮(式III，其中，Y^9a、Y^9b及Y^9c为氘且其它Y基团为氢)。含8.2mmol实施例6产物的30mL甲醇溶液以含呈18％溶液于甲醇的41mmol甲胺-d₅(Isotec)处理。在氩气50℃下加热该混合物17h，然后真空浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷中并以水(2X)和半饱和盐水洗涤，然后通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析而产生标题产物。

实施例8：1-(6-氘-2，2-二氟苯并[d]二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式IV，其中，E为甲基，Y⁴为氘且所有其它Y基团为氢)。使用描述于实施例5的一般程序将实施例3的产物样品(6.6mmol)与38.5mmol D-色氨酸甲酯反应，产生混合的顺-反式产物。实施例8的产物的硅胶快速制备层析(CH₃OH/CH₂Cl₂洗提液)产生呈较快速移动产物成分的标题产物。

实施例9：(6R，12aR)-6-(6-氘-2，2-二氟苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(式III，其中，Y⁴为氘且所有其它Y基团为氢)。使用实施例6描述的一般程序将实施例8的部分产物(8.7mmol)与甲胺(呈33％(重量)于乙醇的溶液)反应，在通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析后，产生标题产物。

实施例10：1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-5-基)-1-氘-2-丙酰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1S，3R)-甲酯(化学式IV，其中，E为甲基，Y⁷为氘且所有其它Y基团为氢)。使用实施例5描述的一般程序将18.7mmol实施例4的产物样品与20.6mmol D-色氨酸甲酯和2.7mL CF₃CO₂D进行Pictet-Spengler环化作用，在通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析后，产生呈较快速移动产物成分的标题产物。

实施例11：2-(2-氯乙酰基)-1-氘-1-(2，2-二氟苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式V，其中，E为甲基，Y⁷为氘且所有其它Y基团为氢)。5.7mmol实施例10的部分产物根据实施例6中描述的一般程序进行氯乙酰化。所得产物不需进一步纯化而用于随后的反应。

实施例12：(6R，12aR)-6-氘-(2，2-二氟苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(式III，其中，Y⁷为氘且所有其它Y基团为氢)。通过实施例9描述的一般程序将3.9mmol实施例11的产物溶液与甲胺反应，在通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析后，产生标题产物。

实施例13：2-(2-二氘氯乙酰基)-1-(2，2-二氟苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式V，其中，E为甲基，Y^8a及Y^8b为氘且所有其它Y基团为氢)。含有6.8mmol氯乙酸-d₃(C/D/N Isotopes)和7.2mmol二异丙基乙胺的18mL二氯甲烷溶液在氩气下冰/甲醇浴中冷却并且逐滴以6.8mmol三甲基乙酰氯处理。搅动该溶液20分钟，然后以含有4.5mmol实施例5的产物和4.5mmol二异丙基乙胺的2mL二氯甲烷溶液处理。在0℃搅动溶液16h，然后在各15mL的乙醚和饱和NaHCO₃之间分层，以盐水洗涤有机层，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。所得产物不需进一步纯化而用于随后的反应。

实施例14：(6R，12aR)-3，3-二氘-6-(2，2-二氟苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(式III，其中，Y^8a及Y^9b为氘且所有其它Y基团为氢)。实施例13的所有产物保留约2mg剩余部分，其余则通过实施例9描述的一般程序与甲胺反应，在通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析后，产生标题产物。

实施例15：(6R，12aR)-6-氘-6-(2，2-二氟苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-¹³C-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(式III，其中，Y⁷为氘且所有其它Y基团为氢，以及N-甲基被¹³C取代)。于厚壁压力瓶内加入含2.6mmol实施例11的部分产物的12mL甲醇。以5.2mmol甲基-¹³C-胺盐酸盐(Isotec)和5.2mmol二异丙基乙胺处理该溶液。密封该瓶并在50℃加热16h，然后该反应在真空中浓缩，剩余物在二氯甲烷和水之间分层，以半饱和盐水洗涤有机层，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析而产生标题化合物。

实施例16：2-(2-二氘氯乙酰基-2-¹³C)-1-氘-1-(2，2-二氟苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式V，其中，E为甲基，Y⁷为氘且所有其它的Y基团为氢，以及氯乙酰基亚甲基被¹³C取代)。1.8mmol实施例10的部分产物通过使用描述于实施例13的一般程序进行氯乙酰化，但是以氯乙酸-2-¹³C(Isotec)代替氯乙酸-d₃。进行后处理之后，该产物不需进一步纯化而用于随后的反应。

实施例17：(6R，12aR)-6-氘-6-(2，2-二氟苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-¹³C(式III，其中，Y⁷为氘且所有其它Y基团为氢，以及二侧氧基哌嗪环上未经取代的亚甲基被¹³C取代)。实施例16的所有产物保留约2mg剩余部分，其余则通过实施例9描述的一般程序与甲胺反应，在通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析后，产生标题产物。

实施例18：(6R，12aR)-6-(2，2-二氟苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-甲基-1，4-二酮(化合物2)。含31.7mmol实施例6的产物的100mL甲醇溶液以呈33％于乙醇溶液的160mmol甲胺处理。该混合物在氩气50℃下加热18h，然后在真空中浓缩。该剩余物溶解于二氯甲烷中并以水(2X)和半饱和盐水洗涤，然后通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。通过以二氯甲烷/甲醇作为洗提液的硅胶层析，产生标题产物。

实施例19：氘二溴甲烷。含1.1摩尔(mole)氘氧化钠的140mL氧化氘溶液在氩气下以116mmol氧化砷处理，以形成砷化钠溶液。溴仿(190mmol)在氩气下以6.5mL乙醇-d(CH₃CH₃OD)和1mL砷化钠溶液处理并短暂加热(热枪)以起始反应。剩余砷化钠溶液通过滴液漏斗以保持温和回流的速率加入。然后该混合物在100℃油浴中加热额外的4.5h。将该混合物共沸蒸馏，然后分离该蒸馏物并以15mL戊烷萃取水层。合并有机层，通过CaCl₂脱水，蒸馏并得到标题化合物。

实施例20：2-氘苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(式XII，其中，X¹为D且X²为H)。含3，4-二羟基苯甲醛(20mmol)的60mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液在氩气下以60mmol实施例1的产物和70mmol CsF处理。在140℃油浴中加热该混合物3h并伴随剧烈搅拌。然后过滤该混合物，在真空中浓缩，剩余物通过硅胶快速层析纯化(乙醚/己烷洗提液)，得到标题产物。

实施例21：2，2-二氘苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(式XII，其中，X¹为D且X²为H)。含3，4-二羟基苯甲醛(150mmol)的110mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液在氩气下以600mmol二氘二氯甲烷(AldrichChemicals)和720mmol CsF处理。加热回流该混合物3h并伴随剧烈搅拌。然后过滤该混合物，在真空中浓缩，剩余物通过硅胶快速层析纯化(乙醚/己烷洗提液)，得到标题产物。

实施例22：1-(2-氘苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式XIII，其中，X¹为D，X²为H，E为甲基)。含12.7mmol D-色氨酸甲酯和13.9mmol实施例21产物的80mL二氯甲烷溶液在氩气下-5℃浴中冷却并以1.9mL氘三氟乙酸(CF₃CO₂D)处理。搅动该混合物30min，移除冰浴，并在室温下继续搅动21h。该反应再次于冰浴中冷却并且通过分成数次加入饱和NaHCO₃溶液以赋予其轻微的碱性(pH约8.5至9)。在额外搅动45min后，以1N NaHCO₃洗涤该反应并且通过额外的二氯甲烷萃取水层两次。以半饱和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO₄脱水并浓缩，产生标题化合物。通过硅胶快速层析(CH₃OH/CH₂Cl₂洗提液)产生呈较快速移动产物成分的标题化合物，而较晚得到的部分则包含(1S，3R)立体异构体。

实施例23：2-(2-氯乙酰基)-1-(2-氘苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式XIV，其中，X¹为D，X²为H，E为甲基)。含4.1mmol实施例22部分产物的30mL二氯甲烷以5.0mmol碳酸氢钠处理并在氩气下冰/水浴中冷却。剧烈搅动该混合物并逐滴以9.9mmol氯乙酰氯处理。在搅动10min后，移除该冰浴并在室温下继续搅动1.5h。该混合物于各60mL的乙醚和饱和NaHCO₃之间分层，以水然后盐水洗涤该有机层，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。从乙醚/己烷结晶而得到标题产物。

实施例24：(6R，12aR)-6-(2-氘苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(式IV，其中，Y＝H)。含1.8mmol实施例23产物的30mL甲醇以9mmol甲胺(呈33％(重量)于乙醇的溶液)处理。在氩气50℃下加热该混合物17h，然后真空浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷中并以水(2X)和半饱和盐水洗涤，然后通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。从2-丙醇再结晶而得到标题化合物。

实施例25：1-(2，2-二氘苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式XIII，其中，X¹为D，X²为H，E为甲基)。使用描述于实施例22的一般程序，将实施例21产物的样品(42.2mmol)与38.5mmol D-色氨酸甲酯反应，产生混合的顺-反式产物。实施例8的产物的硅胶快速层析(CH₃OH/CH₂Cl₂洗提液)产生呈较快速移动产物成分的标题产物。

实施例26：2-(2-氯乙酰基)-1-(2，2-二氘苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯(式XIV，其中，X¹为D，X²为H，E为甲基)。使用描述于实施例23的一般程序将14.1mmol实施例25部分产物与氯乙酰氯反应，在从乙醚/己烷结晶后得到标题产物。

实施例27：(6R，12aR)-6-(2，2-二氘苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(式IV，其中，Y＝D)。使用在实施例23中描述的一般程序将实施例26的部分产物(8.7mmol)与醇甲胺(alcoholicmethylamine)反应，在从2-丙醇结晶后得到标题产物。

实施例28：2-(2-氯乙酰基-2-¹³C)-1-(2，2-二氘苯并[d]-二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(1R，3R)-甲酯。含2.3mmol氯乙酸-2-¹³C(Isotec)和2.3mmol二异丙基乙胺的4mmol二氯甲烷溶液在氩气下冰/甲醇浴中冷却并逐滴以2.2mmol三甲基乙酰氯处理。搅动该溶液20分钟，然后以含2.2mmol实施例25的产物和2.2mmol二异丙基乙胺的1mL二氯甲烷溶液处理。在0℃搅动溶液16h，然后在各15mL的乙醚和饱和NaHCO₃中分层，以盐水洗涤有机层，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。从乙醚/己烷中结晶而得到标题产物。

实施例29：(6R，12aR)-6-(2，2-二氘苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-¹³C。使用实施例24中描述的一般程序将0.6mmol实施例28的产物溶液与甲胺反应，在从2-丙醇结晶后得到标题产物。

实施例30：(6R，12aR)-6-(2，2-二氘苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-三氘甲基-1，4-二酮。使用描述于实施例24中的一般程序将1.8mmol实施例26的产物样品与呈18％于甲醇的溶液的甲胺-d₅(Isotec)反应，通过使用3当量胺修饰并且在密封压力瓶内进行该反应。进行后处理并从2-丙醇中结晶而产生标题化合物。

实施例31：(6R，12aR)-6-(2，2-二氘苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-¹³C-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮。厚壁压力瓶内加入含0.96mmol实施例26的部分产物的8mL甲醇。以1.9mmol甲基-¹³C-胺盐酸盐(Isotec)和1.9mmol二异丙基乙胺处理该溶液。密封该瓶并在50℃加热17h，然后该反应在真空中浓缩，剩余物在二氯甲烷和水之间分层，以半饱和盐水洗涤有机层，通过MgSO₄脱水并于真空中浓缩。从2-丙醇结晶而产生标题化合物。

实施例32：(6R，12aR)-6-(2，2-二氘苯并[d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-¹³C-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-¹³C。使用描述于实施例31的一般程序将0.6mmol实施例10的部分产物与甲基-¹³C-胺盐酸盐反应而产生标题产物。

实施例33：PDE5的抑制作用和亚型的选择性。测试化合物在PDE5人类异构体抑制作用上的活性通过MDS Pharma Services，基本上使用Hidaka H和Asano T，Biochim.Biophys.Acta 1976 429：485的方案进行操作。使用PDE1和PDE6的对比筛选也通过MDS Pharma Services进行。这些测试显示各个被测试的式II化合物的毫微摩尔活性(nanomolar activity)。

实施例34：在自发性高血压大鼠模型中的降血压功效。实施例7、9、12、18、27及30的产物功效通过在Cerep公司口服投药于自发性高血压大鼠，基本上使用Bazil MK et.al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.1993 22：897描述的步骤来测试，且每个群组中样品的数量为8只大鼠。当以10mg/kg的剂量投药时，每一种化合物显示在血压方面显著降低持续8h。

所有文中所引用的参考资料，无论是呈印刷、电子、计算机可读取存储媒介或其它形式，其完整内容皆特意地并入以作为参考，该等内容包括但不局限于，摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、技术资料手册、互联网站、数据库、专利、专利申请案以及专利公开案。

本文中，变量的任何定义中的化学基团列表的记载包括作为任何单一基团或所列基团的组合的该变量的定义。本文中，变量的具体例的记载包括作为任何单一具体例或与任何其它具体例或其部分的组合的该具体例。

考虑文中所揭示的本发明的说明与实施，本发明的其它具体例对于彼等熟悉该技术领域的人员而言是显而易见的。说明书与实施例仅意图视为范例，而本发明的真实范畴与精神则由权利要求书所表明。

Claims (89)

1.一种分离的式II化合物：

或其前药或前药的盐；

或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物；其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²选自氢或氘；

每一个Y独立地选自氘或氢；

与吲哚的氮附接的氢视需要被氘置换；以及

每一个碳独立地视需要地被¹³C置换。

2.根据权利要求1所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，至少一个Y为氘。

3.根据权利要求2所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，Y⁴、Y⁷、Y^8a、Y^8b、Y^9a、Y^9b或Y^9c的至少一个为氘。

4.根据权利要求3所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，所述化合物在下列一处或多处被氘化：

a.Y⁴；

b.Y⁷；

c.同时在Y^8a及Y^8b；或者

d.同时在Y^9a、Y^9b及Y^9c。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，X¹及X²同时为氟基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其具有通式：

其中，与吲哚的氮附接的氢未被氘置换，且其中，无碳原子被¹³C置换。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，X¹为氘，且X²选自氢或氘。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，X¹及X²同时为氘。

9.根据权利要求8所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，至少三个Y为氘。

10.根据权利要求8或9所述的化合物或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物，其中，一个碳原子被¹³C置换。

11.根据权利要求1至4、或5至10中任一项所述的化合物，其中，所有未被氘置换的氢原子以及所有未被¹³C置换的碳原子以其天然同位素丰度存在。

12.一种混合物，其主要由下列物质所组成：

a.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包括至少一个氘原子或至少一个¹³C原子；以及

b.所述化合物的较轻同位素分子(isotopologues)，

其中，所述混合物的至少50％是所述化合物。

13.一种混合物，其主要由下列物质所组成：

a.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包括至少一个氘原子或至少一个¹³C原子；以及

b.所述化合物的较轻同位素分子，

其中，在所述混合物中所述化合物的至少50％在该化合物中由同位素占据的每一个位置包括同位素。

14.一种组合物，其包括有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐、或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物；以及可接受的载剂。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述组合物是调配为医药使用，且其中，所述载剂是医药上可接受的载剂。

16.根据权利要求15所述的组合物，进一步包括有效量的第二治疗剂，其中，所述第二治疗剂单独或与式I化合物组合而用于治疗或预防选自下列的病症：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、恶性高血压、嗜铬细胞瘤、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅率降低的病症、外周血管疾病、血管疾患、血小板增多症、炎症、心肌梗塞、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、胃溃疡、肠蠕动疾患、经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症、绕道术后移植狭窄、骨质疏松症、早产、良性前列腺肥大、肠易激综合症、人类女性性功能障碍、复发性人类性缺陷病症、由于癫痫症、颅咽管瘤或性腺机能减退的共存病症导致的人类性缺陷状态、由于子宫卵巢切除、子宫切除或卵巢切除导致的人类性缺陷状态、其它人类性缺陷状态、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量异常(IGT)病症、空腹血糖异常病症、肥胖、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、肾小球硬化症、糖尿病神经病变、X综合症、冠心病、心绞痛、血管再狭窄、内皮功能障碍、忧郁症、癫痫症、晕眩、运动功能减退、颅脑疾患、神经退化疾病、焦虑症、恐慌症、疼痛，包括内脏和骨盆疼痛以及与痛经相关的疼痛；睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾患、功能性肠疾患、发炎性肠疾病、膀胱炎、胰腺炎、周期性水肿、美尼尔氏症、高醛甾酮症(原发性和继发性)；高钙尿症和下泌尿道症状，其不同于尿失禁，与膀胱过度活动症及/或良性前列腺肥大相关；或者非人类哺乳动物的交配异常。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述额外的治疗剂是选自下列的一种或更多种：血管扩张剂、前列腺素E1、环前列腺素、α-肾上腺素阻滞剂、混合的α，β-肾上腺素阻滞剂、α₂-肾上腺素阻滞剂、ACE抑制剂、NEP抑制剂、作用中枢的多巴胺能剂、血管活性肠肽、钙离子信道阻滞剂、噻嗪化合物；(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮、(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮及其医药上可接受的盐；5-HT₂受体配体，尤其为5-HT_2a和5-HT_2c受体配体；乙酰胆碱酯酶拮抗剂；血管升压素受体家族拮抗剂或者其医药上可接受的衍生物；左旋丙炔苯丙胺(l-deprenyl)或炔丙胺化合物；人类黑皮素-4受体(MC-4R)激动剂、γ-丁酰甜菜碱、α-2-δ配体、血管紧缩素II受体拮抗剂、前列腺素E₂受体亚型EP₁拮抗剂、内皮素拮抗剂、抗糖尿病剂、HMG-Co-a还原酶抑制剂、血清素再吸收抑制剂(SSRI)或其医药上可接受的盐。

18.一种制品，包括独立剂型的下列物质：根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐、或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物；以及额外的治疗剂，其中，两种剂型都在单一容器内。

19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐、或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物在制备用于抑制PDE5活性的药物中的用途。

20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐、或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物在制备用于提高动脉壁组织或海绵体平滑肌内cGMP的量的药物中的用途。

21.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其前药或前药的盐、或前述任一物质的水合物或溶剂合物或多晶型物在制备用于治疗患有或易患有下列病症的个体的药物中的用途：勃起功能障碍；稳定型、不稳定型和变异型心绞痛；高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、恶性高血压、嗜铬细胞瘤、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅率降低的病症、外周血管疾病、血管疾患、血小板增多症、炎症、心肌梗塞、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、胃溃疡、肠蠕动疾患、经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症、绕道术后移植狭窄、骨质疏松症、早产、良性前列腺肥大、肠易激综合症、动物勃起功能障碍、雌性唤起障碍；低精子数，用以促进卵子受精；降低胰岛素抗性、刺激卵巢囊生长、预防或治疗与纤维化有关的病症，以及减轻患有脊髓损伤患者的疼痛或痉挛状态，所述方法包括对所述个体给予组合物的步骤，所述组合物包括有效量的式II化合物；或其前药或前药的盐；或前述任一物质的水合物、溶剂合物或多晶型物；以及包括可接受的载剂。

22.根据权利要求20所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防勃起功能障碍。

23.根据权利要求22所述的用途，其中，该药物的预定接受者是人类男性。

24.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防雌性唤起障碍。

25.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防充血性心力衰竭。

26.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防高血压。

27.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防心绞痛。

28.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防肾衰竭。

29.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防血管疾患。

30.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症。

31.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防良性前列腺肥大。

32.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防早产。

33.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防肠易激综合症。

34.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防动脉粥样硬化。

35.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防心肌梗塞。

36.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防哮喘。

37.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防中风。

38.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防炎症。

39.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防血小板增多症。

40.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防嗜铬细胞瘤。

41.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防骨质疏松症。

42.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于增强动物的交配。

43.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防胰岛素抗性。

44.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防与纤维化有关的病症。

45.根据权利要求21所述的用途，其中，该药物有用于减轻或预防患有脊髓损伤患者的疼痛或痉挛状态。

46.根据权利要求21所述的用途，其中，所述药物与第二治疗剂投用，其中，所述第二治疗剂是常规地单独使用，或有效地与式I化合物组合，用以治疗或预防选自下列的病症：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、高血压、肺高血压、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症、恶性高血压、嗜铬细胞瘤、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅率降低的病症、外周血管疾病、血管疾患、血小板增多症、炎症、心肌梗塞、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、胃溃疡、肠蠕动疾患、经皮腔内冠状动脉或颈动脉血管成形术后症、绕道术后移植狭窄、骨质疏松症、早产、良性前列腺肥大、肠易激综合症、人类女性性功能障碍、复发性人类性缺陷病症、由于癫痫症、颅咽管瘤或性腺机能减退的共存病症导致的人类性缺陷状态、由于子宫卵巢切除、子宫切除或卵巢切除导致的人类性缺陷状态、其它人类性缺陷状态、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐量异常(IGT)病症、空腹血糖异常病症、肥胖、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、肾小球硬化症、糖尿病神经病变、X综合症、冠心病、心绞痛、血管再狭窄、内皮功能障碍、忧郁症、癫痫症、晕眩、运动功能减退、颅脑疾患、神经退化疾病、焦虑症、恐慌症、疼痛，包括内脏和骨盆疼痛以及与痛经相关的疼痛；睡眠障碍、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾患、功能性肠疾患、发炎性肠疾病、膀胱炎、胰腺炎、周期性水肿、美尼尔氏症、高醛甾酮症(原发性和继发性)；高钙尿症和下泌尿道症状，其不同于尿失禁，与膀胱过度活动症及/或良性前列腺肥大相关；或者非人类哺乳动物的交配异常，其中，所述第二治疗剂是作为所述组合物的一部分或作为独立的剂型而给药至所述患者。

47.根据权利要求46所述的用途，其中，所述额外的治疗剂是选自下列的一种或更多种：血管扩张剂、前列腺素E1、环前列腺素、α-肾上腺素阻滞剂、混合的α，β-肾上腺素阻滞剂、α₂-肾上腺素阻滞剂、ACE抑制剂、NEP抑制剂、中枢作用的多巴胺能剂、血管活性肠肽、钙离子信道阻滞剂、噻嗪化合物；(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮、(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮及其医药上可接受的盐；5-HT₂受体配体，尤其为5-HT_2a和5-HT_2c受体配体；乙酰胆碱酯酶拮抗剂；血管升压素受体家族拮抗剂或者其医药上可接受的衍生物；左旋丙炔苯丙胺(l-deprenyl)或炔丙胺化合物；人类黑皮素-4受体(MC-4R)激动剂、γ-丁酰甜菜碱、α-2-δ配体、血管紧缩素II受体拮抗剂、前列腺素E₂受体亚型EP₁拮抗剂、内皮素拮抗剂、抗糖尿病剂、HMG-Co-a还原酶抑制剂、血清素再吸收抑制剂(SSRI)或其医药上可接受的盐。

48.一种式XIIIa化合物：

其中：

D为氘；

Y选自氢或氘；

每一个碳原子视需要被¹³C置换；以及

每一个氢原子视需要被氘置换。

49.根据权利要求48所述的化合物，其中，Y为氘。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中，所有的氢原子及所有的碳原子是以其天然同位素丰度存在。

51.一种下式化合物：

其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²选自氢或氘；

Y选自氢或氘；

E为酯基，其易于在环状酰胺形成期间进行环闭合；

每一个碳原子视需要为¹³C；以及

每一个氢原子视需要被氘置换。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中，E为甲基、乙基、苯甲基、或烯丙基。

53.根据权利要求51或52所述的化合物，其中，至少一个Y为氘。

54.根据权利要求53所述的化合物，其中，Y⁴为氘。

55.根据权利要求53所述的化合物，其中，Y⁷为氘。

56.根据权利要求53所述的化合物，其中，Y^8a及Y^8b的至少一个独立地为氘。

57.根据权利要求56所述的化合物，其中，Y^8a及Y^9b两者皆独立地为氘。

58.根据权利要求53所述的化合物，其中，1至3个氢原子被氘置换。

59.根据权利要求58所述的化合物，其中，1个碳原子为¹³C。

60.根据权利要求51至59中任一项所述的化合物，其中，所有未被氘取代的氢原子以及所有未被¹³C取代的碳原子以其天然同位素丰度存在。

61.根据权利要求51至60中任一项所述的化合物，其中，X¹及X²同时为氟基。

62.根据权利要求51至60中任一项所述的化合物，其中，X¹为氘，且X²是选自氢或氘。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中，X²为氘。

64.一种式XV化合物：

其中：

X¹及X²同时为氟基；或X¹为氘且X²是选自氢或氘；

Z为离去基团；

每一个Y是独立地选自氢或氘；

E为酯基，其易于在环状酰胺形成期间进行环闭合；

与每一个氮附接的氢视需要被氘置换；以及

每一个碳原子视需要被¹³C置换。

65.根据权利要求64所述的化合物，其中，Z为氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。

66.根据权利要求64所述的化合物，其中，E为甲基、乙基、苯甲基或烯丙基。

67.根据权利要求64所述的化合物，其中，X为氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；以及E为甲基、乙基、苯甲基或烯丙基。

68.根据权利要求64至67中任一项所述的化合物，其中，至少一个Y为氘。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中，Y⁴为氘。

70.根据权利要求68所述的化合物，其中，Y⁷为氘。

71.根据权利要求68所述的化合物，其中，Y^8a及Y^8b的至少一个独立地为氘。

72.根据权利要求71所述的化合物，其中，Y^8a及Y^8b两者皆独立地为氘。

73.根据权利要求68所述的化合物，其中，1至3个氢原子被氘置换。

74.根据权利要求73所述的化合物，其中，1个碳原子是¹³C。

75.根据权利要求64至74中任一项所述的化合物，其中，所有未被氘取代的氢原子以及所有未被¹³C取代的碳原子以其天然同位素丰度存在。

76.根据权利要求64至75中任一项所述的化合物，其中，X¹及X²同时为氟基。

77.根据权利要求64至75中任一项所述的化合物，其中，X¹为氘，且X²是选自氢或氘。

78.根据权利要求77所述的化合物，其中，X²为氘。

79.一种在生物样品中测定化合物1浓度的方法，其包括下列步骤：

a.加入已知浓度的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物至生物样品；

b.将所述生物样品置于测量装置中，该测量装置从所述化合物中区分出化合物1；

c.校正所述测量装置，以使所述化合物的检测量和加入至所述生物样品中的所述化合物的已知浓度关联化；以及

d.通过将化合物1的检测量与所述化合物的检测量和已知浓度比较，而测定所述生物样品中化合物1的浓度。

80.根据权利要求79所述的方法，其中，所述化合物包括至少3个独立地选自氘或¹³C的重原子同位素。

81.根据权利要求79所述的方法，其包括下列额外的步骤：在步骤b之前从所述生物样品中有机地萃取化合物1和所述化合物。

82.一种诊断套组，包括在密封容器内的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物；以及使用所述化合物来测定生物样品中化合物1浓度的指导说明。

83.根据权利要求82所述的套组，其中，该式I化合物包括至少3个独立地选自氘或¹³C的重原子同位素。

84.一种评估根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的代谢稳定性的方法，其包括下列步骤：

a.将该化合物与代谢酶源接触一段时间；以及

b.在该段时间后，比较所述化合物与所述化合物的代谢产物的量。

85.根据权利要求84所述的方法，其中，该方法包括下列额外的步骤：在该段时间内每隔一段时间比较所述化合物与所述化合物的所述代谢产物的量。

86.根据权利要求84所述的方法，其中，该方法包括下列额外的步骤：c)将所述化合物的同位素分子与所述代谢酶源接触；d)在该段时间后比较所述同位素分子与所述同位素分子的代谢产物的量；以及e)比较所述化合物的代谢稳定性与所述同位素分子的代谢稳定性，其中，步骤c和d是在步骤a和b之前进行、与步骤a和b同时且在与步骤a和b不同的反应容器内进行、与步骤a和b同时且在与步骤a和b相同的反应容器内进行、或在步骤a和b之后进行。

87.根据权利要求86所述的方法，其中，所述同位素分子为化合物1。

88.一种诊断套组，包括在独立容器中的化合物1和代谢酶源。

89.根据权利要求82所述的诊断套组，进一步包括使用所述套组比较一种或多种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的代谢稳定性与化合物1的代谢稳定性的指导说明。