SK6842003A3 - Aryl ether substituted imidazoquinolines - Google Patents

Aryl ether substituted imidazoquinolines Download PDF

Info

Publication number
SK6842003A3
SK6842003A3 SK684-2003A SK6842003A SK6842003A3 SK 6842003 A3 SK6842003 A3 SK 6842003A3 SK 6842003 A SK6842003 A SK 6842003A SK 6842003 A3 SK6842003 A3 SK 6842003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
imidazo
alkenyl
compound
Prior art date
Application number
SK684-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie J Charles
Joseph F Dellaria
Philip D Heppner
Bryon A Merrill
John W Mickelson
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of SK6842003A3 publication Critical patent/SK6842003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú v polohe 1- substituent, ktorý obsahuje éterovú a arylovú alebo alkenylovú funkčnú skupinu a tiež sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto zlúčeniny. Z ďalšieho aspektu sa vynález týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na indukciu biosyntézy cytokínu u živočíchov a na liečbu ochorení zahrnujúcich vírusové a neoplastické ochorenia.
Doterajší stav techniky
Prvá spoľahlivá zmienka o lH-imidazo[4,5-c]chinolínovom kruhovom systéme je od Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), ktorý opisuje syntézu l-(6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu využiteľného ako antimalarické činidlo. Následne na to boli uvedené syntézy rôznych substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad, Jain a kol., J. Med, Chem. 11, pp. 87-92 (1968) syntetizovali zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín ako možné protikŕčové a kardiovaskulárne činidlo. Taktiež, Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) uviedol niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) informoval o určitých 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínoch.
Neskôr boli objavené určité lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1a 2- substituované deriváty ako vhodné antivírusové činidlá, bronchodilátory a imunomodulátory. Tieto sú opisované, inter alia, v U. S. patente č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; a 5,389,640, všetky sú tu začlenené odkazom.
Existujú ďalšie zaujímavosti v imidazochinolínovom kruhovom systéme. Sú známe určité lH-imidazo[4,5-c]naftyridín-4-amíny, lH-imidazo[4,5-c]py2 ridín-4-amíny a lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny majúce substituent obsahujúci éter v polohe 1. Tieto sú opísané v U.S. patente č. 5,268,376; 5,389,640;
5,494,916; a v WO 99/29693.
Existuje pretrvávajúca potreba zlúčenín, ktoré by boli schopné modulovať imunitnú odpoveď prostredníctvom biosyntézy cytokínu alebo iným mechanizmom.
Podstata vynálezu
Bola objavená nová trieda zlúčenín, ktoré sú vhodné na indukciu biosyntézy cytokínu u živočíchov. Preto tento vynález poskytuje imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínové a tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínové zlúčeniny, ktoré majú substituent obsahujúci éter v polohe 1-. Zlúčeniny sú opísané vzorcami (I), (II), (III) a (IV), ktoré sú definované podrobnejšie v ďalšom texte. Tieto zlúčeniny zdieľajú všeobecný štruktúry vzorec:
kde X, Ri, ]£ a R sú definované v tomto texte pre každú triedu zlúčenín majúcich vzorce (I), (II), (III) a (IV).
Zlúčeniny vzorcov (I), (II), (III) a (IV) sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede, čo je spôsobené ich schopnosťou vyvolať biosyntézu cytokínu a okrem iného modulovať imunitnú odpoveď ak sú podávané živočíchom. Toto robí zlúčeniny vhodnými na liečbu rôznych stavov, takých ako vírusové ochorenia a nádory, ktoré sú citlivé na takéto zmeny v imunitnej odpovedi.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď a spôsoby vyvolania biosyntézy cytokínu u živočícha, liečbu vírusovej infekcie u živočícha a/alebo liečbu neoplastického ochorenia u živočícha podaním zlúčeniny vzorca (I), (II), (III) alebo (IV) živočíchovi.
Okrem toho vynález poskytuje spôsob syntézy zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov vhodných na syntézu týchto zlúčenín.
Podrobný opis vynálezu
Ako bolo uvedené vyššie, objavili sme určité zlúčeniny, ktoré vyvolávajú biosyntézu cytokínu a modifikujú imunitnú odpoveď u živočíchov. Takéto zlúčeniny sú predstavované vzorcami (I), (II), (III) a (IV), ktoré sú uvedené nižšie.
Imidazochinolínové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú éter a aryl alebo alkenylovú funkčnú skupinu v polohe 1- sú predstavované vzorcom (I):
kde: X je -CHR3-, -CHR.3-alkyl-, alebo -CHR.3-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-alkenyl;
-aryl;
-R4-aryl;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-alkenyl;
-alkyl-Y-aryl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález tiež poskytuje imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré obsahujú éterovú funkčnú skupinu v polohe 1-, pričom éter obsahujúci substituent tiež obsahuje alkinylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sú predstavované štruktúrnym vzorcom (II):
kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-H;
-alkyl;
-alkenyl; a
-aryl;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-alkenyl;
-alkyl-Y-aryl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Cj.walkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
n je 0 až 4;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
každé Rj je nezávisle H alebo Cpioalkyl; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cnoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález tiež zahrnuje tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny, ktoré nesú éter a aryl alebo alkenyl obsahujúci substituent v polohe 1-. Takéto tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny sú predstavované vzorcom (III):
NH2
N
N I
X-O—Rj
Rn' (III) kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHRj-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-aryl;
-alkenyl; a
-R4-aryl;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-aryl;
-alkyl-Y-alkenyl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substi tuentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halo;én
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci.i0alkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R-4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každé R-3 je nezávisle H alebo Ci.ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou triedou zlúčenín podľa vynálezu modifikujúcich imunitnú odpoveď sú tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny, ktoré majú éter obsahujúci substituent v polohe 1-, pričom éter obsahujúci substituent tiež obsahuje alkinylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sú predstavované štruktúrnym vzorcom (IV):
kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-H;
-alkyl;
-alkenyl; a
-aryl;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-aryl;
-alkyl-Y-alkenyl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy I, kde R, R2, X a n sú definované vyššie a Ru je alkyl substituovaný arylovou skupinou, pričom arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná alebo Ruje substituovaný aryl za predpokladu, že ak Ru je substituovaný aryl, aspoň jeden substituent je silná elektrónová skupina lokalizovaná v orto alebo para polohe ku éterovej väzbe.
Reakčná schéma I
V reakčnej schéme I je 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol vzorca X je alkylovaný halogenidom vzorca XI za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XII, ktorý je podtriedou vzorca I. Alkohol vzorca X reaguje s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako N,N-dimetylformamid, za vzniku alkoxidu. Halogenid sa potom pridá do reakčnej zmesi. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote alebo za jemného zahrievania (asi 50 °C), ak je to žiaduce. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Viacero zlúčenín vzorca X je známych, pozri napríklad Gerster, U.S. Patent č. 4,689,338 a Gerster a kol., U.S. Patent č. 5, 605,899, zahrnuté v tomto texte odkazom; iné môžu byť jednoducho pripravené použitím známych syntetických postupov, pozri napríklad Andre a kol., U.S.Patent, č. 5,578,727, Gerster, U.S. Patent č. 5,175,296; Nikolaides a kol., U.S.Patent č. 5,395,937 a Gerster a kol., U.S. Patent č. 5,741,908, zahrnuté v tomto texte odkazom. Viaceré halogenidy vzorca XI sú komerčne dostupné; iné môžu byť jednoducho pripravené použitím známych syntetických postupov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schéme II, kde R, R2, Rn, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy II je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol vzorca XIII alkylovaný halogenidom vzorca XI za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éteru vzorca XIV. Alkohol vzorca XIII reaguje s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, za vzniku alkoxidu. Alkoxid je potom zlúčený s halogenidom. Prípadne alkohol a halogenid môžu byť zlúčení v dvojfázovú zmes vodného 50 % hydroxidu sodného a inertného rozpúšťadla, takého ako dichlórmetán, v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, takého ako benzyltrimetylamónium chlorid. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote. Viaceré zlúčeniny vzorca XIII sú známe, pozri napríklad Gerster, U.S. Patent č. 4,689,338; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických postupov, pozri napríklad Gerster a kol., U.S. Patent č. 5,605,899 a Gerster, U.S. Patent č. 5,175,296.
V kroku (2) reakčnej schémy II je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éter vzorca XIV oxidovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca XV použitím konvenčného oxidačného činidla schopného vytvoriť N-oxidy. Výhodne je roztok zlúčeniny vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako chloroform alebo dichlórmetán, oxidovaný použitím 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny pri laboratórnej teplote.
V kroku (3) reakčnej schémy II je lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca XV aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XII, ktorý je podtriedou vzorca I. Krok (3) zahrnuje (i) reakciu zlúčeniny vzorca XV s acylačným činidlom a potom (ii) reakciu produktu s aminačným činidlom. Časť (i) kroku (3) zahrnuje reakciu N-oxidu vzorca XV s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlo zahrnuje alkyl- alebo arylsulfonyl chloridy (napr. benzénsulfonyl chlorid, metánsulfonyl chlorid, p-toluénsulfonyl chlorid). Arylsulfonyl chloridy sú výhodné. Para-toluénsulfonyl chlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) kroku (3) zahrnuje reakciu produktu časti (i) s nadbytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amóniové soli (napr. uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosfát amónny). Hydroxid amónny je výhodný. Reakcia je výhodne uskutočňovaná rozpustením N-oxidu vzorca XV v inertnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán, pridaním aminačného činidla do roztoku a potom pomalým pridaním acylačného činidla. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolovaní použitím konvenčných metód.
Alternatívne, krok (3) môže byť realizovaný (i) reakciou N-oxidu vzorca XV s izokyanátom a potom (ii) hydrolýzou výsledného produktu. Časť (i) zahrnuje reakciu N-oxidu s izokyanátom, pričom izokyanáto skupina je naviazaná na karbonylovú skupinu. Výhodné izokyanáty zahrnujú trichlóracetyl izokyanát a aroyl izokyanáty, také ako benzoyl izokyanát. Reakcia izokyanátu s N-oxidom je uskutočňovaná za v podstate bezvodých podmienok pridaním izokyanátu do roztoku N-oxidu v inertnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami takým ako zahrievanie v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora takého ako hydroxid alkalického kovu alebo nižší alkoxid. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
XII
Zlúčeniny vzorca I, kde R, R2, X a n sú definované vyššie a Ri je prípadne substituovaný fenyl môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III kde m je 0 až 3 a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltiom, halogénalkyl, halogénalkoxy, halogénalkyltio, halogén, nitro, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, aryltio, arylakoxy, arylalkyltio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryltio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkyltio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, akenylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxykarbonyl, alkyltiokarbonyl, aryloxykarbonyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxykarbonyl, alkyltiokarbonyl, aryloxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio, alkanoylamino, aroyloxy a aroylamino.
V reakčnej schéme III je 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol vzorca X kondenzovaný s fenolom vzorca XVI za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XVII, ktorý je podtriedou vzorca I. Výhodne je roztok zlúčeniny vzorca X a fenol vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid spracovaný s dietyl azodikarboxylátom a trifenylfosfí15 nom pri laboratórnej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných postupov.
Reakčná schéma III
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, kde R, R2, R11, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy IV je hydroxy skupina lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkoholu vzorca XIII chránená benzyl skupinou. Alkohol vzorca XIII reaguje s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle takom ako N,Ndimetylformamid za vzniku alkoxidu. Alkoxid je potom alkylovaný benzyl bromidom za vzniku zlúčeniny vzorca XVIII. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote.
V kroku (2) reakčnej schém IV je zlúčenina vzorca XVIII oxidovaná použitím metódy z kroku (2) reakčnej schémy II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca XIX.
V kroku (3) reakčnej schémy IV je lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca XIX chlorinovaný za vzniku 4-chlór-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vzorca XX. Výhodne je roztok zlúčeniny vzorca XIX vo vhodnom rozpúšťadle takom ako toluén spracovaný s oxychloridom fosforečným pri laboratórnej teplote.
V kroku (4) reakčnej schémy IV 4-chlór-IH-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca XX reaguje s fenolom za vzniku 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vzor16 ca XXI. Fenol reaguje s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle takom ako diglym za vzniku fenoxidu. Fenoxid potom reaguje pri zvýšenej teplote so zlúčeninou vzorca XX.
V kroku (5) reakčnej schémy IV je benzylová chrániaca skupina odstránená zo zlúčeniny vzorca XXI za vzniku 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl alkoholu vzorca XXII. Reakcia výhodne prebieha pridaním kyseliny triflikovej kontrolovaným spôsobom do roztoku zlúčeniny vzorca XXI vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlôrmetán pri laboratórnej teplote.
V kroku (6) reakčnej schémy IV je 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl alkohol vzorca XXII alkylovaný halogenidom Hal-Rn za vzniku 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éteru vzorca XXIII. Alkoxid zlúčeniny vzorca XXII je vytvorený pridaním alkoholu do dvojfázovej zmesi vodného 50% hydroxidu sodného a do inertného rozpúšťadla takého ako dichlôrmetán v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu takého ako benzyltrimetylamónium chlorid. Alkoxid je potom alkylovaný. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote.
V kroku (7) reakčnej schémy IV je 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl éter vzorca XXIII aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XII, ktorý je podtriedou vzorca I. Reakcia môže prebiehať zlúčením zlúčeniny vzorca XXIII s acetátom amónnym a zahrievaním výslednej zmesi pri asi 150 °C. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma IV
(β)
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde R, R2, Rn, X a n sú definované vyššie.
V reakčnej schéme V je 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol vzorca XXIV alkylovaný halogenidom vzorca XI za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXV, ktorý je podtriedou vzorca III. Alkohol vzorca XXIV reaguje s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid za vzniku alkoxidu. Alkoxid sa potom zlúčil s halogenidom. Reakcia môže prebiehať pri labo18 ratórnej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Viaceré tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolíny vzorca XXIV sú známe, pozri napríklad Nikolaides a kol., U.S. Patent č. 5,352,784; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických postupov, pozri napríklad, Lindstrom, U.S. Patent č. 5,693,811; zahrnuté v tomto texte odkazom.
Reakčná schéma V
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež pripravené podľa reakčnej schémy VI, kde R, Ri, R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy VI reaguje 4-chlór-3-nitrochinolín vzorca XXVI s amínom vzorca Ri-O-X-NH2 za vzniku 3-nitrochinolín-4-amínu vzorca XXVII. Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním amínu do roztoku zlúčeniny vzorca XXVI vo vhodnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán a prípadne zahrievaním. Viaceré chinolíny vzorca XXVI sú známe zlúčeniny (pozri napríklad U.S. Patent č. 4,689,338 a odkazy uvedené v tomto patente).
V kroku (2) reakčnej schémy VI je 3-nitrochinolín-4-amín vzorca XXVII redukovaný za vzniku chinolín-3,4-diamínu vzorca XXVIII. Výhodne je redukcia realizovaná použitím konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako izopropyl alkohol alebo výhodne toluén.
V kroku (3) reakčnej schémy VI reaguje chinolín-3,4-diamín vzorca XXVIII s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku 1Himidazo[4,5-c]chinolínu vzorca XXIX. Vhodné ekvivalenty ku karboxylovej kyseline zahrnujú ortoestery, a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent sú vybrané tak, že budú poskytovať požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca XXIX. Napríklad, trietyl ortoformát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a trietyl ortoacetát bude poskytovať zlúčeninu kde R2 je metyl. Reakcia môže bežať za neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle takom ako toluén. Reakcia prebieha pri dostatočnom zahriatí, aby sa odstránil alkohol alebo voda, ktoré sa tvoria ako vedľajší produkt reakcie. Prípadne môže byť zahrnutý katalyzátor taký ako pyridin hydrochlorid.
Alternatívne, krok (3) môže prebiehať (i) reakciou diamínu vzorca XXVIII s acyl halogenidom vzorca R2C(O)C1 a potom (ii) cyklizáciou. V časti (i) je acyl halogenid pridaný do roztoku diamínu vo vhodnom rozpúšťadle takom ako acetonitril, pyridin alebo dichlórmetán. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote. V časti (ii) je produkt časti (i) zahrievaný v alkoholovou rozpúšťadle v prítomnosti bázy. Výhodne je produkt časti (i) refluxovaný v etanole v prítomnosti nadbytku trietylamínu alebo zahrievaný s metanolovým amoniakom. Alternatívne, ak krok (i) prebiehal v pyridíne, krok (ii) môže prebiehať zahrievaním reakčnej zmesi po analýze potvrdzujúcej, že krok (i) je kompletný.
V kroku (4) reakčnej schémy VI je lH-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca XXIX oxidovaný použitím postupu z kroku (2) reakčnej schémy II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca XXX.
V kroku (5) reakčnej schémy VI je lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca XXX aminovaný použitím metódy z kroku (3) reakčnej schémy II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca I.
Reakčná schéma VI
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VII kde R, R2, X a n sú definované vyššie a R12 je arylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná ako je uvedené vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy VII je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol vzorca XIII alkylovaný halogenidom vzorca XXXI za vzniku 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éteru vzorca XXXII. Zlúčenina vzorca XIII a halogenid vzorca XXXI sú zlúčený v dvojfázovej zmesi 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti katalyzátora fázového transferu takého ako benzyltrimetylamónium chlorid. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote.
V kroku (2) reakčnej schémy VII je lH-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca XXXII oxidovaný použitím metódy z kroku (2) reakčnej schémy II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca XXXIII.
V kroku (3) reakčnej schémy VII reaguje lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca XXXIII s trichlóracetyl izokyanátom za vzniku 1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl trichlóracetamidu vzorca XXXIV. Výhodne je izokyanát pridá ný v kontrolovanom móde pri laboratórnej teplote do roztoku 5N-oxidu vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán.
V kroku (4) reakčnej schémy VII je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl trichlóracetamid vzorca XXXIV hydrolyzovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXV, ktorý je podtriedou vzorca II. Hydrolýza môže prebiehať podľa konvenčných postupov, výhodne zahrievaním roztoku zlúčeniny vzorca XXXIV v metanole s metoxidom sodným.
V kroku (5) reakčnej schémy VII je lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XXXV kuplovaný s halogenidom vzorca Hal-Ru použitím prechodového kovového katalyzátora za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXVI, ktorý je podtriedou vzorca II. Výhodne je zlúčenina vzorca XXXV zlúčená s halogenidom v prítomnosti jodidu medného, dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II), a nadbytku trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid alebo acetonitril. Reakcia je výhodne realizovaná pri zvýšenej teplote (60 - 80 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VII
XXXVI
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VIII, kde R, R2, R12, X a n sú definované vyššie a BOC je íerc-butoxykarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy VIII je amino skupina lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XXXV chránená dvomi terc-butoxykarbonyl skúpi23 nami. Zlúčenina vzorca XXXV sa zlúčila s di-terc-butyl dikarbonátom vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid v prítomnosti 4(dimetyl-amino)pyridínu a trietylamínu. Reakcia prebieha pri zvýšenej teplote (80 - 85 °C).
V kroku (2) reakčnej schémy VIII je chránený lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XXXVII kuplovaný halogenidom vzorca Hal-Rn za použitia prechodného kovu ako katalyzátora pričom vznikne chránený lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XXXVIII. Výhodne je zlúčenina vzorca XXXVII zlúčená s halogenidom v prítomnosti jodidu meďného, dichlórbis(trifenylfosfín)paládia(II) a nadbytku trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid alebo acetonitril. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote (40 - 80 °C).
V kroku (3) reakčnej schémy VIII sú chránené skupiny odstránené hydrolýzou za kyslých podmienok za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXVI, ktorý je podtriedou vzorca II. Výhodne je zlúčenina vzorca XXXVIII spracovaná kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote alebo pri zníženej teplote (0 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolovaní použitím konvenčných metód.
V kroku (4) reakčnej schémy VIII je alkínová väzba chráneného lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXVIII redukovaná za vzniku chráneného lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXIX. Výhodne redukcia prebieha za použitia konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora takého ako oxid platiny, platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako metanol.
V kroku (5) reakčnej schémy VIII sú chrániace skupiny zlúčeniny vzorca XXXIX odstránené takým istým spôsobom ako v kroku (3) za vzniku IH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XL, ktorý je podtriedou vzorca I. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolovaní použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VIII
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IX kde R, R2, R12, X a n sú definované vyššie a CBZ je benzylkarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy IX je amino skupina lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXV chránená benzyloxykarbonyl skupinami. Zlúčenina vzorca XXXV je zlúčená s dibenzyl dikarbonátom vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote alebo pri miernom zahrievaní (40 °C).
V kroku (2) reakčnej schémy IX je chránený lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XLI kuplovaný halogenidom vzorca Hal-R.12 s použitím prechodného kovu ako katalyzátora, pričom vznikne chránený lH-imidazo[4,5-c]chínolín-4-amín vzorca XLII.
Výhodne je zlúčenina vzorca XLI zlúčená s halogenidom v prítomnosti jodidu med’ného, dichlórbis(trifenylfosfín)paládia(II) a nadbytku trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid alebo acetonitril. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote (40 - 80 °C).
V kroku (3) reakčnej schémy IX sú chránené skupiny odstránené hydrolýzou za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXVI, ktorý je podtriedou vzorca II. Výhodne je zlúčenina vzorca XLII spracovaná metoxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle takom ako metanol. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolovaní použitím konvenčných metód.
V kroku (4) reakčnej schémy IX sú chrániace skupiny zlúčeniny vzorca XLII odstránené hydrogenolýzou a alkínová väzba je redukovaná za vzniku 1H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XL, ktorý je podtriedou vzorca I. Výhodne je hydrogenolýza/redukcia realizovaná použitím hydroxidu paladnatého na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovom aparáte vo vhodnom rozpúšťadle takom ako metanol. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolovaní použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma IX
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy X, kde R, Ri, R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy X reaguje 2,4-dichlór-3-nitrochinolín vzorca XLIII s amínom vzorca R1-O-X-NH2 za vzniku 2-chlór-3-nitrochinolín-4-amínu vzorca XLIV. Reakcia môže prebiehať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny vzorca XLIII vo vhodnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán a prípadne zahrievaním. Viaceré chinolíny vzorca XLIII sú známe alebo môžu byť pripravené použitím známych syntetických postupov (pozri napríklad Andre a kol., U.S. Patent č. 4,988,815 a odkazy v ňom citované).
V kroku (2) reakčnej schémy X je 2-chlór-3-nitrochinolín-4-amín vzorca XLIV redukovaný použitím metódy z kroku (2) v reakčnej schéme VI za vzniku
2-chlórchinolín-3,4-diamínu vzorca XLV.
V kroku (3) reakčnej schémy X je 2-chlórchinolín-3,4-diamín vzorca XLV cyklizovaný použitím metódy z kroku (3) v reakčnej schéme VI za vzniku 4-chlór-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vzorca XLVI.
V kroku (4) reakčnej schémy X je 4-chlór-lH-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca XLVI aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca
I. Reakcia prebieha pri zahrievaní (napr. 125-175 °C) zlúčeniny vzorca XLVI pod tlakom v uzavretom reaktore v prítomnosti roztoku amónia v alkanole. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolovaní použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma X (3)
R.
XLVI Γς
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XI, kde R, Ri, R2, X a n sú definované vyššie.
V reakčnej schéme XI je lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XLVII alkylovaný halogenidom vzorca XLVIII za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca I. Zlúčenina vzorca XLVII reaguje s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid. Halogenid je potom pridaný do reakčnej schémy. Reakcia môže prebiehať pri zvýšenej teplote (asi
100 °C). Alkylácia nastáva pri obidvoch N1 a N3 dusíkoch; avšak požadovaný
1-izomér môže byť jednoducho separovaný z 3-izoméru použitím konvenčných techník takých ako kolónová chromatografia a rekryštalizácia.
Viaceré lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny vzorca XLVII sú známe; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód, pozri napríklad, Gerster, U.S. Patent č. 5,756,747 a odkazy v ňom citované.
Reakčná schéma XI
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XII kde R, Ri, R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy XII je 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5-ol vzorca XLIX chlorinovaný za vzniku 5-chlór-4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolínu vzorca L. Môžu byť použité konvenčné chlorinačné činidlá. Výhodne je reakcia realizovaná použitím oxychloridu fosforečného vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid. 4-Nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5-oly vzorca XLIX sú známe alebo môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód (pozri napríklad, Gerster a kol., U.S. Patent č. 5,741,908 a odkazy v ňom citované).
V kroku (2) reakčnej schémy XII reaguje 5-chlór-4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolín vzorca L s amínom vzorca Ri-O-X-NH2 za vzniku 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolín-5-amínu vzorca LI. Reakcia môže prebiehať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny vzorca L vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti trietylamínu.
V kroku (3) reakčnej schémy XII je 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolín-5-amín vzorca LI redukovaný použitím metódy z kroku (2) v reakčnej schéme VI za vzniku tetrazolo[l,5-a]chinolín-4,5-diamínu vzorca LII.
V kroku (5) reakčnej schémy XII je 6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-ajchinolín vzorca LIII redukovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca I. Krok (5) zahrnuje (i) reakciu zlúčeniny vzorca LIII s trifenylfosfínom a potom (ii) hydrolýzu. Časť (i) môže prebiehať kombinovaním zlúčeniny vzorca LIII s trifenylfosfínom vo vhodnom rozpúšťadle takom ako 1,2-dichlórbenzén a Zahrievaním. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Hydrolýza môže prebiehať konvenčnými metódami takými ako zahrievanie v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora takého ako hydroxid alkalického kovu alebo nižší alkoxid. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma XII
(3)
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XIII, kde R, R2, R]2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy XIII je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éter vzorca XXXII kuplovaný s halogenidom vzorca Hal-R]2 použitím metódy z kroku (5) v reakčnej schéme VII za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éteru vzorca LIV.
V kroku (2) reakčnej schémy XIII je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éter vzorca LIV oxidovaný použitím metódy z kroku (2) v reakčnej schéme II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca LV.
V kroku (3) reakčnej schémy XIII je lH-imidazo[4,5-cjchinolín-5N-oxid vzorca LV aminovaný použitím metódy z kroku (3) v reakčnej schéme II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXXVI, ktorý je podtriedou vzorca II. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma XIII
II
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XIV, kde R, R2, Ri2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy XIV je alkínová väzba lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éteru vzorca LIV redukovaná použitím metódy z kroku (4) reakčnej schémy VIII za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl éteru vzorca
LVI.
V kroku (2) reakčnej schémy XIV je lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-yl éter vzorca LVI oxidovaný použitím metódy z kroku (2) v reakčnej schéme II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca LVII.
V kroku (3) reakčnej schémy XIV je lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca LVII aminovaný použitím metódy z kroku (3) v reakčnej schéme II za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XL, ktorý je podtriedou vzorca I. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma XIV
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XV, kde R, R2, Ri2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy XV je 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol vzorca XXIV alkylovaný použitím metódy opísanej v reakčnej schéme V halogenidom vzorca HaI-(CH2)i-io-CHsCH za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-cjchinolín-4-amínu vzorca XVIII, ktorý je podtriedou vzorca IV.
V kroku (2) reakčnej schémy XV je 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca LVIII kuplovaný použitím metódy z kroku (5) reakčnej schémy VII halogenidom vzorca Hal-Ri2 za vzniku 6,7,8,9-tetrahydrol1H-
-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca LIX, ktorý je podtriedou vzorca IV. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konven schéma XV
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XVI, kde R, Rj, R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy XVI je 2,4-dihydroxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín vzorca LX chlorinovaný za vzniku 2,4-dichlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolínu vzorca LXI. Môžu byť použité konvenčné chlorinačné činidlá. Výhodne reakcia prebieha zlúčením zlúčeniny vzorca LX s oxychloridom fosforu a potom zahrievaním (55 - 65 °C). Zlúčeniny vzorca LX sú známe alebo môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód (pozri napríklad Nikolaides a kol., U.S. Patent 5,352,784 a odkazy citované v ňom).
V kroku (2) reakčnej schémy XVI reaguje 2,4-dichlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín vzorca LXI s amínom vzorca R1-O-X-NH2 za vzniku 2-chlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amínu vzorca LXII. Reakcia môže prebiehať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny vzorca LXI vo vhodnom rozpúšťadle takom ako Ν,Ν-dimetylformamid a zahrievaním (55 - 65 °C).
V kroku (3) reakčnej schémy XVI reaguje 2-chlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amín vzorca LXII s fenolom použitím metódy z kroku (4) reakčnej schémy IV za vzniku 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amínu vzorca LXIII.
V kroku (4) reakčnej schémy XVI je 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9-te- trahydrochinolín-4-amín vzorca LXIII redukovaný použitím metódy z kroku (2) reakčnej schémy VI za vzniku 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-3,4-diamínu vzorca LXIV.
V kroku (5) reakčnej schémy XVI je 2-fenoxy-6,7,8,9-tetra- hydrochinolín-3,4-diamín vzorca LXIV cyklizovaný použitím metódy z kroku (3) reakčnej schémy VI za vzniku 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vzorca LXV.
V kroku (6) reakčnej schémy XVI je 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca LXV aminovaný použitím metódy z kroku (7) reakčnej schémy IV za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca III.
Reakčná schéma XVI
Vynález tiež poskytuje nové zlúčeniny vhodné ako medziprodukty v syntéze zlúčenín vzorca (I), (II), (III) a (IV). Tieto medziproduktové zlúčeniny majú štruktúrne vzorce (V)-(IX), opisované detailnejšie v nasledujúcom texte.
Jedna trieda medziproduktových zlúčenín má vzorec (V):
(V) kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-aryl;
•alkenyl;
-R4-aryl; a
-(CH2)i-io-C=C-Rio;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-alkenyl;
-alkyl-Y-aryl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viace rými -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H alebo Ci.ioalkyl;
Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia trieda medziproduktov sú imidazochinolín-4-fenoxy zlúčeniny vzorca (VI):
(VI) kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-aryl;
-alkenyl;
-R4-aryl; a
-(CH2)i-io-C=C-Rio;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-alkenyl;
-alkyl-Y-aryl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj.ioalkyl,
Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou triedou medziproduktových zlúčenín sú imidazochinolín-Noxidové zlúčeniny vzorca (VII):
(VII) kde: X je -CHR3-, -CHR.3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-aryl;
-alkenyl;
-R4-aryl; a
-(CH2)i-io-C=C-Rio;
R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H alebo Ci.ioalkyl;
Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia trieda medziproduktových zlúčenín má vzorec (VIII):
kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-aryl;
-alkenyl;
-R4-aryl; a
-(CH2)i.10-OC-R10;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-alkenyl;
-alkyl-Y-aryl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Cj-ioalkyl;
-CO-O-Ci-ioalkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H alebo Cj.ioalkyl;
Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl,
R7 je ŕerc-butyl alebo benzyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou triedou medziproduktových zlúčenín sú imidazochinolín-4-chlór zlúčeniny vzorca (IX)
Cl (IX) kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl-, alebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-aryl;
-alkenyl;
-R4-aryl; a
-(CH2)i.10-C^CH;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík;
-alkyl;
-alkenyl;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-alkyl-Y-alkyl;
-alkyl-Y-alkenyl;
-alkyl-Y-aryl; a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkyl;
-CO-O-Ci-ioaikyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H alebo Cí-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj.ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Tu používané termíny „alkyl“, „alkenyl“ a predpona „alk-„ sú výhradne nerozvetvené reťazcové a rozvetvené reťazcové skupiny a cyklické skupiny, napríklad cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokiaľ nie je uvedené inak, tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 uhlíkových atómov s alkenylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 uhlíkových atómov. Výhodné skupiny majú celkovo až do 10 uhlíkových atómov. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a výhodne majú od 3 do 10 kruhových uhlíkových atómov. Príkladné cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl a adamantyl.
Ďalej alkylové a alkenylové časti -X- skupín môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami, pričom substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl a heterocyklylalkyl.
Termín „halogénalkyl“ výhradne predstavuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami vrátane perfluorinovaných skupín. Toto tiež platí pre skupiny, ktoré zahrnujú predponu „halo-,,. Príklady vhodných halogénalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „aryl“ ako je používaný tu zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórenyl a indenyl. Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chino45 linyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxyzolyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzotiazolyl, naftyridinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, purinyl, chinazolinyl a atď.
„Heterocyklyl“ zahrnuje ne-aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N) a zahrnujú všetky plne nasýtené a čiastočne nenasýtené deriváty ktorýchkoľvek vyššie spomínaných heteroarylových skupín. Príklady heterocyklických skupín zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiezolidinyl, imidazolidinyl, izotiazolidinyl a podobne.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkytio, halogénalkyl, halogénalkoxy, halogénalkyltio, halogén, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, aryltio, arylalkoxy, arylalkyltio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryltio, heteroarylalkoxy, teheroarylalkyltio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxykarbonyl, alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, aryltiokarbonyl, heteroaryltiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio, alkanoylamino, aroyloxy, aroyltio, aroylamino, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkenylaminokarbo- nylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokrabonylamino, a v prípade heterocyklyl, oxo. Ak akékoľvek iné skupiny sú označné ako „substituované“ alebo „prípadne substituované“, potom tieto skupiny môžu byť tiež substituované jedným alebo viacerými vyššie uvedenými substituentami.
Určité substituenty sú všeobecné zvýhodnené. Napríklad R.4-aryl je výhodná Ri skupina a výhodné Rio skupiny sú alkyl a aryl s fenylom alebo substituovaným fenylom sú výhodné arylové skupiny. Výhodne nie sú prítomné žiadne R substituenty (napr. n je 0). Výhodné R2 skupiny zahrnujú vodík, alkylové skupiny majúce 1 až 4 uhlíkové atómy (napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sefc-butyl, izobutyl a cyklopropylmetyl), metoxyetyl a etoxymetyl. Pre substituované skupiny také ako substituované alkylové alebo substituované arylové skupiny výhodné substituenty zahrnujú halogén, nitril, nitro, karboxy, metoxy, metyltio, trifluórmetyl a trifluórmetoxy. Jeden alebo viaceré tieto preferované substituenty, ak sú prítomné, sa môžu nachádzať v zlúčeninách podľa vynálezu v akejkoľvek kombinácii.
Farmaceutické kompozície a biologická aktivita
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu ako je opisovaná vyššie v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Termín „farmaceutický účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny dostatočnej na vyvolanie terapeutického účinku, takého ako cytokínová indukcia, protitumorová aktivita a/alebo antivírusová aktivita. Aj keď presné množstvo účinnej zlúčeniny použitej vo farmaceutickej kompozícií podľa vynálezu bude kolísať vzhľadom na faktory známe odborníkom v odbore, také ako fyzikálna a chemická povaha zlúčeniny, povaha nosiča a zamýšľaný dávkový režim, očakáva sa, že kompozície podľa vynálezu budú obsahovať dostatočne účinnú zložku na poskytnutie dávky asi od 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg zlúčeniny na subjekt. Môžu byť použité akékoľvek konvenčné dávkové formy, také ako tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukozálne náplasti a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané ako jednotlivé terapeutické činidlo v liečebnom režime, alebo zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané v kombinácií s jedným ďalším alebo sinými účinnými aktívnymi či47 nidlami, vrátane prídavných modifikátorov imunitnej odpovede, antivírusových činidiel, antibiotík atď.
U zlúčenín podľa vynálezu bolo dokázané, že vyvolávajú tvorbu určitých cytokínov v experimentoch vykonávaných podľa testov uvedených nižšie. Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede, a že môžu modulovať imunitnú odpoveď rôznymi spôsobmi, čo ich robí vhodnými na liečbu rôznych porúch.
Cytokíny, ktorých tvorba môže byť vyvolaná pomocou podania zlúčenín podľa vynálezu vo všeobecnosti zahrnujú interferón-α (IFN-a) a/alebo faktor-a nekrózy tumoru (TNF-a), rovnako ako niektoré interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť vyvolaná zlúčeninami podľa vynálezu zahrnujú IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, a IL-12 a typy iných cytokínov. Okrem iných účinkov, tieto a iné cytokíny môžu inhibovať tvorbu vírusu a nárast nádorovej bunky, čo robí zlúčeniny vhodnými pri liečbe vírusových ochorení a nádorov. V súlade s týmto, vynález poskytuje spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo kompozície podľa vynálezu živočíchovi.
U určitých zlúčenín podľa vynálezu bolo dokázané, že prednostne vyvolávajú expresiu IFN-α v populácií hematopoetických buniek takých ako PBMCs (periférne monojadrové bunky krvi) obsahujúcich pDC2 bunky (prekurzor dendritickej bunky typu 2) bez sprievodnej tvorby významných hladín zápalových cytokínov.
Okrem toho, schopnosť indukcie tvorby cytokínov zlúčeninami podľa vynálezu pôsobí na iné aspekty vrodenej imunitnej odpovede. Napríklad môže byť stimulovaná prirodzená aktivita bunkových zabíjačov, čo spôsobí, že môže prebiehať cytokínová indukcia. Zlúčeniny môžu taktiež aktivovať makrofágy, pričom krok po kroku stimulujú sekréciu oxidu dusičného a tvorbu ďalších cytokínov. Ďalej, zlúčeniny môžu spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu Blymfocytov.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež účinok na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, hoci sa nepredpokladá akýkoľvek priamy účinok na T bunky alebo na priamu indukciu T bunkových cytokínov je tvorba T pomocných buniek typu 1 (Thl) cytokínu IFN-γ vyvolaná nepriamo a tvorba T pomocných buniek typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 bola inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú vhodnými pri liečbe ochorení, kde je žiadúca vyššia regulácia Thl odpovede a/alebo nižšia regulácia Th2 odpovede. Vzhľadom na schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať Th2 imunitnú odpoveď sú zlúčeniny vhodné pri liečbe atopických ochorení, napr. atopickej dermatitídy, astmy, alergie, alergickej nádchy, systémovej plošnej erythematózy; ako očkovacie látka pre bunkou sprostredkovanú imunitu; a eventuálne ako liečba opakujúcich sa hubových ochorení a chlamydií.
Imunitnú odpoveď modifikujúci účinok zlúčenín ich robí vhodnými pri liečbe rôznych stavov. Zlúčeniny sú najmä vhodné pri liečbe ochorení a nádorov, pretože sú schopné vyvolať tvorbu cytokínov takých ako IFN-α a/alebo TNF-α. Táto imunomodulujúca aktivita naznačuje, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné pri liečbe ochorení, takých ako vírusové ochorenia zahrnujúce genitálne bradavice, bežné bradavice, plantáme bradavice; hepatitídu B, hepatitídu C, herpes simplux vírus typu I a typu II, kontagiózne moluskum, ľahkú formu kiahní, HIV, CMV, VZV, rinovírus, adenovírus, chrípku a para-chrípku, intraepiteliálnu neopláziu takú ako cervikálna intraepiteliálna neoplázia, ľudský papilomavírus (HPV) a spojenú neopláziu, hubové ochorenia napr. kandida, aspergilus a kryptokokálna meningitída, neoplastické ochorenia napr. bazálny bunkový karcinóm, vlasová bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, renálny bunkový karcinóm, skvamózny bunkový karcinóm, myelogénna leukémia, mnohonásobný myelóm, melanóm, non-Hodgkinov lymfóm, kožný T bunkový lymfóm a iné nádory; parazitické ochorenia napr. pneumocystis carnii, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozómová infekcia a lejšmanióza a bakteriálne infekcie, napr. tuberkolóza a mykobaktérium avium. Ďalšie ochorenia alebo stavy, ktoré môžu byť liečené použitím zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú keratózu, ekzém, eozinofíliu, základnú trombocytamiu, leprózu, sklerózu multiplex, Ommenov syndróm, diskoidný lupus, Bowenové ochorenie, Bowenoid papulózu, alopéciu areátu, inhibíciu tvorby keloidu po operácii a iných typov post-chirurgických jaziev. Ďalej, tieto zlúčeniny môžu zvyšovať alebo stimulovať liečenie poranení vrátane chronických zranení. Zlúčeniny môžu byť vhodné na liečbu oportunistických infekcii a nádorov, ktoré nastávajú po supresii bunkou sprostredkovanej imunity, napr. transplantační pacienti, pacienti s nádorom a HIV pacienti.
Množstvo zlúčeniny účinnej na vyvolanie biosyntézy cytokínu je množstvo dostatočné na vyvolanie jedného alebo viacerých bunkových typov, takých ako monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky na tvorbu množstva jedného alebo viacerých cytokínov takých ako, napríklad, IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, ktoré je zvýšené nad základnú hladinu takýchto cytokínov. Presné množstvo bude kolísať podľa faktorov známych v danom odbore ale očakávaná dávka je od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodné asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočícha a spôsob liečby neoplastického ochorenia zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo kompozície podľa vynálezu živočíchovi. Množstvo účinné na liečbu alebo inhibíciu vírusovej infekcie je množstvo, ktoré bude spôsobovať redukovanie jedného alebo viacerých prejavov vírusovej infekcie, takej ako vírusové lézie, vírusové zaťaženie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo bude kolísať vzhľadom na faktory známe v danom odbore ale očakávaná dávka je od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne asi do 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinnej na liečbu neoplastických stavov je množstvo, ktoré bude spôsobovať redukovanie veľkosti nádoru alebo počtu nádorových ložísk. Znovu, presné množstvo bude kolísať vzhľadom na faktory známe v odbore ale je očakávaná dávka od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
Vynález je ďalej opisovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie je zamýšľané, aby akýmkoľvek spôsobom limitovali predmet vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch uvedených nižšie určité zlúčeniny boli čistené použitím semi-preparatívnej HPLC. Boli použité dve rozdielne metódy a tie sú opisované v nasledujúcom texte. Obidve metódy využívajú A-100 Gilson-6 vybavený s 900 Šerieš Intelligent Interface. Semi-preparatívne HPLC frakcie boli analyzované LC-APCI/MS a príslušné frakcie boli zlúčené a lyofilizované, aby poskytovali trifluóracetátovú soľ požadovanej zlúčeniny.
Metóda A
Kolóna: kolóna Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, 8 mikrometrové častice, 6 nm póry; prietoková rýchlosť: 10 ml/min; gradient elúcie od 2 - 95 % B počas 25 min., výdrž pri 95 % B počas 5 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril; detekcia piku pri 254 nm pre spúšťacie zachytávanie frakcie.
Metóda B
Kolóna: Phenomenex Capcell PakC18, 35 x 20 mm, 5 mikrometrové častice, prietoková rýchlosť: 20 ml/min.; elučný gradient od 5 - 95 % B počas 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 minút, kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril; detekcia piku pri 254 nm pre spúšťacie zachytávanie frakcie.
Príklad 1 l-[2-(2-Propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-l-etanol (28,5 g, 0,133 mol) sa pridal po častiach v perióde jednej hodiny do zmesi hydroxidu sodného (240 ml 50 %), dichlórmetánu (240 ml), propargyl bromidu (39,6 g, 0,013 mmol). Výsledná reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 16 hodín. Vrstvy sa oddelili. Vodná frakcia sa extrahovala prídavným dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou, vysušili cez síran horečnatý a potom koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa zlúčil s dietyléterom a zmes sa nechala miešať. Oranžová tuhá látka sa izolovala filtráciou. Tento materiál sa rekryštalizoval z etylacetátu za vzniku 19,8 g 2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl(2-propinyl)éteru ako žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 124 - 126 °C.
Analýza: Vypočítané pre C15H13N3O: %C 71,70; %H 5,21; %N 16,72. Nájdené: %C 71,85; %H 5,25; %N 16,90 ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,21 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,36 (s,lH), 8,18 (m, 1H), 7,71 (m,2H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J =
5,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 2,2 Hz, 1H).
HRMS(ESI) Vypočítané pre C15H14N3O (MH+) 252,1137, nájdené 252,1141
Časť B
2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl (2-propinyl)éter (19,7 g, 78,4 mmol) a chloroform sa zlúčili a potom ochladili na 0 °C. Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (15,7 g 57 - 86 %) sa pridala a zmes sa nechala miešať 0,5 hodiny. Zmes sa zahriala na izbovú teplotu, aby sa všetok materiál dostal do roztoku. Analýza tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) potvrdila, že určitý východiskový materiál bol ešte prítomný, takže sa pridala ďalšia kyselina 3chlórperoxybenzoová (dve oddelené 4 g časti). Asi 0,5 hodiny po druhej časti, TLC nepotvrdila žiaden východiskový materiál. Reakčný roztok sa extrahoval 10 % hydroxidom sodným. Vodná frakcia sa potom extrahovala niekoľko krát dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali sa a potom koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku 18,5 g l-[2-(2propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid ako žltý olej.
HRMS (ESI) Vypočítané pre C15H14N3O2 (MH+) 268,1086, nájdené 268,1098
Časť C
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal po kvapkách trichlóracetyl izokyanát (15,5 g, 82,2 mmol) do zmesi l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolín-5N-oxidu (18,3 g, 68,5 mmol) a dichlórmetánu (300 ml). Bol pozorovaný búrlivý vývoj oxidu uhličitého. Po asi 0,5 hodine sa všetok materiál dostal do roztoku. Reakčný roztok sa nechal miešať asi jednu hodinu, po ktorej nasledovala analýza TLC, ktorá potvrdila prítomnosť malého množstva východiskového materiálu. Pridalo sa viac trichlóracetyl izokyanátu (4,5 g). Po jednej hodine, TLC analýza potvrdila, že reakcia prebehla úplne. Prchavé časti boli odstránené za zníženého tlaku, čo poskytlo N-{ l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichlóracetamid ako svetložltú tuhú látku.
Časť D
Do zmesi tuhej látky z časti C sa pridal dichlórmetán (150 ml) a metanol (200 ml) a všetok materiál prešiel do roztoku. Pridal sa metoxid sodný (50 g 25 % v metanole) a roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou. Filtrát sa koncentroval na objem približne 100 ml a druhá časť precipitátu sa izolovala filtráciou. Dve časti sa zlúčili a vysušili vo vákuovej peci pri 60 °C 16 hodín za vzniku 16,4 g 1-(2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme sivobielej tuhej látky, t.t. 225-227 °C.
Analýza: Vypočítané pre C15H14N4O (H2O)i/4: %C 66,53, %H 5,40, %N 20,69. Nájdené: %C 66,33, %H 5,18, %N 21,12.
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,13 (s, 1H), 8,08 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (br t, J = 7,5 Hz, 1H),
6,54 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,38 (t, J = 2,4Hz, 1H).
HRMS (ESI) Vypočítané pre Ci5HiSN4O (MH+) 267,1246, nájdené 267,1253
Príklad 2
2-{ 3-(2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]-l-propinyl}benzo nitril
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili a zahrievali na 80 - 85 °C l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (16g, 60,1 mmol), di-íerc-butyl dikarbonát (32,7 g, 150 mmol), trietylamín (21 ml, 150 ml), N,N-dimetylformamid (150 ml) a 4-(dimetylamino)pyridín (0,1 g). Po asi jednej hodine sa zmes stala homogénnou a TLC analýza potvrdila, že veľmi malé množstvo východiskového materiálu pretrvalo. Roztok sa zahrieval ďalšiu hodinu. Roztok sa zriedil etylacetátom a vodou. Vrstvy sa oddelili a vodná frakcia sa extrahovala etylacetátom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou a potom soľankou, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali a potom koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku svetlo oranžovo-žltej tuhej látky. Tento materiál sa trituroval dietyléterom za vzniku 22,6 g N,N-(bis-ŕerc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu ako bielošedej tuhej látky, 1.1. 139 - 142 °C.
Analýza. Vypočítané pre C25H30N4O5: %C 64,36, %H 6,48, %N 12,01. Nájdené: %C 64,40, %H 6,43; %N 12,06.
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,44 (m,lH), 8,35 (s, IH), 8,08 (m,lH), 7,73 (m, 2H), 4,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz, 2H),
3,31 (t, J = 2,4 Hz, IH), 1,34 (s, 18 H).
HRMS (ESI) vypočítané pre C25H31N4O5 (MH+) 467,2294, nájdené 467,2307
Časť B
Pod dusíkovou atmosférou sa pridali 2-jódbenzonitril (0,54 g, 2,35 mmol), dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (0,09 g, 0,13 mmol) a jodid meďný (0,05 g, 0,26 mmol) do zmesi N,N-(bis íerc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5*c]chinolín-4-amínu (1,0 g, 2,14 mmol) a bezvodého N,N-dimetylformamidu (25 ml). Po dvoch hodinách sa reakčná zmes pomaly vliala do vody. Výsledný precipitát sa zachytil a vysušil pri 35 °C za 16 hodín, čo poskytlo 1,18 g 2-{3-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]-l-propinyl}benzonitrilu vo forme tuhej látky.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,40 - 7,80 (m, 4H) 7,34 (d, J = 7,3 z,
1H), 5,00 (br s, 2 H), 4,47 (br s, 2H), 4,13 (s, 2H), 1,31 (s, 18 H)
HRMS (ESI) Vypočítané pre C32H34N5O5 (MH+) 568,2560, nájdené 2565
Časť C
Kyselina trifluóroctová (20 ml) sa pridala do roztoku materiálu z časti B v dichlórmetáne (20 ml). Po štyroch hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom obsahujúcim malé množstvo metanolu a 20 % hydroxid sodný. Vrstvy sa oddelili. Vodná frakcia sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali sa a potom koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku žltého prášku. Tento materiál sa prečistil rýchlou chromatografiou eluujúcou zmesou 9/1 dichlórmetán/metanol za vzniku 0,48 g 2-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]-l-propinyl}benzonitrilu vo forme bieleho prášku, t.t. 180 - 183 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22Hi7N5O (H2O)2/5: %C 70,54; %H 4,79; %N 18,70. Nájdené: %C 70,61; %H 4,75; %N 18,70 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,75 (m, 3H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,24 (br t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (br s, 2 H), 4,87 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,1 Hz, 2H).
Príklad 3 l-{2-[(3-fenyl-2-propinyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Pod dusíkovou atmosférou sa zmes l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (10 g, 37,6 mmol), bezvodého N,N-dimetylformamidu (150 ml) a uhličitanu draselného (6,23 g, 45,1 mmol) sa zahrievala na 70 “C. Jódbenzén (4,43 ml, 39,5 mmol), dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (0,53 g, 0,75 mol) a jodid meďný (0,29 g, 1,50 mmol) sa pridali a zmes sa nechala miešať 0,5 hodiny. Teplota sa zvýšila na asi 85 °C. Po 1,5 hodine analýza HPLC (reverzná fáza, acetonitril/voda s 0,1% kyselina trifluóroctová) potvrdila, že reakcia je kompletná. Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil dvakrát rýchlou chromatografiou (95/5 dichlórmetán/metanol) za vzniku 2,7 g l-{2-[(3-fenyl-2-propinyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 196-197 °C.
Analýza vypočítané pre C21H18N4O: %C 73,67 %H 5,30 %N 16,36, Nájdené: %C 73, 29; %H 5,23, %N 16,35.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 6H), 6,60 (s, 2H),
4,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,1 Hz, 1H)
HRMS (El) Vypočítané pre C2iHi8N4O (M+) 342,1481, nájdené 342,1490.
Príklad 4 l-{2-[(3-fenyl-2-propinyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín hydrochlorid l-{2-[(3-fenyl-2-propinyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,0 g, 2,92 mmol) sa rozpustil v zmesi metanolu (15 ml) a dichlórmetánu (5 ml). Pridali sa chlorovodík/dietyléter (10 ml IM) a reakčný roztok sa nechal miešať 16 hodín pokiaľ sa nevytvoril precipitát. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z acetonitrilu obsahujúceho malé množstvo metanolu za vzniku 0,52 g l-{2-[(3-fenyl-2-propinyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín hydrochloridu vo forme šedo bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 231-236 °C.
Analýza. Vypočítané pre C21H19CIN4O . (H2O)l/4: %C 65,79, %H 5,13; %N 14,61.
Nájdené: %C 65,72; %H 5,0; %N 14,73 ’H NMR (300 MHz, DMSO) Ô 8,49 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m,3H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H)
HRMS (El) Vypočítané pre C21H18N4O (M+) 342,1481, nájdené 342,1485
Príklad 5 l-{2-[(4-metoxyfenyl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili N,N-(bis ŕerc-butoxykarbonyl)-l-[2(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,0 g, 2,14 mmol), trietylamín (0,8 ml, 5,56 mmol), 4-jódanizol (0,51 g, 2,18 mmol) a bezvodý N,N-dimetylformamid (15 ml).
Pridali sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (0,09 g, 0,13 mol) a jodid med’ný (0,05 g, 0,26 mmol) a reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri laboratórnej teplote, po ktorom analýza HPLC (reverzná fáza, acetonitril/voda) potvrdila, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa čistila medzi etylacetátom a vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická frakcia sa premyla vodou a potom soľankou, vysušila sa cez síran horečnatý, prefíltrovala sa a potom koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku 0,95 g N,N-(bis ŕerc-butoxykarbonyl)-l-(2-{[3-(4-metoxyfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme oranžovej tuhej látky.
HRMS (El) Vypočítané pre C32H36N4O6 (M+) 572,2635, nájdené 572,2635.
Časť B
N,N-(Bis-ŕerc-butoxykarbonyl)-l-(2-{[3-(4-metoxyfenyl)-2propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,75 g, 1,31 mmol), etylacetát (25 ml) a katalyzátor (100 mg 5% Pd/C s 50% vody) sa zlúčili a po tom sa hydrogenovali v Parrovej aparatúre pri 40 psi (2,8 Kg/cm2). Nenastala žiadna reakcia. Pridali sa oxid platiny (150 mg) a metanol (10 ml) a zmes sa hydrogenovala pri 45 psi (3,15 Kg/cm2) jednu hodinu. Ihneď bol pozorovaný vývoj vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku N,N-(bis ferc-butoxykarbonyi)-l-{2-[3-(4-metoxyfenyl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme žlto-hnednej gumy.
HRMS (El) Vypočítané pre C32H40N4O6 (M+) 576,2948, nájdené 576,2965
Časť C
Pod dusíkovou atmosférou sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) do zmesi materiálu z časti B a dichlórmetánu (10 ml). Výsledný roztok sa nechal miešať štyri hodiny. Roztok sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi 50 % vodný hydroxid sodný a dichlórmetán obsahujúci malé množstvo metanolu. Organická frakcia sa vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a potom koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku svetlohnedej peny. Pena sa čistila rýchlou chromatografiou (9/1 dichlórmetán/metanol) za vzniku svetlo žltého skla. Sklo sa triturovalo dietyléterom za vzniku bieleho prášku. Tento materiál sa vysušil vo vákuovej peci 4 hodiny pri 60 °C za vzniku 0,41 g l-{2-[3-(4-metoxyfenyl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 116 - 118 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22H24N4O2: %C 70,19, %H 6,43, %N 14,88. Nájdené %C 69,79, %H 6,40, %N 14,73 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,66 (s, 3 H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60m, 2H)
N1, 4-Dimetyl-3-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl} -1-benzénsulfónamid
Príklad 6
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,7 g, 6,35 mmol), dibenzyl dikarbonát (4,55 g, 15,9 mmol), trietylamín (1,8 ml, 13,0 mmol), 4-(dimetylamino)pyridín a bezvodý N,N-dimetylformamid (20 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 90 °C, počas ktorého sa reakcia stala homogénnou. Potom sa reakcia zahriala na 130 °C na štyri hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť a potom sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Vodná frakcia sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý a potom koncentrovali na objem asi 10 ml. Koncentrát sa nechal stáť cez víkend a potom sa zriedil toluénom. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a identifikoval sa ako východiskový materiál. Filtrát sa zriedil dietyléterom. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku 1,1 g benzyl N-{l-[2-(propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,98 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15-7,50 (m,5H), 5,21 (s, 2H), 4,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 2,4 Hz, 2H).
Časť B
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili benzyl N-{ l-[2-(propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}karbamát (0,37 g, 0,91 mmol), 3-jód-4-metyl-1-benzénsulfónamid (0,3 g, 0,96 mmol), trietylamín (0,2 ml, 1,36 mmol) a bezvodý acetonitríl (20 ml).
Pridali sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (13 mg, 0,018 mol) a jodid med’ný (7 mg, 0,036 mmol) a reakčný roztok sa zahrieval na asi 45 °C. Po troch hodinách analýzy HPLC s reverznou fázou sa potvrdilo, že reakcia prebehla úplne. Reakčný roztok sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (98/2 až 95/5 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,33 g benzyl N-(l-{2-[(3-{2-metyl-5-[(metylamino)sulfonyl]fenyl}-2-propinyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl)karbamátu vo forme svetlo žltej tuhej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,96 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55-7,70 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,95 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,40 (d, J =
4,9 Hz, 3H)
MS (CI) 584, 476
Časť C
Platina na uhlí (0,08 g 10%) sa pridala do zmesi benzyl N-(l-{2-[(3-{2metyl-5-[(metylamino)sulfonyl]fenyl}-2-propinyl)oxy}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl)karbamátu (0,3 g, 0,51 mmol) a metanolu (10 ml). Zmes sa hydrogenovala v Parrovej aparatúre pri 40 psi (2,8 Kg/cm2) na 16 hodín. Analýza LCMS potvrdila alkínovú redukciu, ale fenoxykarbonyl sa neodstránil. Pridalo sa paládium na uhlí (0,1 g 10 %) a reakčná zmes sa hydrogenovala pri 40 psi (2,8 Kg/cm ) 8 hodín. Analýza LC-MS potvrdila odstránenie len malého množstva fenoxykarbonylu. Pridalo sa čierne paládium (0,1 g) a reakčná zmes sa hydrogenovala pri 40 psi (2,8 Kg/cm2) 16 hodín. Analýza LC-MS potvrdila jeden hlavný produkt so zložením požadovaného produktu. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa premyl metanolom a dichlórmetánom. Rozpúšťadlá sa od stránili za zníženého tlaku za vzniku bielošedého prášku. Tento materiál sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 0,11 g N1, 4-dimetyl-3-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}-l-benzénsulfónamidu vo forme svetlo žltej kryštalickej tuhej látky, t.t. 207 - 209 °C.
Analýza. Vypočítané pre C23H27N5O3S: %C 60,91, %H 6,00, %N 15,44. Nájdené: %C 60,87, %H 5,75, %N 15,51.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,80 (t, 5,2 Hz, 2H), 3,82 (t, 5,2 Hz, 2H), 3,31 (t, 5,9 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (d, 4,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H)
HRMS(EI) Vypočítané pre C23H27N5O3S (M+) 453,1835, nájdené 453,1834
Príklad 7 l-(2-{[3-Izopropylfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín hydrochlorid
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,50 g, 1,88 mmol), 2-jódizopropylbenzén (0,65 g, 2,63 mmol), trietylamín (0,68 ml, 4,88 mmol) a N,N-dimetylformamid (10 ml) a potom sa zahrievali na 60 °C. Jodid meďný (0,04 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (0,08 g) sa pridali. Po 1,5 hodine, analýza TLC (9/1 dichlórmetán/metanol) potvrdila, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 9/1 dichlórmetán/metanol. Produktové frakcie sa zlúčili a koncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 9/1 dichlórmetán/metanol obsahujúcou 0,5 % koncentrovaný hydroxid amónny. Produktové frakcie sa zlúčili a koncentrovali za zníženého tlaku, čo poskytlo asi 0,38 g tuhej látky. Tento materiál sa zlúčil s chlorovodíkom/dietyléterom (3,9 ml 1,0 M), miešal cez noc a potom koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi izopropanol/metanol, izoloval sa filtráciou a potom vysušil za vzniku 0,24 g 1-(2-((3-(2-izopropylfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín hydrochloridu vo forme tuhej látky, t.t. 239-241 °C.
Analýza. Vypočítané pre C24H24N4O · HC1 · (H2O)i/2: %C 67,06, %H 6,09, %N 13,03. Nájdené: %C 67,07, %H 6,00, %N 13,09.
NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J - 8,2 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m,2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 5,00 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (t, J =
4,7 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
IR (KBr) 3363, 3111, 2957, 753 cm'1
HRMS (El) Vypočítané pre C24H24N4O (M+) 384,1950, nájdené 384,1943
Príklad 8 l-(2-([3-(2,6-Dimetylfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín4-amín
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 7, l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,50 g, 1,88 mmol) reagoval s 2,6-dimetyljódbenzénom (0,61 g, 2,63 mmol). Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 95/5 dichlórmetán/metanol za vzniku 0,056 g 1(2-{[3-(2,6-dimetylfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky, 1.1. 200 - 201 °C.
Analýza. Vypočítané pre C23H22N4O · (Η2Ο)2/5: %C 73,29, %H 6,07, %N 14,86. Nájdené: %C 73,36, %H 5,88, %N 14,84.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,87 (t, J =4,9 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H),
IR (KBr) 3379, 3065, 1659, 1483, 1107, 751 cm'1
HRMS (El) Vypočítané pre C23H22N4O (M+) 370,1794, nájdené 370,1789.
Príklad 9 l-(2-{[3-(4-Fenoxyfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4- amín
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 7, l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,50 g, 1,88 mmol) reagoval s 4-jódfenyl fenyl éterom (0,78 g, 2,63 mmol). Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 95/5 dichlórmetán/metanol za vzniku tuhej látky. Tuhá látka sa zakalila vodným hydroxidom sodným na odstránenie tuhých častí a potom sa čistila kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 9/1 etylacetát/metanol za vzniku tuhej látky. Tento materiál sa ďalej čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 99/1 etylacetát/metanol za vzniku 24 mg l-(2-{[3-(4-fenoxyfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky, 1.1. 146 - 148 °C.
Analýza. Vypočítané pre C27H22N4O2 · (H2O)4/5: %C 72,24, %H 5,30, %N
12,48. Nájdené: %C 71,82, %H 4,85, %N 12,35.
NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,18-7,27 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H), 6,90 (dd, Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H)
IR (KBr) 3444, 3070, 2928, 1230 cm’1
HRMS (EI) Vypočítané pre C27H22N4O2 (M+) 434,1743, nájdené 434,174866
Príklad 10 l-[2-({3-[2-(Trifluórmetyl)fenyl]-2-propinyl}oxy)etyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín
NH.
Použitím všeobecnej metódy z príkladu Ί, l-[2-[2-propinyloxy)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,50 g, 1,88 mmol) reagoval s 2-jódbenzotrifluoridom (0,71 g, 2,63 mmol). Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Výsledná sklovitá tuhá látka sa spracovala vodným roztokom bisulfitu sodného (10 ml) a metanolu (20 ml). Tuhá látka sa odstránila filtráciou. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku bieleho prášku. Tento materiál sa premyl vodou a sušil štyri dni v peci pri teplote 80 °C za vzniku asi 0,33 g tuhej látky. Tento materiál sa čiastočne rozpustil v zmesi dichlórmetánu (17 ml) a metanolu (17ml). Pridala sa zmes chlorovodík/dietyléter (3,24 ml 1,0 M) a zmes sa homogenizovala. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku hnedého kryštalického zvyšku. Zvyšok sa zlúčil so zmesou 50/50 acetonitril/etylacetát obsahujúcou malé množstvo metanolu. Pridal hydroxid sodný (0,5 ml 20%). Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku sklovitej tuhej látky. Táto sklovitá tuhá látka sa čistila kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 9/1 etylacetát/metanol za vzniku 14 mg l-[2-({3-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-2-propinyl}oxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chi- nolín-4-amínu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 154 - 155 °C.
Analýza: Vypočítané pre C22H17F3N4O: %C 64,39, %H 4,18, %N 13,65. Nájdené: %C 64,39, %H 4,19, %N 13,71.
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m,3H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
6,59 (s, 2H), 4,87 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H)
IR(KBr) 3375, 3102, 1657, 1583, 1484, 1320, 1 103, 765 cm'1
HRMS(EI) Vypočítané pre C22H17F3N4O (M+) 410,1354, nájdené 410,1350.
Príklad 11 l-(2-{3-[4-(l H-l-Pyrolyl)fenyl]propoxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4- amín trifluóracetát
Časť Ä
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal dibenzyl dikarbonát (50 g, 174 mmol) do zmesi l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (16,4 g, 61,6 mmol) a bezvodého N,N-dimetylformamidu (200 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 16 hodín a reakčná zmes sa homogenizovala. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou, premyli soľankou, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali sa a potom koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku polotuhej látky. Tento materiál sa trituroval dietyléterom za vzniku 27,4 g N,N-(bis benzyloxykarbo68 nyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili N,N-(bis benzyloxykarbonyl)-1-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 0,94 mmol), bezvodý acetonitril (5 ml), trietylamín (0,34 ml, 2,43 mmol) a l-(4-jódfenyl)pyrol (0,28 g, 1,03 mmol) a výsledná homogénna zmes sa zahrievala na 80 °C. Jodid meďný (0,007 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II) (0,013 g) sa pridali. Reakcia sa kompletizovala do 30 minút. Produkt sa čistil kvapalinovou chromatografiou za použitia zmesi 4/6 hexán/etylacetát za vzniku sklovitej tuhej látky. Tento materiál sa čistil na druhej kolóne za použitia zmesi 9/1 hexán/etylacetát za vzniku 0,229 g N,N-(bis benzyloxykarbonyl)-l-[2-({3-[4-(lH-pyrol-l-yl)fenyl]prop-2-inyl}oxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 6H), 7,14-7,16 (m, 4H), 6,29 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 5,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,10 (t, J = 5,1 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C4iH33N5O5 m/z 676 (MH+), 632, 524, 408
Časť C
Materiál z časti B, paládium hydroxid (0,24 g 20% na uhlí) a metanol (5 ml) sa zlúčili v Parrovej nádobe a hydrogenovali pri 45 psi (3,2 Kg/cm2) 3-4 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala na odstránenie katalyzátora, filtračný koláč sa premyl ďalším metanolom a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil semi-preparatívnou HPLC použitím metódy B za vzniku 36,6 mg l-(2-{3-[4-(lH-l-pyrolyl)fenyl]propoxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín trifluóracetátu vo forme tuhej látky, t.t. 179-181 °C.
Analýza. Vypočítané pre C25H25N5O · C2HF3O2: %C 61,71, %H 4,99, %N
13,33. Nájdené: %C 61,49, %H 4,89, %N 13,23.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 1H) 7,33 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4, 2H), 6,24 (t, J = 2,1 H,
2H), 4,91 (t, J = 5,0, 2H), 3,85 (t, J = 5,0, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 2,35 (t, J =
7,6, 2H), 1,61 (m, 2H),
IR (KBr) 2949, 1705, 1523, 1204, 1123, 721 cm’1
HRMS (El) Vypočítané pre C25H25N5O (M+) 411,2059, nájdené 411, 2060.
Príklad 12
3-{3-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoová ky- selina Bis(trifluóracetát)
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou. N,N-(bis ŕerc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,82 g, 6,04 mmol), benzyl
3-jódbenzoát (2,245 g, 6,64 mmol), trietylamín (2,2 ml, 15,7 mmol) a bezvodý acetonitril (20 ml) sa zlúčili a výsledná zmes sa zahrievala na 60 °C. Jodid med’ný (0,05 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II) (0,008 g) sa pridali. Reakcia sa kompletizovala v 30 minútach. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou najprv dichlórmetánom a potom zmesou 98/2 dichlórmetán/metanol za vzniku 1,82 g
ΊΟ benzyl 3-{3-[2-(4-bis terc-butoxykarbonyl)amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]prop-1 -inyl} benzoát.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 9,6 Hz, IH), 8,39 (s, IH), 8,05 (d, J = 9,8 Hz, IH), 7,94-7,98 (m, IH), 7,84 (s, IH), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,367,49 (m, 7H), 5,36 (s, 2H), 4,98 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 1,30 (s, 18 H).
MS(CI) pre C39H40N4O7 m/z 677 (MH+), 577,477
Časť B
Roztok materiálu z Časti A v metanole sa zlúčil s katalyzátorom (1,0 g 10% paládium na uhlí) a zmes sa hydrogenovala pri 45 psi (3,2 Kg/cm ) a pri laboratórnej teplote asi 2,25 hodín. Pridal sa ďalší katalyzátor (0,3 g) a hydrogenácia pokračovala ďalšie dve hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala na odstránenie katalyzátora a filtračný koláč sa opláchol metanolom. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku asi 1,2 g N,N-(bis ŕerc-butoxykarbonyl)-3-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoovej kyseliny.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 9,5 Hz, IH), 8,40 (s, IH), 8,07-
8,10 (m, IH), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,65 (s, IH), 1,29 (s, 18H), 7,29 (t, J = 7,6
Hz, IH), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,94 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz,
2H), 3,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H).
MS (CI) pre CjaHagNíOv m/z 591 (MH+), 491,391
Časť C
Pod dusíkovou atmosférou sa materiál z časti B zlúčil s bezvodým dichlórmetánom (10 ml) a kyselinou trifluóroctovou (10 ml). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku oleja, ktorý sa vysušil vo vysokom vákuu pri laboratórnej teplote za vzniku tuhej látky. Táto tuhá látka sa triturovala éterom. Výsledný biely prášok sa vysušil pri 65 °C vo vákuovej peci cez noc, čo poskytlo 1,19 g 3-{3-[2
Ί\
-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoovú kyselinu bis(trifluóracetát), t.t. 138 - 140 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22H22N4O3 · (C2HF3O2)2‘· %C 50,49, %H 3,91, %N 9,06. Nájdené: %C 50,37, %H 3,67, %N 9,08.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07-7,14 (bs, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (t, J =
7,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H)
IR (KBr) 3367, 3104, 2372, 1685, 1146 cm*1
HRMS(EI) Vypočítané pre C22H22N4O3 (M+) 390,1692, nájdené 390,1690.
Príklad 13
2-{3-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoová kyselina trifluóracetát
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A sa N,N-(bis terc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2 g, 4,3 mmol) kuploval s benzyl 2-jódbenzoátom (1,57 g, 4,71 mmol) za vzniku 1,79 g zmesi mono- a di-BOC chráneného benzyl 2-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]prop-l-inyl}benzoátu.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,068,09 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,40 7,43 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,97 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,07 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 18 H)
MS (Cl) pre C39H40N4O7 m/z 677 (MH+), 577,477
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa materiál z časti A hydrogenoval za vzniku 0,041 g zmesi mono a di-BOC chránenej 2-{3-[2-(4amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoovej kyseliny.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,22-7,28 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,28 (s, 18 H)
MS(CI) pre C32H38N4O7 m/z 591 (MH+) 491,391
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť C sa materiál z časti B hydrolyzoval za vzniku 0,28 g 2-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoovej kyseliny vo forme tuhej látky, 1.1. 186-188 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22H22N4O3 · C2HF3O2: %C 57,14; %H 4,59, %N 11,11. Nájdené: %C 56,81, %H 4,47, %N 11,08 ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90-9,20 (bs, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J =
10,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 6,88 (d, J - 6,9 Hz, 2H), 4,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H).
IR (KBr) 3212, 2929, 1709, 1204, 1124, 747 cm'1.
HRMS (El) Vypočítané pre C22H22N4O3 (M+) 390,1692, nájdené 390,1693.
Príklad 14
4-{3-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoová ky- selina trifluóracetát
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A sa N,N-(bis terc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,82 g, 6,04 mmol) kuploval s benzyl-4-jódbenzoátom (2,25 g, 6,64 mmol) za vzniku 2,14 g zmesi mono- a di-BOC chráneného benzyl 4-[3-(2-{4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl} etoxy)prop-l -inyljbenzoátu.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,36-7,49 (m, 5H), 7,23-7,27 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,0 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,09 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 18 H)
MS (CI) pre C39H4oN407 m/z 677 (MH+), 577, 477
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa materiál z časti A hydrogenoval za vzniku 1,86 g zmesi mono- a di-BOC chránenej 4-{3-[2-(4amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoovej kyseliny.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07-
8,10 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,29 (s, 18 H)
MS (Cl) pre C32H38N4O7 m/z 591 (MH+), 491, 391
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť C, materiál z časti B sa hydrolyzoval za vzniku 0,96 g 4-(3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]propyl}benzoovej kyseliny trifluóracetát, t.t. 235-237 °C.
Analýza: Vypočítané pre C22H22N4O3 · C2HF3O2: %C 57,14, %H 4,59, %N 11,11. Nájdené: %C 57,06, %H 4,47, %N 11,03 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,00-9,11 (bs, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,55 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,7 Hz, 2H),
3,32 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H).
IR (KBr) 3266, 3014, 2361, 1667, 1277, 1201, 1142 cm'1
HRMS (El) Vypočítané pre C22H22N4O3 (M+) 390,1692, nájdené 390,1697.
Príklad 15
1-(2-(3-(3-(Dimetylamino)fenyljpropoxy} etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín dihydrochlorid
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A, okrem toho, že reakčná teplota bola zvýšená na 80 °C sa N,N-(bis ŕerc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (3 g, 6,43 mmol) kuploval s
3-jód-N,N-dimetylanilínom (7,07 mmol) za vzniku 3,06 g zmesi mono chráneného a nechráneného l-[2-((3-[3-(dimetylamino)fenyl]prop-2-inyl}oxy)etyl]-1 H-imidazo[4,5 -c]chinolín-4-amínu.
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa materiál z časti A hydrogenoval za vzniku asi 2,9 g zmesi mono Boe chráneného a nechráneného
1-(2-(3-(3-(dimetylamino)fenyljpropoxy} etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
Časť C
Materiál z časti B sa zlúčil so zmesou chlorovodík/metanol (30 ml 3 M) a miešal sa pri laboratórnej teplote 19 hodín. Precipitát sa odstránil filtráciou. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v malom množstve metanolu a potom sa neutralizoval koncentrovaným hydroxidom amónnym na pH asi 11. Výsledný precipitát sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 95/5/1 dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny. Tento materiál sa zlúčil so zmesou chlorovodík/dietyléter. Výsledný roztok sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval dietyl éterom. Výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou a potom sa vysušila za vzniku 0,114 g l-(2-{3-[3-(dimetylamino)fenyl]propoxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín dihydrochloridu,
t.t. 180-183 °C.
Analýza. Vypočítané pre C23H27N5O · (^0)2,1: %C 54,82, %H 6,66, %N 13,89. Nájdené: %C 54,60, %H 6,50, %N 13,66 ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,71-8,73 (bs, 2H), 8,44 (s, IH), 8,35 (d, J =
7,4 Hz), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,55 (t, J = 6,8 Hz, IH), 7,15 (m, IH), 7,05 (m, IH), 6,96 (s, IH), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, IH), 4,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H),
IR (KBr) 3426, 3138, 2928, 1693, 1113 cm'1
HRMS (EI) Vypočítané pre C23H27N5O (M+) 389,2216, nájdené 389,2217
Príklad 16
2-(Etoxymetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín Hydrochlorid
Časť A
2-[2-(Etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etanol (3,50 g, 12,9 mmol) sa pomaly pridal v časovej perióde 20 minút do suspenzie hydridu sodného (0,67 g 60% v minerálnom oleji, 16,77 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide. Reakčná zmes sa nechala miešať jednu hodinu a potom l-bromo-3-fenylpropán (2,16 ml, 14,19 mmol) sa pridal. Reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla vodou, premyla soľankou, vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a potom koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou etylacetátóm za vzniku 2,38 g 2-(etoxymetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme žltého oleja.
MS (Cl) pre C24H27N3O2 m/z 390 (MH+) 346.
Časť B
- - Materiál· ž Časti A sa zlúčil s chloroformom (50 ml) a ochladil na 0 °C.
' Pridala sa 3^-chlórperoxybénzoová kyselina (2,22 g 57-86%). Po jednej hodine sa reakčná žméš nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi’ vodný· hydrogenuhličitan sodný a dichlórmetán. Organická frakcia sa vysušila e«ž šírán horečnatý, prefiltrovala sa a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku 2-(etoxymetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedej tuhej látky.
Časť C
Pod dusíkovou atmosférou sa pomaly pridal trichlóracetyl izokyanát (0,87 ml, 7,33 mmol) do zmesi materiálu z časti B a bezvodého dichlórmetánu (60 ml). Po jednej hodine sa reakčná zmes koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku 2,2,2-triehloro-N-{2-(etoxymetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl}acetamidu.
Časť D
Metoxid sodný (4,79 ml 25% v metanole) sa pridal do zmesi materiálu z časti C a metanolu (30 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku tmavého oleja. Tmavý olej sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou 5% metanol v dichlormetáne za vzniku svetlo žltého oleja. Olej sa spracoval s 1,0 M chlorovodíku za vzniku bielej tuhej látky. Materiál sa izoloval filtráciou a potom vysušil cez noc vo vákuovej peci pri 80 °C za vzniku 0,79 g 2-(etoxymetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amín hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 128-134 °C. Analýza pre C24H28N4O2 . 1,55 HC1: %C 62,53, %H 6,46, %N 12,15, Nájdené: %C 62,64, %H 6,47, %N 11,91.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,80-4,90 (m, 4H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3 H)
IR (KBr) 3267, 3023, 1681, 1108 cm*1
HRMS (El) Vypočítané pre C24H28N4O2 (M+) 404,2212, nájdené 404,2215.
Príklad 17 l-(l-{[(3-Chlórbenzyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
2- Etyl-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-l-etanol (3,0 g, 12,43 mmol), dichlórmetán (40 ml), vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml 50%), benzyltrimetylamónium chlorid (0,01 g) a 3-chlórbenzyl bromid (2,81 g, 13,67 mmol) sa zlúčili a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Analýza TLC (5% metanol v dichlórmetáne) potvrdila, že reakcia prebehla kompletne. Reakcia sa zriedila dichlórmetánom (100 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelili. Vodná frakcia sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli soľankou, vysušili cez síran horečnatý a potom koncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný etylacetátom) za vzniku 4,22 g l-(l-{[(3-chlórbenzyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlo oranžového oleja.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 9,22 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (m,2H), 7,23 (dd, J =4,9, 1,5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,34-4,07 (m, 2H),
2,11 (m, 2H), 0,88 (t, 7,3 Hz, 3H)
MS (CI) pre C21H20CIN3O m/z 366 (MH+), 332
Časť B
3- Chlórperoxy benzoová kyselina (2,84 g 77%) sa pridala po častiach do roztoku materiálu z časti A v chloroforme (60 ml). Po dvoch hodinách analýza TLC (10% metanol v dichlórmetáne) potvrdila, že reakcia prebehla úplne. Reakcia sa zriedila chloroformom, premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, premyla soľankou, vysušila cez síran horečnatý a potom koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku surového l-(l-{[(3-chlórbenzyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu.
Časť C
Pridal sa hydroxid amónny (20 ml) do roztoku materiálu z časti B v dichlórmetáne (80 ml). Po častiach sa pridal tosyl chlorid (2,42 g). Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila cez síran horečnatý a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku svetlo hnedého oleja. Olej sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný 5% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku šedobielej lepkavej tuhej látky. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný 5% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku ružovo bielej tuhej látky. Tento materiál sa ďalej čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný etylacetátom) za vzniku asi 1,0 g l-(l-{[(3-chlórbenzyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme šedobielej tuhej látky, t.t. 60 - 62 °C. Analýza: Vypočítané pre C21H21CIN4O . 1/4H2O: %C 65,41, %H 5,62, %N 14,54; nájdené: %C
65,5, %H 5,62, %N 14,61.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,52 (br s, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 10,5,
6,6 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 10,3, 4,4 Hz, 2H), 2,10 (kvintet, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, 7,3 Hz, 3H)
MS (CI) pre C2iH2iC1N4O m/z 381 (MH+), 185
Príklad 18 l-{2-[3-(2-Aminofenyl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín trif- luóracetát
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa zlúčili N,N-(bis terc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,50 g, 1,07 mmol), trietylamín (0,39 ml, 2,79 mmol) a bezvodý acetonitril (10 ml). Výsledný roztok sa zahrial na 80 °C. Počas zahrievania reakcie sa pridali 2-jódanilín (0,26 ml, 1,18 mmol), jodid meďný (0,012 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II) (0,023 g). Reakčná zmes sa zahrievala pri 80 °C cez noc. Acetonitril sa odstránil za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný 3 % metanolom v dichlórmetáne) za vzniku 0,47 g N,N-(bis terc-butoxykarbonyl)-l-(2-{[3-(2-aminofenyl)prop-2-inyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedej tuhej látky.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O) δ 8,47 (d, J - 3,6 Hz, IH), 8,37 (s, IH), 8,10 (d, J = 9,6 Hz, IH), 7,75 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, IH), 6,80 (m, IH), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,45 (t, J = 7,3 Hz, IH), 4,98 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,08 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 18H)
Časť B
Pridal sa katalyzátor (5 % platina na uhlí) do roztoku N,N-(bis terc-butoxykarbonyl)-l -(2-{[3-(2-aminofenyl)prop-2-inyl]oxy }etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu v metanole. Zmes sa hydrogenovala v Parrovej aparatúre pri 50 psi (3,5 Kg/cm'2) cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu® a filtračný koláč sa premyl ďalším metanolom. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku, čo poskytlo šedobielu tuhú látku. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný dichlórmetánom, potom 1% metanolom v dichlórmetáne, potom s 2% metanolom v dichlórmetáne a konečne 3 % metanolom v dichlórmetáne) za vzniku asi 0,25 g N,N-(bis ŕerc-butoxykarbonyl)-l-{2-[3-(2-aminofenyl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlo žltého oleja.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, IH), 8,16 (dd, J =
8,4, 0,9 Hz, IH), 7,97 (s, IH), 6,96 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 7,5,
1,4 Hz, IH), 6,62 (dt, J = 7,3, 1,0 Hz, IH), 6,57 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 5,29 (s, 1H), 4,71 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (br s, 18H)
MS (Cl) pre C3iH39N5O5 m/z 562 (MH+) 462, 362, 229
Časť C
Roztok materiálu z časti B v bezvodom dichlórmetáne (4 ml) sa pridal za miešania do roztoku kyseliny trifluóroctovej (2 ml) a bezvodého dichlórmetánu (2 ml), ktorý bol ochladený na 0 °C. Reakčná zmes sa držala v ľadovom kúpeli asi dve hodiny a potom sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a vznikol ružový olej. Olej sa rozpustil v etylacetáte (asi 3 ml) a trietylamín (asi 1 ml) sa pridal po kvapkách. Zmes sa nechala miešať asi hodinu. Výsledná zrazeniny sa izolovala filtráciou za vzniku 0,13 g l-{2-[3-(2-aminofenyl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín trifluóracetátu vo forme bielej tuhej látky. Analýza: Vypočítané pre C2iH23NsO . C2HF3O2: %C 58,10, %H 5,09, %N 14,73; nájdené: %C 57,78, %H 4,97, %N 14,59.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (m, 2H), 6,32 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H)
IR (KBr) 3414, 3335, 3253, 3019, 1738, 1202, 1185, 1131 cm’1
HRMS (EI) Vypočítané pre C2iH23NsO (M+) 361,1903, nájdené 361,1903
Príklad 19
4-{ [2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]metyl}benzonitril
Časť A
2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (1,5 g, 7,0 mmol) sa pridal do miešajúcej sa zmesi a-bromo-p-tolunitrilu (1,79 g, 9,1 mmol), hydroxidu sodného (20 ml, 50%), dichlórmetánu (20 ml) a benzyltrimetylamónium chloridu (0,06 g, 0,3 mmol). Reakcia sa udržiavala 18 hodín a potom sa zriedila dichlórmetánom (20 ml) a vodou (20 ml). Dve fázy sa separovali a vodná frakcia sa extrahovala ďalším dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali a koncentrovali. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9/1 dichlórmetán/metanol) za vzniku 1,8 g 4-{[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]metyl}benzonitrilu.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,97 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H);
MS (Cl) m/e 329 (M + H).
Časť B
Do roztoku 4-{[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxy]metyl}benzonitrilu v chloroforme (50 ml) sa pomaly pridala 3-chlórperoxybenzoová kyselina (1,6 g, 5,5 mmol, 60% hmotn.). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa následne premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (200 ml), vodou (2 X 100 ml), vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala a koncentrovala za vzniku 1,4 g l-[2-[(4-kyanoben.zyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu.
Časť C
Trichlóracetyl izokyanát (0,73 ml, 6,1 mmol) sa pridal po kvapkách do roztoku l-[2-[(4-kyanobenzyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (1,4 g, 4,1 mmol) a dichlórmetánu (25 ml). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa koncentrovala. Výsledná červená tuhá látka sa rozpustila v metanole (100 ml) a metoxid sodný (4 ml, 25% v metanole) sa pridal po kvapkách. Reakcia sa udržiavala cez noc. Surový produkt sa vytvoril ako precipitát a izoloval sa filtráciou. Čistenie tuhej látky prebehlo rekryštalizáciou (izopropyl alkohol) po ktorej nasledovala rýchla chromatografia (silikagél, 9/1 dichlórmetán/metanol) za vzniku 1,0 g 4-{[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]metyl}benzonitrilu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 238,1-239,2 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H),
4,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H);
IR (KBr) 3456, 3285, 3117, 3069, 2228, 1637, 1583, 1526, 1481, 1397, 1372, 1353, 1252, 1097, 884, 822, 760 cm’1;
MS (El) m/e 343,1440 (343,1433 Vypočítané pre C20H17N5O);
Analýza: Vypočítané pre C20H17N5O: %C 69,96, %H 4,99, %N 20,39. Nájdené: %C 70,09, %H 4,90, %N 20,16.
Príklad 20
2-(Etoxymetyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Roztok 2-[2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etanolu (1,0 g,
3,7 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridal po kvapkách do suspenzie hydridu sodného (0,19 g 60% disperzia v minerálnom oleji, 4,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml). Reakcia sa udržiavala 45 minút, po ktorých nasledovalo pridanie po kvapkách {4-[(6-bromohexyl)oxy]butyl}benzénu (1,6 g, 5,1 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Dve fázy sa separovali a vodná frakcia sa extrahovala ďalším etylacetátom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali a koncentrovali. Surový produkt sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 4:1 etylacetát/hexány) za vzniku 0,81 g
2-(etoxymetyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-cjchinolínu vo forme hnedého oleja.
Časť B
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,47 g, 1,6 mmol, 60 % hmotn.) sa pomaly pridala do roztoku (2-etoxymetyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu (0,81 g, 1,6 mmol) v chloroforme (15 ml). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušila sa cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a koncentrovala za vzniku 0,7 g 2-(etoxymetyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme oranžovej tuhej látky.
Časť C
Trichlóracetyl izokyanát (0,25 ml, 2,1 mmol) sa pridal po kvapkách do roztoku 2-(etoxymetyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (0,7 g, 1,4 mmol) a dichlórmetánu (20 ml). Reakcia sa udržiavala dve hodiny a po kvapkácha sa pridal metoxid sodný (2,5 ml, 25% v metanole). Reakcia sa udržiavala cez noc. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa koncentroval. Čistenie filtrátu prebehlo rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 97:3 etylacetát/metanol) za vzniku 0,22 g 2-(etoxymetyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}etyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme farebného oleja.
lH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 6H), 6,55 (s, 2H), 4,79 (široký s, 4H), 3,82 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33-3,22 (m, 6H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,33 (m, 8H), 1,18-1,10 (m, 7H);
MS (El) m/e 518,3263 (518,3256 Vypočítané pre C31H42N4O3);
Analýza: Vypočítané pre C31H42N4O3: %C 71,78, %H 8,16, %N 10,80. Nájdeného 71,20, %H 8,39, %N 10,68.
Príklad 21 l-{2-[3-(Benzyloxy)propoxy]etyl}-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-
4-amín
Roztok 2-[2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etanolu (1,0 g,
3,7 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide sa pridal po kvapkách do suspenzie hydridu sodného (0,19 g 60% disperzia v minerálnom oleji, 4,8 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (20 ml). Reakcia sa udržiavala dve hodiny, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách benzyl-3-brómpropyl éteru (0,72 ml, 4,1 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri 100 °C, ochladila sa vyliatím na ľad a extrahovala sa etylacetátom. Organické frakcie sa premyli vodou, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali sa a koncentrovali. Surový produkt sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 4:1 etylacetát/hexány) za vzniku 0,45 g l-{2-[3-(benzyloxy)propoxy]etyl}-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme hnedého oleja.
l-{2-[3-(benzyloxy)propoxy]etyl}-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín sa konvertoval na l-{2-[3-(benzyloxy)propoxy]etyI}-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín použitím všeobecných metód opisovaných v častiach B a C v príklade 20. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 95/5 etylacetát/metanol) poskytlo požadovaný produkt vo forme farebného oleja.
’H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =
8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 6,56 (s, 2H), 4,85-4,77 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,63 (pentet, J = 6,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
’3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 152,0, 149,5, 145,2, 138,5, 133,3, 128,1,
127.4, 127,3, 126,8, 126,3, 126,25, 121,0, 120,6, 114,8, 71,8, 69,0, 67,5, 66,3,
65.4, 64,4, 45,4, 29,4, 14,9;
IR (KBr) 3305, 174, 2970, 2925, 2864, 1633, 1583, 1533, 1481, 1437, 1386, 1099, 754, 737, 698 cm'1;
MS (El) m/e 434,2318, (434,2317 Vypočítané pre C25H30N4O3).
Príklad 22 l-(2-(3-Fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 20 (časti A-C), 2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol a (3-bromopropyl)benzén sa zlúčili za vzniku 1-(2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky.
*H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,926,89 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,56-1,25 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
13C (75 MHz, CDC13) δ 151,5, 144,9, 141,4, 132,6, 128,3, 128,2, 127,4, 127,1,
125,8, 122,2, 119,8, 115,4, 70,4, 68,6, 47,6, 32,0, 30,9;
MS (EI) m/e 347,1882 (347,1872 vypočítané pre C21H22N4O).
Príklad 23
1-(2-( [3-(3,4-Dimetylfenyl)-2-propinyl]oxy} etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-
4-amín
Pod dusíkovou atmosférou sa l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,9 mmol), jodid meďný (0,036 g, 0,2 mmol), 4-jódorto-xylén (0,5 g, 2,1 mmol) a pyrolidín (10 ml) zlúčili a miešali pri laboratórnej teplote. Pridal sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II) (0,066 g, 0,1 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Analýza TLC (30% metanol v chloroforme) potvrdila, že východiskový materiál bol ešte prítomný. Reakčná zmes sa zahrievala pri 65 °C cez noc. Pyrolidín sa odstránil za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa trituroval dichlórmetánom obsahujúcim metanol. Nerozpustný materiál sa izoloval filtráciou a potom sa rekryštalizoval z toluénu (40 ml) za vzniku 0,1 g l-(2-{[3-(3,4-dimetylfenyl)-2-propinyl]oxy}etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky, t.t. 214-216 °C. Analýza: Vypočítané pre C23H22N4O: %C 74,57, %H 5,99, %N 15,12: Nájdené: %C 74,24, %H 5,98, %N 15,08.
’H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm), 8,167 (s, IH), 8,112 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,628 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, IH), 7,232 (t, J = 6,8 Hz, IH), 7,078 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,024 (s, IH), 6,952 (d, J = 7,9 Hz, IH), 6,586 (s, 2H), 4,849 (t, J = 5Hz, 2H), 4,365 (s, 2H), 4,015 (t, J = 5,6Hz, 2H), 2,197 (s, 3H), 2,159 (s, 3H).
Príklady 24 - 27
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy I uvedenej vyššie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-etyletanol (25 mg) sa vložil do 2 drám (7,4 ml) nádoby. Pridali sa hydrid sodný (1,75 ek 60% v minerálnom oleji) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 ml). Nádoba sa vložila do ultrazvuku na asi 10 minút pri laboratórnej teplote na vytvorenie alkoxidu. Pridal sa halogén (1,75 ekv) a nádoba sa vložila späť do ultrazvuku na asi 30 až 60 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Reakčná zmes sa čistila semi-preparatívnou HPLC. Semi-prep HPLC frakcie sa analyzovali LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa zlúčili a lyofilizovali za vzniku trifluóracetátovej soli požadovaného produktu, ktorý bol potvrdený hmotnostnou a !H NMR. Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn. (TM) a nameranú hmotn. (MM).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
24 nh2 A TM = 346.1794
ÄA? UA °Ί MM = 346.1795
ό
25 NH2 rir t A TM = 360.1950 MM = 360.1955
°~1
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
26 nh2 áí. ô.. Á TM = 414.1667 MM = 414.1678
27 nh2 ô'i Q Br A TM = 424.0899 MM = 424.0902
Príklady 28-41
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy I uvedenej nižšie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol (25 mg) sa vložil do 2 drám (7,4 ml) nádoby. Pridali sa hydrid sodný (1,2 ekv. 60% v minerálnom oleji) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 ml). Nádoba sa vložila do ultrazvuku na asi jednu hodinu pri 50 °C, aby sa vytvoril alkoxid. Pridal sa halogén (1,2 ek) a nádoba sa vložila naspäť do ultrazvuku na asi 1 až 2 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa analyzovala LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Reakčná zmes sa čistila semi-preparatívnou HPLC. Frakcie z semi-preparatívnej HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa zlúčili a lyofilizovali za vzniku trifluóracetátovej soli požadovaného produktu, ktorý bol potvrdený presnou hmotnost. a ’H NMR. Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn. (TM) a nameranú hmotn. (MM)
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
28 nh2 w “δ A TM = 394.1794 MM = 394.1791
29 &lf> Cl A TM = 428.1404 MM =428.1396
30 nh2 w K A TM=428.1404 MM =428.1397
31 nh2 ČrvP Z A TM = 408.1950 MM =408.1956
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
32 NHŽ p A IM = 408.1950 MM =408.1956
33 nh2 jn3 UV A IM = 346.1794 MM =346.1791
34 nh2 Cl A IM = 380.1404 MM =380.1399
35 nh2 ťp uv Cl A IM = 380.1404 MM =380.1399
Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
NHj, xX5 U A IM = 360.1950 MM =360.1942
jn5 U A TM= 360.1950 MM =360.1941
38 nh2 jccn> u V ”b° A TM = 380.1404 MM =380.1400
39 nh2 JÔ5 u V v A TM= 371.1746 MM =371.1751
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Puriflkačná metóda Meranie . hmotnosti
40 nh2 JCÔ ČkX “b“ A TM = 380.1404 ' MM =380.1398
41 nh2 Λ —o A TM = 376.1535 MM =376.1536
Príklady 42-88
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy I uvedenej nižšie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol (25 mg) sa vložil do 2 drám (7,4 ml) nádoby. Pridali sa hydrid sodný (1,2 ekv. 60% v minerálnom oleji) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 ml). Nádoba sa vložila do ultrazvuku na asi 15 až 30 minút pri laboratórnej teplote, aby sa vytvoril alkoxid. Pridal sa halogén (1,2 ek) a nádoba sa vložila naspäť do ultrazvuku na asi 15 až 120 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Reakčná zmes sa čistila semi-preparatívnou HPLC. Frakcie z semi-preparatívnej HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa zlúčili a lyofilizovali za vzniku trifluóracetátovej soli požadovaného produktu, ktorý bol potvrdený presnou hmotnost. a ’H NMR. Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn. (TM) a nameranú hmotn. (MM).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná ' metóda Meranie hmotností
42 w U S “0 A TM = 318.1481 MM = 318.1482
43 nh2 JCó °X A TM = 328.1535 MM = 328.1534
44 Y o A TM = 377.1488 MM= 377.1487
45 nh2 m αχ K X/^OGFj A IM = 430.1617 MM=430.I614
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
46 nh2 jm 0 w N A TM -371.1746 MM-371.1746
47 nh2 K A TM = 380.1404 MM-380.1394
48 nh2 jq5 4. A TM-430.1617 MM-430.1613
49 nh2 xx> cô^ í A TM-360.1950 MM = 360.1949
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná' metóda Meranie hmotnosti
50 ňh2 m u A TM = 346.1794 MM = 346.1781
51 UV °O O-N* 0 0 A TM = 363.1331 MM = 363.1324
52 nh2 jW U '-t C! A TM> 366.1247 MM = 366.1243
53 nh2 JÔ5 u Cl A TM = 400.0858 MM = 400.0856
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
54 nh2 íY, σ\· Ά-» ô A TM = 364.1331 MM = 364.1352
55 NHj JĎ5 Cj V °=ΝΡ A IM = 405.1801 MM = 405.1794
56 nh2 XJ5 crv,.. 0,-0 p A IM = 377.1488 MM = 377.1490
57 nh2 m - A IM = 391.1644 MM = 391.1637
100
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
58 nh2 JÓ5 o A TM = 391.1644 MM = 391.1637
59 nh2 M b A TM = 360.1950 MM = 360.1938
60 jfM CQ> ' Cl A IM = 394.1560 MM = 394.1558
61 Νϊξ o5. b. A TM = 394.1560 MM = 294.1557
101
Príklad # Štruktúra voľnej bázy PurifikaSná metóda Meranie hmotnosti
62 nh2 Cl A TM = 428.1171 MM = 428.1159
63 NHa jfe K A TM = 428.1824 MM = 428.1826
64 NH2 J05 CCX P N A TM = 385.1903 MM = 385.1904
65 nh2 jq5 CQ> K A TM = 385.1903 MM = 385.1897
102
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
66 nh2 Q 0^0 A TM = 418.2005 MM = 418.2013
67 jq5 Nv U °Λ Q A TM = 388.2263 MM = 388.2257
68 nh2 jm °Λ ô W, A TM = 400.1511 MM = 400.1507
69 nh2 XX> (<Vt« U A TM = 382.1794 MM = 382.1788
103
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifíkačná metóda Meranie hmotnosti
70 nh2 U A “b A TMÍ = 332.1637 MM = 332.1641
71 nh2 Ó5 σχ °Λ O x A IM = 390.1692 MM = 390.1697
72 nh2 Á AAn U A Ô A IM = 346.1794 MM =346.1791
73 Νίζ ~ U A V Cl A IM = 366.1247 MM = 366.1241
104
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
74 nh2 A x O-~_ A IM - 400.1511
JCc U MM=400.1512
0
u
75 nh2 _^N A IM = 346.1794
JÓ íl T MM = 346.1799
M \ ä
o
76 nh2 A A ΊΜ = 360.1950
Xj íl T MM = 360.1953
i
Q
105
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
77 NH2 A TM= 360.1950
JÓ5 íiT'i MM = 360.1941
U s s °7
r
78 nh2 A TM = 414.1667
JĎ5 iir ľ - MM = 414.1670
u s
Ó
1
79 nh2 A TM = 452
0 NM [M+H]+1 = 453
o δ
u
106
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
80 nh2 CO/ “b A TM= 360 NM[M+H]+t = 361
81 nh2 át i A TM= 360 NM[M+H]+I = 361
82 nh2 JCCVa CC^ o ό A TM= 374 NM [M+H]+I = 375.2
83 nh2 JÓ5 u\ °Ov 0’ B TM = 379.1281 MM = 379.1278
107
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
84 nh2 JÓ5 U k S B IM = 348.1586 MM = 348.1588
85 NH2 íju. 0 B IM = 362.1743 MM = 362.1736
86 nh2 JÔÔ u k B IM = 362.1743 MM = 362.1748
108
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
87 nh2 1X> N B TM = 373.1539 MM= 373.1546
88 NHZ ÍJV B TM = 373.1539 MM = 373.1543
Príklay 89-96
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy V uvedenej nižšie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
2-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etanol (25 mg) sa vložil do 2 drám (7,4 ml) nádoby. Pridali sa hydrid sodný (1,2 ekv. 60 % v minerálnom oleji) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 ml). Nádoba sa vložila do ultrazvuku na asi 15 minút pri laboratórnej teplote, aby sa vytvoril alkoxid. Pridal sa halogén (1,2 ek) a nádoba sa vložila naspäť do ultrazvuku na asi 15 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Reakčná zmes sa čistila semipreparatívnou HPLC. Frakcie z semi-preparatívnej HPLC boli analyzované LCAPCI/MS a vhodné frakcie sa zlúčili a lyofilizovali za vzniku trifluóracetátovej soli požadovaného produktu, ktorý bol potvrdený presnou hmotnost. a !H NMR.
109
Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn (TM) a nameranú hmotn. (MM).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
89 í?t- o. B. IM = 412.2030 MM = 412.2023
90 nh2 ív- B TM = 392.2576 MM = 392.2575
91 NH, θ'Ί Ô cf3 B TM = 446.2293 MM = 446.2287
110
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
92 NHa B TM = 446.2293 MM = 446.2288
93 nh2 í?b..... °Ί Ô III N B TM = 403.2372 MM = 403.2365
94 nh2 t?c a. B TM = 403.2372 MM = 403.2370
95 Č?V ô B TM = 434.3046 MM = 434.3047
111
Príklad # Štruktúra voľnej bázy PurifikaSná metóda Meranie hmotnosti
96 NH, Ä“ O-X N-O b B TM3 409.2114 MM = 409.2117
Príklady 97-100
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy III uvedenej nižšie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
ml časť roztoku pripraveného rozpustením 0,5 g l-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propan-2-olu v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa vložila do 2 drám (7,4 ml) nádoby obsahujúcej fenol (2 ekv.). Do nádoby sa pridali trifenylfosfín (54 mg, 2 ekv.) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml). Výsledný zákal sa vložil do ultrazvuku na rozpustenie fenolu. Pridal sa čistý dietyl azodikarboxylát (36 mg, 2 ekv.). Reakčná zmes sa vložila do ultrazvuku na asi 30 minút a potom sa cez noc premiešavala pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa čistila semi-preparatívnou HPLC za použitia metódy A. Zlúčeniny z príklado 99 a 100 boli poskytnuté ako trifluóracetátové soli. Produkty boli potvrdené presnou hmotnost. a !H NMR. Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn. (TM) a nameranú hmotn. (MM).
112
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Meranie hmotnosti
97 nh2 Aj U V s o J. 0 TM = 343 NM[M+H]+1 = 344
98 nh2 ťr'» čr\ °Q n N TM = 384 NNÍ[M+H]+I = 385
99 nh2 U °O o / TM = 348 NM[M+H]+1 = 349
100 nh2 jq5 UV t IM = 430 NM[M+H]+1 =431
Príklady 101-104
113
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy III uvedenej nižšie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
ml časť roztoku pripraveného rozpustením 0,5 g 2-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yI)-2-etyletanolu v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa vložila do 4 drám (15 ml) nádoby obsahujúcej fenol (2 ekv.). Do nádoby sa pridali trifenylfosfín (51 mg, 2 ekv.) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml). Pridal sa čistý dietyl azodikarboxylát (34 mg, 2 ekv.). Výsledný roztok sa vložil do ultrazvuku na asi 2 minúty a potom sa cez noc premiešaval pri laboratórnej teplote. Analýza HPLC potvrdila, že reakcia neprebehla úplne. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Výsledný olej sa rozpustil v 1 ml tetrahydrofuránu obsahujúceho trifenylfosfín (2 ekv.). Pridal sa čistý dietyl azodiakarboxylát (2 ekv.). Reakčná zmes sa premiešala pri laboratórnej teplote cez noc. Analýza HPLC potvrdila, že reakcia prebehla úplne.Reakčná zmes sa čistila semipreparatívnou HPLC za použitia metódy B. Frakcie z semi-preparatívnej HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa zlúčili a lyofilizovali za vzniku trifluóracetátovej soli požadovaného produktu, ktorý bol potvrdený presnou hmotnost. a JH NMR. Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn. (TM) a nameranú hmotn. (MM).
114
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Meranieitmotnosti
101 NHj °Q M TM = 398 NM[M+H]+l = 399
102 NHj wAsLn <V’ ΟχΛλ lli 0 J Q IM = 357 NM[M+H]+I = 358
103 nh2 05 (M ú TM=444 NM[M+H]+1 =445
104 nh2 Ä O Q •ť TMÍ = 389 NM[M+Hj+1 = 390
Príklad 105
115 l-(2-Fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (25 mg, 0,108 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 ml) sa zlúčili. Pridali sa fenol (12 mg, 0,130 mmol) a trifenylfosfín (34 mg, 0,130 mmol) a výsledná zakalenina sa vystavila ultrazvuku na asi 1 minútu. Pridal sa dietyl azodikarboxylát (23 mg, 0,130 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote 24 hodín. Analýza pomocou LC-MS potvrdila, že najväčšie množstvo východiskového materiálu je odstránené. Pridal sa ekvivalent fenolu, trifenylfosfínu a dietyl azodikarboxylátu. Reakčná zmes sa vystavila ultrazvuku na 30 minút. Po 1 hodine analýza LC-MS potvrdila produkt. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil semipreparatívnou HPLC použitím metódy A. Hmotnostné meranie: TM = 304, NM (M+H)+1 = 305.
Príklad 106
1-((1-Fenoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
116
2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-etyletanol (50 mg, 0,195 mmol a Ν,Ν-dimetylformamid (2 ml) sa zlúčili. Pridal sa fenol (37 mg, 0,390 mmol) a trifenylfosfín (102 mg) potom dietyl azodikarboxylát (67 mg, 0,390 mmol). Výsledný roztok sa vystavil ultrazvuku na jednu hodinu. Analýza pomocou LC-MS potvrdila produkt a malé množstvo východiskového materiálu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC použitím metódy A. Hmotnostné meranie: TM = 332, NM (M+H)+1 = 333.
Príklad 107
- {(1 R)-1 -[(Prop-2-inyloxy)metyl]propyl} -1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
NH.
Časť A
Surový 4-chlór-3-nitrochinolín (413,8 g, 1 ekv.) sa rozpustil v dichlórmetáne (1,65 1). Roztok sa zahrieval pod refluxom a potom sa filtroval cez vrstvu Celitu®. Filtrát sa ochladil na 5 °C za miešania. Trietylamín (305,4 ml, 1,1 ekv) sa pridal v jednej dávke. Reakčná zmes sa miešala 15 minút. (R)-(-)-2-Amino-l-butanol (205 ml, 1,1 ekv.) sa pridal po kvapkách do kým sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod 40 °C. Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote niekoľko dní. Reakčná zmes sa ochladila na -30 °C. Žltý precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa veľmi studeným dichlórmetánom a potom sa odsal do sucha. Tuhá látka sa zakalila za jednu hodinu studenou zmesou 80/20 voda/metanol (1 1), izolovala sa filtráciou, premyla studenou vodou, premyla sa veľmi studeným metanolom (2 X 300 ml) a potom sa vysu117 šila do sucha na filtry cez noc za vzniku 475 g (2R)-2-[(3-nitrochinolin-4yl)amino]butan-l-ol.
Časť B (2R)-2-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (238 g), izopropanol (5 1) a katalyzátor (23,8 g 5 % platina na uhlí) sa zlúčili v nádobe z nehrdzavejúcej ocele a hydrogenovali pri 50 psi (3,5 Kg/cm2) 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu® na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku 208,3 g (2R)-2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butan-l-olu vo forme jantárového oleja. Reakcia prebehla druhý krát v tom istom rozsahu.
Časť C (2R)-2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amin]butan-l-ol (416,0 g, 1 ekv.) a trietylortoformát (1,2 1, 4 ekv.) sa zlúčili a pomaly zahriali na 145 °C. Etanol sa rozpustil ak vznikol v priebehu reakcie. Po asi 500 ml etanolu bol oddestilovaný, reakčná zmes sa nechala ochladiť na 50 °C pod dusíkovou atmosférou. Nadbytok trietylortoformátu sa odstránil za zníženého tlaku za vzniku surového (2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-olu.
Časť D
Zmes (2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-olu (434,3 g) a anhydridu kyseliny octovej (1,2 1) sa pomaly zahriala počas dvoch hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu cez noc. Pridal sa metanol (2,5 1) a reakčná zmes bola exotermická. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom ďalšie dve hodiny, ochladila sa na laboratórnu teplotu a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedil vodou a potom sa bazifikoval hydrogenuhličitanom sodným. Analýza výsledného oleja pomocou TLC (20 % metanol v etylacetáte) potvrdila dva produkty a žiaden východiskový materiál. Olej sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku 359,3 g zvyšku. Tento materiál sa zlúčil
118 s anhydridom kyseliny octovej (1,6 1) a potom sa zahrieval pod refluxom jednu hodinu. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu cez noc a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Analýza zvyšku pomocou TLC potvrdila jediný produkt. Zvyšok sa zriedil vodou (11), bazifikoval (pH 8) nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa miešal jednu hodinu. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa vodou a potom sa vysušil vo vákuovej peci cez noc pri 60 °C za vzniku (2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl acetátu vo forme hnedej tuhej látky.
Časť E
Metoxid sodný (163,0 g 25% v metanole, 1,1 ekv.) sa pridal v jedinej dávke do roztoku (2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl acetátu (194,0 g, 1 ekv) v metanole (970 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote tri hodiny a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedil vodou (11), neutralizoval (pH 6-7) kyselinou octovou a potom sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl vodou (2 x 200 ml), vysušil na vzduchu a potom sa vysušil vo vákuovej peci cez noc pri 50 °C za vzniku 145,5 g (2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butan-l-olu vo forme tuhej látky.
Časť F (2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (19 g, 78,8 mmol) sa pridal do zmesi hydroxidu sodného (124 ml 50 %), dichlórmetánu (150 ml), benzyltrimetyl amónium chloridu (0,73 g) a propargyl bromidu (11,4 ml, 102 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a vodou. Vodná frakcia sa extrahovala niekoľko krát dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou, vysušili síranom horečnatým, prefiltrovali a potom sa koncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou etylacetátom za vzniku 20,9 g l-{(lR)-l-[(prop-2-inyloxy)metyl]propyl}-lH-imi- dazo[4,5-c]chinolínu vo forme hnedej kvapaliny.
Časť G
119
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (15,0 g 57 - 86 %) sa pridala do vychladenej (0 °C) zmesi materiálu z časti F a chloroformu (250 ml). Po 0,5 hodine sa reakčná zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Vývoj reakcie sa monitoroval pomocou TLC a pridali sa dve ďalšie časti 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (3,75 g). Keď bola reakcia kompletná, zahrievala sa s hydrogenuhličitanom sodným. Vodná frakcia sa extrahovala etylacetátom. Organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali sa a potom sa koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku l-{(lR)-l-[(prop-2inyloxy)metyl]propyl)-lH-imi- dazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedého oleja, ktorý ztuhol za noc.
Časť H
Trichlóracetyl izokyanát (10,7 ml) sa pridal po kvapkách do zmesi materiálu z časti G a bezvodého dichlórmetánu (300 ml). Po jednej hodine analýza pomocou TLC potvrdila, že reakcia neprebehla úplne takže sa pridalo viac trichlóracetyl izokyanátu (2 ml). Po jednej hodine sa reakčná zmes koncentrovala za zníženého tlaku čo poskytlo 2,2,2-trichloro-N-(l-{(lR)-l-[(2-propinyloxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl)acetamid vo forme žltej tuhej látky.
Časť I
Metoxid sodný (57,5 ml 25 % v metanole) sa pridal do zmesi materiálu z časti H a metanolu (250 ml). Reakčná zmes sa homogenizovala 0,5 hodiny a miešala cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 80/20 dichlórmetánu/metanolu za vzniku tuhej látky. Tuhá látka sa premyla dietyléterom, rekryštalizovala z toluénu a potom sa vysušila v peci pri 60 °C cez noc, čo poskytlo 9,77 g l-{(lR)-l-[(prop-2-inyloxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme kryštalickej tuhej látky.
lH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (br t, J = 7,6 Hz,
120
IH), 6,65 (s, 2H), 5,23 (m, IH), 4,17 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H),
3,46 (t, J = 2,4 Hz, IH), 2,07 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 108 l-((lR)-l-{[(3-Fenylprop-2-inyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa l-{(lR)-l-[(prop-2-inyloxy)metyl]propyl}lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,80 g, 1,25 mmol) a bezvodý N,Ndimetylformamid (60 ml) zlúčili a potom sa zahrievali na 40 °C. Pridal sa dibenzyl dikarbonát (3,98 g, 13,9 mmol). Reakcia sa monitorovala pomocou TLC a HPLC. Po dvoch hodinách sa pridalo viac dibenzyl dikarbonátu (1 g). Po jednej hodine prebehla reakcia úplne. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla sa vodou, soľankou, vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a potom koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku N,N-(bis benzyloxykarbonyl)-l{(lR)-l-[(prop-2-inyloxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlo hnedého oleja. Olej sa premyl hexánom na odstránenie nadbytku dibenzyl dikarbonátu.
Časť B
121
N,N-(Bis benzyloxykarbonyl)-1-{(1 R)-1-[(prop-2-inyloxy)metyl]propyl }lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,91 g, 3,4 mmol), bezvodý acetonitril (30 ml) a trietylamín (0,71 , 5,1 mmol) sa zlúčili a potom zahrievali na 70 °C. Jodid med’ný (0,026 g), dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II) (0,048 g) a jódbenzén (0,40 ml, 3,7 mmol) sa pridali. Reakcia prebehla úplne za 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla sa vodou, soľankou, vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku hnedej kvapaliny. Tento materiál sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou zmesou 39,5/59,5/1 etylacetát/hexán/trietylamín za vzniku 2,1 g oleja. Olej bol zmesou mono a di benzyloxykarbonylu chráneného 1-((1R)-1{[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín.
Časť C
Časť materiálu z časti B (0,8 g), metanol a metoxid sodný (1,0 ml 25% v metanole) sa zlúčili. Po 16 hodinách analýza TLC potvrdila, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou 5% metanolom v dichlórmetáne za vzniku sklovitej tuhej látky. Tento materiál sa vysušil za vysokého vákua pri laboratórnej teplote, čo poskytlo 0,3 g 1-((lR)-l-{[(3-fenylprop-2inyl)oxy]metyl}propyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu, t.t. 63-67 °C.
Analýza: Vypočítané pre C23H22N4O: %C 74,57, %H 5,99, %N 15,12: Nájdené: %C 74,18, %H 6,10, %N 15,00.
’H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,22 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,95-4,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (KBr) 3306, 3171, 1634, 1526, 755 cm'1
HRMS (El) Vypočítané pre C23H22N4O (M+) 370,1794, nájdené 370,1798.
122
Príklad 109
1-{(1R)-1-((3-Fenylpropoxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal hydroxid paladnatý (0,72 g 20% na uhlí) do roztoku materiálu z príkladu 108 časť B (1,3 g) v metanole (asi 20 ml). Zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,5 Kg/cm2) 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou eluovanou s 2,5% metanolom v dichlórmetáne, čo poskytlo olej. Olej sa trituroval dietyléterom za vzniku tuhej látky, ktorá bola izolovaná a vysušená za vzniku 0,4 g 1 -{(1 R)-1 -[(3fenylpropoxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 118 - 120 °C.
Analýza: Vypočítané pre C23H26N4O: %C 73,77, %H 7,00, %N 14,96. Nájdené: %C 73,68, %H 7,17, %N 14,72.
‘H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (br t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 6,95 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,36 (m, 2H),
2,37 (br t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
IR (KBr) 3458, 3109, 1528, 1392, 1250, 760 cm’1
HRMS(EI) Vypočítané pre C23H26N4O (M+) 374,2107, nájdené 374,2104.
123
Príklady 110-112
Časť A
Trietylamín (15 ml) a R-3-amino-2-metylpropan-l-ol (asi 0,1 mol surového) sa pridali do roztoku 2,4-dichlór-3-nitrochinolínu (24,3 g, 0,1 mol) v dichlórmetáne (250 ml). Reakčná zmes sa refluxovala až do kým analýza pomocou TLC potvrdila, že už nenastala žiadna zmena. Reakčná zmes sa odparila do sucha. Tuhý žlto-hnedý zvyšok bol rozdrvený a potom extrahovaný opakovane hexánom obsahujúcim malé množstvo dichlórmetánu, aby sa odstránil východiskový chinolín. Zvyšok sa potom rekryštalizoval.z izopropanolu za vzniku 19,0 g R-3-[(2-chlór-3-nitrochinolin-4-yl)amino]-2-metylpropan-l-ol vo forme žltej tuhej látky. Vzorka (500 mg) sa rekryštalizovala z izopropanolu za vzniku žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 174-176 °C.
Časť B
R-3-[(2-Chlór-3-nitrochinolin-4-yl)amino]-2-metylpropan-l-ol (10 g,
33,8 mmol), izopropanol (350 ml) a katalyzátor (asi 1 g 5% platiny na uhlí) sa zlúčili a potom hydrogenovali v Parrovej aparatúre pri 50 psi (3,5 Kg/cm2). Keď vývoj vodíka sa ukončil, reakčná zmes sa prefiltrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa vyparil za zníženého tlaku za vzniku surového R-3-[(3amino-2-chlórchinolin-4-yl)amino]-2-metylpropan-l-olu. Pridal sa dietoxymetyl acetát (10,0 ml, 61,5 mmol) do surového medziproduktu a bola pozorovaná silná tepelná reakcia. Výsledný roztok sa zahrieval v parnom kúpeli 20 minút a potom sa zriedil vodou a hydroxidom amónnym. Výsledný olej sa extrahoval do etylacetátu. Extrakty sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledná tuhá látka sa zakalila etylacetát/hexánom, izolovala filtráciou, premyla etylacetát/hexánom a potom vysušila za vzniku 6,0 g R-3-(4-chlór-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-metylpropan1-olu vo forme žltej/jantárovej tuhej látky.
Časť C
R-3-(4-Chlór-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-metylpropan-l-ol (1,0 g, 3,6 mmol) a metanolový amoniak (30 ml 15%) sa zlúčili a potom zahriali
124 v ocelovej nádobe na 150 °C. Nádoba sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Nadbytok metanolového hydroxidu draselného sa pridal do reakčnej zmesi, ktorá sa potom koncentrovala za zníženého tlaku na zvýšenie objemu. Pridala sa voda a potom koncentrovanie pokračovalo až do vytvorenia tuhej látky. Tuhá látky sa izolovala filtráciou, premyla vodou a potom sa vysušila za vzniku čisto bielej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z metanol/dichlórmetánu za vzniku R-3-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)-2-metylpropan-l-olu vo forme farebnej tuhej látky, t.t. 258-261 °C. Analýza: Vypočítané pre C14H16N4O: %C 65,61, %H 6,29, %N 21,86; nájdené: %C 65,50, %H 6,3, %N 21,7.
Časť D
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy reakčnej schémy I uvedenej vyššie použitím nasledujúcej všeobecnej metódy.
R-3-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-metylpropan-l-ol (25 mg) sa vložil do 2 drám (7,4 ml) nádoby. Pridali sa hydrid sodný (1,2 ek 60% v minerálnom oleji) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 ml). Nádoba sa vložila do ultrazvuku na asi 15 minút pri 50 °C na vytvorenie alkoxidu. Pridal sa halogén (1,2 ekv) a nádoba sa vložila späť do ultrazvuku na asi dve hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa analyzovala LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Reakčná zmes sa čistila semi-preparatívnou HPLC. Semi-prep HPLC frakcie sa analyzovali LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa zlúčili a lyofilizovali za vzniku trifluóracetátovej soli požadovaného produktu, ktorý bol potvrdený hmotnostnou a *H NMR. Tabuľka uvedená nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a teoretickú hmotn. (TM) a nameranú hmotn. (MM).
125
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Meranie hmotnosti
110 NHj 5 V A IM = 371.1746
xi Čr h Chirai S MM = 371.1749
%
111 NH, Chirai A IM = 402.2420
Π I ς > MM =402.2413
ίΓπ __
^^ΤΓ’*·*ίο H íl
B
112 NHt n -Λ Chirai > A IM = 380.1404 MM = 380.1402
fy rοχ
f*»»tfl H lf
II
Príklad 113
-[(Benzyloxy)metyl]-1 H-imidazo[4,5-c]chinoIín-4-amín
126
Hydrid sodný (0,48 g 60 %, 11,9 mmol) sa pridal do suspenzie 1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (2,0 g, 10,9 mmol) v N,N-dimetylformamide. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote tri hodiny a potom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa benzyl chlórmetyléter (1,5 ml, 10,9 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote dve hodiny a potom sa zahrievala v parnom kúpeli jednu hodinu. Precipitát sa izoloval filtráciou. Filtrát sa zriedil vodou a oddelil sa olej. Olej sa zaočkoval vyzrážanou tuhou látkou a získalo sa 2,1 g gumovitej tuhej látky. Tento materiál sa zakalil refluxujúcim etylacetátom (asi 5 ml). Zmes sa ochladila a precipitát sa izoloval filtráciou. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa zakalil dva krát etylacetátom a potom sa zlúčil so zrazeninou za vzniku 0,8 g tuhej látky. Táto tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu (asi 5 ml) za vzniku 0,6 g 1[(benzyloxy)metyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu, t.t. 168 - 172 °C.
Analýza: Vypočítané pre C18H16N4O: %C 71,0, %H 5,3, %N 18,4; nájdené: %C 70,9, %H 5,3, %N 18,4.
Príklady 114 l-(2-(3-[4-(Dimetylamino)fenyl]propoxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4amín
127
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval N,N-(bis tercbutoxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,5 g, 5,36 mmol) s 4-jód-N,N-dimetylanilínom (1,46 g, 5,89 mmol) pri 70 °C. Reakcia prebehla úplne za 30 minút. Roztok sa zriedil etylacetátom, premyl sa vodou (3x), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3x), soľankou (3x), vysušil sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a koncentroval za zníženého tlaku. Výsledná tuhá látka sa čistila chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,883 g ŕerc-butyl l-[2-((3-[4-(dimetylamino)fenyl]prop-2-inyl}oxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylkarbamátu vo forme hnedej tuhej látky.
MS (Cl) pre C33H39N5O5 m/z 586 (MH+) 486, 386, 229
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B, ŕerc-butyl l-[2-({3-[4(dimetylamino)fenyl]prop-2-inyl}oxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylkarbamát (0,883 g, 1,507 mmol) sa hydrogenoval za vzniku 0,783 g íerc-butyl 1(2-{3-[4-(dimetylamino)fenyl]propoxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylkarbamátu vo forme hnedej tuhej látky.
MS (Cl) pre C33H43N5O5 m/z 590 (MH+) 490, 390, 229.
Príklad 115 l-(2-{[2E)-3-Fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
128
Časť A
Vysušená fľaša s okrúhlym dnom s miešadlom sa naplnila hydridom sodným (60% v minerálnom oleji, 0,19 g, 4,65 mmol) a hexánom (2 ml) pod dusíkom. Do roztoku v nádobre sa injekčnou striekačkou pridali bezvodý dimetylformamid (10 ml) a 2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (0,902 g, 4,23 mmol) a zahrievali na 60 °C 20 minút. Do roztoku sa injekčnou striekačkou pridal cinnamyl chlorid (0,65 ml, 4,65 mmol). Reakcia sa odhadom kompletizovala za 50 minút pri asi 80% konverzii na požadovaný produkt. Prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku a výsledný olej sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom, organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez bezvodý síran sodný, prefiltrovali a koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledná sklovitá tuhá látka sa čistila chromatografiou cez silikagél (95/5 dichlórmetán/metanol) a vysušila sa vo vákuovej peci pri 60 °C za 15 hodín, pričom vzniklo 0,652 g l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme sklovitej tuhej látky.
MS (CI) pre C2iHi9N3O m/z 330 (MH+), 214
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa l-(2-{[(2E)-3fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (0,652 g, 1,98 mmol) oxidoval za vzniku 0,67 g l-(2-[[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu. Výsledná hnedá tuhá látka sa použila bez ďalšieho čistenia.
Časť C
Nádoba s okrúhlym dnom a miešadlom bola naplnená l-(2-{[(2E)-3fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidom (0,67 g, 1,98 mmol), dichlórmetánom (15 ml) a vodným roztokom hydroxidu amónneho (27%, 7 ml) pri laboratórnej teplote. Pridal sa p-toluénsulfonyl chlorid (0,415 g, 2,18 mmol) po niekoľkých dávkach ako tuhá látka a výsledný roztok sa miešal. Po 20 minútach sa reakcia kompletizovala, roztok sa rozdelil medzi vodu a
129 organickú zložku a extrahoval sa dichlórmetánom (3X). Organické vrstvy sa zlúčili, extrahovali 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3X), premyli soľankou, vysušili cez bezvodý síran sodný, prefiltrovali a koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledná biela tuhá látka sa čistila piatimi za sebou idúcimi rekryštalizáciami zo zmesi metanol/voda za vzniku 0,086 g l-(2-{[(2E)-
3-fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej jemnej tuhej látky, t.t. 183,7-184,3 °C.
Analýza. Vypočítané pre C21H20N4O: %C 73,23, %H 5,85, %N 16,27. Nájdené: %C 73,11, %H 5,81, %N 16,10.
'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H),7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 6H); 6,61 (s,2H),
6,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,17 (dt, J = 16,0, 5,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 4,9,2H),
4,07 (d, J = 3,9, 2H), 3,91 (t, J = 5,4, 2H).
MS (Cl) pre C21H20N4O m/z 345 (MH+) 270, 229
Príklad 116
2-Oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
%
130
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť A reagoval 2-(2-oktyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (4,8 g, 14,75 mmol) s propargyl bromidom (80% v toluéne, 4,93 ml, 44,25 mmol) za vzniku 4,84 g 2-Oktyl-l-[2-(prop-2inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme hnedej tuhej látky.
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval 2-oktyl-l-[2(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (4,84 g, 13,32 mmol) sjódbenzénom (1,7 ml, 14,65 mmol) pri 40 °C. Po 45 minútach sa reakcia kompletizovala. Prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku a výsledný olej sa čistil chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) za vzniku 4,2 g 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlo žltej tuhej látky.
MS (Cl) pre C29H33N3O m/z 440 (MH+), 291.
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1, časť B sa 2-oktyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (2,2 g, 5,004 mmol) 0xidoval za vzniku 2,28 g 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme oleja.
Časť D
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-oktyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (2,2 g, 4,83 mmol) aminoval. Výsledná hnedá tuhá látka sa čistila trituráciou s etyléterom a rekryštalizáciou z 2-propanolu za vzniku 1,23 g 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 138-138,7 °C.
131
Analýza. Vypočítané pre C29H34N4O: %C 76,62, %H 7,54, %N 12,32. Nájdené:
%C 76,6, %H 7,49, %N 12,19.
*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 3H), 6,45 (s, 2H), 4,78 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (t, J = 4,9, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,83 (p, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,22-1,43 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS (Cl) pre C29H34N4O m/z 455 (MH+) 283.
Príklad 117
2-Oktyl-l -[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa 2-oktyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (2,0 g, 4,55 mmol) hydrogenoval za vzniku 1,78 g 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5cjchinolínu vo forme bielej tuhej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 3H), 6,81-6,84 (m, 2H),
4,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,9, 2H), 3,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (t,
132
J = 7,8 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,91 (p, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,59 (p, J = 8,8, 5,8 Hz, 2H), 1,25-1,49 (m, 10 H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-oktyl-l-[2-(3fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,78 g, 4,03 mmol) oxidoval za vzniku 1,8 g 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín5N-oxidu vo forme oleja.
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115, časť C sa 2-oktyl-l-[2-(3fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,85 g, 4,03 mmol) aminoval. Výsledná hnedá tuhá látka sa čistila trituráciou etyléterom a rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku 0,31 g 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 103,8-104,5 °C.
Analýza. Vypočítané pre C29H38N4O: %C 75,94, %H 8,35, %N 12,22. Nájdené %C 75,71, %H 8,46, %N 12,22.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 5,4, 1,9, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,73 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,9, 2H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H),
1,85 (p, J = 7,3, 7,8 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 6,8, 6,3 Hz, 2H), 1,24-1,44 (m, 10 H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS (CI) pre C29H38N4O m/z 459 (MH+), 373, 285
133
Príklad 118
2-Metyl-1 - {2-((3 -fenylprop-2-inyl)oxy]etyl} -1 H-imidazo[4,5 -c] chinolín-4amín
NH.
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť A reagoval 2-(2-metyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (4,0 g, 17,6 mmol) s propargyl bromidom (80% v toluéne, 5,9 ml, 52,8 mmol) za vzniku 3,6 g 2-metyl-l-[2-(prop-2inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme tmavo hnedého oleja.
MS (Cl) pre Ci6Hi5N3O m/z 266 (MH+), 184
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval 2-metyl-l-(2(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (3,6 g, 13,57 mmol) sjódbenzénom (1,7 ml, 14,92 mmol) pri laboratórnej teplote. Po 20 hodín sa reakcia kompletizovala. Roztok sa bazifikoval 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa extrahoval dichlórmetánom (3X). Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou (3X), premyli soľankou, vysušili bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a potom koncentrovali za zníženého tlaku. Čistenie sa ukončilo chromatografiou cez silikagél (95/5 dichlórmetán/metanol) a rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku 1,94 g 2-metyl-2-{2-((3-fenylprop-2inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlo žltej tuhej látky.
MS (Cl) pre C22Hi9N3O m/z 342 (MH+), 228
134
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1, časť B sa 2-metyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,0 g, 2,93 mmol) oxidoval za vzniku 1,3 g 2-metyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme svetlohnedej tuhej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,09-7,18 (m, 2H), 4,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H)
Časť D
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-metyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,05 g, 2,93 mmol) aminoval. Výsledná svetlohnedá tuhá látka sa čistila trituráciou etyléterom, rekryštalizáciou z toluénu, chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,261 g 2-metyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bieleho prášku, 1.1. 142,7-143,3 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22H20N4O: %C 74,14, %H 5,66 %N 15,72. Nájdené: %C 73,97, %H 5,77 %N 15,77.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,12-7,24 (m, 3H), 6,52 (s, 2H), 4,77 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (t, J = 4,9, 2H), 2,62 (s, 3H)
MS (CI) pre C22H20N4O m/z 357 (MH+), 243, 199
Príklad 119
2-Metyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
135
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa 2-metyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (0,9 g, 2,636 mmol) hydrogenoval za vzniku 0,845 g 2-metyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme bielej tuhej látky.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 3H), 6,79-6,83 (m, 2H),
4,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,3 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,58 (p, J = 6,36, 6,36 Hz, 2H)
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-metyl-l-[2-(3fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (0,845 g, 2,45 mmol) oxidoval za vzniku 0,88 g 2-metyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolín-5N-oxidu. Materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-metyl-l-[2-(3fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (0,88 g, 2,45 mmol) aminoval. Výsledná hnedá tuhá látka sa čistila trituráciou etyléterom a rekryštalizáciou z toluénu za vzniku 0,596 g 2-metyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bieleho prášku, t.t. 129,7-130,7 °C.
136
Analýza. Vypočítané pre C22H24N4O: %C 73,31, %H 6,71, %N 15,54. Nájdené:
%C 73,21, %H 6,66, %N 15,58 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, IH), 7,22 (t, J = 8,3 Hz, IH), 7,05-.7,14 (m, 3H), 6,88 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 4,73 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,9, 2H), 3,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H),
2,38 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 6,8, 6,4 Hz, 2H)
MS (CI) pre C22H24N4O m/z 361 (MH+), 347, 199
Príklad 120
2-(Metoxyetyl)-1 - {2 - [ (3 -fenylprop-2-inyl)oxy]etyl} -1 H-imidazo[4,5 c]chinolín-4-amín
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť sa 2-[2-(metoxyetyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etanol (2,53 g, 9,33 mmol) reagoval s propargyl bromidom (80% v toluéne, 3,11 ml, 27,9 mmol) za vzniku 2,72 g 2(metoxyetyl)-l-[(2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme oleja.
MS (CI) pre CigHi9N3O2 m/z 310 (MH+), 278, 196
137
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval 2(metoxyetyl)-1 -[(2-(prop-2-inyloxy)etylJ-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín (2,72 g, 1,79 mmol) s jódbenzénom (1,1 ml, 9,67 mmol) pri laboratórnej teplote. Po 45 minútach reakcia dobehla. Prchavé časti sa odstránili za zníženého tlaku a výsledný olej sa rozdelil medzi dichlórmetán a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli soľankou, vysušili bezvodým síranom sodným a potom sa koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku hnedej tuhej látky. Tuhá látka sa čistila chromatografiou cez silikagél (95/5 dichlórmetán/metanol) a triturovala hexánom za vzniku 2,39 g 2-(metoxyetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme žltej tuhej látky.
MS (CI) pre C24H23N3O2 m/z 386 (MH+), 354, 270
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-(metoxyetyl)-l-{2[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,19 g, 3,097 mmol) oxidoval za vzniku 1,24 g 2-(metoxyetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme sklovitej tuhej látky.
Časť D
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-(metoxyetyl)-l{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,243 g, 3,097 mmol) aminoval. Výsledný hnedý olej sa čistil chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol), rekryštalizáciou z etylacetátu a acetonitrilu za vzniku 0,379 g 2-(metoxyetyl)-l-(2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo formfe bielej tuhej látky, t.t. 134,5-135,5 ’C.
Analýza. Vypočítané pre C24H24N4O2: %C 71,98, %H 6,04, %N 13,99. Nájdené: %C 72,21, %H 5,98, %N 14,29.
138 ' ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 3H), 6,50 (s,
2H), 4,82 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,01 (t, J = 4,9, 2H), 3,84 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C24H24N4O2 m/z 401 (MH+), 255, 183
Príklad 121
2-(2-Metoxyetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4 amín
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa 2-(2-metoxyetyl)-l{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,2 g, 3,11 mmol) hydrogenoval za vzniku 1,01 g 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme oleja.
MS (Cl) pre C24H27N3O2 m/z 390 (MH+), 235
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,01 g, 2,60 mmol) oxi139 doval za vzniku 1,05 g 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedého oleja.
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-(2-metoxyetyl)-
1- [2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,05 g, 2,601 mmol) aminoval. Výsledná hnedá tuhá látka sa čistila chromatografiou na silikagély (98/2 dichlórmetán/metanol), rekryštalizáciou z etylacetát/hexánu za vzniku 0,111 g 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 103,8-104,5 °C.
Analýza. Vypočítané pre C24H28N4O2 (H20)o/2í %C 70,63, %H 7,01, %N 13,73. Nájdené: %C 70,38, %H 6,80, %N 13,57 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 3H), 6,89 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,78 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,8, 2H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,22-3,28 (m, 4H), 2,39 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 8,3, 6,4 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C24H28N4O2 m/z 405 (MH+), 373, 235
Príklad 122
2- (Etoxymetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
140
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť A reagoval
2-[2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etanol (1,39 g, 5,123 mmol) s propargyl bromidom (80 % v toluéne, 1,7 ml, 15,37 mmol) za vzniku 1,6 g
2-2-(etoxymetyl)-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme oleja.
MS (Cl) pre C18Hi9N3O2 m/z 310 (MH+), 371, 270
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A 2-(etoxymetyl)-l-[2(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,5 g, 4,13 mmol) reagoval s jódbenzénom (0,51 ml, 4,54 mmol) pri 40 °C. Po 50 minútach sa reakcia kompletizovala. Prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku a výsledný olej sa rozdelil medzi dichlórmetán a 5 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, premyli soľankou, vysušili bezvodým síranom sodným a potom sa koncentrovali za zníženého tlaku, aby sa odišiel olej. Olej sa čistil chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) za vzniku 1,25 g 2-(etoxymetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme hnedej sklovitej tuhej látky.
MS (Cl) pre C24H23N3O2 m/z 386 (MH+), 342, 272
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-(etoxymetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (0,655 g, 1,70 mmol) oxidoval za vzniku 0,68 g 2-(etoxymetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme oleja.
Časť D
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-(etoxymetyl)-l{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (0,682 g, 1,700 mmol) aminoval. Výsledná hnedá tuhá látka sa čistila chromá
141 tografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,297 g
2-(etoxymetyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej granulárnej tuhej látky, t.t. 110,8 - 111,7 °C.
Analýza. Vypočítané pre C24H24N4O2 (H2O)0,l: %C 71,66, %H 6,06, %N 13,93. Nájdené: %C 71,56, %H 5,96, %N 13,74 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,19-7,26 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,9, 2H),
3,55 (q, J = 6,8, 7,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS (Cl) pre C24H24N4O2 m/z 401 (MH+), 371, 285.
Príklad 123
2-Butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyI)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Za použitia metódy z príkladu 1 časť A reagoval 2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (5,0 g, 18,56 mmol) s propargyl bromidom (80 % v toluéne, 6,3 ml, 55,62 mmol) za vzniku 4,02 g 2-butyl-l-[2-(prop-2inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlohnedej tuhej látky.
142
MS (CI) pre C19H21N3O m/z 308 (MH+), 268, 220
Časť B
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval 2-butyl-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (4,0 g, 13,08 mmol) s jódbenzénom (1,6 ml, 14,38 mmol) pri 90 °C. Po 15 minútach sa reakcia kompletizovala. Prchavé časti sa odstránili za zníženého tlaku a výsledný olej sa čistil chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) a rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán za vzniku 3,1 g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Časť C
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa g 2-butyl-l-{2-[(3fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,0 g, 2,61 mmol) oxidoval za vzniku 1,0 g g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme oleja.
Časť D
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid aminoval. Výsledná hnedá tuhá látky sa čistila trituráciou etyléterom, dva krát chromatograficky cez silikagél (8/2 dichlórmetán/etylacetát, 98/2 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,450 g g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bieleho prášku, t.t. 133-140 °C.
Analýza. Vypočítané pre C25H26N4O (H20)o,2: %C 74,67 %H 6,62, %N 13,93. Nájdené: %C 74,65, %H 6,60, %N 14,00.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,17-7,24 (m, 3H), 6,45 (s, 2H), 4,78 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,01 (t, J = 4,9, 2H), 2,95 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,81 (p, J = 7,3, 8,3 Hz, 2H), 1,44 (sextet, J = 7,3, 7,3, 7,8 Hz, 2H), 0,93 (t, J= 7,3 Hz, 3H)
143
MS (Cl) pre C25H26N4O m/z 399 (MH+), 283, 267
Príklad 124
2-Butyl-l-(2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 12 časť B sa 2-butyl-l-(2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (2,4 g, 6,26 mmol) hydrogenoval za vzniku 1,67 g 2-butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-cjchinolínu vo forme bielej tuhej látky
MS (Cl) pre C25H29N3O m/z 388 (MH+), 279
Časť B
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-butyl-1-(2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (1,68 g, 4,34 mmol) oxidoval za vzniku 1,75 g 2-butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme sklovitej tuhej látky.
MS (Cl) pre C25H29N3O2 m/z 404 (MH+), 388
Časť C
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 2-butyl-l-(2-(3fenylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,75 g, 4,34 mmol) a
144 minoval. Výsledná svetlohnedá tuhá látka sa čistila rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku 0,572 g 2-butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedej kryštalickej tuhej látky,
t.t. 80,8 - 81,3 °C.
Analýza. Vypočítané pre C25H3oN40 (H2O)0,3: %C 73,61, %H 7,56, %N 13,73. Nájdené: %C 73,3, %H 7,65, %N 13,67.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,74 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,9, 2H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,84 (p, J = 7,3, 8,3 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 7,8, 5,9 Hz, 2H), 1,48 (sextet, J = 7,3, 7,3,
7,8 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) pre C25H30N4O m/z 403 (MH+), 213
Príklad 125 l-[2-(Benzyloxy)etyl]-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (0,324 g, 0,897 mmol)
145 oxidoval za vzniku 0,338 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedého oleja.
Časť B
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (0,339 g, 0,897 mmol) aminoval. Výsledná svetlohnedá tuhá látka sa čistila rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku 0,187 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bieleho prášku, t.t. 144,5 - 146,0 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22H24N4O2: %C 70,19, %H 6,43, %N 14,88. Nájdené: %C 69,96, %H 6,29, %N 15,09.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 4H), 7,11-7,14 (m, 2H), 6,6 (s, 2H), 4,87 (t, J = 5,4, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (t, J = 5,4, 2H), 3,52 (q, J = 6,8, 6,8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS (Cl) pre C22H24N4O2 m/z 377 (MH+), 331, 241
Príklad 126 l-[2-(Benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
146
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (2,3 g, 6,39 mmol) oxidoval za vzniku 2,4 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedého oleja.
MS (CI) pre C23H25N3O2 m/z 376 (MH+), 360, 270
Časť B
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1, časť C reagoval l-[2(benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (2,4 g, 6,39 mmol) s trichlóracetyl izokyanátom (1,45 g, 7,678 mmol) za vzniku 3,3 g N-{1-[2-(benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichlóracetamidu vo forme hnedého oleja.
Časť C
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť D sa N-{l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichlóracetamid (3,3 g, 6,39 mmol) hydrolyzoval s metoxidom sodným (5 ml 25 % v metanole). Výsledná svetlohnedá tuhá látka sa čistila chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol), rekryštalizáciou z metanolu a vysušila sa cez vákuum pri 60 °C za 18 hodín za vzniku 0,174 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 133 - 135 °C.
Analýza. Vypočítané pre C23H26N4O: %C 73,77, %H 7,00, %N 14,96. Nájdené: %C 73,51, %H 7,06, %N 14,92.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 4H), 7,10-7,12 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,4, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,89 (t, J = 4,9, 2H), 2,94 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J = 7,8, 7,3, 6,8 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (CI) pre C25H26N4O m/z 375 (MH+), 242, 183
147 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,39 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 4H), 7,10-7,12 (m, 2H), 6,45 (s,
2H), 4,76 (t, J = 5,4, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,89 (t, J = 4,9, 2H), 2,94 (t, J = 8,3
Hz, 2H), 1,77 (p, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J = 7,8, 7,3, 6,8 Hz, 2H),
0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) pre C23H26N4O m/z 375 (MH+), 242, 183
Príklad 127
-[2-(Benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imídazo[4,5-c]chinolín (6 g, 18,9 mmol) oxidoval za vzniku 6,3 g 1 -[2-(benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedej tuhej látky.
Časť B
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť C reagoval l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (6,3 g, 18,9 mmol) s trichlóracetyl izokyanátom (4,95 g, 26,27 mmol za vzniku 10,4 g N-{l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichlóracetamidu vo forme hnedej tuhej látky.
148
Časť C
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť D sa N-{l-[2(benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichlóracetamid (10,46 g, 21,89 mmol) hydrolyzoval metoxidom sodným (20 ml 25% v metanole). Výsledná hnedá tuhá látka sa čistila chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) a vysušila cez vákuum pri 60 °C za 18 hodín, pričom vzniklo 1,036 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 159-160 °C.
Analýza. Vypočítané pre C2oH20N40: %C 72,27, %H 6,06, %N 16,85. Nájdené: %C 72,17, %H 5,96, %N 16,81.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,08-7,13 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5,4, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,90 (t, J =5,4, 2H), 2,61 (s, 3H)
MS (Cl) pre C20H2oN40 m/z 333 (MH+), 243, 199
Príklad 128 l-[2-(Benzyloxy)etyl]-2-octyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
149
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-octyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (2,4 g, 5,8 mmol) oxidoval za vzniku 2,5 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-octyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme hnedého oleja.
Časť B
Za použitia všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-octyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (2,50 g, 5,80 mmol) aminoval. Výsledný olej sa čistil chromatografiou cez silikagél (98/2 dichlórmetán/metanol) a rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku 0,75 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-2-octyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bieleho prášku, t.t. 110 - 111 °C.
Analýza. Vypočítané pre C27H34N4O: %C 75,31, %H 7,96, %N 13,01. Nájdené: %C 75,20, %H 7,88, %N 13,00.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, IH), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,76 (t, J = 4,9, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,88 (t, J = 4,9, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,79 (p, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,20-1,38 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
MS (Cl) pre C27H34N4O m/z 431 (MH+), 291, 214
Príklad 129
2-(2-Metoxyetyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
150
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal 2-fenoxyetylamín (17,6 ml, 0,13 mol) po kvapkách do vychladeného (ľadový kúpeľ) roztoku 4-chlór-3-nitrochinolínu (21,5 g, 0,1 mol), trietylamínu (21,5 ml, 0,16 mol) v dichlórmetáne (500 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridala sa voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a objemová časť rozpúšťadla sa odstránila za vákua. Pridal sa hexán a roztok sa ochladil v ľadničke. Výsledný precipitát sa znova nadobudol vákuovou filtráciou za vzniku 19,1 g 3-nitro-N-(2-fenoxyetyl)chinolín-4-amínu vo forme žltej tuhej látky.
Časť B
3-Nitro-N-(2-fenoxyetyl)chinolín-4-amín (6,0 g, 19 mmol), 5% platina na uhlí (1,5 g) a etylacetát (300 ml) sa vložili do hydrogenačnej nádobe. Zmes sa pretrepávala cez noc a katalyzátor sa premyl etylacetátom. Filtrát sa vysušil (síran horečnatý), prefiltroval a koncentroval za vákua do úplnej suchosti. Pridal sa hexán a výsledný precipitát sa zachytil vákuovou filtráciou za vzniku 4,9 g N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamínu vo forme žltej tuhej látky.
Časť C
Po kvapkách sa pridal 3-metoxypropanoyl chlorid (0,86 ml, 7,9 mmol) počas 30 minút kvôli ochladeniu (ľadová kúpeľ) roztoku N4-(2-fenoxyetyl)chinoIín-3,4-diamín (2,0 g, 7,2 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Po niekoľkých hodinách sa vytvoril precipitát. Objem rozpúšťadla sa redukoval pod vákuom až do úplnej suchosti a pridal sa hexán (100 ml). Vákuová filtrácia
151 poskytla 2,9 g 3-metoxy-N-{4-[(2-fenoxyetyl)amino]chinolin-3-yl}propánamidu vo forme hydrochloridovej soli.
Časť D
Produkt z časti C (2,9 g) a 7,5 % roztok amoniaku v metanole (200 ml) sa vložili do tlakovej nádoby. Nádoba sa uzavrela a potom zahrievala pri 160 °C počas 6 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, a bola koncentrovaná pod vákuom. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (150 ml) a vodu (150 ml). Frakcie sa oddelili a vodná frakcia sa extrahovala dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili (síran horečnatý) a prefiltrova- li. Balk rozpúšťadla sa odstránil pod vákuom a pridal sa hexán a vznikla biela zrazenina. Vákuová filtrácia poskytla 1,8 g 2-(2-metoxyetyl)-l-(2-fenoxyetyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme bielej tuhej látky.
Časť E
Pridala sa 3-chlórperoxybenzoová kyselina (1,5 g, 8,7 mmol, 60% hmotn.) v troch častiach počas 20 minút do 2-(2-metoxyetyl)-l-(2-fenoxyetyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolínu (1,8 g, 5,2 mmol) v chloroforme (100 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, po ktorom nasledovala voda. Organická frakcia sa vysušila (síran horečnatý) a koncentrovala pod vákuom do úplného sucha. Pridal sa hexán a výsledná zrazenina sa znova získala vákuovou filtráciou, ktorá poskytla výťažok 1,6 g 2-(2-metoxyetyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme svetlo žltého prášku.
Časť F
Pod dusíkovou atmosférou sa po kvapkách pridal trichlóracetyl izokyanát (0,8 ml, 6,6 mmol) do roztoku 2-(2-metoxyetyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (1,6 g, 4,4 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) a reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote dve hodiny. Pridal sa hydroxid amónny (5 kvapiek, 7 % hmotn. v metanole) a reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote ďalšie 2,5 dni. Pridal sa hydroxid sodný (10 %) a oddelili sa dve fázy. Organická fáza sa koncentrovala a čistila rýchlou kolónovou chromato
152 grafiou (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol). Frakcie obsahujúce produkt sa zlúčili, koncentrovali vo vákuu, rozpustili vo vriacom toluéne a spracovali s aktívnym uhlím. Zmes sa prefiltrovala na odstránenie uhlia a filtrát sa ochladil. Výsledný precipitát sa znova získal filtráciou a vysušil vo vákuovej peci (80 °C) za vzniku 0,68 g 2-(2-metoxyetyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedého prášku, t.t. 171,0-174,0 °C.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,01 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
MS (CI) m/e 363,1820 (363,1821 vypočítané pre C21H23N4O2, M + H),
Analýza vypočítané pre C21H22N4O2’. C 69,59, H 6,12, N 15,46. Nájdené: C 69,32, H 6,17, N 15,48.
Príklad 130
2-Izobutyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
N4-(2-Fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (1,5 g, 5,4 mmol) a izovaleryl chlorid (0,8 ml, 6,4 mmol) sa zlúčili a spracovali podľa všeobecných postupov z častí C až E z príkladu 129. Výsledný produkt, 2-izobutyl-l-(2-fenoxyetyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,6 g, 4,5 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) a pridal sa hydroxid amónny (50 ml). Reakcia sa
153 ochladila (ľadový kúpeľ) a pomaly sa pridal p-toluénsulfonyl chlorid (0,85 g,
4,5 mmol) počas 20 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Fázy sa oddelili a organická fáza sa postupne premyla 1 % vodným roztokom uhličitanu sodného (3X), vodou, soľankou, vysušila cez síran sodný a koncentrovala do sucha vo vákuu. Pridal sa hexán za vzniku zrazeniny. Tuhá látka sa zachytila a čistila rekryštalizáciou z acetonitrilu, čo poskytlo výťažok 0,96 g 2-izobutyl-l-(2-fenoxyetyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedého prášku, t.t. 176,6 -
177,8 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,98 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40-2,22 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 158,6, 153,9, 152,4, 145,5, 132,9, 130,1,
127,1, 126,9, 121,5, 120,8, 115,3, 114,7, 66,6, 44,4, 35,3, 27,1, 22,4.
MS (CI) m/e 361,2017 (361,2028 vypočítané pre C22H25N4O, M + H);
Analýza vypočítaná pre C22H24N4O: C 73,31, H 6,71, N 15,54. Nájdené: C
73,33, H 6,56, N 15,79.
Príklad 131
2-Izopropyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-cJchinolín-4-amín
154 4N-(2-Fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (2,0 g, 7,2 mmol) a izobutyryl chlorid (0,9 ml, 8,6 mmol) sa zlúčili a spracovali podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 130. Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla 0,82 g 2izopropyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedej tuhej látky, t.t. 229 - 231 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65-7,62 (dd, J =
8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,46-4,40 (dt, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,46 (s, 2H), 5,01 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,54 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 159,3, 158,5, 152,3, 145,4, 132,6, 130,1, 126,84, 126,78, 121,5, 120,7, 115,3, 114,6, 66,5, 44,1, 25,2, 21,8.
MS (Cl) m/e 347,1872 (347,1872 vypočítané pre C21H23N4O, M + H);
Analýza vypočítané pre C21H22N4O: C 72,81, H 6,40, N 16,17. Nájdené: C
72,48, H 6,59, N 16,50.
Príklad 132
2-Butyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
N4-(2-Fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (2,0 g, 7,2 mmol), xylény (150 ml) a trimetylortovalerát (2,5 ml, 14,3 mmol) sa zlúčili pod atmosférou dusíka a zahrievali sa pri refluxnej teplote 4 dni. Vonkajšie teplo sa zvýšilo a približne
155 ml xylénov sa odstránilo destiláciou. Reakcia sa pomaly ochladila na izbovú teplotu a vytvorila sa zrazenina. Tuhá látka sa znova získala vákuovou filtráciou vo výťažku 2,4 g 2-butyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlo hnedej kryštalickej tuhej látky.
2-Butyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín sa spracoval podľa všeobecných postupov opísaných v častiach E a F príkladu 129. Konečná rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla 0,93 g 2-butyl-l-(2-fenoxyetyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielych ihličiek, t.t. 168,3-169,5 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,47 (s, 2H), 4,97 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz,
2H), 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,5, 154,6, 152,3, 145,6, 132,9, 130,1, 126,8,
121,5, 120,7, 115,2, 114,6, 66,7, 44,4, 29,3, 26,2, 21,9, 13,6;
MS (Cl) m/e 361,2032 (361,2028 vypočítané pre C22H25N4O, M + H);
Analýza vypočítaná pre C22H24N4O: C 73,31, H 6,71, N 15,54. Nájdené: C 73,15, H 6,69, N 15,57.
Príklad 133 l-(2-Fenoxyetyl)-2-(fenoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
156
Podľa všeobecného postupu opísaného v časti C príkladu 129 reagoval fenoxyacetyl chlorid (1,2 ml, 8,6 mmol) s N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4diamínom (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt tejto reakcie sa spracoval podľa všeobecných postupov opísaných v častiach D - F príkladu 129. Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla 0,65 g konečného produktu, l-(2-fenoxyetyl)-2(fenoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedého prášku, t.t. 168,5 - 170,0 °C.
4H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H). 7,47 (m, 1H), 7,38-7,14 (m, 7H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (s, 2H). 5,53 (s, 2H), 5,29 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,5, 152,7, 149,2, 146,1, 134,1, 130,2, 130,1,
127,6, 127,0, 126,9, 122,0, 121,6, 121,5, 121,4, 115,3, 115,1, 114,7, 66,6, 62,7, 45,0,
MS (Cl) m/e 411,1813, (411,1821 vypočítané pre C25H23N4O, M + H),
Analýza vypočítaná pre C25H22N4O: C 73,15, H 5,40, N 13,65. Nájdené: C 73,36, H 5,30, N 13,66.
Príklad 134
2-(4-Metoxybenzyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
157
Podľa všeobecného postupu opísaného v časti C príkladu 129 reagoval 4metoxyfenylacetyl chlorid (1,2 ml, 7,9 mmol) s N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4diamínom (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt tejto reakcie sa spracoval podľa všeobecných postupov opísaných v častiach D až F príkladu 129. Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla 1,1 g konečného produktu, 2-(4-metoxybenzyl)-l-(2fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedej tuhej látky, t.t. 201,0 - 203,6 °C.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 5H), 6,93-6,87 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,24 (t, J =
5,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H),
MS (Cl) m/e 425,1948 (425,1978 vypočítané pre C26H25N4O, M + H),
Analýza vypočítaná pre C26H24N4O2: C 73,57, H 5,70, N 13,20. Nájdené: C 73,25, H 5,93, N 13,06.
Príklad 135
2-Cyklopentyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (2,0 g, 7,2 mmol) a cyklopentánkarbonyl chlorid (1,1 ml, 8,6 mmol) sa zlúčili a spracovali podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 130. Rekryštalizáciou z acetonitrilu vzniklo 1,4 g
158
2-cyklopentyl-1 -(2-fenoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedej tuhej látky, 1.1. 216,0 - 217,9 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,46 (s, 2H), 5,02 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,60 (pentet, J = 8,2 Hz, 1H), 2,18-1,67 (m, 8H).
,3C NMR (75 MHz, DMSO-de) 158,5, 158,3, 152,9, 144,6, 133,0, 130,1, 126,8,
121,5, 120,8, 115,3, 114,7, 66,5, 44,2, 36,1, 32,3, 25,3.
MS (Cl) m/e 373,2030 (373,2028 vypočítané pre ^3}{25ν4ο, m + H);
Analýza vypočítaná pre C23h24N4O: C 74,17, H 6,49, N 15,04. Nájdené: C 74,18, H 6,59, N 15,08.
Príklad 136
2-[(2-Metoxy etoxy )metyl]-l-(2-fenoxy etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (2,0 g, 7,2 mmol) a 2-(2metoxyetoxy)acetyl chlorid (1,3 g> 8’6 mmol) sa zlúčili a spracovali podľa vše. obecného postupu opísaného v príklade 130. Rekryštalizáciou z metanolu vzniklo 1,6 g 2-[(2-metoxyetoxy)metyl]-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme bielych ihličiek t.t. 170,0 - 171,5 °C.
159 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,06 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4,
1,0 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,92 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,07 (t, J = 5,9
Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).
3,31 (s, 3H).
’3C NMR (75 MHz, CD13) 158,9, 152,3, 150,3, 146,2, 135,2, 130,3, 128,3,
128,2, 127,6, 123,1, 122,2, 120,6, 116,1, 115,1, 72,1, 70,2, 66,6, 66,3, 59,3, 45,6;
MS(CI) m/e 393,1912 (393,1927 vypočítané pre C22H25N4O3, M + H);
Analýza vypočítaná pre C22H24N4O3: C 67,33, H 6,16, N 14,27. Nájdené: C 67,62, H 6,24, N 14,37.
Príklad 137
2-(Cyklopropylmetyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (1,7 g, 6,1 mmol) a cyklopropylacetyl chlorid (0,86 ml, 7,3 mmol) sa zlúčili a spracovali podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 130. Rekryštalizácia z metanolu poskytla 0,86 g 2(cyklopropylmetyl)-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 191,7 - 192,6 °C.
’H NMR (300 MHz, DMSO-dŔ) δ 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 3H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,79
160 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 5,0 Hz,
2H), 2,99 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,40-1,26 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,32 (m, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,6, 154,1, 152,4, 145,5, 133,1, 130,1, 127,0,
126,9, 121,5, 120,8, 115,2, 114,7, 72,1, 66,6, 44,5, 31,1, 9,0, 4,6.
Analýza vypočítaná pre C22H22N4O x 0,1 H2O: C 73,35, H 6,21, N 15,55. Nájdené: C 73,23, H 6,31, N 15,57.
Príklad 138
2-(2-Cyklopentyletyl)-1-(2-fenoxyetyl)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Podľa všeobecného postupu opísaného v časti C príkladu 129 reagoval 3cyklopentylpropionyl chlorid (1,3 ml, 8,6 mmol) s N4-(2-fenoxyetyl)chinolín3,4-diamínom (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt tejto reakcie sa spracoval podľa všeobecných postupov opísaných v častiach D - F príkladu 129. Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla 0,44 g konečného produktu, 2-(2-cyklopentyletyl)-l-(2fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bieleho prášku, t.t. 165,0 ’C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,60 (s, 2H), 4,97 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91-1,77 (m, 5H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,201,14 (m, 2H);
161 13C NMR (75 MHz, CDC13) 158,2, 155,0, 151,5, 144,7, 133,6, 129,9, 127,5,
127.4, 127,0, 122,6, 121,9, 119,5, 115,5, 114,5, 66,0, 45,7, 39,8, 33,9, 32,3,
26.4, 24,9.
MS (CI) m/e 401,2336 (401,2341 vypočítané pre C25H29N4O, M + H),
Analýza vypočítaná pre C25H28N4O: C 74,97, H 7,05, N 13,99, Nájdené: C 74,67, H 7,11, N 13,97.
Príklad 139 l-(2-fenoxyetyl)-2-tetrahydrofuran-3-yl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamín (1,6 g, 5,7 mmol) a tetrahydrofurán-3-karbonyl chlorid (0,98 ml, 7,3 mmol) sa zlúčili a spracovali podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 130. Rekryštalizáciou z acetonitrilu vzniklo 0,3 g l-(2-fenoxyetyl)-2-tetrahydrofuran-3-yl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedej tuhej látky, t.t. 235,9 - 236,3 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 3H), 3,92-3,87 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,6, 155,2, 152,4, 145,5, 133,2, 130,1, 127,0,
126,9, 121,6, 120,3, 115,2, 114,7, 72,1, 68,0, 66,5, 44,4, 36,0, 32,4.
162
MS (CI) m/e 375,1808 (375,1821 vypočítané pre C22H23N4O2, M + H);
Analýza vypočítaná pre C22H22N4O x 0,25H2O: C 69,73, H 5,98, N 14,78. Nájdené: C 69,90, H 5,91, N 14,90.
Príklad 140 l-(2-fenoxyetyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Podľa všeobecného postupu opísaného v časti C príkladu 129 reagoval benzoyl chlorid (1,0 ml, 8,5 mmol) s N4-(2-fenoxyetyl)chinolín-3,4-diamínom (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt tejto reakcie sa spracoval podľa všeobecných postupov opísaných v častiach D - F príkladu 129. Rekryštalizácia z metanolu poskytla 0,74 g konečného produktu, l-(2-fenoxyetyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme svetlohnedej tuhej látky, t.t. 182,5 - 184,6 °C.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), , 7,68-7,58 (m, 4H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,85 (t, J = 7,3Hz, 1H), 6,68 (m, 4H), 5,02 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,33 (t, J =
5,1 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,2, 153,6, 152,9, 146,0, 133,6, 131,1, 130,8,
130,1, 129,3, 127,9, 127,1, 121,9, 121,6, 121,2, 115,4, 114,7, 66,1, 45,6
MS (CI) m/e 381,1703 (381,1715 vypočítané pre C24H21N4O, M + H);
163
Analýza vypočítaná pre C24H20N4O x 0,25H2O: C 74,88 H 5,37, N 14,55. Nájdené: C 74,42, H 5,10, N 14,48.
Príklad 141
4-{ [2-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butoxy]metyl} benzonitril
Časť A
2- (lH-ímidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-l-butanol (3,0 g, 12,4 mmol) sa pridal do miešajúcej sa zmesi a-bromo-p-tolunitrilu (3,0 g, 15,3 mmol), hydroxidu sodného (40 ml, 50 %), dichlórmetánu (40 ml) a benzyltrimetylamónia chloridu (0,02 g, 0,11 mmol). Reakcia sa udržiavala 72 hodín a potom sa zriedila dichlórmetánom (100 ml) a vodou (100 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala ďalším dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa zlúčili, premyli vodou, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9/1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,48) za vzniku 2,66 g 4-{[2-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butoxy]metyl}benzonitrilu
Časť B
3- Chlórperoxybenzoová kyselina (2,2 g, 7,5 mmol, 60 % hmotn.) sa pomaly pridala do roztoku 4-{[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxyjmetyljbenzonitrilu (2,6 g, 7,3 mmol) v chloroforme (70 ml). Reakcia sa udržiavala dve hodiny a potom sa postupne premyla nasýteným hydrogenuhli164 čítanom sodným (200 ml), vodou (2 x 100 ml), vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala a koncentrovala za vzniku 2,7 g 5N-oxidového produktu.
Časť C p-Toluénsulfonyl chlorid (1,43 g, 7,5 mmol) sa pomaly pridal počas 20 minút do vychladenej (0 °C) zmesi produktu z časti B (2,7 g, 7,3 mmol), koncentrovaného hydroxidu amónneho (10 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Monitorovanie prebiehalo pomocou tenkovrstvovej chromatografie (9:1 dichlórmetán/metanol), ktorá potvrdila, že reakcia prebehla úplne za minúty. Reakcia sa oteplila na laboratórnu teplotu a fázy sa oddelili. Organická fáza sa postupne premyla uhličitanom sodným (3x), vodou, soľankou, vysušila sa cez síran sodný a koncentrovala sa vo vákuu. Čistenie výsledného hnedého oleja pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (silikagél, 92/8 dichlórmetán/metanol) pokračovalo niekoľkonásobnou rekryštalizáciou z etylacetátu/hexánu za výťažku 0,45 g 4-{[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]metyl}benzonitrilu vo forme svetlohnedého prášku, 1.1. 160,0 - 161,0 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 6,72 (s, 2H), 5,26 (široký s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,02-3,91 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), ,3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 152,2, 145,2, 143,8, 140,1, 132,4, 132,0,
127,5, 126,6, 126,4, 121,0, 120,5, 118,7, 115,0, 110,0.
MS (El) m/e 371,1754 (371,1746 vypočítané pre C22H21N5O);
Analýza vypočítaná pre C22H21N5O: C 71,14, H 5,70, N 18,85. Nájdené: C 70,78, H 5,65, N 18,51.
Príklad 142
4-({[(2R)-2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]oxy} metyl)benzonitril
165
(2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (1,36 g, 5,3 mmol) reagoval podľa všeobecných postupov opísaných v častiach A a B príkladu 141 za vzniku 1,6 g 5N-oxidového produktu.
Trichlóracetyl izokyanát (0,77 ml, 6,5 mmol) sa pridal po kvapkách do roztoku 5N-oxidu (1,60 g) a dichlórmetánu (25 ml). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa koncentrovala vo vákuu. Výsledný červený olej sa rozpustil v metanole (25 ml) a metoxid sodný (4,0 ml, 21 % v metanole) sa pridal po kvapkách. Reakcia sa udržiavala 2,5 dňa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a surový produkt sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 92/8 dichlórmetán/metanol), po ktorej nasledovala rekryštalizácia z metylacetátu za výťažku 4-({[(2R)-2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]oxy}metyl)benzonitrilu vo forme bielej tuhej látky. Enantiomerický nadbytok (ee) konečného produktu sa určil väčší než 99% vzhľadom na kvapalnú chromatografiu (kolóna: CHIRALCEL®OD-RH; eluent: 90/10/0,2 pentán/metanol/trietylamín; prietoková rýchlosť 2 ml/min, Rt 7,8 minúty).
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,27 (široký s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 10,3, 6,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,3, 3,9 Hz, 1H), 2,09 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Analýza vypočítané pre C22H21N5O: C 71,14, H 5,70, N 18,85. Nájdené: C 71,00, H 5,66, N 18,64.
166
Príklad 143
4-({[(2S)-2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]oxy}metyl)benzonitril
(2S)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (1,3 g) reagoval podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 142. Rekryštalizácia konečného produktu z etylacetátu/hexány poskytla 0,2 g 4-({[(2S)-2-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]oxy}metyl)benzonitrilu vo forme bielej tuhej látky. Enantiometrický nadbytok (ee) konečného produktu sa určil, že je väčší než 99 % vzhľadom na kvapalinovú chromatografiu (kolóna: CHIRALCEL®OD-RH; eluent: 90/10/0,2 pentán/metanol/trietylamín; prietoková rýchlosť 2 ml/min, Rt 8,7 minúty).
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, IH), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,46-7,41 (m, IH), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (m, IH), 6,62 (s, 2H), 5,27 (široký s, IH), 4,57 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, IH), 3,93 (dd, J = 10,3, 3,9 Hz, IH), 2,10 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
Analýza vypočítaná pre C22H21N5O: C 71,14, H 5,70, N 18,85. Nájdené: C 71,10, H 5,98, N 18,96.
Príklad 144
2-(2-Metoxyetyl)-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
167
Časť A
Propargyl bromid (10,0 ml, 89,9 mmol, 80 % v toluéne) a benzyltrimetylamónium chlorid (0,60 g, 3,2 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (130 ml). Roztok sa spracoval s hydroxidom sodným (130 ml, 50 % hm/hm vo vode). Pridal sa 2-[2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etanol (20,0 g, 73,7 mmol) a zmes sa búrlivo miešala 18 hodín. Tenkovrstvová chromatografia (9/1 chloroform/metanol) potvrdila úplnú konverziu. Zmes sa zriedila vodou (200 ml) a fázy sa separovali. Vodná frakcia sa extrahovala ďalším dichlórmetánom (3 x 150 ml). Zlúčené organické frakcie sa premyli soľankou (100 ml), vysušili cez síran sodný, prefiltrovali a koncentrovali do výťažku 22,7 g 2-(2metoxyetyl)-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme oranžovej tuhej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Časť B
2-(2-Metoxyetyl)-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (22,7 g, 73,4 mmol) sa rozpustil v chloroforme (300 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. 3-Chlórperoxybenzoová kyselina (17,0 g, 127,9 mmol, 77 % max) sa pridala po malých častiach počas 30 minút. Analýza tenkovrstvovou chromatografiou (9/1 chloroform/metanol) počas 30 minút potvrdila, že bol ešte stále prítomný východiskový materiál. Pridala sa ďalšia 3-chlórperoxybenzoová ky
168 selina (7,00 g, 52,7 mmol, 77 % max). Po dvoch hodinách sa reakcia zahriala na laboratórnu teplotu a ochladila sa prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vodné a organické frakcie sa oddelili a vodná frakcia sa extrahovala ďalším chloroformom (2 x 50 ml). Zlúčené organické frakcie sa premyli vodou (100 ml), soľankou (100 ml), vysušili sa cez síran sodný, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu za vzniku tmavo oranžovej tuhej látky. *H NMR potvrdila menej než 5 % 3-chlórbenzoovej kyseliny v surovom produkte. Materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
Časť C
Pod dusíkovou atmosférou sa rozpustil 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(prop-2inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (1,57 g, 4,83 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Injekčnou striekačkou sa pridal trichlóracetyl izokyanát (0,80 ml, 6,71 mmol). Reakcia sa miešala jednu hodinu a potom sa prchavé zložky odstránili vo vákuu. Výsledný zvyšok sa spracoval metanolom (15 ml) a vytvorila sa oranžová suspenzia. Pomaly sa pridal roztok metoxidu sodného (25 % v metanole) cez injekčnú striekačku. Reakcia pokračovala do vytvorenia tmavého oranžového roztoku. Po 1,5 hodine sa reakcia ochladila pomalým pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho (10 ml). Metanol sa odstránil vo vákuu. Vodný zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom (3 x 10 ml) a organické frakcie sa zlúčili a premyli vodou (10 ml) a soľankou (10 ml). Roztok sa vysušil cez síran sodný, prefiltroval a koncentroval vo vákuu do výťažku surového produktu vo forme oranžovej tuhej látky. Rekryštalizácia z propylacetátu poskytla 0,78 g 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme šedobielych kryštálov.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (bs, 2H), 4,78 (t, J
169 = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,83 (t, J =
6,7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 2,6 Hz, IH), 3,30 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
MS (Cl) m/e 325 (M + H)
Analýza vypočítaná pre C[gH2oN402: C 66,65, H 6,21, N 17,27. Nájdené: C
66,34, H 6,05, N 16,96.
Príklad 145
2-metyl-l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-
4-amín
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1 časť B sa 2-(2-metyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etylacetát (12,0 g, 44,56 mmol) oxidoval za vzniku
8,7 g 2-(2-metyl-5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etylacetátu vo forme hnedej tuhej látky. Materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
Časť B
Do vysušenej fľaše s okrúhlym dnom a s miešadlom sa vložil 2-(2-metyl-
5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etylacetát (8,7 g, 30,49 mmol), bezvodý dimetylformamid (80 ml) a bezvodý toluén (100 ml) pod dusíkom. Do tejto hnedej zmesi sa pridal oxychlorid fosforečný (3,1 ml) injekčnou striekačkou pri laboratórnej teplote. Reakcia roztoku prebehla za niekoľko minút a pozorovala
170 sa exotermická reakcia. Reakcia sa ukončila po 30 minútach. Prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku. Výsledná hnedá tuhá látka sa rozdelila medzi dichlórmetán a 4 % vodný hydrogenuhličitan sodný na pH asi 8. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (5x). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili bezvodým síranom sodným, koncentrovali za zníženého tlaku a vysušili cez noc pri laboratórnej teplote zä zníženého tlaku čo poskytlo 9,2 g 2-(4-chlór-2-metyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etylacetátu vo forme hnedého oleja.
MS (Cl) pre C15H14CIN3O2 m/z 304 (MH+), 262, 218.
Časť C
Do fľaše s okrúhlym dnom a s miešadlom sa vložil 2-(4-chlór-2-metyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etylacetát (9,2 g, 30,5 mmol), metanol (200 ml) a uhličitan draselný (0,4 g, 3,0 mmol). Reakcia prebehla po miešaní za 5 hodín pri 26 °C. Roztok sa rozdelil medzi chloroform a soľankou. Organická vrstva sa odstránila a vodná frakcia sa extrahovala chloroformom (6 x). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili bezvodým síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku na 200 ml až do začiatku kryštalizácie. Roztok sa zastavil a udržiaval pri laboratórnej teplote 24 hodín. Výsledné jemné biele kryštály sa zozbierali filtráciou za vzniku 4,49 g 2-(4-chlór-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol.
MS (Cl) pre C13H12CIN3O m/z 262 (MH+), 218
Časť D
Do fľaše s okrúhlym dnom a s miešadlom sa vložili 2-(4-chlór-2-metyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (3,9 g, 14,9 mmol), dichlórmetán (125 ml), vodný hydroxid sodný (50 %, 125 ml), benzyltrimetylamónium chlorid (0,55 g, 0,003 mmol) a miešali sa pri laboratórnej teplote. Do tejto zmesi sa pridal cinnamyl bromid (8,8 g, 44,71 mmol) vo forme tuhej látky. Po 45 minútach sa roztok vyčíril a reakcia prebehla úplne. Roztok sa vlial do ľadovej vody (200 ml), organická vrstva sa oddelila. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (4x). Organické vrstvy sa zlúčili, premyli soľankou, vysušili bezvodým síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledný oranžový olej sa
171 čistil chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán, 98/2 dichlórmetán/metanol).
Výsledný olej sa trituroval etyléterom a výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou a vysušila za vzniku 4,22 g 4-chlór-2-metyl-1-(2-( [(2E)-3-fenylprop-2enyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme bielej tuhej látky.
MS (Cl) pre C22H20ClN3O m/z 378 (MH+), 262, 228
Časť E
4-Chlór-2-metyl-l-(2-([(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}etyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín (2,12 g, 5,61 mmol) sa zlúčili s amoniak/metanol roztokom (7 %, 70 ml) a zahrievali na 150 °C 16,5 hodiny a ochladili na laboratórnu teplotu. Analýza potvrdila, že reakcia neprebehla úplne. Roztok sa koncentroval za zníženého tlaku na asi 10 ml, zriedil sa zmesou amoniak/metanol (7 %, 50 ml) a reagoval v nádobe pri 150 °C počas 8,5 hodín na dokončenie reakcie. Roztok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval sa dichlórmetánom (3x). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili bezvodým síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledná tuhá hnedá látka sa rekryštalizovala z metanolu za vzniku 0,963 g 2metyl-1-(2-( [(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy} etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4amínu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 111,8-112,5 °C.
Analýza. Vypočítaná pre C27H22N4O: C 73,72, H 6,19, N 15,63. Nájdené: C
73,48, H 6,25, N 15,57 ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,31 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,17 (dt, J = 15,6, 5,3 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,6, 2H), 2,64 (s, 3H).
MS (Cl) pre C22H22N4O m/z 259 (MH+), 243, 199
172
Príklad 146
2-metyl-l- {2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy]etyl}-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 115 časť C sa 4-amino skupina zaviedla do 2-(2-metyl-5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etylacetátu (8,47 g, 29,71 mmol). Výsledný hnedý olej sa čistil trituráciou acetonitrilom a vysušil za vzniku 3,583 g 2-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etyla.cetátu vo forme svetlohnedej tuhej látky.
MS (Cl) pre C15H16CIN4O2 m/z 285 (MH+), 270, 199
Časť B
Parrová nádoba sa naplnila 2-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4,5c]chin.olin-l-yl)etylacetátom (3,61 g, 12,64 mmol), kyselinou trifluóroctovou (50 ml) a napustila dusíkom. Do tohto roztoku sa pridal oxid platičitý (0,5 g). Reakcia prebehla za 13 dňovej hydrogenácie pri laboratórnej teplote. Roztok sa prefiltroval a prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku. Výsledný hnedý olej sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný na pH asi 8. Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (4x). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili bezvodým síranom sodným a koncentrovali za zníženého tlaku. Výsledná biela tuhá látka sa čistila rekryštalizáciou z etylacetát/metanolu (9/1) a vysušila sa za vzniku 0,98 g 2-(4-amino-2173 metyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanolu vo forme bielej tuhej látky.
MS (Cl) pre Ci3Hi8N4O m/z 247 (MH+), 203
Časť C
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval 2-(4-amino-2metyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (0,763 g, 3,098 mmol) s propargyl bromidom (80 % v toluéne, 1,1 ml, 9,29 mmol) za vzniku 0,42 g 2-metyl-l-[2-(prop-2-inyloxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého oleja.
MS (Cl) pre Ci6H20N4O m/z 285 (MH+), 247, 183
Časť D
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 12 časť A reagoval 2-metyl-l-[2(prop-2-inyloxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,369 g, 1,392 mmol) sjódbenzénom (0,17 ml, 1,532 mmol) pri laboratórnej teplote. Po 18 hodinách reakcia nebola úplná. Roztok sa zahrieval na 50 °C tri hodiny, aby reakcia dobehla. Prchavé časti sa odstránili za zníženého tlaku. Výsledný olej sa rozdelil medzi dichlórmetán a 4 % vodný uhličitan sodný a organická vrstva sa odstránila. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3X). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili bezvodým síranom sodným a prchavé časti sa odstránili za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čistil chromatografiou cez silikagél (95/5 dichlórmetán/metanol). Výsledná biela tuhá látka sa rozpustila v dichlórmetáne (2 ml) a reagovala s IM HCl v étery (2 ml). Prchavé časti sa odstránili za zníženého tlaku a výsledné tuhé látky rekryštalizovali z metanolu za vzniku 0,1089 g 2-metyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-inyl)oxy)etyl]6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (hydrochlorid)^ vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Analýza. Vypočítané pre C22H24N4O (ΗΟ1)ι>9 (H20)o,7: %C 59,74, %H 6,22, %N 12,67, %C1 15,23. Nájdené: %C 59,72, %H 6,04, %N 12,65, %C1 14,99
174 ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 2H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,28-7,30 (m,
2H), 4,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,92 (s,
2H), 2,69 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,73 (s, 4H).
MS (Cl) pre C22H24N4O m/z 361 (MH+), 247, 199
Cytokínová indukcia v ľudských bunkách
Na stanovenie cytokínovej indukcie sa použil ľudský krvný bunkový systém in vitro. Aktivita je založená na meraní interferónu a faktoru nádorovej nekrózy (a) (IFN a TNF, prípadne) vylúčených do kultivačného média ako to opisuje Testerman a kol., v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september, 1995).
Príprava krvných buniek pre kultúru
Celá krv od zdravého ľudského jedinca sa získala pomocou venepunkcie a uskladnila sa do vákuových skúmaviek s EDTA. Periférne krvné monojadrové bunky (PBMCs) sa separovali z celkovej krvi pomocou centrifugovania v hustotnom gradiente použitím prístroja Histopaque®-1077. PBMCs bunky boli premyté dva krát Hankovým roztokom vyvažujúcim soli a potom boli suspendované pri 3 - 4 x 106 buniek/ml v RPMI. Suspenzia PBMC buniek sa pridala do 48 jamkových tkanivovo kultivačných platní s plochým dnom (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujúcich rovnaký objem RPMI média, ktoré obsahuje testovanú zlúčeninu.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny sa rozpustili v dimetyl sulfoxide (DMSO). Koncentrácia DMSO by nemala prekročiť konečnú koncentráciu 1 % na pridanie do kultivačných jamiek.
175
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny sa pridal do prvej jamky obsahujúcej RPMI médiu a v jamkách sa urobili sériové zriedenia. Suspenzia PBMC buniek sa potom pridala do jamiek v rovnakom objeme a pridali sa testovacie koncentrácie zlúčeniny v požadovanom intervale. Konečná koncentrácia suspenzie PBMC je 1,5 - 2 x 106 buniek na ml. Platne sa prekryli sterilnými platovými viečkami, jemne premiešali a potom inkubovali od 18 do 24 hodín pri 37 °C v 5 % atmosfére CO2.
Separácia
Po inkubácii boli platne centrifugované 5-10 minút pri 1000 rpm (asi 200 x g) pri 4 °C. Kultivačný supernatant bez buniek sa odstránil sterilnou polypropylénovou pipetou a preniesol do sterilných polypropylénových skúmaviek. Vzorky sa udržiavali pri -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky sa analyzovali na interferón (a) a na faktor nádorovej nekrózy (a) pomocou ELISA
Analýza interferónu (a) a faktoru nádorovej nekrózy (a) pomocú ELISA
Koncentrácia interferónu (a) bola určená ELISA metódou použitím ľudského mnoho-druhového kitu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky sú vyjadrené v pg/ml.
Koncentrácia faktora nádorovej nekrózy (a) (TNF) bola určená použitím ELISA kitov dostupných od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky sú vyjadrené v pg/ml.
Tabuľka nižšie zaznamenáva najnižšiu nájdenú koncentráciu na indukovanie interferónu a najnižšiu nájdenú koncentráciu na indukovanie faktoru nádorovej nekrózy pre každú zlúčeninu. Značka naznačuje, že indukcia nebola zaznamenaná pri akejkoľvek z testovaných koncentrácii; všeobecne najvyššia testovaná koncentrácia bola 10 alebo 30 μΜ.
176
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad Najnižšia efektívna koncentrácia (μΜ) i
číslo Interferón Faktor nádorovej nekrózy
1 0.12 1.11
2 1.11 *
3 0.12 3.33
4 0.12 *
5 0.12 1.11
6 0.12 *
7 1.11 0.37
8 1.11 10
9 * *
10 1.11 10
11 1.11 ♦
12 10 *
13 10 1Ô
14 10 10
15 0.12 *
16 0.01 0.37
17 0.12 0.37
18 0.12 1.11
19 0.37 *
20 * ♦
21 0.12 *
22 0.12 0.37
23 1.11 *
24 0.12 *
25 0.12 *
177
Indukcia cytokfnu v ľudských bunkách
Príklad Najnižšia efektívna koncentrácia (μΜ) 1
číslo Interferón Faktor nádorovej nekrózy
26 0.12 *
27 0.12 *
28 10 *
29 * *
30 3.33 *
31 * *
32 10 *
33 * *
34 * *
35 * *
36 * *
37 * *
38 10 *
39 1.11 *
40 0.12 *
41 1.11 3.33
42 0.37 *
43 0.37 *
45 0.37 *
46 0.01 3.33
47 0.L2 *
48 0.12 *
49 0.04 *
50 3.33 *
51 0.37 *
52 1.11 *
53 1.11 *
54 0.12 *
178
Indukcia cytokinu v ľudských bunkách
Príklad Najnižšia efektívna koncentrácia (μΜ)
číslo Interferón Faktor nádorovej nekrózy
55 * *
56 1.11 10
57 * 30
58 3.33 *
59 1.11 *
60 1.11 *
61 3.33 *
62 * 3.33
63 * ♦
64 3.33 *
65 1.11 *
66 * *
67 «> 30
68 3.33 *
69 1.11 *
70 0.37 *
71 3.33 *
72 1.11 *
73 1.11 *
74 0.37 *
75 * *
76 1.11 *
77 0.12 *
78 * *
79 * *
80 * *
81 1.11 ♦
82 * *
179
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad číslo Najnižšia efektívna koncentrácia (μΜ)
Interferón Faktor nádorovej nekrózy
83 0.37 *
84 0.37 *
85 0.37 *
86 0.37 *
87 1.11 *
88 0.37 30
89 0.37 10
90 0.12 10
91 0.37 10
92 3.33 3.33
93 0.12 10
94 0.01 3.33
95 1.11 *
96 0.12 10
97 1.11 *
98 0.37 *
99 0.37 *
100 * *
101 0.04 10
102 0.37 *
103 * 10
104 0.12 10
105 0.37 1.11
106 0.37 *
108 0.00017 0.04
109 0.01 0.37
110 3.33 *
111 3.33 *
180
Indukcia cytokfnu v ľudských bunkách
Príklad Najnižšia efektívna koncentrácia (μΜ)
číslo Interferón Faktor nádorovej nekrózy
í 12 * *
113 1.11 *
114 0.12 0.37
115 0.12 1.11
116 * *
117 * *
118 0.01 0.04
119 0.01 0.12
120 0.01 . 0.01
121 0.01 0.04 .
122 0.01 0.12
123 0.12 10
124 1.11 10
125 0.01 0.37
126 0.04 0.04
127 0.01 0.12
128 * *
129 0.01 0.04
130 3.33 3.33
131 * 10
132 0.01 3.33
133 3.33 *
134 * *
135 * *
138 1.11 *
139 * *
140 *
141 0.12 0.12
181
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad číslo Najnižšia efektívna koncentrácia (μΜ)
Interferón Faktor nádorovej nekrózy
142 0.04 0.04
143 1.11 3.33
144 0.01 0.04
182

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I):
    nh2 (I) kde: X je -CHR3-> -CHR3-alkyl-> alebo -CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -alkenyl;
    -aryl;
    -R4-aryl;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    183
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-alkenyl;
    -alkyl-Y-aryl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    -CO-O-Ci-ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl alebo alkenyl, ktoré môžu byť prerušené jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každé R3 je nezávisle H alebo Cj.ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    184 n je Ο až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej
    Ci-ioalkyl, Cj.ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri je -alkyl-aryl.
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri je -(CH2)0-3-fenyl.
  4. 4. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri je -(CH2)o-3-substituovaný fenyl.
  5. 5. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny môžu byť tie isté alebo rozdielne.
  6. 6. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že X je -CH2-CH2-.
  7. 7. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že X je -CH(C2H5)(CH2)-.
    185
  8. 8. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R2 je H.
  9. 9. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R2 je alkyl.
  10. 10. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R2 je -alkyl-O-alkyl.
  11. 11. Zlúčenina vzorca (II) kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -H;
    -alkyl;
    -alkenyl; a
    -aryl;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    186
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-alkenyl;
    -alkyl-Y-aryl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substi tuentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    -CO-O-Cj.ioalkyl;
    -N3;
    -ary;l
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl;
    187 n j e O až 4 každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej
    Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že Rio je aryl.
  13. 13. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že Rjq je -(CH2)o-3-fenyl.
  14. 14. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že Rio je -(CH2)o-3-substituovaný fenyl.
  15. 15. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že X je -CH(alkyl)(alkyl)-, pričom alkylové skupiny môžu byť tie isté alebo rozdielne.
  16. 16. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že X je -CH2-CH2-.
    188
  17. 17.
    17.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že X je -CH(C2H5)(CH2)-.
  18. 18.
    18.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že R2 je H.
  19. 19.
    19.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že R2 je alkyl.
  20. 20.
    20.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že R2 je alkyl-O-alkyl.
  21. 21.
    21.
    Zlúčenina vzorca (III) nh(III) kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    aryl;
    alkenyl; a
    R4-aryl;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    189
    -vodík;
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-aryl;
    -alkyl-Y-alkenyl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substi tuentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    -CO-O-Ch.ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    190
    -CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl alebo alkenyl, ktoré môžu byť prerušené jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každé R3 je nezávisle H alebo Cnoalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo S(0)o-2-;
    n je 0 až 4 každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Cj.ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 22. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že Ri je -(CH2)o-3-substituovaný fenyl.
  23. 23. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že R2 je H alebo alkyl.
  24. 24. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že R2 je -alkyl-O-alkyl.
  25. 25. Zlúčenina vzorca (IV):
    191 kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -H;
    -alkyl
    -alkenyl; a
    -aryl;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-aryl;
    192
    -alkyl-Y-alkenyl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Cj.ioalkyl;
    -CO-O-Ci-ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl;
    každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj.ioalkyl, Cj-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    193
  26. 26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  27. 27. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11a farmaceutický prijateľný nosič.
  28. 28. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 a farmaceutický prijateľný nosič.
  29. 29. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 živočíchovi.
  30. 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-a
  31. 31. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11 živočíchovi.
  32. 32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-a.
    194
  33. 33. Spôsob ošetrenia vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 živočíchovi.
  34. 34. Spôsob ošetrenia neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 živočíchovi.
  35. 35. Spôsob ošetrenia vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11 živočíchovi.
  36. 36. Spôsob ošetrenia neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11 živočíchovi.
  37. 37. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 živočíchovi.
  38. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-a.
  39. 39. Spôsob ošetrenia vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 živočíchovi.
    195
  40. 40. Spôsob ošetrenia neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 živočíchovi.
  41. 41. Zlúčenina vzorca (V):
    (V) kde: X je -CHR3-, CHRj-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-; Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl;
    -alkenyl;
    -R4-aryl; a
    -(CH2)i.10-CSC-R10;
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    196
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-alkenyl;
    -alkyl-Y-aryl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    -CO-O-Ci-ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; ;
    -CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    197
    Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej
    Cpioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  42. 42. Zlúčenina vzorca (VI):
    (VI) kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl;
    -alkenyl;
    -R4-aryl; a
    -(CH2)i-io-CsC-Rio;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    198
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-alkenyl;
    -alkyl-Y-aryl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    -CO-O-Ci-ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl;
    199
    R.4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -0- skupinami;
    každé R.3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je O až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Cj-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  43. 43. Zlúčenina vzorca (VII):
    (VII) kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl;
    -alkenyl;
    -R4-aryl; a
    200
    -(CHzh.io-CsC-Rio
    R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
    n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cpioalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  44. 44. Zlúčenina vzorca (VIII):
    N—(COOR7)2 ___N
    I
    X—O—R<
    F —R-2 N (VIII) kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl;
    -alkenyl;
    -R4-aryl; a
    201
    -(CH^.ktC^C-Rk);
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-alkenyl;
    -alkyl-Y-aryl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    -CO-O-Ci.ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    202
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každé R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    Rio je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl a aryl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj.ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    R7 je /erc-butyl alebo benzyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  45. 45. Zlúčenina vzorca (IX):
    kde: X je -CHR3-, CHR3-alkyl-, alebo CHR3-alkenyl-;
    (IX)
    203
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl;
    -alkenyl;
    -R4-aryl; a
    -(CHihuo-OCH;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík;
    -alkyl;
    -alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    -alkyl-Y-alkenyl;
    -alkyl-Y-aryl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substi tuentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH;
    -halogén;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkyl;
    204
    -CO-O-Ci-ioalkyl;
    -N3;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    -heterocyklyl;
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorí môžu byť prerušení jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každé R.3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
SK684-2003A 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines SK6842003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046581 WO2002046189A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6842003A3 true SK6842003A3 (en) 2003-12-02

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6683088B2 (sk)
EP (6) EP1343784B1 (sk)
JP (7) JP2004515501A (sk)
KR (6) KR20040047733A (sk)
CN (6) CN1252070C (sk)
AR (6) AR035664A1 (sk)
AT (3) ATE296301T1 (sk)
AU (12) AU3951602A (sk)
BR (6) BR0116464A (sk)
CA (6) CA2436980C (sk)
CY (2) CY1105586T1 (sk)
CZ (6) CZ20031563A3 (sk)
DE (3) DE60126645T2 (sk)
DK (3) DK1341790T3 (sk)
EE (6) EE200300275A (sk)
ES (3) ES2281456T3 (sk)
HK (3) HK1064383A1 (sk)
HR (6) HRP20030461A2 (sk)
HU (6) HUP0600338A2 (sk)
IL (6) IL155950A0 (sk)
MX (6) MXPA03005012A (sk)
NO (6) NO20032449L (sk)
NZ (6) NZ526105A (sk)
PL (7) PL365995A1 (sk)
PT (2) PT1341791E (sk)
RU (6) RU2003116063A (sk)
SI (1) SI1341790T1 (sk)
SK (6) SK7112003A3 (sk)
TW (3) TWI222972B (sk)
UA (2) UA74852C2 (sk)
WO (6) WO2002046193A2 (sk)
ZA (6) ZA200305275B (sk)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
KR100962751B1 (ko) * 2001-11-29 2010-06-09 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 면역 반응 변경제를 포함하는 제약 제제
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
CA2491680C (en) * 2002-07-02 2012-04-17 Southern Research Institute Inhibitors of ftsz and uses thereof
MXPA05001647A (es) * 2002-08-15 2005-04-19 3M Innovative Properties Co Composiciones inmunoestimuladoras y metodos para estimular una respuesta inmune.
EP1542688A4 (en) 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1H-imidazo dimers
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
WO2004078138A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
ATE556711T1 (de) 2003-03-13 2012-05-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung der hautqualität
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
WO2004080292A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004091500A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
AU2004264336B2 (en) * 2003-08-05 2010-12-23 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
AR045260A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
PL1653959T3 (pl) * 2003-08-14 2015-10-30 3M Innovative Properties Co Modyfikatory odpowiedzi immunologicznej modyfikowane lipidami
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
MXPA06002199A (es) * 2003-08-27 2006-05-22 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi.
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
WO2005079195A2 (en) 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
CA2545774A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
PL1687305T3 (pl) * 2003-11-21 2008-12-31 Novartis Ag Pochodne 1H-imidazochinolin jako inhibitory kinaz białkowych
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
US7939526B2 (en) * 2003-12-04 2011-05-10 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
US7579359B2 (en) * 2004-09-02 2009-08-25 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20080213308A1 (en) * 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP1833479A2 (en) * 2004-12-30 2007-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo 4,5-c(1,5 )naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazoý4,5-c 1,5 naphthyridin-4-amine methanesulfonate
CA2594253C (en) 2004-12-30 2015-08-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006086449A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
NZ580974A (en) 2005-02-18 2011-05-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic escherichia coli
NZ561042A (en) 2005-02-18 2011-03-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli - SEQ ID: 7052
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598437A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
RU2007137960A (ru) 2005-03-14 2009-04-20 Меда Аб (Se) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP1909564A4 (en) 2005-07-18 2010-06-30 Novartis Ag SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EP1922317A4 (en) 2005-09-09 2009-04-15 Coley Pharm Group Inc N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US10842867B2 (en) 2005-11-04 2020-11-24 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ567979A (en) 2005-11-04 2012-02-24 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents which is an agonist of Toll-Like Receptor 7
WO2007052058A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
US8088790B2 (en) * 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
AU2006310163B2 (en) 2005-11-04 2011-09-15 Seqirus UK Limited Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
BRPI0707300B8 (pt) 2006-01-27 2021-05-25 Novartis Ag vacina contra vírion influenza dividido ou antígeno de superfície purificado e método para a preparação de uma composição imunogênica
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2035035A2 (en) 2006-06-09 2009-03-18 Novartis AG Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
MX2009002408A (es) 2006-09-11 2009-03-20 Novartis Ag Elaboracion de vacunas para el virus de la influenza sin utilizar huevos.
EP2121011B1 (en) 2006-12-06 2014-05-21 Novartis AG Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
PT2185191E (pt) 2007-06-27 2012-11-27 Novartis Ag Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
PL2268618T3 (pl) * 2008-03-03 2015-11-30 Novartis Ag Związki i kompozycje jako modulatory aktywności receptorów TLR
CA2718430A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Novartis Ag Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
JP2012519482A (ja) 2009-03-06 2012-08-30 ノバルティス アーゲー クラミジア抗原
PT2411521E (pt) 2009-03-25 2015-04-21 Univ Texas Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos
DK2510947T3 (en) 2009-04-14 2016-03-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Compositions for Immunization against Staphylococcus aureus.
CN102548577A (zh) 2009-04-27 2012-07-04 诺华有限公司 用于抵抗流感的佐剂疫苗
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
ES2563730T3 (es) 2009-07-15 2016-03-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composiciones de proteína RSV F y procedimientos de fabricación de las mismas
DK2464658T3 (en) 2009-07-16 2014-12-15 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
MX359517B (es) 2010-08-17 2018-10-01 3M Innovative Properties Company Star Composiciones, formulaciones y metodos de compuestos lipidicos modificadores de respuestas inmunitaria.
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
DK2667892T3 (da) 2011-01-26 2019-05-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-vaccineringsprogram
HUE034673T2 (en) 2011-05-13 2018-02-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pre-fusion Rsv F antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
AU2012261959B2 (en) 2011-06-03 2015-12-03 Solventum Intellectual Properties Company Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US9475804B2 (en) 2011-06-03 2016-10-25 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RS61101B1 (sr) 2013-01-07 2020-12-31 Univ Pennsylvania Preparati i postupci za lečenje kožnog limfoma t-ćelija
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
PE20160849A1 (es) 2013-11-05 2016-09-14 3M Innovative Properties Co Formulaciones de inyeccion con base en aceite de sesamo
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CN105899537A (zh) 2014-01-10 2016-08-24 博笛生物科技（北京）有限公司 靶向表达egfr的肿瘤的化合物和组合物
BR112016022011A2 (pt) 2014-03-26 2017-10-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa ?antígeno de proteína estafilocócica a mutante, proteína de fusão, e, composição imunogênica?
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN112546231A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
EP3350178B1 (en) * 2015-09-14 2021-10-20 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c]quinoline and imidazo [4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
AU2017356673B2 (en) 2016-11-09 2023-11-09 Pulmotect, Inc. Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
JP7080501B2 (ja) 2017-06-23 2022-06-06 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬品組成物
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
WO2019166946A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Pfizer Inc. Il-15 variants and uses thereof
CN111788202B (zh) * 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
TWI816396B (zh) 2018-05-23 2023-09-21 美商輝瑞大藥廠 特異性針對gucy2c之抗體及其用途
MX2020012539A (es) 2018-05-23 2021-02-16 Pfizer Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos.
CN112218864B (zh) 2018-05-24 2023-09-08 3M创新有限公司 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
JP2022520792A (ja) 2019-02-12 2022-04-01 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲートを含有する組成物、その方法、及び使用
CN114599360A (zh) * 2019-10-29 2022-06-07 骏达贸易有限公司 4-氨基-咪唑并喹啉化合物及其用途
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
CA3189590A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
WO2022040596A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
CA2093132C (en) * 1990-10-05 2002-02-26 John F. Gerster Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ATE229943T1 (de) * 1991-03-01 2003-01-15 Minnesota Mining & Mfg Zwischenprodukte zur herstellung von 1- substituierten, 2-substituierten-1h-imidazo(4,5- c)chinolin-4-aminen
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
DE69425661T2 (de) 1993-07-15 2001-04-19 Minnesota Mining & Mfg IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
KR100518903B1 (ko) * 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) * 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
SK287112B6 (sk) * 1999-01-08 2009-12-07 3M Innovative Properties Company Použitie zlúčeniny modifikujúcej imunitnú odpoveď pri liečení cervikálnej dysplázie
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
EP1360486A2 (en) 2000-12-08 2003-11-12 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CA2449754A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
US20030133913A1 (en) 2001-08-30 2003-07-17 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
AU2002360278A1 (en) 2001-10-12 2003-11-11 Coley Pharmaceutical Gmbh Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
KR100962751B1 (ko) 2001-11-29 2010-06-09 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 면역 반응 변경제를 포함하는 제약 제제
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
MXPA05001647A (es) 2002-08-15 2005-04-19 3M Innovative Properties Co Composiciones inmunoestimuladoras y metodos para estimular una respuesta inmune.
EP1542688A4 (en) 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1H-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
WO2004078138A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
ATE556711T1 (de) 2003-03-13 2012-05-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung der hautqualität
WO2004080292A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
US6953804B2 (en) 2005-10-11
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305275B (en) 2004-10-08
AU3951702A (en) 2002-06-18
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
US7612083B2 (en) 2009-11-03
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
TWI222972B (en) 2004-11-01
ZA200305274B (en) 2004-10-18
AR035668A1 (es) 2004-06-23
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
ZA200305273B (en) 2004-10-08
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
BR0116026A (pt) 2004-12-21
NZ526087A (en) 2004-11-26
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CN1487939A (zh) 2004-04-07
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
IL156044A0 (en) 2003-12-23
AR035667A1 (es) 2004-06-23
IL155904A0 (en) 2003-12-23
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
EE200300268A (et) 2003-10-15
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
AR035666A1 (es) 2004-06-23
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
NO20032451L (no) 2003-07-16
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
NO20032452L (no) 2003-07-16
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
BR0116052A (pt) 2006-02-21
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
US6670372B2 (en) 2003-12-30
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
IL156043A0 (en) 2003-12-23
CA2436846C (en) 2010-11-16
IL155884A0 (en) 2003-12-23
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
NO20032473L (no) 2003-05-30
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
EE200300271A (et) 2003-10-15
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
CN1894244A (zh) 2007-01-10
NZ526089A (en) 2004-11-26
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
SK287732B6 (en) 2011-07-06
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
CN1479738A (zh) 2004-03-03
EE200300272A (et) 2003-10-15
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
UA74852C2 (en) 2006-02-15
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
CA2436980C (en) 2011-03-29
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
CN1537111A (zh) 2004-10-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
BR0116032A (pt) 2006-02-21
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO20032449L (no) 2003-05-28
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
BR0116464A (pt) 2006-02-21
CN1252070C (zh) 2006-04-19
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
NO20032596L (no) 2003-06-06
EE200300275A (et) 2003-10-15
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
PL365995A1 (en) 2005-01-24
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
AU3249702A (en) 2002-06-18
NO326159B1 (no) 2008-10-13
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
US6656938B2 (en) 2003-12-02
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
NZ526106A (en) 2004-11-26
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
AU3248202A (en) 2002-06-18
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
ZA200305270B (en) 2004-08-26
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
CN1247575C (zh) 2006-03-29
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
BR0116470A (pt) 2005-08-16
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
CN1479739A (zh) 2004-03-03
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
AR035669A1 (es) 2004-06-23
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
AU3061802A (en) 2002-06-18
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US6683088B2 (en) 2004-01-27
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
AR035664A1 (es) 2004-06-23
IL155950A0 (en) 2003-12-23
NO20032595L (no) 2003-06-06
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
ZA200305272B (en) 2005-01-26
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
NZ526105A (en) 2004-11-26
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
AR035665A1 (es) 2004-06-23
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
US7049439B2 (en) 2006-05-23
AU3953002A (en) 2002-06-18
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
EE200300270A (et) 2003-10-15
PL361948A1 (en) 2004-10-18
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
CN1297554C (zh) 2007-01-31
PT1341791E (pt) 2005-09-30
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
CN1253452C (zh) 2006-04-26
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
AU3951602A (en) 2002-06-18
PL366115A1 (en) 2005-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6670372B2 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU2002239516A1 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US20040102471A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
SK17972001A3 (sk) Imidazochinolíny substituované močovinou
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002230618A1 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application