JP2004529078A - スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリン類 - Google Patents
スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004529078A JP2004529078A JP2002547927A JP2002547927A JP2004529078A JP 2004529078 A JP2004529078 A JP 2004529078A JP 2002547927 A JP2002547927 A JP 2002547927A JP 2002547927 A JP2002547927 A JP 2002547927A JP 2004529078 A JP2004529078 A JP 2004529078A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- compound
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1(*)CCc2nc(N)c3nc(*)[n](*O*)c3c2CC1 Chemical compound CC1(*)CCc2nc(N)c3nc(*)[n](*O*)c3c2CC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、1位にエーテルおよびスルホンアミドまたはスルファミド官能性を有するイミダゾキノリン化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、免疫調節物質としての、動物でサイトカイン生合成を誘導するための、およびウイルス性疾患および新生物形成疾患(neoplastic deseases)を含む疾患の治療における、これらの化合物の使用に関する。
【0002】
発明の背景
Backman et al.,J.Org.Chem.15,1278−1284(1950)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための1−(6−メトキシ−8−キノリニル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成が報告された。例えばJain et al.,J.Med.Chem.11,pp.87−92(1968)は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物1−[2−(4−ピペリジル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを合成した。同様にBaranov et al.,Chem.Abs.85,94362(1976)は、いくつかの2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリンについて報告しており、Berenyi et al.,J.Heterocyclic Chem.18,1537−1540(1981)は、あるいくつかの2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリンについて報告している。
【0003】
あるいくつかの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンおよびこれらの1−および2−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第4,689,338号;第4,698,348号;第4,929,624号;第5,037,986号;第5,268,376号;第5,346,905号;および第5,389,640号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。あるいくつかの1H−イミダゾ[4,5−c]ナフチリジン−4−アミン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、および1位に置換基を含むエーテルを有する1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンは知られている。これらは、米国特許第5,268,376号;第5,389,640号;第5,494,916号、および第WO99/29693号に記載されている。
【0004】
サイトカイン生合成またはその他のメカニズムの誘発によって、免疫反応を調整する能力を有する化合物へのニーズが依然として存在する。
【0005】
発明の概要
動物でサイトカイン生合成を誘導するのに有用な新しいクラスの化合物を発見した。従って、本発明は、1位に、エーテルおよび置換基を含有するスルホンアミドまたはスルファミドを有するイミダゾキノリン−4−アミンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン−4−アミン化合物を提供する。本化合物は、式(I)および(II)によって明示され、以下にさらに詳細に明確にする。これらの化合物は、一般構造式
【化4】
(式中、X、R1、R2およびRは、式(I)および(II)を有する各クラスの化合物ごとに、本明細書に明示されている通りである)を共有する。
【0006】
式(I)および(II)の化合物は、動物に投与されたとき、サイトカイン生合成を誘導したり他の方法で免疫応答を調節したりする能力を有するため、免疫応答修飾因子として有用である。このため、本化合物は、免疫応答のこのような変化に反応するウイルス性疾患および腫瘍等の様々な病気の治療に有用である。
【0007】
本発明はさらに、免疫応答修飾化合物を含有する医薬組成物、および式(I)または(II)の化合物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法、動物におけるウイルス感染を治療する方法、および/または動物における新生物形成疾患を治療する方法を提供する。
【0008】
加えて、本発明は、本発明の化合物およびこれらの化合物の合成に有用な新規な中間体を合成する方法を提供する。
【0009】
発明の詳細な説明
前述の通り、我々は、サイトカイン生合成を誘導し、かつ動物における免疫応答を修飾する、ある化合物を発見した。このような化合物は、以下に示す式(I)および(II)で表される。
【0010】
本発明のイミダゾキノリン化合物は、エーテルおよびスルホンアミドまたはスルファミド官能性を1位に有し、式(I):
【化5】
(式中、Xは、−CHR5−、−CHR5−アルキル−、または−CHR5−アルケニル−であり;
R1は、
−R4−NR3−SO2−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロシクリル;
−R4−NR3−SO2−R7;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロシクリル;および
−R4−NR3−SO2−NH2;
からなる群から選択され:
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CO−C1 〜 10アルキル;
−CO−O−C1 〜 10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル;
からなる群から選択され:
Yは、−O−または−S(O)0 〜 2−であり;
R3は、H、C1 〜 10アルキル、またはアリールアルキルであり;
各R4は、独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであるか;またはR3およびR4が一緒になって環を形成してもよく;
各R5は、独立に、H、C1 〜 10アルキル、またはC2 〜 10アルケニルであり;
R6は、結合であるか、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり;
R7は、C1 〜 10アルキルであるか;またはR3およびR7が一緒になって環を形成してもよく;
nは0〜4であり;
存在する各Rは、独立に、C1 〜 10アルキル、C1 〜 10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。)
またはそれらの薬学的に許容される塩で表される。
【0011】
本発明は、1位にエーテルおよび置換基を含有するスルホンアミドまたはスルファミドを有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含む。このようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式(II):
【化6】
(式中、Xは、−CHR5−、−CHR5−アルキル−、または−CHR5−アルケニル−であり;
R1は、
−R4−NR3−SO2−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロシクリル;
−R4−NR3−SO2−R7;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロシクリル;および
−R4−NR3−SO2−NH2;
からなる群から選択され:
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CO−C1 〜 10アルキル;
−CO−O−C1 〜 10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル;
からなる群から選択され:
Yは、−O−または−S(O)0 〜 2−であり;
R3は、H、C1 〜 10アルキル、またはアリールアルキルであり;
各R4は、独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか;またはR3およびR4が一緒になって環を形成してもよく;
各R5は、独立に、H、C1 〜 10アルキル、またはC2 〜 10アルケニルであり;
R6は、結合であるか、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキル、またはアルケニルであり;
R7は、C1 〜 10アルキル;またはR3およびR7が一緒になって環を形成してもよく;
nは0〜4であり;
存在する各Rは、独立に、C1 〜 10アルキル、C1 〜 10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。)
またはそれらの薬学的に許容できる塩で表される。
【0012】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応図式I(R、R1、R2、Xおよびnは上述の通りである)に従って調製することができる。
【0013】
反応図式Iのステップ(1)において、式Xの2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリンを、式R1−O−X−NH2のアミンと反応させて、式XIの2−クロロ−3−ニトロキノリン−4−アミンを得る。この反応は、クロロホルムまたはジクロロメタン等の好適な溶媒中に式Xの化合物を含有する溶液にアミンを加え、任意に加熱することによって、実行することができる。式XIで表される多くのキノリン類は、周知であるか、または既知の合成方法を使用して調製することができ、たとえば、Andreら、米国特許第4,988,815号およびその中に引用されている参考文献を参照されたい。式R1−O−X−NH2で表される多くのアミン類が知られており、市販されているものもあり、既知の合成方法を使用して調製できるものもある。
【0014】
反応図式Iのステップ(2)において、式XIの2−クロロ−3−ニトロキノリン−4−アミンを還元して、式XIIの2−クロロキノリン−3,4−ジアミンを得る。この還元は、炭素上の白金または炭素上のパラジウム等の従来の不均一水素化触媒を使用して実施することが好ましい。この反応は、Parr装置を用いて、エタノール、イソプロパノールまたはトルエン等の好適な溶媒中で、便利に実行することができる。
【0015】
反応図式Iのステップ(3)において、式XIIの2−クロロキノリン−3,4−ジアミンを、カルボン酸またはその同等物と反応させて、式XIIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。カルボン酸の好適な同等物としては、オルトエステル類および1,1−ジアルコキシアルキルアルカノアート類などが挙げられる。カルボン酸または同等物は、式XIIIの化合物中の所望のR2置換基を提供するように選択される。たとえば、トリエチルオルトホルマートは、R2が水素である化合物を提供し、トリエチルオルトアセテートは、R2がメチルである化合物を提供する。この反応は、溶媒の非存在下またはトルエン等の不活性な溶媒中で実行することができる。この反応は、反応の副生成物として生じるアルコールまたは水を除去するために、十分に加熱しながら実行される。
【0016】
あるいは、(i)式XIIのジアミンを、式R2C(O)Clのハロゲン化アシルと反応させ、次いで、(ii)環化することによって、ステップ(3)を実行することができる。パート(i)では、ハロゲン化アシルを、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の不活性な溶媒中にジアミンを含有する溶液に加える。この反応は、環境温度で実行することができる。この反応生物は、従来の方法を使用して単離することができる。パート(ii)では、アルコール性溶媒中、塩基の存在下で、パート(i)の生成物を加熱する。パート(i)の生成物をエタノール中、過剰のトリエチルアミンの存在下で還流させるかまたはメタノール性アンモニアと共に加熱することが好ましい。
【0017】
反応図式Iのステップ(4)において、4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンをアミノ化し、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。この反応は、密閉された反応器内で、アルカノール中にアンモニアを含有する溶液の存在下、加圧下で、式XIIIの化合物を(たとえば、125〜175℃)に加熱することによって実行される。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化7】
【0018】
スルホンアミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式II(式中、R、R2、R3、R4、Xおよびnは、上述の通りであり、BOCはtert−ブトキシカルボニルであり、R11は−R6−アルキル、−R6−アリール、−R6−ヘテロアリールまたは−R6−ヘテロシクリル(式中、R6は、上述の通りである))に従って調製することができる。
【0019】
反応図式IIのステップ(1)で、式XIVのアミノアルコールアミノ基を、tert−ブトキシカルボニル基で保護する。水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン中にアミノアルコールを含有する溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネートを加える。式XIVで表される多くのアミノアルコールが市販されており、既知の合成方法を使用して調製できるものもある。
【0020】
反応図式IIのステップ(2)で、式XVの保護されたアミノアルコールを、式XVIのヨウ化物に変える。ヨウ素を、ジクロロメタン中にトリフェニルホスフィンおよびイミダゾールを含有する溶液に加え、次いで、ジクロロメタン中に式XVの保護されたアミノアルコールを含有する溶液を加える。この反応は、環境温度で実行される。
【0021】
反応図式IIのステップ(3)で、式XVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル アルコールを、式XVIのヨウ化物でアルキル化し、式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエーテルを得る。式XVIIのアルコールを、N,N−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中の水素化ナトリウムと反応させて、アルコキシドを作る。環境温度で、このアルコキシド溶液にヨウ化物を加える。添加が完了した後、この反応混合物を高温(〜100℃)で攪拌する。式XVIIで表される多くの化合物が知られており、たとえば、Gerster、米国特許第4,689,338号を参照されたい;既知の合成経路を使用して容易に調製できるものもあり、たとえば、Gersterら、米国特許第5,605,899号およびGerster、米国特許第5,175,296号を参照されたい。
【0022】
反応図式IIのステップ(4)で、N−オキシド類を作ることができる従来の酸化剤を使用して、式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル エーテルを酸化し、式XIXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを得る。環境温度で3−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、クロロホルム中に式XVIIIの化合物を含有する溶液を酸化することが好ましい。
【0023】
反応図式IIのステップ(5)で、式XIXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドをアミノ化して、式XXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。ステップ(5)は、(i)式XIXの化合物をアシル化剤と反応させることと、次いで(ii)この生成物をアミノ化剤と反応させることとを含む。ステップ(5)のパート(i)は、式XIXのN−オキシドをアシル化剤と反応させることを含む。好適なアシル化剤としては、アルキルスルホニルクロリド類またはアリールスルホニルクロリド類(たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド)などがある。アリールスルホニルクロリド類が好ましい。パラ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ(5)のパート(ii)は、パート(i)の生成物を過剰のアミノ化剤と反応させることを含む。好適なアミノ化剤としては、アンモニア(たとえば、水酸化アンモニウムの形)およびアンモニウム塩類(たとえば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム)などがある。水酸化アンモニウムが好ましい。この反応は、好ましくは、必要であれば加熱しながら、式XIXのN−オキシドを、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン等の不活性な溶媒に溶解し、アミノ化剤をこの溶液に加え、次いで、アシル化剤を徐々に加えることによって実行される。任意に、この反応は、密閉した加圧容器内で、高温(85〜100℃)にて実行することができる。
【0024】
反応図式IIのステップ(6)で、酸性条件での加水分解によって保護基を除去し、式XXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。好ましくは、環境温度で、または穏やかに加熱しながら、式XXの化合物に塩酸/エタノールを加える。
【0025】
反応図式IIのステップ(7)で、従来の合成方法を使用して、式XXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、式Iの亜属である式XXIIのスルホンアミドに変える。たとえば、式XXIの化合物を式R11S(O2)Clのスルホニルクロリドと反応させる。この反応は、環境温度で、ジクロロメタンまたは1−メチル−2−ピロリジノン等の好適な溶媒中にスルホニルクロリドを含有する溶液を、式XXIの化合物の溶液に加えることによって実行することができる。あるいは、式XXIの化合物を式R11S(O2)OS(O2)R11の無水スルホン酸と反応させてもよい。この反応は、環境温度で、ジクロロメタン等の不活性な溶媒中、ピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で行うことができる。従来の方法を使用して、この生成物またはその薬学的に許容できる塩を単離することができる。
【化8】
【0026】
スルホンアミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式III(式中、R、R2、R3、R4、R11、Xおよびnは上述の通りであり、BOCはtert−ブトキシカルボニルである)に従って、調製することができる。
【0027】
反応図式IIIのステップ(1)で、式XXIIIのアミノアルコールのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護する。水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン中にアミノアルコールを含有する溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネートを加える。式XXIIIで表される多くのアミノアルコールが市販されており、既知の合成方法を使用して調製できるものもある。
【0028】
反応図式IIIのステップ(2)で、式XXIVの保護されたアミノアルコールを、式XXVのメタンスルホン酸に変える。トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式XXIVの化合物を含有する溶液に、メタンスルホニルクロリドを加える。この反応は、低い温度(0℃)で実行することができる。
【0029】
反応図式IIIのステップ(3a)で、式XXVのメタンスルホン酸を、式XXVIのアジ化物に変える。アジ化ナトリウムを、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中に式XXVの化合物を含有する溶液に加える。この反応は、高い温度(80〜100℃)で行うことができる。
【0030】
反応図式IIIのステップ(3b)で、式XXVIの化合物を式Hal−R3のハロゲン化物でアルキル化して、式XXVIIの化合物を得る。R3が水素である化合物では、このステップが省略される。式XXVIの化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中の水素化ナトリウムと反応させて陰イオンを形成し、次いで、ハロゲン化物と配合する。この反応は、環境温度で実行することができる。
【0031】
反応図式IIIのステップ(4)で、式XXVIまたはXXVIIのアジ化物を還元して式XXVIIIのアミンを得る。この還元は、炭素上のパラジウム等の従来の不均一水素化触媒を使用して実行することが好ましい。この反応は、Parr装置を用いて、メタノールまたはイソプロパノール等の好適な溶媒中で、便利に実行することができる。
【0032】
反応図式IIIのステップ(5)で、式XXIXの4−クロロ−3−ニトロキノリンを式XXVIIIのアミンと反応させて、式XXXの3−ニトロキノリンを得る。この反応は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、式XXVIIIのアミンを、式XXIXの化合物の溶液に加えることによって実行することができる。式XXIXで表される多くのキノリン類は、既知の化合物であるか、または既知の合成方法を使用して調製することができ、たとえば、米国特許第4,689,338号およびその中の参考文献を参照されたい。
【0033】
反応図式IIIのステップ(6)で、式XXXの3−ニトロキノリンを還元して、式XXXIの3−アミノキノリンを得る。好ましくは、この還元は、炭素上の白金等の従来の不均一水素化触媒を使用して実行される。この反応は、Parr装置を用いて、トルエン等の好適な溶媒中で、便利に実行することができる。
【0034】
反応図式IIIのステップ(7)で、式XXXIの化合物をカルボン酸またはその同等物と反応させて、式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。好適なカルボン酸同等物としては、オルトエステル類、および1,1−ジアルコキシアルキルアルカノアート類などがある。カルボン酸または同等物は、式XVIIIの化合物において、所望のR2置換基を提供するように選択される。たとえば、トリエチルオルトホルマートは、R2が水素である化合物を提供し、トリエチルオルト吉草酸は、R2がブチルである化合物を提供する。この反応は、溶媒の非存在下またはトルエン等の不活性な溶媒中で実行することができる。この反応は、反応の副生成物として生じるアルコールまたは水を除去するために、十分に加熱しながら実行される。任意に、触媒量のピリジン塩酸塩を含んでもよい。
【0035】
あるいは、ステップ(7)は、(i)式XXXIの化合物を、式R2C(O)Clのハロゲン化アシルと反応させ、次いで(ii)環化することによって実行することができる。パート(i)では、このハロゲン化アシルを、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の不活性な溶媒中に式XXXIの化合物を含有する溶液に加える。この反応は、環境温度または低い温度で実行することができる。パート(ii)では、アルコール性溶媒中、塩基の存在下で、パート(i)の生成物を加熱する。パート(i)の生成物を、過剰のトリエチルアミンの存在下、エタノール中で還流させるか、またはメタノール性アンモニアと共に加熱することが好ましい。
【0036】
ステップ(8)、(9)、(10)および(11)は、反応図式IIのステップ(4)、(5)、(6)および(7)と同じ様式で実行する。
【化9】
【0037】
スルファミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式IV(式中、R、R2、R3、R4、R5、R11、Xおよびnは上述の通りである)に従って調製することができる。
【0038】
反応図式IVのステップ(1)で、式XXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを塩化スルフリルと反応させて、式XXXIIのスルファモイルクロリドをin situで生じさせる。この反応は、1当量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で、ジクロロメタン中に塩化スルフリルを含有する溶液を、ジクロロメタン中に式XXIの化合物を含有する溶液に加えることによって実行することができる。この反応は、低い温度(−78℃)で実行することが好ましい。
【0039】
反応図式IVのステップ(2)で、式HNR5R11のアミンを、式XXXIIのスルファモイルクロリドと反応させて、式Iの亜属である式XXXIIIのスルファミドを得る。この反応は、ジクロロメタン中に2当量のアミンおよび2当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ(1)からの反応混合物に加えることによって実行することができる。この添加は、低い温度(−78℃)で実行することが好ましい。添加が完了した後、この反応混合物を環境温度まで温めておいてもよい。従来の方法を使用して、この生成物またはその薬学的に許容できる塩を単離することができる。
【化10】
【0040】
本発明の化合物は、反応図式V(式中、R、R2、R3、R4、R11、Xおよびnは上述の通りである)に従って調製することができる。
【0041】
反応図式Vのステップ(1)で、式XXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを還元して、式XXXIVの6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。この還元は、式XXIの化合物を、トリフルオロ酢酸に懸濁または溶解し、触媒量の白金(IV)酸化物を加え、次いで水素することによって実行することが好ましい。この反応は、Parr装置内で便利に実行することができる。
【0042】
ステップ(2)は、反応図式IIのステップ(7)と同じ方式で実施して、式IIの亜属である式XXXVの6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。従来の方法を使用して、この生成物またはその薬学的に許容できる塩を単離することができる。
【化11】
【0043】
スルファミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式VI(式中、R、R2、R3、R4、R5、R11、Xおよびnは上述の通りである)に従って調製することができる。
【0044】
反応図式VIのステップ(1)で、式XXXIVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを塩化スルフリルと反応させて、式XXXVIのスルファモイルクロリドをin situで生じさせる。この反応は、1当量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で、ジクロロメタン中に塩化スルフリルを含有する溶液を、ジクロロメタン中に式XXXIVの化合物を含有する溶液に加えることによって、実行することができる。この反応は、低い温度(−78℃)で実行することが好ましい。
【0045】
反応図式VIのステップ(2)で、式HNR5R11のアミンを、式XXXVIのスルファモイルクロリドと反応させて、式IIの亜属である式XXXVIIのスルファミドを得る。この反応は、ジクロロメタン中に2当量のアミンおよび2当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ(1)からの反応混合物に加えることによって実行することができる。この添加は、低い温度(−78℃)で実施することが好ましい。添加が完了した後、この反応混合物を環境温度まで温めておく。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化12】
【0046】
本発明は、式(I)および(II)の化合物の合成における中間体として有用な新規な化合物も提供する。これらの中間体化合物は、構造式(III)を有する。
【化13】
(式中、Xは、−CHR5−、−CHR5−アルキル−、または−CHR5−アルケニル−であり;
R1は、
−R4−NR3−SO2−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロシクリル;
−R4−NR3−SO2−R7;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロシクリル;および
−R4−NR3−SO2−NH2;
からなる群から選択され:
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CO−C1 〜 10アルキル;
−CO−O−C1 〜 10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル:
からなる群から選択され:
Yは、−O−または−S(O)0 〜 2−であり;
R3は、H、C1 〜 10アルキル、またはアリールアルキルであり;
各R4は、独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであるか;またはR3およびR4は、一緒になって環を形成してもよく;
各R5は、独立に、H、C1 〜 10アルキル、またはC2 〜 10アルケニルであり;
R6は、結合であるか、または1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり;
R7は、C1 〜 10アルキルであるか;またはR3およびR7が一緒になって結合を形成してもよく;
nは0〜4であり;
存在する各Rは、独立に、C1 〜 10アルキル、C1−10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。)
またはその薬学的に許容できる塩。
【0047】
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭辞「アルク−(alk−)」は、直鎖基および分枝鎖基の両者、および環状基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特に明記されていなければ、これらの基は、1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子を含む。好ましい基は、合計10個までの炭素原子を有する。環状基は、単環であっても多環であってもよく、好ましくは3〜10個の環炭素原子を有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどがある。
【0048】
加えて、−X−基のアルキルおよびアルケニル部分は、未置換であってもよく、1つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。
【0049】
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、1つ以上のハロゲン原子で置換されている基を含む。このことは、接頭辞「ハロ−」をふくむ基にも当てはまる。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチル、等々が挙げられる。
【0050】
本明細書で使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含有する芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、プリニル等々が挙げられる。
【0051】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含有する非芳香族環または環系を含み、上述のヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和の誘導体の全てを含む。代表的な複素環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等々がある。
【0052】
アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、以下からなる群から独立に選択された1つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノおよび、ヘテロシクリルの場合には、オキソ。他の基が「置換されている」または「任意に置換されている」と認定される場合、これらの基は、上に列挙した置換基の1つ以上で置換されていてもよい。
【0053】
ある特定の置換基が一般に好ましい。たとえば、好ましいR1基としては、−R4−NR3−SO2−R6−アルキル、−R4−NR3−SO2−R6−アリール、および−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール(式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、未置換であっても置換されていてもよく、R4は、好ましくはエチレンまたはn−ブチレンである)などがある。チオフェンおよびキノリンは好ましいヘテロアリール基である。R置換基が存在しない(すなわち、nが0である)ことが好ましい。好ましいR2基としては、水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル)、メトキシエチル、およびエトキシメチルなどがある。置換アルキル基または置換アリール基等の置換された基に好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシなどがある。存在する場合、これらの好ましい置換基の1つ以上が、任意の組合せで、本発明の化合物に存在してもよい。
【0054】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体(例えばジアステレマーおよび鏡像異性体)、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【0055】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【0056】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および/または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【0057】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【0058】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【0059】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α(IFN−α)および/または腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、並びにあるいくつかのインターロイキン(IL)が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10、およびIL−12、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【0060】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばpDC2細胞(前駆体樹状細胞−2型)を含むPBMC(末梢血単核球)などの造血細胞の集団におけるIFN−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【0061】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、B−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【0062】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばT細胞への直接の影響もT細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Tヘルパー1型(Th1)サイトカインIFN−γの生産が間接的に誘発され、Tヘルパー2型(Th2)サイトカインIL−4、IL−5、およびIL−13の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Th1応答の上方調整(upregulation)および/またはTh2応答の下方調整(downregulation)が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がTh2免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎;全身性エリテマトーデス、の治療において;細胞性免疫のためのワクチン佐剤として;およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【0063】
本化合物は免疫応答修飾作用を有するため、多種多様な病気の治療に有用である。本化合物は、IFN−αおよび/またはTNF−α等のサイトカイン類の産生を誘導する能力を有するため、本化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療に特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖器疣贅;尋常性疣贅;足底疣贅;B型肝炎;C型肝炎;ヘルペス単純ウイルスI型およびII型;伝染性軟属腫;痘瘡、特に大痘瘡;HIV;CMV;VZV;ライノウイルス;アデノウイルス;インフルエンザ;およびパラインフルエンザを含むウイルス性疾患;頚部上皮内腫瘍形成等の上皮内腫瘍形成;ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および随伴腫瘍形成;真菌性疾患、たとえばカンジダ症、アスペルギルス症、およびクリプトコッカス髄膜炎;新生物形成疾患、たとえば、基底細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T−細胞リンパ腫、および他の癌;寄生虫疾患、たとえばカリニ肺炎、クリプトスポルジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア症;および細菌感染症、たとえば、結核、およびマイコバクテリウムアビウム等(この限りではない)の疾患を治療するのに有用なことが示唆される。本発明の化合物を使用して治療することができるさらなる疾患または病気としては、光線性角化症;湿疹;好酸球増加症;本態性血小板血症;ライ病;多発性硬化症;オメン(Ommen)症候群;円板状エリテマトーデス;ボーエン(Bowen)病;ボーエノイド・バピュローシス;円形脱毛症;術後ケロイド形成阻害および他のタイプの術後瘢痕などがある。加えて、これらの化合物は、慢性創傷を含む、創傷の治癒を亢進または刺激することも可能であろう。本化合物は、たとえば、移植患者、癌患者およびHIV患者における、細胞仲介免疫の抑制後に起きる日和見感染症および腫瘍の治療に有用な可能性がある。
【0064】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、1つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびB−細胞に、例えばIFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10、およびIL−12などの1つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの1つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であると予測される。
【0065】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【0066】
以下の実施例で、分取用HPLCを使用して、本化合物の一部を精製した。Waters Fraction Lynx自動化精製システムを使用した。Micromass LC−TOFMSを使用して、分取HPLC分画を分析し、適切な分画を合わせて遠心分離機蒸発し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【0067】
カラム:Phenomenex Luna C18(2)、10×50mm、5μm粒子サイズ、100Å孔;流速:25ml/分;4分で5〜65%B、次いで、0.1分間で65〜95%B、次いで95%Bで0.4分間維持による勾配溶離、A=0.05%トリフルオロ酢酸/水、B=0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;質量選択的トリガーによる分画回収。
【0068】
実施例1
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド
【化14】
パートA
テトラヒドロフラン(THF)180ml中に2−(2−アミノエトキシ)エタノール(29.0g、0.276mol)を含有する溶液を、N2下で、0℃に冷却し、2N NaOH溶液140mlを加えた。次いで、THF 180ml中にジ−tert−ブチルジカーボネート(60.2g、0.276mol)を含有する溶液を1時間にわたって滴加し、溶液を急速に攪拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温めておき、さらに18時間攪拌した。次いでTHFを減圧下で除去し、1M H2SO4溶液150を加えることにより、残留水性スラリーをpH3にした。次いで、これを酢酸エチル(300ml、100ml)で抽出し、合わせた有機層をH2O(2×)および塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメートを無色の油(47.1g)として得た。
【0069】
パートB
急速に攪拌した、無水CH2Cl2 1リットル中にtert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート(47.1g、0.230mol)を含有する溶液を、N2下で、0℃に冷却し、トリエチルアミン(48.0ml、0.345mol)を加えた。次いで、メタンスルホニルクロリド(19.6ml、0.253mol)を、30分間にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めておき、さらに22時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液500mlを加えることによってこの反応を停止させ、有機層を分離した。この有機相をH2O(3×500ml)および塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホン酸を褐色の油(63.5g)として得た。
【0070】
パートC
攪拌した、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)400ml中に2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホン酸(63.5g、0.224mol)を含有する溶液に、NaN3(16.1g、0.247mol)を加え、この反応混合物をN2下で90℃まで加熱した。5時間後、この溶液を室温に冷却し、冷H2O 500mlを加えた。次いで、この反応混合物をEt2O(3×300ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(4×100ml)および塩水(2×100ml)で洗浄した。有機部分をMgSO4上で乾燥させ、濃縮してtert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバメート52.0gを淡褐色の油として得た。
【0071】
パートD
MeOH中にtert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバメート(47.0g、0.204mol)を含有する溶液に、炭素上10%Pd 4gを加え、H2(3kg/cm2)下で24時間振盪した。次いで、この溶液を、セライト(Celite)パッドを通過させて濾過し、濃縮して、粗tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバメート35.3gを無色の液体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【0072】
パートE
攪拌した、無水CH2Cl2 500ml中に4−クロロ−3−ニトロキノリン(31.4g、0.151mol)を含有する溶液に、N2下で、トリエチルアミン(43ml、0.308mol)およびtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバメート(0.151mol)を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物をH2O(2×300ml)および塩水(300ml)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により、tert−ブチル2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバメート43.6gを明黄色結晶として得た。
【0073】
パートF
トルエン中にtert−ブチル2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバメート(7.52g、20.0mmol)を含有する溶液に、炭素上5%Pt 1.5gを加え、H2(3kg/cm2)下で24時間振盪した。次いで、この溶液を、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮して粗tert−ブチル2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバメート6.92gを黄色シロップとして得た。
【0074】
パートG
無水CH2Cl2 250ml中にtert−ブチル2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバメート(10.2g、29.5mmol)を含有する溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(4.18ml、30.0mmol)を加えた。次いで、メトキシプロピオニルクロリド(3.30ml、30.3mmol)を5分間にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、攪拌を1時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。これをEtOH 250mlに溶解し、トリエチルアミン12.5mlを加えた。この混合物を加熱して還流させ、N2下で一晩攪拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮乾固し、Et2O 300mlを加えた。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。この固体を熱MeOH 200mlに溶解し、活性炭を加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮して、tert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルカルバメート11.1gを黄色シロップとして得た。
【0075】
パートH
CHCl3 250ml中にtert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルカルバメート(10.22g、24.7mmol)を含有する溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA、77%、9.12g、40.8mmol)を加えた。30分間攪拌した後、この反応混合物を1%Na2CO3溶液(2×75ml)および塩水で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルカルバメート10.6gをオレンジ色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【0076】
パートI
1,2−ジクロロエタン100ml中にtert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルカルバメート(10.6g、24.6mmol)を含有する溶液を60℃に加熱し、濃NH4OH溶液10mlを加えた。この急速に攪拌した溶液に、固体p−トルエンスルホニルクロリド(7.05g、37.0mmol)を10分間にわたって加えた。この反応混合物に、濃NH4OH溶液をさらに1ml加え、次いで、加圧容器内に密閉し、加熱を2時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、CHCl3 100mlを加えた。次いで、この反応混合物をH2O、1%Na2CO3溶液(2×)および塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルカルバメート10.6gを褐色のフォームとして得た。
【0077】
パートJ
tert−ブチル2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルカルバメート(10.6g、24.6mmol)に、EtOH中2MのHCl 75mlを加え、この混合物を攪拌しながら加熱して、還流させた。1.5時間後、この反応混合物を冷却し、濾過して、ゴム状の固体を得た。この固体をEtOHおよびEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、塩酸塩を淡褐色固体として得た。この塩酸塩をH2O 50mlに溶解し、10%NaOH溶液を加えることによって、遊離塩基を作った。次いで、この水性懸濁液を濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えた。結果として得られた塩類を濾過で除去し、濾液を濃縮して、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.82gを黄褐色の粉末として得た。
MS 330(M+H)+;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.10(d,J=8.1Hz,1H);7.66(d,J=8.2Hz,1H);7.40(m,1H);7.25(m,1H);6.88(brs,2H);4.78(t,J=5.4Hz,2H);3.89(t,J=4.8Hz,2H);3.84(t,J=6.9Hz,2H);3.54(t,J=5.4Hz,2H);3.31(s,3H);3.23(t,J=6.6Hz,2H);2.88(t,J=5.3Hz,2H)。
【0078】
パートK
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(750mg、2.28mmol)を、無水CH2Cl2 30mlに溶解し、N2下で0℃に冷却した。この攪拌した溶液に、Et3N(0.64ml、4.56mmol)およびメタンスルホニルクロリド(176μl、2.28mmol)を加え、反応混合物を2時間にわたって室温まで温めた。次いで、飽和NaHCO3溶液(30ml)を加えることによって、この反応混合物を停止させた。有機層を分離し、H2O(3×25ml)および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色のフォームを得た。このフォームを最小量のMeOHに溶解し、Et2Oを加えて、溶液から固体を沈澱した。オフホワイトの固体を濾過によって単離し、乾燥させて、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド385mgを得た。融点114.0〜117.0℃;
MS 408(M+H)+;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.05(d,J=7.6Hz,1H);7.61(d,J=8.5Hz,1H);7.42(t,J=8.5Hz,1H);7.24(t,J=7.0Hz,1H);6.99(t,J=4.4Hz,1H);6.51(s,2H);4.76(t,J=5.0Hz,2H);3.88〜3.81(m,4H);3.41(t,J=5.4Hz,2H);3.31(s,3H);3.23(t,J=6.9Hz,2H);3.04〜2.99(m,2H);2,81(s,3H);
13C(75MHz,DMSO−d6)151.9,145.0,132.7,126.7,126.6,121.5,120.5,115.1,70.5,70.2,69.3,58.5,45.4,42.4,27.6。
分析:C18H25N5O4S・0.23H2Oの計算値:%C、52.52;%H、6.23;%N、17.01。実測値:%C、52.55;%H、6.17;%N、16.66
【0079】
実施例2
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド
【化15】
パートA
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(10.0g、27.3mmol)を、トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、PtO2(1.0g)を加えた。この反応混合物をH2(3kg/cm2)下で振盪した。4日後、PtO2をさらに0.5g加え、水素化をさらに3日間続けた。次いで、この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。この油をH2O 200mlに溶解し、10%NaOH溶液を加えることによって塩基性(pH〜11)にした。次いで、これをCHCl3(5×75ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン5.17gを黄褐色の固体として得た。
MS 334(M+H)+;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.19(s,2H);4.49(t,J=5.4Hz,2H);3.84(t,J=6.6Hz,2H);3.71(t,J=5.4Hz,2H),3.36(t,J=5.2Hz,2H);3.28(s,3H);3.15(t,J=6.6Hz,2H);2.95(m,2H);2.82(m,2H);2.76(t,J=5.1Hz,2H);1.84(m,4H),1.47(brs,2H)。
【0080】
パートB
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.00g、3.00mmol)を無水CH2Cl2 30mlに溶解し、N2下で0℃に冷却した。この攪拌した溶液に、Et3N(0.84ml、6.00mmol)およびメタンスルホニルクロリド(232μl、3.00mmol)を加え、この反応混合物を、一晩、室温まで温めておいた。次いで、飽和NaHCO3溶液(30ml)を加えることにより、この反応混合物を停止させた。有機層を分離し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。この固体をEt2Oおよび数滴のMeOHで研和した。結果として得られた白色粉末を濾過によって単離し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、3%MeOH/水性NH4OHで飽和させたCHCl3)でさらに精製して、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド389mgを白色粉末として得た。融点151.0〜153.0℃;
MS 412(M+H)+;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.00(t,J=5.4Hz,1H);5.68(s,2H);4.44(t,J=5.1Hz,2H);3.77(t,J=6.8Hz,2H);3.68(t,J=5.0Hz,2H);3.39(t,J=5.8Hz,2H);3.28(s,3H);3.11〜2.99(m,4H);2.92(m,2H),2.82(s,3H);2.65(m,2H);1.75(m,4H);
13C(75MHz,DMSO−d6)151.3,149.3,146.3,138.4,124.9,105.6,70.6,70.5,70.1,44.5,42.4,32.7,27.6,23.8,23.1,23.0。
分析:C18H29N5O4Sの計算値:%C、52.54;%H、7.10;%N、17.02。実測値:%C、52.47;%H、7.22;%N、16.83.
【0081】
実施例3
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド
【化16】
パートA
水素化ナトリウム(60%油分散体、9.1g、228mmol)を丸底フラスコに入れ、N2下で、ヘキサン(3×)で洗浄した。乾燥した水素化ナトリウムに無水THF 800mlを加えた。次いで、THF 200ml中にtert−ブチル 2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバメート(41.9g、182mmol)を含有する溶液を、攪拌した水素化ナトリウム溶液に40分間にわたって加えた。添加が完了した後、この反応混合物をさらに20分間攪拌し、続いてメチルヨウ化物(13.6ml、218mmol)を加えた。一晩攪拌した後、飽和NaHCO3溶液300mlを加えることにより、反応を停止させた。次いで、この反応混合物にH2O 200mlおよびEt2O 1リットルを加えた。有機相を分離し、H2Oおよび塩水で洗浄した。次いで、有機部分をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮してtert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチル(メチル)カルバメート41.9gを黄色の液体として得た。
【0082】
パートB
MeOH 600ml中にtert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチル(メチル)カルバメート(41.9g、170mmol)を含有する溶液に、炭素上10%Pd 2.5gを加え、H2(3kg/cm2)下で24時間振盪した。次いで、この溶液を、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮して、粗tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチル(メチル)カルバメート37.2gを淡黄色の液体として得た。
【0083】
パートC
攪拌した、無水CH2Cl2 400ml中に4−クロロ−3−ニトロキノリン(32.3g、155mmol)を含有する溶液に、N2下で、トリエチルアミン(43.1ml、310mmol)およびtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチル(メチル)カルバメート(37.2g、171mmol)を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物をH2O(2×300ml)および塩水(300ml)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、33%酢酸エチル/ヘキサン〜67%酢酸エチル/ヘキサン)で、tert−ブチルメチル(2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバメート46.7gを黄色の固体として得た。
【0084】
パートD
トルエン75ml中にtert−ブチルメチル(2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバメート(6.56g、16.8mmol)を含有する溶液に、炭素上5%Pt 0.5gを加え、H2(3kg/cm2)下で24時間振盪した。次いで、この溶液を、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮して、粗tert−ブチル2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート6.8gをオレンジ色のシロップとして得て、さらに精製せずに続行した。
【0085】
パートE
無水CH2Cl2 200ml中にtert−ブチル2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート(6.05g、16.8mmol)を含有する溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.40ml、17.2mmol)を加えた。次いで、メトキシプロピオニルクロリド(1.72ml、17.2mmol)を5分間にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めておき、攪拌を3時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。これをEtOH 200mlに溶解し、トリエチルアミン7.2mlを加えた。この混合物を加熱して還流させ、N2下で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、Et2O 300mlを加えた。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。これをCH2Cl2 300mlに溶解し、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。この油を熱MeOH 100mlに溶解し、活性炭を加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮して、tert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート7.20を黄色のシロップとして得た。
【0086】
パートF
CH2Cl2 200ml中にtert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート(7.20g、16.8mmol)を含有する溶液に、MCPBA(77%、4.32g、19.3mmol)を加えた。6時間攪拌した後、この反応混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、層を分離させた。有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート7.05gを淡褐色の固体として得た。
【0087】
パートG
1,2−ジクロロエタン100ml中にtert−ブチル2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート(7.05g、15.9mmol)を含有する溶液を80℃に加熱し、濃NH4OH溶液5mlを加えた。この、急速に攪拌した溶液に、固体のp−トルエンスルホニルクロリド(3.33g、17.5mmol)を10分間にわたって加えた。この反応混合物に、さらに5mlの濃NH4OH溶液を加え、次いで加圧容器内に密閉し、加熱を4時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、CH2Cl2 100mlを加えた。次いで、この反応混合物を、H2O、1%Na2CO3溶液(3×)および塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート6.50gを褐色の油として得た。
【0088】
パートH
Tert−ブチル2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル(メチル)カルバメート(6.50g、14.7mmol)を、EtOH 100mlに溶解し、EtOH中の2M HCl 20mlを加え、この混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。6時間後、この反応混合物を冷却し、濾過して、ゴム状の固体を得た。この固体をEtOHおよびEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、塩酸塩を淡褐色粉末として得た。この塩酸塩をH2O 50mlに溶解し、濃NH4OH 5mlを加えることによって、遊離塩基を作った。水性懸濁液をCHCl3(5×50ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、2−(2−メトキシエチル)−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.93gを黄褐色粉末として得た。
MS 344(M+H)+;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.07(d,J=7.7Hz,1H);7.62(dd,J=1.0,8.3Hz,1H);7.42(ddd,J=1.0,7.1,8.2Hz,1H);7.22(ddd,J=1.1,7.1,8.2Hz,1H);6.49(s,2H);4.75(t,J=5.1Hz,2H);3.83(t,J=6.8Hz,4H);3.35(t,J=5.6Hz,2H);3.30(s,3H);3.21(t,J=6.9Hz,2H);2.45(t,J=5.6Hz,2H);2.12(s,3H)。
【0089】
パートI
2−(2−メトキシエチル)−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.00g、2.92mmol)を無水CH2Cl2 30mlに溶解し、N2下で0℃に冷却した。この攪拌した溶液も、Et3N(0.81ml、5.81mmol)およびメタンスルホニルクロリド(226μl、2.92mmol)を加え、この反応混合物を、一晩、室温に温めておいた。次いで、飽和NaHCO3溶液(30ml)およびCH2Cl2(30ml)を加えることによって、この反応混合物を停止させた。有機層を分離し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcおよびCH2Cl2から結晶化することにより、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド756mgを黄褐色の結晶として得た。融点145.0〜146.5℃;
MS 422(M+H)+;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.06(d,J=7.8Hz,1H);7.61(dd,J=0.9,8.3Hz,1H);7.42(t,J=7.2Hz,1H);7.23(ddd,J=1.0,7.0,8.0Hz,1H);6.50(s,2H);4.77(t,J=5.0Hz,2H);3.87(t,J=5.0Hz,2H),3.83(t,J=6.8Hz,2H);3.48(t,J=5.5Hz,2H);3.30(s,3H);3.22(t,J=6.8Hz,2H);3.13(t,J=5.5Hz,2H);2.77(s,3H);2.63(s,3H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ153.9,153.8,147.0,134.6,128.6,128.5,123.4,122.5,117.0,72.4,71.2,60.4,51.1,47.3,37.3,37.2,29.6。
分析:C19H27N5O4Sの計算値:%C、54.14;%H、6.46;%N、16.61。実測値:%C、53.92;%H、6.32;%N、16.47。
【0090】
実施例4
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド
【化17】
パートA
2−(2−メトキシエチル)−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.22g、12.3mmol)をトリフルオロ酢酸25mlに溶解し、PtO2(0.5g)を加えた。この反応混合物を、H2(3kg/cm2)下で振盪した。4日後、さらに0.5gのPtO2を加え、水素化をさらに3日間続けた。次いで、この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この黄色の油をH2O 50mlに溶解し、CHCl3 50mlで抽出した。有機部分を除去し、廃棄した。次いで、10%NaOH溶液を加えることによって水性部分を塩基性(pH〜12)にした。次いで、これをCHCl3(6×50ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この褐色の油を熱MeOH100mlに溶解し、活性炭1gを加えた。この熱溶液を、セライトを通過させて濾過し、濃縮乾固した。結果として得られたゴム状の固体をEt2Oで数回濃縮して、2−(2−メトキシエチル)−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.19gをオフホワイト粉末として得た。
MS 348(M+H)+;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.84(s,2H);4.48(t,J=5.7Hz,2H);3.84(t,J=6.7Hz,2H);3.70(t,J=5.7Hz,2H);3.46(t,J=5.1Hz,2H);3.36(s,3H);3.14(t,J=6.7Hz,2H);2.96(m,2H);2.83(m,2H);2.65(t,J=5.1Hz,2H);2.36(s,3H);1.85(m,4H)。
【0091】
パートB
(2−(2−メトキシエチル)−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(750mg、2.16mmol)を無水CH2Cl2 30mlに溶解し、N2下で0℃に冷却した。この攪拌した溶液に、Et3N(0.60ml、4.32mmol)およびメタンスルホニルクロリド(167μl、2.16mmol)を加え、この反応混合物を3時間にわたって室温まで温めておいた。次いで、この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(30ml)およびCH2Cl2(30ml)加えることによって停止させた。有機層を分離し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、3〜5%MeOH/水性NH4OHで飽和させたCHCl3)で精製し、無色のガラスとして生成物を得た。次いでこの材料をイソ−プロピルアルコールで濃縮してシロップを得、これを冷凍庫内に放置したとき凝固した。この固体を真空下で乾燥させ、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド437mgをオフホワイト結晶として得た。融点115.3〜117.8℃;
MS 426(M+H)+;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.65(s,2H);4.44(t,J=5.2Hz,2H);3.76(t,J=6.9Hz,2H),3.70(t,J=5.3Hz,2H);3.47(t,J=5.5Hz,2H);3.27(s,3H);3.15(t,J=5.5Hz,2H);3.08(t,J=6.9Hz,2H);2.93(m,2H);2.78(s,3H);2.65(s,3H);2.64(m,2H);1.74(m,4H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ151.2,149.3,146.3,138.5,124.9,105.6,70.6,70.5,69.2,58.4,49.2,44.5,35.4,35.2,32.7,27.6,23.8,23.1,23.0。
分析:C19H27N5O4S・0.40 C3H8Oの計算値:%C、53.97;%H、7.67;%N、15.58。実測値:%C、53.71;%H、7.48;%N、15.77。
【0092】
実施例5
2−ブチル−1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン。
【化18】
窒素雰囲気で、クロロプロピルスルホニルクロリド(0.05ml、0.46mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中に1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.12g、0.37mmol)およびトリエチルアミン(0.065ml、0.46mmol)を含有する溶液に滴加した。この反応混合物を20時間攪拌し、続いて真空内で溶媒を除去した。結果として得られたオフホワイト固体をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.087ml、0.58mmol)を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気で18時間攪拌し、次いで水で停止させ、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機分画を合わせ、水に続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。酢酸エチルからの再結晶で、2−ブチル−1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.068gをオフホワイトの結晶として得た。融点152〜154℃。
1H−NMR(300MHzsDMSO−d6):δ8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),6.52(s,2H),4.73(t,J=4.99Hz,2H),3.86(t,J=5.0Hz,2H),3.46(t,J=5.3Hz,2H),3.07(t,J=7.66Hz,2H),2.97〜2.87(m,6H),2.04(quintet,J=6.8Hz,2H),1.81(quintet,J=7.6Hz,2H),1.46(sextet,J=7.4Hz,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ154.6,152.9,145.1,133.0,126.8,126.6,121.6,120.8,115.3,69.2,69.1,47.0,45.5,45.0,43.7,29.3,26.2,21.9,18.1,13.7;
分析:C21H29N5O3S*0.25H2Oの計算値:%C、57.84;%H、6.82;%N、16.06;%S、7.35。実測値:%C、57.90;%H、6.79;%N、15.92;%S、7.55。
【0093】
実施例6〜26
パートA
トルエン50ml中にtert−ブチル2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバメート(3.46g、10.0mmol)を含有する溶液に、トリエチルオルト吉草酸(2.5ml、14.5mmol)を加え、この反応混合物加熱して還流させた。次いで、ピリジニウム塩酸塩25mgを加え、還流を4時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2 50mlに溶解し、飽和NaHCO3、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した緑色の油を得た。この緑色の油を熱MeOH 50mlに溶解し、活性炭を加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮して、tert−ブチル2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート4.12gを黄色の油として得た。
【0094】
パートB
CH2Cl2 50ml中にtert−ブチル2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート(4.12g、10.0mmol)を含有する溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA、77%、2.5g、11.2mmol)を加えた。5時間攪拌した後、この反応混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、層を分離させた。有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−[2−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート3.68gを淡褐色フォームとして得た。
【0095】
パートC
1,2−ジクロロエタン100ml中にtert−ブチル2−[2−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート(3.68g、8.60mmol)を含有する溶液を80℃に加熱し、濃NH4OH溶液10mlを加えた。この急速に攪拌した溶液に、固体p−トルエンスルホニルクロリド(1.87g、9.81mmol)を10分間にわたって加えた。次いで、この反応混合物を加圧容器内に密閉し、加熱を2時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、CH2Cl2 100mlを加えた。次いで、この反応混合物をH2O、1%Na2CO3溶液(3×)および塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮してtert−ブチル2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート3.68gを淡褐色フォームとして得た。
【0096】
パートD
tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート(3.68g、8.60mmol)を、EtOH中2M HCl 20mlに懸濁し、この混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。3時間後、この反応混合物を濃縮して固体を得た。この固体をEtOH(50ml)と研和し、濾過して、生成物2.90gを塩酸塩として得た。この塩酸塩をH2O 50mlに溶解し、濃NH4OH 5mlを加えることによって、遊離塩基を作った。この水性懸濁液をCH2Cl2(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄褐色の粉末として得た。
MS 328(M+H)+;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.3Hz,1H);7.83(d,J=8.4Hz,1H);7.50(m,1H);7.30(m,1H);5.41(s,2H);4.69(t,J=5.6Hz,2H);3.93(t,J=5.6Hz,2H);3.39(t,J=5.1Hz,2H);2.97(t,J=7.9Hz,2H);2.76(t,J=5.1Hz,2H);1.89(m,2H);1.52(m,2H);1.26(brs,2H);1.01(t,J=7.3Hz,3H)。
【0097】
パートE
上記反応図式IIのステップ(7)の合成方法に従い、以下の一般方法を使用して、下表の化合物を調製した。
【0098】
スルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリド(1.1当量)を、ジクロロメタン(5ml)中に1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(25mg)を含有する溶液が入っている試験管に加えた。この試験管にキャップをし、次いで環境温度にて18〜20時間、シェーカーに載せた。溶媒を真空遠心分離で除去した。上述の方法を使用して、分取用HPLCで残留物を精製した。生成物を、正確な質量および1H NMRで検証した。下表に、遊離塩基の構造および確認された正確な質量(M+H)を示す。
【0099】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【0100】
実施例27〜39
パートA
実施例6〜26のパートAの一般方法を使用して、4−ピペリジンエタノール(10g、77.4mmol)をジ−tert−ブチルジカーボネート(17.7g、81.3mmol)と反応させ、tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート13.1gを透き通った油として得た。
【0101】
パートB
ジクロロメタン(350ml)中にイミダゾール(3.89g、57.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.98g、57.1mmol)を含有する溶液に、ヨウ素(7.97g)を3回に分けて加えた。5分後、ジクロロメタン(70ml)中にパートAからの材料を含有する溶液を加えた。この反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。さらにヨウ素(7.97g)を加え、この反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム(2×)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して油性の残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離する、シリカゲル)で精製して、tert−ブチル4−(2−ヨードエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート15.52gを黄白色の油として得た。
【0102】
パートC
窒素雰囲気で、無水N,N−ジメチルホルムアミド中に水素化ナトリウム(60%のもの1.4g、35.0mmol)を含有する懸濁液に、2−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(6.5g、26.9mmol)を3回に分けて加えた。この反応混合物を45分間攪拌した(その時までにガス発生が終わっていた)。tert−ブチル4−(2−ヨードエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.05g、29.6mmol)を15分間にわたって滴加した。この反応混合物を環境温度で2.5時間攪拌し、次いで、100℃に加熱し、一晩攪拌した。HPLCによる分析は、反応が約35%終了していることを示した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、生じた混合物を20分間攪拌し、次いで、酢酸エチル(2×)で抽出した。この酢酸エチル抽出物を水(2×)に続いて塩水で洗浄し、併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して褐色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル、ヘキサン中50%の酢酸エチル、および酢酸エチルで順次溶離する、シリカゲル)で精製して、tert−ブチル4−{2−[2−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート2.2gを得た。
【0103】
パートD
実施例6〜26パートHの一般方法を使用して、パートCからの材料を酸化して、tert−ブチル4−{2−[2−(5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレートを油として得た。
【0104】
パートE
水酸化アンモニウム溶液(20ml)を、ジクロロメタン(20ml)中にパートDからの材料を含有する溶液を加えた。ジクロロメタン(10ml)中に塩化トシル(0.99g、5.2mmol)を含有する溶液を5分間にわたって加えた。結果として得られた二相反応混合物を一晩攪拌しておいた。この反応混合物をクロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した、褐色のガラスを得た。この材料をカラムクロマトグラフィ(最初にヘキサン中50%の酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶離する、シリカゲル)で精製し、tert−ブチル4−{2−[2−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート1.0gを黄色のガラス質フォームとして得た。
【0105】
パートF
窒素雰囲気で、tert−ブチル4−{2−[2−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、2.1mmol)および2Nエタノール性塩酸(10ml、20mmol)を配合し、この溶液を環境温度で14時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として生じた黄褐色の固体を水に溶解した。pHが10に達するまで炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。ジクロロメタン(3×)で抽出した後、有機分画を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒の大部分を真空内で除去した。ヘキサンを加えて沈澱物を形成した。真空濾過で、1−{1−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]プロピル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.5gを黄褐色粉末として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.34(bs,1H),8.19(d,J=8.49,1H),7.61(dd,J=8.31,1.13,1H),7.45〜7.39(m,1H),7.25〜7.19(m,1H),6.55(s,2H),5.25〜5.15(m,1H),4.00〜3.80(m,2H),3.5〜3.3(m,2H),2.8〜2.64(m,2H),2.22〜2.11(m,2H),2.09〜1.99(m,2H),1.8〜1.63(bs,1H),1.37〜1.0(m,5H),0.95〜0.7(m,5H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ152.8,145.8,140.6,133.0,127.8,127.0,126.9,121.3,121.0,115.5,71.8,68.1,58.4,46.1,36.3,33.1,32.7,24.5,9.9;
MS (CI)m/e368.2459(C21H30N5Oの計算値368.2450)。
【0106】
パートG
上記反応図式IIのステップ(7)の合成方法に従い、以下の一般方法を使用して、下表の化合物を調製した。
【0107】
スルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリド(1.1当量)を、ジクロロメタン(5ml)中に1−{1−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]プロピル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(25mg)を含有する溶液が入っている試験管に加えた。この試験管にキャップをし、環境温度にて20時間、シェーカーに載せた。溶媒を真空遠心分離により除去した。上述の方法を使用して、残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を、正確な質量および1H NMRで検証した。下表に、遊離塩基の構造および確認された正確な質量(M+H)を示す。
【0108】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【0109】
実施例40〜49
パートA
トルエン100ml中にtert−ブチル2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバメート(6.92g、20.0mmol)を含有する溶液に、トリエチルオルトホルマート(4.65ml、28.0mmol)を加え、この反応混合物を加熱して還流させた。次いでピリジニウム塩酸塩100mgを加え、還流を2時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2 200mlに溶解し、飽和NaHCO3、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して緑色の油を得た。この緑色の油を熱MeOH 200mlに溶解し、活性炭10gを加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮してtert−ブチル2−[2−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート5.25gを淡黄色シロップとして得た。
【0110】
パートB
CH2Cl2 200ml中にtert−ブチル2−[2−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート(5.25g、14.7mmol)を含有する溶液に、MCPBA(77%、3.63g、16.3mmol)を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、層を分離させた。有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−[2−(5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート4.60gを淡褐色フォームとして得た。
【0111】
パートC
1,2−ジクロロエタン150ml中にtert−ブチル2−[2−(5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート(4.60g、12.4mmol)を含有する溶液を80℃に加熱し、濃NH4OH溶液10mlを加えた。この急速に攪拌した溶液に、固体のp−トルエンスルホニルクロリド(2.71g、14.2mmol)を10分間にわたって加えた。この反応混合物に、さらに2mlの濃NH4OH溶液を加え、次いで加圧容器内に密閉し、過熱を3時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、CH2Cl2 100mlを加えた。次いで、この反応混合物をH2O、1%Na2CO3溶液(3×)および塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート4.56gを淡褐色のフォームとして得た。
【0112】
パートD
tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチルカルバメート(4.56g、12.3mmol)をEtOH 100mlに溶解し、EtOH中2MのHCl 30mlを加え、この混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。3時間後、この反応混合物を濃縮して固体を得た。この固体をEtOH(100ml)で研和し、濾過して、生成物を塩酸塩として得た。H2O 50mlに塩酸塩を溶解し、濃NH4OH 5mlを加えることにより、遊離塩基を作った。この水性懸濁液をCH2Cl2(5×50ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.35gを黄褐色粉末として得た。
MS 272(M+H)+;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.2Hz,1H);7.88(s,1H);7.84(d,J=8.4Hz,1H);7.54(m,1H);7.32(m,1H);5.43(s,2H);4.74(t,J=5.2Hz,2H);3.97(t,J=5.2Hz,2H);3.42(t,J=5.1Hz,2H);2.78(t,J=5.1Hz,2H);1.10(brs,2H)。
【0113】
パートE
上記反応図式IIのステップ(7)の合成方法に従い、以下の一般方法を使用して、下表の化合物を調製した。
【0114】
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(20mg)および1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)を試験管内で合わせ、次いで、加熱し、超音波処理して、溶液を得た。次いで、スルホニルクロリド(1.1当量)を試験管に加えた。この試験管にキャップをし、環境温度にて20時間、シェーカーに載せた。溶媒を真空遠心分離により除去した。上述の方法を使用して、残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を、正確な質量および1H NMRで検証した。下表に、遊離塩基の構造および確認された正確な質量(M+H)を示す。
【0115】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【0116】
実施例50
N−[10−(4−アミノ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−4,7−ジオキサデシル]−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド
【化19】
パートA
アセトニトリル(100ml)中の4,7−ジオキサデカン−1,10−ジアミン(32.6g、0.185mol)を氷浴中で冷却した。これに、アセトニトリル(60ml)に溶解したダンシルクロリド(5g、0.0185mol)を、20分間にわたってゆっくり滴加した。氷浴中での攪拌を1.5時間続けた。この反応混合物を水(約300ml)中に注ぎ、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させて油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(含有するエタノール量が漸増するアセトニトリルで溶離する、シリカゲル)で精製して、N−(10−アミノ−4,7−ジオキサデシル)−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド4.6gを粘稠な油として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)1.65(2H,quin),1.75(2H,quin),2.80(2H,t,6.59Hz),2.87(6H,s),3.03(2H,t,6.1Hz),3.43(2H,m),3.47(2H,m),3.52(2H,m),3.59(2H,t,6.22Hz),7.18(1H,d,J=7.08Hz)),7.56〜7.49(重複マルチプレット,2H),8.24(dd,1H,J=1.2,7.3Hz),8.31(d,1H),8.53(d,1H)。
【0117】
パートB
トルエン(100ml)中に2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン(2.71g、0.0115mole)を含有する溶液を氷浴中で0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(1.5g)を1回で加えた。温度を10℃未満に維持しながら、トルエン(60ml)中にN−(10−アミノ−4,7−ジオキサデシル)−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド(4.6g、0.01159mole)を含有する溶液を滴加した。この反応混合物を2〜5℃で4時間21℃の室温で一晩(18時間)攪拌した。薄層クロマトグラフィ(ジクロロメタン:エタノール)は、痕跡量のアミン出発材料を示したが、主として、付加生成物と推定される溶媒前端における明黄色スポットであった。回転蒸発によってトルエンを蒸発させ、粘稠な油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール)で精製してN−[10−(2−クロロ−3−ニトロ−4−キノリニル)アミノ−4,7−ジオキサデシル]−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド2.4gを得た。
1H−NMR(CDCl3)1.62(2H,quin),2.05(2H,quin),2.87(6H,s),3.03(2H,m),3.47(4H,m),3.55(2H,m),3.65(2H,m),3.73(2H,t,5.37Hz),5.75(1H,t,4.39Hz,NH),6.91(1H,t,4.76Hz,NH),7.15(1H,d,7.32Hz),7.30(1H,m),7.50(2H,重複t),7.62(1H,m),7.82(1H,d,7.44Hz),7.88(1H,d,8.54Hz),8.22(1H,m),8.29(1H,d,8.42),8.52(1H,d,8.06Hz)。
【0118】
パートC
パートBからの材料(2.2g、0.00357mole)をエタノール(150ml)に溶解した。触媒(5%Pt/C 約1g)を加え、Parr装置を使用して、この混合物を30分間水素化した。薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン1:1)は、反応が完了していることを示した。この反応混合物をろ過紙して触媒を除去し、濾液を蒸発させて粘着性の固体を得た。これは、NMRで、粗N−[10−(3−アミノ−2−クロロ−4−キノリニル)アミノ−4,7−ジオキサデシル]−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミドであることが証明された。これを、さらに精製せずに使用した。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)1.60(2H,quin),1.90(2H,quin),2.87(6H,s,NMe2),3.00(2H,brs),3.45(4H,m),3.53(2H,m),3.62(2H,t,5.62Hz),3.71(4.30(2H,brs,NH2),5.85(1H,brs,NH),7.11(lH,d,J=7.32Hz),7.35(1H,m),7.44〜7.48(3H,m),7.82(1H,d),8.18(1H,dd,J=1.1,7.2Hz),8.30(1H,d,8.66Hz),8.49(1H,d,8.54Hz)。
13C−NMR(125MHz)28.48(CH2),30.08(CH2),41.93(CH2),45.27(CH3),45.28(CH2),69.75(CH2),69.83(CH2),70.08(CH2),70.38(CH2),114.99(CH),118.84(CH),120.84(CH),123.02(CH),123.50(C),125.67(CH),126.22(CH),128.01(CH),128.57(C)128.67(CH),129.22(CH),129.52(C),129.74(C),130.09(CH),134.72(C),137.17(C),141.82(C),142.03(C),151.75(C)。
【0119】
パートD
パートCからの材料の一部(1g、1.708mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、次いで、氷浴内で約5℃に冷却した。用時蒸留した塩化アセチル(0.13g、1.78mmol)を攪拌しながら加えた。直ちに沈殿した黄色固体を濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄した。空気中に放置することにより、油性の固体(たぶん吸湿性)を得た。FAB(高速原子衝撃)質量スペクトルから、これは、未確認量の出発材料を含む、所望のN−[10−(3−アセトアミド−2−クロロ−4−キノリニル)アミノ−4,7−ジオキサデシル]−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド塩酸塩であることが示唆される。この固体を、さらに精製せずに、パートEを続行した。
【0120】
パートE
パートDからの粗塩を、7%アンモニア(20ml)を含有する乾燥メタノールに溶解した。この溶液を、ボンベ内で、150℃にて6時間半加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。この残留物をアセトンと配合した。未溶解材料を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;エタノール/ジクロロメタン)で精製して、褐色の油0.45gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.53(2H,t,7.08Hz),2.05(2H,m),2.45(3H,s),2.70(6H,s),2.90(2H,t,5.98Hz),3.30(8H,br,m),4.40(2H,t,6.59Hz),5.75(2H,brsNH2),6.65(1H,brsNHS02),7.00(1H,d,7.54Hz),7.14(1H,t,8.06Hz),7.30(3H,m),7.64(1H,d,8.30Hz),7.88(1H,d,8.18Hz),8.06(1H,d,7.33Hz),8.24(1H,d,8.54Hz),8.36(1H,d,8.55Hz)。
【0121】
次いで、この材料を、水中アセトニトリルの複合勾配で溶離するBondapak C18 12.5nm逆相カラム(Waters,Milford,MAから市販)を使用して高速液体クロマトグラフィで精製し、所望の生成物を得た。
【0122】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Testermanらによって“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609”、Journal of Leukocyte Biology,58,365−372(1995年9月)に記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFNおよびTNF)の測定に基づく。
【0123】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってEDTAバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球(PBMC)を、ヒストパキュー(Histopaque)(登録商標)−1077を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。PBMCをHank’s平衡塩溶液(Hank’s Balanced Salts Solution)で2回洗浄し、ついで3〜4×106細胞/mLにおいて完全RPMI(RPMI complete)中に懸濁する。このPBMC懸濁液を、テスト化合物を含む完全RPMI培地の等容積を含む48ウエル平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社(Costar,Cambridge,MA)またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ))に添加する。
【0124】
化合物の調製
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化する。DMSO濃度は、培養ウエルへの添加のために1%の最終濃度を超えるべきではない。
【0125】
インキュベーション
被検化合物の溶液を、RPMI完全が入っている第1のウェルに加え、ウェル内で段階希釈物を作成する。次いで、このウェルに同量のPBMC懸濁液を加え、被検化合物濃度を所望の範囲内にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、1.5〜2×106細胞/mlである。このプレートを滅菌したプラスチック製の蓋で覆い、穏やかに混合し、次いで、5%二酸化炭素雰囲気で、37℃にて18〜24時間インキュベートする。
【0126】
分離
インキュベーション後、このプレートを、4℃にて、1000rpm(〜200×g)で5〜10分間遠心分離する。滅菌したポリプロピレン製ピペットで無細胞培養上澄を取り、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを、分析まで−30〜−70℃に維持する。このサンプルを、インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−αについてELISAで分析する。
【0127】
ELISAによるインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)分析
PBL Biomedical Laboratories,New Brunswick,NJからのHuman Multi−Speciesキットを使用して、ELISAで、インターフェロン−α濃度を決定する。結果を、pg/mlで示す。
【0128】
Genzyme,Cambridge,MA;R&DSystems,Minneapolis,MN;またはPharmingen,SanDiego,CAから入手できるELISAキットを使用して、腫瘍壊死因子−α濃度を決定する。結果をpg/mlで示す。
【0129】
下表に、インターフェロンを誘導することが確認された最低濃度および腫瘍壊死因子誘導することが確認された最低濃度を、化合物ごとに示す。「*」は、試験した濃度のいずれでも誘導が全くみられなかったことを示す;一般に、試験した最高濃度は10または30μMである。
【0130】
【表17】
【表18】
Claims (24)
- 式(I):
R1は、
−R4−NR3−SO2−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロシクリル;
−R4−NR3−SO2−R7;
−R−4−NR3−SO2−NR5−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロシクリル;および
−R4−NR3−SO2−NH2;
からなる群から選択され:
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CO−C1 〜 10アルキル;
−CO−O−C1 〜 10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル;
からなる群から選択され:
Yは、−O−または−S(O)0 〜 2−であり;
R3は、H、C1 〜 10アルキル、またはアリールアルキルであり;
各R4は、独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか;またはR3およびR4が一緒になって環を形成してもよく;
各R5は、独立に、H、C1 〜 10アルキル、またはC2 〜 10アルケニルであり;
R6は、結合、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキル、またはアルケニルであり;
R7は、C1 〜 10アルキルであるか;またはR3およびR7が一緒になって環を形成してもよく;
nは0〜4であり;
存在する各Rは、独立に、C1 〜 10アルキル、C1−10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。)
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - Xが−CH(アルキル)(アルキル)−であり、前記アルキル基が同じであってもよく異なってもよい、請求項1に記載の化合物または塩。
- Xが−CH2−CH2−である、請求項1に記載の化合物または塩。
- Xが−CH(C2H5)(CH2)−である、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2がHである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキル−O−アルキルである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R3およびR4が結合して複素環式環を形成する、請求項1に記載の化合物または塩。
- R1が−R4−NR3−SO2−R6−アリールである、請求項1に記載の化合物または塩。
- N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−ブチル−1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;および
N−[10−(4−アミノ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−4,7−ジオキサデシル]−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド;
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(II)
R1は、
−R4−NR3−SO2−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロシクリル;
−R4−NR3−SO2−R7;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロシクリル;および
−R4−NR3−SO2−NH2;
からなる群から選択され:
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CO−C1 〜 10アルキル;
−CO−O−C1 〜 10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル;
からなる群から選択され:
Yは、−O−または−S(O)0 〜 2−であり;
R3は、H、C1 〜 10アルキル、またはアリールアルキルであり;
各R4は、独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであるか;またはR3およびR4は、一緒になって環を形成してもよく;
各R5は、独立に、H、C1 〜 10アルキル、またはC2 〜 10アルケニルであり;
R6は、結合、1つ以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキル、またはアルケニルであり;
R7は、C1 〜 10アルキル;またはR3およびR7が一緒になって環を形成してもよく;
nは0〜4であり;
存在する各Rは、独立に、C1 〜 10アルキル、C1−10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。)
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R2がHまたはアルキルである、請求項11に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキル−O−アルキルである、請求項11に記載の化合物または塩。
- 請求項1に記載の化合物または塩の治療有効量および薬学的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
- サイトカインがIFN−αである、請求項15に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
- 式(III):
R1は:
−R4−NR3−SO2−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−R6−ヘテロシクリル;
−R4−NR3−SO2−R7;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルキル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アルケニル;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−アリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロアリール;
−R4−NR3−SO2−NR5−R6−ヘテロシクリル;および
−R4−NR3−SO2−NH2;
からなる群から選択され:
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CO−C1 〜 10アルキル;
−CO−O−C1 〜 10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル;
からなる群から選択され:
Yは、−O−または−S(O)0 〜 2−であり;
R3は、H、C1 〜 10アルキル、またはアリールアルキルであり;
各R4は、独立に、1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか;またはR4およびR3が結合して環を形成してもよく;
各R5は、独立に、H、C1 〜 10アルキル、またはC2 〜 10アルケニルであり;
R6は、結合、または1つ以上の−O−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり;
R7は、C1 〜 10アルキルであるか;またはR3およびR7が一緒になって環を形成してもよく;
nは0〜4であり;
存在する各Rは、独立に、C1 〜 10アルキル、C1−10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。)
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項11に記載の化合物または塩の治療有効量および薬学的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
- 請求項11に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
- サイトカインがIFN−αである、請求項21に記載の方法。
- 請求項11に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25421800P | 2000-12-08 | 2000-12-08 | |
PCT/US2001/046582 WO2002046190A2 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004529078A true JP2004529078A (ja) | 2004-09-24 |
JP2004529078A5 JP2004529078A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=22963391
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002547927A Pending JP2004529078A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリン類 |
JP2002547928A Ceased JP2004521092A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | 尿素置換イミダゾキノリンエーテル |
JP2002547930A Pending JP2004515501A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | ヘテロ環式エーテル置換イミダゾキノリン |
JP2002547929A Withdrawn JP2004515500A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | チオエーテル置換イミダゾキノリン |
JP2002547926A Pending JP2004523498A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | アリールエーテル置換イミダゾキノリン |
JP2002547925A Expired - Fee Related JP4437189B2 (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | アミドエーテル置換イミダゾキノリン |
JP2009255040A Ceased JP2010031040A (ja) | 2000-12-08 | 2009-11-06 | チオエーテル置換イミダゾキノリン |
Family Applications After (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002547928A Ceased JP2004521092A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | 尿素置換イミダゾキノリンエーテル |
JP2002547930A Pending JP2004515501A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | ヘテロ環式エーテル置換イミダゾキノリン |
JP2002547929A Withdrawn JP2004515500A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | チオエーテル置換イミダゾキノリン |
JP2002547926A Pending JP2004523498A (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | アリールエーテル置換イミダゾキノリン |
JP2002547925A Expired - Fee Related JP4437189B2 (ja) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | アミドエーテル置換イミダゾキノリン |
JP2009255040A Ceased JP2010031040A (ja) | 2000-12-08 | 2009-11-06 | チオエーテル置換イミダゾキノリン |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6670372B2 (ja) |
EP (6) | EP1341789A2 (ja) |
JP (7) | JP2004529078A (ja) |
KR (6) | KR20030070050A (ja) |
CN (6) | CN1253452C (ja) |
AR (6) | AR035666A1 (ja) |
AT (3) | ATE296301T1 (ja) |
AU (12) | AU2002239516B2 (ja) |
BR (6) | BR0116052A (ja) |
CA (6) | CA2431151A1 (ja) |
CY (2) | CY1105586T1 (ja) |
CZ (6) | CZ295848B6 (ja) |
DE (3) | DE60126645T2 (ja) |
DK (3) | DK1341791T3 (ja) |
EE (6) | EE200300271A (ja) |
ES (3) | ES2281456T3 (ja) |
HK (3) | HK1064383A1 (ja) |
HR (6) | HRP20030464A2 (ja) |
HU (6) | HUP0600605A2 (ja) |
IL (6) | IL156044A0 (ja) |
MX (6) | MXPA03004973A (ja) |
NO (6) | NO20032451L (ja) |
NZ (6) | NZ526105A (ja) |
PL (7) | PL207340B1 (ja) |
PT (2) | PT1341791E (ja) |
RU (6) | RU2351598C2 (ja) |
SI (1) | SI1341790T1 (ja) |
SK (6) | SK6842003A3 (ja) |
TW (3) | TWI222972B (ja) |
UA (2) | UA74852C2 (ja) |
WO (6) | WO2002046192A2 (ja) |
ZA (6) | ZA200305270B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009514953A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシ及びアルコキシ置換1h−イミダゾキノリン及び方法 |
Families Citing this family (205)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
CA2365732A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
IL147953A (en) * | 2002-02-01 | 2008-04-13 | Meir Bialer | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl- |
ES2541132T3 (es) | 2002-02-22 | 2015-07-16 | Meda Ab | Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
MXPA04012199A (es) * | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
EP1538907A4 (en) | 2002-07-02 | 2008-12-24 | Southern Res Inst | FTSZ-HEMMER AND ITS USE |
EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
AU2003299082A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
WO2004058759A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
CA2511538C (en) * | 2002-12-30 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US7375180B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
CA2517528A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
EP1605943A4 (en) * | 2003-03-07 | 2008-01-16 | 3M Innovative Properties Co | 1-AMINO-1H-imidazoquinolines |
US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
CA2518282C (en) * | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040202720A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
TW200510412A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
ES2545826T3 (es) * | 2003-08-14 | 2015-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos |
CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
US8961477B2 (en) | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
JP2007504172A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 |
JP2007504269A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Cd5+b細胞リンパ腫の治療方法 |
EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
AU2004285575A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
CN1906193A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
AU2004291122A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
CN1902200A (zh) * | 2003-11-21 | 2007-01-24 | 诺瓦提斯公司 | 用做蛋白激酶抑制剂的1h-咪唑并喹啉类衍生物 |
AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
AR046781A1 (es) * | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
EP1689361A4 (en) | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
WO2005065678A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
AU2005222995B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
US20080213308A1 (en) * | 2004-09-14 | 2008-09-04 | Nicholas Valiante | Imidazoquinoline Compounds |
JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Dnaワクチンのためのアジュバント |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
WO2006074003A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
JP2008526765A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
AU2006212765B2 (en) | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法 |
EP1858920B1 (en) | 2005-02-18 | 2016-02-03 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
SG164344A1 (en) | 2005-02-18 | 2010-09-29 | Novartis Vaccines & Diagnostics Srl | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
US8178677B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
MX2007011112A (es) | 2005-03-14 | 2007-11-07 | Graceway Pharmaceuticals Llc | Metodo para tratar queratosis actinica. |
US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
EP2614709A1 (en) | 2005-07-18 | 2013-07-17 | Novartis AG | Small animal model for HCV replication |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EA200800782A1 (ru) * | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
JP2009514839A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン |
CA2628206A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
PT1951299E (pt) | 2005-11-04 | 2012-02-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores |
EP1945252B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-05-29 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Vaccines comprising purified surface antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture, adjuvanted with squalene |
JP6087041B2 (ja) | 2006-01-27 | 2017-03-08 | ノバルティス アーゲー | 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン |
WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
CA2646539A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
WO2007109810A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
WO2007110776A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
EP2382988A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-11-02 | Novartis AG | Combined mucosal and parenteral immunization against HIV |
ATE522541T1 (de) | 2006-06-09 | 2011-09-15 | Novartis Ag | Bakterielle adhäsine konformere |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
ES2536401T3 (es) | 2006-09-11 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
ES2480491T3 (es) | 2006-12-06 | 2014-07-28 | Novartis Ag | Vacunas incluyendo antígeno de cuatro cepas de virus de la gripe |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
BRPI0813866A2 (pt) | 2007-06-27 | 2015-01-06 | Novartis Ag | Vacinas contra influenza com baixo teor de aditivos |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
MX2010007699A (es) * | 2008-01-15 | 2010-08-04 | Meda Ab | Tratamiento de enfermedades del colon o prevencion de carcinoma colorrectal con derivados de imidazoquinolina. |
SI2268618T1 (sl) * | 2008-03-03 | 2015-09-30 | Novartis Ag | Spojine in sestavki kot modulatorji aktivnosti TLR |
JP5518041B2 (ja) | 2008-03-18 | 2014-06-11 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良 |
EP3549602A1 (en) | 2009-03-06 | 2019-10-09 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Chlamydia antigens |
CA3033133C (en) | 2009-03-25 | 2021-11-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
SI2510947T1 (sl) | 2009-04-14 | 2016-05-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sestavki za imunizacijo proti Staphylococcus aureus |
KR20120027276A (ko) | 2009-04-27 | 2012-03-21 | 노파르티스 아게 | 인플루엔자를 예방하기 위한 면역증강된 백신 |
GB0907551D0 (en) * | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
AU2013203591B2 (en) * | 2009-05-01 | 2017-01-19 | University Court Of The University Of Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
BR112012001666A2 (pt) | 2009-07-15 | 2019-09-24 | Novartis Ag | composições de proteína rsv f e métodos para fazer as mesmas |
JP2012532626A (ja) | 2009-07-16 | 2012-12-20 | ノバルティス アーゲー | 無毒化されたEscherichiacoli免疫原 |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
HUE033901T2 (en) | 2010-08-17 | 2018-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes |
JP5978225B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 治療に有用なイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル誘導体 |
SI2667892T1 (sl) | 2011-01-26 | 2019-05-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Imunizacijski režim proti RSV |
ES2651143T3 (es) | 2011-05-13 | 2018-01-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de F de prefusión del VRS |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
BR112013031039B1 (pt) * | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ2官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
CN104080479B (zh) | 2011-11-07 | 2019-11-05 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包括spr0096和spr2021抗原的运载体分子 |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
MX2015008773A (es) | 2013-01-07 | 2015-11-06 | Univ Pennsylvania | Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t. |
US9919029B2 (en) | 2013-07-26 | 2018-03-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
CN105873587B (zh) | 2013-11-05 | 2020-07-21 | 3M创新有限公司 | 基于芝麻油的注射配制品 |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
ES2769647T3 (es) | 2014-03-26 | 2020-06-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos estafilocócicos mutantes |
DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
CN105233291A (zh) * | 2014-07-09 | 2016-01-13 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
CN105461767B (zh) * | 2014-08-07 | 2019-03-12 | 富力 | 一种连翘苷的化学合成方法 |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
AU2016322813B2 (en) * | 2015-09-14 | 2021-04-01 | Pfizer Inc. | Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
EP3356371A4 (en) * | 2015-09-29 | 2020-06-24 | The University of Chicago | POLYMER CONJUGATE VACCINE |
WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
CA3043480A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
BR112019027025A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-06-30 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | composições farmacêuticas |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
AU2019216531A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-09-24 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
US11370788B2 (en) * | 2018-02-28 | 2022-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group |
CA3034912A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-08-28 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
EP3796983A2 (en) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for gucy2c and uses thereof |
TWI793325B (zh) | 2018-05-23 | 2023-02-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 對cd3具特異性之抗體及其用途 |
CN112218864B (zh) * | 2018-05-24 | 2023-09-08 | 3M创新有限公司 | N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 |
EP3827002A1 (en) * | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Torque Therapeutics, Inc. | Tlr7/8 agonists and liposome compositions |
EP3887369A1 (en) * | 2018-11-26 | 2021-10-06 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
WO2020163118A1 (en) * | 2019-02-07 | 2020-08-13 | Canwell Biotech Limited | Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof |
BR112021015832A2 (pt) | 2019-02-12 | 2022-01-18 | Ambrx Inc | Composições que contêm conjugados de anticorpo-agonista de tlr, métodos e usos dos mesmos |
EP4051270A4 (en) * | 2019-10-29 | 2024-02-28 | Prime Reach Trading Ltd | 4-AMINO-IMODAZOCINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
IL293926A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Pfizer | Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses |
TW202216779A (zh) | 2020-07-17 | 2022-05-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 治療性抗體類和彼等之用途 |
AU2021327396A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-23 | Ambrx, Inc. | Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2135210A (en) * | 1937-03-13 | 1938-11-01 | John R Farrar | Golf ball |
US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
US3819190A (en) * | 1972-10-02 | 1974-06-25 | D Nepela | Golf ball |
US4284276A (en) * | 1980-02-13 | 1981-08-18 | Worst Joseph C | Grooved golf ball |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4880779A (en) * | 1987-07-31 | 1989-11-14 | Research Corporation Technologies, Inc. | Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
US5054153A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-08 | Silliman Paul D | Golf club cleaner |
ES2071340T3 (es) * | 1990-10-05 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas. |
US5175296A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
DK0872478T3 (da) * | 1991-03-01 | 2003-03-31 | Minnesota Mining & Mfg | Mellemprodukter til fremstilling af 1-substituerede, 2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer |
US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
FR2692159B1 (fr) * | 1992-06-10 | 1996-10-11 | Vartan Berberian | Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule. |
US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
JPH09500128A (ja) | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4−アミン |
US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
JPH09116911A (ja) * | 1995-10-20 | 1997-05-02 | Canon Inc | 撮像システム |
JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
US5741908A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
US5759109A (en) * | 1996-09-09 | 1998-06-02 | Martini; Byron Rocco | Simulated golf ball instructional device |
US6039969A (en) | 1996-10-25 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
JP4101302B2 (ja) * | 1997-01-09 | 2008-06-18 | テルモ株式会社 | 新規アミド誘導体および合成中間体 |
UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
JPH11255926A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Toray Ind Inc | シリコーン成型品およびその製造方法 |
CN1220997C (zh) * | 1998-05-22 | 2005-09-28 | 松下电器产业株式会社 | 电解电容器及其制造方法 |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
CA2361936C (en) * | 1999-01-08 | 2009-06-16 | 3M Innovative Properties Company | Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions |
US20020058674A1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US20020110840A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
WO2002102377A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-27 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease |
JP2005501550A (ja) | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
US20030139364A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
DE60230340D1 (de) | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
ES2541132T3 (es) | 2002-02-22 | 2015-07-16 | Meda Ab | Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2003101949A2 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
MXPA04012199A (es) | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
AU2003299082A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
AU2003287324A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
WO2004053452A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
WO2004058759A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
CA2511538C (en) | 2002-12-30 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US7375180B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
EP1599726A4 (en) | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
CA2517528A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
EP1605943A4 (en) | 2003-03-07 | 2008-01-16 | 3M Innovative Properties Co | 1-AMINO-1H-imidazoquinolines |
CA2518282C (en) | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
US7699057B2 (en) | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
WO2004087049A2 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040202720A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
NZ545536A (en) | 2003-09-05 | 2010-04-30 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C |
-
2001
- 2001-06-12 UA UA2003065275A patent/UA74852C2/uk unknown
- 2001-06-12 UA UA2003065277A patent/UA75622C2/uk unknown
- 2001-12-06 JP JP2002547927A patent/JP2004529078A/ja active Pending
- 2001-12-06 NZ NZ526105A patent/NZ526105A/en unknown
- 2001-12-06 AT AT01987297T patent/ATE296301T1/de active
- 2001-12-06 AU AU2002239516A patent/AU2002239516B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046697 patent/WO2002046192A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 MX MXPA03004973A patent/MXPA03004973A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 BR BRPI0116052-4A patent/BR0116052A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046359 patent/WO2002046188A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 AT AT01992018T patent/ATE319711T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 EP EP01987282A patent/EP1341789A2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 RU RU2003116649/04A patent/RU2351598C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 DE DE60126645T patent/DE60126645T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 ES ES01987283T patent/ES2281456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007537A patent/KR20030070050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 HU HU0600605A patent/HUP0600605A2/hu unknown
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046581 patent/WO2002046189A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 CZ CZ20031560A patent/CZ295848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 AU AU3248202A patent/AU3248202A/xx active Pending
- 2001-12-06 PT PT01987297T patent/PT1341791E/pt unknown
- 2001-12-06 DK DK01987297T patent/DK1341791T3/da active
- 2001-12-06 BR BR0116047-8A patent/BR0116047A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CZ CZ20031592A patent/CZ303462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 IL IL15604401A patent/IL156044A0/xx unknown
- 2001-12-06 PL PL366330A patent/PL207340B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 NZ NZ526088A patent/NZ526088A/xx unknown
- 2001-12-06 PL PL01365883A patent/PL365883A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CN CNB01820161XA patent/CN1253452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 AU AU2002239530A patent/AU2002239530B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 PL PL01361948A patent/PL361948A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CN CNA018201687A patent/CN1479739A/zh active Pending
- 2001-12-06 BR BRPI0116464-3A patent/BR0116464A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 IL IL15604301A patent/IL156043A0/xx unknown
- 2001-12-06 CA CA002431151A patent/CA2431151A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 BR BRPI0116032-0A patent/BR0116032A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 DK DK01987283T patent/DK1341790T3/da active
- 2001-12-06 RU RU2003116061/04A patent/RU2315049C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 SI SI200130720T patent/SI1341790T1/sl unknown
- 2001-12-06 JP JP2002547928A patent/JP2004521092A/ja not_active Ceased
- 2001-12-06 MX MXPA03004974A patent/MXPA03004974A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 US US10/013,202 patent/US6670372B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 DK DK01992018T patent/DK1343784T3/da active
- 2001-12-06 SK SK684-2003A patent/SK6842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 NZ NZ526089A patent/NZ526089A/en unknown
- 2001-12-06 CA CA002436983A patent/CA2436983A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 JP JP2002547930A patent/JP2004515501A/ja active Pending
- 2001-12-06 SK SK711-2003A patent/SK7112003A3/sk unknown
- 2001-12-06 SK SK710-2003A patent/SK287264B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CN CNB018199070A patent/CN1252070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 PL PL01365995A patent/PL365995A1/xx unknown
- 2001-12-06 HU HU0600600A patent/HUP0600600A2/hu unknown
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046704 patent/WO2002046193A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 AU AU3951702A patent/AU3951702A/xx active Pending
- 2001-12-06 IL IL15595001A patent/IL155950A0/xx unknown
- 2001-12-06 EE EEP200300271A patent/EE200300271A/xx unknown
- 2001-12-06 IL IL15590301A patent/IL155903A0/xx unknown
- 2001-12-06 HU HU0400704A patent/HUP0400704A2/hu unknown
- 2001-12-06 RU RU2003116123/04A patent/RU2003116123A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 EP EP01992018A patent/EP1343784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 EE EEP200300275A patent/EE200300275A/xx unknown
- 2001-12-06 MX MXPA03004975A patent/MXPA03004975A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 CZ CZ20031562A patent/CZ20031562A3/cs unknown
- 2001-12-06 AU AU2002230618A patent/AU2002230618B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 EP EP01987283A patent/EP1341790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 JP JP2002547929A patent/JP2004515500A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-06 RU RU2003116060/04A patent/RU2302418C2/ru active
- 2001-12-06 MX MXPA03005011A patent/MXPA03005011A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007538A patent/KR20040028691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU2002232497A patent/AU2002232497B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 NZ NZ526087A patent/NZ526087A/en unknown
- 2001-12-06 NZ NZ526086A patent/NZ526086A/en unknown
- 2001-12-06 PL PL01365907A patent/PL365907A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 HU HU0400710A patent/HUP0400710A2/hu unknown
- 2001-12-06 RU RU2003116063/04A patent/RU2003116063A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CZ CZ20031563A patent/CZ20031563A3/cs unknown
- 2001-12-06 ES ES01987297T patent/ES2242782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 CA CA002436984A patent/CA2436984A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007532A patent/KR20040023576A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 JP JP2002547926A patent/JP2004523498A/ja active Pending
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046582 patent/WO2002046190A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 CN CNB018201679A patent/CN1297554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 HU HU0700062A patent/HUP0700062A2/hu active IP Right Revival
- 2001-12-06 AU AU3951602A patent/AU3951602A/xx active Pending
- 2001-12-06 AU AU3953002A patent/AU3953002A/xx active Pending
- 2001-12-06 CZ CZ20031591A patent/CZ20031591A3/cs unknown
- 2001-12-06 MX MXPA03004972A patent/MXPA03004972A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 MX MXPA03005012A patent/MXPA03005012A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 US US10/012,599 patent/US6683088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 CA CA002430844A patent/CA2430844A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 CA CA2436846A patent/CA2436846C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 CN CNB018201598A patent/CN1247575C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 IL IL15590401A patent/IL155904A0/xx unknown
- 2001-12-06 HU HU0600338A patent/HUP0600338A2/hu active IP Right Revival
- 2001-12-06 CZ CZ20031561A patent/CZ20031561A3/cs unknown
- 2001-12-06 US US10/013,060 patent/US6656938B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 DE DE60111076T patent/DE60111076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 PT PT01987283T patent/PT1341790E/pt unknown
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007534A patent/KR20030070049A/ko active IP Right Grant
- 2001-12-06 DE DE60117859T patent/DE60117859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 CA CA2436980A patent/CA2436980C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 EE EEP200300270A patent/EE200300270A/xx unknown
- 2001-12-06 RU RU2003116059/04A patent/RU2308456C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 JP JP2002547925A patent/JP4437189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 IL IL15588401A patent/IL155884A0/xx unknown
- 2001-12-06 EE EEP200300272A patent/EE200300272A/xx unknown
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007539A patent/KR20040047733A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 BR BR0116026-5A patent/BR0116026A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CN CNA018201725A patent/CN1894244A/zh active Pending
- 2001-12-06 PL PL392462A patent/PL392462A1/pl unknown
- 2001-12-06 PL PL01366115A patent/PL366115A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 SK SK713-2003A patent/SK287732B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 AU AU2002232482A patent/AU2002232482B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 AT AT01987283T patent/ATE353895T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 ES ES01992018T patent/ES2260323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007535A patent/KR20040028690A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU2002239517A patent/AU2002239517B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 EE EEP200300268A patent/EE200300268A/xx unknown
- 2001-12-06 AU AU3061802A patent/AU3061802A/xx active Pending
- 2001-12-06 EP EP01990852A patent/EP1339715A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 EP EP01992005A patent/EP1341792A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 SK SK712-2003A patent/SK7122003A3/sk unknown
- 2001-12-06 SK SK715-2003A patent/SK7152003A3/sk unknown
- 2001-12-06 AU AU3249702A patent/AU3249702A/xx active Pending
- 2001-12-06 NZ NZ526106A patent/NZ526106A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 BR BR0116470-8A patent/BR0116470A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046696 patent/WO2002046191A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 EP EP01987297A patent/EP1341791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 EE EEP200300274A patent/EE200300274A/xx unknown
- 2001-12-07 TW TW090130402A patent/TWI222972B/zh active
- 2001-12-07 TW TW090130401A patent/TW584633B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 TW TW090130404A patent/TWI293300B/zh active
- 2001-12-10 AR ARP010105728A patent/AR035666A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105729A patent/AR035667A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105726A patent/AR035664A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 AR ARP010105727A patent/AR035665A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105730A patent/AR035668A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105731A patent/AR035669A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-28 NO NO20032451A patent/NO20032451L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 NO NO20032449A patent/NO20032449D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 NO NO20032452A patent/NO20032452L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-30 NO NO20032473A patent/NO326159B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 HR HR20030464A patent/HRP20030464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 NO NO20032596A patent/NO20032596D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 NO NO20032595A patent/NO20032595D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030467A patent/HRP20030467B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 HR HR20030463A patent/HRP20030463A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030461A patent/HRP20030461A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030462A patent/HRP20030462A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030466A patent/HRP20030466A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-07-08 ZA ZA200305270A patent/ZA200305270B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305274A patent/ZA200305274B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305275A patent/ZA200305275B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305273A patent/ZA200305273B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305271A patent/ZA200305271B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA2003/05272A patent/ZA200305272B/en unknown
- 2003-10-07 US US10/680,989 patent/US7049439B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 US US10/696,476 patent/US20040092545A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-29 US US10/696,753 patent/US6953804B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-20 HK HK04107230A patent/HK1064383A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-11-11 HK HK04108904A patent/HK1066005A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-25 HK HK05100647A patent/HK1069166A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-02-28 US US11/069,033 patent/US7132429B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-19 US US11/132,900 patent/US7612083B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-24 CY CY20051101024T patent/CY1105586T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-09 CY CY20071100621T patent/CY1106569T1/el unknown
-
2009
- 2009-11-06 JP JP2009255040A patent/JP2010031040A/ja not_active Ceased
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009514953A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシ及びアルコキシ置換1h−イミダゾキノリン及び方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6683088B2 (en) | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines | |
US6677347B2 (en) | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines | |
US7214675B2 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
US6660747B2 (en) | Amido ether substituted imidazoquinolines | |
US7115622B2 (en) | Amido ether substituted imidazoquinolines | |
AU2002239517A1 (en) | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines | |
AU2002232497A1 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080708 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080709 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081007 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081015 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090331 |