CZ20031562A3 - UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. - Google Patents

UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. Download PDF

Info

Publication number
CZ20031562A3
CZ20031562A3 CZ20031562A CZ20031562A CZ20031562A3 CZ 20031562 A3 CZ20031562 A3 CZ 20031562A3 CZ 20031562 A CZ20031562 A CZ 20031562A CZ 20031562 A CZ20031562 A CZ 20031562A CZ 20031562 A3 CZ20031562 A3 CZ 20031562A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
imidazo
quinolin
compound
Prior art date
Application number
CZ20031562A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie J. Charles
Joseph F. Dellaria
George W. Griesgraber
Philip D. Heppner
Karl J. Manske
John W. Mickelson
Michael J. Rice
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031562A3 publication Critical patent/CZ20031562A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které obsahují etherovou a heterocyklylovou nebo heteroarylovou funkční skupinu v pozici 1, a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují. Dále se vynález týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů indukujících u zvířat biosyntézu cytokinů, a taktéž jejich použití při léčbě onemocnění, včetně onemocnění virových a neoplastických.
Dosavadní stav techniky
První zpráva o l#-imidazol[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému byla publikována v Backman a kol., Org. Chem.“, 15, str. 1278 - 1284 (1950) a popisuje syntézu l-(6-methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl- 177-imidazo[4,5cjchinolinu jako potenciálního antimalarika. Později byly popsány syntézy různých substituovaných 17/-imidazol[4,5-c]chinolinů. Např. Jain a kol., „J. Med. Chem.“, 11, str. 87 - 92 (1968) syntetizoval l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin jako možné antikonvulzaění a kardiovaskulární činidlo. Některé 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny byly popsány také vBaranov a kol., „Chem. Abs.“, 85, str. 94362 (1976) a v Berenyi a kol., „J. Heterocyclic Chem.“, 18, str. 1537-1540(1981).
Některé 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány účinnými jako antivirová činidla, bronchodilatans a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech US č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640.
• ·
Imidazochinolinovému kruhovému systému je nadále věnována velká pozornost. Jsou známy l//-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminy, l/7-imidazo[4,5c]pyridin-4-aminy a 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, se substituentem obsahujícím ether v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech US č. 5,268,376; 5,389,640; 5,494,916 a v mezinárodní patentové přihlášce č. 99/29693.
Potřeba sloučenin vykazujících schopnost ovlivňovat imunitní odpověď indukcí biosyntézy cytokinů nebo jiným mechanismem je nadále vysoká.
Podstata vynálezu
Byla zjištěna nová skupina sloučenin, které jsou u zvířat schopné indukovat biosyntézu cytokinů. Vynález se týká imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů a tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů se substituentem obsahujícím etherovou skupinu v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány obecnými vzorci (I), (II), (III) a (IV), které jsou podrobně definovány níže. Všechny tyto sloučeniny mají společný obecný strukturní vzorec
ve kterém X, Rb R2 a R jsou definovány níže pro každou skupinu sloučenin obecných vzorců (I), (II), (III) a (IV).
Díky své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak ovlivňovat imunitní odpověď jsou po podání zvířeti sloučeniny obecného vzorce (I), (II),
(III) a (IV) podle vynálezu účinnými modifikátory imunitní odpovědi. Tyto sloučeniny jsou tudíž účinné při léčbě řady chorobných stavů, např. virových onemocnění a nádorů, které jsou citlivé na těmito sloučeninami vyvolané změny imunitní odpovědi.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny ovlivňující imunitní odpověď a způsoby indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, léčení virových infekcí u zvířat a/nebo léčení neoplastických onemocnění u zvířat podáváním sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) nebo (IV).
Vynález navíc zahrnuje způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro syntézu těchto sloučenin.
Jak je uvedeno výše, vynález se týká skupiny sloučenin, které indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odpověď u zvířat. Tyto sloučeniny mají níže uvedené vzorce (I), (II), (III) a (IV).
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které obsahují etherovou a heterocyklylovou nebo heteroarylovou funkční skupinu v pozici 1, obecného vzorce (I)
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující • · · ·
heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
Ri-heteroarylovou skupinu; a Rt-heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-CM0alkylovou skupinu;
-CO-0-Ci„ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
• · • · • · · ·
5« · · · · » ··· ·· ·♦· ···· ·
Rt je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo -S(O)0-2;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu,
Cj.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález rovněž zahrnuje imidazochinolinové sloučeniny, které obsahují etherovou funkční skupinu v pozici 1, přičemž substituent obsahující etherovou skupinu rovněž obsahuje alkinylovou skupinu a heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec (II)
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
R10 je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu;
• · · ·
arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci-i0alkylovou skupinu;
-CO-O-Cj.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
n je 0 až 4;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.10alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo -S(0)o-2; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci„i0alkylovou skupinu, Ci-ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (II).
• · • · · ·
Vynález dále zahrnuje tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které nesou v pozici 1 substituent obsahující etherovou a heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu. Tyto tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny mají obecný vzorec (III)
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
Rrheteroarylovou skupinu; a Rzrheterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a
alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
-CO-0-Ci_ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo -S(O)0.2;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci„i0alkylovou skupinu,
Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (III).
Další skupinou sloučenin podle vynálezu modifikujících imunitní odpověď jsou tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které mají substituent obsahující etherovou skupinu v pozici 1, přičemž tento etherovou skupinu obsahující substituent rovněž obsahuje alkinylovou skupinu a heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec (IV)
• · · · · · · • · » · ····
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Rio je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu;
·· · · · ·
skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci_i0alkylovou skupinu;
-CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
n je 0 až 4;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0.2; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu,
Cj.joalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (IV).
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny postupem znázorněným v reakčním schématu I, ve kterém R, R2, X a n mají výše uvedený význam a RH je alkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou, přičemž tato heteroarylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná níže uvedeným způsobem nebo je Rn heteroarylová skupina substituovaná níže uvedeným způsobem, a to s výhradou, že jestliže je Rn substituovaná heteroarylová skupina, nejméně jeden substituent je silná elektrony odejímající skupina v poloze ortho nebo para vzhledem k etherové vazbě.
V reakčním schématu I je 4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lylalkohol obecného vzorce X alkylován halogenidem obecného vzorce XI za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XII, který je odvozen od sloučeniny obecného vzorce I. Alkohol obecného vzorce X reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, za vzniku alkoxidu. Poté se k reakční směsi přidá halogenid. Reakce může probíhat při okolní teplotě nebo v případě potřeby za mírného zahřívání (cca 50°C) reakční směsi. Vzniklý produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl může být izolován obecně známými postupy.
Je známa řada sloučenin obecného vzorce X, viz např. Gerster, patent US 4,689,338 a Gerster a kol., patent US 5,605,899; další mohou být snadno připraveny za použití známých postupů syntézy, viz např. André a kol., patent US 5,578,727; Gerster, patent US 5,175,296; Nikolaides a kol., patent US 5,395,937; a Gerster a kol., patent US 5,741,908. Mnoho halogenidů obecného vzorce XI je komerčně dostupných; další mohou být snadno připraveny za použití obecně známých postupů syntézy.
Reakční schéma I
XI
XII x
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu II, ve kterém R, R2, Rn, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu II je hydroxyskupina lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce XIII chráněna benzylovou skupinou. Alkohol obecného vzorce XIII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu za vzniku alkoxidu. Alkoxid je poté alkylován benzylbromidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV. Reakce může probíhat při okolní teplotě. Mnoho sloučenin obecného vzorce XIII je v současnosti známo, viz např. Gerster, patent US 4,689,338; další mohou být snadno připraveny za použití obecně známých postupů syntézy, viz např. Gerster a kol., patent US 5,605,899 a Gerster, patent US 5,175,296.
V reakčním stupni (2) reakčního schématu XIV je sloučenina obecného vzorce XIV oxidována za vzniku lH-imidazo-[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XV za použití běžného oxidačního činidla schopného tvořit Noxidy. Výhodně je roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, oxidován za použití kyseliny 3-chlorperoxybenzoové při okolní teplotě.
Ve stupni (3) reakčního schématu II je l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxid obecného vzorce XV chlorován za vzniku 4-chlor-l/7-imidazo[4,5cjchinolinu obecného vzorce XVI. Výhodně reaguje roztok sloučeniny obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle, např. toluenu, s oxychloridem fosforečným při okolní teplotě.
Ve stupni (4) reakčního schématu II reaguje 4-chlor-l/7-imidazo[4,5cjchinolin obecného vzorce XVI s fenolem za vzniku 4-fenoxy-l/7-imidazo[4,5cjchinolinem obecného vzorce XVII. Fenol reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. diglymu, za vzniku fenoxidu. Fenoxid poté reaguje při zvýšené teplotě se sloučeninou obecného vzorce XVI.
Ve stupni (5) reakčního schématu II je ze sloučeniny obecného vzorce XVII odstraněna benzylová ochranná skupina za vzniku 4-fenoxy-17713 imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce XVIII. Reakce výhodně probíhá přidáním kyseliny trifluormethansulfonové k roztoku sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, při okolní teplotě.
Ve stupni (6) reakčního schématu II je 4-fenoxy-l/Y-imidazo[4,5c]chinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XVIII alkylován halogenidem obecného vzorce Hal-Rn za vzniku 4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yletheru obecného vzorce XIX. Alkoxid sloučeniny obecného vzorce XVIII vzniká přidáním alkoholu k dvoufázové směsi 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a inertního rozpouštědla, např. dichlormethanu, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, např. benzyltrimethylammoniumchloridu. Alkoxid je poté alkylován. Reakce může probíhat při okolní teplotě.
Ve stupni (7) reakčního schématu II je 4-fenoxy-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-ylether obecného vzorce XIX aminován za vzniku 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XII, který je odvozen od vzorce I. Reakce může probíhat sloučením sloučeniny obecného vzorce XIX s octanem amonným a zahříváním vzniklé směsi na teplotu přibližně 150°C. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány běžnými postupy.
9··
Reakční schéma II
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu III, ve kterém R, R2, Rn, X a n mají výše uvedený význam.
V reakčním schématu III je 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-ylakohol obecného vzorce XX alkylován halogenidem obecného vzorce XI za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ♦ · «· ··»· • · • · · · • · · * • · · · • · · · • ·· ·<· obecného vzorce XXI, který je odvozen od obecného vzorce III. Alkohol obecného vzorce XX reaguje shydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, za vzniku alkoxidu. Alkoxid poté reaguje s halogenidem. Reakce může probíhat při okolní teplotě. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány za použití běžných postupů.
Byla popsána řada tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolinů obecného vzorce XX, viz např. Nikolaides a kol., patent US 5,352,784; další mohou být připraveny za použití běžných postupů syntézy, viz např. Lindstrom, patent US 5,693,811.
Reakční schéma III
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu IV, ve kterém R, R2, X a n mají výše uvedený význam a RJ2 je heteroarylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná níže uvedeným způsobem.
Ve stupni (1) reakčního schématu IV je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-lylakohol obecného vzorce XIII alkylován halogenidem obecného vzorce XXII za vzniku 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yletheru obecného vzorce XXIII. Sloučenina obecného vzorce XIII a halogenid obecného vzorce XXII spolu reagují v dvoj fázové směsi 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a ·· ··»· vhodného rozpouštědla, např. dichlormethanu, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, např. benzyltrimethylammoniumchloridu. Reakce může probíhat při okolní teplotě.
Ve stupni (2) reakčního schématu IV je l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXIII oxidován za použití postupu ze stupně (2) reakčního schématu II, přičemž vzniká 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XXIV.
Ve stupni (3) reakčního schématu IV reaguje 177-imidazo[4,5-c]chinolin5N-oxid obecného vzorce XXIV s trichloracetylisokyanátem za vzniku 177imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylacetamidu obecného vzorce XXV. Výhodně se přidá při okolní teplotě isokyanát k roztoku 5N-oxidu ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu.
Ve stupni (4) reakčního schématu IV je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4ylacetamid obecného vzorce XXV hydrolyzován za vzniku 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVI. Hydrolýza může probíhat běžnými postupy, výhodně reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce XXV v methanolu s methoxidem sodným.
Ve stupni (5) reakčního schématu IV podstupuje 177-imidazo[4,5c] chinolin-4-amin obecného vzorce XXVI kondenzační reakci s halogenidem obecného vzorce Hal-Ri2 za použití přechodného kovu coby katalyzátoru, přičemž vzniká 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXVII, který je odvozen od obecného vzorce II. Výhodně se sloučenina obecného vzorce XXVI sloučí s halogenidem v přítomnosti jodidu měďného, dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a nadbytku triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo acetonitrilu. Reakce výhodně probíhá při zvýšené teplotě (60-80°C). Za použití běžných postupů se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
• ·* ·· · • ··· • · · · • · · ··· ·· ·» «··· • · · 4 4 · · 4 · 4 · · • » · 4 · • 444 ·· ··
Reakční schéma IV
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu V, ve kterém R, R2, RJ2, X a n mají výše uvedený význam a BOC znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu.
• ·
Ig ··· ·· ......
Ve stupni (1) reakčního schématu V je aminoskupina 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVI chráněna terc.butoxykarbonylovými skupinami. Sloučenina obecného vzorce XXVI se sloučí s diterc.butyldikarbonátem ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Νdimethylformamidu, v přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu a triethylaminu. Reakce probíhá při zvýšené teplotě (80 - 85°C).
Ve stupni (2) reakčního schématu V podstupuje chráněný 1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXVIII kondenzační reakci s halogenidem obecného vzorce Hal-Ri2 za použití přechodného kovu coby katalyzátoru, přičemž vzniká chráněný 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXIX. Výhodně se sloučenina obecného vzorce XXVIII sloučí s halogenidem v přítomnosti jodidu měďného, dichlorbis(trifenylfosfm)palladia a nadbytku triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Νdimethylformamidu nebo acetonitrilu. Reakce výhodně probíhá při zvýšené teplotě (40-80°C).
Ve stupni (3) reakčního schématu V jsou ochranné skupiny odstraněny hydrolýzou za kyselých podmínek, přičemž vzniká l//-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin obecného vzorce XXVII, který je odvozen od sloučeniny obecného vzorce II. Výhodně reaguje sloučenina obecného vzorce XXIX s kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu. Reakce může probíhat při okolní nebo snížené teplotě (0°C). Za použití běžných postupů se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve stupni (4) reakčního schématu V je alkinová vazba chráněného 177imidazo[4,5-cjchinolin-4-aminu obecného vzorce XXIX redukována za vzniku chráněného 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXX. Výhodně se redukční reakce provádí za použití běžných katalyzátorů heterogenní hydrogenace, např. oxidu platiny, platiny na uhlí nebo palladia na uhlí. Reakce může výhodně probíhat vParrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. methanolu.
Ve stupni (5) reakčního schématu V jsou ochranné skupiny sloučeniny obecného vzorce XXX odstraněny obdobným postupem jako ve stupni (3) za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXI, který je odvozen od sloučeniny obecného vzorce I. Za použití běžných postupů se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Reakční schéma V
R.
• ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu VI, ve ktrém R, R2, Ri2, X a n mají výše uvedený význam a CBZ je benzyloxykarbonylová skupina.
Ve stupni (1) reakčního schématu VI je aminoskupina 17/-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVI chráněna benzyloxykarebonylovými skupinami. Sloučenina obecného vzorce XXVI se sloučí s dibenzyldikarbonátem ve vhodném rozpouštědle, např. N,Ndimethylformamidu. Reakce může probíhat při okolní teplotě nebo při mírně zvýšené teplotě (40°C).
Ve stupni (2) reakčního schématu VI reaguje 177-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin obecného vzorce XXXII shalogenidem obecného vzorce Hal-R12 za použití přechodného kovu coby katalyzátoru, přičemž vzniká l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXXIII. Výhodně se sloučenina obecného vzorce XXXII sloučí s halogenidem v přítomnosti jodidu měďného, dichlorbis(trifenylfosfín)palladia a nadbytku triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo acetonitrilu. Reakce výhodně probíhá při zvýšené teplotě (40-80°C).
Ve stupni (3) reakčního schématu VI jsou ochranné skupiny hydrolyticky odstraněny za vzniku l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVII, který je odvozen od sloučeniny obecného vzorce II. Výhodně reaguje sloučenina obecného vzorce XXXIII smethoxidem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. methanolu. Reakce může probíhat při okolní teplotě. Za použití běžných postupů se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve stupni (4) reakčního schématu VI se ochranné skupiny sloučeniny obecného vzorce XXXIII odstraní hydrogenolýzou a alkinová vazba redukuje za vzniku l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXI, který je odvozen od sloučeniny obecného vzorce I. Výhodně se hydrogenolýza/redukce provádí za použití hydroxidu palladnatého na uhlí. Reakce může být výhodně
prováděna v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. methanolu. Za použití běžných postupů se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Reakční schéma VI
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu VII, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu VII reaguje 2,4-dichlor-3-nitrochinolin obecného vzorce XXXIV s aminem obecného vzorce Ri-O-X-NH2 za vzniku 2chlor-3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XXXV. Reakce může probíhat tak, že se amin přidá k roztoku sloučeniny obecného vzorce XXXV ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu. Je známa řada chinolinů obecného vzorce XXXIV nebo mohou být tyto chinoliny snadno připraveny za použití známých postupů syntézy (viz např. André, a kol., patent US 4,988,815).
Ve stupni (2) reakčního schématu VII je 2-chlor-3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XXXV redukován za vzniku 2-chlorchinolin-3,4-diaminu obecného vzorce XXXVI. Výhodně se redukce provádí za použití běžného katalyzátoru heterogenní hydrogenace, např. platiny na uhlí nebo palladia na uhlí. Reakce může být výhodně prováděna vParrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. isopropylalkoholu nebo toluenu.
Ve stupni (3) reakčního schématu VII reaguje 2-chlorchinolin-3,4-diamin obecného vzorce XXXVI s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku 4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXXVII. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou orthoestery a 1,1dialkoxyalkyíalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent je zvolena tak, aby poskytla požadovaný R2 substituent ve sloučenině obecného vzorce XXXVII. Například triethylorthoformát poskytuje sloučeninu, ve které R2 je atom vodíku, a triethylorthoacetát poskytuje sloučeninu, ve které je R2 methylová skupina. Reakce může probíhat bez přítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, např. toluenu. Reakce probíhá za dostatečného zahřívání tak, aby byl odstraněn alkohol nebo voda, které se tvoří jako vedlejší produkt reakce. Může být případně použit katalyzátor, např. pyridinhydrochlorid.
Stupeň (3) může být případně proveden (i) reakcí diaminu obecného vzorce XXXVI s acylhalogenidem obecného vzorce R2C(O)C1 a následnou (ii) cyklizací. V části (i) je acylhalogenid přidán k roztoku diaminu v inertním ···
rozpouštědle, např. acetonitrilu, pyridinu nebo dichlormethanu. Reakce může probíhat při okolní teplotě. V části (ii) je produkt z části (i) zahříván v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti báze. Výhodně se produkt z části (i) zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v ethanolu za přítomnosti nadbytku triethylaminu nebo zahříván s methanolovým čpavkem. Jestliže byl stupeň (i) prováděn v pyridinu, může probíhat stupeň (ii) zahříváním reakční směsi poté, co bylo analyticky prokázáno ukončení stupně (i).
Ve stupni (4) reakčního schématu VII je 4-chlor-l//-imidazo[4,5cjchinolin obecného vzorce XXXVII aminován za vzniku l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Reakce probíhá tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXVII za zvýšeného tlaku zahřívá (např. 125-175°C) v zazátkovaném reaktoru v přítomnosti roztoku čpavku v alkoholu. Běžnými postupy se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Reakční schéma VII
XXXIV xxxv
(3) ’’
···
........ **
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu VIII, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
V reakčním schématu VIII je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXXVIII alkylován halogenidem obecného vzorce XXXIX za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce XXXVIII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu. Halogenid je poté přidán k reakční směsi. Reakce může probíhat za zvýšené teploty (~100°C). Alkylace probíhá na dusíku N1 i N3; požadovaný 1-isomer může být nicméně snadno oddělen od 3isomeru běžnými postupy, např. sloupcovou chromatografií nebo rekrystalizací.
Byla popsána řada 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce XXXVIII; další mohou být připraveny běžnými postupy syntézy, viz např. Gerster, patent US 5,756,747.
Reakční schéma VIII
XXXVII! XXXIX l Ř,
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu IX, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu IX je 4-nitrotetrazo[l,5-«]chinolin-5-ol obecného vzorce XL chlorován za vzniku 5-chlor-4-nitrotetrazolo[l,5tfjchinolinu obecného vzorce XLI. Mohou být použita běžná chlorační činidla.
Výhodně se reakce provádí za použití oxychloridu fosforečného ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu. 4-Nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5oly obecného vzorce XL jsou známy nebo mohou být připraveny popsanými postupy syntézy (viz např. Gerster, akol., patent US 5,741,908).
Ve stupni (2) reakčního schématu IX reaguje 4-nitrotetrazolo[l,5tf]chinolin-5-ol obecného vzorce XL s aminem obecného vzorce R4-O-X-NH2 za vzniku 4-nitrotetrazolo[l,5-#]chinolin-5-aminu obecného vzorce XLII. Reakce může probíhat přidáním aminu k roztoku sloučeniny obecného vzorce XLI ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, v přítomnosti triethylaminu.
Ve stupni (3) reakčního schématu IX je 4-nitrotetrazolo[l,5-fí]chinolin-5amin obecného vzorce XLII redukován postupem stupně (2) v reakčním schématu VII za vzniku tetrazolo[l,5-a]chinolin-4,5-diaminu obecného vzorce XLIII.
Ve stupni (4) reakčního schématu IX je tetrazolo[l,5-a]chinolin-4,5diamin obecného vzorce XLIII cyklizován postupem stupně (3) v reakčním schématu VII za vzniku 6//-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolinu obecného vzorce XLIV.
Ve stupni (5) reakčního schématu IX je 6/7-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5«] chinolin obecného vzorce XLIV redukován za vzniku l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Stupeň (5) zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XLIV s trifenylfosfinem a poté (ii) hydrolýzu. Část (i) může probíhat reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIV s trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle, např. 1,2-dichlorbenzenu, a při zahřívání. Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z části (i). Hydrolýza může probíhat běžnými postupy, jako je zahřívání za přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně za přítomnosti katalyzátoru, např. hydroxidu alkalického kovu nebo nižšího alkoxidu. Požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány běžnými postupy.
·· ···
Reakční schéma IX
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu X, ve kterém R, R2, Ri2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu X je 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-l/Zimidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XX alkylován za použití postupu uvedeného v reakcím schématu III halogenidem obecného vzorce Hal(CH2)m0-CH=CH za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu obecného vzorce XLV.
Ve stupni (2) reakčního schématu X reaguje 6,7,8,9-tetrahydro-l//imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XLV postupem ze stupně (5) reakčního schématu IV s halogenidem obecného vzorce Hal-12 za vzniku
6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XLIV, který je odvozen od sloučeniny obecného vzorce IV.
Požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány běžnými postupy.
·· · 99 ·· 999 ♦ 99 9 9 9 9 ··· · 9 9 · 9
Sloučeniny podle vynálezu mohou být schématu XI, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu je 2,4-dihydroxy-3-nitro-6,7,8,9tetrahydrochinolin obecného vzorce XLVII chlorován za vzniku 2,4-dichlor-3nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolinu obecného vzorce XLVIII. Mohou být použita běžná chlorační činidla. Výhodně se reakce provádí sloučením sloučeniny obecného vzorce XLVII s oxychloridem fosforečným a následným zahříváním (55 - 65°C). Sloučeniny obecného vzorce XLVII jsou známy nebo mohou být připraveny běžnými syntetickými postupy (viz např. Nikolaides a kol., patent US 5,352,784).
Ve stupni (2) reakčního schématu XI reaguje 2,4-dichlor-3-nitro-6,7,8,9tetrahydrochinolin obecného vzorce XLVIII s aminem obecného vzorce Ri-OX-NH2 za vzniku 2-chlor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-4-aminu obecného vzorce XLIX. Reakce může probíhat tak, že se amin přidá k roztoku sloučeniny obecného vzorce XLVIII ve vhodném rozpouštědle, např. N,Ndimethylformamidu, a směs se zahřívá (55 - 65°C).
Ve stupni (3) reakčního schématu XI reaguje 2-chlor-3-nitro-6,7,8,9tetrahydrochinolin-4-amin obecného vzorce XLIX s fenolem za použití postupu stupně (4) reakčního schématu II, přičemž vzniká 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9tetrahydrochinolin-4-amin obeného vzorce L.
připraveny podle reakčního ·· ···
Ve stupni (4) reakčního schématu XI je 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9tetrahydrochinolin-4-amin obeného vzorce L redukován postupem ze stupně (2) reakčního schématu VII za vzniku 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-3,4diaminu obecného vzorce LI.
Ve stupni (5) reakčního schématu XI je 2-fenoxy-6,7,8,9tetrahydrochinolin-3,4-diamin obecného vzorce LI cyklizován za použití postupu ze stupně (3) reakčního schématu VII za vzniku 4-fenoxy-6,7,8,9tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce LIL
Ve stupni (6) reakčního schématu XI je 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro- 1/fimidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce Lil aminován za použití postupu ze stupně (7) reakčního schématu II za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce III.
Reakční schéma XI
Vynález rovněž zahrnuje nové sloučeniny, kterými jsou meziprodukty při syntéze sloučenin obecných vzorců (I), (II), (III) a (IV). Tyto meziprodukty mají strukturní vzorce (V) - (IX) a (XLIV) a jsou popsány níže.
Jedna skupina meziproduktů podle vynálezu má obecný vzorec (V)
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
Rt-heteroarylovou skupinu;
Rrheterocyklylovou skupinu; a skupinu -(CH2)i-io-C=C-Rio;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu;
R4 r3
Y n
R alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO~N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina-S(O)0.2;
je 0 až 4; a je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.10alkylovou skupinu, Cj.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (V).
Další skupinou meziproduktů podle vynálezu jsou imidazochinolin-4fenoxysloučeniny obecného vzorce (VI) • e «
··· ·♦ ··· • · • * ·
ve kterém
X je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
Rplieteroarylovou skupinu;
Rrheterocyklylovou skupinu; a skupinu -(CH2)i-io-C=C-RiO;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a • ·« ·· «9· ·« · · · · • · · · · • · · » · ··· ···· ·· ·· alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Cj.ioalkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0.2;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž rahmuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (VI).
• ·
Další skupinou meziproduktů podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (VII)
ve kterém
Z je skupina NH2 nebo skupina NO2;
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
R4-heteroarylovou skupinu; a Rr-heterocyklylovou skupinu;
Rt je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Cnoalkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž rahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (VII).
• · ····
Další skupina meziproduktů podle vynálezu má obecný vzorec (XLIV)
ve kterém
X je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
Rt-heteroarylovou skupinu; a Rrheterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu;
• · skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
Rt je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.]0alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0.2;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_10alkylovou skupinu, Ci.i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (XLIV).
Další skupina meziproduktů podle vynálezu má obecný vzorec (VIII)
(VDI) • ·
ve kterém
X je skupina -CHR.3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
R4-heteroarylovou skupinu; a R4-heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci_ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu;
• · · · heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_10alkylovou skupinu, Ci_i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu; a
R7 je terč.butylová skupina nebo benzylová skupina.
Vynález rovněž rahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (VIII).
Další skupinou meziproduktů jsou imidazochinolin-4-chlor-sloučeniny obecného vzorce (IX)
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina—;
Rj je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu;
• · • 4 ·· • · · · • · 4 · · · heterocyklylovou skupinu;
Rt-heteroarylovou skupinu; a Rrheterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
-CO-0-Ci_ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
Rt je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo C].10alkylová skupina;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0-2;
n je 0 až 4; a
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylová skupinu,
Ci_i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (IX).
Výrazy „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a předpona „alk-“ zahrnují přímé a rozvětvené řetězce i cyklické skupiny, tj. cykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinu. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny od 1 do 20 atomů uhlíku, alkenylové skupiny pak od 2 do 20 atomů uhlíku. Výhodně obsahují tyto skupiny do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo póly cyklické a mají výhodně od 3 do 10 atomů uhlíku, které jsou součástí kruhu. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Alkylové a alkenylové části skupin -X- mohou být navíc nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výraz „halogenalkylová skupina“ zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluorováných skupin. Totéž se týká i skupin, které obsahují předponu „halogen-“. Příklady vhodných halogenalkylových skupin zahrnují skupinu chlormethylovou, trifluormethylovou, atd.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují skupinu fenylovou, naftylovou, bifenylovou, fluorenylovou a indenylovou. Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom, který je součástí kruhu (např. O, S, N). Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří skupina furylová, thienylová, pyridylová, chinolinylová, isochinolinylová, indolylová, isoindolylová, triazolylová, pyrrolylová, tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, benzofuranylová, benzothiofenylová, karbazolylová, benzoxazolylová, pyrimidinylová, chinoxalinylová, benzimidazolylová, benzothiazolylová, naftyridinylová, isoxazolylová, isothiazolylová, chinazolinylová, purinylová, atd.
Výraz „heterocyklylová skupina“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom (např. O, S, N), který je součástí kruhu. Heterocyklylové skupiny zahrnují plně nasycené a částečně nenasycené deriváty kterékoliv z výše uvedených heteroarylových skupin. Mezi heterocyklylové skupiny patří skupina pyrrolidinylová, tetrahydrofuranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperadinylová, piperazinylová, thiazolidinylová, imidazolidinylová, isothiazolidinylová, apod.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylthioskupinu, halogenovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkylthioskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou • a a · skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, halogenalkoxykarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou heteroarylkarbonylovou arylkarbonylovou aryloxykarbonylovou arylthiokarbonylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, heteroarylthiokarbonylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroyloxyskupinu, aroylthioskupinu, aroylaminoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, aryldiazinylovou skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, alkylensulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu, heteroalkylsulfonylaminoskupinu, alkenylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylkarbonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, heteroarylkarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkenylaminokarbonylaminoskupinu, arylaminokarbonylaminoskupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylaminokarbonylaminoskupinu, ale v případě heterocyklylových skupin není přípustná substituce skupinou alkylkarbonylovou, alkenylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, arylkarbonylovou, arylthiokarbonylovou, alkylsulfonylovou, halogenalkylkarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, alkylaminosulfonylovou, arylsulfonylovou a heteroarylsulfonylovou. V případě, že je kterákoliv z dalších skupin označena jako „substituovaná“ nebo „případně substituovaná“, mohou být tyto skupiny rovněž substituovány jedním nebo více uvedenými substituenty.
• ·
Obecně jsou výhodné některé substituenty. Například výhodnou heteroarylovou skupinou je 2-pyridinová skupina, 3-pyridinová skupina, 4pyridinová skupina, 2-pyrimidinová skupina a 5-pyrimidinová skupina. Výhodně nejsou zastoupeny žádné substituenty R (tj. n je 0). Výhodnými skupinami R2 jsou atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová a cyklopropylmethylová), methoxyethylová skupina a ethoxymethylová skupina. Jeden nebo více těchto výhodných substituentů může být ve sloučeninách podle vynálezu přítomno v jakékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje níže popsané sloučeniny v jakékoliv z jejich farmaceuticky přijatelných forem, včetně isomerů (např. diastereomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfu, apod. Jestliže je sloučenina opticky aktivní, vynález zahrnuje oba z enantiomerů dané sloučeniny, stejně tak jako jejich racemické směsi.
Farmaceutické kompozice a biologický účinek
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu uvedené výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny, které je dostačující pro vyvolání terapeutického účinku, např. indukci cytokinů, protinádorovou aktivitu a/nebo antivirovou aktivitu. Přestože přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu závisí na řadě faktorů známých odborníkovi, např. na fyzikální a chemické povaze sloučeniny, charakteru nosiče a zamýšleném dávkovacím režimu, je samozřejmé, že kompozice podle vynálezu obsahují dostatečné množství účinné složky, které zajistí pacientovi dávku sloučeniny od asi 100 * · ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 μg/kg do asi 5 mg/kg. Mohou být použity kterékoli běžné dávkové formy, např. tablety, pastilky, parenterální přípravky, sirupy, krémy, masti, aerosolové přípravky, transdermální náplasti, transmukosální náplasti, apod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v léčebném režimu podávány jako samostatné terapeutické látky nebo mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jiným nebo jinými účinnými látkami, včetně dalších modifikátorů imunitní odpovědi, antivirových činidel, antibiotik, apod.
Sloučeniny podle vynálezu indukují tvorbu některých cytokinů, jak bylo prokázáno při níže popsaných pokusech. Výsledky poukazují na skutečnost, že tyto sloučeniny jsou účinnými modifikátory imunitní odpovědi, které mohou různými způsoby ovlivňovat imunitní odpověď, čímž jsou tyto sloučeniny účinné při léčbě řady onemocnění.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-α (IFN-a) a/nebo tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a), stejně tak jako některé interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být indukována sloučeninami podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a řadu dalších cytokinů. Kromě dalších účinků mohou tyto i jiné cytokiny inhibovat tvorbu viru a růst nádorové buňky, čímž jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Vynález dále zahrnuje způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle vynálezu přednostně indukují expresi IFN-α v populaci hematopoietických buněk, např. periferálních krevních monocytů (PBMC) obsahujících buňky pDC2 (prekurzorové dendritické buňky typu 2), a to bez průvodního zvýšení hladiny zánětlivých cytokinů.
Kromě schopnosti indukovat tvorbu cytokinů působí sloučeniny podle vynálezu rovněž na další aspekty vrozených imunitních odpovědí. Indukce • · • *>
cytokinů může například vést ke stimulaci přirozené obranyschopnosti. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž aktivovat makrofágy, které dále stimulují sekreci oxidu dusičného a tvorbu dalších cytokinů. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž způsobovat proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu také ovlivňují získanou imunitní odpověď. Nezdá se však, že mají přímý účinek na T-buňky nebo že přímo indukují cytokiny T-buněk. Přesto je například nepřímo indukována tvorba cytokinů IFNγ pomocných T-buněk typu 1 (Thl) a při podávání těchto sloučenin je inhibována tvorba cytokinů IL-4, IL-5 a IL-13 pomocných T-buněk typu 2 (Th2). Tento účinek znamená, že jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí zvýšení imunitní odpovědi Thl a/nebo snížení imunitní odpovědi Th2. V souvislosti se schopností sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odpověď Th2 se očekává, že budou tyto sloučeniny účinné při léčbě atopických onemocnění, např. atopické dermatitidy, astmatu, alergické rýmy; systemického onemocnění lupus erythematosis. Rovněž budou využitelné jako očkovací pomocné látky pro buněčně zprostředkovanou imunitu; a možná jako léčivo pro léčbu rekurentních plísňových onemocnění a onemocnění způsobených chlamydiemi.
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují imunitní odpověď a jsou tak účinné při léčbě velkého množství onemocnění. Díky své schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, např. IFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny podle vynálezu zejména účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Z imunomodulačního účinku vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě onemocnění, jako jsou virová onemocnění zahrnující bradavice na genitálu; běžné bradavice; bradavice na chodidlech; hepatitis typu B; hepatitis typu C, prostý virový opar typu I a typu II; kontagiózní moluskum; neštovice, zejména pravé neštovice; onemocnění vyvolané rhinoviry; adenoviry; viry influenzy a parainfluenzy; HIV; CM V; VZV; dále virová onemocnění, jako je intraepitheliální neoplasie, např. cervikální intraepitheliální neoplasie; lidský
papillomavirus (HPV) a související neoplasie; plísňová onemocnění, např. kandidózu, aspergillus a kryptokokální meningitidu; neoplastická onemocnění, např. karcinom bazálních buněk, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, karcinom plochých dlaždicových buněk, myelogenní leukémie, mnohotný myelom, melanom, lymfom jiného než Hodgkinova typu, lymfom kutánních T-buněk a jiná zhoubná onemocnění; parazitární onemocnění, např. pneumocystis camii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, tripanozomální infekce a leishmaniózu; a bakteriální infekce, např. tuberkulózu a mycobakterium avium. Další onemocnění nebo chorobné stavy, které mohou být léčeny pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eosinofilii; trombocytemii; leprosu; roztroušenou sklerózu; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovo onemocnění; bowenoidní papulosu; alopecia areata; inhibici tvorby keloidů po chirurgických zákrocích a další typy jizev po chirurgických zákrocích. Navíc mohou tyto sloučeniny podporovat nebo stimulovat odhoj ování ran, včetně chronických poranění. Sloučeniny mohou být účinné při léčbě oportunních infekcí a nádorů, vyskytující se jako následek potlačení buněčně zprostředkované imunity, např. u pacientů po transplantaci, u pacientů s nádorovým onemocněním a pacientů s HIV.
Množství sloučeniny potřebné k indukci biosyntézy cytokinů je takové množství, které způsobí, že jeden nebo více typů buněk, např. monocytů, makrofágů, dendritických buněk a B-buněk, začne vytvářet takové množství jednoho nebo více cytokinů, např. IFN-α, TNF- a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, které převyšuje jejich původní hladinu. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Vynález dále zahrnuje způsob léčby virových infekcí u zvířat a způsob léčby neoplastických onemocnění u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti. Účinné • · množství potřebné k léčbě nebo inhibici virové infekce je takové množství, které zmírní jeden nebo více projevů virové infekce. Takovými projevy jsou např. virové léze, virová zátěž, rychlost tvorby viru a úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou neléčených zvířat. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množství sloučeniny potřebné k léčbě neoplastických onemocnění je takové množství, které zmenší velikost nádoru nebo sníží počet nádorových ložisek. Přesné množství se opět různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
Vynález bude v následující části popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
V níže uvedených příkladech byly některé sloučeniny přečištěny za použití semipreparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie. Níže jsou popsány dva rozdílné postupy, které byly použity. Při obou těchto postupech byl použit A-100 Gilson-6 vybavený 900 Series Intelligent Interface. Jednotlivé frakce semipreparativní HPLC byly analyzovány LC-APCI/MS a příslušné frakce se sloučily a lyofilizovaly za vzniku soli kyseliny trifluoroctové požadované sloučeniny.
Postup A
Kolona: Microsorb Cl8, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 mikronů velikost pórů 60 Á; průtok: 10 ml/min; gradient eluce od 2 - 95% B v čase 25 minut, zadržení při 95% B po dobu 5 minut, přičemž A = 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda aB = 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril; detekce píku při 254 nm pro zahájení sběru frakcí.
Postup B
Kolona: Phenomenex Capcell PakC18, 35 x 20 mm, velikost částic 5 mikronů; prrůtok: 20 ml/min; gradient eluce od 5 - 95% B v čase 10 minut, zadržení při 95% B po dobu 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda aB = 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril; detekce píku při 254 nm pro zahájení sběru frakcí.
Příklad 1
-(2- {[3-(Isochinolin-4-yl)-2-propinyl]oxy} ethyl)l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Ke směsi hydroxidu sodného (240 ml 50% roztoku), dichlormethanu (240 ml), propargylbromidu (39,6 g 80% roztoku, 0,266 mol) a benzyltrimethylammoniumchloridu (2,46 g, 0,013 mmol) se po dobu 1 hodiny
9 · • 9 9 ·
99 postupně přidává 2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-l-ethanol (28,5 g, 0,133 mol). Vzniklá reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 16 hodin, kdy je směs homogenní. Vrstvy se oddělí, vodná frakce se extrahuje další dávkou dichlormethanu. Organické frakce se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté za sníženého tlaku zahustí. Vzniklý pevný podíl se sloučí s diethyetherem a směs se míchá. Filtračně se izoluje oranžový pevný podíl, který se rekrystalizuje z ethylacetátu za vzniku 19,8 g 2-(177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethyl-(2-propinyl)etheru ve formě žlutého krystalického pevného produktu, t.t. 124 - 126°C.
Elementární analýza pro C15H13N3O:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 71,70 5,21 16,72
Nalezeno: 71,85 5,25 16,90
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie
8,44 (m, 1H)
8,18 (m, 1H)
4,93 (t, J=5,l Hz, 2H) 3,98 (t, J=5,l Hz, 2H) (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
9,21 (s, 1H)
8,36 (s, 1H)
7,71 (m, 2H)
4,14 (d, J=2,4 Hz, 2H)
3,35 (t, J=2,2 Hz, 1H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (ESI) pro C15H14N3O (ΜΙΓ)
Vypočteno: 252,1137
Nalezeno: 252,1141
Stupeň B
2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl-(2-propinyl)ether (19,7 g, 78,4 mmol) reaguje s chloroformem, načež se směs ochladí na teplotu 0°C. Ke směsi se přidá kyselina 3-chlorperoxybenzoová (15,7 g, 57 - 86%) a vzniklá směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, načež se zahřeje na okolní teplotu. Analýza ·· ··»« chromatografií na tenké vrstvě (TLC) prokázala přítomnost části výchozí látky, proto se přidá další kyselina 3-chlorperoxybenzoová (ve dvou 4g dávkách). Zhruba 0,5 hodiny po druhé dávce již naprokázala chromatografie na tenké vrstvě přítomnost výchozí látky. Reakční roztok se extrahuje 10% hydroxidem sodným. Vodná frakce se poté několikrát extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku zahustí za vzniku 18,5 g l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin5N-oxidu ve formě žlutého olejovitého produktu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (ESI) pro Ci5Hi4N3O (MH’)
Vypočteno: 252,1137
Nalezeno: 252,1141
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se ke směsi l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (18,3 g, 68,5 mmol) a dichlormethanu (300 ml) po kapkách přidá trichloracetylisokyanát (15,5 g, 82,2 mmol). Dochází k bouřlivému vzniku oxidu uhličitého. Po 0,5 hodiny je veškerá látka součástí roztoku. Reakční roztok se míchá po dobu asi 1 hodiny, kdy anylýza chromatografií na tenké vrstvě prokazuje přítomnost malého množství výchozích látek. Přidá se další trichloracetylisokyanát (4,5 g). Po 1 hodině prokazuje chromatografie na tenké vrstvě ukončení reakce. Těkavé složky se za sníženého tlaku odstraní za vzniku N-{l-[2-(2-propÍnyloxy)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichloracetamidu ve formě světležlutého pevného produktu.
Stupeň D
Ke směsi pevného produktu z části C a methanolu se přidá dichlormethan (150 ml) za vzniku roztoku, do kterého se přidá methoxid sodný (50 g 25% v methanolu) a který se nechá přes noc míchat při okolní teplotě. Vzniklá ·· ··· • · · • · ··· ·· • · • · • · • · • · · ·· ·»·· sraženina se izoluje filtrací. Filtrát se zahustí na objem přibližně 100 ml a druhá část sraženiny se izoluje filtrací. Tyto dvě části se sloučí a vakuově suší při teplotě 60°C po dobu 16 hodin za vzniku 16,4 g l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě šedobílého pevného produktu, t.t. 225 - 227°C.
Elementární analýza pro Ci5Hi4N4O(H2O)i/4:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 66,53 5,40 20,69
Nalezeno: 66,33 5,18 21,12
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,13 (s, 1H)
7,62 (br d, >8,3 Hz, 1H) 7,24 (brt, >7,5 Hz, 1H)
4,81 (t, >5,4 Hz, 2H)
8,08 (br d, >7,8 Hz, 1H) 7,44 (brt, >7,6 Hz, 1H) 6,54 (s, 2H)
4,14 (d, >2,4 Hz, 2H) 3,38 (t, >2,4 Hz, 1H)
3,93 (t, >5,1 Hz, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (ESI) pro C15H15N4O (MH+) Vypočteno: 267,1246
Nalezeno: 267,1253
Stupeň E
Pod atmosférou dusíku reguje l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (16 g, 60,1 mmol), di-terc.butyldikarbonát (32,7 g, 150 mmol), triethylamin (21 ml, 150 mol), N,N-dimethylformamid (150 ml) a
4-(dimethylamino)pyridin (0,1 g), načež se směs zahřeje na teplotu 80 - 85°C. Po asi 1 hodině, kdy se směs stane homogenní, prokazuje chromatogragie na tenké vrstvě přítomnost pouze velmi malého množství výchozích látek. Roztok se zahřívá další hodinu a poté se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná frakce se extrahuje ethylacetátem. Organické frakce se sloučí, promyjí vodou a poté solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku za vzniku světležlutooranžového pevného produktu, který se rozetře s diethylaetherem za vzniku 22,6 g N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-l-[2(2-propinyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě šedobílého pevného produktu, t.t. 139 - 142°C. Elementární analýza pro C25H30N4O5:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 64,36 6,48 12,01
Nalezeno: 64,40 6,43 12,06
ÍH-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,44 (m, 1H)
8,08 (m, 1H)
4,94 (t, J=4,9 Hz, 2H)
3,98 (t, J=5,1 Hz, 2H)
1,34 (s, 18H)
8,35 (s, 1H)
7,73 (m, 2H)
4,12 (d, J=2,4 Hz, 2H) 3,31 (t, J=2,4 Hz, 1H)
Vysokorezonanění hmotnostní spektrometrie (ESI) pro C25H31N4O5 (MH) Vypočteno: 467,2294
Nalezeno: 467,2307
Stupeň F
Pod atmosférou dusíku reaguje N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-l-[2-(2propinyloxy)ethyl]-lff~imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 2,14 mmol), triethylamin (0,8 ml, 5,56 mmol) a N,N-dimethylformamid (25 ml), načež se vzniklý roztok zahřívá na teplotu 80-85°C. Ke směsi se přidá dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,08 g, 0,11 mol), jodid měďný (0,04 g, 0,21 mmol) a 4-bromisochinolin (0,49 g, 2,35 mmol). Po 3 hodinách indikuje vysokorychlostní kapalinová chromatografie (reverzní fáze s gradientem acetonitril/voda) ukončení reakce. Za intenzivního míchání se reakční roztok
• • · . · • · • · * • · · • • · • • • · · · •
• · • · • • • •
• · • · • • • «
··· • · • · · · · · • • · • ·
pomalu převede do vody. Filtračně se izoluje sraženina krémové barvy, která se promyje vodou a poté vakuově suší (<40°C) po dobu 16 hodin za vzniku 1,21 g N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-1 -(2- {[3-(isochinolin-4-yl)-2propinyl]oxy}ethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (ESI) pro C34H35N5O5 (M+) Vypočteno: 594,2716
Nalezeno: 594,2732
Stupeň G
Pod atmosférou dusíku se sloučenina ze stupně F po částech přidá ke směsi dichlormethanu (5 ml) a kyseliny trifluoroctové (5 ml). Vzniklý roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 2 hodin, kdy chromatografie na tenké vrstvě prokazuje ukončení reakce. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Pevný podíl se zředí směsí dichlormethan/methanol (~4/l). Organické frakce se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií za vzniku 0,15 g l-(2-{[3(isochinolin-4-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě šedobílého pevného produktu, t.t. dek. > 205°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
9,30 (s, 1H)
8,35 (s, 1H)
7,88 (brd, >8,0Hz, 1H)
7,60 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,34 (t, >7,8 Hz, 1H)
4,57 (s, 2H)
8,43 (s, 1H)
8,19 (m, 2H)
7,65 - 7,80 (m, 4H) 7,49 (t, >7,8 Hz, 1H) 4,93 (t, >4,9 Hz, 2H) 4,14 (t, >5,1 Hz, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (ESI) pro C24H49N5O (MH+) Vypočteno: 394,1668
Nalezeno: 394,1669
Příklad 2
-(2- {[3 -(1,3 -thiazol-2-yl)-2-propylnyl]oxy} ethyl)1 /7-imidazo [4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Podle obecného postupu ze stupně F příkladu 1 reaguje N,N-(bisterc.butoxykarbonyl)-1 -[2-(2-propinyloxy)ethyl]- l//-imidazo[4,5-c]chmolin-4amin (1,0 g, 2,14 mmol) s 2-bromthiazolem za vzniku 0,97 g N,N-(bisterc.butoxykarbonyl)-1 -(2- {[3-(1,3-thiazol-2-yl)-2-propinyl]oxy} ethyl)-1/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutého sklovitého pevného produktu. Hmotnostní spektrometrie (Cl)
550, 450,350
Stupeň B
Podle obecného postupu ze stupně G příkladu 1 se sloučenina ze stupně B hydrolyzuje za vzniku 0,11 g l-(2-{[3-(l,3-thiazol-2-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)• · • · · l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého pevného produktu, t.t. 157 - 159°C.
Elementární analýza pro Ci8Hi5N5OS.(H2O)i/4:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 61,09 4,42 19,79
Nalezeno: 61,06 4,37 19,53
1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (500 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,18 (s, 1H) 8,11 (d, >7,9 Hz, 1H)
7,89 (dd, >17,7; 2,9 Hz, 1H) 7,62 (d, >7,9 Hz, 1H)
7,23 (t, >7,5 Hz, 1H) 4,83 (m, 2H)
4,01 (m, 2H)
7,43 (t, >7,5 Hz, 1H)
6,64 (s, 2H)
4,50 (s, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro Ci8Hi5N5OS (M) Vypočteno: 349,0997
Nalezeno: 349,0988
Příklad 3 l-{2-[3-(l/7-Pyrazol-4-yl)propoxy]ethyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin nh2
o • · · · ·« • · • · ·
Stupeň A
Po dobu 10 minut se probublává dusík do roztoku vzniklého sloučením N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu (2,25 g, 4,82 mmol), triethylaminu (1,34 ml, 9,64 mmol), 4jodpyrazolu (1,02 g, 5,30 mmol) a bezvodého acetonitrilu (40 ml). Do tohoto roztoku se dále přidá dichlorbis(trifenylfosfm)palladium(II) (68 mg, 0,096 mol) a jodid měďný (37 mg, 0,192 mmol) a roztok se zahřeje na teplotu 40°C. Po 1 hodině vysokorychlostní kapalinová chromatografie (reverzní fáze) prokazuje, že žádná reakce neproběhla. Reakční roztok se zahřeje na teplotu asi 90°C. Po 4 hodinách vysokorychlostní kapalinová chromatografie prokazuje ukončení reakce. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (9/1 dichlormethan/methanol) za vzniku 1,2 g N,N(bis-terc.butoxykarbonyl)-1 -(2- {[ 177-pyrazol-4-yl)-2-propinyl]oxy } ethyl)-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
Sloučenina ze stupně A reaguje s methanolem (~20 ml) a katalyzátorem (0,25 g 10% palladia na uhlí). Směs se hydrogenuje po dobu 4 hodin, po nichž kapalinová chromatografie prokazuje redukci na alken a alkan. Ke směsi se přidá další dávka katalyzátoru (0,25 g) a směs se hydrogenuje po dobu 2 dnů, po nichž kapalinová chromatografie prokazuje přítomnost jednoho produktu a nikoliv výchozí látky nebo alkenu. Směs se přefiltruje a filtrát se promyje methanolem. Roztok se zahustí za vzniku pevné látky, která se přečistí mžikovou chromatografií (9/1 dichlormethan/methanol) za vzniku N,N-(bisterc.butoxykarbonyl)-1 - { 2-[3-(177-pyrazol-4-yl)propoxy]ethyl} - 177-imidazo[4,5c]chmolm-4-aminu ve formě bílého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) • · • · · · • · » ·*
12,43 (br s, 1H)
8,37 (s, 1H)
7,72 (m, 2H)
7,14 (brs, 1H)
3,88 (t, J=4,9 Hz, 2H)
1,56 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (El) 537, 437, 337
8,48 (brd, J=7,l Hz, 1H) 8,08 (br d, J=7,3 Hz, 1H)
7.30 (br s, 1H)
4,92 (t, J=4,9 Hz, 2H) 2,22 (t, J=7,8 Hz, 2H)
1.31 (s, 18H)
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se ke směsi N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-l-{2[3-(l/7-pyrazol-4-yl)propoxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,5 g, 0,93 mmol) a dichlormethanu (5 ml) přidá kyselina trifluoroctová. Vzniklý roztok se míchá po dobu 16 hodin, po nichž kapalinová chromatografie prokazuje ukončení reakce. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozpustí v ethylacetátu (~10 ml) a přidá se triethylamin (2 ml). Vzniklá sraženina a reakční směs se míchají po dobu 2 hodin. Pevný podíl se filtračně oddělí a poté přečistí mžikovou chromatografií (9/1 až 8/2 dichlormethan/methanol) za vzniku 0,18 g l-{2-[3-(l//-pyrazol-4yl)propoxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého pevného produktu, t.t. 163 - 169°C.
Elementární analýza pro Ci8H2oN60.(CF3C02H)0ji5
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 62,18 5,75 2,42
Nalezeno: 61,86 5,70 23,44
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
12,50 (br s, 1H)
8,15 (d, J=8,3 Hz, 1H)
8,20 (s, 1H)
7,66 (d, J=8,3 Hz, 1H) * · ·
7,49 (t, >7,6 Hz, 1H) 7,15-7,40 (brs, 2H)
4,81 (t, >4,6 Hz, 2H)
3,34 (t, J=6,l Hz, 2H)
1,60 (m, 2H)
7,29 (t, 7,6 Hz, 1H) 7,00 (br s, 2H)
3,84 (t, >4,6 Hz, 2H)
2,27 (t, >7,6 Hz, 2H)
Příklad 4 l-[2-(3-Pyrimidin-2-ylpropoxy)ethyrj-lH-imidazo[4,5-c]chmolin-4-amin
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se do směsi l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (16,4 g, 61,6 mmol) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (200 ml) přidá dibenzyldikarbonát (50 g, 174 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, kdy se stane homogenní. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické frakce se sloučí, promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku polopevného produktu, který se rozetře s diethyletherem za vzniku N,N-(bisbenzyloxykarbonyl)-l-[2-(258 propinyloxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
N,N-(bisbenzyloxykarbony 1)-1 - [2-(2-propiny loxy)ethy 1] -177-imidazo [4,5c]chinolin-4-amin (1,00 g, 1,87 mmol), bezvodý acetonitril (10 ml), triethylamin (0,68 ml, 4,86 mmol) a 2-brompyrimidin (0,327 g, 2,06 mmol) se sloučí za vzniku směsi, do které se přidá pod atmosférou dusíku jodid měďný (0,014 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,026 g). Reakční směs se po 15 minutách při okolní teplotě zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 80°C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se oddělí a poté extrahuje ethylacetátem, dokud ve vodné vrstvě zůstávají UV látky. Organické frakce se sloučí, promyjí vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava 98/2 ethylacetát/methanol) za vzniku 0,68 g směsi mono- a dibenzyloxykarbonyl-chráněného l-{2-[3(pyrimidin-2-ylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. ÍH-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,78 (d, J=4,9 Hz, 2H)
8,45 (s, 1H)
7,73-7,78 (m, 2H)
7,23 - 7,28 (m, 6H)
5,20 (s, 4H)
4,51 (s,2H)
8,49 (m, 1H) 8,12 (m, 1H)
7,50 (t, J=4,9 Hz, 1H) 7,14-7,17 (m, 4H)
5,02 (t, J=5,0 Hz, 2H) 4,10(t,J=5,0 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C35H28N5O5, m/z 613 (Mrf), 569, 461, 345 • ·· · ·· ······ • · · «· * · 4 · · • 4 · · · · ··· • · · » · · · · 4 · • · · · « · · · 9 • 4 4 4 4 ··· « « 4« «· 44
Stupeň C
Po dobu 3 hodin se při tlaku 3,3 kg/cm2 a okolní teplotě hydrogenuje směs vzniklá reakcí sloučeniny ze stupně B, hydroxidu palladnatého (0,25 g 20% na uhlí) a methanolu (25 ml). Reakční směs se odstaví na dobu 2 dnů, po nichž je analyticky prokázána přítomnost produktu s chráněnými aminoskupinami. Reakční směs se přefiltruje, Čímž se odstraní katalyzátor, a k filtrátu se přidá methoxid sodný (1 ml 25% v methanolu). Po 16 hodinách jsou takto odstraněny ochranné skupiny a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava 1/1/1 ethylacetát/methanol/hexan) za vzniku 0,235 g pevného produktu. Tato látka se míchá se zahřátým toluenem a poté přefiltruje, čímž se odstraní nerozpustné složky. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozetře s isopropanolem a ethylacetátem za vzniku 61 mg l-[2-(3-pyrimidin-2ylpropoxy)ethyl]-17ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě pevného produktu, t.t. 126- 127°C.
Elementární analýza pro Ci9H2oN604:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 65,5 5,79 24,12
Nalezeno: 65,65 5,78 24,15
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,66 (d, >4,7 Hz, 2H)
8,08 (d, >8,0 Hz, 1H)
7,45 (t, >7,0 Hz, 1H)
6,58 (s, 2H)
3,84 (t, >4,5 Hz, 2H)
2,82 (t, >7,5 Hz, 2H)
8,14 (s, 1H)
7,62 (d, >8,2 Hz, 1H) 7,24-7,31 (m, 2H) 4,77 (t, >4,7 Hz, 2H) 3,42 (t, >6,2 Hz, 2H) 1,89 (m, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
3302, 3187,2868,1637,1561,1418,1139 cm’1 • » ···
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro Ci9H20N6O(M+) Vypočteno: 348,1699
Nalezeno: 348,1700.
Příklad 5 l-[2-(3-Pyridin-4-ylpropoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 4 reaguje N,N(bisbenzyloxykarbonyl)-1 -[2-(2-propinyloxy)ethyl]- l?/-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin (2,00 g, 3,74 mmol) s 4-brompyridinem (0,8 g, 4,12 mmol) za vzniku
1,47 g směsi mono- a dibenzyloxykarbonyl-chráněného l-{2-[(3-pyridin-4ylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,46 (m, 3H)
8,12 (m, 1H)
7,22-7,28 (m, 5H)
5,18 (s, 4H)
4,45 (s, 2H)
8,43 (s, 1H)
7,72 - 7,76 (m, 2H) 7,14-7,17 (m, 6H) 5,00 (t, >5,0 Hz, 2H)
4,12 (t, >4,0 Hz, 2H) · »·»<
« · <
9«
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C36H29N5O5 m/z
612 (MH+), 568, 344
Stupeň B
K roztoku sloučeniny ze stupně A v methanolu (~10 ml) se přidá hydroxid palladnatý (0,57 g 20% na uhlí). Po dobu 5 hodin se směs hydrogenuje při tlaku
3,5 kg/cm . Přidá se další dávka katalyzátoru (0,07 g) a hydrogenace probíhá další hodinu. Reakční směs se přefiltruje, čímž se odstraní katalyzátor a filtrační koláč se důkladně promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava 6/3/1 ethylacetát/methanol/hexan) a poté rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu, který se dále přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava 9/1 dichlormethan/methanol s hydroxidem amonným) za vzniku 0,20 g 1-(2-(3pyridin-4-ylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě pevného produktu, t.t. 160 - 162°C.
Elementární analýza pro C20H21N5O:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 69,14 6,09 20,16
Nalezeno: 69,17 6,09 19,79
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,29 (dd, J=2,6; l,8Hz,2H)
8,11 (d, J=8,2Hz, 1H)
7,45 (dt, J=6,9; 1,7 Hz, 1H)
6,91 (dd, J=4,4; 1,3 Hz, 2H)
4,81 (t, J=5,0 Hz, 2H)
2,38 (t, J=7,6 Hz, 2H)
1,64 (m, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
8,18 (s, 1H)
7.62 (dd, J=7,1; 1,4 Hz, 1H) 7,23 (dt, J=6,7; 1,3 Hz, 1H)
6.62 (s, 2H)
3,82 (t, >5,0 Hz, 2H)
3,28 (t, >6,1 Hz, 2H)
9 ♦ » 9 * 9 • · 9 9 9 9
♦ 9 « «9 * 9 ♦ « 9
9 »9· 9 ·» 9 • 9
9 9« 9 9 9 » · ·
9 9 » * · 9·· «999 9 9 ··
3418, 3100, 1698, 1595, 1531, 1094, 767 cm'1 Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro C20H21N5O (M+)
Vypočteno: 347,1746
Nalezeno: 347,1747.
Příklad 6 l-[2-(3-Pyridin-2-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
N,N-(bisbenzyloxykarbonyl)-l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin (2,5 g, 4,68 mmol), bezvodý acetonitril (20 ml), triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol) a 2-brompyrimidin (0,5 ml, 5,14 mmol) se pod atmosférou dusíku sloučí za vzniku homogenní směsi, která se zahřeje na teplotu 40°C, načež se k ní přidá jodid měďný (0,036 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,066 g). Reakční směs se po 18,5 hodinách rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická frakce se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava 1/9 hexan/ethylacetát) za vzniku 0,9 g směsi mono- a • · *·» ····
8,44 (s, 1H)
7,71-7,77 (m, 3H) 7,23-7,29 (m, 7H) 5,19 (s, 4H)
4,46 (s, 2H) dibenzyloxykarbonyl-chráněného 1 - {2-[3-pyridin-2-ylprop-2-ynyl)oxy]ethyl} 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,50 - 8,54 (m, 2H)
8,12 (m, 1H)
7,34-7,39 (m, 1H)
7,14-7,17 (m, 4H)
5,01 (t, J=4,6 Hz, 2H)
4,10 (t, J=4,8 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C36H29N5O5 m/z (MFC)
568,460
Stupeň B
Hydroxid palladnatý (0,776 g, 20% na uhlí) se přidá k roztoku sloučeniny ze stupně A v methanolu. Směs se po dobu 2,5 hodiny hydrogenuje při tlaku 3,2 kg/cm . Reakční směs se přefiltruje za účelem odstranění katalyzátoru a filtrační koláč se důkladně promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku za vzniku sklovitého pevného produktu, který se rozetře s diethyetherem a hexanem s nízkým obsahem toluenu. Vzniklý prášek se izoluje filtrací, přes noc vysuší při teplotě 78°C ve vakuové sušárně a dále přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava 9/1 dichlormethan/methanol, několik kapek hydroxidu amonného) za vzniku 25 mg l-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě pevného produktu, t.t. 138-140°C. Elementární analýza pro C2oH2iN50(H20)i/5:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 68,43 6,15 19,95
Nalezeno: 68,47 5,95 19,63
• ·« · ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,41 (d, >4,4 Hz, 1H)
8,10 (d, >7,7 Hz, 1H)
7,54 (dt, >9,7; 1,7 Hz, 1H)
7,24 (t, >7,5 Hz, 1H) 6,93 (d, >7,6 Hz, 1H)
4,77 (t, >5,1 Hz, 2H)
3,34 (t, >6,3 Hz, 2H)
8,16 (s, 1H)
7,63 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,43 (t, >7,3 Hz, 1H) 7,13 (t, >5,5 Hz, 1H) 6,59 (s, 2H)
3,82 (t, >5,5 Hz, 2H) 2,57 (t, >7,3 Hz, 2H)
1,75 (m, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
3361,3302,3188, 1638, 1526,1119, 751 cm'1
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro C20H2iN5O (M+) Vypočteno: 347,1746
Nalezeno: 347,1747.
Příklad 7
- { 2- [3 -(1,3 -Thiazol-2-yl)propoxy] ethyl} - 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
NH.
‘λ
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se sloučí N,N-(bisbenzylkarbonyl)-l-[2-(2propinyl)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (3,25 g, 6,08 mmol), bezvodý N,N-dimethylformamid (15 ml), triethylamin (2,2 ml, 15,8 mmol) a 2bromthiazol (0,6 ml, 6,69 mmol) a vzniklá směs se zahřeje na teplotu 80°C. Přidá se jodid měďný (0,046 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,085 g). Po 2 hodinách se reakce ukončí a odstraní se rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava 8/2 ethylacetát/hexan) za vzniku ~2 g směsi mono- a dibenzyloxykarbonyl-chráněného 1-(2-{[3-(1,3thiazol-2-yl)prop-2-ynyl] oxy } ethyl)- 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,47-8,50 (m, 1H)
8,11 (m, 1H)
7,85 (d, J=3,3 Hz, 1H)
7,23-7,28 (m, 6H)
5,20 (s, 4H)
4,52 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H27N5O5S, m/z 618 (MH+), 475,466
8,44 (s, 1H)
7,89 (d, J=3,2 Hz, 1H) 7,31-7,77 (m, 2H) 7,14-7,17 (m, 4H) 5,00 (t, J=5,0 Hz, 2H) 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2H)
Stupeň B
K roztoku sloučeniny ze stupně A vmethanolu se přidá hydroxid palladnatý (~2 g 20% na uhlí). Směs se po dobu 3 hodin hydrogenuje při tlaku
3,2 kg/cm2. Ve dvou dávkách se přidá další katalyzátor (0,3 g) a hydrogenace probíhá dalších ~22 hodin. Reakční směs se přefiltruje za účelem odstranění katalyzátoru. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 1,3 g monobenzyloxykarbonyl-chráněného 1 - { 2- [3 -(1,3 -thiazol-2-yl)propoxy] ethyl} • · ·> ·»·· • · · *·· lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Tato sloučenina reaguje s methanolem (5 ml) a methoxídem sodným (25 ml 25% v methanolu). Vzniklá směs se míchá po dobu 3 dnů. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a poté přečistí sloupcovou chromatografií. Vzniklá sloučenina se rozetře s diethyletherem a vysuší za vzniku 0,28 g l-{2-[3-(l,3-thiazol-2-yl)propoxy]ethyl}-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě pevného produktu, t.t. 134 - 135°C. Elementární analýza pro Ci8Hi9N5OS:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 61,17 5,42 19,81
Nalezeno: 61,20 5,23 19,51
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,16 (s, 1H)
7,63 (m, 2H)
7,43 (t, >7,1 Hz, 1H)
6,58 (s, 2H)
3,84 (t, >4,8 Hz, 2H)
2,86 (t, >7,8 Hz, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
3458, 3358, 3291, 1640, 1538, 1121, 752 cm'1
8,10 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,51 (d, >3,3 Hz, 1H) 7,23 (t, >8,0 Hz, 1H) 4,79 (t, >4,7 Hz, 2H) 3,4 (t, >6,0 Hz, 2H) 1,83 (m, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro Ci8Hi9N5OS (M+) Vypočteno: 353,1310
Nalezeno: 353,1308.
·· ·>·· ··· ·· ··» ···
Příklad 8 l-[2-(3-Pyridin-3-ylethoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-4-amin bis(trifluoracetát)
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se sloučí N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-l-[2-(2propinyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (1,75 g, 3,75 mmol), 3-jodpyridin (0,85 g, 4,13 mmol), triethylamin (1,4 ml) a acetonitril (15 ml), směs se zahřeje na teplotu 60°C a přidá se jodid měďný (0,03 g, 0,15 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,05 g, 0,075 mmol). Reakce je ukončena po 30 minutách. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan, poté 98/2 dichlormethan/methanol) za vzniku 1,26 g směsi diBOC chráněného a nechráněného l-{2-[(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,54 (bs, 1H)
8,4 (s, 1H)
7,69 - 7,73 (m, 2H) 7,35 (m, 1H)
4,40 (s, 2H)
8,44 - 8,48 (m, 2H) 8,06 (m, 1H)
7,54 (d, >7,6 Hz, 1H)
4,99 (t, >4,8 Hz, 2H) 4,09 (t, >5,0 Hz, 2H)
• 4 · ·· 4 · 4
4 4 • 4 4 4 • 4 4·
1,31 (s, 18H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C30H33N5O5 m/z 544 (MEČ), 444, 344
Stupeň B
Roztok sloučeniny ze stupně A v methanolu reaguje s katalyzátorem (0,7 g 10% palladia na uhlí) a směs se při tlaku 3,2 kg/cm2 po dobu 2 hodin hydrogenuje. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 0,67 g směsi di-BOC-chráněného a nechráněného l-[2-(3pyridin-3 -ylpropoxy)ethyl] -177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,50 (d, >7,3 Hz, 1H)
8,39 - 8,486 (m, 2H) 8,07 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,46 (d, >8,5 Hz, 1H) 4,94 (t, >4,6 Hz, 2H) 3,32 (t, >5,9 Hz, 2H) 1,63 (m, 2H)
8.29 (s, 1H)
7,71-7,75 (m,2H)
7,31 (m, 1H)
3,88 (t, >5,0 Hz, 2H)
2,38 (t, >7,5 Hz, 2H)
1.30 (s, 18H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C30H37N5O5 m/z 548 (MEČ), 448,348
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se sloučenina se stupně B sloučí s bezvodým dichlormethanem (5 ml) a kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Reakční směs se při okolní teplotě míchá pod dobu 1 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozetře s diethyletherem, izoluje se filtrací a poté vysuší ve vakuové sušičce za vzniku světlehnědého pevného produktu, který se rekrystalizuje nejprve z isopropylalkoholu a poté ze směsi
9* ···« ···
999 ··♦ • · 9 • 9 9 9 ·9 dichlormethan/methanol za vzniku 0,40 g l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin bis(trifluoracetátu), t.t. 134 - 136°C.
Elementární analýza pro C2oH2iN50'(C2HF302)2'(H20)i/2:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 50,08 4,23 12,03
Nalezeno: 49,87 3,82 12,16
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ) 9,00-9,25 (bs, 2H)
8,37 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,73-7,75 (m, 2H)
4,90 (t, J=4,9 Hz, 2H)
3,35 (t, J=6,l Hz, 2H)
1,67 (m, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
8,50 (s, 2H)
7,82 (d, J=7,4Hz, 1H) 7,55 - 7,58 (m, 2H) 3,86 (t, J=7,4 Hz, 1H) 2,49 (t, J=7,0 Hz, 2H)
3421, 3212, 2885, 1699, 1199, 1120, 720 cm'1
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro C20H21N5O (M+) Vypočteno: 347,1746
Nalezeno: 347,1743.
Příklad 9
- [2-(3 -Pyrimidin-5 -ylpropoxy)ethyl]- 1/7-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
o.
·· 9999 • 9 9 • 9 9
9 9 9
99
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 8 (pouze reakční teplota se zvýší na 80°C) reaguje N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-l-[2-(2propinyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,5 g, 5,36 mmol) kondenzační reakcí s 5-brompyrimidinem (0,94 g, 5,89 mmol) za vzniku 1,59 g N,N-(bis-terc.butoxykarbonyl)-1 - { 2- [(3 -pyrimidin-5-ylprop-2-ynyl)oxy] ethyl} 177-imidazo [4,5 -c] chinolin-4-aminu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
9,19 (s, 1H)
8,44 - 8,47 (m, 1H)
8,02 - 8,06 (m, 1H)
4,99 (t, >5,0 Hz, 2H)
4,10 (t, >5,2 Hz, 2H)
8,64 (s, 2H)
8,40 (s, 1H)
7,68-7,72 (m,2H) 4,43 (s, 2H)
1,32 (s, 18H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C29H32N6O5 m/z 545 (MH+), 445, 345
Stupen B
K methanolovému roztoku látky ze stupně A se přidá katalyzátor (postupně 5% platina na uhlí, hydroxid palladia a 10% palladium na uhlí) a tato reakční směs je hydrolyzována za vzniku 0,60 g N,N-(bisterc.butoxykarbonyl)1 - [2-(3 -pyrimidin-5-ylpropoxy)ethyl] -177-imidazo[4,5 -c] chinolin-4-aminu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,98 (s, 1H)
8,45 (s, 2H)
8,06-8,09 (m, 1H)
4,94 (t, >5,1 Hz, 2H)
3,34 (m, 2H)
8,48-8,52 (m, 1H) 8,40 (s, 1H)
7,70 - 7,74 (m, 2H) 3,89 (t, >5,0 Hz, 2H) 2,34 (t, >7,3 Hz, 2H) ·· ♦··* ···
1,64 (m,2H) 1,29 (s, 18H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C29H36N6O5 m/z
549 (MH4), 449, 349
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 8 je látka ze stupně B 1 -[2-(3-pyrimidin-5-ylpropoxy)ethyl]-177hydrolyzována za vzniku 0,14 g imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu; t.t. 159-161 °C. Elementární analýza pro Ci9H20N6O‘(C2HF3O2)i/i0'(H2O)1/4:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 63,27 5,70 23,06
Nalezeno: 63,47 5,35 22,88
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,98 (s, 1H)
8,19 (s, 1H)
7,63 (d, >8,6 Hz, 1H)
7,28 (t, >8,4 Hz, 1H)
4,81 (t, >4,8 Hz, 2H)
3,35 (t, >6,0 Hz, 2H)
1,69 (m, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
8,48 (s, 2H)
8,15 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,46 (t, >6,0 Hz, 1H) 6,79 (s, 2H)
3,84 (t, >5,1 Hz, 2H) 2,43 (t, >7,4 Hz, 2H)
3310,3132, 1647, 1582, 1531, 1403, línem’1 Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro Ci9H2oN60(M+)
Vypočteno: 348,1699
Nalezeno: 348,1695.
« · • ··
Příklad 10
- { 2- [(1 -Benzyl- 1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy] ethyl) l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochlorid 1 - {2-[( 1 -Benzyl- iH-1,2,3-triazol-5-yl)methoxy]ethyl) 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amm hydrochlorid
Stupeň A
N,N-(Bisbenzyloxykarbonyl)-1 -[2-(2-propinyloxy)ethyl]- 17/-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin (1,5 g, 2,81 mmol), bezvodý toluen (30 ml) a benzylazid (1,3 ml, 9,12 mmol) se sloučí a směs se po dobu 28 hodin zahřívá v olejové lázni na teplotu 100°C. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí za vzniku hnědého surového olejovitého produktu.
Stupeň B
Ke směsi sloučeniny ze stupně A a methanolu (20 ml) se přidá methoxid sodný (2,19 ml 25% methanolu, 9,52 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě a poté se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavé olej ovité látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: 5% methanol/dichlormethan) za vzniku světležluté olejovité látky, která reaguje s 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou za vzniku růžového pevného produktu, který • ·· · · • « · · ·· ·« se nechá dvakrát rekrystalizovat z acetonitrilu. Výsledný produkt se vakuově suší při teplotě 80°C po dobu 2 hodin, čímž se získá 0,12 g směsi regioizomerů požadovaného produltu, tj. směs obsahuje jak l-{2-[(l-benzyl-l/7-l,2,3-triazol4-yl)methoxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochlorid, tak l-{2[(1 -benzyl-177-1,2,3-triazol-5-yl)methoxy]ethyl} - 177-imidazo [4,5-c]chinolin-4amin hydrochlorid, jakožto světlerůžový krystalický pevný produkt, t.t. 209211°C.
Elementární analýza pro C22H21N7O' 0,951 HC1
Vypočteno:
Nalezeno:
C (%} 59,35 59,46
H (%)
5,25
5,16
0,615 H2O:
N (%) 22,02 22,05 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ) 9,00 (br s, 2H)
8,28 (d, >7,8 Hz, 1H)
7,83 (brd, >7,8 Hz, 1H)
7,50 (br t, >7,7 Hz, 1H)
5,52 (s, 1,88 H)
4,88 (t, >4,9 Hz, 2H)
3,95 (t, >4,9 Hz, 1,88 H)
Infračervené spektrum (KBr)
3152, 2638, 1672, 1605, 1126 cnf
8,46 (s, 1H)
7,98 (s, 1H)
7,71 (brt, >7,8 Hz, 1H) 7,20-7,40 (m, 5H)
5,39 (s, 0,12 H)
4,52 (s, 2H)
3,87 (t, >5,1 Hz, 0,12 H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro C22H21N7O (M+) Vypočteno: 399,1808
Nalezeno: 399,1802.
• ·· • ·· ··
• · *· · · • • •
• ··* • · • • •
• · · ·· · · • · ··· ··«· • • · • • · ··
Příklad 11
1-(2-(( 1 -[(Fenylsulfanyl)methyl]-1/7-1,2,3-triazol-4-yl}methoxy)ethyl]l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
- [2-( {1 - [(F eny lsulfanyl)methyl] -1/7-1,2,3 -triazol-5 -yl} methoxy)ethyl] l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Bezvodý toluen (20 ml), N,N-(bisterc.butoxykarbonyl)-1-(2-(2propynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 2,1 mmol) a azidomethylfenylsulfid (0,61 ml, 4,3 mmol) reagují pod atmosférou dusíku a při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Poté se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zahustí za sníženého tlaku za vzniku hnědé olej ovité látky. Tato látka se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 80/20) za vzniku 0,95 g požadovaného čistého olej ovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C32H37N7O5S m/z
632 (MH+), 532,458, 432 «4
444 • 4
4 «444
4444
4 4 4
44
Stupeň B
Ke směsi kyseliny trifluoroctové (7,4 ml) a bezvodého dichlormethanu (6 ml), zchlazeného na 0°C, se přidá roztok sloučeniny ze stupně A v bezvodém dichlormethanu (15 ml). Reakční směs je ponechána v ledové lázni po dobu 2 hodin a poté se nechá dosáhnout okolní teploty. Po šesti hodinách se reakční směs promyje 20% roztokem hydroxidu sodného. Vodná frakce se extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku zelené olej ovité látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: 5% methanol v dichlormethanu), čímž vznikne zelený krystalický pevný produkt. Tato látka se nechá rekrystalizovat z isopropanolu za vzniku 0,12 g směsi regioizomerů požadovaného produktu, tj. jak l-[2-({l[(fenylsulfanyl)methyl]-\H-1,2,3-triazol-4-yl}methoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu, tak l-[2-({ l-[(fenylsulfanyl)methyl]-ITT-1,2,3-triazol-5yl}methoxy)ethyl]- l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jakožto šedobílého pevného produktu, t.t. 182-184°C.
Elementární analýza pro C22H21N7OS:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 61,24 4,91 22,72
Nalezeno: 60,94 4,94 22,38
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ) 8,00 - 8,20 (m, 2H)
7,60-7,65 (m, 1H)
7,40 - 7,50 (m, 1H)
6.65 (s, 2H)
5.65 (s, 0,4H)
4,78 (brt, J=4,9Hz, 1,6H)
4,42 (s, 0,4H)
7.87 (s, 0,8 H)
7,52 (s, 0,2H)
7,20 - 7,40 (m, 6H)
5.87 (s, 1,6H)
4,83 (br t,J=4,6Hz, 0,4 H) 4,49 (s, 1,6H)
3,80-3,90 (m, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
3322, 3205, 1643, 1527, 1095 cm'1
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro C22H21N7OS (M+) Vypočteno: 431,1528
Nalezeno: 431,1522.
Příklad 12 l-[2-(Benzo[b]furan-2-ylmethoxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Ke směsi dichlormethanu (185 ml) a vodného hydroxidu sodného (60 ml 50% roztoku) se za stálého míchání přidá benzyltrimethylammoniumchlorid (0,436 g) a propargylbromid (6,07 ml 80% roztoku). Ke vzniklému roztoku se přidá 2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (10,0 g, 46,9 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 21 hodin, kdy analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií prokazuje, že ve směsi je stále přítomna výchozí látka. Poté se přidá další ekvivalent propargylbromidu a reakční směs se dálé míchá po dobu 46 hodin. Následně se k reakční směsi přidá voda a jednotlivé vrstvy se oddělí. Vodná frakce se extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se sloučí, promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté
zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavohnědého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: silikagel/5% methanol v dichlormethanu), čímž vznikne 7,0 g l-[2-propinyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5cjchinolin ve formě hnědavého pevného produktu.
Stupeň B l-[2-propinyloxy)ethyl]-lH-imidazol[4,5-c]chinolin (1,0 g, 4,21 mmol), triethylamin (1,53 ml, 10,96 mmol) a bezvodý acetonitril (20 ml) reagují pod atmosférou dusíku a poté se tato směs zahřeje na teplotu 60°C. Přidá se 2jodfenol (1,02 g, 4,63 mmol), jodid měďný (0,08 g) a dichlorbis(trifenylfosfin) palladium(II) (0,148 g). Po čtyřech hodinách analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě (eluční soustava: 5% methanol v dichlormethanu) prokazuje ukončení reakce. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu Celíte®, čímž se odstraní katalyzátory. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku za vzniku olej ovité látky, která se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: silikagel s 3% methanolem v dichlormethanu) za vzniku 0,91 g l-[2-(benzo[b]furan-2ylmethoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě žlutého olejovitého produktu.
Stupeň C
K roztoku sloučeniny ze stupně B v chloroformu (15 ml) se v 5 minutách po částech přidává kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,65 g). Průběh reakce je sledován chromatografií na tenké vrstvě. Přidá se další kyselina 3chlorperoxybenzoová (2 x 0,2 g). Po 1,5 hodině se reakční směs promyje dvakrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zpětně extrahuje chloroformem, promyje solankou a zahustí za sníženého tlaku za vzniku l-[2(benzo[b]furan-2-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu. Tato sloučenina se nechá stát po dobu 2 dnů pod atmosférou dusíku za snížené teploty.
Stupeň D
K roztoku N-oxidu ze stupně C v dichlormethanu (15 ml) se injekěně pod atmosférou dusíku pomalu přidává trichloracetylisokyanát (0,60 g, 3,18 mmol). Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2,2,2-trichlor{l-[2(benzo[b]furan-2-ylmethoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}acetamidu ve formě hnědavého pevného produktu. Tato látka se rozpustí v methanolu (15 ml). Přidá se methoxid sodný (2,04 ml, 9,01 mmol) a výsledný roztok se míchá po dobu 48 hodin. Bílá sraženina se izoluje filtrací a poté rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 0,22 g l-[2-(benzo[b]furan-2-ylmethoxy)ethyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě šedobílých jehliček, t.t. 201-203°C. Elementární analýza pro C2iHi8N4O2:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 70,38 5,06 15,63
Nalezeno: 70,36 4,80 15,51
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ) 8,16 (s, 1H)
7,49 - 7,62 (m, 3H) 7,16-7,31 (m, 3H) 6,58 (br s, 2H)
4,61 (s, 2H)
8,06 (d, >7,8 Hz, 1H)
7,42 (m, 1H)
6,76 (s, 1H)
4,83 (t, >5,4 Hz, 2H) 3,97 (t, >5,1 Hz, 2H)
Infračervené spektrum (KBr)
3455, 3069, 1583, 1530, 1397, 1254, 1088 cm'1
Vysokorezonanční hmotnostní spektrometrie (El) pro C2iHi8N4O2(M+)
Vypočteno: 358,1430
Nalezeno: 358,1428.
Příklad 13
- [2-(Pyridin-3 -ylmethoxy)ethy 1] -1 27-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin hydrochlorid
Stupeň A
K roztoku 2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanolu (60,0 g, 281 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (600 ml) se pod atmosférou dusíku po částech přidá hydrid sodný (16,88 g 60% v minerálním oleji, 422 mmol). Alkoxid se míchá po dobu 1,5 hodiny a poté se po dobu asi 30 minut pomalu přidává benzylbromid (50,2 ml, 422 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Pevný podíl se absorbuje v ethylacetátu, několikrát promyje vodou, promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku l-[2benzyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě tmavého olejovitého produktu.
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
9,22 (s, 1H)
8,17 (m, 1H)
7,10-7,22 (m, 5H)
4,45 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H17N3O
304 (MH+), 214
8,42 (s, 1H)
7,69 (m, 2H)
4,95 (t, J=5,l Hz, 2H) 3,93 (t, J=5,1 Hz, 2H)
Stupeň B
Kroztoku l-[2-(benzyloxy)ethyl]-17í-imidazo[4,5-c]chinolinu (85,36 g, 281 mmol) v chloroformu (800 ml) se po dobu 15 minut po částech přidává kyselina 3-chlorperoxybenzoová (69,36 g; 77% maximum). Po 1 hodině analýza chromatografií na tenké vrstvě (eluční soustava 10% methanol v dichlormethanu) prokazuje ukončení reakce. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x), solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se suspenduje s diethyletherem a poté filtračně oddělí za vzniku l-[2(benzyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě tmavěžlutého pevného produktu.
Stupeň C
Ke směsi 1 -[2-(benzyloxy)ethyl]- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (40,0 g, 125 mmol) a bezvodého toluenu (600 ml) se pomalu přidává oxychlorid fosforitý (12,84 ml, 138 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a poté se těkavé složky odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý červený olejovitý produkt se rozpustí v dichlormethanu, dvakrát promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a zahustí za sníženého tlaku. Rekrystalizací pevného podílu z ethylacetátu vzniká gumovitý produkt, který se absorbuje v ethylacetátu (500 ml) a poté sloučí s triethylaminem (25,34 g, 250 mmol). Roztok se ochladí na ledové lázni a sraženina se filtračně oddělí. Krátce po přefiltrování se sloučenina přemění na olejovitý produkt, který se absorbuje v dichlormethanu, sloučí s filtrátem a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku olej ovitého produktu, který se rozdělí maži dichlormethan a 15% hydroxid sodný. Organická frakce se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý olejovitý produkt se dále přečistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluční soustava nejprve dichlormethan, poté 2% methanol v dichlormethanu a následně 5% methanol v dichlormethanu) za vzniku -21 g l-[2(benzyloxy)ethyl]-4-chlor-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,47 (s, 1H)
8,08 (dd, J=8,3; 1,5 Hz, 1H) 7,04-7,17 (m, 5H)
4,44 (s, 2H)
8,42 (dd, >8,3; 1,5 Hz, 1H)
7,72 (m, 2H)
4,96 (t, >5,1 Hz, 2H)
3,92 (t, >5,1 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci9Hi6ClN3O m/z
338 (Mřť), 309, 248, 214
Stupeň D
K ochlazené suspenzi hydridu sodného (2,79 g 60% v minerálním oleji,
69,7 mmol) v diglymu (25 ml) se po částech přidá fenol (6,21 g, 66 mmol). Poté, co ustane bublání, přidá se v jedné dávce roztok sloučeniny ze stupně C v diglymu (10 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 110°C a přes noc míchá. Ukončení reakce je analyticky prokázáno chromatografií na tenké vrstvě (3% methanol v dichlormethanu). Roztok se ochladí na teplotu 0°C a dochází ke vzniku hnědé sraženiny. Diglym se oddekantuje, pevný podíl se suspenduje s hexanem a pozé izoluje filtrací. Pevný podíl se poté suspenduje s vodou, izoluje filtrací a přes noc vysuší v sušičce. Pevný podíl se rekrystalizuje z isopropanolu za vzniku 19,3 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-4-fenoxy-l/7imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,39 (s, 1H)
7,69 (dd, >8,3; 1,5 Hz, 1H) 7,12-7,33 (m, 8H)
4,47 (s, 2H)
8,32 (dd, >8,3; 1,5 Hz, 1H) 7,46-7,59 (m, 4H)
4.93 (t, >5,1 Hz, 2H)
3.94 (t, >5,1 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C25H21N3O2 m/z 396 (ΜΗ*), 306, 288
Stupeň E
K roztoku 1 -[2-(benzyloxy)ethyl]-4-fenoxy- l/í-imidazo[4,5-ď]chinolinu (7,65 g) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kyselina triflová (29,0 g). Poté, co analýza chromatografií na tenké vrstvě (eluční soustava 5% methanol v dichlormethanu) prokazuje ukončení reakce, se reakční směs zahustí za sníženého tlaku za vzniku olej ovitého produktu, který se rozpustí v ethylacetátu a poté sloučí s triethylaminem (10 ekv.). Roztok se zředí další dávkou ethylacetátu, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se rekrystalizuje z ethylacetátu za vzniku ~ 4,8 g 2-(4-fenoxy-177-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)ethanolu ve formě bílé drolivé pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,34 (m, 1H)
7,70 (m, 1H)
7,25-7,31 (m, 3H)
4,76 (t, J=5,4 Hz, 2H)
8,32 (m, 1H)
7,46-7,60 (m, 4H) 5,06 (t, J=5,4 Hz, 1H) 3,90 (q, J=5,4 Hz, 2H)
Stupeň F
K roztoku obsahujícímu 2-(4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)ethanol (0,7 g, 2,29 mmol), benzyltrimethylammoniumchlorid (~ 0,03 g), hydroxid sodný (28 ml 50% roztoku) a dichlormethan (100 ml) se za stálého míchání přidá v jediné dávce 3-(brommethyl)pyridin-hydrobromid (0,638 g,
2,52 mmol). Po 3 hodinách prokazuje chromatografie na tenké vrstvě (5% methanol v dichlormethanu) ukončení reakce. Reakční směs se zředí vodou (100 ml) a dichlormethanem (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná frakce se extrahuje *» · <· ·· • «· < · · · • · · * « · fr · • · · · · ···· ·«· »· ·«· ·«·· <· «» dichlormethanem (100 ml). Organické frakce se sloučí, promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavěžlutého pevného produktu. Tato sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 5% methanol v dichlormethanu) za vzniku 0,74 g 4-fenoxy-l-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5cjchinolinu ve formě světležlutého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,42 (dd, J=4,9; 2,0 Hz, 1H)
8,33 (dd, J=8,3; 1,5 Hz, 1H) 7,46-7,59 (m, 5H)
4,96 (t, J=4,9 Hz, 2H)
3,98 (t, J=4,9 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H20'
397 (MH+), 306, 288, 212, 110
8,38 (s, 2H)
7,70 (dd, J=8,3; 2,0 Hz, 1H) 7,22-7,33 (m, 4H)
4,52 (s, 2H) 4O2 m/z
Stupeň G
4-Fenoxy-1 -[2-(pyridin-3-ylmethoxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin (0,67 g, 1,69 mmol) a octan amonný (1,30 g, 16,9 mmol) se sloučí a vzniklá směs se zahřeje na 150°C. Po 5 hodinách prokazuje chromatografie na tenké vrstvě (10% methanol v dichlormethanu) přítomnost výchozí látky. Přidá se další dávka octanu amonného (5 g) a po 1 hodině prokazuje chromatografie na tenké vrstvě ukončení reakce. Reakční směs se přes noc ochladí na okolní teplotu. Vzniklý hnědý olejovitý produkt se sloučí s vodou (100 ml), jeho pH se zvýší na zásaditou hodnotu 9 přidáním uhličitanu sodného a extrahuje se do dichlormethanu (2 x 100 ml). Extrakty se sloučí, promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku šedobílého gumovitého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 10% methanol v dichlormethanu) za vzniku 0,40 g ·· ··· · bílého gumovitého pevného produktu. Tato sloučenina se rozpustí v methanolu (10 ml), ke směsi se po kapkách přidá směs chlorovodík/diethylether (5 ekv.) a vzniklá směs se míchá po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, propláchne diethyletherem a vysuší ve vakuové sušárně za vzniku 0,358 g l-[2(pyridin-3 -y lmethoxy)ethyl] -177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminhy drochloridu ve formě světležlutého pevného produktu, t.t.229-231°C.
Elementární analýza pro Ci8Hi7N5O ' 2,75 HC1'0,4 H2O:
C(%) H(%) N(%)
4,85
4,96
Vypočteno: 50,62
Nalezeno: 50,44 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,78 (d, >5,4 Hz, 1H)
8,56 (s, 1H)
8,26 (d, >7,8 Hz, 1H)
7,84 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,54 (t, >7,8 Hz, 1H)
4,69 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8Hi7N5O'HCl(i ι/4)Ή2Ο(2/5) m/z 321 (MEČ), 229
16,40
16,19
8.71 (s, 1H)
8,34 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,90 (dd, >7,8; 5,9 Hz, 1H)
7.72 (t, >7,8 Hz, 1H)
4,98 (t, >4,9 Hz, 2H)
4,04 (t, >4,9 Hz, 2H)
Příklad 14 l-[2-(pyridin-2-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
o • · 9 · · ««· *· ««·€··« • * · · ·· <·
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 13 reaguje 2-(4-fenoxyl/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (0,9 g, 2,95 mmol) s 2-pikolylchloridhydrogenchloridem (0,53 g, 3,24 mmol) a vzniklý produkt se přečistí za vzniku 0,65 g 4-fenoxy-1 -[2-(pyridin-2-ylmethoxy)ethyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolinu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,41 (m, 2H)
7,70 (dd, J=8,3; 1,5 Hz, 2H) 7,18-7,33 (m, 4H)
4,98 (t, J=4,9 Hz, 2H)
4,04 (t, J=4,9 Hz, 2H)
8,34 (dd, J=8,3; 1,5 Hz, 1H) 7,46-7,66 (m, 5H)
7,30 (d, J=7,8 Hz, 1H)
4,55 (s, 2H)
Stupeň B
Sloučenina se stupně A a octan amonný se sloučí a zahřívají na teplotu 150°C. Po 5 hodinách prokazuje chromatografie na tenké vrstvě (10% methanol v dichlormethanu) ukončení reakce. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, sloučí s vodou (100 ml) a pH se zvýší na hodnotu 9 přidáním uhličitanu sodného. Vzniklá bílá sraženina se izoluje filtrací a poté suspenduje diethyletherem. Vzniklý bílý produkt se izoluje filtrací a poté rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 0,18 g l-[2-(pyridin-2-ylmethoxy)ethyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 196-198°C. Elementární analýza pro C18H17N5O:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 67,70 5,37 21,93
Nalezeno: 67,86 5,31 22,13
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,43 (d, J=4,9 Hz, 2H)
8,20 (s, 1H) ·
7,63 (dt, >8,3; 1,5 Hz, 2H) 7,19-7,24 (m, 2H)
6.53 (br s, 2H)
4.54 (s, 2H)
8,09 (d, >6,8 Hz, 1H)
7,43 (dt, >8,3; 1,5 Hz, 1H)
7,12 (d, >7,8 Hz, 1H)
4,87 (t, >5,1 Hz, 2H)
3,99 (t, >5,1 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8Hi7N5O m/z 320 (MíT), 229,211.
Příklad 15 l-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl]-líf-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 13 reaguje 2-(4-fenoxy177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (1,1 g; 3,61 mmol) s 4-pikolylchloridhydrogenchloridem (0,649 g, 3,96 mmol) a vzniklý produkt se přečistí za vzniku ~0,3 g 4-fenoxy-1 -[2-(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl]- l/7-imidazo[4,5-c]chinolinu. 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,41 (s, 1H)
8,34 (dd, >7,8; 1,5 Hz, 2H)
8,39 (s, 1H)
7,70 (dd, >7,8; 1,5 Hz, 1H) ·
·· ·
7,25 - 7,33 (m, 3H) 5,00 (t, J=4,9 Hz, 2H) 4,00 (t, 1=4,9 Hz, 2H)
7,46 - 7,60 (m, 4H)
7,10 (d, .1=5,9 Hz, 2H)
4,53 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H20N4O2 m/z 397 (MHÚ), 306,288,212, 110
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 14 se 4-fenoxy-l-[2(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (0,25 g) aminuje za vzniku 0,14 g l-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu ve formě pevného produktu, t.t. 159-161°C.
Elementární analýza pro CigHpNsO :
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 67,70 5,37 21,93
Nalezeno: 67,37 5,31 22,49
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,40 (dd, J=4,4; 1,5 Hz, 2H)
8,09 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,43 (m, 1H)
7,10 (d, J=5,4 Hz, 1H)
4,87 (t, J=5,l Hz, 2H)
3,94 (t, J=5,1 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro CisHpNsO m/z
320 (Mtť), 229, 136.
8.20 (s, 1H)
7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7.21 (m, 1H)
6,54 (br s, 2H)
4,51 (s, 2H)
9· 9 9 9 · · ·
Příklad 16
- {2-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methoxy]ethyl} 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 13 reaguje 2-(4-fenoxy177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (0,82 g; 2,69 mmol) s 4-(chlormethyl)3,5-dimethylisoxazolem (0,43 g, 2,95 mmol) a vzniklý produkt se přečistí za vzniku 0,59 g l-{2-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy]ethyl}-4-fenoxy-177imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě bílého pěno vitého produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,29 - 8,32 (m, 2H)
7,46-7,60 (m, 4H)
4.89 (t, >5,1 Hz, 2H)
3.89 (t, >4,9 Hz, 2H)
1,93 (s,3H)
7,70 (dd, >7,8; 1,5 Hz, 1H) 7,25-7,32 (m, 3H)
4,24 (s, 2H)
2,16 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H22N4O3 m/z 415 (ΜΗ*), 306,212, 112
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 14 se sloučenina ze stupně A aminuje za vzniku 0,39 g l-{2-[(3,5-dimethylisoxazol-489
9 9
9
999 «99 9 yl)methoxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého pevného produktu, t.t. 213-215°C.
Elementární analýza pro Ci8Hi9N5O2:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 64,08 5,68 20,76
Nalezeno: 64,02 5,53 21,01
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,12 (s, 1H)
7,61 (dd, J=8,3; 1,0 Hz, 1H)
7,21 (m, 1H)
4,79 (t, J=5,l Hz, 2H)
3,85 (t, J=5,l Hz, 2H)
1,97 (s, 3H)
8,05 (dd, J=8,3; 1,0 Hz, 1H)
7,43 (m, 1H)
6,52 (br s, 2H)
4,23 (s, 2H)
2,20 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H19N5O2 m/z 338 (MH1), 229,112.
Příklad 17
1-(2-( [3 -(Pyrimidin-2-yl)-2-propinyl] oxy} ethyl)l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, sůl kyseliny trifluoroctové
o
Pod atmosférou dusíku se sloučí l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-17/imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 3,7 mmol), triethylamin (1,0 g, 9,7 mmol) a bezvodý N,N-dimethylformamid (20 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 65°C a přidá se k němu jodid měďný (0,07 g, 0,4 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,13 g, 0,2 mmol) a 2-brompyrimidin (0,65 g, 4,1 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě 65°C, načež se za sníženého tlaku odstraní Ν,Ν-dimethylformamid za vzniku surového dehtovítého produktu, který se přečistí nejprve sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan) a poté semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) za vzniku 0,05 g l-(2-{[3-(pyrimidin-2-yl)-2propinyljoxy} ethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu - soli kyseliny trifluoroctové, ve formě bílého produktu houbovité konzistence, t.t. 214-215°C. Elementární analýza pro Ci9Hi6N6O* 1,5 C2HF3O2'0,3 H2O:
C (%)
H (%)
N(%)
3,51
Vypočteno: 50,67 3,51
Nalezeno: 50,67 3,11
16,12
16,14 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-dó, hodnoty δ, (ppm))
9,169 (s, IH) 8,497 (s, IH)
7,773 (d, J=6,9 Hz, IH) 7,558 (t, J=7,2 Hz, IH) 4,447 (s, 2H)
8,646 (s, 2H)
8,328 (d, J=8,3 Hz, IH) 7,703 (t, J=6,7 Hz, IH) 4,942 (t, >4,8 Hz, 2H) 4,073 (t, J=4,9 Hz, 2H) • · · ~ » 9 · ··· *· *·♦ ····
Příklad 18
-(2- {[3-(Pyrid-4-yl)-2-propinyl]oxy }ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin bis(trifluoracetát)
Pod atmosférou dusíku se sloučí l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,9 mmol), triethylamin (0,5 g, 4,9 mmol), jodid měďný (0,036 g, 0,2 mmol), 4-brompyridin (0,51 g, 2,6 mmol) a acetonitril (20 ml), směs se míchá při okolní teplotě a přidá se kní dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,066 g, 0,1 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se za sníženého tlaku odstraní acetonitril. Pevný podíl se absorbuje v dichlormethanu a methanolu a poté nechá projít kolonou obsahující oxid hlinitý. Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozetře s acetonitrilem. Vzniklý pevný produkt se izoluje filtrací a poté přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) za vzniku 0,1 g l-(2-{[3-(pyrid4-yl)-2-propinyl]oxy) ethyl)- 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminbis(trifluoracetátu) ve formě šedého pevného produktu, t.t. 135°C (dek.). Elementární analýza pro C20H17N5O ' 2,0 C2HF3O2'0,5 H2O:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 49,66 3,47 12,06
Nalezeno: 49,59 3,51 12,22
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie *♦ ···· (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ, (ppm))
9,063 (bs, 2H)
8,498 (s, 1H)
7,795 (d, >6,9 Hz, 1H) 7,564 (t, >8,3 Hz, 1H) 4,942 (t, >4,8 Hz, 2H) 4,056 (t, >4,8 Hz, 2H).
8,551 (d, >5,2 Hz, 2H) 8,335 (d, >7,7 Hz, 1H) 7,727 (t, >8,3 Hz, 1H) 7,139 (d, >5,7 Hz, 2H) 4,427 (s, 2H)
Příklad 19
-(2- {[3-(Fur-3-yl)-2-propinyl]oxy } ethyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, sůl kyseliny trifluoroctové
Pod atmosférou dusíku se sloučí l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,9 mmol), triethylamin (0,5 g, 4,9 mmol), jodid měďný (0,036 g, 0,2 mmol), 3-bromfuran (0,38 g, 2,6 mmol) a bezvodý N,N-dimethylformamid (20 ml), směs se míchá při okolní teplotě a přidá se kní dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,066 g, 0,1 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu 80°C, načež se ochladí na okolní teplotu a zředí dichlormethanem. Vzniklá hnědá sraženina se filtračně odstraní. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozpustí v minimálním množství Ν,Ν-dimethylformamidu a poté nechá projít kolonou obsahující ·♦' ···· ··· ··»« silikagel. Příslušné frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) za vzniku 0,1 g l-(2-{[3-(fur-3-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu - soli kyseliny trifluoroctové ve formě pevného produktu barvy slonové kosti, t.t. 160 - 162°C.
Elementární analýza pro C19H16N4O2' C2HF3O2'0,25 H2O:
Vypočteno:
Nalezeno:
C (%)
55,94 55,57
H(%)
3,91
3,43 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie
N (%)
12,42
12,45 (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ, (ppm)) 8,859 (bs, 2H)
8,32 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,813 (d, J=7,3 Hz, 1H) 7,697 (d, >2 Hz, 1H) 6,409 (d, J=l,9 Hz, 1H) 4,337 (s, 2H)
8,473 (s, 1H)
7,849 (s, 1H)
7,714 (t, J=8,5 Hz, 1H) 7,551 (t, J=6,8 Hz, 1H) 4,919 (t, J—5,5 Hz, 2H) 4,002 (t, J=4,8 Hz, 2H)
Příklad 20
4- {3-(2-(4-Amino- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]propin-1 -yl} thiofen-2-ylkarboxaldehyd, sůl kyseliny trifluoroctové
o ··♦·
Za použití obecného postupu z příkladu 20 reaguje l-[2-(2propinyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 2,6 mmol) s 3brom-2-thiofenkarboxaldehydem (0,5 g, 2,6 mmol) a surový produkt se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) za vzniku 0,13 g 4-{3-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)ethoxy]propin-l-yl}thiofen-2-ylkarboxaldehydu - soli kyseliny trifluoroctové ve formě pevného produktu barvy slonové kosti, t.t. 195°C.
Elementární analýza pro C20H16N4O2S ' C2HF3O2 :
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 53,88 3,49 11,42
Nalezeno: 54,16 3,21 11,36
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-dé, hodnoty δ, (ppm))
9,874 (s, 1H)
8,483 (s, 1H)
8,076 (s, 1H)
7,736 (s, 1H)
7,555 (t, >6,9 Hz, 1H) 4,371 (s, 2H)
8,972 (bs, 2H)
8,322 (d, >7,9 Hz, 1H) 7,771 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,71 (t, >8,4 Hz, 1H) 4,928 (t, >5,3 Hz, 2H) 4,043 (t, >4,8 Hz, 2H).
Příklad 21
-(2- {[3-(Pyrid-2-yl)-2-propinyl]oxy} ethyl)177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, sůl kyseliny trifluoroctové
9· ····
♦ 9 9 • 99 • · 9 • · · 9
9« 99
Za použití obecného postupu z příkladu 19 reaguje 1-(2-(2propinyloxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,9 mmol) s 2brompyridinem (0,51 g, 2,6 mmol) a surový produkt se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) za vzniku 0,1 g 1(2-{[3-(pyrid-2-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu soli kyseliny trifluoroctové ve formě šedého pevného produktu, t.t. 129 - 131°C. Elementární analýza pro C20H17N5O' 1,75 C2HF3O2'0,25 H2O:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 51,56 3,55 12,80
Nalezeno: 51,80 3,20 13,11
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ, (ppm)) 9,013 (bs, 2H)
8,495 (s, 1H)
7,75 (m, 3H)
7,375 (dd, >7,8; 4,9 Hz, 1H) 4,944 (t, >5,4 Hz, 2H)
4,059 (t, >4,8 Hz, 2H).
8,516 (s, 1H)
8,331 (d, >8,2 Hz, 1H) 7,553 (t, >8,2 Hz, 1H) 7,23 (d, >7,8 Hz, 1H) 4,418 (s, 2H)
Příklady 22-26
Sloučeniny v níže uvedené tabulce se připraví postupem znázorněným ve výše uvedeném reakčním schématu I, a to za použití následujícího obecného postupu.
4-Amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol (25 mg) se převede do 2-dramové (7,4 ml) nádobky. Přidá se hydrid sodný (1,2 ekv 60% v minerálním oleji) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml). Nádobka se na 15 až 30 minut umístí na sonikátor, kde při okolní teplotě dochází ke vzniku alkoxidu. Přidá se halogenid ··· (1,2 ekv.) a nádobka se umístí zpět na sonikátor na 15 až 120 minut při okolní teplotě. Reakční směs se analyzuje za použití kapalinové chromatografie a hmotnostní spektrometrie, které prokazují vznik požadovaného produktu. Reakční směs se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Frakce se analyzují za použití kapalinové chromatografie APCI a hmotnostní spektrometrie a příslušné frakce se sloučí a lyofilizují za vzniku trifluoroctové soli požadované sloučeniny, jak prokazuje přesná naměřená hmotnost a ^-nukleární magnetickorezonanční spektroskopie. V níže uvedené tabulce je uvedena struktura volné báze, teoretická hmotnost (TH) a naměřená hmotnost (NH) nebo jmenovitá hmotnost (JH).
♦ · »··· • · »··
Příklad č. Struktura volné báze Způsob přečištění Hmotnost (Da.)
22 NH2 JÓ3 u v λ A TH = 326,1743 NH = 326,1739
23 NH, A TH = 392,1597 NH = 392,1584
24 NH2 ' JÓ5 CQ-v kx° A TH = 450,1281 NH = 450,1285
25 NH2 u °Λ fTyci s-Ά^ A TH- 422,0968 NH = 422,0966
26 nh2 JČú u V °ÍO II 0 A TH = 364 JH [M+H]+1 = 365
Příklad 27
- {2-Methyl-1 - [(pyrid-2-yloxy)methyl]propy 1} 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, sůl kyseliny trifluoroctové
Za použití obecného postupu z příkladů 22 - 26 reaguje 2-(4-amino-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)-3-ylmethylbutan-1 -ol s 2-(trifluormethylsulfonyloxyjpyridinem a surový produkt se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) za vzniku l-{2-methyl-l-[(pyrid2-yloxy)methyl]propyl}-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu - soli kyseliny trifluoroctové. TH =347,1746; NH = 347,1740.
Příklad 28
- {1 - [(Pyrid-2-yloxy)methyl]propyl) 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, sůl kyseliny trifluoroctové
Za použití obecného postupu z příkladů 22 - 26 reaguje 2-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)-3-ylmethylbutan-1 -ol s 2-(trifluormethylsulfonyloxy)pyridinem a surový produkt se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup B) za vzniku l-{ l-[(pyrid-2·· ···« yloxy)methyl]propyl}-l/í-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu - soli kyseliny trifluoroctové. TH =333,1590; NH = 333,1598.
Příklad 29
- [2-977-Karbazol-3 -y loxy)propyl] - l/7-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin, sůl kyseliny trifluoroctové
ml roztoku připraveného rozpuštěním l-(4-amino-177-imidazo[4,5c] chinolin-l-yl)propan-2-olu v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se převede do 2-dramové (7,4 ml) skleněné nádobky obsahující 2-hydroxykarbazol (38 mg, 2 ekv.), do které se následně přidá trifenylfosfin (54 mg, 2 ekv.) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml). Vzniklá suspenze se sonikuje za účelem rozpuštění fenolu. Přidá se nezředěný diethylazidokarboxylát (36 mg, 2 ekv.). Reakční směs se sonikuje asi 30 minut a poté se přes noc protřepává při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A). Vzniklá sloučenina je ve formě soli kyseliny trifluoroctové. TH = 407;
JH[M + H]+1= 408 ·· ·· ····
Příklad 30
- {2-[(3-Thien-2-ylprop-2-inyl)oxy] ethyl} - 177-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 1 je 2-(1/7imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl(2-propinyl)ether oxidován za vzniku 67,5 g 1[2-(2-propinyloxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5V-oxidu ve formě svělehnědého pevného produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci5Hi4N3O2 m/z
268 (Mtf), 252,214.
Stupeň B
Do vysušené baňky s kulatým dnem, opatřené míchací tyčinkou, se pod atmosférou dusíku převede l-[2-(2-propinyloxy)ethyl]~l/7-imidazo[4,5c]chinolin-5N-oxid (57,5 g, 215,1 mmol), bezvodý toluen (200 ml) a bezvodý dimethylformamid (400 ml). Ktéto směsi se po dobu 20 minut po kapkách přidává oxychlorid fosforitý (23 ml, 247,4 mmol). Reakce, která je mírně exotermní (~40°C), je při okolní teplotě ukončena po 1,25 hodiny. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý pevný podíl se rozdělí mezi chloroform a 10% vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem; organické frakce se sloučí, vysuší bezvodým síranem
101
hořečnatým, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný produkt hnědé barvy se po dobu 4 hodin suší pod vakuem při teplotě 60°C za vzniku 36,6 g 4-chlor-l-[2-(piOp-2-inyloxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-6“]chinolinu ve formě práškového produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci5Hi2C1N3O m/z
286 (MH1), 246, 204.
Stupeň C
Do vysušené baňky s kulatým dnem, opatřené míchací tyčinkou, se pod atmosférou dusíku při okolní teplotě převede hydrid sodný (8,15 g, 203,9 mmol) a bezvodý 2-methoxyethylether (deglym, 100 ml). V několika dávkách se přidá pevný fenol (20,7 g, 220,2 mmol) a vzniklý roztok se míchá pod atmosférou dusíku, dokud neustane tvorba plynu. Přidá se čistý 4-chlor-l-[2-(prop-2ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (46,6 g, 163,1 mmol) a roztok se zahřeje na teplotu 110°C. Po 15,5 hodinách se kreakčnímu roztoku přidá předem připravený roztok fenoxidu sodného (fenol 5 g, 53,1 mmol a hydrid sodný 1,91 g, 47,8 mmol) v diglymu (20 ml). Teplota se zvýší na 165°C a po 1 hodině při této teplotě je ukončena. Po ochlazení na teplotu nižší než 70°C se za sníženého tlaku odstraní těkavé složky a vzniklý hnědý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná frakce se extrahuje chloroformem; sloučené organické frakce se vysuší s bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku hnědého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu s nízkým obsahem dimethylformamidu za vzniku 25 g 4-fenoxy-l-[2-(prop-2inyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě pevného krystalického produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C2iHi7N3O2 m/z
344 (MH+), 306, 288.
102
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 3 reaguje 4-fenoxy-1[2-(prop-2-inyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (10 g, 29,4 mmol) s 2jodthiofenem (3,6 ml, 32,3 mmol). Skelný pevný produkt získaný přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 98/2) se rozetře s etherem za vzniku 5,3 g 4-fenoxy-l-{2-[(3-thien-3-ylprop-2inyl)oxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě šedého práškového produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C25H19N3O2S m/z
426 (Mlť), 306, 288.
Stupeň E
Ve vysušené baňce s kulatým dnem zahřáté na 150°C se pod atmosférou dusíku rozpustí 4-fenoxy-1 - {2-[(3 -thien-3 -ylprop-2-inyl)oxy] ethyl} -177imidazo[4,5-c]chinolin (3,2 g, 7,52 mmol) a octan amonný (32 g, 415 mmol). Po dvou hodinách se přidá další část octanu amonného (10 g, 129 mmol). Reakce je ukončena po čtyřech hodinách, rozpuštěné pevné podíly se ochladí na okolní teplotu a jejich pH se zvýší přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu draselného na hodnotu ~ 13. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x); sloučené organické frakce se promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 98/2) a poté rozetře s etherem za vzniku 0,812 g l-{2[(3-thien-3-ylprop-2-inyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého práškového produktu, t.t. 148-150°C.
103
Elementární analýza pro Ci9Hi6N4OS :
c (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 65,50 4,63 16,08
Nalezeno: 65,42 4,65 16,11
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,16 (s, 1H)
7,60 (m, 2H)
7,20-7,25 (m, 2H)
6,58 (s, 2H)
4,41 (s, 2H)
8,11 (d, J=6,8 Hz, 1H)
7,43 (t, J=6,8 Hz, 1H)
7,04 (dd, J=4,9; 3,9 Hz, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci9Hi6N4OS m/z 349 (MH+), 229,185.
4,84 (t, J=5,4 Hz, 2H)
3,99 (t, J=5,4 Hz, 2H)
Příklad 31
- { 2- [(1 -Methyl-177-indol-2-y l)methoxy] ethyl} 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
104
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 30 reaguje 4-fenoxy-l[2-(prop-2-inyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin (3,16 g, 9,20 mmol) s 2jod-N,N-dimethylanilinem (2,5 g, 10,1 mmol) za vzniku 1,0 g l-{2-[(l-methyl177-indol-2-yl)methoxy]ethyl}-4-fenoxy-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě světle žlutého krystalického pevného produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C28H24N4O2 m/z
449 (MEČ), 306,186.
Stupeň B
- {2- [(1 -Methyl- 177-indol-2-yl)methoxy] ethyl} -4-fenoxy- 1Himidazo[4,5-c]chinolin (0,78 g, 1,74 mmol) se částečně převede na požadovaný produkt reakcí s amoniakem (7% v methanolu, 20 ml), která probíhá v tlakové láhvi při teplotě 160°C po dobu 52 hodin. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a sloučenina reaguje s dalším amoniakem (7% v methanolu, 20 ml) při teplotě 160°C po dobu 80 hodin, kdy již zreagovala veškerá výchozí sloučenina. Pevný podíl se odstraní filtrací a filtrát se vakuově zahustí. Vzniklá látka se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava:
dichlormethan/methanol, 9/1). Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z dimethylformamidu za vzniku 0,121 g l-{2-[(l-methyl-l//-indol-2yl)methoxy]ethyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílých
plochých krystalů, t.t. 243-245°C.
Elementární analýza pro C22H2iN5O ' (C3H7ON)0)2o : C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 70,50 5,81 18,75
Nalezeno: 70,72 5,70 18,36
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
105
8,13 (s, 1H)
7,60 (d, J=9,3 Hz, 1H)
7,10-7,20 (m,2H)
6,58 (brs, 2H)
4,82 (t, J=4,9 Hz, 2H)
3,92 (t, J=4,9 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C22H21N5O m/z 372 (MH4), 229, 144.
8,05 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,36-7,47 (m, 3H) 6,98 (t, J-7,3 Hz, 1H) 6,36 (s, 1H)
4,64 (s, 2H)
3,52 (s, 3H)
Příklad 32 l-[2-(3-Thien-2-ylpropoxy)ethyl]-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do vysušené baňky s kulatým dnem, opatřené míchací tyčinkou, se pod atmosférou dusíku převede 2-(177-imidazo-[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl-(2propinyl)ether (11,78 g, 46,88 mmol), bezvodý triethylamin (14 ml, 121,9 mmol), 2-jodthiofen (5,7 ml, 51,57 mmol) a bezvodý. dimethylformamid (130 ml) a směs se zahřeje na teplotu 80°C. K roztoku se po pěti minutách přidá dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,658 g, 0,937 mol) a jodid měďný (0,357 g, 1,875 mmol). Reakce je ukončena po 50 minutách, těkavé složky se za « ·
106 sníženého tlaku odstraní a vzniklý pevný produkt se rozdělí mezi dichlormethan a 0,5N vodný roztok hydroxidu draselného. Vodná frakce se extrahuje dichlormethanem (3x); sloučené organické frakce se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku zahustí za vzniku hnědého pevného produktu. Skelný pevný produkt získaný přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 98/2) se rozetře s etherem za vzniku 9,5 g l-{2-[(3-thien-2-ylprop-2-inyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5cjchinolinu ve formě světlehnědého pevného produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H15N3OS m/z
334 (MH), 290, 214.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se l-{2-[(3-thien-2ylprop-2-inyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin (9,5 g, 28,49 mmol) redukuje za použití palladia na uhlí (10%, 1 g) v methanolu (25 ml) za vzniku
9,1 g l-[2-(3-thien-2-ylpropoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c']chinolinu ve formě hnědého olejovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H19N3OS m/z
338 (MFC), 214.
Stupeň C
Použitím postupu ze stupně B příkladu 1 se l-[2-(3-thien-2ylpropoxy)ethyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin oxiduje za vzniku 4,4 g l-[2-(3thien-2-ylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě nepřečištěného světlehnědého pevného produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H19N3OS m/z
354 (Mfr), 338,214.
107
Stupeň D
Použitím obecného postupu ze stupně C příkladu 1 reaguje l-[2-(3-thien2-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,4 g, 12,45 mmol) s trichloracetylisokyanátem (1,8 ml, 14,9 mmol) za vzniku 2,2,2-trichlor-N-{ 1[2-(3-thien-2-ylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl} acetamidu ve formě nepřečištěného skelného produktu.
Stupeň E
Do vysušené baňky s kulatým dnem, opatřené míchací tyčinkou, se při okolní teplotě převede 2,2,2-trichlor-N-{l-[2-(3-thien-2-ylpropoxy)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}acetamid a methoxid sodný (25% v methanolu, 11 ml, 49,8 mmol). Reakce je ukončena po 30 hodinách, těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý olejovitý produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethyl/methanol, 95/5), semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (obecný postup A) a rekrystalizuje se ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku 43 mg l-[2-(3-thien-2-ylpropoxy)ethyl]177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého krystalického produktu, t.t. 130,1-131,6°C.
Elementární analýza pro C19H20N4OS ' (H20)o,3o :
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 63,77 5,80 15,66
Nalezeno: 63,84 5,79 15,57
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,16 (s, 1H)
7.62 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,20-7,26 (m, 2H)
6.62 (d, >2,4 Hz, 1H)
8,12 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,43 (t, >7,3 Hz, 1H)
6,84 (dd, >4,9; 3,4 Hz, 1H)
6,58 (s, 2H)
108
4,79 (t, >5,4 Hz, 2H)
3,35 (t, >6,4 Hz, 2H)
1,69 (p, >6,8; 6,3 Hz, 2H).
3,83 (t, >5,4 Hz, 2H) 2,64 (t, >7,8 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci9H2oN4OS m/z 353 (MH), 211, 185.
Příklad 33
- [2 - (3 -Pyridin-3 -ylpropoxy)ethyl]-1 ZZ-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem roztok kyseliny 2-aminobenzoové (100,0 g, 0,73 mol) v acetanhydridu (400 ml, 4,2 mol). Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný podíl se rozpustí v ledové kyselině octové (500 ml) a přidá se nitrid sodný (49,77 g, 0,77 mol). Směs se přes noc míchá při okolní teplotě a poté se kyselina octová vakuově zahustí. Pevný podíl se rozpustí v 10% roztoku hydroxidu sodného (500 ml) a zahřívá se po dobu 3,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a poté převede do směsi ledové vody (2 1) a HC1 (150 ml).
109
Vysrážený bílý pevný produkt se jímá vakuovou filtrací. Pevný produkt se vysuší ve vakuu za vzniku 130,5 g kyseliny 2-(5-methyl-17/-tetrazol-lyl)benzoové.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,12 (d, >7,2 Hz, 1H) 7,91-7,78 (m, 2H)
7,72 (d, >7,4 Hz, 1H) 2,37 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
205 (MH*), 162 (M-N3).
Stupeň B
Pod atmosférou dusíku se rozpustí kyselina 2-(5-methyl- 177-tetrazol-lyl)benzoová (89,7 g, 0,44 mol) v acetonu (1 1) a za intenzivního míchání se přidá uhličitan česný (214,7 g, 0,66 mol). Po kapkách se přidá ethyljodid (70,3 ml, 0,88 mol) a reakční směs se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a přefiltruje. Aceton se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého pevného produktu, který se rozpustí v dichlormethanu (800 ml) a promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (200 ml). Organická frakce se vysuší (síran sodný), přefiltruje a zahustí za vzniku 92,7 g ethy 1-2-(5-methy 1-1H-tetrazol-l-yl)benzoátu ve formě světležlutého pevného produktu.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,14 (d, >7,8 Hz, 1H)
4,08 (q, >7,4 Hz, 2H)
1,04 (t, >6,9 Hz, 3H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
233 (MH+), 159.
7,79 (d, >7,9 Hz, 1H) 2,40 (s, 3H)
110
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se ethyl-2-(5 -methyl- 177-tetrazol-l-yl)benzoát (92,7 g, 0,34 mol) rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (600 ml) a roztok se ochladí na ledové lázni. K roztoku se pomalu přidává ethoxid draselný (67,2 g, 0,80 mol). Po několika minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se po dobu tří hodin míchá při okolní teplotě. Poté se kní přidá 100 ml vody a přibližně 300-400 ml rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbývající reakční směs se převede do roztoku ledové kyseliny octové (125 ml) v ledové vodě (2 1). Vzniklá sraženina a směs se dále zředí vodou (3 1). Pevný podíl se jímá vakuovou filtrací za vzniku 63,25 g tetrazolo[l,5-<3]chinolin-5-olu ve formě žlutého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,54 (d, J=8,4 Hz, 1H)
7,99 (t, J=7,4 Hz, 1H) 7,04 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e 187 (MH+), 159.
8,27 (d, J=8,l Hz, 1H) 7,80 (t, J=7,2 Hz, 1H)
Stupeň D
Tetrazolo[l,5-íz]chinolin-5-ol (63,25 g, 0,34 mol) se přidá kledové kyselině octové (630 ml) za vzniku husté šedobílé suspenze. Směs se intenzivně míchá a pomalu se kní přidává kyselina dusičná (70% roztok, 23,6 ml, 0,37 mol). Reakční směs se poté zahřeje během 15 minut z teploty 25°C na teplotu 80°C. Vzniklá žlutá sraženina a reakční směs se po dobu 5 minut udržují při teplotě 80°C, načež se směs pomalu ochladí na teplotu 0°C. Pevný podíl se filtračně jímá a poté vakuově vysuší za vzniku 60,0 g 4-nitrotetrazolo[l,5a]chinolin-5-olu ve formě žlutého pevného produktu.
111 lH-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,35 (d, >3,9 Hz, 1H) 8,32 (d, >3,2 Hz, 1H)
7,90 (t, >7,3 Hz, 1H) 7,68 (t, >8,2 Hz, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
232 (MH*), 204.
Stupeň E
Pod atmosférou dusíku se do ochlazené baňky (0°C) obsahující N,Ndimethylformamid (100 ml) pomalu přidává oxychlorid fosforečný (16,42 ml, 0,17 mol). Vzniklý roztok se pomalu zahřeje na okolní teplotu a poté po kapkách přidává k suspenzi 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5-olu v Ν,Νdimethylformamidu (300 ml). Reakční směs se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 100 °C. Oranžovoěervený roztok se prudce ochladí převedením do 1 1 ledové vody. Vzniklá žlutá sraženina se filtračně jímá, znovu rozpustí v chloroformu (přibližně 750 ml), vysuší (síran sodný), přefiltruje a vakuově zahustí za vzniku 33,74 g 5-chlor-4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolinu ve formě žlutého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,78 (d, >8,2 Hz, 1H) 8,57 (d, >8,3 Hz, 1H)
8,29 - 8,22 (m, 1H) 8,09 - 8,03 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
250 (MH+).
Stupeň F
5-chlor-4-nitrotetrazolo[l,5-6z]chinolin (28,86 g, 0,11 mol), dichlormethan (600 ml) a triethylamin (21,14 ml, 0,11 mol) se sloučí a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0°C. Po kapkách se přidá 2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethylamin ·♦·
112 (22,9 g, 0,13 mol). Reakční směs se pomalu zahřeje na okolní teplotu, po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě a nakonec po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a poté prudce ochladí přidáním vody (200 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem (3x 50 ml). Sloučené organické frakce se promyjí solankou (100 ml), vysuší (síran sodný), přefiltrují a zahustí za vzniku žlutého pevného produktu, který se suspenduje v ethanolu (150 ml) a přefiltruje za vzniku 34,3 g 4-nitro-N-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]tetrazolo[l,5-6z]chinolin-5-aminu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-dó, hodnoty δ)
10.57 (bs, 1H)
8,54 (d, >8,3 Hz, 1H)
8,08 (t, >7,7 Hz, 1H)
7.57 (d, >7,3 Hz, 1H)
3,92 (m, 2H)
3,47 (t, >6,0 Hz, 2H)
1,82 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e 394 (MíT), 366.
8,69 (d, >8,3 Hz, 1H)
8,37 (bs, 2H)
7,81 (t, >7,2 Hz, 1H)
7,27 (dd, >7,9; 5,0 Hz, 1H) 3,71 (t, >5,4 Hz, 2H)
2,62 (t, >7,4 Hz, 2H)
Stupeň G
4-Nitro-N-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]tetrazolo[l,5-éz]chinolin-5amin (34,3 g, 87,2 mmol) se přidá do nerez tlakové baňky o objemu 3 litry obsahující bezvodý ethanol (1,25 1). Přidá se platina na uhlí (3,00 g, 5% obj./obj.) a baňka se umístí na Parrův hydrogenační přístroj. Reakční směs se po dobu 24 hodin protřepává pod tlakem vodíku 3,15 kg/cm2. Katalyzátor se odstraní přefiltrováním přes vrstvu Celíte®, který se poté několikrát promyje ethanolem. Filtrát se vakuově zahustí za vzniku 30,8 g N5-[2-(3-pyridin-3113 ylpropoxy)ethyl]tetrazolo[ 1,5-«]chinolin-4,5-diaminu oranžovočerveného olejovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e ve formě
364 (Mtf), 336.
Stupeň H
K roztoku N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]tetrazolo[l ,5-<2]chinolin4,5-diaminu (30,8 g, 84,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (750 ml) se přidá triethylorthoform (21,1 ml, 127 mmol) a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na oklní teplotu a zředí nasyceným roztokem uhličitanu sodného (200 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x 75 ml). Sloučené organické fraacke se promyjí solankou (200 ml), vysuší (síran sodný) a zahustí za vzniku oranžového pevného produktu, který se rozetře s diethyletherem a poté přefiltruje za vzniku 28,7 g 6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6Himidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolinu ve formě světklehnědooranžového pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,71 (dd, >8,1; 1,3 Hz, 1H)
8,30 (d, J=2,1 Hz, 1H)
8,07 (s, 1H)
7,32 (dt, >7,8; 1,9 Hz, 1H)
4,81 (t, >5,1 Hz, 2H)
3,42 (t, >6,2 Hz, 2H)
1,82- 1,74 (m,2H)
8,38 (dd, >4,8; 1,5 Hz, 1H)
8,20 (d, >7,7 Hz, 1H) 7,73 (m, 2H)
7,13 (dd, >7,7; 4,8 Hz, 1H)
3,96 (t, >5,1 Hz, 2H) 2,52 (t, >7,5 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
374 (MX).
114
Stupeň I
Do roztoku 6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6//-imidazo[4,5c]tetrazolo[l,5-a]chinolinu (28,7 g, 76,9 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu (1 1) se přidá trifenylfosfin (27,0 g, 115 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na tepotu varu pod zpětným chladičem. Tmavě červený roztok se ochladí na okolní teplotu a přidá se 1N kyselina chlorovodíková (225 ml). Vytvoří se světllehnědá sraženina. Vzniklá směs se vakuově zahustí za vzniku tmavěčervenohnědého pevného produktu, ke kterému se přidá 500 ml vody a směs se intenzivně míchá. Nadbytečný trifenylfosin a trifenylfosfinoxid se vysráží a poté vakuově odfiltruje. Pevný podíl se několikrát promyje vodou a poté zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1N HCl/voda, 1:5). Jímá se červenohnědý filtrát, který se promyje etherem (3x 150 ml) a reaguje s 10% roztokem hydroxidu sodného, dokud nevzroste pH na hodnotu 12. Surový produkt vzniká jako světlehnědá sraženina, která se filtračně jímá. Přečištění surového materiálu se dosáhne reakcí (2x) s aktivním uhlím (Darco-G60) v methanolu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se filtračně odstraní a požadovaný produkt vzniká během zahuštění filtrátu jako sraženina. Pevný podíl se jímá vakuovou filtrací, promyje se diethyletherem a vakuově vysuší za vzniku 17 g 1[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě světlehnědého pevného produktu, t.t. 125,0 - 128,0 °C.
Elementární analýza pro C20H21N5O' 0,08 H2O :
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 68,89 6,11 20,09
Nalezeno: 68,49 5,95 20,08 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,33 (d, J=4,8 Hz, 1H) 8,24 (s, 1H)
8,13 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H)
7,45 (t, J=6,8 Hz, 1H) 7,33 - 7,21 (m, 2H)
115 • 44 44 4444 • 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444444 44 44
7,16 (dd, >7,7; 4,8 Hz, 1H)
4,80 (t, >4,8 Hz, 2H)
3,30 (t, >6,3 Hz, 2H)
1,64 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e 348 (MH).
6,62 (s, 2H)
3,82 (t, >4,9 Hz, 2H) 2,39 (t, >7,3 Hz, 2H)
Příklad 34
2-Methyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se rozpustí N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]tetrazolo[l,5-<3]chinolin-4,5-diamin (0,70 g, 1,92 mmol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml). Injekčně se přidá triethylorthoacetát (0,53 ml, 2,88 mmol) a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá na tepoltu varu pod zpětným chladičem. Analýza chromatografií na tenké vrstvě (eluční soustava: chloroform/methanol, 95/5) prokazuje úplné spotřebování diaminu. Reakční směs se prudce ochladí přidáním vody (15 ml). Fáze se oddělí a vodná frakce se extrahuje dichlormethanem (3x 10 ml). Sloučené organické frakce se promyjí solankou (15 ml), vysuší (síran sodný), přefiltrují a vakuově zahustí za vzniku 0,73 g 5methyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6/7-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5116
• · · · ·* ··
ajchinolinu jako červeného olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
388 (Μ + H).
Stupeň B
Pod atmosférou dusíku se 5-methyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]6//-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-fl]chinolin (0,73 g, 1,89 mmol) a trifenylfosfm (0,64 g, 2,84 mmol) rozpustí v 1,2-dichlorbenzenu (15 ml). Reakční směs se podobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na okolní teplotu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Vzniklý pevný podíl reaguje s 1N HC1 ve vodě (30 ml) a po intenzivním míchání vzniká šedobílá suspenze. Pevný podíl se odstraní filtrací za vzniku žlutého filtrátu, který reaguje s 10% hydroxidem sodným ve vodě, dokud pH nedosáhne hodnoty 11. Filtrát se extrahuje dichlormethanem (3x 25 ml). Sloučené organické frakce se promyjí solankou (25 ml), vysuší (síran sodný), přefiltrují a vakuově zahustí za vzniku oranžového olejovitého produktu, který se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a zředí ethetrem za vzniku sraženiny. Pevný podíl se rekrystalizuje z n-propylacetátu za vzniku 0,16 g 2-methyl-l-[2-(3-pyridin-3ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě světlehnědého pevného produktu, t.t. 145,0-146,0°C.
Elementární analýza pro C21H23N5O :
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 69,78 6,41 19,38
Nalezeno: 69,40 6,38 19,00
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,40 (d, >4,9 Hz, IH)
7,93 (d, >7,4 Hz, IH)
8,34 (d, >2,0 Hz, IH) 7,84 (d, >8,4 Hz, IH) ···
117
7,52 (t, >7,2 Hz, 1H)
7,22 (d, >7,8 Hz, 1H)
5,46 (bs, 2H)
3,90 (t, >5,3 Hz, 2H) 2,70 (s, 3H)
1,76 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e 362 (M + H).
7,31 (t, >6,6 Hz, 1H)
7,09 (dd, >4,8; 7,8 Hz, 1H) 4,67 (t, >5,3 Hz, 2H)
3,34 (t, >6,2 Hz, 2H)
2,52 (t, >8,0 Hz, 2H)
Příklad 35
2-Butyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se N5[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]tetrazol[l,5a]chinolin-4,5-diamin (2,48 g, 6,82 mmol) rozpustí v toluenu (40 ml). Injekčně se přidá trimethylorthovalerát (1,29 ml, 7,51 mmol) a katalytické množství pyridinhydrochloridu. Baňka se opatří Dean-Stárkovým jímačem. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a těkavé složky se jímají v jímači. Po čtyřech hodinách se reakční směs ochladí na okolní teplotu a poté prudce ochladí přidáním vody (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 15 ml). Sloučené organické fracke se promyjí solankou (25 ml), vysuší (síran sodný), přefriltují a vakuově zahustí za vzniku
118 ·♦ ·*·* • · · • · · červenohnědého olejovitého produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií (silikagel), (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 2:1-95:5) za vzniku 1,98 g 2-butyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-677-imidazo[4,5c]tetrazolo[l,5-a]chinolinu ve formě oranžového olejovitého produktu.
'li-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,53 (d, J=8,2 Hz, 1H)
8,37 (d, >5,0 Hz, 1H)
7,84 (d, >7,2 Hz, 1H)
7,48 (d, >7,9 Hz, 1H)
3,63 (t, >5,0 Hz, 2H)
3,36 (t, >7,8; 4,9 Hz, 1H) 2,12 (t, >7,7 Hz, 2H)
1,45 (pentet, >7,7 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e 430 (M + H).
8,41 (d, >7,9 Hz, 1H)
8,31 (d, >1,9 Hz, 1H)
7,75 (t, >7,5 Hz, 1H)
7,23 (dd, >7,8; 4,9 Hz, 1H) 3,56 (t, >4,9 Hz, 2H)
2,51 (m, 2H)
1,73 (pentet, J=7,4 Hz, 2H) 0,68 (t, >7,4 Hz, 3H)
Stupeň B
2-butyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6/7-imidazo[4,5c]tetrazolo[l,5-tf]chinolin (1,98 g, 4,61 mmol) reaguje podle obecného postupu popsaného v příkladu 35. Rekrystalizací z izopropylalkoholu vzniká 1,09 g 2butyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6/7-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5ajchinolin-4-aminu ve formě béžového pevného produktu.
Elementární analýza pro C24H29N5O :
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 71,44 7,24 17,36
Nalezeno: 71,23 6,98 17,05
119 ·· ··· ·· ··»· • · 9 • ♦ 9 • · · · • · ·· 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty δ)
8,33 (d, >4,3 Hz, 1H)
8,08 (d, >8,7 Hz, 1H)
7.41 (t, >7,7 Hz, 1H)
7,15 (dd, >7,4; 4,8 Hz, 1H)
4,74 (t, >5,5 Hz, 2H)
3,27 (t, >5,9 Hz, 2H)
2.41 (t, >7,5 Hz, 2H)
1,64 (pentet, >7,2 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e 404 (M + H).
8,24 (s, 1H)
7,61 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,30-7,20 (m, 2H)
6,44 (bs, 2H)
3,82 (t, >5,3 Hz, 2H)
2,97 (t, >7,4 Hz, 2H)
1,84 (pentet, >7,4 Hz, 2H) 0,95 (t, >7,3 Hz, 3H)
Příklad 36
2-(2-Methoxyethyl)-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]~ 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
120
• ·· • ·· ·· «·««
• · »· · · • · •
• ··· • · • • •
• · · • · • • • ·
·· · · « · ··
Stupeň A
Pod atmosférou dusíku se sloučí N5[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]tetrazolo[l,5-fl]chinolin-4,5-diamin (2,48 g, 6,82 mmol), 1,2-dichlorethan (30 ml) a triethylamin (1,14 ml, 8,2 mmol) a vzniklý roztok se ochladí na ledové lázni. K roztoku se po kapkách přidá 3-methoxypropionylchlorid (0,92 g, 7,5 mmol). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin. Roztok se prudce ochladí přidáním vody (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x 15 ml). Sloučené organické fracke se promyjí solankou (20 ml), vysuší (síran sodný), přefiltrují a zahustí za vzniku 3,16 g oranžového sirupovitého produktu. Analýza LCMS surovéh produktu prokázala směs mono- a di-acylovaného produktu, který se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Pod atmosférou dusíku se sloučí produkt ze stupně A (3,16 g), toluen (40 ml) a pyridinhydrochlorid (50 mg, 0,4 mmol) a vzniklá smě se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Těkavé složky se jímají v Dean-Starkově jímači. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a poté zředí vodou (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze extrahuje dichlormethanem (3x 20 ml). Sloučené organické exktrakty se promyjí solankou (20 ml), vysuší (síran sodný), přefiltrují a zahustí za vzniku pranžové pěny, která se přečistí sloupcovou chromatografií (Silikagel) (eluční soustava: trichlormethan/methanol, 99:1-9:1) a rekrystalizuje z 2-propanolu za vzniku 0,35 g 5-(2-methoxyethyl)-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6/7-imidazo[4,5c]tetrazolo[l,5-a]chinolinu ve formě béžového pevného produktu.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 35 reaguje 5-(2methoxyethyl)-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6//-imidazo[4,5121
c]tetrazolo[l,5-a]chinolin (0,35 g, 0,80 mmol) s trifenylfosfinem (0,28 g, 1,20 mmol). Surový produkt krystalizuje z etheru za vzniku 90 mg 2-(2methoxyethyl)-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminu ve formě šedobílých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrometrie (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,39 (dd, >4,8; 1,5 Hz, 1H)
7,94 (d, >7,4 Hz, 1H) 7,52-7,47 (m, 1H)
7,09 (dd, >7,0; 4,8 Hz, 1H)
4,74 (t, >5,4 Hz, 2H)
3,87 (t, >5,4 Hz, 2H)
3,33 (t, >6,1 Hz, 2H)
2,51 (t, >7,4 Hz, 2H)
8,33 (d, >1,8 Hz, 1H) 7,83 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,32-7,21 (m,2H) 5,59 (bs, 2H)
3,90 (t, >6,6 Hz, 2H) 3,38 (s, 3H)
3,28 (t, >6,6 Hz, 2H) 1,81-1,71 (m,2H) 1 Ί
C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrometrie (75 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
152,4; 151,6; 150,2; 147,8; 145,2; 137,1; 136,2; 133,7; 127,7; 127,4; 123,6; 122,5; 120,0; 115,9; 71,2; 70,6; 69,6; 59,4; 46,1; 31,1; 29,6; 28,7.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e
406,2242 vypočteno pro (406,2243 C23H28N5O2, Μ + H).
• · · • »
122 ··· ···· ·· ··
Příklad 37
2-Methyl-1 -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro- IHimidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
Stupeň A
Do 200 ml baňky s kulatým dnem se převede 3-nitro-5,6,7,8tetrahydrochinolin-2,4-diol (10 g, 0,048 mol) a oxychlorid fosforečný (100 ml, 1,07 mol, 22 ekv.). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80°C a míchá se po dobu 6 hodin. Reakční směs se prodce ochladí pomalým přidáním do vody (1500 ml). Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (4x 100 ml). Dichlormethanové frakce se sloučí , vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku 2,4dichlor-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu ve formě světlehnědého pevného produktu (10,6 g, 91 %), t.t. 63 - 64°C.
Chromatografie na tenké vrstvě (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,84)
Stupeň B
Do 200 ml baňky s kulatým dnem se převede 2,4-dichlor-3-nitro-5,6,7,8tetrahydrochinolin (10 g, 0,04 mol), triethylamin (6,1 g, 0,06 mol, 1,5 ekv.) a bezvodý N,N-dimethylformamid (100 ml). K tomuto roztoku se přidá 2-(3pyridin-3-ylpropoxy)ethanamin (7,3 g, 0,04 mol). Reakční směs se zahřeje na
123
·· ······· ·· ·· teplotu 55°C a přes noc se míchá. Reakční směs se prudce ochladí převedením do vody (1000 ml). Reakční směs se poté extrahuje roztokem hexan/ethylacetát (1:1) (4x 200 ml). Organické fracke se sloučí, promyjí solankou (300 ml) a zahustí za vzniku 2-chlor-3-nitro-V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-5,6,7,8tetrachinolin-4 aminu ve formě oranžového sirupovitého produktu (14,8 g, 94 %).
Chromatografie na tenké vrstvě (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,84)
Stupeň C
Do 200 ml baňky s kulatým dnem se převede 60% hydrid sodný (2,5 g, 0,06 mol, 1,7 ekv.) a promyje hexanem (50 ml). Khydridu sodnému se poté pomalu přidává roztok fenolu (5,7 g, 0,06 mol, 1,6 ekv.) vdiglymu (25 ml). Reakční směs se po dobu 1,5 hodiny míchá při okolní teplotě. K fenolovému roztoku se pomalu přidá roztok 2-chlor-3-nitro-7V-[2-(3-pyridin-3ylpropoxy)ethyl]-5,6,7,8-tetrachinolin-4-aminu (14,8 g, 0,04 mol) v diglymu (25 ml). Reakční směs se přes noc míchá a zahřívá na teplotu 60°C, načež se prudce ochladí převedením na led (1000 ml). Produkt se získá z roztoku ve formě oleje. Směs se extrahuje dichlormethanem (4x 100 ml). Sloučené extrakty se zahustí do sucha. Pevný podíl se absorbuje ve směsi hexan/ethylacetát (1:1, 250 ml) a promyje vodou (2x 50 ml). Organická vrstva se zahustí do sucha. Ppevný podíl obsahuje nadbytej fenolu, který se odstraní absorpcí v diethyletheru (500 ml) a mícháním nad 10% hydroxidem sodným (250 ml) přes noc. Vrstvy se oddělí a etherová vrstva se zahustí za vzniku 3-nitro-2-fenoxy-7V-[2-(3-pyridin-3ylpropoxy)ethyl]-5,6,7,8-tetrachinolin-4-aminu ve formě světleoranžového sirupovitého produktu (12,0 g, 71 %).
Chromatografie na tenké vrstvě (10% MeOH/CH2Cl2, Rf =0,58) • · ····
124
Stupeň D
Do 500 ml Parrovy lahve se převede roztok 3-nitro-2-fenoxy-JV-[2-(3pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-5,6,7,8-tetrachinolin-4-amin v toluenu (150 ml) a 5% platina na uhlí (katalyzátor, 1,1 g). Láhev se umístí na Parrův přístroj (tlak vodíku 3,8 kg/cm2). Reakční směs se 4 hodiny protřepává, přičemž je její průběh sledován vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Jelikož není reakce ukončena, přidá se do Parrovy lahve 1,0 g 5% platiny na uhlí a láhev se přes noc protřepává. Reakce je poté ukončena, směs se přefiltujre přes vrstvu Cellitu a promyje toluenem (500 ml). Filtrát se zahustí za vzniku 2-fenoxy-N4-[2-(3pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-5,6,7,8-tetrachinolin-3,4-diaminu ve formě žlutého sirupovitého produktu (8,2 g, 74 %).
Chromatografie na tenké vrstvě (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,48)
Hmotnostní spektrometrie Μ + 1
419,2
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem o objemu 200 ml se při okolní teplotě převede 2-fenoxy-N4-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-5,6,7,8-tetrachinolin-3,4-diamin (4,1 g, 0,0098 mol) a pyridin (40 ml). Ktomutu roztoku se pomalu přidává acetylchlorid (0,8 g, 0,011 mol, 1,1 ekv.). Reakčmí směs se míchá při okolní teplotě a po dvou hodinách obsahuje pouze amidový meziprodukt. Reakční směs se poté přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí za vzniku tmavě jantarového sirupovitého produktu, který se absorbuje v ethylacetátu (300 ml) a promyje vodou (2x 100 ml). Ethylacetátová vrstva se zahustí za vzniku 2-methyl-4-fenoxy-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě oranžového sirupovitého produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,34)
125
Hmotnostní spektrometrie Μ + 1
443,2
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem o objemu 200 ml se převede 2-methyl-4fenoxy-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5cjchinolin (3,7 g, 0,0084 mol) a octan amonný (37 g, 0,48 mol, 57 ekv.) a směs se zahřeje na teplotu 150°C. Po dvaceti minutách je reakční směs homogenní a míchá se přes noc při teplotě 150°C. Průběh reakce je monitorován a po 24 hodinách není reakce ukončena. Reakce se nechá probíhat přes víkend, načež se ochladí, absorbuje v 1N HC1 (250 ml) a promyje diethyletherem (200 ml). pH vodné vrstvy se poté upraví přidáním hydroxidu sodného na hodnotu 11a vodná vrstva se poté extrahuje dichlormethanem (3x 100 ml). Sloučené organické frakce se zahustí za vzniku oranžového sirupovitého produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: 10% methanol/dichlormethan). Příslušné fracke se sloučí a zahustí za vzniku světle oranžového sirupovitého produktu, který je směsí požadovaného produktu a N-acylovaného produktu. Směs se poté po dobu 1 hodiny zahřívá společně s 1N HC1 na teplotu varu pod zpětným chaldičem. Směs se ochadí, pH se upraví na hodnotu 11a extrahuje se dichlormethanem. Organické fracke se zahustí do sucha. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií za vzniku 2-methyl-l-[2-(3-pyridin-3ylpropoxy)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě světíezlatého pevného produktu (0,07 g, 2 %), t.t. 140 - 141 °C. Chromatografie na tenké vrstvě (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,05)
126
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro stanovení indukce cytokinů se použije systém krevních buněk
Λ člověka. Účinnost sloučenin spočívá v měření interferonu a tumor nekrotizujícího faktoru (a) (IFN, respektive TNF), vylučovaných do kultivačního prostředí, jak je popsáno v Testerman a kol., „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, str. 365-372 (září 1995).
Příprava krevních buněk pro kultivaci
Plná krev od zdravých lidských dárců se odebírá venepunkcí do vakuových zkumavek obsahujících EDTA. Periferální krevní mononukleámí buňky (PBMC) se oddělí od plné krve centrifugací podle gradientu hustoty za použití Histopaque®-1077. PBMC se dvakrát promyjí roztokem Hank's Balanced Salts Solution a poté se suspendují při hustotě 3 - 4 x 106 buněk/ml vRPMI. Suspenze PBMC se převede do kultivačních misek, obsahujících sterilní tkáňovou kulturu ve 48 jamkách s plochým dnem (Costar, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey), přičemž v každé jamce je shodný objem kultivačního media RPMI s testovanou sloučeninou.
Příprava sloučenin
Sloučeniny se solubilizují v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla při přenosu do kultivačních jamek překročit konečnou koncentraci 1 %.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se v koncentraci 60 μΜ převede do první jamky obsahující RPMI a v jamkách se postupně provede trojnásobné zředění.
127 • · · · ·
Do jamek se poté přidá shodný objem suspenze PBMC, čímž koncetrace testovaných sloučenin dosáhnou požadovaného rozmezí od 0,12 do 30 μΜ. Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 až 2 x 106 buněk/ml. Misky se překryjí sterilními plastickými víčky, jemně se promíchají a následně inkubují při teplotě 37°C po dobu 18-24 hodin v 5% atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se misky po dobu 5-10 minut odstřeďují při 1000 ot./min (~200 x g) a při teplotě 4°C. Sterilní polypropylenovou pipetou se převede kapalina nad sedlinou neobsahující buňky do polypropylenových zkumavek. Do provedení analýzy se vzorky uchovávají při teplotě od -30 do -70°C. Vzorky se analyzují testem ELIS A, přičemž se stanovují hodnoty interferonu (a) a TNF (a).
Stanovení interferonu (a) a TNF (a) testem ELISA
Koncentrace interferonu (a) se stanoví testem ELISA za použití soupravy Human Multi-Species od společnosti PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
Koncentrace tumor nekrotizujícího faktoru (a) (TNF) se stanoví za použití souprav ELISA od společností Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
V níže uvedené tabulce je pro každou sloučeninu uvedena hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci interferonu a hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci tumor nekrotizujícího faktoru. Symbol „*“ znamená, že při testovaných koncentracích nebyla pozorována indukce; obecně nej vyšší testovaná koncentrace byla 10 nebo 30 μΜ.
128
9 -9
9 * •9 9999
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Příklad Číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Faktor nekrózy tumoru
1 0,12 3,33
2 0,37 10
3 0,04 *
4 3,33 *
5 0,04 0,37
6 0,12 1,11
7 0,37 *
8 0,4 0,12
9 0,12 3,33
10 1,11 1,11
11 1,11 0,04
12 1,11 *
13 0,37 1,11
14 0,12 0,37
15 i,n 3,33
16 3,33 10
17 0,37 0,37
18 0,37 10
19 0,12 3,33
20 0,12 3,33
21 1,11 10
22 i,n 10
23 1,11 *
24 * *
25 10 *
26 1,11 *
27 1,11 *
29 1,11 *
30 0,37 3,33
31 3,33 3,33
32 0,01 1,11
33 0,04 0,12
34 0,01 0,4
35 0,01 0,12
129

Claims (52)

  1. ··· ·« ··· ···· ·· ··
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém
    X je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    R4-heteroarylovou skupinu; a Rt-heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    ♦ · ····
    130
    R4 r3
    Y alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
    -CO-Ci.ioalkylovou skupinu; -CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
    je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0.2-; n je 0 až 4; a
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.joalkylovou skupinu, Ci„i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    131
  2. 2. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Ri je -(CH2)o-3-heteroarylová skupina.
  3. 3. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 2 vyznačená tím, že heteroarylová skupina je zvolena z množiny obsahující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 4triazolylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu, 3-karbazolylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 4isochinolinylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu a 4-pyrazolylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že X je skupina -CH(alkyl)(alkyl)-, přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé.
  5. 5. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Xje skupina-CH2-CH2-.
  6. 6. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Xje skupina-CH(C2H5)(CH2)-.
  7. 7. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku.
    132 ·· · ·· ·· ···· • ·····♦ · ··♦ · · · · · • · · · · ···· *♦· ·· ··· ···« ·· «·
  8. 8. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2 je alkylová skupina.
  9. 9. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2je -alky 1-O-alkylová skupina.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (II) ve kterém
    X je skupina -CHR3-, skupina -CHR3-alkyl- nebo skupina -CHR3alkenyl-;
    Rio je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    133 • 9
    999 •9 999« > 9 I ► 9 9 alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
    -CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
    -CO-O-Ci-ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    n je 0 až 4;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2-; a R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.ioalkylovou skupinu, Cuoalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 10 vyznačená tím, že Rio je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu nebo substituovanou heteroarylovou skupinu.
    134
  12. 12. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 11 vyznačená tím, že heteroarylová skupina je zvolena z množiny obsahující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-pyrazolylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 2-pyrimidinylovou skupinu.
  13. 13. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 10 vyznačená tím, že X je skupina -CH(alkyl)(alkyl)-, přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé.
  14. 14. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 10 vyznačená tím, že X je skupina -CH2-CH2-.
  15. 15. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 10 vyznačená tím, že X je skupina -CH(C2H5)(CH2>-.
  16. 16. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 10 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku, alkylová skupina nebo alkyl-O-alkylová skupina.
  17. 17. Sloučenina vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující 1 -(2- {[3-(isochinolin-4-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)- 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin;
    l-(2-{[3-(l,3-thiazol-2-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin;
    135
    1 - { 2- [3 -(177-4-pyrazolyl)propoxy] ethyl} -177-imidazo [4,5-c]chinolin-4amin;
    1 - [2-(3 -pyrimidin-2-ylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 1 - [2-(3 -pyridin-4-ylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5 -c]chinolin-4-amin; l-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    1 - {2- [3 -(1,3 -thiazol-2-yl)propoxy] ethyl} -177-imidazo [4,5-c] chinolin-4amin;
    1 - [2-(3 -pyridin-3 -ylpropoxy)ethyl] -177-imidazo [4,5 -<?] chinolin-4-amin; l-[2-(3-pyrimidin-5-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 1 - {2-[( 1 -benzyl-177-1,2,3 -triazol-4-yl)methoxy]ethyl} - 177-imidazo[4,5c] chinolin-4-amin;
    1 - { 2- [(1 -benzyl-177-1,2,3 -triazol-5-yl)methoxy] ethyl} -177-imidazo[4,5 c] chinolin-4-amin;
    1 -[2-( {1 -[(fenylsulfanyl)methyl]-177-1,2,3-triazol-4-yl}methoxy)ethyl]177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    l-[2-({l-[(fenylsulfanyl)methyl]-177-l,2,3-triazol-5-yl}methoxy)ethyl]177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    1 - [2-(benzo [b] ťuran-2-ylmethoxy)ethyl] - 177-imidazo [4,5 -c] chinolin-4amin;
    l-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    l-[2-(pyridin-2-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    l-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    1 - {2- [(3,5 -dimethy lisoxazol-4-y l)methoxy] ethyl} -177-imidazo [4,5c]chinolin-4-amin;
    1 -(2- {[3 -(pyrimidin-2-yl)-2-propinyl]oxy} ethyl)- 177-imidazo[4,5 c] chinolin-4-amin;
    1 -(2- {[3-(pyrid-4-yl)-2-propinyl]oxy } ethyl)-177-imidazo [4,5 -c]chinolin-4amin;
    ·· • ··
    136 ·· *«·«
    1 -(2- {[3-(fur-3-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;
    4- {3-[2-(4-amino- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]propin-1 yl} thiofen-2-ylkarboxaldehyd;
    1 -(2- {[3-(pyrid-2-yl)-2-propinyl]oxy}ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;
    1 - {2-methyl-1 -[(pyrid-2-yloxy)methyl]propyl} - 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin;
    1 - {1 -[(pyrid-2-yloxy)methyl]propyl} - 177-imidazo{4,5-ď]chinolin-4-amin; l-[2-(977-karbazol-3-yloxy)propyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; l-{2-[(3-thien-2-ylprop-2-yml)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;
    1 - {2-[( 1 -methyl- 177-indol-2-yl)methoxy] ethyl} - 177-imidazo[4,5 c]chinolin~4-amin;
    1- [2-(3-thien-2-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    2- methyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin;
    2-butyl-1 -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;
    l-[2-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)propyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;
    1 - {2-[(5-chlor-1 -benzothien-3-yl)methoxy]propyl} - 177-imidazo[4,5c] chinolin-4-amin;
    l-{2-[(3-nitropyridin-2-yl)oxy]propyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;
    1 -(2-methyl-1 - {[(3 -nitropyridin-2-yl)oxy]methyl }propyl)- iHimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    1 -(1 - {[(5 -chlor-1 -benzothien-3-yl)methoxy]methyl} -2-methylpropyl)-177imi dazo [4,5-c] chinolin-4-amin;
    4 44 4 «
    4 44 44 4444
    44 · · 4 · · • *44« • 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4 4
    444 4444 44 44
    2-(2-methoxy ethyl)-1 - [2-(3 -pyridin-3 -y lpropoxy)ethy 1] -177-imidazo [4,5ď]chinolin-4-amin; a
    2-methyl-1 -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce (III) ve kterém
    X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    Rrheteroarylovou skupinu; a Rrheterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu;
    138
    • ·* • ·« ·· ·«·· • · ·« · · • « • ··* • · • • • • · · ·· ·· • · ··· ··*« • ·· • • · ··
    heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci„i0alkylovou skupinu; -CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.10alkylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2~; n je 0 až 4; a
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.ioalkylovou skupinu, Ci.i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    139 ··· • · · · ·· »·
  19. 19. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 18 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina.
  20. 20. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 18 vyznačená tím, že R2 je -alkyl-O-alkylová skupina.
  21. 21. Sloučenina obecného vzorce (IV) ve kterém
    X je skupina -CHR3-, skupina -CHR3-alkyl- nebo skupina -CHR3alkenyl-;
    Rio je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu;
    140 alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu CO-N(R3)2;
    -CO-Cpioalkylovou skupinu;
    -CO-0-Ci_ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_10alkylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo -S(O)0-2-; n je 0 až 4;
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylovou skupinu, Ci_i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo j ej í farmaceuticky přij atelná sůl.
  22. 22. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    141 • · • »·
  23. 23. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  24. 24. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  25. 25. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množsví sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
  26. 26. Způsob podle patentového nároku 25 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
  27. 27. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množsví sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 10 léčenému zvířeti.
  28. 28. Způsob podle patentového nároku 27 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
    142 • · · · ·· ··
  29. 29. Způsob léčení virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
  30. 30. Způsob léčení neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
  31. 31. Způsob léčení virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 10 léčenému zvířeti.
  32. 32. Způsob léčení neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 10 léčenému zvířeti.
  33. 33. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množsví sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 17 léčenému zvířeti.
  34. 34. Způsob podle patentového nároku 33 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
    • · • 44
    143
  35. 35. Způsob léčení virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 17 léčenému zvířeti.
  36. 36. Způsob léčení neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 10 léčenému zvířeti.
  37. 37. Sloučenina obecného vzorce (V) ve kterém
    X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    Rrheteroarylovou skupinu;
    Rr-heterocyklylovou skupinu; a skupinu -(CH2)mo-C=C-Rio;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku;
    • · β · · ·
    144
    R4 alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci.ioalkylovou skupinu; -CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    je každý nezávisle atom vodíku nebo CVioalkylová skupina;
    Rio je heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina; Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a
    145
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylovou skupinu, Ci_i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  38. 38. Sloučenina obecného vzorce (VI) ve kterém
    X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    R4-heteroarylovou skupinu;
    R4-heterocyklylovou skupinu; a skupinu -(CH2)i_io-C=C-Rio;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu;
    146 ·· ·* heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R.3)2; skupinu -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci_ioalkylovou skupinu; -CO-0-Ci_ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    je každý nezávisle atom vodíku nebo Cj.ioalkylová skupina;
    Rio je heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2~; n je 0 až 4; a
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · · ·
    147
  39. 39. Sloučenina obecného vzorce (VIII) ve kterém
    X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    R4-heteroarylovou skupinu; a Rrheterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH;
    • 4
    148
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 4 4
    4 4 4 4 4 atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci.ioalkylovou skupinu; -CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4;
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Cvioalkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu; a
    R7 je terc.butylová skupina nebo benzylová skupina;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  40. 40. Sloučenina obecného vzorce (IX) • · ··«
    149 ve kterém
    X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    R4-heteroarylovou skupinu; a R4-heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu -CO-N(R3)2;
    -CO-Cvioalkylovou skupinu; -CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu;
    150 • · • · · · · ····· ·· · · heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2~; n je 0 až 4; a
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Cuoalkylovou skupinu, Ci.j0alkoxy skup inu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  41. 41. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 18 a farmaceuticky přij atelný nosič.
  42. 42. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 18 léčenému zvířeti.
  43. 43. Způsob podle patentového nároku 42 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
    151
  44. 44. Způsob léčení virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 18 léčenému zvířeti.
  45. 45. Způsob léčení neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 18 léčenému zvířeti.
  46. 46. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  47. 47. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 21 léčenému zvířeti.
  48. 48. Způsob podle patentového nároku 47 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
  49. 49. Způsob léčení virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 21 léčenému zvířeti.
    • · ··· ♦ ···
    152
  50. 50. Způsob léčení neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 21 léčenému zvířeti.
  51. 51. Sloučenina obecného vzorce (VII) (VH) ve kterém
    Z je skupina NH2 nebo skupina NO2;
    X je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    Rrheteroarylovou skupinu; a R4-heterocyklylovou skupinu;
    R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina; n je 0 až 4; a
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Cnoalkylovou skupinu, Ci_10alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    153 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  52. 52. Sloučenina obecného vzorce (XLIV) (XLIV) ve kterém
    X je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;
    Rj je zvolen z množiny obsahující heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    R4-heteroarylovou skupinu; a Rrheterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a
    154 • F ··· ·· ···* • · · • · · alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R3)2; skupinu -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylovou skupinu; -CO-0-Ci„ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    R4 je alkylová nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0,2-; n je 0 až 4; a
    R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu, Ci_i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20031562A 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. CZ20031562A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031562A3 true CZ20031562A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (cs)
EP (6) EP1343784B1 (cs)
JP (7) JP2004529078A (cs)
KR (6) KR20030070049A (cs)
CN (6) CN1479739A (cs)
AR (6) AR035666A1 (cs)
AT (3) ATE296301T1 (cs)
AU (12) AU3249702A (cs)
BR (6) BR0116032A (cs)
CA (6) CA2431151A1 (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ20031591A3 (cs)
DE (3) DE60126645T2 (cs)
DK (3) DK1341790T3 (cs)
EE (6) EE200300274A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HR (6) HRP20030467B1 (cs)
HU (6) HUP0400704A2 (cs)
IL (6) IL155904A0 (cs)
MX (6) MXPA03004974A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526106A (cs)
PL (7) PL207340B1 (cs)
PT (2) PT1341791E (cs)
RU (6) RU2302418C2 (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK7152003A3 (cs)
TW (3) TWI222972B (cs)
UA (2) UA74852C2 (cs)
WO (6) WO2002046189A2 (cs)
ZA (6) ZA200305272B (cs)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
IL161786A0 (en) * 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US8221771B2 (en) * 2003-08-05 2012-07-17 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110013A2 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592904C (en) * 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006071997A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8062644B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2601924A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2598695A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006116475A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP2010531348A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 ノバルティス アーゲー 添加剤の少ないインフルエンザワクチン
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
MY150481A (en) * 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
EP2889042A3 (en) 2008-03-18 2015-10-14 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
BRPI1009842B8 (pt) 2009-03-25 2021-05-25 Univ Texas uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
HRP20190791T1 (hr) 2011-01-26 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Režim imuniziranja protiv rsv
SG194755A1 (en) 2011-05-13 2013-12-30 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP2717919B1 (en) 2011-06-03 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) * 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2669941C2 (ru) 2013-01-07 2018-10-17 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
SG11201603218UA (en) 2013-11-05 2016-05-30 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SG11201605455YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI691335B (zh) 2014-07-09 2020-04-21 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINES
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2018087699A2 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
WO2019166937A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
DK3797121T3 (da) 2018-05-23 2024-07-08 Pfizer Antistoffer, der er specifikke for CD3, og anvendelser deraf
SG11202010934SA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
JP7394790B2 (ja) * 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CA3107305A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
US20220226488A1 (en) 2019-02-12 2022-07-21 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
EP3947375B1 (en) 2019-03-27 2024-04-03 Merck Patent GmbH Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Limited 4-AMINO-IMIDAZOQUINOLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
PH12023550139A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (cs) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
SG46492A1 (en) 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE304852T1 (de) * 1999-01-08 2005-10-15 3M Innovative Properties Co Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
IL161786A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
ZA200305271B (en) 2004-10-08
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EE200300275A (et) 2003-10-15
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035669A1 (es) 2004-06-23
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
BR0116052A (pt) 2006-02-21
EE200300270A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
NZ526106A (en) 2004-11-26
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
AU3249702A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526089A (en) 2004-11-26
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
CN1252070C (zh) 2006-04-19
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CN1253452C (zh) 2006-04-26
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
PL366115A1 (en) 2005-01-24
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
AR035665A1 (es) 2004-06-23
AU3248202A (en) 2002-06-18
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
CA2436980C (en) 2011-03-29
NZ526087A (en) 2004-11-26
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
AR035668A1 (es) 2004-06-23
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
ZA200305273B (en) 2004-10-08
CA2436846C (en) 2010-11-16
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
SK287732B6 (en) 2011-07-06
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
AU3951702A (en) 2002-06-18
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
EE200300271A (et) 2003-10-15
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ZA200305270B (en) 2004-08-26
UA74852C2 (en) 2006-02-15
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
NO20032451L (no) 2003-07-16
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
BR0116026A (pt) 2004-12-21
PT1341790E (pt) 2007-05-31
NO326159B1 (no) 2008-10-13
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
US6953804B2 (en) 2005-10-11
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
BR0116032A (pt) 2006-02-21
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AR035666A1 (es) 2004-06-23
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032596L (no) 2003-06-06
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
AR035667A1 (es) 2004-06-23
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
PL361948A1 (en) 2004-10-18
IL156043A0 (en) 2003-12-23
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
IL155884A0 (en) 2003-12-23
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032452L (no) 2003-07-16
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
CN1894244A (zh) 2007-01-10
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
CN1297554C (zh) 2007-01-31
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US6670372B2 (en) 2003-12-30
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
IL155904A0 (en) 2003-12-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
ZA200305275B (en) 2004-10-08
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO20032449L (no) 2003-05-28
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
NO20032473L (no) 2003-05-30
CN1479738A (zh) 2004-03-03
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
TWI222972B (en) 2004-11-01
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
EE200300272A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
AU3951602A (en) 2002-06-18
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
IL155950A0 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031562A3 (en) UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
US6664260B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
AU2002230618A1 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
KR101154101B1 (ko) 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
US7897767B2 (en) Oxime substituted imidazoquinolines
AU773113B2 (en) Amide substituted imidazoquinolines
KR101130928B1 (ko) 치환된 이미다조 고리 시스템 및 방법
US7598382B2 (en) Aryl substituted imidazoquinolines
AU2002239516A1 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
JP2007511535A (ja) ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
JP2007502293A (ja) ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
EP1850849A2 (en) Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines