HRP20030466A2 - Urea substituted imidazoquinoline ethers - Google Patents

Urea substituted imidazoquinoline ethers Download PDF

Info

Publication number
HRP20030466A2
HRP20030466A2 HR20030466A HRP20030466A HRP20030466A2 HR P20030466 A2 HRP20030466 A2 HR P20030466A2 HR 20030466 A HR20030466 A HR 20030466A HR P20030466 A HRP20030466 A HR P20030466A HR P20030466 A2 HRP20030466 A2 HR P20030466A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
aryl
compound
10alkyl
Prior art date
Application number
HR20030466A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen L Crooks
George W Griesgraber
Philip D Heppner
Bryon A Merrill
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of HRP20030466A2 publication Critical patent/HRP20030466A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na imidazopiridinske spojeve koji imaju kao funkcionalne skupine eter i ureu u položaju 1 i na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve. Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na korištenje ovih spojeva kao imunomodulatora, za indukciju biosinteze citokina u životinjama, te za tretman bolesti uključujući virusne i neoplastične bolesti.
Dosadašnje spoznaje
U prvim pouzdanim rezultatima na 1H-imidazo[4,5-c]kinolinskom prstenu, Backman et al. J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuju sintezu 1-(6-metoksi-8-kinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina za moguću uporabu kao antimalarijsko sredstvo. Iza toga je prikazana sinteza raznih supstituiranih 1H-imidazo[4,5-c]kinolina. Primjerice, Jain et al. J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), sintetizirali su 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin kao mogući antikonvuskulant i kardiovaskulant. Takoer su Baranov et al., J. Hetercyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) prikazali neke 2-okso-imidazo[4,5-c]kinoline.
Za neke 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amide i njihove 1- i 2- supstituirane derivate je kasnije nađeno da su korisni kao antivirusna sredstva, bronhodilatatori i imunomodulatori. Oni su, inter alia, opisani u U. S Patentima br. 4,689,338: 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905, te 5,389,640, koji su ovdje ugrađeni citatom.
Time se nastavlja interes prema imazokinolinskom sustavu prstena.
Poznati su neki 1H-imidazo[4,5-c]naftiridin-4-amini, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amini, te 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amini koji imaju eterski supstituent na položaju 1. Oni su opisani u U.S. Patentima br. 5,268,376; 5,494,916; te WO 99/29693.
Usprkos pokušajima identifikacije spojeva koji su korisni kao modifikatori imunog odgovora, postoji stalna potreba za spojevima koji mogu modulirati imuni odgovor, a indukcijom biosinteze citokina ili drugim mehanizmima.
Sažetak izuma
Mi smo našli novu klasu spojeva koji su korisni u indukciji biosinteze citokina u životinjama. Prema tome, ovaj izum prikazuje imidazo[4,5-c]kinolin-4-amine i tetrahidroimidazo[4,5-c]kinolin-4-amine koji imaju eter i ureu kao supstituent na položaju 1. Spojevi su definirani Formulama (I) i (II) koje su definirane detaljnije infra. Spojevi dijele opću strukturnu formulu:
[image]
(I)
u kojoj X, R1, R2 i R jesu kao što je ovdje definirano za sve klase spojeva formule (I) i (II).
Spojevi Formula (I) i (II) su korisni kao modifikatori imunog odgovora, zahvaljujući sposobnosti da induciraju biosintezu citokina, te da na drugi način moduliraju imuni odgovor, a kada su dani životinjama. Ova sposobnost čini ove spojeve korisnim u tretmanu različitih stanja, primjerice virusnih bolesti i tumora, a na koje djeluju takve promjene imunološkog odgovora.
Izum nadalje prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve koji modificiraju imuni odgovor, te metode indukcije biosinteze citokina u životinjama, tretman virusnih infekcija u životinjama, i/ili tretman neoplastične bolesti u životinji, a davanjem životinjama spoja Formule (I) i (II).
Nadalje, prikazane su metode sinteze spojeva iz izuma i novih međuprodukata koji se koriste u tim sintezama.
Detaljni opis izuma
Kao što je prije spomenuto, mi smo našli da neki spojevi induciraju biosintezu citokina i modificiraju imuni odgovor u životinjama. Takvi spojevi su predstavljeni donjim Formulama (I) i (II).
Imidazokinolinski spojevi iz izuma koji imaju eter i ureu kao funkcionalne skupine u položaju 1 predstavljeni su formulom (I):
[image]
(I)
u kojoj
X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil,
-R4-NR8-CR3-NR5R7,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili s više supstituenata odabranih iz sljedeće skupine:
-OH,
-halogen
-N(R5)2,
-CO-N(R5)2,
-CO-C1-10alkil,
-CO-O-C1-10alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 jeste =O ili =S,
svaki R4je neovisno alkil ili alkenil koji može biti prekinut s jednom ili više -O- skupina,
svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil,
R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,,
R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten,
R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten,
svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2,
R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten,
Z jeste veza, -CO- ili -SO2-,
n jeste 0 do 4; te
svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Izum također uključuje tetrahidroimidazokinolinske spojeve koji imaju eter i ureu kao supstituent u položaju 1. Takvi tetrahidroimidazokinolinski spojevi predstavljeni su Formulom (II):
[image]
(II)
X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil,
-R4-NR8-CR3-NR5R7,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili s više supstituenata odabranih iz sljedeće skupine:
-OH,
-halogen
-N(R5)2,
-CO-N(R5)2,
-CO-C1-10alkil,
-CO-O-C1-10alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 jeste =O ili =S,
svaki R4je neovisno alkil ili alkenil koji može biti prekinut s jednom ili više -O- skupina,
svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil,
R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,,
R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten,
R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten,
svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2,
R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten,
Z jeste veza, -CO- ili -SO2-,
n jeste 0 do 4; te
svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Priprava spojeva
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi I u kojoj R, R1, R2, R3, R5, R8, X i n jesu kao što su gore definirani, BOC je tert-butoksikarbonil i R11 jeste -Z-R6-alkil, -Z-R6-alkenil, -Z-R6-heteroaril, -Z-R6-heterociklil ili R11 jeste R7 pri čemu R6 i R7 i Z jesu kao što je gore definirano.
U koraku (1) Reakcijske sheme I je amino-skupina aminoalkohola Formule X zaštićena s tert-butoksikarbonilnom skupinom. Otopini aminoalkohola je u tetrahidrofuranu dodan tert-butoksikarbonilna skupina. Otopini aminoalkohola u tetrahifdrofuranu je dodan di-tert-butil-dikarboat u prisutnosti baze kao što je natrijev hidroksid. Mnogi aminoalkoholi Formule X su komercijalno pristupačni, ostali se mogu pripraviti poznatim sintetskim metodama.
U koraku (2) Reakcijske sheme I je zaštićeni aminoalkihol Formule XI preveden u jodid Formule XII. Jodid je dodan u otopinu trimetilfosfina i imidazola u diklormetanu, te je dodana otopina zaštićenog aminoalkohola Formule XI u diklormetanu. Reakcija se izvodi u pri sobnoj temperaturi.
U koraku (3) Reakcijske sheme I je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il-alkohol Formule XIII je alkiliran s jodidom Formule XII i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il-eter Formule XIV. Alkohol Formule XIII je reagirao s natrijevim hidridom u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimeilformamid i nastao je alkoksid. A otopinu alkoksida je dodan jodid pri sobnoj temperaturi. Nakon što je dodavanje završeno reakcija je miješana pri povišenoj temeraturi (~100°C). Mnogi spojevi Formule XIII su poznati, vidi primjerice Gerster, U. S. Patent br. 4,689,338, a ostali se mogu lako pripraviti poznatim sintetskim putevima, vidi primjerice Gerster et al. U. S,. Patent 5,605,899 i Gerstener, U. S. Patent br. 5,175 ,296.
U koraku (4) Reakcijske sheme I je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il-eter Formule XIV oksidiran i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XV, a upotrebom uobičajenog sredstva za oksidaciju koji može tvoriti N-okside. Preferirano se otopina spoja Formule XIV u kloroformu oksidira upotrebom 3-klorperbenzojeve kiseline pri sobnoj temperaturi.
U koraku (5) Reakcije sheme I, 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XV je aminiran pri čemu nastaje 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVI. Korak (5) obuhvaća (i) reakciju spoja Formule XV sa sredstvom za aciliranje, a zatim (ii) reakciju tog produkta sa sredstvom za aminiranje. Dio (i) koraka (5) obuhvaća reakciju N-oksida Formule XV sa sredstvom za aciliranje. Pogodna sredstva za aciliranje su alkil ili arilsulfonil-kloridi (npr. benzensulfonil-klorid, metansulfonil-klorid, p-toluen-sulfonil-klorid). Preferirani su arilsulfonil-kloridi. p-Toluensulfonil-klorid je najpreferiraniji. Dio (ii) koraka (6) obuhvaća reakciju produkta iz dijela (i) sa suviškom sredstva za aminiranje. Pogodna sredstva za aminiranje uključuju amonijak (npr. u obliku amonijevog hidroksida) i amonijeve soli (npr. amonijev karbonat, amonijev bikarbonat, amonijev fosfat). Preferiran je amonijev hidroksid. Reakcija se preferirano izvodi otapanjem N-oksida Formule XV u inertnom otapalu kao što je 1,2-dikloretan uz zagrijavanje ako je potrebno, dodavanjem sredstva za aminiranje u otopinu, a zatim polaganim dodavanjem sredstva za aciliranje. Reakcija se može izvesti u zataljenoj posudi koja podnosi povišeni tlak i pri povišenoj temperaturi (85-100°C).
U koraku (6) Reakcijske sheme I je zaštitna skupina uklonjena hidrolizom pod kiselim uvjetima i dobiven 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVII. Preferirano se u otopinu spoja XVI pri sobnoj temperaturi ili pri blagom zagrijavanju dodaje klorovodična kiselina u etanolu.
U koraku (7) Reakcijske sheme I je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVII preveden u ureu ili tioureu Formule XVIII korištenjem uobičajenih sintetskih metoda. Primjerice, spoj Formule XVII može reagirati s izocijanatom formule R12-N=C=O gdje R12 jeste R6-alkil, R6-alkenil, R6-aril, R6-heteroaril ili R6-heterociklil. Reakcija se može izvesti dodavanjem otopine izocijanata u pogodnom otapalu, kao što je diklormetan ili 1-metil-2-pirolidinon, otopini spoja Formule XVII pri sobnoj temeraturi. Alternativno spoj Formule XVII može reagirati s tioizocijanatom formule R12-N=C=O i acil-izocijanatom formule R12-C(O)-N=C=O, sulfonil izocijanatom formule R12-S(O)2-N=C=O ili karbonil-kloridom formule R13-N-C(O)Cl gdje R13 jeste R12 ili R7. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema 1
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi I u kojoj R, R1, R2, R3, R5, R8, X i n jesu kao što su gore definirani, BOC je tert-butoksikarbonil
U koraku (1) Reakcijske sheme II je amino-skupina aminoalkohola Formule XIX zaštićena s tert-butoksikarbonilnom skupinom. Otopini aminoalkohola je u tetrahidrofuranu dodan di-tert-butil-dikarbonat u prisutnosti baze kao što je natrijev hidroksid. Mnogi aminoalkoholi Formule XIX su komercijalno pristupačni, ostali se mogu pripraviti poznatim sintetskim metodama.
U koraku (2) Reakcijske sheme II je aminoalkohol Formule XX preveden u metansulfonat Formule XXI. Otopini spoja Formule XX je u pogodnom otapalu kao što je diklormetan dodan metansulfonil-klorid u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcija se može izvesti pri sniženoj temperaturi (0°C).
U koraku (3a) Reakcijske sheme II je metansulfonat Formule XXI preveden u azid formule XXII. Natrijev azid je dodan u otopinu spoja Formule XXI u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid. Reakcija se može izvesti pri povišenoj temperaturi (80-100°C).
U koraku (3b) Reakcijske sheme II je spoj Formule XXII alkiliran halogenidom formule Hal-R8 i dobiven je spoj Formule XXIII. U spojevima u kojime R8 jeste vodik taj je korak preskočen. Spoj Formule XXII reagira s natrijevim hidridom u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i nastaje anion koje zatim reagira s halogenidom. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi.
U koraku (4) Reakcijske sheme II je spoj Formule XXII ili XXIII reduciran i dobiven je spoj Formule XXIV. Preferirano se redukcija izvodi upotrebom uobičajenih heterogenih katalizatora za hidriranje, kao što je paladij na ugljenu. Reakcija se obično izvodi u Parrovoj aparaturi u pogodnom otapalu kao što je metanol ili izopropanol.
U koraku (5) Reakcijske sheme II je 4-klor-3-nitrokinolin Formule XXV reagirao s aminom Formule XXIV i dobiven je 3-nitrokinolin Formule XXVI. Reakcija se može izvesti dodavanjem amina Formule XXIV u otopinu spoja Formule XXV u pogodnom otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Mnogi kinolini Formule XXV su poznati spojevi ili se mogu pripraviti poznatim sintetskim metodama, vidi primjerice Gerstner, U. S. Patent 4,689,338, i tamo navedene reference.
U koraku (6) Reakcijske sheme II je 3-nitrokinolin Formule XXVI reduciran i dobiven je 3-aminokinolin Formule XXVII. Preferirano se redukcija izvodi upotrebom konvencionalnih heterogenih katalizatora za hidriranje, kao što je paladij na ugljenu. Reakcija se obično izvodi u Parrovoj aparaturi u pogodnom otapalu kao što je toluen.
U koraku (7) Reakcijske sheme II spoj Formule XXVII reagira s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom tvoreći 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XIV. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-alkanoate. Karboksilna kiselina ili ekvivalent su odabrani tako da se uvede željeni R2 supstituent u spoj Formule XXXVII. Primjerice, trietil-ortoformijat će dati spoj u kojem R2 jeste vodik, a trietil-ortovalerat će dati spoj u kojem R2 jeste butil. Reakcija se može izvesti u odsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno zagrijavanje da se uklanjaju alkohol i voda nastali kao nusprodukti reakcije. Može se koristiti katalizator kao što je piridinijev hidroklorid.
Alternativno se korak (7) može izvesti (i) reakcijom spoja Formule XXVII s kiselinskim halogenidom formule R2C(O)Cl a zatim (ii) ciklizacijom. U dijelu (i) kiselinski halogenid je dodan u otopinu spoja Formule XXVII u inertnom otapalu kao što je acetonitril ili diklormetan. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi. U dijelu (ii) produkt iz (i) je zagrijavan u alkoholnom otapalu u prisutnosti baze. Preferirano je produkt dijela (i) refluksiran u etanolu u prisutnosti suviška trietilamina ili je zagrijavan s metanolnim amonijakom.
Koraci (8), (9), (10) i (11) se izvode na isti način kao koraci (4), (5), (6) i (7) Reakcijske sheme I.
Reakcijska shema II
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi III u kojoj R, R2, R3, R5, R8, R11, X i n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme III je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVII reduciran i dobiven 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVIII. Preferirano se redukcija izvodi suspendiranjem ili otapanjem spoja Formule XVII u trifluoroctenoj kiselini, dodavanjem katalitičke količine platina(IV)-oksida, a zatim hidriranjem. Reakciju je pogodno izvesti u Parrovoj aparaturi.
Korak (2) se izvodi na isti način kao korak (7) Reakcijske sheme I i dobiva se 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXIX. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema III
[image]
Spojevi iz izuma se također mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi IV u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme IV 4-klor-3-nitrokinolin Formule XXV reagira s aminom formule R1-O-X-NH2 i nastaje 3-nitrokinolin-4-amin Formule XXX. Reakcija se može izvesti dodavanjem amina u otopinu spoja Formule XXV u pogodnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan, a može i uz zagrijavanje. Mnogi kinolini Formule XXV su poznati spojevi, vidi primjerice Gerster, U. S. Patent 4,689,338 i tamo navedene reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme IV je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XXX je reduciran korištenjem metode iz koraka (6) Reakcijske sheme II i dobiven je kinolin-3,4-diamin Formule XXXI.
U koraku (3) Reakcijske sheme IV je kinolin-3,4-diamin Formule XXXI cikliziran korištenjem metode iz koraka (7) Reakcijske sheme II i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXII.
U koraku (4) Reakcijske sheme IV je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXII oksidiran korištenjem metode iz koraka (4) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXXIII
U koraku (5) Reakcijske sheme IV je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXXIII aminiran korištenjem metode iz koraka (5) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule I. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema 4
[image]
Spojevi iz izuma se također mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi V u kojoj R, R2, R3, R5, R8, R11, X i n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme V je BOC skupina uklonjena iz spoja Formule XIV upotrebom metode iz koraka (6) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXIV.
U koraku (2) Reakcijske sheme V je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXIV preveden u ureu ili tioureu Formule XXXV korištenjem metode iz koraka (7) Reakcijske sheme I.
U koraku (3) Reakcijske sheme V je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXV oksidiran korištenjem metode iz koraka (4) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXXVI.
U koraku (4) Reakcijske sheme V je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXXVI aminiran korištenjem metode iz koraka (5) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVIII. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema V
[image]
Izum također prikazuje nove spojeve koji su korisni kao međuprodukti u sintezi spojeva Formula (I) i (II). Ti međuprodukti koji imaju strukturne Formule (III) i (IV) su dolje opisani detaljnije.
[image]
(III)
X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil,
-R4-NR8-CR3-NR5R7,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili s više supstituenata odabranih iz sljedeće skupine:
-OH,
-halogen
-N(R5)2,
-CO-N(R5)2,
-CO-C1-10alkil,
-CO-O-C1-10alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 jeste =O ili =S,
svaki R4je neovisno alkil ili alkenil koji može biti prekinut s jednom ili više -O- skupina,
svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil,
R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,,
R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten,
R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten,
R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten,
svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2,
Z jeste veza, -CO- ili -SO2-,
n jeste 0 do 4; te
svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata su imidazokinolin-N-oksidi Formule (IV)
[image]
(IV)
X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil,
-R4-NR8-CR3-NR5R7,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril,
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil,
svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2,
Z jeste veza, -CO- ili -SO2-,
svaki R4je neovisno jeste alkil ili alkenil koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,
svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil,
R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,,
R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten,
R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten,
R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten,
n jeste 0 do 4; te
svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovdje korišten termini “alkil”, “alkenil”, te prefiks “alk” uključuju ravne ili razgranate lančane grupe i cikličke skupine, tj. cikloalkilne i cikloalkenilne. Ako nije drugačije naznačeno, te skupine sadrže od 1 do 20 atoma ugljika, s alkenilnim i alkinilnim skupinama od 2 do 20 atoma ugljika. Preferirano skupine imaju ukupno do 10 atoma ugljika. Cikličke skupine mogu biti monocikličke ili policikličke, te preferirano imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Primjeri cikličkih skupina uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil.
Uz ovo, alkilni i alkenilni dijelovi -X- skupina mogu biti nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više supstituenata, a koji su odabrani iz skupine koju čine: alkil, alkenil, aril, heteroaril, heterociklil, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil.
Termin "haloalkil" uključuje skupine koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena, perfluorinirane skupine. To se takoer odnosi na skupine koje uključuju prefiks "halo-". Primjeri pogodnih haloalkilnih skupina uključuju klormetil, trifluormetil i slično.
Termin “aril” koji se ovdje koristi uključuje karboksilne aromatske prstenove ili sustave prestenova. Primjeri arilnih grupa uključuju fenil, naftil, bifenil, fluorenil i indelil. Termin “heteroaril” uključuje aromatske prstenove ili sustave prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pogodne heteroarilne grupa uključuju furil, tienil, piridil, kinolinil, izokinolil, indolil, izoindolil, triazolil, pirolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, kabrazolil, benzoksazolil, pirimidinil, kinoksalinil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafthidrinil, izoksazolil, izotiazolil, purinil, kinazolinil itd.
“Heterociklil” uključuje nearomatične prstenove ili sustav prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pimjeri heteroarilnih skupina jesu potpuno zasićeni i djelomično nezasićeni derivati gore spomenutih heteroarilnih skupina. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, tiazolidinil, imidazolidinil, izotiazolidinil i slično.
Aril, heteroaril i heterociklilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: alkil, alkoksi, alkiltio, halogen, haloalkil, haloalkoksi, haloalkilntio, halogen, nitro, hidroksi, merkapto, cijano, karboksi, formil, aril, ariloksi, ariltio, arilalkoksi, arilalkiltio, heteroaril, heteroariloksi, heteroariltio, heteroarilalkoksi, heteroarilalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, alkenil-karbonil, alkoksikarbilnil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi-karbonil, alkiltiokarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, ariloksikarbonil, heteroariloksi-karbonil, ariltiokarbonil, heteroariltiokarbonil, alkanoiloksi, alkanoiltio, alkanoilamino, aroiloksi, aroiltio, aroilamino, alkilaminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, arildiazinil, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkilkarbonilamino, alke-nilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilalkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkenilsulfonilamino, arilsulfonil-amino, arilalkilsulfonilmino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalkilsulfonilamino, alkilaminokarbonil-amino, alkenilaminokarbonilamino, arilaminokarbonilamino, aril-alkilaminokarbonilamino, heteroarilaminokarbonilamino, heteroarilalkilamino-karbonilamino i u slučaju heterociklila, oksi. Ako je bilo koja skupina ovdje navedena kao "supstituirana" ili "može biti supstituirana", te skupine također mogu biti supstituirane s jednim ili više gore navedenih supstituenata.
Neki supstituenti su općenito preferirani. Primjerice, preferirane R1 skupine uključuju -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil i -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril, pri čemu alkilna ili arilna skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana, R5 je preferirano etilen ili n-butilen ili R4 i R8 spojeni tvore prsten. Preferirano nije prisutan R supstituent (tj. n jeste 0). Preferirane R2 skupine uključuju halogen, alkilne skupine koje imaju od 1 do 4 atoma ugljika (tj. metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil i ciklopeopilmetil), metoksietil i etoksimetil. Za supstituirane skupine kao što su supstituirane alkilne ili supstituirane arilne skupine, preferirani supstituenti uključuju halogen nitril, metoksi, metiltio, trifluormetil i triflormetoksi. Ako su jedan ili više od preferiranih supstituenata prisutni, mogu u spojevima biti u bilo kojoj kombinaciji.
Izum uključuje ovdje opisane spojeve u bilo kojem farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući izomere (npr. diastereomeri i enantiomeri), soli, solvate, polimorfe i slično. Ako je spoj optički aktivan, izum također uključuje svaki enantiomer spoja kao i racemične smjese enantiomera.
Farmaceutski pripravci i biološka aktivnost
Farmaceutski pripravci iz izuma sadrže terapijski učinkovite količine spoja iz izuma kao što je gore opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Termin “terapijski učinkovita količina” označuje količinu spoja dovoljnu da inducira terapijski učinak, kao što je indukcija citokina, antitumorna aktivnost i/ili antivirusna aktivnost. Mada će točne količine aktivnog spoja korištene u farmaceutskim pripravcima izuma varirati ovisno o faktorima koji su poznati stručnjacima, kao što su fizikalna i kemijska svojstva spoja kao i priroda nosača i određeni režim doziranja, očekuje se da će pripravak iz izuma sadržavati dovoljno aktivnog sastojka da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg spoja. Može se koristiti bilo koji uobičajeniji oblik doze, kao što su tablete, pastile, parenteralne formulacije, sirupi, kreme, masti, aerosolne formulacije, transdermalni melem, transmukozni melem, itd.
Spojevi iz izuma se mogu dati kao jedno terapijsko sredstvo u režimu tretmana, ili se spojevi iz izuma mogu davati u kombinaciji s drugim ili drugima aktivnim sredstvima, uključujući druga sredstva za modifikaciju imunog odgovora, antivirusna sredstva, antibiotike itd.
Spojevi iz izuma su pokazali da induciraju proizvodnju nekih citokina u eksperimentima izvedenim prema testovima prikazanim niže. Ti rezultati pokazuju da su spojevi korisni kao modifikatori imunog odgovora, koji se može modulirati na brojne načine, čineći spojeve korisnim u tretmanu raznih poremećaja.
Citokini koji su inducirani davanjem spojeva prema ovom izumu općenito uključuju interferon-α (IFN)-α i faktor-α tumorne nekroze (TNF-α), kao i neke interleukine (IL). Citokini čija se biosinteza može inducirati spojevima iz izuma uključuju IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 i 12, te razne druge citokine. Među ostalim učincima, citokini inhibiraju nastajanje virusa i rast tumornih stanica čineći spojeve korisnim za tretman virusnih oboljenja i tumora. Prema tome, izum prikazuje metodu indukcije biosinteze citokina kod životinja, a koja se sastoji od davanja životinji učinkovite količine spoj ili pripravka iz izuma.
Nađeno je da neki spojevi iz izuma uglavnom induciraju ekspresiju IFN-α u populaciji hematopoietičnih stanica kao što su PBMC (mononukleoarne stanice periferne krvi) koje sadrže pDC2 stanice (prekursor dendrične stanice tipa 2) bez istovremene produkcije znatne razine upalnih citokina.
Uz mogućnost induciranja produkcije citokina, spojevi iz izuma djeluju na druge aspekte imunog odgovora. Primjerice, aktivnost prirodnih stanica ubojica se može stimulirati, a efekt potječe od indukcije citokina. Spojevi također aktiviraju makrofage, koji zbog toga stimuliraju izlučivanje dušikovog oksida i produkciju drugih citokina. Nadalje, spojevi mogu uzrokovati proliferaciju i diferencijaciju B-limfociata.
Spojevi iz izuma također imaju učinak na stečene imune odgovore. Primjerice, mada se ne vjeruje da mogu imati bilo koji izravni efekt na T stanice ili na izravnu indukciju citokina T stanica, produkcija IFN-γ citokina T pomoćnih stanica tipa 1 (Th1) je inducirana indirektno, a produkcija citokina IL-4, IL-5 i IL13 T pomoćnih stanica tipa 2 (Th2) je inhibirana je nakon davanja spojeva. Ova aktivnost pokazuje da su spojevi korisni u tretmanu bolesti u kojima je poželjno povećanje Th1 odgovora ili/ili smanjenje Th2 odgovora. S aspekta mogućnosti spojeva Formule I da inhibiraju Th2 imuni odgovor, očekuje se da su spojevi korisni u tretmanu atopičnih bolesti, npr. atopičnog drermatitisa, astme, alergije, alergijskog rinitisa, za sistemski lupus erithematozu, te za dodatak vakcini za održavanje imuniteta stanica, i moguće za tretman ponovljenih gljivičnih bolesti i klamidija.
Efekt modificiranja imunih odgovora čini spojeve korisnim u tretmanu velikog broja stanja. Zbog njihove mogućnosti da induciraju produkciju citokina kao što je IFN-α i/ili TNF-α, spojevi su posebno korisni u tretmanu virusnih bolesti i tumora. Ta imunomodulirajuća aktivnost ukazuje da su spojevi iz izuma korisni za tretman bolesti kao što su, ali bez ograničenje, virusne bolesti uključujući, genitalnu veruku, običnu veruku, biljnu veruku, hepatitis B, hepatitis C, virus herpes simpleks tipa I i tipa II, muscum contagiosm, vlike boginje, HIV, CMV, VZV, rinovirus, adenovirus, influencam te para-influenca, intraepitelne neoplazije kao što je intraepitalna neoplazija grlića maternice, humani papilomavirus (HPV) i s tim povezane neoplazije, gljivične bolesti npr. kandida, aspergilus, kriptokokalni menengitis, neoplazije npr. karcinom bazalnih stanica, karcinom vlaknastih stanica, Kaposhi sarkoma, karcinom bubrećnih stanica, karcinom supžvastih stanica, mijelogena leukemija, multipli mijelom, melanom, non-Hodgkin limfom, limfom kožnih T stanica, te ostali tumori, bolesti od parazita, npr. pneumocystis carinii, kriptosporidioza, histoplazmoza, toksiplazmoza, infekcija s tripanosomom, leishmaniaza, bakterijske infekcije npr. tuberkuloza, micobacterium avium. Daljnje bolesti ili stanja koja se mogu tretirati korištenjem spojeva iz izuma uključuju ekcem, eozinofiliju, trombocitemiju, lepru, multiple sklerozu, Ommenov sindrom, diskoidni lupus, Bowenovu bolest, Bowenoidnu papulozu, alopeciju areara, inhibiciju tvorbe Keloida nakon operacije i drugih postoperativnih ožiljaka. Uz ovo, spojevi mogu ubrzati ili stimulirati zacjeljenje rana, ukjučujući kronične rane. Spojevi mogu biti korisni za tretman oportunističkih infekcija i tumora koji se pojavljuju nakon supresije stanicama posredovani imunitet u, primjerice, pacijentima nakon transplantacije, pacijentima s karcinomom i pacijentima s HIV.
Količina učinkovita da inducira biosintezu citokina je količina dovoljna da uzrokuje da jedan ili više tipova stanica, kao što su monociti, makrofagi, dendritične stanice i B-stanice, produciraju količinu jednog ili više citokina kao što su primjerice IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 i 12 koji su se time povećali preko bazalne razine tih citokina. Točne količine će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Izum nadalje prikazuje metodu tretmana virusnih infekcija u životinjama koja sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja Formule I. Količina učinkovita u tretmanu ili inhibiciji virusnih infekcija u životinji, te metodu tretmana neoplastične bolesti u životinjama koja sadrži davanje životinji učinkovite količine spoja ili pripravka iz izuma. Količina koja je učinkovita za tretman ili inhibiciju virusne infekcije uzrokuje smanjivanje jedne ili više manifestacija virusnih infekcija, kao što je virusna lezija, količina unosa virusa, brzina produkcije virusa i smrtnost, a u usporedbi s kontrolnim životinjama. Točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Količina spoja učinkovita u tretmanu neoplastičnih stanja je količina koja uzrokuje smanjivanje veličine tumora ili broja tumornih središta. Ponovo, točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg.
Izum nadalje opisuje sljedeće primjere, koji su prikazani da za ilustraciju a nije bila namjera da ograniče izum na bilo koji način.
U donjim primjerima neki spojevi su čišćeni upotrebom semipreparativne HPLC. Korišten je automatizirani sustav za pročišćavanje Waters Fraction Lync. Semipreparativne HPLC frakcije su analizirane pomoću Micromass LC-TOFMS i odgovarajuće frakcije su spojene uparene centrifugiranjem i dobiven je trifluoracetat željenog spoja. Strukture su potvrđene 1H NMR..
Kolona: kolona Phenomenex Luna C18(2), 10 x 50 mm, veličina čestica od 5mikrona, pore 100 Å, brzina protoka 25 mL/min, gradijent eluiranja od 5-65% B kroz 4 minuta, zatim 65 do 95% B u 0.1 min, a zatim je zadržano 95% B kroz 0.4 minuta, pri čemu A=0.05% trifluoroctena kiselina/voda i B=0.05% trifluoroctena kiselina/acetonitril, detekcija signala pri 254 nm čime započinje sakupljanje frakcija
Primjer 1
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea
[image]
Dio A
Otopina 2-(2-aminometoksi)etanola (29.0 g, 0.276 mol) u 180 mL tetrahidrofurana (THF) je ohlađena i u atmosferi dušika je dodano 140 mL 2M otopine NaOH. Zatim je dokapana otopina di-tert-dutil-dikarbonata (60.2 g, 0.276 mol) u 180 mL THF u periodu od 1 h uz intezivno miješanje. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temerature i miješana je još 18 sati. THF je uklonjen pod sniženim tlakom, a zaostala vodena smjesa je dovedena do pH 3 dodatkom 150 mL 1M otopine H2SO4. To je ekstrahirano etil-acetatom (300 mL, 100 mL) i spojeni organski slojevi su prani vodom (2x) i otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen pri čemu je dobiven tert-butil-2-(2-hidroksietoksi)-etilkarbamat kao bezbojno ulje (47.1 g).
Dio B
Otopinu tert-butil-2-(2-hidroksietoksi)etilkarbamata (4.71 g, 0.230 mol) u 1 L bezvodnog CH2Cl2 je ohlaena na 0°C, te je uz intenzivno miješanje dodan trietliamin (48.0 mL, 0.345 mol). Dokapan je metansulfonil-klorid (19.6 mL, 0.253 mol) kroz 30 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je još 22 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićene otopine NaHCO3 i organski sloj je odijeljen. Organska faza je zatim prana vodom (3x500 mL). Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen, pri čemu je dobiven 2-{2-[(tert-butoksikarbonil)amino]etoksi}etil-metansulfonat kao smeđe ulje (63.5 g).
Dio C
Otopini 2-{2-[(tert-butoksikarbonil)amino]etoksi} etil-metansulfonata (63.5 g, 0.224 mol) u 400 mL N,N-dimetilformamida (DMF) je dodan NaN3 (16.1 g, 0.224 mol) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri 90°C u atmosferu dušika. Nakon 5 h je otopina ohlađena na sobnu temperaturu i dodano je 500 mL hladne vode. Reakcijska smjesa je ekstrahirana eterom (3x300 mL). Spojeni organski ekstrakti su prani vodom (4x100 mL) i otopinom soli (2x100 mL). Organski dio je sušen iznad MgSO4 i uparen, pri čemu je dobiveno 52.0 g tert-butil-2-(2-azidoetoksi)etilkarbamata u obliku svjetlosmeđeg ulja.
Dio D
Otopini tert-butil-2-(2-azidoetoksi)etilkarbamata (47.0 g, 0.204 mol) u metanolu je dodano 4 g 10% Pd na ugljenu i potresano je u atmosferi vodika (3 kg/cm2) kroz 24 h. Otopina je filtrirana preko umetka Celita i uparena pri čemu je dobiveno 35.3 g sirovog tert-butil-2-(2-aminoetoksi)etilkarbamata u obliku bezbojne tekućine koja je korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio E
U otopinu 4-klor-3-nitrokinolina (31.4 g, 0.151 mol) u 500 mL bezvodnog CH2Cl2 je u atmosferi dušika dodan tretilamin (43 mL, 0.308 mol) i tert-butil-2-(2-aminoetoksi)etilkarbamat (0.151 mol). Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je prana vodom (2x300 mL) i otopinom soli (300 mL). Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen te je dobivena sjajna žuta krutina. Prekristalizacijom iz etil-acetat/heksana dobiveno je 43.6 g tert-butil-2-{2-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]etoksi}-etilkarbamata u obliku sjajnih žutih kristala.
Dio F
Otopini tert-butil-2-{2-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]etoksi}etilkarbamata (7.52 g, 20.0 mmol) u toluenu je dodano 1.5 g 5% Pt na ugljenu i potresano je u atmosferi vodika (3 kg/cm2) kroz 24 h. Otopina je filtriana preko umetka Celita i uparena pri čemu je dobiveno 6.92 g sirovog tert-butil-2-{2-[(3-aminokinolin-4-il)amino]etoksi}etilkarbamata u obliku žutog sirupa.
Dio G
Otopina tert-butil-2-{2-[(3-aminokinolin-4-il)amino]etoksi} etilkarbamata (10.2 g, 29.5 mmol) u 250 mL bezvodnog CH2Cl2 je hlađena na 0°C i dodan je trietilamin (4.18 mL, 30.0 mmol). Zatim je kroz 5 minuta dokapan metoksipropionil-klorid (3.30 mL, 30.3 mmol). Reakcija je zatim ugrijana do sobne temperature i miješanje je nastavljeno 1 h. Reakcijska smjesa je zatim uparena pod sniženim tlakom i dobivena je narančasta krutina. Ona je otopljena u 250 mL etanola i dodano je 12.5 mL trietliamina. Smjesa je zagrijavana uz refluksiranje u atmosferi dušika preko noći. Reakcija je zatim uparena do suha pod sniženim tlakom i dodano je 300 mL etera. Smjesa je zatim filtrirana i filtrat je uparen pod sniženim tlakom pri čemu nastaje smeđa krutina. Krutina je otopljena u 200 mL vrućeg metanola i dodan je aktivni ugljen. Vruća otopina je filtirana i uparena, pri čemu je dobiveno 11.1 g tert-butil-2-{2-[(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi}etilkarbamata u obliku žutog sirupa.
Dio H
Otopini tert-butil-2-{2-[(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi}etil-karbamata (10.22 g, 24.7 mmol) u 250 mL kloroforma je dodana 3-klorper-benzojeva kiselina (MCPBA, 77%, 9.12 g, 40.8 mmol). Nakon miješanja 30 minuta je reakcijska smjesa prana 1% otopinom Na2CO3 i uparena i dobiveno je 10.6 g tert-butil-2-{2-[(2-metoksietil)-5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi}etilkarbamata kao narančasta pjena koja je korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio I
Otopini tert-butil-2-{2-[(2-metoksietil)-5-oskdo-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]-etoksi} etilkarbamata (10.6 g, 24.6 mmol) u 100 mL 1,2-dikloretana koja je zagrijana na 60°C je dodano 10 mL koncentrirane otopine NH4OH. Uz brzo miješanje je u otopinu dodan čvrsti p-toluensulfonil-klorid (7.05 g, 37.0 mmol) u periodu od 10 minuta. Reakcijskoj smjesi je dodan još 1 mL koncentriane otopine NH4OH te je zataljena u posudi koja podnosi povišen tlak i zagrijavanje je nastavljeno 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena i dodano je 100 mL kloroforma. Reakcijska smjesa je prana vodom, 1% otopinom Na2CO3 (2x), te otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen pri čemu je dobiveno 10.6 g tert-butil-2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etilkarbamata u obliku smeđe pjene.
Dio J
tert-Butil-2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi}-etilkarbamatu (10.6 g, 24.6 mmol) je dodano 75 mL 2M HCl u etanolu i smjesa je zagrijavana uz refluksiranje i miješanje. Nakon 1.5 h je reakcijska smjesa ohlaena i filtrirana, a dobivena je gumasta krutina. Krutina je prana etanolom i eterom i sušena u vakuumu, pri čemu je dobivena hidrokloridna sol kao svjetlosmeđa krutina. Slobodna baza je dobivena otapanjem hidroklorida u 50 mL vode i djelovanjem s 10% otopinom NaOH. Vodena suspenzija je zatim uparena do suha i ostatku je dodan kloroform. Nastale soli su uklonjene filtracijom i filtrat je uparen dajući 3.82 g 1-[2-(2-aminoetoksi)etil]-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku tamnog praška.
MS 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.88 (_širok s, 2H), 4.78 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Dio K
1-[2-(2-aminoetoksi)etil]-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (750 mg, 2.28 mmol) je u atmosferi dušika otopljen u 30 mL bezvodnog CH2Cl2 i ohlađenna 0°C. Reakcijskoj smjesi je zatim dodan fenil-izocijanat (247 μL, 2.28 mmol) i trietliamin (0.64 mL, 4.56 mmol) i ostavljeno je da se polako ugrije do sobne temperature. Nakon miješanja 2 sata, reakcijska smjesa je uparena pod sniženi tlakom i dobivena je žuta krutina. Žuta krutina je otopljena u minimalnoj količini CH2Cl2 i dodan je etil-acetat do pojave zamagljenja. Smjesa je smještena u zamrzivač preko noći i nastali su bijeli kristali. Kristali su izolirani filtracijom i sušeni su u vakuumu, pri čemu je dobiveno 126 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-feniluree, talište 171.0-174.0°C,
MS 449 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44-7.18 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 3H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.76 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 4H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.5, 152.0, 144.9, 140.8, 132.7, 129.0, 126.8, 126.5, 121.5, 121.4, 120.5, 117.9, 115.1, 70.5, 69.4, 58.4, 45.5, 27.6;
Analiza, izračunato za C24H28N6O3•0.21 H2O: %C 63.73, %H 6.33, %N 18.58, nađeno %C 63.33, %H 6.28, %N 18.67.
Primjer 2
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea
[image]
Dio A
1-[2-(2-Aminoetoksi)etil]-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (10.0 g, 27.3 mmol) je otopljen u 50 mL trifluoroctene kiseline i dodan je PtO2 (1.0 g). Reakcijska smjesa je potresana u atmosferi vodika (3 kg/cn2). Nakon 4 sata je dodano još 0.5 g PtO2 i hidriranje je nastavljeno još 3 dana. Reakcija je filtriana preko Celita i uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u 200 mL vode te je zaluženo (pH~11) dodatkom 10% otopine NaOH. To je ekstrahirano kloroformom (5x75 mL) i spojeni organski slojevi su sušeni iznad Na2SO4 i upareni, te je dobiveno 5.17 g 1-[2-(2-aminoetoksi)etil]-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku tamne krutine.
MS 449 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.15 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.76 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.47 (_širok s, 2H).
Dio B
1-[2-(2-Aminoetoksi)etil]-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (919 mg, 2.76 mmol) je u atmosferi dušika otopljen u 30 mL bezvodnog CH2Cl2 i ohlađenna 0°C. Reakcijskoj smjesi je zatim dodan fenil-izocijanat (300 μL, 2.76 mmol) i trietliamin (0.77 mL, 5.51 mmol) i ostavljeno je da se polako ugrije do sobne temperature. Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je ugašena dodatkom zasićene otopine NaHCO3 (30 mL). Organski sloj je odijeljen i pran vodom i otopinom soli, sušen iznad Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom, te je dobivena žuta krutina. Krutina je razmuljena u eteru (30 mL) i nekoliko kapi metanola. Krutina je izolirana filtracijom i sušena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 460 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-feniluree u obliku bijelog praška, talište 180-182 °C,
MS 453 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.86 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.32 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.39 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.10 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.72 (m, 4H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.5, 151.3, 149.3, 146.3, 140.8, 138.5, 129.0, 125.0, 121.4, 118.0, 105.6, 70.6, 70.5, 70.4, 58.4, 44.6, 39.2, 32.7, 27.6, 23.8, 23.1, 23.0;
Analiza, izračunato za C24H32N6O3•0.21 H2): %C 63.70, %H 7.13, %N 18.578, nađeno %C 63.33, %H 7.16, %N 18.66.
Primjer 3
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea
[image]
Dio A
Natrijev hidrid (60% disperzija u ulju, 9.1 g, 228 mmol) je smješten u okruglu tikvicu i pran je heksanom (3x) u atmosferi dušika. Osušenom natrijevom hidridu je dodano 800 mL bezvodnog THF. Zatim je u otopinu natrijevog hidrida uz miješanje dodana otopina tert-butil-2-(2-azidoetoksi)etilkarbamata (41.9 g, 182 mmol) u 200 mL THF kroz 40 minuta. Nakon što je dodavanje završeno reakcija je miješanja još 20 minuta, te je dodan metil-jodid (13.6 mL, 218 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcija je ugašena dodatkom 300 mL zasićene otopine NaHCO3. Reakcijskoj smjesi je zatim dodano 200 mL vode i 1 L etera. Organska faza je odijeljena i prana vodom i otopinom soli. Organski dio je zatim sušen iznad MgSO4 i uparen pod sniženim tlakom, pri čemu je dobiveno 41.9 g tert-butil-2-(2-azidoetoksi)-etil(metil)karbamata u obliku žute tekućine.
Dio B
Otopini tert-butil-2-(2-azidoetoksi)etil(metil)karbamata (41.9 g, 170 mmol) u 600 mL metanola je dodano 2.5 g 10% Pd na ugljenu i potresano je u atmosferi dušika (3 kg/cm2) kroz 24 h. Otopina je filtrirana preko umetka od Celita i uparena, pri čemu je dobiveno 37.2 g tert-butil-2-(2-aminoetoksi)etil(metil)karbamata u obliku svjetložute tekućine.
Dio C
U otopinu 4-klor-3-nitrokinolina (32.3 g, 155 mmol) u 400 mL bezvodnog CH2Cl2 su u atmosferi dušika dodani tretilamin (43.1 mL, 310 mmol) i tert-butil-2-(2-aminoetoksi)etil(metil)karbamat (37.2 g 171 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je prana vodom (2x300 mL) i otopinom soli (300 mL). Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen, te je dobiveno smeđe ulje. Kolonskom kromatografijom (SiO2, 33% etil-acetat/heksan-67% etil-acetat/heksan) je dobiveno 46.7 g tert-butil-metil-(2-{2-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]etoksi} etil)karbamata u obliku krutine.
Dio D
Otopini butil-metil-(2-{2-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]etoksi} etil)karbamata (6.56 g, 16.8 mmol) u 75 mL toluena je dodano 0.5 g 5% Pt na ugljenu i potresana je u atmosferi vodika (3 kg/cm2) kroz 24 sata. Otopina je zatim filtrirana preko umetka celita i uparena, te je dobiveno 6.8 g sirovog tert-butil-metil-(2-{2-[(3-aminokinolin-4-il)amino]etoksi} etil(metil)karbamata u obliku narančastog sirupa koji je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio E
Otopina tert-butil-metil-(2-{2-[(3-aminokinolin-4-il)amino]etoksi} etil(metil)karbamata (6.05 g, 16.8 mmol) u 200 mL bezvodnog CH2Cl2 je ohlađena na 0°C i dodan je trietilamin (2.40 mL, 17.2 mmol). Zatim je kroz 5 minuta dokapan metoksipropionil-klorid (1.72 mL, 17.2 mmol). Reakcija je zatim ugrijana do sobne temperature i miješanje je nastavljeno 1 h. Reakcijska smjesa je zatim ugrijana do sobne temperature i miješanje je nastavljeno 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim uparena pod sniženim tlakom i dobivena je narančasta krutina. Ona je otopljena u 200 mL etanola i dodano je 7.2 mL trietliamina. Smjesa je zagrijavana uz refluksiranje u atmosferi dušika preko noći. Reakcija je zatim uparena do suha pod sniženim tlakom i dodano je 300 mL etera. Smjesa je zatim filtrirana i filtrat je uparen pod sniženim tlakom pri čemu nastaje smeđa krutina. Krutina je otopljena u 300 mL CH2Cl2 te je prana vodom i otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom pri čemu je dobiveno smeđe ulje. Ulje je otopljeno u 100 mL vrućeg metanola i dodan uje aktivni ugljen. Vruća otopina je filtrirana i uparena, pri čemu je dobiveno 7.20 g tert-butil-2-{2-[(metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil(metil)karbamata u obliku žutog sirupa.
Dio F
Otopini tert-butil-2-{2-[(metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil-(metil)karbamata (7.05 g, 15.9 mmol) u 200 mL CH2Cl2 dodana MCPBA (77%, 4.32 g, 19.3 mmol). Nakon miješanja 6 h, reakcijskoj smjesi je dodana zasićena otopina NaHCO3 i slojevi su odijeljeni. Organski dio je pran vodom i otopinom soli, te je sušen iznad Na2SO4 i uparen, pri čemu je dobiveno 7.05 g tert-butil-2-{2-[2-(2-metoksietil)-5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil(metil)karbamata u obliku svjetle smeđe ulje.
Dio G
Otopina tert-butil-2-{2-[2-(2-metoksietil)-5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil(metil)karbamata (7.05 g, 15.9 mmol) u 100 mL 1,2-dikloretana je zagrijana na 80°C i dodano je 5 mL koncentrirane otopine NH4OH. Uz brzo miješanje je u otopinu dodan čvrsti p-toluensulfonil-klorid (3.3 g, 17.5 mmol) u periodu od 10 minuta. Reakcijskoj smjesi je dodano još 5 mL koncentrirane otopine NH4OH te je zataljena u posudi koja podnosi povišen tlak i zagrijavanje je nastavljeno 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena i dodano je 100 mL CH2Cl2. Reakcijska smjesa je prana vodom, 1% otopinom Na2CO3 (3x), te otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen, pri čemu je dobiveno 6.50 g tert-butil-2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} -etil(metil)karbamata u obliku smeđe pjene.
Dio H
tert-Butil-2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi}-etil(metil)karbamatu (6.50 g, 14.7 mmol) koji je otopljen u 100 mL etanola je dodano 20 mL 2M HCl u etanolu i smjesa je zagrijavana uz refluksiranje i miješanje. Nakon 6 h je reakcijska smjesa ohlađena i filtrirana, te je dobivena gumasta krutina. Krutina je prana etanolom i eterom i sušena u vakuumu, pri čemu je dobivena hidrokloridna sol kao svjetlosmeđi prašak. Slobodna baza je dobivena otapanjem hidroklorida u 50 mL vode i djelovanjem s 5 mL koncentrirane otopine NH4OH. Vodena suspenzija je zatim ekstrahirana diklormetanom (5x50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad Na2SO4 i upareni, pri čmu je dobiveno 3.93 g 2-(2-metoksietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoksi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku tamnog praška
MS 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=1.0, 7.1, 8.2 Hz, 1H), 7.22 ddd, J=1.1, 7.1, 8.2 Hz, 1H), 6.498 (s, 2H), 4.75 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 4H), 3.35 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
Dio I
2-(2-Metoksietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoksi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (929 mg, 2.71 mmol) je u atmosferi dušika otopljen u 30 mL bezvodnog CH2Cl2 i ohlaenna 0°C, te je dodan fenil-izocijanat (300 μL, 2.76 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Čišćenjem kolonskom kromatografijom (SiO2, 3% metanol/kloroform zasićen vodenom otopinom NH4OH) dobiveno je 610 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-feniluree, talište 184.8-185.8°C,
MS 463 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.76 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.6, 152.0, 151.9, 145.1, 140.9, 132.7, 128.5, 126.7, 126.6, 122.0, 121.4, 120.5, 120.5, 115.1, 70.5, 69.6, 69.4, 58.4, 47.7, 45.5, 35.4, 27.6;
Analiza, izračunato za C25H30N6O3•0.121 H2O: %C 64.62, %H 6.56, %N 18.08, nađeno %C 64.69, %H 6.65, %N 18.09.
Primjer 4
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea
[image]
Dio A
2-(2-Metoksietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoksi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4.22 g, 12.3 mmol) je otopljen u 25 mL trifluoroctene kiseline i dodan je PtO2 (0.5 g). Reakcijska smjesa je potresana u atmosferi vodika (3 kg/cn2). Nakon 4 dana je dodano još 0.5 g PtO2 i hidriranje je nastavljeno još 3 dana. Reakcija je filtriana preko Celita i uparena pod sniženim tlakom te je dobiveno žuto ulje. Ulje je otopljeno u 50 mL vode te je ekstrahirano s 50 mL kloroforma. Organski dio je uklonjen i odbačen. Vodeni dio je zatim zalužen (pH~12) dodatkom 10% otopine NaOH. To je ekstrahirano kloroformom (6x50 mL) te su spojeni organski slojevi su_eni iznad Na2SO4 i upareni, a dobiveno je smee ulje. Smeđe ulje je otopljeno u 100 mL vrućeg metanola i dodan je 1 g aktivnog ugljena. Vruća otopina je filtrirana preko Celita i uparena do suha. Nastala gumasta krutina je uparena nekoliko puta iz etera i dobiveno je 3.19 g 2-(2-metoksietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoksi]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bjelkastog praška.
MS 348 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.84 (s, 2H), 4.48 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.65 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.85 (m, 4H).
Dio B
2-(2-metoksietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoksi]etil} -6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (750 mg, 2.16 mmol) je u atmosferi dušika otopljen u 30 mL bezvodnog CH2Cl2 i ohlađenna 0°C te je dodan fenil-izocijanat (239 μL, 2.20 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Kristalizacijom iz etil-acetata i diklormetana je dobiveno 170 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-feniluree, talište 167.7-170.0°C.
MS 467 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.43 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.72 (t, .J=7.0 Hz, 2H), 3.70 (t. J=5.2 Hz, 2H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 1.72 (m, 4H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.6, 152.0, 151.2, 149.3, 146.3, 140.9, 138.4, 128.5, 124.9, 122.0, 120.1, 105.5, 70.7, 70.5, 69.5, 58.4, 48.0, 44.6, 35.5, 32.8, 27.6, 23.8, 23.1, 23.0;
Analiza, izračunato za C25H34N6O3•0.121 H2O: %C 64.36, %H 7.35, %N 18.01, nađeno %C 64.04, %H 7.38, %N 18.02.
Primjer 5
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)morfolin-4-karboksamid
[image]
U atmosferi dušika je 1-[2-(2-aminoetoksi)etil]-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.75 g, 2.3 mmol) otopljen u diklormetanu (30 mL) i dodan je trietilamin (0.64 mL, 4.6 mmol) uz blago zagrijavanje i intenzivno miješanje. Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji i dokapan je 4-morfolinkarbonil-klorid (0.27 mL, 2.3 mmol). Ledena kupelj je uklonjena i reakcija je miješana još 4 sata. Reakcija je ugašena dodatkom zasićene otopine natrijevog bikarbonata (25 mL). Faze su odijeljene i organska faza je prana vodom (3x25 mL), otopinom soli (25 mL), sušena (Na2SO4), filtrirana i uparena, pri čemu je dobivena žuta pjena. Produkt je prekristaliziran iz diklormetana i etil-acetata. Kristali su razmuljeni s eterom (2x5 mL) da se ukloni zaostalo otapalo. Konačan produkt je sušen u vakkum-sušioniku i dobiveno je 200 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi}etil)morfolin-4-karboksamida u obliku tamne kristalinične krutine, talište 164-166°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.33 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.49 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.33 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.08 (t, J=6.0 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.8, 151.9, 145.0, 132.7, 126.7, 126.6, 121.4, 120.5, 115.1, 70.4, 70.2, 69.2, 58.4, 45.5, 44.0, 27.6;
Analiza, izračunato za C25H34N6O3•0.121 H2O: %C 59.71, %H 6.83, %N 18.99, nađeno %C 59.71, %H 6.80, %N 18.78;
MS 443 (M+H)+.
Primjer 6
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[image]
U atmosferi dušika je 2-(2-metoksietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoksi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (802 mg, 2.34 mmol) otopljen u 30 mL diklormetana i ohlađen je na 0°C. Uz miješanje je dodan trietilamin (0.65 mL, 4.68 mmol) i morfolinkarbonil-klorid (273 μL, 2.34 mmol) te je reakcija ostavljena preko noći da se ugrije na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena dodatkom zasićene otopine NaHCO3 (30 mL) i diklormetana (30 mL). Organski sloj je odijeljen i pran vodom, otopinom soli, sušen iznad Na2SO4, i uparen pod sniženim tlakom. Čišćenjem kolonskom kromatografijom (SiO2, 2-5% metanol/diklormetan zasićen vodenom otopinom NH4OH) je dobiven produkt u obliku bezbojne pjene. Kristalizacijom iz etil-acetata je dobiveno 640 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)N-metilmorfolin-4-karboksamida u obliku bijelih kristala, talište 121.8-122.3°C.
MS 457 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=0.9, 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=1.3, 7.0, 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.74 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 152.0, 151.8, 145.2, 132.7, 126.7, 121.3, 120.6, 115.1, 70.4, 69.4, 68.9, 66.1, 58.5, 49.1, 47.3, 45.5, 36.9, 27.7;
Analiza, izračunato za C23H32N6O4: %C 60.51, %H 7.07, %N 18.41, nađeno %C 60.56, %H 6.85, %N 18.19;
Primjeri 7-21
Dio A
Otopini tert-butil-2-{2-[(3-aminokinolin-4-il)amino]etoksi} etilkarbamata (3.46 g, 10.0 mmol) u 50 mL toluena je dodan trietil-ortovalerat (2.5 mL, 14.5 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje. Zatim je dodan obrok od 25 mg piridinijevog hidroklroida i refluksiranje je nastavljeno 4 h. Reakcija je zatim uparena do suha pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u 50 mL diklormetana i pran zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen dajući zeleno ulje. Zeleno ulje je otopljeno u 50 mL vrućeg metanola i dodan je aktivni ugljen. Vruća otopina je filtrirana i uparena, pri čemu je dobiveno 4.12 g tert-butil-2-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata u obliku žutog ulja.
Dio B
Otopini tert-butil-2-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata (4.12 g, 10.0 mmol) u 50 mL diklormetana je dodana 3-klorperbenzojeva kiselina (MCPBA, 77%, 2.5 g, 11.2 mmol). Nakon miješanja 5 h, reakcijskoj smjesi je dodana zasićena otopina NaHCO3 i slojevi su odijeljeni. Organski dio je pran vodom i sušen je iznad Na2SO4 te je uparen dajući 3.68 g tert-butil-2-[2-(2-butil-5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamat u obliku svjetlosmeđe pjene.
Dio C
Otopina tert-butil-2-[2-(2-butil-5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]-etilkarbamata (3.68 g, 8.60 mmol) u 100 mL 1,2-dikloretana je zagrijana na 80°C i dodano je 10 mL koncentrirane otopine NH4OH. U otopinu je uz brzo miješanje dodan je p-toluensulfonil-klorid (1.87 g, 9.81 mmol) u periodu od 10 minuta. Reakcijska smjesa je zatim zataljena u posudi koja podnosi povišeni tlak i zagrijavana 2 h. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena i dodano je 100 mL diklormetana. Reakcijska smjesa je zatim prana vodom, 1% otopinom Na2CO3 (3x) i otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen pri čemu je dobiveno 3.68 g tert-butil-2-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata u obliku svjetlosmeđe pjene.
Dio D
tert-Butil-2-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamat (3.68 g, 8.60 mmol) je suspendiran u 20 mL 2M HCl u etanolu i smjesa je zagrijavana uzrefluksiranje i miješanje. Nakon 3 h je reakcijska smjesa uparena i dobivena je krutina. Krutina je razmuljena u vrućem etanolu (50 mL) i filtrirana, te je dobiveno 2.90 g produkta koji je hidrokloridna sol. Slobodna baza je dobivena otapanjem hidroklorida u 50 mL vode i djelovanjem s koncentriranim NH4OH. Vodena suspenzija je ekstrahirana diklormetanom (3x50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad Na2SO4 i upareni, te je dobiven 1-[2-(2-aminoetoksi)etil]-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku tamnog praška.
MS 328 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ d 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J-5.1 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (_širok s, 2H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Dio E
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni prema sintetskoj metodi iz koraka (7) Reakcijska sheme I koristeći sljedeću opću metodu.
Izocijanat (84 μmol) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-[2-(2-aminoetoksi)etil]-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (25 mg, 76 μmol) u diklormetanu (5 mL). Epruveta je začepljena i smještena u protresivač pri sobnoj temperaturi kroz 20 h. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen semipreparativnom HPLC koristeći gore opisanu metodu. Donja tablica pokazuje strukture slobodne baze i opaženu točnu masu (M+H).
[image] [image] [image] [image] [image]
Primjeri 22-36
Dio A
Koristeći opću metodu iz Dijela A Primjera 7-21, 4-piperidin-etanol (10 g, 77.4 mmol) je reagirao s di-tert-butil-dikarbonatom (17.7 g, 81.3 mmol) i dobiveno je 13.1 g tert-butil-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilata u obliku bistrog ulja.
Dio B
Jod (7.97 g) je u tri obroka dodan u otopinu imidazola (3.89 g, 57.1 mmol) i trifenilfosfina (14.98 g, 57.1 mmol) i diklormetana (350 mL). Nakon 5 minuta je dodana otopina materijala iz Dijela A u diklormetanu (70 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Dodano je još jodida i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijska smjesa je prana zasićenom otopinom natrijevog tiosulfata (2x) i otopinom soli, sušena iznad natrijevog sulfata, filtrirana te je uparena pod sniženim tlakom pri čemu zasotaje ulje. Ostatak je čišćen kolonskom kromatograifjom (silikagel, euliranje s 20% etil-acetatom u heksanu) i dobiveno je 15.52 g tert-butil-4-(2-jodetil)piperidin-1-karboksilata u obliku blijedožutog ulja.
Dio C
U atmosferu dušika je 2-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butan-1-ol (6.5 g, 26.9 mmol) dodan u tri obroka u suspenziju natrijevog hidrida (1.4 g, 60%, 35.0 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje 45 minuta u koje vrijeme je prestalo oslobađanje plina. Dokapan je tert-butil-4-(2-jodetil)piperidin-1-karboksilat (10.05 g, 29.6 mmol) u periodu od 15 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi 2.5 h, te je zagrijavana pri 100°C preko noći. HPLC analiza je pokazala da je reakcija završena oko 35%. Dodana je zasićena otopina amonijevog klorida i nastala smjesa je ostavljena uz miješanje 20 minuta, te je ekstrahirana etil-acetatom (2x). Ekstrakti etil-acetat su prani vodom (2x) zatim otopinom soli, spojeni, sušen iznad natrijevog sulfata, filtrirani i upareni pod sniženim tlakom u dobiveno je smeđe ulje. Ulje je čišćeno kolonskom kromatografijom (silikagel, eluirano s 30% etil-acetatom u heksanu, zatim s 50% etil-acetatom u heksanu, te s etil-acetatom) i dobiveno je 2.2 g tert-butil-4-{2-[2-(2-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butoksi]etil} piperidin-1-karboksilata u obliku ulja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Dijela H Primjera 7-21, materijal iz Dijela C je oksidiran i dobiven je tert-butil-4-{2-[2-(5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)but-oksi]etil} piperidin-1-karboksilat u obliku ulja.
Dio E
Otopina amonijevog hidroskida (20 mL) je dodana u otopinu materijala iz Dijela D u diklormetanu (10 mL). Dodana je otopina tosil-klorida (0.99 g, 5.2 mmol) u diklormetanu (10 mL) u periodu od 5 minuta. Nastala dvofazna reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena kloroformom i zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je sušen iznad natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe staklo. Taj materijal je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, eluirano prvo s 50% etil-acetatom u heksanu, a zatim s etil-acetatom) i dobiveno je 1.0 g tert-butil-4-{2-[2-(4-amino-1-H-imidazo[4,5-c]-kinolin-1-il)butoksi]etil} piperidin-1-karboksilata u obliku žute staklaste pjene.
Dio F
U atmosferi dušika su pomiješani tert-butil-4-{2-[2-(4-amino1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butoksi]etil} piperidin-1-karboksilat (1.00 g, 2.1 mmol) i 2M etanolna otopina klorovodične kiseline (10 mL, 20 mmol) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 14 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i nastala krutina je otopljena u vodi. Dodana je zasićena otopina natrijevog karbonata do dostizanja pH 10. Nakon ekstrakcije diklormetanom (3x), organske frakcije su spojene, prane otopinom soli, sušene (Na2SO4), filtrirane i glavnina otapala je uklonjena u vakuumu. Dodan je heksan i nastaje talog. Vakuum filtracijom je dobiveno 0.5 g 1-{1-[(2-piperidin-4-iletoksii)metil]propil}-1-H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku obojenog praška.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (širok s, 1H), 8.19 (d, J=8.49 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.31, 1.13 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.8-2.64 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.8-1.63 (širok s, 1H), 1.37-1.0 (m, 5H), 0.95-0.7 (m, 5H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.8, 145.8, 140.6, 133.0, 127.8, 127.0, 126.9, 121.3, 121.0, 115.5, 71.8, 68.1, 58.4, 46.1, 36.3, 33.1, 32.7, 24.5, 9.9;
MS (CI) m/e 368.2459 (368.2450 izračunato za C21H30N5O.
Dio G
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni prema sintetskoj metodi iz koraka (7) Reakcijska sheme I koristeći sljedeću opću metodu.
Izocijanat (75 μmol) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-{1-[(2-piperidin-4-iletoksii)metil]propil}-1-H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (25 mg, 68 μmol) u diklormetanu (5 mL). Epruveta je začepljena i smještena u potresivač pri sobnoj temperaturi kroz 20 h. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen semipreparativnom HPLC koristeći gore opisanu metodu. Donja tablica pokazuje strukture slobodne baze i opaženu točnu masu (M+H).
[image] [image] [image]
Primjeri 37-44
Dio A
Otopini tert-butil-2-{2-[(3-aminokinolin-4-il)amino]etoksi} etilkarbamata (6.92 g, 20.0 mmol) u 100 mL toluena je dodan trietil-ortoformijat (4.65 mL, 28.0 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje. Zatim je dodano 100 mg piridinijevog hidroklorida i refluksiranje je nastavljeno 2 h. Reakcija je uparena do suha pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u 200 mL diklormetana i pran zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen, te je dobiveno zeleno ulje. Zeleno ulje je otopljeno u 200 mL vrućeg metanola i dodan je aktivni ugljen. Vruća otopina je filtrirana i uparena, pri čemu je dobiveno 5.25 g tert-butil-2-[2-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata u obliku svjetložutog ulja.
Dio B
Otopini tert-butil-2-[2-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata (5.25 g, 14.7 mmol) u 150 diklormetana je dodana MCPBA (77%, 3.63 g, 16.3 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcijskoj smjesi je dodana zasićena otopina NaHCO3 i slojevi su odijeljeni. Organski dio je pran vodom i sušen je iznad Na2SO4 i uparen dajući 4.60 g tert-butil-2-[2-(5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]-etilkarbamata u obliku svjetlosmeđe pjene.
Dio C
Otopina tert-butil-2-[2-(5-oksido-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata (4.6 g, 12.4 mmol) u 150 mL 1,2-dikloretana je zagrijana na 80°C i dodano je 10 mL koncentrirane otopine NH4OH. U otopinu je uz brzo miješanje dodan je p-toluensulfonil-klorid (2.71 g, 14.2 mmol) u periodu od 10 minuta. Reakcijskoj smjesi je dodano još 2 mL koncentrirane otopine NH4OH te je zatim zataljena u posudi koja podnosi povišeni tlak i zagrijavana je 3 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i dodano je 100 mL diklormetana. Reakcijska smjesa je zatim prana vodom, 1% otopinom Na2CO3 (3x) i otopinom soli. Organski dio je sušen iznad Na2SO4 i uparen, pri čemu je dobiveno 4.56 g tert-butil-2-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamata u obliku svjetlosmeđe pjene.
Dio D
tert-Butil-2-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etoksi]etilkarbamat (4.56 g, 12.3 mmol) je otopljen u 100 mL etanola i dodano je 30 mL 2M HCl u etanolu i smjesa je zagrijavana uz refluksiranje i miješanje. Nakon 3 h je reakcijska smjesa uparena i dobivena je krutina. Krutina je razmuljena u etanolu (100 mL) i filtrirana čime je dobivena hidrokloridna sol. Slobodna baza je dobivena otapanjem hidroklorida u 50 mL vode i 5 mL koncentriranog NH4OH. Vodena suspenzija je ekstrahirana diklormetanom (3x50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad Na2SO4 i upareni, te je dobiveno 1.35 1-[2-(2-aminoetoksi)etil]- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku tamnog praška.
MS 272 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ d 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.74 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.10 (širok s, 2H).
Dio E
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni prema sintetskoj metodi iz koraka (7) Reakcijska sheme I koristeći sljedeću opću metodu.
Izocijana1-[2-(2-Aminoetoksi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (20 mg, 74 μmol) je pomiješan u epruveti s 1-metil-2-pirolidinom (5 mL) te je sonificiran uz zagrijavanje da bi nastala otopina. Dodan je izocijanat (81 μmol) i epruveta je začepljena i smještena u potresivač pri sobnoj temperaturi kroz 20 h. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen semipreparativnom HPLC koristeći gore opisanu metodu. Donja tablica pokazuje strukture slobodne baze i opaženu točnu masu (M+H).
[image] [image]
INDUKCIJA CITOKINA U HUMANIM STANICAMA
Humane krvne stanice su korištene in vitro da se procjeni indukcija citokina spojevima iz izuma. Aktivnost je zasnovana na mjerenju interferona i faktora (α) tumorne nekroze (IFN odnosno TFN) izlučenih u medij, kao što je opisano od Testerman et al., u "Cytokine Induction by the Imunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (rujan, 1995).
Priprava krvnih stanica za kulturu
Krv izvađena iz vene zdravih ljudi je smještena u “EDTA epruvete”. Mononuklearne stanice periferne krvi (PBM, engl. peripheral blood mononuclear cells) su izdvojene centrifugiranjem gradijenta gustoće korištenjem Histopaque®-1077 (Sigma chemicals, St. Louis, MO). PMBC su suspendirane pri 3-4 x 106 stanica/mL u RPMI 1640 mediju koji sadrži 10% fetalni goveđi serum, 2 mM L-glutamin i 1% otopina penicilin/streptomycina (RPMI komplet). Suspenzija PCMB je dodana na sterilnu ploču za kulturu s 48 jažica ravnog dna (Costar, Cambridge, MA ili Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) koji sadrži jednaki volumen RPMI kompletnog medija koji sadrži testirani spoj.
Priprava spojeva
Spojevi su otopljeni u dimetlsulfoksidu (DMSO). Koncentracija u DMSO ne treba prelaziti konačnu koncentraciju od 1% za dodatak u jažice za kulturu
Inkubacija
Otopina testiranog spoja je dodana u prvu jažicu koja sadrži RPMI, te su izvedena potpuna ili djelomična razrjeđenja u jažicama, Zatim je dodana suspenzija PBMC u jažice u jednakom volumenu, čime se dobivaju koncentracije testiranog spoja u željenom rasponu. Konačna koncentracija PBMC suspenzije je 1.5-2 x 106 stanica/mL. Ploče su prekrivene plastičnim poklopcem, blago su pomiješane i inkubirane su 18 do 24 sata pri 37°C i atmosferi 5% ugljičnog dioksida.
Odvajanje
Nakon inkubacije, ploče su centrifugirane su 5-10 minuta pri 1000 rpm (~200xg) pri 4°C. Supernatant kulture je uklonjen sterilnom polipropilenskom pipetom i prenešen je u sterilne polipropilenske epruvetice. Uzorci su održavani pri -30 do -70°C do analize. Uzorci su analizirani na interferon (α) i na faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA.
Analiza pomoću ELISA testa interferona (α) i faktora tumorske nekroze (α)
Koncentracija interferon (α) je određena s ELISA korištenjem "Human Muti-Species" kita od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Rezultati su izrađeni u pg/mL.
Koncentracija faktora tumorske nekroze (α) (TFN) je određena s ELISA korištenjem kitova koji se mogu pribaviti od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; ili Pharmingen, San Diego, CA. Rezultati su izrađeni u pg/mL.
Donja tablica prikazuje najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira interferon i najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira faktor tumorne nekroze za svaki spoj. "*” pokazuje da nije zamjećena indukcija pri bilo kojoj testiranoj koncentraciji, općenito je najviša testirana koncentracija iznosila 10 ili 30μM.
[image] [image]

Claims (23)

1. Spoj formule (I) [image] (I) naznačeno time da X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil, R1 je odabran iz skupine koju čine: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil, R2 je odabran iz sljedeće skupine: -vodik -alkil, -alkenil, -aril, -heteroaril, -heterociklil, -alkil-Y-alkil, -alkil-Y-alkenil, -alkil-Y-aril, te -alkil ili alkenil supstituiran jednim ili s više supstituenata odabranih iz sljedeće skupine: -OH, -halogen -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CO-C1-10alkil, -CO-O-C1-10alkil, -N3, -aril, -heteroaril, -heterociklil, -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 jeste =O ili =S, svaki R4je neovisno alkil ili alkenil koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina, svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil, R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,, R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten, R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten, svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2, R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten, Z jeste veza, -CO- ili -SO2-, n jeste 0 do 4; te svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste -CH(alkil)(alkil)-, gdje alkilne skupine mogu biti iste ili različite.
3. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste -CH2-CH2-.
4. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste -CH(C2H5(CH2)-.
5. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R2 jeste H.
6. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R2 jeste alkil.
7. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R2 jeste alkil-O-alkil.
8. Spoj, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine: N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)morfolin-4-karboksamid N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N-metilmorfolin-4-karboksamid, te N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksietil)- 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]etoksi} etil)-N'-fenilurea, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj formule (I) [image] (II) naznačeno time da X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil, R1 je odabran iz skupine koju čine: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil, R2 je odabran iz sljedeće skupine: -vodik -alkil, -alkenil, -aril, -heteroaril, -heterociklil, -alkil-Y-alkil, -alkil-Y-alkenil, -alkil-Y-aril, te -alkil ili alkenil supstituiran jednim ili s više supstituenata odabranih iz sljedeće skupine: -OH, -halogen -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CO-C1-10alkil, -CO-O-C1-10alkil, -N3, -aril, -heteroaril, -heterociklil, -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 jeste =O ili =S, svaki R4je neovisno alkil ili alkenil koji može biti prekinut s jednom ili više -O- skupina, svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil, R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,, R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten, R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten, svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2, R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten, Z jeste veza, -CO- ili -SO2-, n jeste 0 do 4; te svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 9, naznačeno time da R2 jeste H ili alkil.
11. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 9, naznačeno time da R2 jeste alkil-O-alkil.
12. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrti davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1.
14. Metoda iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da citokin jeste IFN-α
15. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1.
16. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1.
17. Spoj formule (III) [image] (III) naznačeno time da X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil, R1 je odabran iz skupine koju čine: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil, R2 je odabran iz sljedeće skupine: -vodik -alkil, -alkenil, -aril, -heteroaril, -heterociklil, -alkil-Y-alkil, -alkil-Y-alkenil, -alkil-Y-aril, te -alkil ili alkenil supstituiran jednim ili s više supstituenata odabranih iz sljedeće skupine: -OH, -halogen -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CO-C1-10alkil, -CO-O-C1-10alkil, -N3, -aril, -heteroaril, -heterociklil, -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 jeste =O ili =S, svaki R4je neovisno alkil ili alkenil koji može biti prekinut s jednom ili više -O- skupina, svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil, R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,, R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten, R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten, R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten, svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2, Z jeste veza, -CO- ili -SO2-, n jeste 0 do 4; te svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
18. Spoj formule (IV) [image] (IV) nanačeno time da X jeste -CHR5, -CHR5-alkil ili -CHR5-alkenil, R1 je odabran iz skupine koju čine: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociklil, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenil, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-aril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteraril, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociklil, svaki Y neovisno jeste -O- ili -S(O)0-2, Z jeste veza, -CO- ili -SO2-, svaki R4je neovisno jeste alkil ili alkenil koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina, svaki R5 jeste neovisno H ili C1-10alkil, R6 jeste veza, alkil ili alkenil, koji mogu biti prekinuti s jednom ili više -O- skupina,, R7 jeste H,C1-10alkil koji može biti prekinut heteroatomom ili R7 može biti spojen s R5 i tvoriti prsten, R8jeste H,C1-10alkil ili arilalil, ili R4 i R8 mogu biti spojeni i tvoriti prsten, R9jeste C1-10alkil koji može biti spojen s R8 i tvoriti prsten, n jeste 0 do 4; te svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
19. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 9 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
20. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 9.
21. Metoda iz patentnog zahtjeva 20, naznačeno time da citokin jeste IFN-α
22. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 9.
23. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 9.
HR20030466A 2000-12-08 2003-06-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers HRP20030466A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046696 WO2002046191A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030466A2 true HRP20030466A2 (en) 2004-06-30

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030463A HRP20030463A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Heterocyclic ether substited imidazoquinolines
HR20030462A HRP20030462A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
HR20030461A HRP20030461A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Amido ether substituted imidazoquinolines
HR20030467A HRP20030467B1 (hr) 2000-12-08 2003-06-06 Tioeterom supstituirani imidazokinolini
HR20030466A HRP20030466A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
HR20030464A HRP20030464A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030463A HRP20030463A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Heterocyclic ether substited imidazoquinolines
HR20030462A HRP20030462A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
HR20030461A HRP20030461A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Amido ether substituted imidazoquinolines
HR20030467A HRP20030467B1 (hr) 2000-12-08 2003-06-06 Tioeterom supstituirani imidazokinolini

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030464A HRP20030464A2 (en) 2000-12-08 2003-06-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6670372B2 (hr)
EP (6) EP1341789A2 (hr)
JP (7) JP2004523498A (hr)
KR (6) KR20040047733A (hr)
CN (6) CN1252070C (hr)
AR (6) AR035665A1 (hr)
AT (3) ATE353895T1 (hr)
AU (12) AU3249702A (hr)
BR (6) BR0116052A (hr)
CA (6) CA2436980C (hr)
CY (2) CY1105586T1 (hr)
CZ (6) CZ295848B6 (hr)
DE (3) DE60117859T2 (hr)
DK (3) DK1343784T3 (hr)
EE (6) EE200300272A (hr)
ES (3) ES2260323T3 (hr)
HK (3) HK1064383A1 (hr)
HR (6) HRP20030463A2 (hr)
HU (6) HUP0400710A2 (hr)
IL (6) IL156043A0 (hr)
MX (6) MXPA03004972A (hr)
NO (6) NO20032449D0 (hr)
NZ (6) NZ526105A (hr)
PL (7) PL361948A1 (hr)
PT (2) PT1341790E (hr)
RU (6) RU2003116063A (hr)
SI (1) SI1341790T1 (hr)
SK (6) SK6842003A3 (hr)
TW (3) TWI222972B (hr)
UA (2) UA74852C2 (hr)
WO (6) WO2002046192A2 (hr)
ZA (6) ZA200305275B (hr)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
AU2004220466A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004091500A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
CA2535117A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) * 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (en) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
SG149829A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
EP1673087B1 (en) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
RU2409576C2 (ru) 2003-11-25 2011-01-20 3М Инновейтив Пропертиз Компани Системы, содержащие имидазольное кольцо с заместителями, и способы их получения
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) * 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578975A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP4769810B2 (ja) * 2004-09-14 2011-09-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド イミダゾキノリン化合物
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8461174B2 (en) * 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091517A2 (en) 2005-02-18 2006-08-31 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
PL2351772T3 (pl) 2005-02-18 2017-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Białka i kwasy nukleinowe z bakterii Escherichia coli związanej z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych/posocznicą
JP2008543725A (ja) 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
DK1951299T3 (da) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenzavacciner indeholdende kombinationer af partikelformige adjuvanser og immunforstærkere
EP1948173B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
EP2377552A3 (en) 2005-11-04 2013-05-15 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ570106A (en) 2006-01-27 2012-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2382987A1 (en) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
AU2007285484B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP5954921B2 (ja) 2006-09-11 2016-07-20 ノバルティス アーゲー 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EP2185191B1 (en) 2007-06-27 2012-09-12 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
JP2011509956A (ja) * 2008-01-15 2011-03-31 メダ アクチエボラーグ イミダゾリキノリン誘導体を用いた大腸疾病の治療又は結腸直腸癌腫の予防
DK2268618T3 (en) * 2008-03-03 2015-08-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR aktivitetsmodulatorer
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
CA2754618A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
MX2011010050A (es) 2009-03-25 2011-12-14 Univ Texas Composiciones para estimulación de resistencia inmune innata de mamiferos a patógenos.
AU2010238255B2 (en) 2009-04-14 2014-10-16 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
JP2012525370A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ノバルティス アーゲー インフルエンザに対して防御するためのアジュバント添加ワクチン
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP3178490B1 (en) 2009-07-15 2022-04-20 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
CA2768343A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
DK2606047T3 (en) 2010-08-17 2017-03-27 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND FORMULATIONS WITH LIPIDIZED IMMUNE RESPONSE-MODIFIING COMPOUND AND PROCEDURES THEREOF
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
CN103842374A (zh) 2011-05-13 2014-06-04 诺华股份有限公司 融合前的rsv f抗原
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP2718292B1 (en) * 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP2776069A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3024476A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
RU2687279C2 (ru) 2013-11-05 2019-05-13 3М Инновейтив Пропертиз Компани Инъекционные композиции на основе кунжутного масла
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
RS59971B1 (sr) 2014-03-26 2020-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutantni stafilokokni antigeni
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
TWI727427B (zh) 2014-07-09 2021-05-11 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-1組合
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017058996A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AU2017419352A1 (en) 2017-06-23 2019-12-12 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina
BR112020016859A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-29 Pfizer Inc. Variantes de il-15 e usos da mesma
CN111788202B (zh) * 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
WO2019224715A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
WO2019224765A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
CN113166143A (zh) * 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US10906923B1 (en) * 2019-02-07 2021-02-02 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
JP2022520792A (ja) 2019-02-12 2022-04-01 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲートを含有する組成物、その方法、及び使用
BR112022008039A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-12 Prime Reach Trading Ltd Compostos de 4-amino-imidazoquinolina e usos relacionados
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
US11702474B2 (en) 2019-12-17 2023-07-18 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
EP4182346A1 (en) 2020-07-17 2023-05-24 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
WO1992006093A1 (en) * 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU222250B1 (hu) * 1991-03-01 2003-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
AU776654B2 (en) * 1999-01-08 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (en) 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
CA2462203A1 (en) 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
PT1719511E (pt) 2001-11-16 2009-03-06 Coley Pharm Group Inc N-[4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo[4,5-c]quinolina-1- -il)-butil]-metano-sulfonamida, uma composição farmacêutica que a contém e sua utilização
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006513212A (ja) * 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220466A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526106A (en) 2004-11-26
ZA200305273B (en) 2004-10-08
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
AR035666A1 (es) 2004-06-23
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116470A (pt) 2005-08-16
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
IL156044A0 (en) 2003-12-23
CN1894244A (zh) 2007-01-10
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
PT1341790E (pt) 2007-05-31
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
NO20032596L (no) 2003-06-06
IL156043A0 (en) 2003-12-23
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
UA74852C2 (en) 2006-02-15
NZ526089A (en) 2004-11-26
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
EE200300271A (et) 2003-10-15
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
AU3249702A (en) 2002-06-18
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US7132429B2 (en) 2006-11-07
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
ZA200305272B (en) 2005-01-26
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
AR035664A1 (es) 2004-06-23
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
NO20032449L (no) 2003-05-28
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
EE200300275A (et) 2003-10-15
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
CN1511155A (zh) 2004-07-07
ZA200305271B (en) 2004-10-08
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
CN1253452C (zh) 2006-04-26
NO20032452L (no) 2003-07-16
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
NO20032451L (no) 2003-07-16
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
BR0116047A (pt) 2003-09-30
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
AU3951602A (en) 2002-06-18
PT1341791E (pt) 2005-09-30
IL155903A0 (en) 2003-12-23
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
BR0116464A (pt) 2006-02-21
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
BR0116032A (pt) 2006-02-21
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
CN1479738A (zh) 2004-03-03
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
NO326159B1 (no) 2008-10-13
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
SK287732B6 (en) 2011-07-06
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
CA2436980C (en) 2011-03-29
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
AR035668A1 (es) 2004-06-23
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
IL155884A0 (en) 2003-12-23
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
CN1297554C (zh) 2007-01-31
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CA2436846C (en) 2010-11-16
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EE200300272A (et) 2003-10-15
AR035669A1 (es) 2004-06-23
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
NZ526087A (en) 2004-11-26
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
US6953804B2 (en) 2005-10-11
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
EE200300270A (et) 2003-10-15
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
ZA200305275B (en) 2004-10-08
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
US6683088B2 (en) 2004-01-27
NO20032473L (no) 2003-05-30
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ZA200305270B (en) 2004-08-26
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
BR0116052A (pt) 2006-02-21
PL366115A1 (en) 2005-01-24
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
EE200300274A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
AR035667A1 (es) 2004-06-23
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
AU3061802A (en) 2002-06-18
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
US6670372B2 (en) 2003-12-30
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
CN1537111A (zh) 2004-10-13
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
PL361948A1 (en) 2004-10-18
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
IL155950A0 (en) 2003-12-23
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
AU3248202A (en) 2002-06-18
AU3951702A (en) 2002-06-18
CN1252070C (zh) 2006-04-19
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
TWI222972B (en) 2004-11-01
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
NZ526086A (en) 2005-11-25
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
PL365883A1 (en) 2005-01-10
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032595L (no) 2003-06-06
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
IL155904A0 (en) 2003-12-23
UA75622C2 (en) 2006-05-15
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6656938B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002239517A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051121

Year of fee payment: 5

ODBI Application refused