SK7152003A3 - Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines - Google Patents

Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines Download PDF

Info

Publication number
SK7152003A3
SK7152003A3 SK715-2003A SK7152003A SK7152003A3 SK 7152003 A3 SK7152003 A3 SK 7152003A3 SK 7152003 A SK7152003 A SK 7152003A SK 7152003 A3 SK7152003 A3 SK 7152003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
imidazo
heteroaryl
quinolin
amine
Prior art date
Application number
SK715-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie J Charles
Joseph F Dellaria
George W Griesgraber
Philip D Heppner
Karl J Manske
John W Mickelson
Michael J Rice
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of SK7152003A3 publication Critical patent/SK7152003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Imidazochinolíny substituované heterocyklickými étermi
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú éterovú a heterocyklickú alebo heteroarylovú funkčnú skupinu v polohe 1, a farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich. Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na indukciu biosyntézy cytokínu u zvierat, a pri liečení ochorení, vrátane vírusových a neoplastických ochorení.
Doterajší stav techniky
Prvá skutočná publikácia o l/7-imidazo[4,5-c]chinolínovom kruhovom systéme, Backman et al., J. Org. Chem, 15, 1278-1284 (1950) opisovala syntézu l-(6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-17/-imidazo[4,5-c]chinolínu na možné použitie ako antimalárika. Následne boli publikované syntézy rôznych substituovaných l/f-imidazo[4,5-c]chinolínov, napr. Jain et al., J. Med. Chem, 11, 87-92 (1968), syntetizoval zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imid-azo[4,5c] chinolín, ako možné antikonvulzívum a kardiovaskulárne agens. Tiež Baranov et al., Chem. Abs, 85, 94362 (1976) publikoval niekoľko
2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov. Berenyi et al., J. Heterocyklic Chem, 18, 15371540 (1981) publikoval určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolíny.
Neskôr bolo zistené, že určité l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1- a 2-substituované deriváty sú účinné ako antivirotiká, bronchodilatans a imunomodulátory. Tieto zlúčeniny sú opísané okrem iného v patentoch US č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; a
5,389,640, všetky sú tu uvedené ako odkaz.
Ďalej pokračoval záujem o imidazochinolínový kruhový systém. Sú známe určité lŕf-imidazo[4,5-c]naftyridín-4-amíny, l/7-imidazo[4,5-c]pyridín-4amíny a 1 J/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny majúce substituent v polohe 1 obsahujúcej éter. Tieto zlúčeniny sú opísané okrem iného v patentoch US č.
5,268,376; 5,389,640; 5,494,916; a WO 99/29693.
Preto tu existuje stála potreba zlúčenín, ktoré majú schopnosť modulovať imunitné odpovede indukciou biosyntézy cytokínu alebo iným mechanizmom.
Podstata vynálezu
Vynálezci objavili novú skupinu zlúčenín, ktoré sú účinné pri indukcii biosyntézy cytokínu u zvierat. Teda predložený vynález poskytuje imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínové a tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínové zlúčeniny majúce substituent v polohe 1 obsahujúcej éter. Zlúčeniny sú opísané všeobecnými vzorcami (I), (II), (III) a (IV), ktoré sú detailnejšie definované nižšie. Tieto zlúčeniny majú všeobecný štruktúrny vzorec:
kde X, Ri, R2 a R sú definované v predloženom vynáleze pre každú skupinu zlúčenín majúcich všeobecné vzorce (I), (II), (III) a (IV).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (II), (III) a (IV) sú účinné ako modifikátory imunitnej odpovede vďaka svojej schopnosti indukovať biosyntézu cytokínu a inak modulovať imunitnú odpoveď, pokiaľ sú podávané zvieratám. Tieto vlastnosti robia zlúčeniny použiteľné na liečenie rôznych stavov, napr. vírusových ochorení a nádorov, ktoré sú citlivé na také zmeny v imunitnej odpovedi.
Predložený vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď a spôsoby indukujúce biosyntézu cytokínu u zvierat, liečenie vírusovej infekcie u zvierat a/alebo liečenie neoplastického ochorenia u zvierat podaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III) a (IV) zvieraťu.
Ďalej predložený vynález poskytuje spôsoby syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu a medziprodukty použiteľné pri syntéze týchto zlúčenín. Detailný opis vynálezu
Ako je uvedené vyššie, boli objavené určité zlúčeniny, ktoré indukujú biosyntézu cytokínu a modifikujú imunitnú odpoveď u zvierat. Tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecnými vzorcami (I), (II), (III) a (IV), ako je uvedené nižšie.
Imidazochinolínové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú éterovú a heterocyklylovú alebo heteroarylovú funkčnú skupinu v polohe 1 sú reprezentované všeobecným vzorcom (I):
NH2
N
N
X-O-Ri (I)
kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-Rzi-heteroarylu; a
-Rzi-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-0-C]_ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Cj.ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(O)0-2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Predložený vynález tiež poskytuje imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré obsahujú éterovú funkčnú skupinu v polohe 1, kde substituent obsahujúci éter tiež obsahuje alkynylovú skupinu a heterocyklylovú alebo heteroarylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (II):
(Π) kde:
X je -CHR3-, -CHRj-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
substituent Rio je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heteroarylu a heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu
-arylu
-heteroarylu
-heterocyklylu
-alkyl-Y-alkylu
-alkyl-Y-alkenylu
-alkyl-Y-arylu a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogén;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkylu
-CO-O-Ci.ioalkylu
-N3;
-arylu
-heteroarylu
-heterocyklylu
-CO-arylu a
-CO-heteroarylu n je 0 až 4;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Cj-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, C].i0alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Predložený vynález tiež zahrnuje tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny, ktoré majú substituent obsahujúci éterovú a heterocyklylovú alebo heteroarylovú skupinu v polohe 1, kde substituent obsahujúci éter tiež obsahuje alkynylovú skupinu a heterocyklylovú alebo heteroarylovú skupinu. Tieto tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (III):
nh2
X-O-Rí (ΙΠ) kde:
X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
substituent R] je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R4-heteroarylu; a
-R4-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-C].i0alkylu;
-CO-O-Ci-ioalkylu;
-Ν3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ,
Ďalšou skupinou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré modifikujú imunitnú odpoveď, sú tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny, ktoré majú substituent v polohe 1 obsahujúci éter, kde substituent obsahujúci éter tiež obsahuje alkynylovú skupinu a heterocyklylovú alebo heteroarylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (IV):
kde:
X je -CHRj-, -CHRj-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
substituent Rio je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heteroarylu a heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Cj-ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z C[.ioalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy I, kde substituenty R, R2, X a n sú definované vyššie a substituent R] i je alkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou, kde hetero12 arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná podľa vyššie definovaného spôsobu alebo substituent Rn je substituovaná heteroarylová skupina definovaná vyššie s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituent R; i je substituovaný heteroaryl, potom aspoň jeden substituent je silná elektrón-akceptorová skupina lokalizovaná do ortho alebo para polohy k éterovej väzbe.
V reakčnej schéme I 4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-l-ylalkohol všeobecného vzorca X je alkylovaný halogenidom všeobecného vzorca XI, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca I. Alkohol všeobecného vzorca X sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Τν,Ύ-dimetylformamide za vzniku alkoxidu. Halogenid sa potom pridá do reakčnej zmesi. Reakcia sa vykonáva pri izbovej teplote, alebo pokiaľ je treba, za mierneho zahrievania (približne 50 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Je známych mnoho zlúčenín všeobecného vzorca X, viď napr. Gerster, patent US č. 4,689,338 a Gerster et al., patent US č. 5,605,899, obsah je tu uvedený ako odkaz; ďalšie zlúčeniny môžu byť pripravené štandardnými syntetickými spôsobmi, viď napr. Andre et al., patent US č. 5,578,727; Gerster, patent US č. 5,175,296; Nikolaids et al., patent US č. 5,395,937; a Gerster et al., patent US č. 5,741,908, obsah je tu uvedený ako odkaz. Mnoho halogenidov všeobecného vzorca XI je komerčne dostupných; ďalšie môžu byť ľahko pripravené štandardnými syntetickými spôsobmi.
Reakčná schéma I
XI
XII
X
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež pripravené podľa reakčnej schémy II, kde substituenty R, R2, Rn, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy II je hydroxyskupina 1 J7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkoholu všeobecného vzorca XIII chránená benzylovou skupinou. Alkohol všeobecného vzorca XIII sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,A-dimetylformamide, za vzniku alkoxidu, ktorý sa potom alkyluje benzylbromidom, čím sa získa zlúčenina vzorca XIV. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote. Je známych mnoho zlúčenín všeobecného vzorca XIII, viď napr. Gerster, patent US č. 4,689,338; ďalšie môžu byť ľahko pripravené známymi syntetickými spôsobmi, viď napr. Gerster et al., patent US č. 5,605,899 a Gerster, patent US č. 5,175,296.
V kroku (2) reakčnej schémy II sa zlúčenina vzorca XIV oxiduje, čím sa získa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XV použitím štandardného oxidačného činidla schopného tvorby V-oxidov. Výhodne sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. chloroforme alebo dichlórmetáne, oxiduje použitím 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny pri izbovej teplote.
V kroku (3) reakčnej schémy II sa 1 J/-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XV chlóruje, čím sa získa 4-chlór-lJ/-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XVI. Výhodne sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Toluéne, nechá reagovať s oxychloridom fosforečným pri izbovej teplote.
V kroku (4) reakčnej schémy II sa 4-chlór-l//-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XVI nechá reagovať s fenolom, čím sa získa 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XVII, kde fenol sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. diglyme, za vzniku fenoxidu, ktorý sa potom nechá reagovať pri zvýšenej teplote so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI.
V kroku (5) reakčnej schémy II sa benzyl chrániaca skupina odstráni zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, čím sa získa 4-fenoxy-l7/-imidazo[4,5-
-c]chinolin-l-ylalkohol všeobecného vzorca XVIII. Reakcia sa výhodne vykonáva pridaním triflátovej kyseliny („triflic acid)“ riadeným spôsobom do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, pri izbovej teplote.
V kroku (6) reakčnej schémy II sa 4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylalkohol všeobecného vzorca XVIII alkyluje halogenidom všeobecného vzorca Hal-Rn, čím sa získa 4-fenoxy-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yléter všeobecného vzorca XIX. Alkoxid zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII sa pripraví pridaním alkoholu do dvojfázovej zmesi vodného 50% hydroxidu sodného a inertného rozpúšťadla, napr. dichlórmetánu, v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, napr. benzyltrimethlamónium-chloridu. Alkoxid sa potom alkyluje. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote.
V kroku (7) reakčnej schémy II sa 4-fenoxy-177-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yléter všeobecného vzorca XIX sa aminuje, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca (I). Reakcia sa môže uskutočňovať zlúčením zlúčeniny všeobecného vzorca XIX s octanom amónnym a zahrievaním výslednej zmesi pri asi 150 °C. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma II
Tetrahydroimidazochinolíny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde substituenty R, R2, Rh, X a n sú definované vyššie.
V reakčnej schéme III sa 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol všeobecného vzorca XX alkyluje halogenidom všeobecného vzorca XI, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXI, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca III. Alkohol všeobecného vzorca XX sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. V, V-dimetylformamide, za vzniku alkoxidu. Alkoxid sa potom zlúči s halogenidom. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Je známych mnoho tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolínov všeobecného vzorca XX, viď napr. Nikolaids et al., patent US č. 5,352,784; ďalšie môžu byť pripravené použitím štandardných spôsobov, viď napr. Lindstrom, patent US č. 5,693,81 1; obsah je tu uvedený ako odkaz.
Reakčná schéma III
nh2 nh2
ΐ Ί ^•N v*? + A WaLP -N K 'N
AJ- ndrľx^
1 ?
OH 0
XX XI XXI 1 *11
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, kde substituenty R, R2, X a n sú definované vyššie a substituent R[2 je heteroarylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná vyššie definovaným spôsobom.
V kroku (1) reakčnej schémy IV sa l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol všeobecného vzorca XIII alkyluje halogenidom všeobecného vzorca XXII, čím sa získa l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yléter všeobecného vzorca XXIII. Zlúčenina všeobecného vzorca XIII a halogenid všeobecného vzorca XXII sa zlúčia v dvojfázovej zmesi z 50% vodného hydroxidu sodného a vhodného rozpúšťadla, napr. dichlórmetánu, v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, napr. benzyltrimetylamónium-chloridu. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote.
V kroku (2) reakčnej schémy IV sa l//-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXIII oxiduje použitím spôsobu z kroku (2) reakčnej schémy II, čím sa získa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XXIV.
V kroku (3) reakčnej schémy IV sa lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XXIV nechá reagovať s trichlóracetylizokyanátom, čím sa získa 1 J/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylacetamid všeobecného vzorca XXV. Výhodne sa izokyanát pridáva riadeným spôsobom pri izbovej teplote do roztoku 5N-oxidu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne.
V kroku (4) reakčnej schémy IV sa l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylacetamid všeobecného vzorca XXV hydrolyzuje, čím sa získa lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXVI. Hydrolýza sa môže uskutočňovať štandardnými spôsobmi, výhodne spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXV v metanole s metoxidom sodným.
V kroku (5) reakčnej schémy IV sa 1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXVI kopuluje s halogenidom všeobecného vzorca Hal-Ru použitím katalyzátora vo forme tranzitného kovu, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXVII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca II. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVI zlúči s halogenidom v prítomnosti jodidu med’ného, dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatého komplexu a prebytku trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,Ndimetylformamide alebo acetónitrile. Reakcia sa výhodne vykonáva pri zvýšenej teplote (60 - 80 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma IV
(CH2)
1-10
II
R12
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde substituenty R, R2, R12, X a n sú definované vyššie a BOC je íerc-butoxykarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy V sa amino skupina l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu všeobecného vzorca XXVI chráni /erc-butoxykarbonylovými skupinami. Zlúčenina vzorca XXVI sa zlúči s di-terc-butyldikarbonátom vo vhodnom: rozpúšťadle, napr. N,//-dimetylformamide, v prítomnosti 4-(dimetylamino)pyridínu a trietylamínu. Reakcia sa vykonáva pri zvýšenej teplote (80
- 85 °C).
' -.V kroku (2) reakčnej schémy V sa chránený l/7-imidazo[4,5-c]chinolín, r.4i-amjn?.:VŠeobécnéh:ó:>.vzorca XXVIII kopuluje s halogenidom všeobecného ' vzo-rca: Hal-Riž použitím katalyzátora vo forme tranzitného kovu, čím sa získa .éh'ráriený:·, lZ£-imidäžô[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXIX. Vý.yzorca XXVIII zlúči s halogenidom v prítomnosti jodidu meďnéhoý dichlóŕbiš(úrifenylfosfín)páládnatého; komplexu a prebytku trietyla··:j.amítiw ytQbíhadnam rozpúšťadle, napr. VjW-dimet.ylformamide: alebo acetonitrile. t.k-RearkiQÍarÁsa.’,môžeí^uskutočňovať pri izbovej teplote alebo pri zvýšenej teplote (40 - 80 °C).
. ipin; oc jVikTóku.ťB') reakčnej schémy V sa chrániče skupiny odstránia hydrolýzou
v. kýshýčb’ pOdmienkach, čím sa získa l.ŕAimidazo[4,5:-c]chinolín-4-amín vše;'Γ[!θ1Λε£ηόΗο.·:νΖ.όΓθύ:.ΧΧνΗ, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca II. Výhodne os.a; zlúčenina vzorca:XXIX nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou vo vhod· ·.- -uom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáné. Reakcia môže bežať pri izbovej teplote . . ale.bo zníženej teplote (ú°C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi, , V kroku (4) reakčnej schémy V sa alkynová väzba chráneného lŕf-imidazo[4,5-c“]chinolín-4-amínu všeobecného vzorca XXIX redukuje, čím sa získa chránený 1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXX. Výhodne sa redukcia vykonáva použitím štandardného heterogénneho hydrogenačného . katalyzátora, napr. oxid platičitý, platina na aktívnom uhlí. Reakcia sa môže • uskutočňovať v tlakovej nádobe („Parr apparatus“) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole.
V kroku (5) reakčnej schémy V sa chrániče skupiny zlúčeniny všeobec,· neho vzorca XXX odstránia rovnakým spôsobom ako v kroku (3), čím sa získa ,·.< 17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXI, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca I. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma V
Ŕ12
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VI, kde substituenty R, R2, R12, X a n sú definované vyššie a CBZ je benzyloxykarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy VI sa amino skupina lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu všeobecného vzorca XXVI chráni benzyloxykarbonylovými skupinami. Zlúčenina všeobecného vzorca XXVI sa zlúči s dibenzyldikarbonátom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. TV,N-dimetylformamide. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote alebo za mierneho zahrievania (40 °C).
V kroku (2) reakčnej schémy VI sa chránený l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXII kopuluje s halogenidom všeobecného vzorca Hal-Ri2 použitím katalyzátora vo forme tranzitného kovu, čím sa získa chrá- nený l#-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXIII. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXII zlúči s halogenidom v prítomnosti jodidu meďného, dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatého komplexu a prebytku trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,V-dimetylformamide alebo acetonitrile. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote alebo pri zvýšenej teplote (40 - 80 °C).
.V kroku (3) reakčnej schémy VI sa chrániče skupiny odstránia hydrolýzou, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXVII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca II. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII nechá reagovať s metoxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole. Reakcia môže bežať pri izbovej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
. V kroku (4) reakčnej schémy VI sa chrániče skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII odstránia hydrolýzou a alkynová väzba sa redukuje, čím sa získa. l//-imidazo[4,5ic]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXI, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca I. Výhodne sa hydrolýza/redukcia vykonáva použitím hydroxidu paládnatého na aktívnom uhlí. Reakcia sa môže štandardne uskutočňovať v tlakovej nádobe vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma VI
«η
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VII, kde substituenty R, Ri, R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy VII sa 2,4-dichlór-3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXXIV nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca R1-O-X-NH2, čím sa získa 2-chlór-3-nitrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXV. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. chloroforme alebo dichlórmetáne, a prípadne zahriatím. Je známych mnoho chinolínov všeobecného vzorca XXXIV alebo chinolíny môžu byť pripravené pomocou štandardných syntetických spôsobov (viď napr. Andre et al., patent US č. 4,988,815 a tam citované odkazy).
·· ·· ·· ·· ......
··· ··· · ·.
j · ··· · · ··· · ·« • · · · ···· · · ·Z ·· ·· ·· ···· ··
V kroku (2) reakčnej schémy VII sa 2-chlór-3-nitrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXV redukuje, čím sa získa 2-chlórchinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca XXXVI. Výhodne sa redukcia vykonáva použitím štandardného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora, napr. platina na aktívnom uhlí alebo paládium na aktívnom uhlí. Reakcia sa môže štandardne uskutočňovať v tlakovej nádobe vo vhodnom rozpúšťadle, napr. izopropylalkohole alebo toluéne.
V kroku (3) reakčnej schémy VII sa 2-chlórchinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca XXXVI nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jeho ekvivalentom, čím sa získa 4-chlór-l//-imidazo[4,5-c]chinoIín všeobecného vzorca XXXVII. Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú or/Ao-estery, 1,1-diaIkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný takým spôsobom, aby poskytol požadovaný substituent R2 v zlúčenine všeobecného vzorca XXXVII. Napríklad trietylorthoformiát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je metyl. Reakcia môže prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, napr. toluéne. Reakcia má prebiehať za dostatočného zahrievania na odvádzanie vznikajúceho alkoholu alebo vody ako vedľajšieho produktu reakcie. Prípadne môže byť používaný katalyzátor, napr. pyridínhydrochlorid.
Alebo sa krok (3) môže uskutočňovať (i) reakciou diamínu všeobecného vzorca XXXVI s acylhalogenidom všeobecného vzorca R2C(O)C1 a potom (ii) cyklizáciou. V časti (i) sa acylhalogenid pridáva do roztoku diamínu v inertnom rozpúšťadle, napr. acetonitrile, pyridíne alebo dichlórmetáne. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote. V časti (ii) sa produkt podľa časti (i) zahrieva v alkoholickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Výhodne sa produkt z časti (i) refluxuje v etanole v prítomnosti prebytku trietylamínu alebo zahrieva metanolickým amoniakom. Alebo pokiaľ sa krok (i) vykonáva v pyridíne, môže sa krok (ii) uskutočňovať za zahrievania reakčnej zmesi po analýze indikujúcej skončený krok (i).
V kroku (4) reakčnej schémy VII sa 4-chlór-l//-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXXVII amínuje, čím sa získa 177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca I. Reakcia sa vykonáva zahrievaním (napr. 125 175 °C) zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII za tlaku v uzavretom reaktore v prítomnosti roztoku amoniaka v alkanole. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
·· ·· ·· ·· ·· ···· • · · ··· · · · • ···· · · · · · · · « • ♦ · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
Reakčná schéma VII
(3)
nh2 A ÍLI N
í t
0 1 0
1 XXXVII R,
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VIII, kde substituenty R, Ri, R2, X a n sú definované vyššie.
V reakčnej schéme VIII sa l//-imidazo[4,5-c]chinoIín-4-amín všeobecného vzorca XXXVIII alkyluje halogenidom všeobecného vzorca XXXIX, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca I. Zlúčenina vzorca XXXVIII sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,V-dimetylformamide. Halogenid sa potom pridá do reakčnej zmesi. Reakcia sa môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote (asi 100 °C). Alkylácia prebieha ako na dusíku N1, tak aj na dusíku N3, avšak požadovaný 1-izomér sa môže ľahko pripraviť z 3-izoméru štandardnými spôsobmi, napr. stĺpcovej chromatografie a rekryštalizáciou.
Je známych mnoho l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínov všeobecného vzorca XXXVIII; ďalšie môžu byť pripravené štandardnými syntetickými spôsobmi, viď napr. Gerster, patent US č. 5,756,747 a tam citovaná odkazy.
Reakčná schéma VIII
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IX, kde substituenty R, Ri R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy IX sa 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinoIin-5-ol všeobecného vzorca XL chlóruje, čím sa získa 5-chlór-4-nitrotetrazolo[l,5-úfjchinolín všeobecného vzorca XLI. Môže sa použiť štandardné chloračné činidlo. Výhodne sa reakcia vykonáva s oxychloridom fosforečným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,V-dimetylformamide. 4-Nitrotetrazolo[l,5-cr]chinolin-5-oly všeobecného vzorca XL sú známe alebo môžu byť pripravené štandardnými syntetickými spôsobmi (viď napr. Gerster, et al., patent US č. 5,741,908 a tam citované odkazy).
V kroku (2) reakčnej schémy IX sa 5-chlór-4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolín všeobecného vzorca XLI nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca R1-O-X-NH2, čím sa získa 4-nitrotetrazolo[l ,5-a]chinolín-5-amín všeobecného vzorca XLII. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XLI vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, v prítomnosti trietylamínu.
V kroku (3) reakčnej schémy IX sa 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolín-5-amín všeobecného vzorca XLII redukuje spôsobom podľa kroku (2).v reakčnej schéme VII, čím sa získa tetrazolo[l,5-a]chinolín-4,5-diamín všeobecného vzorca XLIII.
V kroku (4) reakčnej schémy IX sa tetrazolo[l ,5-a]chinolín-4,5-diamín všeobecného vzorca XLIII cyklizuje podľa spôsobu z kroku (3) v reakčnej schéme VII, čím sa získa 6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolín všeobecného vzorca XLIV.
V kroku (5) reakčnej schémy IX sa 6/7-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolín všeobecného vzorca XLIV redukuje, čím sa získa lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca I. Krok (5) zahrnuje (i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XLIV s trifenylfosfínom a potom (ii) hydrolýzu. Časť (i) sa môže uskutočňovať zlúčením zlúčeniny všeobecného vzorca XLIV s trifenylfosfínom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. 1,2-dichlórbenzéne, a zahrievaním. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z kroku (i). Hydrolýza sa môže uskutočňovať štandardnými spôsobmi, napr. zahrievaním v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu, prípadne v prítomnosti katalyzátora, napr. hydroxidu alkalického kovu alebo nižšieho alkoxidu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma IX
XL
XLI
XLII ? Ri (3)
XLIV
XLIII
Tetrahydroimidazochinolíny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy X, kde substituenty R, R2, Ri2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy X sa 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lŕŕimidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol všeobecného vzorca XX alkyluje podľa spôsobu reakčnej schémy III halogenidom všeobecného vzorca Hal-(CH2)i-io-CH^CH, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XLV.
V kroku (2) reakčnej schémy X sa 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XLV kopuluje podľa spôsobu z kroku (5) reakčnej schémy IV halogenidom všeobecného vzorca Hal-Rn, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-l/ŕ-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XLIV, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca IV. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma X
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy XI, kde substituenty R, R], R2, X a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy XI sa 2,4-dihydroxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca XLVII chlóruje, čím sa získa 2,4-dichlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrayhydrochinolín všeobecného vzorca XLVIII. Môžu byť používané štandardné chloračné činidlá. Výhodne sa reakcia vykonáva zlúčením zlúčeniny vzorca XLVII s oxychloridom fosforečným a potom zahrievaním (55
- 65 °C). Zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII sú známe alebo môžu byť pripravené známymi syntetickými spôsobmi (viď napr. Nikolaids et al., patent US
č. 5,352,784 a tam uvedené odkazy).
V kroku (2) reakčnej schémy XI sa 2,4-dichlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca XLVIII nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca R1-O-X-NH2, čím sa získa 2-chlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XLIX. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIII vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,7V-dimetylformamide, a zahrievaním (55 - 65 °C).
V kroku (3) reakčnej schémy XI sa 2-chlór-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XLIX nechá reagovať s fenolom podľa spôsobu z kroku (4) reakčnej schémy II, čím sa získa 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amín všeobecného vzorca L.
V kroku (4) reakčnej schémy XI sa 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-4-amín všeobecného vzorca L redukuje podľa spôsobu z kroku (2) reakčnej schémy VII, čím sa získa 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca LI.
V kroku (5) reakčnej schémy XI sa 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydrochinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca LI cyklizuje podľa spôsobu z kroku (3) reakčnej schémy VII, čím sa získa 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-cjchinolín všeobecného vzorca LII.
V kroku (6) reakčnej schémy XI sa 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-l/7’imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca LII aminuje podľa spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy II, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca III.
Reakčná schéma XI
XLVI1 XLVIII xux I R1 (3)
(6)
Predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny použiteľné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I), (II), (III) a (IV). Tieto medziproduktové zlúčeniny majú štruktúrne vzorce (V) - (IX) a (XLIV) opísané detailnejšie nižšie.
Jedna skupina medziproduktových zlúčenín má všeobecný vzorec (V)
(V) kde:
X je -CHRj-, -CHRj-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R4-heteroarylu;
-R4-heterocyklylu; a
-(CH2)]-io-C=C-Rio;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-C|.ioalkylu;
-CO-O-Ci.ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-loalkyl;
substituent Rio je heteroaryl alebo heterocyklyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n j e 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou skupinou medziproduktov sú imidazochinolín-4-fenoxyzlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
kde:
X je -CHRj-, -CHRí-alkyl- alebo -CHRj-alkenyl-;
substituent R] je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R.4-heteroarylu;
-Rzi-heterocyklylu; a
-(CHzjMo-C^C-Rto, substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-0-C|.ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
substituent Rio je heteroaryl alebo heterocyklyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je O až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cj-ioalkylu, Ci.joalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia skupina medziproduktových zlúčenín je reprezentovaná všeobecným vzorcom (VII):
kde:
Zje NH2 alebo NO2;
X je -CHR3-, -CHRj-alkyl- alebo CHR3-alkenyl-;
substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R4-heteroarylu; a
-R4-heterocyklylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci_ioalkyl;
n je O až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ,
Ďalšia skupina medziproduktových zlúčenín má všeobecný vzorec (XLIV):
kde:
X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R4-heteroarylu; a
-R4-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci.ioalkylu;
-CO-O-Cj.ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o_2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Dodatočná skupina medziproduktových zlúčenín má všeobecný vzorec (VIII):
kde:
X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
substituent R] je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R4-heteroarylu; a
-R4-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Ci-ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo C|.ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4;
každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-joalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu; a substituent R7 je /arc-butyl alebo benzyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia skupinou medziproduktov sú imidazochinolín-4-chlór zlúčeniny všeobecného vzorca
kde:
X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
-heterocyklylu;
-R4-heteroarylu; a
-R4-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Ci-ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Termín „alkyl“, „alkenyl“ a prefix „alk-“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, tzn. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 atómov uhlíkov s alkenylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 atómov uhlíka. Výhodné skupiny majú celkovo až 10 atómov uhlíka. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a výhodne majú od 3 do 10 atómov uhlíka v kruhu. Názorné príklady cyklických skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl a adamantyl.
Okrem toho alkylové a alkenylové časti -X- skupín môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami, kde substituenty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocyklylalkylu.
Termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, vrátane perfluórovaných skupín.
Toto platí tiež pre skupiny zahrnujúce prefix „halogén-,,. Príklady vhodných halogénalkylových skupín zahrnujú chlórmetyl, trifluórmetyl, atď.
Termín „aryl“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórenyl a indenyl. Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm v kruhu (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, naftyridinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinazolinyl, purinyl, atď.
Termín heterocyklyl zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm v kruhu (napr. O, S, N) a zahrnujú plne nasýtené alebo čiastočne nenasýtené deriváty ktorejkoľvek z vyššie uvedených heteroarylových skupín. Názorné príklady heterocyklických skupín zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl, izotiazolidinyl, atď.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, halogénalkylu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkyltioskupiny, halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, formylu, arylu, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkoxyskupiny, arylalkyltioskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heteroaryltioskupiny, heteroarylalkoxyskupiny, heteroarylalkyltioskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, heterocyklylu, heterocykloalkylu, alkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, halogénalkylkarbonylu, halogénalkoxykarbonylu, alkyltiokarbonylu, arylkarbonylu, heteroarylkarbonylu, aryloxykarbonylu, heteroaryloxykarbonylu, aryltiokarbonylu, heteroaryltiokarbonylu, alkanoyloxyskupiny, alkanoyltioskupiny, alkanoylaminoskupiny, aroyloxyskupiny, aroyitioskupiny, aroylaminoskupiny, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu, aryisulfonylu, heteroarylsulfonylu, aryldiazinylu, alkylsulfonylaminoskupiny, alkylénsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, arylalkylsulfonylaminoskupiny,heteroarylsulfonylaminoskupiny, heteroalkylsulfonyl-aminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, alkenylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, heteroarylalkylkarbonylaminoskupiny, alkylaminokarbonyíaminoskupiny, alkenylaminokarbonylaminoskupiny, arylaminokarbonylaminoskupiny, arylalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylaminoskupiny, herteroarylalkylaminokarbonylaminoskupiny, ale heterocyklyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, halogénalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkyltiokarbonyl, aryltiokarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a heteroarylsulfonyl nie sú dovolené. Pokiaľ je ktorákoľvek z ďalších skupín označená ako „substituovaná“ alebo „prípadne substituovaná“, potom môžu byť tieto skupiny tiež substituované jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi.
Určité substituenty sú všeobecne výhodné. Napríklad výhodné heteroarylové skupiny zahrnujú 2-pyridín, 3-pyridín, 4-pyridín, 2-pyrimidín a 5pyrimidín. Výhodné substituenty R2 zahrnujú atóm vodíka, alkylové skupiny majúce od 1 do 4 atómov uhlíka (tzn. metyl, etyl, propyl, izopropyl, «-butyl, sec-butyl, izobutyl a cyklopropylmetyl), metoxyetyl a etoxymetyl. Jeden alebo viac z týchto výhodných substituentov, pokiaľ sa vyskytujú, môžu byť prítomné v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu v akejkoľvek kombinácii.
Predložený vynález zahrnuje zlúčeniny opísané v predloženom vynáleze v ktorejkoľvek zo svojich farmaceutických foriem, vrátane izomérov (napr. diastereoizoméry a enantioméry), solí, solvátov, polymorfov, atď. Predovšetkým vtedy, keď je zlúčenina opticky aktívna, predložený vynález špecificky zahrnuje každý z enantiomérov zlúčeniny, ako aj racemické zmesi enantiomérov.
Farmaceutické prípravky a biologická aktivita
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako je opísaná vyššie, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočné na indukciu terapeutického účinku, napr. indukciu cytokínu, protinádorovej aktivity a/alebo antivírusovej aktivity. Aj keď bude presné množstvo aktívnej zlúčeniny používané vo farmaceutickom prípravku podľa predloženého vynálezu rozdielne vďaka známym faktorom, napr. fyzikálny a chemický charakter zlúčeniny, charakter nosiča a zamýšľaný dávkovací režim, predpokladá sa, že prípravky podľa predloženého vynálezu budú obsahovať dostatočné množstvo aktívnej zlúčeniny na dávku zlúčeniny pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg pre subjekt. Môže byť používaný ktorýkoľvek zo štandardných dávkovacích režimov, napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukózne náplasti, atď.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ako jediné terapeutické agens v liečebnom režime alebo môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané v kombinácii s jedným ďalším alebo s ďalšími aktívnymi agens, vrátane ďalších modifikátorov imunitnej odpovede, antivirotík, antibiotík, atď.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu preukázali, že indukujú produkciu určitých cytokínov pri experimentoch vykonávaných podľa testov uvedených nižšie. Tieto výsledky indikujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, ktoré môžu modulovať imunitnú odpoveď rôznymi spôsobmi, čo ich môže robiť použiteľnými pri liečení rôznych ochorení.
Cytokíny, ktorých produkcia môže byť indukovaná podaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, všeobecne zahrnujú interferón-α (IFN-a) a/alebo faktor nekrotizujúci nádory (a) (TNF-a), ako aj určité interleukíny (IL). Cyto45 kíny, ktorých biosyntéza môže byť indukovaná zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, zahrnujú IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a rôzne ďalšie cytokíny. Okrem iného môžu tieto a ďalšie cytokíny inhibovať produkciu vírusov a rast nádorových buniek, čo ich môže robiť účinnými pri liečení vírusových ochorení a nádorov. Teda predložený vynález poskytuje spôsob indukcie biosyntézy cytokínov u zvierat zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa predloženého vynálezu zvieraťu.
Bolo zistené, že určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prednostne indukujú expresiu IFN-α u populácie hematopoéznych buniek, napr. PBMC (periférne krvné mononukleárne bunky) obsahujúce pDC2 bunky (prekurzorové dendritické bunky 2. typu) bez sprievodnej produkcie výrazných hladín zápalových cytokínov.
Okrem schopnosti indukovať produkciu cytokínov ovplyvňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ďalšie aspekty prirodzenej imunitnej odpovede. Napríklad aktivita NK buniek môže byť stimulovaná, čo môže byť efekt v dôsledku indukcie cytokínu. Zlúčeniny môžu tiež aktivovať makrofágy, ktoré ďalej stimulujú sekréciu oxidu dusnatého a produkciu ďalších cytokínov. Ďalej môžu zlúčeniny spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B lymfocytov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež majú efekt na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá akýkoľvek priamy efekt na T bunky alebo priamu indukciu cytokínov T buniek, produkcia T-helperového typu 1 (Thl) cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a produkcia T-helperového typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečení ochorení, kde je požadovaná stimulácia Thl odpovede a/alebo potlačenie Th2 odpovede. Z hľadiska schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať Th2 imunitnú odpeď sa predpokladá, že budú účinné pri liečení atopických ochorení, napr. atopickej dermatitídy, astmy, alergie, alergickej rinitídy; systémovej lupus erythematosus; vakcínového adjuvans pre imunitu sprostredkovanú bunkami; a možno ako liečenie pre rekurentné fungálne ochorenie a chlamydiu.
Vďaka účinkom modifikujúcim imunitnú odpoveď sú zlúčeniny použiteľné pri liečení širokého spektra stavov. Vďaka schopnostiam indukovať produkciu cytokínov, napr. IFN-γ a/alebo TNF-α, sú zlúčeniny hlavne účinné pri liečení vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita predpokladá, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri ošetrení ochorení, napríklad, ale nie je to nijako limitované, vírusových ochorení zahrnujúcich bradavice na genitáliách; bežné bradavice; bradavice na chodidle; hepatitídu typu B a typu C; herpes simplex vírus typu I a typu II; kontangiózne moluskum; pravé kiahne, hlavne ťažkú formu kiahní; rinovírus; adenovírus; influenzu; skupinu vírusov spôsobujúcich akútne chrípkové ochorenia hlavne u detí; HIV; CMV; VZV; intraepiteliálnu neoplaziu, napr. cervikálna intraepiteliálnu neoplaziu; ľudský papillomavírus (HPV) a s tým súvisiace neoplazie; fungálne ochorenia, napr. kandida, Aspergillus a kryptokoková meningitída; neoplastické ochorenia, napr. bazálny bunečný karcinóm, leukémia srstnatých buniek, mnohopočetný myelom, melanóm, nehodgkinovský lymfóm, kožný lymfóm Tbuniek a ďalšie rakoviny; parazitárne ochorenia, napr. malý parazit vyvolávajúci zápal vmedzereného tkaniva pľúc, hlavne u detí, kryptoporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, infekcia trypanozomom a leischmanióza; a bakteriálne infekcie, napr. tuberkulóza a Mycobacterium avium. Ďalšie ochorenia a stavy, ktoré môžu byť liečené zlúčeninami podľa predloženého vynálezu zahrnujú keratózu zo žiarenia; ekzém; eozinofiliu; esenciálnu trombocytemiu; lepru; roztrúsenú sklerózu; Omennov syndróm; diskoidný lupus; Bowenovo ochorenie; bowenoidná papulóza; padanie vlasov v určitých oblastiach; inhibíciu tvorby keloidu po chirurgickom zákroku a ďalších typy post chirurgických jaziev. Okrem toho by tieto zlúčeniny mohli zlepšovať alebo stimulovať hojenie rán, vrátane chronického hojenia rán. Zlúčeniny môžu byť použiteľné pri liečení oportunných ochorení a nádorov, ktoré sa vyskytujú po supresii imunity sprostredkovanej bunkami, napr. pacienti s transplantátom, s rakovinou a pacienti s HIV.
Množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné na indukciu biosyntézy cytokínov, je množstvo, ktoré je dostatočné na vyvolanie v jednom alebo viacerých bunkových typoch, napr. monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky, pro47 dukcie jedného alebo viacerých cytokínov, napr. IFN-α, TNF-a, IL-Ϊ, IL-6, IL10 a IL-12, ktorá je oproti normálnym hladinám zvýšená. Presné množstvo bude závisieť na rôznych faktoroch, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Predložený vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vírusovej infekcie u zvieraťa a spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvieraťa zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa predloženého vynálezu zvieraťu. Množstvo, ktoré je účinné na liečenie alebo inhibíciu vírusovej infekcie, je také množstvo, ktoré bude spôsobovať obmedzenie jedného alebo viacerých prejavov ochorenia, napr. vírusové lezie a „viral load“, rýchlosť šírania vírusu a mortalita v porovnaní s neošetrovanými kontrolnými skupinami. Presné množstvo bude závisieť na rôznych faktoroch, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množstvo, ktoré je účinné na liečenie neoplastického stavu, je také množstvo, ktoré bude spôsobovať obmedzenie veľkosti nádoru alebo zníženie počtu ohnísk nádora. Presné množstvo bude závisieť na rôznych faktoroch, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
Predložený vynález bude ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú iba ilustratívne a nemajú nijako predložený vynález limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch uvedených nižšie boli niektoré zo zlúčenín purifikované semipreparatívnou HPLC. Boli použité dve rozdielne metódy a sú opísané nižšie. V oboch metódach je použitý A-100 Gilson-6 vybavený 900 Šerieš Intelligen Interface. Semipreparatívne HPLC frakcie boli analyzované LC-APCI/MS a príslušné frakcie boli spojené a lyofilizované, čím sa získala trifluóracetátová soľ požadovanej zlúčeniny.
Stĺpec: stĺpec Microsorb C18 C18, 21,4 x 250 mm, veľkosť častíc 8 mikrometrov, veľkosť 60 Ä; rýchlosť prietoku: 10 ml/min; gradientová elúcia od 2 - 95 % B po 25 min, konštatná pri 95 % B po 5 min, kde A = 0,1% trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1% trifluóroctová kyselina/acetonitril; detekcia pikov pri
254 nm spustený zberač frakcií.
Spôsob A
Spôsob B
Stĺpec: Phenomenex Capcell PakC18, 35 x 20 mm, veľkosť častíc 5 mikrometrov; rýchlosť prietoku: 20 ml/min; gradientová elúcia od 5 - 95 % B v 10 min, konštantná pri 95% B po dobu 2 min, kde A = 0,1% trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1% trifluóroctová kyselina/acetonitril; detekcia pikov pri 254 nm pre spustený zberač frakcií.
Príklad 1
1-(2-( [3-(izochinolin-4-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
NH.
Časť A
Po častiach sa v priebehu 1 hodiny pridáva 2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-l-etanol (28,5 g, 0,133 mol) do zmesi hydroxidu sodného (240 ml 50%), dichlórmetánu (240 ml), propargylbromidu (39,6 g 80%, 0,266 mol) a benzyltrimetylamónium-chloridu (2,46 g, 0,013 mmol). Výsledná reakčná zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote po dobu 16 hodín, v priebehu ktorých sa reakčná zmes zhomogenizuje. Vrstvy sa separujú. Vodná frakcia sa extrahuje ďalším dichlórmetánom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodou, sušia nad síranom horečnatým a potom koncentrujú za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa zmieša s dietyléterom a zmes sa nechá miešať. Oranžová pevná látka sa izoluje filtráciou. Táto látka sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 19,8 g
2- (17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl(2-propynyl)éteru vo forme žltej kryštalickej pevnej látky, teplota topenia 124 - 126 °C.
Analýza. Vypočítané pre C15H13N3O: %C, 71,70; %H, 5,21; %N, 16,72. Zistené: %C, 71,85; %H, 5,25; %N, 16,90. *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,21 (s, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 8,36 (s, IH), 8,18 (m, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 4,93 (t, J=5,l Hz, 2 H), 4,14 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 3,98 (t, J=5,l Hz, 2 H), 3,35 (t, J=2,2 Hz, 1 H)
HRMS(ESI) vypočítané pre C15H14N3O (MH+) 252,1137. Zistené 252,1141
Časť B
2-(l//-Imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl(2-propynyl)éter (19,7 g, 78,4 mmol) a chloroform sa zmiešajú a potom ochladia na teplotu 0 °C. Pridá sa
3- chlórperoxybenzoová kyselina (15,7 g z 57 - 86%) a zmes sa nechá miešať po dobu 0,5 hodiny. Zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, čím sa všetka látka dostane do roztoku. Reakcia sa sleduje na tenkovrstvovej chromatografii (TLC), a pokiaľ je podľa TLC stále prítomná východisková látka, pridá sa ďalší podiel 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (dva oddelené 4 g podiely). Asi 0,5 hodiny po druhom pridaní by v roztoku nemala byť východisková látka. Reakčný roztok sa extrahuje 10% hydroxidom sodným. Vodná frakcia sa potom niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom. Organické frakcie sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa 18,5 g l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme žltého oleja.
HRMS(ESI) vypočítané pre C15H14N3O2 (MH+) 268,1086. Zistené 268,1098
Časť C
Pod atmosférou dusíka sa po kvapkách do zmesi 1-[2-(2-propynyloxy)etyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (18,3 g, 68,5 mmol) a dichlórmetánu (300 ml) pridá trichlóracetylizokyanát (15,5 g, 82,2 mmol), čím sa uvolňuje velké množstvo oxidu uhličitého. Asi po 0,5 hodine prejde všetka hmota do roztoku. Reakčný roztok sa nechá miešať po dobu asi 1 hodiny. Pokiaľ je podľa TLC ešte prítomná východisková látka, pridá sa ďalší trichlóracetylizokyanát (4,5 g). Po 1 hodine by podľa TLC mala byť reakcia skončená. Prchavý podiel sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa /V-{l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichlóracetamid vo forme svetlo žltej pevnej látky.
Časť D
Do zmesi pevnej látky z časti C a metanolu (200 ml) sa pridá dichlórmetán (150 ml) a všetka látka prejde do roztoku. Pridá sa metoxid sodný (50 g 25% v metanole) a roztok sa nechá miešať pri izbovej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoluje filtráciou, filtrát sa koncentruje na objem približne 100 ml a druhý podiel precipitátu sa izoluje filtráciou. Oba podiely sa zmiešajú a sušia vo vákuovej sušiarni pri teplote 60 °C po dobu 16 hodín, čím sa získa 16,4 g 1 -[2-(2-propynyloxy)etyl]-lí/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme beľavej pevnej látky, teplota topenia 225 - 227 °C,
Analýza. Vypočítané pre C15H14N4O (Η2θ)!/4: %C, 66,53; %H, 5,40; %N, 20,69. Zistené: %C, 66,33; %H, 5,18; %N, 21,12 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ. 8,13 (s, 1 H), 8,08 (br d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,62 (br d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,44 (br t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,24 (br t, >7,5 Hz, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 4,81 (t, J=5,4Hz, 2 H), 4,14 (d, J=2,4Hz, 2 H), 3,93 (t, J=5,l Hz, 2 H), 3,38 (t, J=2,4 Hz, 1 H)
HRMS(ESI) vypočítané pre C15H15N4O (MH+) 267,1246. Zistené 267,1253
Časť E
Pod atmosférou dusíka sa zmiešajú l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (16 g, 60,1 mmol), di-/erc-butyldikarbonát (32,7 g, 150 mmol), trietylamín (21 ml, 150 mol), N,./V-dimetylformamid (150 ml) a
4-(dimetylamino)pyridín (0,1 g) a zahrievajú na teplotu 80 - 85 °C. Asi po 1 hodine je zmes homogénna, a pokiaľ podľa TLC je ešte prítomné malé množstvo východiskovej látky, zahrieva sa roztok ďalšiu hodinu, potom zriedi etylacetátom a vodou. Vrstvy sa separujú a vodná frakcia sa extrahuje etylacetátom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodou a potom soľankou, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa svetlá oranžovo-žltá pevná látka. Táto látka sa trituruje diétyléterom, čím sa získa 22,6 g V,V-(bis-/erc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyl-oxy)etyl]-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme beľavej pevnej látky, teplota topenia 139 - 142 °C.
Analýza. Vypočítané pre C25H30ON4O5: %C, 64,36; %H, 6,48; %N, 12,01. Zistené: %C, 64,40; %H, 6,43; %N, 12,06 ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,44 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 4,94 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,12 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 3,98 (t, J=5,l Hz, 2 H), 3,31 (t, J=2,4 Hz, 1 H), 1,34 (s, 18 H)
HRMS(ESI) vypočítané pre C25H31N4O5 (MH+) 467,2294. Zistené 467,2307
Časť F
Pod atmosférou dusíka sa zmiešajú N,V-(bis-ŕerc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,0 g, 2,14 mmol), trietylamín (0,8 ml, 5,56 mmol) a N,V-dimetylformamid (25 ml) a výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 80-85°C. Pridá sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,08 g, 0,11 mol), jodid meďný (0,04 g, 0,21 mmol) a 4-brómizochinolín (0,49 g, 2,35 mmol). Po 3 hodinách by podľa HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) (na reverznej fáze s gradientom acetonitril/vody) mala byť reakcia skončená. Reakčný roztok sa za intenzívneho miešania pomaly naleje do vody. Precipitát krémovej farby sa izoluje filtrá52 ciou, premyje vodou a potom suší vo vákuovej sušiarni (< 40 °C) po dobu 16 hodín, čím sa získa 1,21 g V,./V-(bis-/erc-butoxykarbonyl)-l-(2-{[3-(izochinolin-4-yl)-2-propynyl]oxy}-etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
HRMS(EI) vypočítané pre Cj^jNsOj (M+) 594,2716. Zistené 594,2732.
Časť G
Pod atmosférou dusíka sa látka z časti F v podieloch pridá do zmesi dichlórmetánu (5 ml) a trifluóroctovej kyseliny (5 ml). Výsledný roztok sa nechá miešať pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, po ktorých je podľa TLC reakcia skončená. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi zmesou dichlórmetánu a metanolu (asi 4/1) a 20% hydroxidom sodným. Vrstvy sa separujú. Vodná frakcia sa extrahuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (asi 4/1). Organické frakcie sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou, čím sa získa 0,15 g l-(2-{[3-(izochinolin-4-yl)-2-propy-nyl]oxy}etyl)-l/7imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme beľavej pevnej látky, teplota topenia rozkl. > 205 °C 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ. 9,30 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,19 (m, 2 H), 7,88 (br d, >8,0 Hz, 1 H), 7,65-7,80 (m, 4 H), 7,60 (d, >8,3 Hz, 1 H), 7,49 (t, >7,8 Hz, 1 H), 7,34 (t, >7,8 Hz, 1 H), 4,93 (t, >4,9 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,14 (t, >5,1 Hz, 2 H)
HRMS(ESI) vypočítané pre CziH^NsO (MH+) 394,1668. Zistené 394,1669
Príklad 2 l-(2-{ [3-(l ,3-Tiazol-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l f/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Podľa spôsobu z príkladu 1 časť F sa N,jV-(bis-/erc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín~4-amín (1,0 g, 2,14 mmol) nechá reagovať s 2-brómtiazolom, čím sa získa 0,97 g N,N-(bis-terc-butoxykarbony 1)-1-(2-{[3-(1,3-tiazol-2-y l)-2-propynyl]oxy} etyl)-l//-imidazo [4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme sklenej žltej pevnej látky.
MS(C) 550, 450, 350
Časť B
Podľa spôsobu z príkladu 1 časť G sa látka z časti B hydrolyzuje, čím sa získa 0,11 g l-(2-{[3-(l,3-tiazol-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-lJ7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 157 - 159 °C.
Analýza. Vypočítané pre CigHjsNsOS^HzOjiM: %C, 61,09; %H, 4,42; %N, 19,79. Zistené: %C, 61,06; %H, 4,37; %N, 19,53 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=17,7, 2,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,43 (t, >7,5 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 6,64 (s, 2 H), 4,83 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 4,01 (m, 2 H)
HRMS(EI) vypočítané pre C18H15N5OS (M+) 349,0997. Zistené 349,0988
Príklad 3 l-{2-[3-(l/f-pyrazol-4-yl)propoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
A,7V-(bis-ŕerc-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,25 g, 4,82 mmol), trietylamín (1,34 ml, 9,64 mmol), 4-jódpyrazol (1,02 g, 5,30 mmol) a bezvodý acetonitril (40 ml) sa zmiešajú. Výsledným roztokom sa po dobu 10 minút nechá prebublávať dusík. Pridá sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (68 mg, 0,096 mol) a jodid meďný (37 mg, 0, 192 mmol) a roztok sa zahrieva na teplotu 40 °C. Pokiaľ po 1 hodine podľa HPLC (reverzná fáza) reakcia neprebieha, reakčná zmes sa zahreje na teplotu asi 90 °C. Po 4 hodinách by podľa HPLC mala byť reakcia skončená. Prchavý podiel sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou („flash chromatography“) (9/1 dichlórmetán/metanol), čím sa získa 1,2 g V,V-(bis-/(?7‘c-butoxykarbonyl)-l-(2-{[3-(ll/-pyrazol-4-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej pevnej látky.
Časť B
Látka z časti A sa zmieša s metanolom (asi 20 ml) a katalyzátorom (0,25 g 10% paládia na aktívnom uhlí). Zmes sa hydrogenuje po dobu 4 hodín a sleduje na LC-MS s reverznou fázou, ktorá ukazuje redukciu alkénu na alkán. Pridá sa ďalší podiel katalyzátora (0,25 g) a zmes sa hydrogenuje po dobu 2 dní, po ktorých by mal byť podľa LC-MS detekovaný jeden produkt a žiadna východisková látka či alkén. Zmes sa filtruje a filtrát sa premyje metanolom. Roztok sa koncentruje, čím sa získa pevná látka. Táto látka sa čistí zrýchlenou chromatografiou (9/1 dichlórmetán/metanol), čím sa získa 0,9 g N,N-(bis-terc-b\iioxykarbonyl)-1-(2-(3-( l//-pyrazol-4-yl)propoxy]etyl}-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej pevnej látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ. 12,43 (br s, 1 H), 8,48 (br d, J=7,l Hz, 1 H), 8,37 (s, IH), 8,08 (br d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,14 (br s, 1 H), 4,92 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,88 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 2,22 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,31 (s, 18 H)
MS (EI) 537, 437, 337
Časť C
Pod atmosférou dusíka sa do zmesi A,.V-(bis-rerc-butoxykarbonyl)-l-{2-(3-(17/-pyrazol-4-yl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,5 g, 0,93 mmol) a dichlórmetánu (5 ml) pridá trifluóroctová kyselina. Výsledný roztok sa nechá miešať po dobu 16 hodín, po ktorých je reakcia podľa LC-MS skončená. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (asi 10 ml) a pridá sa trietylamín (2 ml), čím vznikne precipitát a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 2 hodín. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a čistí zrýchlenou chromatografiou (9/1 to 8/2 dichlórmetán/metanol), čím sa získa 0,18 g l-(2-[3-(l//-pyrazo-4-yl)propoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 163 - 169 °C.
Analýza. Vypočítané pre CigHiNôO^CFjCCLHjojs %C, 62,18; %H, 5,75; %F, 2,42; %N, 23,77. Zistené: %C, 61,86; %H, 5,70; %F, 2,52; %N, 23,44 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ. 12,50 (br s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,49 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,29 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,15-7,40 (br s, 2 H), 7,00 (br s, 2 H), 4,81 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,34 (t, J=6,l Hz, 2 H), 2,27 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,60 (m, 2 H)
Príklad 4 l-[2-(3-pyrimidin-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa do zmesi 1 -[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (16,4 g, 61,6 mmol) a bezvodého A,X-di-metylformamidu (200 ml) pridá dibenzyldikarbonát (50 g, 174 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote po dobu 16 hodín a reakčná zmes sa zhomogenizuje. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa separujú. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodou a soľankou, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa polopevná látka. Táto látka sa trituruje dietyléterom, čím sa získa 27,4 g A,jV-(bis-benzyloxykarbonyI)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej pevnej látky.
Časť B
V,7V-(Bis-benzyloxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,00 g, 1,87 mmol), bezvodý acetonitril (10 ml), trietylamín (0,68 ml, 4,86 mmol) a 2-brómpyrimidín (0,327 g, 2,06 mmol) sa zmiešajú. Pod atmosférou dusíka sa pridá jodid meďný (0,014 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,026 g). Reakčná zmes sa udržuje pri izbovej teplote po dobu 15 minút a potom zahrieva na teplotu 80 °C po dobu
1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa separuje a potom extrahuje etylacetátom, dokiaľ vo vodnej zložke nezostáva UV absorbujúci podiel. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodným uhličitanom sodným a soľankou, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 98/2 etylacetát/metanol, čím sa získa 0,68 g zmesi mono- a dibenzyloxykarbonylom chráneného l-{2-[(3-pyrimidin-2-ylprop-2-ynyl)oxy] etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,78 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,49 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,73-7,78 (m, 2 H), 7,50 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 6 H), 7,14-7,17 (m, 4 H), 5,20 (s, 4 H), 5,02 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,10 (t, J=5,0 Hz, 2 H).
MS (Cl) pre C35H28N5O5 m/z 613 (MH+), 569, 461, 345
Časť C
Látka z časti B, hydroxid paládnatý (0,25 g 20% na aktívnom uhlí) a metanol (25 ml) sa zmiešajú a hydrogenujú pri tlaku 47 psi (3,3 kg/cm ) po dobu 3 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nechá stáť cez víkend, po ktorých by mohol byť podľa analýzy prítomný nejaký podiel produktu s chránenými aminoskupinami. Reakčná zmes sa filtruje kvôli odstráneniu katalyzátora a filtrát sa nechá reagovať s metoxidom sodným (1 ml 25% v metanole) po dobu asi 16 hodín kvôli odstráneniu chrániacich skupín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 1/1/1 etylacetát/metanol/hexán, čím sa získa 0,235 g pevnej látky. Táto látka sa mieša s horúcim toluénom a potom filtruje kvôli odstráneniu nerozpustného podielu. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s izopropanolom a etylacetátom, čím sa získa 61 mg l-[2-(3-pyrimidin-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme pevnej látky, teplota topenia 126 - 127 °C.
Analýza. Vypočítané pre C19H20N6O: %C, 65,5; %H, 5,79; %N, 24,12. Zistené: %C, 65,65; %H, 5,78; %N, 24,15 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,66 (d, J=4,7 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,45 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 7,24-7,31 (m, 2 H) 6,58 (s, 2 H), 4,77 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,42 (t,
J=6,2 Hz, 2 H), 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 1,89 (m, 2H) [R (KBr) 3302, 3187, 2868, 1637, 1561, 1418, 1 139 cm·'
HRMS (El) vypočítané pre C19H20N6O (M+) 348,1699. Zistené 348,1700,
Príklad 5 l-[2-(3-pyridin-4-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
NH.
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 4 Časť B a N,N-(bis-benzyloxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,00 g, 3,74 mmol) sa nechá reagovať s 4-brómpyridínom (0,8 g, 4,12 mmol), čím sa získa 1,47 g zmesi mono- a di-benzyloxykarbonylom chráneného l-{2-[(3-pyridin-4-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,46 (m, 3 H), 8,43 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,72-7,76 (m, 2 H), 722-7,28 (m, 5 H), 7,14-7,17 (m, 6 H), 5,18 (s, 4 H), 5,00 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,12 (t, J=4,0 Hz, 2 H)
MS (Cl) pre C36H29N5O5 m/z 612 (MH+), 568, 344
Časť B
Hydroxid paládnatý (0,57 g 20% na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku látky z časti A v metanole (asi 10 ml). Zmes sa hydrogenuje pri tlaku 50 psi (3,5 Kg/cm2) po dobu 5 hodín. Pridá sa ďalší katalyzátor (0,07 g) a v hydrogenácii sa pokračuje ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa filtruje kvôli odstráneniu katalyzátora a filtračný koláč sa poriadne premyje metanolom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 6/3/1 etylacetát/metanol/hexán a potom trituruje dietyléterom, čím sa získa pevná látka. Táto látka sa ďalej purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 9/1 dichlórmetán/metanol s hydroxidom amónnym, čím sa získa 0,20 g l-[2-(3-pyridin-4-ylpropoxy)etyl]-l/7-imidazo [4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme pevnej látky, teplota topenia 160 - 162 °C.
Analýza. Vypočítané pre C20H21N5O: %C, 69,14; %H, 6,09; %N, 20,16. Zistené: %C, 69,17; %H, 6,09; %N, 19,79 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,29 (dd, J=2,6, 1,8 Hz, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=7,l, 1,4 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J=6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,23 (dt, J=6,7, 1,3 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J=4,4, 1,3 Hz, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 4,81 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 3,82 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 2,38 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,28 (t, J=6,l Hz, 2 H), 1,64 (m, 2 H) [0505] IR (KBr) 3418, 3100, 1698, 1595, 1531, 1094, 767 cm·'
HRMS (El) vypočítané pre C20H21N5O (M+) 347,1746. Zistené 347,1747
Príklad 6
-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa zmieša X,jV-(bisbenzyloxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,5 g, 4,68 mmol), bezvodý acetonitril (20 ml), trietylamín (1,7 ml, 12,2 mmol) a 2-brómpyridín (0,5 ml, 5,14 mmol) a výsledná homogénna zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C. Pridá sa jodid med’ný (0,036 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,066 g). Po 18,5 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodný hydrogénuhličitan sodný. Organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 1/9 hexán/etylacetát, čím sa získa 0,9 g zmesi mono- a di-benzyloxykarbonylom chráneného l-{2-[(3-pyridin-2-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,50-8,54 (m, 2 H), 8,44 (s, IH), 8,12 (m, 1 H), 7,71-7,77 (m, 3 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,23-7,29 (m, 7 H), 7,14-7,17 (m, 4 H), 5,19 (s, 4 H), 5,01 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,10 (t, J=4,8 Hz, 2 H) MS (Cl) pre C36H29N5O5 m/z 612 (MH+), 568, 460.
Časť B
Hydroxid paládnatý (0,776 g 20% na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku A látky z časti A v metanole. Zmes sa hydrogenuje pri 45 psi (3,2 kg/cm ) po dobu 2,5 hodín. Reakčná zmes sa filtruje kvôli odstráneniu katalyzátora a filtračný koláč sa poriadne premyje metanolom, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa skelná pevná látka. Táto látka sa trituruje dietyléterom a malým množstvom toluénu obsahujúcim hexán. Výsledný prášok sa izoluje fil61 tráciou a suší pri teplote 78 °C cez noc vo vákuovej sušiarni. Táto látka sa ďalej purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 9/1 dichlórmetán/metanol s pár kvapkami hydroxidu amónneho, čím sa získa 25 mg l-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme pevnej látky, teplota topenia 138 - 140 °C,
Analýza. Vypočítané pre C2oH2iN50«(H20)1/5: %C, 68,43; %H, 6,15; %N, 19,95. Zistené: %C, 68,47; %H, 5,95; %N, 19,63 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,41 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,10 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,54 (dt, J=9,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,24 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 6,93 (d,
J=7,6 Hz, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 4,77 (t, J=5,l Hz, 2 H), 3,82 (t, J=5,5 Hz, 2 H),
3,34 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,57 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 1,75 (m, 2 H)
IR (KBr) 3361, 3302, 3188, 1638, 1526, 1 1 19, 751 cm’1
HRMS (EI) vypočítané pre C20H21N5O (M+) 347,1746. Zistené 347,1747.
Príklad 7 l-{2-[3-(l ,3-tiazol-2-yl)propoxy]etyl) -l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa zmieša N,V-(bis-benzyloxykarbonyl)-!-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (3,25 g, 6,08 mmol), bezvodý N,N-dimetylformamid (15 ml), trietylamín (2,2 ml, 15,8 mmol) a
2-brómtiazol (0,6 ml, 6,69 mmol) a zahrievajú na teplotu 80 °C. Pridá sa jodid med’ný (0,046 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,085 g). Po 2 hodinách sa reakcia zastaví a rozpúšťadlo odstráni. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 8/2 etylacetát/hexán, čím sa získajú asi 2 g zmesi mono- a di-benzyloxykarbonylom chráneného l-(2-{[3-(l,3-tiazol-2-yl)prop-2-ynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47-8,50 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,11 (m, 1 H), 7,89 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 7,31-7,77 (m, 2 H), 7,237,28 (m, 6 H), 7,14-7,17 (m, 4 H), 5,20 (s, 4 H), 5,00 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2 H)
MS (Cl) pre C24H27N5O5S m/z 618 (MH+), 475, 466.
Časť B
Hydroxid paládnatý (asi 2 g 20% na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku látky z časti A v metanole. Zmes sa hydrogenuje pri 45 psi (3,2 kg/cm2) po dobu 3 hodín. Pridá sa dvakrát viac katalyzátora (0,3 g) a v hydrogenácii sa pokračuje po celkovú dobu asi 25 hodín. Reakčná zmes sa filtruje kvôli odstráneniu katalyzátora. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 1,3 g mono-benzyloxykarbonylom chráneného 1-(2-(3-(1 ,3-tiazol-2-yl)propoxy]etyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu. Táto látka sa zlúči s metanolom (5 ml) a metoxidom sodným (25 ml 25% v metanole). Výsledná zmes sa mieša po dobu 3 dní. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a potom purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu. Výsledná látka sa trituruje dietyléterom a suší, čím sa získa 0,28 g 1 -(2-(3-(1,3-tiazol-2-yl)propoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme pevnej látky, teplota topenia 134 - 135 °C.
Analýza. Vypočítané pre C18H19N5OS: %C, 61,17; %H, 5,42; %N, 19,81. Zistené: %C, 61,20; %H, 5,23; N, %19,51 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,16 (s, 1 H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,51 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=8,0 Hz, 1
Η), 6,58 (s, 2 Η), 4,79 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,4 (t, J=6,0
Hz, 2 H), 2,86 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 1,83 (m, 2 H)
IR(KBr) 3458, 3358, 3295, 3191, 1640, 1538, 1121, 752 cm’1
HRMS (EI) vypočítané pre CigH^NsOS (M+) 353,1310. Zistené 353,1308.
Príklad 8 bis(trifluóracetát) 1 -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa zmieša A,jV-(bis-íerc-butyoxykarbonyl)-1 -[2-(2-propynyloxy)etyl]-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,75 g, 3,75 mmol),
3-jódpyridín (0,85 g, 4,13 mmol), trietylamín (1,4 ml) a acetonitril (15 ml) a potom sa zahrievajú na teplotu 60 °C. Pridá sa jodid meďný (0,03 g, 0,15 mmol) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,05 g, 0,075 mmol). Reakcia je skončená po 30 minútach. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (silikagél sa eluuje najprv dichlórmetánom a potom zmesou 98/2 dichlórmetán/metanol), čím sa získa 1,26 g zmesi di-BOC chráneného a nechráneného l-(2-[(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,54 (bs, 1 H), 8,44-8,48 (m, 2 H), 8,4 (s, 1
H), 8,06 (m, 1 H), 7,69-7,73 (m, 2 H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H),
4,99 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,09 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 1,31 (s, 18 H),
MS (Cl) pre C30H33N5O5 m/z 544 (MH+), 444, 344
Časť B
Roztok látky z časti A v metanole sa zmieša s katalyzátorom (0,7 g 10% paládia na aktívnom uhlí) a zmes sa hydrogenuje pri 45 psi (3,2 kg/cm ) po dobu 2 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 0,67 g zmesi di-BOC chráneného a nechráneného l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl] - l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,39-8,486 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,71-7,75 (m, 2 H), 7,46 (d,J=8,5 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 4,94 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 3,32 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 2,38 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,30 (s, 18 H),
MS (Cl) pre C30H37N5O5 m/z 548 (MH+), 448, 348
Časť C
Pod atmosférou dusíka sa látka z časti B rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) a trifluóroctovej kyseline (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje dietyléterom, izoluje filtráciou a potom suší vo vákuovej sušiarni, čím sa získa hnedá pevná látka. Táto látka sa rekryštalizuje najprv z izopropylalkoholu a potom zo zmesi dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 0,40 g bis(trifluóracetát)l -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu, teplota topenia 134 - 136 °C.
Analýza. Vypočítané pre C2oH2iN50*(C2HF302)2*(H20)i/2: %C, 50,08; %H, 4,23; %N, 12,03. Zistené: %C, 49,87; %H, 3,82; %N, 12,16 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 9,00-9,25 (bs, 2 H), 8,50 (s, 2 H), 8,37 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,73-7,75 (m, 2 H), 7,55-7,58 (m, 2
Η), 4,90 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,35 (t, J=6,l Hz, 2 H),
2,49 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 1,67 (m, 2 H)
IR (KBr) 3421, 3212, 2885, 1699, 1 199, 1120, 720 cm'1
HRMS (EI) vypočítané pre C20H21N5O (M+) 347,1746. Zistené 347,1743,
Príklad 9
-[2-(3-pyrimidin-5-ylpropoxy)etyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 8 časť A, s výnimkou toho, že reakčná teplota sa zdvyhne na 80 °C. N,7V-(bis-Zerc-butyoxykarbonyl)-l-[-(2-propynyloxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,5 g, 5,36 mmol) sa kopuluje s
5-brómpyrimidínom (0,94 g, 5,89 mmol), čím sa získa 1,59 g N,N-(bis-tercbutoxykarbonyl)-l-{2-[(3-pyrimidin-5-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l/7-imidazo [4,5-c]chinolín-4-amínu.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 9,19 (s, 1 H), 8,64 (s, 2 H), 8,44-8,47 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,02-8,06 (m, 1 H), 7,68-7,72 (m, 2 H), 4,99 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 4,10 (t, J=5,2 Hz, 2 H), 1,32 (s, 18 H)
MS (Cl) pre C29H32N6O5 m/z 545 (MH+), 445, 345
Časť B
Metanolový roztok látky z časti A sa zmieša s katalyzátorom (použije sa
5% platiny na aktívnom uhlí, hydroxid paládnatý a 10% paládium na aktívnom uhlí) a hydrogenuje, čím sa získa 0,60 g V,A-(bis-/erc-butoxykarbonyl)-l-[2-(3-pyrimidin-5-ylpropoxy)etyl]-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,98 (s, 1 H), 8,48-8,52 (m, 1 H), 8,45 (s, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,06-8,09 (m, 1 H), 7,70-7,74 (m, 2 H), 4,94 (t, J=5,l Hz, 2 H), 3,89 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,29 (s, 18 H)
MS (Cl) pre C29H36N6O5 m/z 549 (MH+), 449, 349.
Časť C
Použije sa spôsob podľa príkladu 8 časť C, látka z časti B sa hydrolyzuje, čím sa získa 0,14 g 1 -[2-(3-pyrimidin-5-ylpropoxy)-etyl]-lW-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu, teplota topenia 159 - 161 °C.
Analýza. Vypočítané pre Ci9H2oN60«(C2HF302)i/[o*(H20)i/4: %C, 63,27; %H, 5,70; %N, 23,06. Zistené: %C, 63,47; %H, 5,35; %N, 22,88 ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,98 (s, 1 H), 8,48 (s, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,15 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,46 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,28 (t, J=8,4 Hz, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 4,81 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=5,l Hz, 2 H), 3,35 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 2,43 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 1,69 (m, 2 H)
IR (KBr) 3310, 3132, 1647, 1582, 1531, 1403, 1 1 17 cm'1
HRMS (EI) vypočítané pre C^^oNóO (M+) 348,1699. Zistené 348,1695
Príklad 10 l-{2-[(l-benzyl-l/7-l,2,3-triazol-4-yl)metoxy]etyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín-hydrochlorid
- {2-[(1 -benzyl-17/-1,2,3-triazol-5-y l)metoxy jetyl} -1 //-imidazo [4,5-c]chino lí η-4-amín-hydrochlorid
NH.
Časť A
N, jV-(Bis-benzyloxykarbonyl)-l -[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,5 g, 2,81 mmol), bezvodý toluén (30 ml) a benzylazid (1,3 ml, 9,12 mmol) sa zmiešajú a zahrievajú v olejovom kúpeli pri teplote 100 °C po dobu 28 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa surový produkt vo forme hnedého oleja.
Časť B
Do zmesi látky z časti A a metanolu (20 ml) sa pridá metoxid sodný (2,19 ml 25% v metanole, 9,52 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote cez noc a potom sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa tmavý olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa svetlo žltý olej. Olej sa nechá reagovať s 1,0 M chlorovodíkom, čím sa získa ružová pevná látka. Táto pevná látka sa dvakrát rekryštalizuje z acetonitrilu a výsledný produkt sa suší vo vákuovej sušiarni pri teplote 80 °C po dobu 2 hodín, čím sa získa 0,12 g zmesi regioizomérov požadovaného produktu, tzn. zmes obsahujúca ako l-(2-[(l-benzy 1-1/7-1,2,3-triazol-4-yl)metoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínhydrochlorid, tak aj l-{2-[(l-benzyl-177-l,2,3-triazol-5-yl)metoxy]etyl}-17f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín-hydrochlorid vo forme svetlo ružovej kryštalickej pevnej látky, teplota topenia 209 - 21 1 °C.
Analýza: Vypočítané pre C22H2iN7O*0,951*HCl*0,615 H2O: %C, 59,35; %H,
5,25; %N, 22,02; Zistené: %C, 59,46; %H, 5,16; %N, 22,05.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 9,00 (br s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,83 (br d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,71 (br t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,50 (br t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,20-7,40 (m, 5 H), 5,52 (s, 1,88 H), 5,39 (s, 0,12 H), 4,88 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 3,95 (t, J=4,9 Hz, 1,88 H), 3,87 (t, J=5,l Hz, 0,12 H)
IR (KBr) 3152, 2638, 1672, 1605, 1 126 cm'1
HRMS (El) vypočítané pre C22H21N7O (M+) 399,1808. Zistené 399,1802.
Príklad 11 l-[2-({ 1 -[(fenylsulfanyl)metyl]-177-l,2,3-triazol-4-yl}metoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
I-[2-({l-[(fenylsulfanyl)metyl]-l/7-l,2,3-triazol-5-yl}metoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa zmieša bezvodý toluén (20 ml), N,N-(bis-terc-butoxykarbonyl)-l -[2-(2-propynyloxy)etyl]-l J/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,0 g, 2,1 mmol) a azidometylfenylsulfid (0,61 ml, 4,3 mmol) a zmes sa za69 hrieva k refluxu po dobu 72 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a potom sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý olej.
Táto látka sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 80/20 etylacetát/hexán, čím sa získa 0,95 g produktu vo forme číreho oleja.
MS (Cl) pre C32H37N7O5S m/z 632 (MH+), 532, 458, 432
Časť B
Roztok látky z časti A v bezvodom dichlórmetáne (15 ml) sa pridá do zmesi trifluóroctovej kyseliny (7,4 ml) a bezvodého dichlórmetánu (6 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá v ľadovom kúpeli po dobu 2 hodín a potom sa ohreje na izbovú teplotu. Po 6 hodinách sa reakčná zmes premyje 20% hydroxidom sodným. Vodná frakcia sa extrahuje dichlórmetánom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodou, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa zelený olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získajú zelené kryštáliky pevnej látky. Táto látka sa rekryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa 0,12 g zmesi regioizomérov požadovaného produktu, tzn. zmes obsahujúca ako l-[2-({l-[(fenylsulfanyl)-metyl]-l H-\ ,2,3-triazol-4-yl}metoxy)etyl]-l //-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín, tak aj 1 -[2-({ 1 -[(fénylsulfanyl)metyl]-1//-1,2,3-triazol-5-yl}metoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme beľavej pevnej látky, teplota topenia 182 - 184 °C.
Analýza: Vypočítané pre C22H2]N7OS: %C, 61,24; %H, 4,91; %N, 22,72; Zistené: %C, 60,94; %H, 4,94; %N, 22,38.
*H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,00-8,20 (m, 2 H), 7,87 (s, 0,8 H), 7,60-7,65 (m, 1 H) 7,52 (s, 0,2 H), 7,40-7,50 (m, 1 H), 7,20-7,40 (m, 6 H), 6,65 (s, 2 H), 5,87 (s, 1,6 H), 5,65 (s, 0,4 H), 4,83 (br t, J=4,6 Hz, 0,4 H), 4,78 (br t, J=4,9 Hz, 1,6 H), 4,49 (s, 1,6 H), 4,49 (s, 1,6 H), 4,42 (s, 0,4 H), 3,80-3,90 (m, 2H)
IR (KBr) 3322, 3205, 1643, 1527, 1095 cm'1
HRMS (ΕΓ) vypočítané pre C22H2iN7OS (M+) 431,1528. Zistené 431,1522.
Príklad 12
-[2-(benzo[á]furan-2-ylmetoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
NH.
Časť A
Benzyltrimetylamonium-chlorid (0,436 g) a propargylbromid (6,07 ml 80%) sa pridávají za miešania do zmesi dichlórmetánu (185 ml) a vodného hydroxidu sodného (60 ml 50%). Do výsledného roztoku sa pridá 2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (10,0 g, 46,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 21 hodín, po ktorých podľa HPLC ešte zostáva východisková látka. Pridá sa ďalší ekvivalent propargylbromidu a reakčná zmes sa mieša po ďalších 46 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a vrstva sa separuje. Vodná frakcia sa extrahuje dichlórmetánom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodou a soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa tmavo hnedá pevná látka. Táto látka sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (mobilná fáza 5% metanol v dichlórmetáne), čím sa získa 7,0 g l-[2-propynyloxy)etyl]-177-imidazo[4,5-cjchinolínu vo forme nahnedlej pevnej látky.
Časť B
Pod atmosférou dusíka sa zmieša l-[2-(propynyloxy)etyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolín (1,0 g, 4,21 mmol), trietylamín (1,53 ml, 10,96 mmol) a bezvodý acetonitril (20 ml) a potom sa zmes zahrieva na teplotu 60 °C. Pridá sa
2-jodfenol (1,02 g, 4,63 mmol), jodid meďný (0,08 g) a dichlór- bis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,148 g). Po 4 hodinách podľa TLC (5% metanol v dichlórmetáne) je reakcia skončená. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® kvôli odstráneniu katalyzátorov. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa olej. Táto látka sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (mobilná fáza 3% metanol v dichlórmetáne), čím sa získa 0,91 g l-[2-(benzo[ô]furan-2-ylmetoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín vo forme žltého oleja.
Časť C
Do roztoku látky z časti B v chloroforme (15 ml) sa v priebehu 5 minút pridáva po častiach 3-chlórperoxybenzoová kyselina (0,65 g). Reakcia sa sleduje na TLC. Pridá sa ďalší podiel 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (2 x 0,2 g). Po 1,5 hodine sa reakčná zmes dvakrát premyje vodným hydrogénuhličitanom sodným, znovu extrahuje chloroformom, premyje soľankou a potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 1 -[2-(benzo[6]furan-2-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid. Látka sa cez víkend uchováva pod atmosférou dusíka a pri zníženej teplote.
Časť D
Pod atmosférou dusíka sa pomaly cez striekačku pridáva do roztoku jV-oxidu z časti C v dichlórmetáne (15 ml) trichlóracetylizokyanát (0,60 g, 3,18 mmol). Prchavý podiel sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa 2,2,2-trichlór-{ l-[2-(benzo[b]furan-2-ylmetoxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-yljacetamid vo forme hnedej pevnej látky. Táto látka sa rozpustí v metanole (15 ml). Pridá sa metoxid sodný (2,04 ml, 9,01 mmol) a výsledný roztok sa nechá miešať po dobu 48 hodín. Biely precipitát sa izoluje filtráciou a potom rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 0,22 g 1 -[2-(benzo[5]furan-2-ylmetoxy)etyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme beľavých ihličiek, teplota topenia 201 - 203 °C.
Analýza: Vypočítané pre C21H18N4O2: %C, 70,38; %H, 5,06; %N, 15,63; Zistené: %C, 70,36; %H, 4,80; %N 15,51.
‘Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,16 (s, IH), 8,06 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,497,62 (m, 3H), 7,42 (m, IH), 7,16-7,31 (m, 3H), 6,76 (s, IH), 6,58 (br s, 2H),
4,83 (t, >5,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,97 (t, >5,1 Hz, 2H)
IR (KBr) 3455, 3069, 1583, 1530, 1397, 1254, 1088
HRMS (El) vypočítané pre C21H18N4O2 (M+) 358,1430. Zistené 358,1428.
Príklad 13 l-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín-hydrochlorid τι
NH.
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa v podieloch pridáva hydrid sodný (16,88 g 60% v minerálnom oleji, 422 mmol) do roztoku 2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanolu (60,0 g, 281 mmol) v bezvodom MN-dimetylformamide (600 ml). Alkoxid sa nechá miešať po dobu asi 1,5 hodiny. Benzylbromid (50,2 ml, 422 mmol) sa pomaly pridáva v priebehu asi 30 minút. Reakčná zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte, premyje niekoľkokrát vodou, premyje soľankou, suší nad síranom horečnatým a potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 1 -[2-(benzyloxy)etyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolín vo forme tmavého oleja.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 9,22 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,40 (s, IH), 8,17 (m, IH), 7,69 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 5H), 4,95 (t, >5,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,93 (t, >5,1 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C19Hi7N3O m/z 304 (ΜΗ4-), 214.
Časť B
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (69,36 g 77% maximum) sa po častiach v priebehu 15 minút pridáva do roztoku l-[2-(benzyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-cjchinolínu (85,36 g, 281 mmol) v chloroforme (800 ml). Po 1 hodine je podľa TLC (10% metanol v dichlórmetáne) reakcia skončená. Reakčná zmes sa dvakrát premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, premyje soľankou, suší nad síranom horečnatým a potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa pevná látka. Táto pevná látka sa zmieša s dietyléterom a potom izoluje filtráciou, čím sa získa 1-[2-(benzyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vo forme tmavo žltej pevnej látky.
Časť C
Oxychlorid fosforečný (12,84 ml, 138 mmol) sa pomaly pridáva do zmesi l-[2-(benzyloxy)etyl]-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (40,0 g, 125 mmol) a bezvodého toluénu (600 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu asi 30 minút a potom sa prchavý podiel odstráni za zníženého tlaku. Výsledný červený olej sa rozpustí v dichlórmetáne, dvakrát premyje nasýteným hydrogénuhličitanom a potom koncentruje za zníženého tlaku. Rekryštalizácia z etylacetátu vedie ku vzniku gumy. Látka sa vytrepáva v etylacetáte (500 ml) a potom zmieša s trietylamínom (25,34 g, 250 mmol). Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a precipitát sa izoluje filtráciou. Krátko po filtrácii sa látka sa zmení opäť na olej. Olej sa potom vytrepáva v dichlórmetáne, zmieša s filtrátom a potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa olej. Táto látka sa rozdelí medzi dichlórmetán a 15% hydroxid sodným. Organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa olej. Tento olej sa ďalej purifikuje zrýchlenou chromatografiou (silikagél sa najprv eluuje dichlórmetánom, potom 2% metanolom v dichlórmetáne a potom 5% metanolom v dichlórmetáne), čím sa získa asi 21 g l-[2-(benzy loxy )ety 1]-4-chlór-1 H-imidazo[4,5-c]chinolínu.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,47 (s, IH), 8,42 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 8,08 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,72 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 5H), 4,96 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,92 (t, J=5,1 Hz, 2H)
MS (Cl) pre Ci9H|6C1N3O m/z 338 (MH+), 309, 248, 214.
Časť D
Do chladenej suspenzie hydridu sodného (2,79 g 60% v minerálnom oleji, 69,7 mmol) sa v podieloch pridáva fenol (6,21 g, 66 mmol) v diglyme (25 ml), akonáhle bublanie ustúpi, pridá sa naraz roztok látky z časti C v diglyme (10 ml). Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 110 °C a mieša cez noc. Podľa TLC (3% metanol v dichlórmetáne) je reakcia skončená, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a vznikne hnedý precipitát. Diglym sa oddekantuje, pevná látka sa zmieša s hexánom a potom izoluje filtráciou. Pevná látka sa potom zmieša s vodou, izoluje filtráciou a suší v piecke cez noc. Pevná látka sa rekryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa 19,3 g l-[2-(benzyloxy)etyl]-4-fenoxy-lZ/-imidazo[4,5-cjchinolínu vo forme pevnej látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,39 (s, IH), 8,32 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,69 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,46-7,59 (m, 4H), 7,12-7,33 (m, 8H), 4,93 (t, >5,1 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,94 (t, J=5,l Hz, 2H)
MS (Cl) pre C25H21N3O2 m/z 396 (MH+), 306, 288.
Časť E
Pod atmosférou dusíka sa po kvapkách do roztoku l-[2-(benzyIoxy)etyl]-4-fenoxy-lJ7-imidazo[4,5-c]chinolínu (7,65 g) v bezvodom dichlórmetáne (200 ml) pridá triflátová kyselina (29,0 g). Podľa TLC (5% metanol v dichlórmetáne) je reakcia skončená. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa olej. Táto látka sa rozpustí v etylacetáte a potom spojí trietylamínom (10 ekviv.). Roztok sa zriedi ďalším etylacetátom, premyje vodou, soľankou, suší nad síranom horečnatým a potom koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa asi 4,8 g 2-(4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanolu vo forme bielej vločkovitej pevnej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,34 (m, IH), 8,32 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,25-7,31 (m, 3H), 5,06 (t, J=5,4 Hz, 1 IH), 4,76 (t, >5,4 Hz, 2H), 3,90 (g, >5,4 Hz, 2H)
Časť F
Naraz sa za miešania do roztoku obsahujúceho 2-(4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (0,7 g, 2,29 mmol), benzyltrimetylamóniumchlorid (0,03 g), hydroxid sodný (28 ml 50%) a dichlórmetán (28 ml) pridá 3-(brómmetyl)pyridín-hydrobromid (0,638 g, 2,52 mmol). Po 3 hodinách podľa TLC (5% metanol v dichlórmetáne) je reakcia skončená. Reakčná zmes sa zriedi vodou (100 ml) a dichlórmetánom (100 ml). Vrstvy sa separujú a vodná frakcia sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa spoja, premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa tmavo žltá pevná látka. Táto látka sa čistí zrýchlenou chromatografiou (silikagél sa premýva mobilnou fázou 5% metanolu v dichlórmetáne), čím sa získa 0,74 g 4-fenoxy-l-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlo žltej pevnej látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,42 (dd, J=4,9, 2,0 Hz, IH), 8,38 (s, 2H), 8,33 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,70 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, IH), 7,46-7,59 (m, 5H), 7,227,33 (m, 4H), 4,96 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,98 (t, J=4,9 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C24H20N4O2 m/z 397 (MH+), 306, 288, 212, 1 10
Časť G
4-Fenoxy-l -[2-(pyridin-3-ylmetoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (0,67 g, 1,69 mmol) a octan amónny (1,30 g, 16,9 mmol) sa zmiešajú a zahrievajú na teplotu 150 °C. Pokiaľ je po 5 hodinách podľa TLC (10% metanol v dichlórmetáne) ešte prítomná východisková látka, pridá sa ďalší octan amónny (5 g). Po 1 hodine podľa TLC je reakcia skončená. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu cez noc. Výsledný hnedý olej sa zmieša s vodou (100 ml) a alkalizuje (pH 9) hydrogénuhličitanom sodným. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (2 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa beľavá gumovitá pevná látka. Táto látka sa čistí zrýchlenou chromatografiou (silikagél sa premýva mobilnou fázou 10% metanolu v dichlórmetáne), čím sa získa 0,40 g gumovitej bielej pevnej látky. Táto látka sa rozpustí v metanole (10 ml). Po kvapkách sa pridá zmes chlorovodíka v dietylétere (5 ekviv.) a zmes sa nechá miešať po dobu 1 hodiny. Výsledný precipitát sa izoluje filtráciou, premyje dietyléterom a suší vo vákuovej sušiarni, čím sa získa 0,358 g 1-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín-hydrochloridu vo forme svetlo žltej pevnej látky, teplota topenia 229 - 231 °C.
Analýza: Vypočítané pre Ci8Hj7N5O«2,75HC*0,4H2O: %C, 50,62; %H, 4,85; %N, 16,40; Zistené: %C, 50,44; %H, 4,96; %N, 16,19.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,78 (d, J=5,4 Hz, IH), 8,71 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,34 (d, J=8,3 Hz, IH), 8,26 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,90 (dd, J=7,8, 5,9 Hz, IH), 7,84 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,72 (t, J=7,8 Hz, IH), 7,54 (t, J=7,8 Hz, IH), 4,98 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,04 (t, J=4,9 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C18H17N5O»HC1(1 ι/4)·Η2Ο(2/5) m/z 321 (MH+), 229.
Príklad 14 l-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)etyl]-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 13 časť F, 2-(4-fenoxy-l7/-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etanol (0,9 g, 2,95 mmol) sa nechá reagovať s 2-pikolylchlorid-hydrochloridom (0,53 g, 3,24 mmol) a produkt sa purifikuje, čím sa získa 0,65 g 4-fenoxy-l-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolínu.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,41 (m, 2H), 8,34 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,70 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,46-7,66 (m, 5H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,30 (d, J=7,8
Hz, IH), 4,98 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,04 (t, J=4,9 Hz, 2H).
Časť B
Látka z časti A a octan amónny sa zmiešajú a zahrievajú na teplotu 150 °C. Po 5 hodinách podľa TLC (10% metanol v dichlórmetáne) je reakcia skončená. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu, potom sa zmieša s vodou (100 ml) a alkalizuje (pH 9) hydrogénuhličitanom sodným. Výsledný biely precipitát sa izoluje filtráciou a potom zmieša s dietyléterom. Výsledná biela pevná látka sa izoluje filtráciou a potom rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 0,18 g l-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)etyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 196 - 198 °C.
Analýza: Vypočítané pre C18H17N5O: %C, 67,70; %H, 5,37; %N, 21,93; Zistené: %C, 67,86; %H, 5,31; %N, 22,13.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH), 8,09 (d, J=6,8 Hz, IH), 7,63 (dt, J=8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (dt, J=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,197,24 (m, 2H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,53 (br s, 2H), 4,87 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,99 (t, J=5,1 Hz, 2H)
MS (Cl) pre Ci8H17N5O m/z 320 (MH+), 229, 211.
Príklad 15 l-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 13 časť F, 2-(4-fenoxy-l/7-imidazo[4,5-e]chinolín-l-yl)etanol (1,1 g, 3,61 mmol) sa nechá reagovať s 4-pikolylchlorid-hydrochloridom (0,649 g, 3,96 mmol) a produkt sa purifikuje, čím sa získa asi 0,3 g 4-fenoxy-l-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolínu.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,41 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,34 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, IH), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,10 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,00 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,00 (t, J=4,9 Hz, 2H)
MS (Cl) pre C24H20N4O2 m/z 397 (MH+), 306, 288, 212, 110
Časť B
Použije sa spôsob podľa príkladu 14 časť B, 4-fenoxy-l-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)etyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolín (0,25 g) sa aminuje, čím sa získa 0,14 g l-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)etyl]-lžf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme pevnej látky, teplota topenia 159 - 161 °C.
Analýza: Vypočítané pre Ci8Hi7N5O: %C, 67,70; %H, 5,37; %N, 21,93; Zistené: %C, 67,37; %H, 5,31; %N, 22,49.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,40 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,20 (s, IH), 8,09 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,62 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,43 (m, IH), 7,21 (m, IH), 7,10 (d, J=5,4 Hz, IH), 6,54 (br s, 2H), 4,87 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,94 (t, J=5,l Hz, 2H)
MS (Cl) pre Ci8H17N5O m/z 320 (MH+), 229, 136.
Príklad 16
-{2-[(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 13 časť F, 2-(4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etanol (0,82 g, 2,69 mmol) sa nechá reagovať s 4-(chlormetyl)-3,5-dimetylizoxazolom (0,43 g, 2,95 mmol) a purifikuje sa, čím sa získa 0,59 g l-{2-[(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)-metoxy]etyl}-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-cjchinolínu vo forme bielej penovitej pevnej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,29-8,32 (m, 2H), 7,70 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, IH), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,25-7,32 (m, 3H) 4,89 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,89 (t, J=4,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,93 (s, 3H)
MS (Cl) pre C24H22N4O3 m/z 415 (MH+), 306, 212, 1 12
Časť B
Použije sa spôsob podľa príkladu 14 časť B, látka z časti A sa aminuje, čím sa získa 0,39 g 1 -{2-[(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metoxy]etyl}-lJf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 213 — 215 °C.
Analýza: Vypočítané pre C18H19N5O2: %C, 64,08; %H, 5,68; %N, 20,76; Zistené: %C, 64,02; %H, 5,53; %N, 21,01.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,12 (s, IH), 8,05 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, IH), 7,61 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, IH), 7,43 (m, IH), 7,21 (m, IH), 6,52 (br s, 2H), 4,79 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (t, J=5,l Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) [0646] MS (Cl) pre Ci8H19N5O2 m/z 338 (MH+), 229, 1 12.
Príklad 17 trifluóracetát l-(2-{[3-(pyrimidin-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
NH.
Pod atmosférou dusíka sa zmieša l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-lJY-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,0 g, 3,7 mmol), trietylamín (1,0 g, 9,7 mmol) a bezvodý N,N-dimetylformamid (20 ml). Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 65 °C. Pridá sa jodid med’ný (0,07 g, 0,4 mmol), dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,13 g, 0,2 mmol) a 2-brómpyrimidín (0,65 g, 4,1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 65 °C cez noc. V, V-dimetylfornamid sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa surový produkt vo forme dechtu, ktorý sa čistí najprv chromatografiou na stĺpci silikagélu (silikagél sa premýva mobilnou fázou - dichlórmetánom) a potom semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A, čím sa získa 0,05 g trifluóracetátu 1-(2-{[3-(pyrimidin-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hubovitej bielej pevnej Látky, teplota topenia 214-215 °C.
Analýza: Vypočítané pre Ci9H]gN6O*l,5C2HF3O2*0,3 H2O: %C, 50,67; %H,
3,51; %N, 16,12; Zistené: %C, 50,67; %H, 3,11; %N, 16,14.
’H NMR (300 MHz; DMSO-d6) ô(ppm) 9,169(s,lH), 8,646(s,2H), 8,497(s,lH),
Príklad 18 bis(trifluóracetát) 1-(2-{[3-(pyrid-4-y 1)-2-propynyl]oxy}ety 1)-1/7-imidazo [4,5-c]chinolín-4-amínu
Pod atmosférou dusíka sa zmieša l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,9 mmol), trietylamín (0,5 g, 4,9 mmol), jodid med’ný (0,036 g, 0,2 mmol), 4-brómpyridín (0,51 g, 2,6 mmol) a acetonitril (20 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Pridá sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,066 g, 0,1 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri refluxe cez noc a acetonitril sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa vytrepáva v dichlórmetáne a metanole, podrobí bázickému stĺpcu alumíny. Frakcie sa zmiešajú a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje acetonitrilom. Výsledná pevná látka sa izoluje filtráciou a potom purifikuje semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A, čím sa získa 0,1 g bis(trifluóracetát)l-(2-{[3-(pyrid-4-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme šedej vločkovitej pevnej látky, teplota topenia 135 °C, (rozkl.).
Analýza: Vypočítané pre C2oHi7N50*2,0*C2HF302*0,5H20: %C, 49,66; %H, 3,47; %N, 12,06; Zistené: %C, 49,59; %H, 3,51; %N, 12,22.
Ή NMR (300 MHz; DMSO-d6) ô(ppm) 9,063 (bs,2H), 8,551 (d,J=5,2 Hz,2H), 8,498(s,lH), 8,335(d,J=7,7 Ηζ,ΙΗ), 7,79 5 (d, J=6,9 Ηζ,ΙΗ), 7,727(t,J=8,3
Ηζ,ΙΗ), 7,564 (t,J=8,3 Ηζ,ΙΗ), 7,139(d,J=5,7 Hz,2H), 4,942 (t,J=4,8 Hz,2H), 4,427(s,2H), 4,056(t, J=4,8 Hz,2H).
Príklad 19 trifluóracetát l-(2-{[3-(fur-3-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
Pod atmosférou dusíka sa zlúči 1 -[2-(2-propynyloxy)etyl]-l íf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,9 mmol), trietylamín (0,5 g, 4,9 mmol), jodid meďný (0,036 g, 0,2 mmol), 3-brómfurán (0,38 g, 2,6 mmol) a bezvodý V, V-dimetylformamid (20 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Pridá sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,066 g, 0,1 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C cez noc, nechá sa vychladnúť na izbovú teplotu a potom zriedi dichlórmetánom. Výsledný jemný hnedý precipitát sa odstráni filtráciou, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve M-V-dimetylformamidu a chromatografuje na stĺpci silikagélu. Príslušné frakcie sa zmiešajú a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A, čím sa získa 0,1 g trifluóracetátu l-(2-{[3-(fur-3-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4amínu vo forme vločkovitej pevnej látky vo farbe slonoviny, teplota topenia 160 - 162 °C.
Analýza: Vypočítané pre Ci9HiôN4O2*C2HF3O2*0,25 H2O: %C, 55,94; %H, 3,91; %N, 12,42; Zistené: %C, 55,57; %H, 3,43; %N, 12,45.
‘H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ. (ppm) 8,859 (bs,2H), 8,473 (s,lH), 8,32 (d,J=8,3 Ηζ,ΙΗ), 7,849(s,lH), 7,813 (d,J=7,3 Ηζ,ΙΗ), 7,714 (t,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,697(d,J=2 Ηζ,ΙΗ), 7,551 (t,J=6,8 Ηζ,ΙΗ), 6,409(d,J=l ,9 Ηζ,ΙΗ),
4,919(t,J=5,5 Hz,2H), 4,337(s,2H), 4,002 (t, J=4,8 Hz,2H).
Príklad 20 trifluóracetát 4-{3-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]-propyn-l-yl}tiofen-2-ylkarboxaldehydu
Použije sa spôsob podľa príkladu 20, 1 -[2-(2-propynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,9 mmol) sa nechá reagovať s 3-bróm-2-tiofénkarboxaldehydom (0,5 g, 2,6 mmol) a surový produkt sa purifikuje semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A, čím sa získa 0,13 g trifluóracetátu 4-(3-(2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]-propyn-l-yl)-tiofen-2-ylkarboxaldehydu vo forme vločkovitej pevnej látky vo farbe slonoviny, teplota topenia 195 °C.
Analýza: Vypočítané pre C2oHi6N402S»C2HF302: %C, 53,88; %H, 3,49; %N, 11,42; Zistené: %C, 54,16; %H, 3,21; %N, 11,36.
*H NMR (300 MHz; DMSO-d6) ô(ppm) 9,874 (s, IH), 8,972 (bs, 2H), 8,483 (s, IH), 8,322 (d,J=7,9 Hz, IH), 8,076 (s, IH), 7,771 (d,J=8,3 Hz, IH), 7,736 (s, IH), 7,71 (t,J=8,4 Hz, IH), 7,555 (t,J=6,9 Hz, IH), 4,928 (t,J=5,3 Hz, 2H), 4,371 (s, 2H), 4,043 (t, >4,8 Hz, 2H).
Príklad 21 trifluóracetát 1 -(2-{[3-(pyrid-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
Použije sa spôsob podľa príkladu 19, l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,9 mmol) sa nechá reagovať s 2-brómpyridínom (0,51 g, 2,6 mmol) a surový produkt sa purifikuje semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A, čím sa získa 0,1 g trifluóracetátu l-(2-{[3-(pyrid-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme šedej vločkovitej pevnej látky, teplota topenia 129 - 131 °C.
Analýza: Vypočítané pre C2oHi7N50*l ,75»C2HF3O2*0,25 H2O: %C, 51,56; %H, 3,55; %N, 12,80; Zistené: %C, 51,80; %H, 3,20; %N, 13,11.
*H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ . (ppm) 9,013 (bs,2H), 8,516(s,lH), 8,495(s,lH), 8,331 (d,>8,2 Ηζ,ΙΗ), 7,75(m,3H), 7,553 (t,J=8,2 Ηζ,ΙΗ), 7,375(dd,J=7,8;4,9 Ηζ,ΙΗ), 7,23 (d,>7,8 Ηζ,ΙΗ), 4,944 (t,J=5,4 Hz,2H), 4,418(s,2H), 4,059(t,>4,8 Hz,2H),
Príklady 22 - 26
Zlúčeniny v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z reakčnej schémy I uvedeného vyššie za použitia nasledujúceho všeobecného spôsobu.
Do 2 dramovej banky sa vloží 4-mino-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol (25 mg) (7,4 ml) a pridá sa hydrid sodný (1,2 ekviv. 60% v minerálnom oleji) a V,V-dimetylformamid (1 ml). Banka sa vloží do sonikátora na asi 15 až 30 minút pri izbovej teplote za vzniku alkoxidu. Pridá sa halogenid (1,2 ekviv.) a banka sa znovu vloží do sonikátora na 15 až 120 minút pri izbovej teplote.
Reakčná zmes sa analyzuje LC/MS. Reakčná zmes sa čistí semipreparatívnou HPLC. Frakcie zo semipreparatívnej HPLC sa analyzujú LC-APCI/MS a príslušné frakcie sa spoja a lyofilizujú, čím sa získa trifluóracetát požadovaného produktu, ktorý sa potvrdí MS a 'H NMR. V tabuľke nižšie sú uvedené voľné bázy, vypočítaná hmotnosť (TM) a namerená hmotnosť (MM) alebo nominálna hmotnosť (NM).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Purifikačná metóda Hmotnosť (Da.)
22 nh2 A U A λ A TM - 326,1743 MM = 326,1739
23 nh2 ΑΛν o~ [II A. ° N A TM = 392,1597 MM = 392,1584
24 nh2 A? A, YŕYcl A TM = 450,1281 MM = 450,1285
25 x^ ---f v_? o A TM = 422,0968 MM = 422,0966
26 nh2 fM AAA Y7 -°:A °'N+-V II 0 TM = 364 NM [M+H]1 = 365
Príklad 27 trifluóracetát 1 -{2-metyl-l -[(pyrid-2-yloxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
NH.
Použije sa spôsob podľa príkladov 22-26 uvedených vyššie, 2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-3-metylbutan-l-ol sa nechá reagovať s 2-(trifluórmetyl-sulfonyloxy)pyridínom a surový produkt sa purifikuje semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A, čím sa získa 1 -{2-metyl-l-[(pyrid-2-yloxy)metyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme trifluóracetátu, TM = 347,1746, MM = 347,1740
Príklad 28 trifluóracetát l-{ l-[(pyrid-2-yloxy)metyl]propyl}-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
NH,
Použije sa spôsob podľa príkladov 22 - 26 uvedených vyššie, 2-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-3-metylbutan-l-ol sa nechá reagovať s 2-(trifluórmetyl-sulfonyloxy)pyridínom a surový produkt sa purifikuje semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu B, čím sa získa l-{l-[(pyrid-2-yloxy)metyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme trifluóracetátu, TM = 333,1590, MM = 333,1598.
Príklad 29 trifluóracetát l-[2-(9//-karbazol-3-yloxy)propyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu
NH.
ml podiel roztoku pripraveného rozpustením 0,5 g l-(4-amino-lff-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propan-2-olu v V.V-dimetylfornamide (20 ml) sa pridá do 2 dramovej (7,4 ml) sklenenej banky obsahujúcej 2-hydroxykarbazol (38 mg, 2 ekviv.). Do banky sa pridá trifenylfosfín (54 mg, 2 ekviv.) rozpustený v N,V-dimetylformamide (1 ml). Výsledná kašovitá zmes sa sonikuje na rozpustenie fenolu. Pridá sa čistý dietylazidokarboxylát (36 mg, 2 ekviv.). Reakčná zmes sa sonikuje po dobu asi 30 minút a potom pretrepáva cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A. Zlúčenina sa získa vo forme trifluóracetátu, TM = 407, NM [Μ+Η]Ί = 408.
Príklad 30 l-(2-[(3-tien-2-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 1 časť B, 2-(l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl(2-propynyl)éter sa oxiduje, čím sa získa 67,5 g 1-[2-(2-propynyloxy)etyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-5-V-oxid vo forme hnedej pevnej látky.
MS (Cl) pre C15H14N3O2 m/z 268 (MH+), 252, 214.
Časť B
Do suchej banky s kruhovým dnom vybavenej miešadlom sa pod atmosférou dusíka pridá l-[2-(2-propynyloxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chiniolín-5Noxid (57,5 g, 215,1 mmol), bezvodý toluén (200 ml) a bezvodý dimetylformamid (400 ml). Po kvapkách sa v priebehu 20 minút pridá oxychlorid fosforečný (23 ml, 247,4 mmol), čo vedie k mierne exotermnej reakcii (asi 40 °C). Po 1,25 hodine je pri izbovej teplote reakcia skončená. Prchavý podiel sa odstráni za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa rozdelí medzi chloroform a 10% vodný uhličitan sodný. Vodná vrstva sa extrahuje chloroformom; organické frakcie sa spoja, sušia bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a koncentrujú za zníženého tlaku. Výsledná hnedá pevná látka sa suší pri teplote 60 °C vo vákuu po dobu 4 hodín, čím sa získa 36,6 g 4-chlór-l-[2-(prop-2-ynyloxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín vo forme prášku.
MS (Cl) pre C15H12CIN3O m/z 286 (MH+), 246, 204.
Časť C
Do suchej banky s kruhovým dnom vybavenej miešadlom sa pod atmosférou dusíka a pri izbovej teplote pridá hydrid sodný (8,15 g, 203,9 mmol) a bezvodý 2-metoxyletyléter (diglym, 100 ml). V niekoľká podieloch sa pridá pevný fenol (20,7 g, 220,2 mmol) a výsledný roztok mieša sa pod atmosférou dusíka, dokiaľ sa nezastaví uvolňovanie plynu. Pridá sa čistý 4-chlór-l-[2-(prop-2ynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín (46,6 g, 163,1 mmol) a roztok sa zahrieva na teplotu 110°C. Po 15,5 hodinách sa do reakčnej zmesi pridá fenoxid sodný (fenol 5 g, 53,1 mmol a hydrid sodný 1,91 g, 47,8 mmol) v diglyme (20 ml) a teplota zahrievania sa zvýši na 165 °C. Reakcia je 1 hodine pri teplote 165 °C skončená. Po ochladení na teplotu menej než 70 °C sa prchavý podiel odstráni za zníženého tlaku a výsledná hnedá pevná látka sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný uhličitan sodný. Vodná frakcia sa extrahuje chloroformom; spojené organické frakcie sa sušia bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa hnedá pevná látka. Pevná látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu malým množstvom dimetylformamidu, čím sa získa 25 g 4-fenoxy-l-[2-(prop-2-ynyloxy)etyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme kryštalickej pevnej látky.
MS (Cl) pre C2iH17N3O2 m/z 344 (MH+), 306, 288.
Časť D
Použije sa spôsob podľa príkladu 3 časť A, 4-fenoxy-l-[2-(prop-2-ynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín (10 g, 29,4 mmol) sa nechá reagovať s 2jódtiofénom (3,6 ml, 32,3 mmol). Sklovitá pevná látka získaná z purifikácie chromatografiou na stĺpci silikagélu (98/2 dichlórmetán/metanol) sa trituruje s éterom, čím sa získa 5,3 g 4-fenoxy-l-{2-[(3-tien-3-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l//'-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme šedého prášku.
MS (Cl) pre C25Hi9N3O2S m/z 426 (MH+), 306, 288.
Časť E
4-Fenoxy-l-{2-[(3-tien-3-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-cjchinolín (3,2 g, 7,52 mmol) a octan amónny (32 g, 415 mmol) sa spoločne tavia v suchej banke s kruhovým dnom pri teplote 150 °C pod atmosférou dusíka. Po 2 hodinách sa pridá ďalší octan amónny (10 g, 129 mmol). Reakcia je po 4 hodinách skončená. Roztavené pevné látky sa ochladia na izbovú teplotu a alkalizujú IN vodným hydroxidom draselným na asi pH 13. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x ); spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a potom koncentrujú za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéle (98/2 dichlórmetán/metanol), potom trituruje éterom, čím sa získa 0,812 g l-{2-[(3-tien-2-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielejho prášku, teplota topenia 148 - 150 °C.
Analýza. Vypočítané pre C19H16N4OS: %C, 65,50; %H, 4,63; %N, 16,08. Zistené: %C, 65,42; %H, 4,65; %N, 16,11 ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16 (s, 1 H), 8,11 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,43 (t, J-6,8 Hz, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2 H), 7,04 (dd, J=4,9, 3,9 Hz, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 4,84 (t, J=5,4, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 3,99 (t, J=5,4, 2 H)
MS (Cl) pre C19Hi6N4OS m/z 349 (MH+), 229, 185.
Príklad 31
-{2-[(l -mety 1-17/-indol-2-yl)metoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Použije sa spôsob podľa príkladu 30 časť D, 4-fenoxy-l-[2-(prop-2-ynyloxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín (3,16 g, 9,20 mmol) sa nechá reagovať s 2-jód-A, A-dimetylanilínom (2,5 g, 10,1 mmol), čím sa získa 1,0 g l-{2-[(l-metyl- lH-indol-2-yl)metoxy]etyl} -4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme svetlo žltej kryštalickej pevnej látky.
MS (Cl) pre C28H24N4O2 m/z 449 (MH+), 306, 186.
Časť B l-{2-[(l -Mety 1-1 A-indol-2-y l)metoxy] etyl}-4-fenoxy-l H-imidazo [4,5-cjchinolín (0,78 g, 1,74 mmol) sa za 52 hodín pri teplote 160 °C čiastočne konvertuje na požadovaný produkt použitím amoniaku (7% v metanole, 20 ml). Prchavý podiel sa odstráni za zníženého tlaku a látka sa nechá reagovať s ďalším amoniakom (7% v metanole, 20 ml) po dobu 80 hodín pri teplote 160 °C, čím východisková látka úplne zreaguje. Pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Výsledná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli (9/1 dichlórmetán/metanol). Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa 0,121 g l-{2-[(l-metyl-12/-indol-2-yl)metoxyjetyl} -1 H-imidazo[4,5-c]-chinolín-4-amínu vo forme bielych plochých kryštálov, teplota topenia 243 - 245 °C.
Analýza. Vypočítané pre C22H2iN50*(C3H70N)o,2o: %C, 70,50; %H, 5,81; %N, 18,75. Zistené: %C, 70,72; %H, 5,70; %N, 18,36 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,13 (s, 1 H), 8,05 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,60 (d,
J=9,3, 1 H), 7,36-7,47 (m, 3 H), 7,10-7,20 (m, 2 H), 6,98 (t, J=7,3 Hz, 1 H),
6,58 (brs, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 4,82 (t, J=4,9, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,92 (t, J=4,9,
H), 3,52 (s, 3 H)
MS (Cl) pre C22H21N5O m/z 372 (MH+), 229, 144.
Príklad 32 l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
V suchej banke s kruhovým dnom vybavenej miešadlom sa pod atmosférou dusíka zahrievajú pri teplote 80 °C 2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etyl(2-propynyl)éter (11,78 g, 46,88 mmol), bezvodý trietylamín (14 ml,
121,9 mmol), 2-jódtiofén (5,7 ml, 51,57 mmol) a bezvodý dimetylformamid (130 ml). Po 5 minútach sa do roztoku pridá dichlórbis(trifenylfosfín)paládnatý komplex (0,658 g, 0,937 mol) ajodid meďný (0,357 g, 1,875 mmol). Reakcia je po 50 minútach skončená. Prchavý podiel sa odstráni za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,5N vodný hydroxid draselný. Vodná frakcia sa extrahuje s dichlórmetánom (3 x ); spojené organické frakcie sa sušia bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa hnedá pevná látka. Sklovitá pevná látka získaná pri purifikácii chromatografiou na silikagéli (98/2 dichlórmetán/metanol) sa tritu- ruje s éterom, čím sa získa 9,5 g l-{2-[(3-tien-2-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-17/·-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme hnedej pevnej látky.
MS (Cl) pre Ci9Hi5N3OS m/z 334 (MH+), 290, 214.
Časť B
Použije sa spôsob podľa príkladu 3 časť B, 1 -{2-[(3-tien-2-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín (9,5 g, 28,49 mmol) sa redukuje paládiom na aktívnom uhlí (10%, 1 g) v metanole (25 ml), čím sa získa 9,1 g l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l J7-imidazo[4,5-c]chinolínu vo forme hnedého oleja.
MS (Cl) pre C19H19N3OS m/z 338 (MH+), 214.
Časť C
Použije sa spôsob podľa príkladu 1 časť B, l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín sa oxiduje, čím sa získa 4,4 g l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme nepurifikovanej hnedej pevnej látky.
MS (Cl) pre C19H19N3O2S m/z 354 (MH+), 338, 214.
Časť D
Použije sa spôsob podľa príkladu 1 časť C, l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid (4,4 g, 12,45 mmol) sa nechá reagovať s trichlóracetylizokyanátom (1,8 ml, 14,9 mmol), čím sa získa 2,2,2-trichl ór-TV- {1 -[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}acetamid vo forme nepurifikované sklovitej pevnej látky.
Časť E
Do suchej banky s kruhovým dnom vybavenej miešadlom sa pri izbovej teplote pridá 2,2,2-tri chló r-Ar- { l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imid-azo[4,5c]chinolin-4-yl}acetamid a metoxid sodný (25% v metanole, 11 ml, 49,8 mmol). Reakcia je skončená po 30 hodinách. Prchavý podiel sa odstráni za zní95 ženého tlaku. Výsledný olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (95/5 dichlórmetán/metanol), semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu A a rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 43 mg l-[2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky, teplota topenia 130,1 - 131,6 °C.
Analýza. Vypočítané pre Ci9H2oN40S»(H20)o,3o: %C, 63,77; %H, 5,80; %N, 15,66. Zistené: %C, 63,84; %H, 5,79; %N, 15,57 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ. 8,16 (s, 1 H), 8,12 (d, >8,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, >8,3 Hz, 1 H), 7,43 (t, >7,3 Hz, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2 H), 6,84 (dd, J=4,9, 3,4 Hz, 1 H), 6,62 (d, >2,4 Hz, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 4,79 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,83 (t, >5,4 Hz, 2 H), 3,35 (t, J=6,4, 2 H),2,64 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 1,69 (p, >6,8, 6,3 Hz, 2 H).
MS (Cl) pre Ci9H20N4OS m/z 353 (MH+), 211, 185.
Príklad 33 l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa roztok 2-aminobenzoovej kyseliny (100,0 g, 0,73 mol) v acetanhydride (400 ml, 4,2 mol) zahrieva pri refluxe po dobu 2 hodín. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
Zvyšok sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (500 ml) a pridá sa NaN3 (49,77 g, 0,77 mol). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa kyselina octová koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 10% roztoku NaOH (500 ml) a zahrieva k refluxu po dobu 3,5 hodín, Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a potom naleje na zmes ľadu a vody (2 1) a HCI (150 ml), čím vyprecipituje biela pevná látka, ktorá sa spojí vákuovou filtráciou. Ďalej sa pevná látka suší vo vákuu, čím sa získa 130,5 g 2-(5-mety 1-177-tetrazol-1 -yl)benzoovej kyseliny.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,12 (d, J=7,2 Hz, IH), 7,91-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J=7,4 Hz, IH), 2,37 (s, 3H);
MS (Cl) m/e 205 (MH+), 162 (M-N3).
Časť B
Pod atmosférou dusíka sa rozpustí 2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoová kyselina (89,7 g, 0,44 mol) v acetóne (1 1) a za intenzívneho miešania sa pridá uhličitan cézny (214,7 g, 0,66 mol). Po kvapkách sa pridá etyljodid (70,3 ml, 0,88 mol) a reakcia sa zahrieva k refluxu po dobu 4 hodín. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a filtruje. Acetón sa odstráni vo vákuu, čím sa získa a žltá pevná látka, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne (800 ml) a premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (200 ml). Organické frakcie sa sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú, čím sa získa 92,7 g etyl-(2-(5-metyl-17/-tetrazol-l-yl)benzoátu) vo forme svetlo žltej pevnej látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,89 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,9 Hz, IH), 4,08 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,04 (t, J=6,9 Hz, 3H);
MS (Cl) m/e 233 (MH+), 159,
Časť C
Pod atmosférou dusíka sa etyl-(2-(5-metyl-l//-tetrazol-l-yl)benzoát) (92,7 g, 0,34 mol) rozpustí v A,JV-dimetyIformamide (600 ml) a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do roztoku sa pomaly pridá etoxid draselný (67,2 g, 0,80 mol). Po niekoľkých minútach sa ľadová kúpeľ odstráni a reakcia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Do reakcie sa pridá 100 ml vody a približne 300 - 400 ml rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Zvyšok reakčnej zmesi sa naleje na roztok ľadovej kyseliny octovej (125 ml) v ľadovej vode (2 1). Vzniknutý precipitát a zmes sa zriedi ďalšou vodou (3 1), pevná látka sa spojí vákuovou filtráciou, čím sa získa 63,25 g tetrazolo[l,5-a]chinolin-5-ol vo forme žltej pevnej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,54 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,27 (d, J=8,l Hz, IH), 7,99 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,80 (t, J=7,2 Hz, IH), 7,04 (s, IH);
MS (Cl) m/e 187 (MH+), 159,
Časť D
Tetrazolo[l,5-a]chinolin-5-ol (63,25 g, 0,34 mol) pridá sa do ľadovej kyseliny octovej (630 ml) za vzniku hustej beľavej suspenzie. Zmes sa intezívne mieša za pomalého pridávania kyseliny dusičnej (23,6 ml, 0,37 mol, 70% roztok). Reakcia sa potom v priebehu 15 minút zahrieva v rozmedzí teplôt od 25 do 80 °C, čím vznikne žltý precipitát a reakcia sa udržuje pri teplote 80 °C po dobu 5 minút. Zmes sa pomaly ochladí na teplotu 0 °C, pevná látka sa spojí filtráciou a potom suší vo vákuu, čím sa získa 60,0 g 4-nitro-tetrazolo[l,5-tf]chinolin-5-olu vo forme žltej pevnej látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,35 (d, J=3,9 Hz, IH); 8,32 (d, J=3,2 Hz, IH), 7,90 (t, J=7,3 Hz, IH), 7,68 (t, J=8,2 Hz, IH);
MS (Cl) m/e 232 (MH+), 204,
Časť E
Pod atmosférou dusíka sa do chladenej (0 °C) banky obsahujúcej
V,V-dimetylformamid (100 ml) pomaly pridáva POC13 (16,42 ml, 0,17 mol).
Výsledný roztok sa pomaly ohreje na izbovú teplotu a potom sa po kvapkách pridáva do suspenzie 4-nitro-tetrazolo[l,5-a]chinolin-5-olu v M/V-dimetylformamide (300 ml). Reakcia sa zahrieva na teplotu 100 °C po dobu 30 minút.
Oranžovo červený roztok sa zháša naliatím 1 litru ľadovej vody, čím sa získa precipitát, ktorý sa spojí filtráciou a znovu rozpustí v chloroforme (približne
750 ml), suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje vo vákuu, čím sa získa 33,74 g
5-chlór-4-nitrotetrazolo[l ,5-a]chinolínu vo forme žltej pevnej látky.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,78 (d, >8,2 Hz, IH),; 8,57 (d, >8,3 Hz, IH), 8,29-8,22 (m, IH), 8,09-8,03 (m, IH);
MS (Cl) m/e 250 (MH+),
Časť F
5-Chlór-4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolín (28,86 g, 0,11 mol), dichlórmetán (600 ml) a trietylamín (21,14 ml, 0,11 mol) sa zlúčia a výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá 2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etylamín (22,9 g, 0,13 mol). Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu, potom mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny a nakoniec pri refluxe po dobu 2 hodín. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a potom zháša vodou (200 ml). Fázy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (100 ml), sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú, čím sa získa žltá pevná látka, ktorá sa zmieša s etanolom (150 ml) a filtruje, čím sa získa 34,3 g 4-nitro-7V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]tetrazolo[l ,5-a]chinolín-5-amínu.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 10,27 (bs, IH), 8,69 (d, >8,3 Hz, IH), 8,54 (d, J=8,3 Hz, IH), 8,37 (bs, 2H), 8,08 (t, >7,7 Hz, IH), 7,81 (t, >7,2 Hz, IH), 7,57 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,27 (dd, >7,9, 5,0 Hz, IH), 3,92 (m, 2H), 3,71 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,47 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J-7,4 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H);
MS (Cl) m/e 394 (MH+), 366.
Časť G
4-Nitro-7V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]tetrazolo[l ,5-a]chinolín-5amín (34,3 g, 87,2 mmol) sa pridá do 3 litrovej tlakovej nádoby z nehrdzavejúcej ocele obsahujúcej etanol (1,25 1 absolútneho etanolu). Pridá sa platina na aktívnom uhlí (3,00 g, 5 hmotn.%) a banka sa umiestni do hydro99 genačnej aparatúry. Reakcia sa mieša pod tlakom vodíka 45 psi (3,15 kg/cm2) po dobu 24 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Celíte® a vrstva Celitu sa premyje niekoľkými podielmi etanolu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa 30,8 g N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]tetrazolo[l,5-a]chinolín
-4,5-diamínu vo forme oranžovo-červeného oleja.
MS (Cl) m/e 364 (MH+), 336.
Časť H
Trietylortoformiát (21,1 ml, 127mmol) sa pridá do roztoku N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]tetrazolo[l,5-a]chinolín-4,5-di-amínu (30,8 g, 84,7 mmol) v 1,2-dichlóretáne (750 ml) a reakcia, sa zahrieva k refluxu po dobu 3 hodín. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (200 ml). Fázy sa separujú a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 75 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentrujú, čím sa získa oranžová pevná látka, ktorá sa trituruje dietyléterom a potom filtruje, čím sa získa 28,7 g 6-[2-(3-pyridin-3-y lpropoxy)etyl]-67/-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolínu vo forme hnedo-oranžovej pevnej látky.
'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,71 (dd, J=8,l, 1,3 Hz, IH), 8,38 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, IH), 8,30 (d, J=2,l Hz, IH), 8,20 (d, J'7,7 Hz, IH), 8,07 (s, IH), 7,73 (m, 2H), 7,32 (dt, J=7,8, 1,9 Hz, IH), 7,13 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, IH), 4,81 (t, >5,1 Hz, 2H), 3,9 (t, J=5,l Hz, 2H), 3,42 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H);
MS (Cl) m/e 374 (MH+),
Časť I
Trifenylfosfín (27,0 g, 115 mmol) sa pridá do roztoku 6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l ,5-a]chinolínu (28,7 g, 76,9 mmol) v 1,2-dichlórbenzéne (1 1). Reakcia sa zahrieva pri refluxe cez noc. Tmavo červený roztok sa ochladí na izbovú teplotu a nechá reagovať s IN HCI (225 ml), čím vznikne precipitát. Výsledná zmes sa koncentruje vo vákuu, čím
100 sa získa tmavá červeno-hnedá pevná látka. Táto látka sa nechá reagovať s 500 ml vody a intenzívne mieša. Prebytok trifenylfosfínu a vzniknutého trifenylfosfínoxidu ako precipitátu sa odstráni vákuovou filtráciou. Pevná látka sa premyje niekoľkými podielmi vody, potom posledným premytím zriedenou HC1 (1:5, IN HČl.vody). Červeno-hnedý filtrát sa spojí, premyje éterom (3 x 150ml) a podrobí 10% roztoku NaOH, dokiaľ pH nedosiahne 12. Surový produkt vzniknutý vo forme hnedého precipitátu sa spojí filtráciou. Purifikáciou surovej látky kar.borafínom (2 x ) (Darko-G60) v refluxujúcom metanole a jeho odstránením, filtráciou sa počas koncentrácie fil.trát.u získa požadovaný produkt vo forme precipitátu.
Pevná-.látka sa spojí vákuovou filtráciou, premyje dietyléterom a suší vo vákuu, čím·, sá získa 1-7 g 1 -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-ejchinolín-A-rämínu vo forme hnedej pevnej látky, teplota topenia 125,0 128,0 °C.
’H NMR.(300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,33 (d, J=4,8 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,13'(d, J-7,7 Hz, IH), 7,63 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,45 (t, J=6,8 Hz, IH), 7,33-7,21 (m, ,2H), 7,16 (dd,. J-7,7, 4,8 Hz, IH), 6,62 (s, 2H), 4,80 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,82 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,30 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,39 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H);
MS (Cl) m/e 348 (MH+);
Analyticky vypočítané pre C2oH2iN50*0,08 H2O: C, 68,89; H, 6,11; N, 20,09. Zistené: C, 68,49; H, 5,95; N, 20,08.
Príklad 34
2-metyl-l -(2-(3-pyridin-3-y lpropoxy)etyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
101
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)-etyl]tetrazolo[l,5-fl]chinolín-4,5-diamín (0,70 g, 1,92 mmol) rozpustí v 1,2-dichlóretáne (15 ml). Cez striekačku sa pridá trietylortoacetát (0,53 ml, 2,88 mmol) a reakcia sa zahrieva k refluxu po dobu 3 hodín. Reakcia sa sleduje na tenkovrstvovej chromatografii (95/5 chloroform/metanol), tzn. či zreaguje diamín. Reakcia sa zháša pridaním vody (15 ml). Fázy sa separujú a vodná frakcia extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (15 ml), sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú vo vákuu, čím sa získa 0,73 g 5-metyl-6-(2-(3-pyridin-3-y lpropoxy)etyl]-6//-imidazo [4,5-c]tetrazolo[ 1,5-ajchinolín vo forme červeného oleja. Táto látka sa použije bez ďalšej purifikácie.
MS (Cl) m/e 388 (M+H),
Časť B
Pod atmosférou dusíka sa rozpustí 5-metyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chínolín (0,73 g, 1,89 mmol) a trifenylfosfín (0,64 g, 2,84 mmol) v 1,2-dichlórbenzéne (15 ml). Reakcia sa zahrieva pri refluxe po dobu 18 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Výsledný zvyšok sa nechá reagovať zmesou IN HC1 vo vode (30 ml) a intenzívnym miešaním sa získa beľavá suspenzia. Pevná látka sa odstráni filtráciou, čím sa získa žltý filtrát, ktorý sa nechá reagovať s 10% hydroxidom sodným vo vode, dokiaľ pH nedosiahne 11. Filtrát sa zmieša s dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (25 ml), sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú vo vákuu, čím sa získa oranžový olej,
102 ktorý sa rozpustí v minimálnom množstve dichlórmetánu a zriedi éterom za vzniku precipitátu. Pevná látka sa rekryštalizuje z π-propylacetátu, čím sa získa 0,16 g 2-metyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-ll/-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme hnedej pevnej látky, teplota topenia 145,0 - 146,0 °C 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ. 8,40 (d, J=4,9 Hz, IH), 8,34 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,93 (d, J=7,4 Hz, IH), 7,84 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,52 (t, J=7,2 Hz, IH), 7,31 (t, J=6,6 Hz, IH), 7,22 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,09 (dd, J=4,8, 7,8 Hz, IH), 5,46 (bs, 2H), 4,67 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,90 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,34 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,52 (t, J=8,0 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H);
MS (Cl) m/e 362 (M+H),;
Analyticky vypočítané pre C21H23N5O: C, 69,78; H, 6,41; N, 19,38. Zistené: C, 69,40; H, 6,38; N, 19,00.
Príklad 35
2-Butyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa rozpustí N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)-etyl]tetrazolo[l,5-a]chinolín-4,5-diamín (2,48 g, 6,82 mmol) v toluéne (40 ml). Cez striekačku sa pridá trimetyl ortovalerát (1,29 ml, 7,51 mmol). Do reakcie sa pridá katalytické množstvo pyridín-hydrochloridu a banka sa vybaví Dean103
Starkovou aparatúrou. Reakcia sa zahrieva k refluxu a prchavý podiel sa chytá do druhej banky. Po 4 hodinách sa reakcia ochladí na izbovú teplotu a zháša pridaním vody (30 ml). Fázy sa separujú a vodná fáza extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (25 ml), sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú vo vákuu, čím sa získa červeno-hnedý olej. Látka sa čistí zrýchlenou chromatografiou (silikagél, gradient 2/1 až 95/5 etylacetát/hexán), čím sa získa 1,98 g 2-butyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6í/-imidazo[4,5-c]tetrazolo-[l,5-a]chinolínu vo forme oranžového oleja.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,53 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=l,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J=7,8, 4,9 Hz, 1 H), 3,63 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 3,56 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,36 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,51 (m, 2H), 2,12 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 1,73 (pentet, J=7,4 Hz, 2 H), 1,45 (pentet, J=7,7 Hz, 2 H), 1,12 (m, 2 H), 0,68 (t, J=7,4 Hz, 3 H);
MS (Cl) m/e 430 (M+H),
Časť B
2-Butyl-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolín (1,98 g, 4,61 mmol) sa nechá reagovať podľa všeobecného spôsobu z príkladu 35. Rekryštalizáciou z izopropylalkoholu sa získa 1,09 g 2-butyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme béžovej pevnej látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8,33 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,30-7,20 (m, 2 H), 7,15 (dd, J=7,4, 4,8 Hz, 1 H), 6,44 (bs, 2 H), 4,74 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,82 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,27 (t, J-5,9 Hz, 2 H), 2,97 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 2,41 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 1,84 (pentet, J=7,4 Hz, 2 H), 1,64 (pentet, J=7,2 Hz, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H);
MS (Cl) m/e 404 (M+H);
Analyticky vypočítané pre C24H29N5O: C, 71,44; H, 7,24; N, 17,36. Zistené: C,
71,23; H, 6,98; N, 17,05.
104
Príklad 36
2-(2-metoxyetyl)-l -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
Časť A
Pod atmosférou dusíka sa zlúči N5-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]tetraazolo[l,5-a]chinolín-4,5-diamín (2,48 g, 6,82 mmol), 1,2-di-chlóretán (30 ml) a trietylamín (1,14 ml, 8,2 mmol) a výsledný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do roztoku sa pridá 3-metoxypropionylchlorid (0,92 g, 7,5 mmol), chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakcia sa mieša po ďalších 18 hodín. Roztok sa zháša pridaním vody (30 ml). Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom (2x15 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (20 ml), sušia (Na2SC>4), filtrujú a koncentrujú, čím sa získa 3,16 g oranžového sirupu. LCMS analýza surového produktu ukáže zmes mono- a di-acylovaného produktu. Látka sa použije bez ďalšej purifikácie.
Časť B
Pod atmosférou dusíka sa produkt z časti A (3,16 g), toluén (40 ml) a pyridín-hydrochlorid (50 mg, 0,4 mmol) zlúči a výsledná zmes sa zahrieva k refluxu po dobu 4 hodín. Prchavý podiel sa chytá do Dean-Starkovej nádoby. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a potom zriedi vodou (30 ml). Fázy sa sepa105 rujú a vodná fáza extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (20 ml), sušia (Na2SO4), filtrujú a koncentrujú, čím sa získa oranžová pena. Látka sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (silikagél, 99:1 CHClsiMeOH gradient do 9:1) a potom rekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 0,35 g 5-(2-metoxyetyl)-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6//-imidazo[4,5-c]te-tetrazolo[l,5-a]chinolínu vo forme béžovej pevnej látky.
Časť C
5-(2-metoxyetyl)-6-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6H-imidazo[4,5-c]tetraazolo[l,5-a]chinolín (0,35 g, 0,80 mmol) sa nechá reagovať s trifenylfosfínom (0,28 g, 1,20 mmol) podľa všeobecného spôsobu z časti B príkladu 35. Surový produkt sa kryštalizuje z éteru, čím sa získa 90 mg 2-(2-metoxyetyl)-l-[2-(3-pyridin-3-yIpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme belavých kryštálov.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,39 (dd, >4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,33 (d, >1,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, >7,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, >8,3 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (m, 1 H), 7,32-7,21 (m, 2 H), 7,09 (dd, >7,0, 4,8 Hz, 1 H), 5,59 (bs, 2 H), 4,74 (t, >5,4 Hz, 2 H), 3,90 (t, >6,6 Hz, 2 H), 3,87 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,33 (t, >6,1 Hz, 2 H), 3,28 (t, >6,6 Hz, 2 H), 2,51 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 1,81-1,71 (m, 2 H);
l3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ. 152,4, 151,6, 150,2, 147,8, 145,2, 137,1, 136,2, 133,7, 127,7, 127,4, 123,6, 122,5, 120,0, 1 15,9, 71,2, 70,6, 69,6, 59,4, 46,1, 31,1,29,6, 28,7;
MS(CI) m/e 406,2242 vypočítané pre (406,2243 C23H28NsO2, M+H).
Príklad 37
2-metyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín
106
Časť A
Banka (200 ml) s kruhovým dnom sa naplní 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-2,4-diolom (10 g, 0,048 mol,) a oxychloridom fosforečným (100 ml, 1,07 mol, 22 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C a udržuje pri tejto teplote za miešania po dobu 6 hodín. Reakcia sa zháša pomalým pridaním reakčnej zmesi do vody (1 500 ml). Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml). Dichlórmetánové frakcie sa spoja, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú, čím sa získa 2,4-dichlór-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrochinolín vo forme hnedej pevnej látky (10,6 g, 91%), teplota topenia 63 64 °C. TLC (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,84).
Časť B
Banka (200 ml) s kruhovým dnom sa naplní 2,4-dichlór-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrochinolínom (10 g, 0,04 mol), trietylamínom (6,1 g, 0,06 mol, 1,5 ekvivalenty) a bezvodým V.jV-dimetylformamidom (100 ml). Do tohto roztoku sa pridá 2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etánamín (7,3 g, 0,04 mol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 55 °C a udržuje cez noc za miešania. Reakcia sa zháša naliatím do vody (1 000 ml). Reakčná zmes sa potom extrahuje zmesou hexánu a etylacetátu (1:1) (4 x 200 ml). Organické podiely sa spoja, premyjú soľankou (300 ml) a koncentrujú, čím sa získa 2-chlór-3-nitro-7V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-5,6,7,8-tetrahydrochino]ín-4-amín vo forme oranžového sirupu (14,8 g, 94%). TLC (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,84).
107
Časť C
Banka (200 ml) s kruhovým dnom sa naplní 60% hydridom sodným (2,5 g, 0,06 mol, 1,7 ekvivalenty) a premyje hexánom (50 ml). Roztok fenolu (5,7 g, 0,06 mol, 1,6 ekvivalenty) v diglyme (25 ml) sa potom pomaly pridáva do hydridu sodnému. Reakcia sa udržuje za miešania pri izbovej teplote po dobu 1,5 hodiny. K roztoku fenolového aniónu sa pomaly pridáva roztok 2-chlór-3-nitro-V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-4-amínu (14,8 g, 0,04 mol) v diglyme (25 ml). Miešaná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C a udržuje cez noc. Reakcia sa zháša naliatím na ľad (1 000 ml). Produkt vypadne z roztoku. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené extrakty sa zahusťujú do sucha. Zvyšok sa vytrepáva zmesou hexánu a etylacetátu (1:1) (250 ml) a premyje vodou (2 x 50 ml). Organická vrstva sa koncentruje do sucha. Pokiaľ zvyšok obsahuje fenol, odstráni sa vytrepávaním v dietylétere (500 ml) a mieša s 10% roztokom hydroxidu sodného (250 ml) cez noc. Vrstvy sa separujú, éterová vrstva sa koncentruje, čím sa získa 3-nitro-2-fenoxy-V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-4-amín vo forme svetlo oranžového sirupu (12,0 g, 71%). TLC = (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,58).
Časť D
Banka na hydrogenáciu (500 ml) sa naplní 3-nitro-2-fenoxy-7V-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-4-amínom v toluéne (150 ml) a katalyzátorom 5% Pt/C (1,1 g), vloží do hydrogenačnej aparatúry a hydrogenuje (asi 54 psi, 3,8 kg/cm2). Reakcia sa nechá bežať po dobu 4 hodín, po ktorých sa analyzuje HPLC. Pokiaľ nie je skončená, pridá sa ďalší 1,0 g katalyzátora 5% Pt/C a znovu hydrogenuje. Zmes sa filtruje cez Celite a premyje toluénom (500 ml). Filtrát sa koncentruje, čím sa získa 2-fenoxy-N4-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3,4-diamín vo forme žltého sirupu (8,2 g, 74%), TLC (10% MeOH/CH2Cl2, Rf = 0,48). MS M+l=419,2.
108
Časť E
Banka (200 ml) s kruhovým dnom sa pri izbovej teplote naplní 2-fenoxy-N4-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3,4-diamínom (4,1 g, 0,0098 mol,) a pyridínom (40 ml). Do tohto roztoku sa pomaly pridáva acetylchlorid (0,8 g, 0,011 mol, 1,1 ekvivalenty). Reakcia sa udržuje za miešania pri izbovej teplote. Po 2 hodinách sa reakcia analyzuje. Bolo zistené, že obsahuje amidový medziprodukt. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri refluxe cez noc. Reakčná zmes sa koncentruje, čím sa získa tmavý sirup jantárovej farby. Sirup sa vytrepáva v etylacetáte (300 ml) a premyje vodou (2 x 100 ml). Etylacetátová vrstva sa koncentruje, čím sa získa 2-metyl-4-fenoxy-l-[2-(3pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolín vo forme oranžového sirupu (3,8 g, 88%). TLC (10%MeOH/CH2C12, Rf = 0,34). MS M+l = 443,2.
Časť F
Banka (200 ml) s kruhovým dnom sa naplní 2-metyl-4-fenoxy-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolínom (3,7 g, 0,0084 mol,) a octanom amónnym (37 g, 0,48 mol, 57 ekvivalentov) a potom zahrieva pri teplote 150 °C. V rozmedzí 20 minút je reakčná zmes homogénna. Reakčná zmes sa udržuje za miešania pri teplote 150 °C cez noc. Reakcia sa sleduje po dobu 24 hodín, a pokiaľ nedobehne do konca, pokračuje sa cez víkend. Reakčná zmes sa ochladí a potom vytrepáva v IN HC1 (250 ml) a premyje dietyléterom (200 ml). Vodná vrstva sa potom upraví na pH 11 hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické podiely sa koncentrujú, čím sa získa oranžový sirup, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (10% MeOH/CH2Cl2). Príslušné frakce sa spoja a koncentrujú, čím sa získa svetlo oranžový sirup, ktorý sa analyzuje. Bolo zistené, že obsahuje požadovaný produkt a 7V-acetylovaný produkt. Zmes sa nechá reagovať s refluxujúcou IN HC1 po dobu 1 hodiny. Zmes sa ochladí, upraví na pH 11 a potom extrahuje dichlórmetánom. Organické podiely sa koncentrujú do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa získa 2-metyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4109
-amín vo forme svetlo zlatej pevnej látky (0,07 g, 2%). TLC (10% MeOH/CH2CI2 Rf = 0,05), teplota topenia 140 - 141 °C.
Indukcia cytokínov v ľudských bunkách
Na stanovenie indukcie cytokínov sa použije in vitro systém ľudských krviniek. Aktivita sa vypočíta z meraní interferónu a faktora nekrotizujúceho nádory (a) (IFN, resp. TNF) sekrétovaných do kultivačného média podľa spôsobu Testermana et al., Cytokíne Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Príprava krvinek na kultiváciu
Celá krv od zdravých ľudských darcov sa odoberá venepunkciou do EDTA vacutainerových skúmaviek. Periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) sa separujú od celej krvi centrifugáciou s hustotným gradientom použitím Histopaque®-1077. PBMC sa dvakrát premývajú „Hank's Balanced Sált Solution“ a potom suspendujú pri 3 - 4 x 106 buniek na ml v kompletnom RPMI. Suspenzia PBMC sa pridá do doštičiek o 48 jamkách s plochým dnom a sterilnou tkanivovovou kultúrou (Costar, Cambridge, MA alebo Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujúcou ekvivalentný objem kompletného RPMI média s testovanou zlúčeninou.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO). Na pridanie do jamiek s kultúrou by koncentrácia DMSO nemala presiahnuť finálnu koncentráciu 1 %.
Inkubácia
110
Roztok testovanej zlúčeniny sa pridá v koncentrácii 60 μΜ do prvej jamky obsahujúcej kompletný RPMI a v jamkách sa vykonajú sériové trojnásobné zriedenia. Potom sa do jamiek v ekvivalentom objeme pridá suspenzia PBMC, kde koncentrácia testovanej zlúčeniny sa pohybuje v požadovanom rozmedzí (0,12 až 30 μΜ). Finálna koncentrácia suspenzie PBMC je 1,5 - 2 x 106 buniek na ml. Doštičky sa pokryjú sterilnými plastickými vekami, opatrne zmiešajú a potom inkubujú po dobu od 18 do 24 hodín pri teplote 37 °C v atmosfére 5% CO2.
Separácia
Po inkubácii sa doštičky centrifugujú po dobu 5-10 minút pri 1 000 rpm (približne 200 x g) pri teplote 4 °C. Bezbunkový supernatant kultúry sa odstráni sterilnou pipetou z polypropylénu a prevedie do sterilných skúmaviek z polypropylénu. Do analýzy sa vzorky udržujú pri teplote od -30 °C do -70 °C. Vzorky sa analyzujú na interferón (a) a faktor nekrotizujúci nádory (a) pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu (a) a faktoru nekrotizujúceho nádory (a) pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa stanoví ELISA testom použitím Human Multi-Species kitu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky sú uvedené v pg/ml.
Koncentrácia faktora nekrotizujúceho nádory (TNF) sa stanoví ELISA testom použitím kitov dostupných u Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky sú uvedené v pg/ml.
V tabuľke nižšie je pre každú zlúčeninu uvedená najnižšia nájdená koncentrácia, ktorá indukuje interferón a najnižšia nájdená koncentrácia, ktorá indukuje TNF. Toto označenie ukazuje, že ani pri jedinej z koncentrácií nebola pozorovaná žiadna indukcia. Všeobecne bola najvyššia testovaná koncentrácia 10 alebo 30 μΜ.
111
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad # Najnižšia účinná koncentrácia (μΜ)
Interferón Tumor necrosis factor
1 0,12 3,33
2 0,37 10
3 0,04 *
4 3,33 *
5 0,04 0,37
6 0,12 1,H
7 0,37 *
8 0,04 0,12
9 0,12 3,33
10 1,11 1,11
11 1,11 0,04
12 1,11 *
13 0,37 1,11
14 0,12 0,37
15 1,11 3,33
16 3,33 10
17 0,37 0,37
18 0,37 10
19 0,12 3,33
20 0,12 3,33
21 1,11 10
22 1,11 10
23 1,11 *
24 * *
25 10 *
26 1,11 *
27 1,11 *
112
29 1,11 *
30 0,37 3,33
31 3,33 3,33
32 0,01 1,11
33 0,04 0,12
34 0,01 0,04
35 0,01 0,12
113

Claims (52)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-; substituent Rj je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu; a
    -R4-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    114
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -co-n(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-0-C|.ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo C|.1 oalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a
    115 každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci.ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent Rj je -(CH2)o-3-heteroaryl.
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 2, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu, 2-tiazolylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 4-triazolylu, 2-benzofuranylu, 2-indolylu, 3-karbazolylu, 2-furanylu, 4-izochinolinylu, 4-izoxazolylu a 4-pyrazolylu.
  4. 4. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
  5. 5.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH2-CH2-.
  6. 6.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH(C2H5)(CH2)-.
  7. 7.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je H.
  8. 8. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je alkyl.
    116
  9. 9. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je -alkyl-O-alkyl.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
    substituent Rio je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heteroarylu a heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu
    -arylu
    -heteroarylu
    -heterocyklylu
    -alkyl-Y-alkylu
    -alkyl-Y-alkenylu
    117
    -alkyl-Y-arylu a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci.ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    n je 0 až;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci.ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    118
  11. 11. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 10, kde substituent Rjo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heteroarylu a substituovaného heteroarylu.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu, 2-tiazolylu, 4-pyrazolylu, 3-furanylu, 2-thienylu a 2-pyrimidinylu.
  13. 13. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 10, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
  14. 14. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 10, kde X je -CH2-CH2-.
  15. 15. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 10, kde X je -CH(C2H5)(CH2)-.
  16. 16. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 10, kde substituent R2 je H, alkyl alebo alkyl-O-alkyl.
  17. 17. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    l-(2-{[3-(izochinolin-4-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-(2-{[3-(l,3-tiazol-2-yl)-2-propynyl]oxy} etyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 - {2-[3-(l//-4-pyrazolyl)propoxy]etyl}-l /7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    119 l-[2-(3-pyrimidin-2-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu; l-[2-(3-pyridin-4-ylpropoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 - [2-(3-pyridin-2-y lpropoxy)etyl]-l ŕŕ-imidazo [4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-{2-[3-(l ,3-tiazol-2-yl)propoxy]etyl}-lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 -[2-(3-pyrimidin-5-ylpropoxy)etyl]-1 J7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu; l-(2-[(l -benzyl-1//-1,2,3-triazol-4-yl)metoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-[(l-benzyl-l//-l,2,3-triazol-5-yl)metoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-anunu;
    l-[2-({ 1 -[(fenylsfanyl)metyl]-l/7-l,2,3-triazol-4-yl}metoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-({l-[(fenylsulfanyl)metyl]-l//-l,2,3-triazol-5-yl}metoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-(benzo[ó]furan-2-ylmetoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)etyl]-l#-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-{2-[(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metoxy]etyl}-l //-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 -(2-{[3-(pyrimidin-2-yl)-2-propynyl]oxy} etyl)-l//-imidazo [4,5-c]chinolín-4-amínu;
    120 l-(2-{[3-(pyrid-4-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 -(2-{(3-(fur-3-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    4-{3-(2-(4-amino-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxy]-propyn-l-yi}tiofen-2-ylkarboxaldehydu;
    l-(2-{[3-(pyrid-2-yl)-2-propynyl]oxy}etyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-{2-metyl-l-[(pyrid-2-yloxy)metyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín 4-amínu;
    1 - {1 - [(pyrid-2-yloxy)metyl]propyl}- l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 -[2-(9//-karbazol-3-yloxy)propyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 - {2-[(3-tien-2-ylprop-2-ynyl)oxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1 - {2-((1 -metyl-l/7-indol-2-yl)metoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1- [2-(3-tien-2-ylpropoxy)etyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    2- metyl-l -(2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    2-butyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-l J/-imidazo(4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-[2-(tetrahydrofuran-2-ylmetoxy)propyl]-\H-i- midazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-{2-[(5-chlór-l -benzothien-3-yl)metoxy]propyl} -l//-imidazo(4,5-c]chinolín-4-amínu;
    121 l-{2-[(3-nitropyridin-2-yl)oxy]-propyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    l-(2-metyl-l-{[(3-nitropyridin-2-yl)oxy]metyl}propyl)-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    1- (l-{[(5-chlór-l-benzothien-3-yl)metoxy]metyl}-2-metylpropyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    2- (2-metoxyetyi)-l -[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu; a
    2-metyl-l-[2-(3-pyridin-3-ylpropoxy)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lW-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu; a
    122
    -R4-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    123
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci.iOalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  19. 19. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 18, kde substituent R2 je H alebo alkyl.
  20. 20. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 18, kde substituent R2 je -alkyl-O-alkyl.
  21. 21. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
    124 kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
    substituent Rio je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z heteroarylu a heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    125
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Cj.ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Cj.ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci.ioalkylu, Ci.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 22. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
    126
  23. 23. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
  24. 24. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 17 a farmaceutický prijateľný nosič.
  25. 25. Spôsob indukcie biosyntézi cytokínu u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, kde cytokín je IFN-a.
  27. 27. Spôsob indukcie biosyntézi cytokínu u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 10 zvieraťu.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 27, kde cytokín je IFN-a.
  29. 29. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
    127
  30. 30. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  31. 31. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 10 zvieraťu.
  32. 32. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 10 zvieraťu.
  33. 33. Spôsob indukcie biosyntézi cytokínov u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 17 zvieraťu.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 33, kde cytokín je IFN-a.
  35. 35. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 17 zvieraťu.
  36. 36. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 17 zvieraťu.
    128
  37. 37. Zlúčenina všeobecného vzorca (V):
    kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
    substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu;
    -R4-heterocyklylu; a
    -(CFUji-io-CsC-Rjo;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    129
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Cj-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    substituent Rio je heteroaryl alebo heterocyklyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a
    130 každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  38. 38. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI):
    kde:
    X je -CHR3-, -CHRj-alkyl- alebo -CHR3-aIkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu;
    -R4-heterocyklylu; a
    -(CH2)i-io-CsC-Rio,
    R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    131
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C]-ioalkylu;
    -CO-0-C|-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    132 substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Cj-ioalkyl;
    substituent Rio je heteroaryl alebo heterocyklyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  39. 39. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):
    kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-; substituent R] je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu; a
    133
    -R.4-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C|.ioalkylu;
    -CO-O-Ci-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    134
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a •CO-heteroarylu;
    substituent R.4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o.2-;
    n je 0 až 4;
    každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cj.ioalkylu, Cnoalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu; a substituent R7 je terc-butyl alebo benzyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  40. 40. Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):
    kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-;
    substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    135
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R.4-heteroarylu; a
    -R4-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-ioalkylu;
    136
    -Ν3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklyiu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  41. 41. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 18 a farmaceutický prijateľný nosič.
  42. 42. Spôsob indukcie biosyntézi cytokínov u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 18 zvieraťu.
    137
  43. 43. Spôsob podľa nároku 42, kde cytokín je IFN-a.
  44. 44. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 18 zvieraťu.
  45. 45. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 18 zvieraťu.
  46. 46. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 a farmaceutický prijateľný nosič.
  47. 47. Spôsob indukcie biosyntézi cytokínu u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 zvieraťu.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, kde cytokín je IFN-a.
  49. 49. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 zvieraťu.
  50. 50. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 21 zvieraťu.
    138
  51. 51. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII):
    kde:
    Z je NH2 alebo NO2;
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo CHR3-alkenyl-;
    substituent R] je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu; a
    -R4-heterocyklylu;
    substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý R3 je nezávisle H alebo Ci-ioalkyl;
    n je 0 až 4; a
    139 každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci.joalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ,
  52. 52. Zlúčenina všeobecného vzorca (XLIV):
    kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- alebo -CHR3-alkenyl-; substituent Rj je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -R4-heteroarylu; a
    -R4-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    140
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -aikyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R3)2;
    -C0-N(R3)2;
    -CO-Cj.ioalkylu;
    -CO-O-Ci-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    substituent R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R3 je nezávisle H alebo Cj.ioalkyl;
    141 každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    n j e 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci.ioalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
SK715-2003A 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines SK7152003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046704 WO2002046193A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7152003A3 true SK7152003A3 (en) 2003-09-11

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6670372B2 (sk)
EP (6) EP1341792A2 (sk)
JP (7) JP2004521092A (sk)
KR (6) KR20030070049A (sk)
CN (6) CN1297554C (sk)
AR (6) AR035665A1 (sk)
AT (3) ATE319711T1 (sk)
AU (12) AU3248202A (sk)
BR (6) BR0116032A (sk)
CA (6) CA2431151A1 (sk)
CY (2) CY1105586T1 (sk)
CZ (6) CZ20031562A3 (sk)
DE (3) DE60117859T2 (sk)
DK (3) DK1343784T3 (sk)
EE (6) EE200300275A (sk)
ES (3) ES2281456T3 (sk)
HK (3) HK1064383A1 (sk)
HR (6) HRP20030467B1 (sk)
HU (6) HUP0600605A2 (sk)
IL (6) IL156044A0 (sk)
MX (6) MXPA03004972A (sk)
NO (6) NO20032452L (sk)
NZ (6) NZ526105A (sk)
PL (7) PL365907A1 (sk)
PT (2) PT1341791E (sk)
RU (6) RU2003116063A (sk)
SI (1) SI1341790T1 (sk)
SK (6) SK6842003A3 (sk)
TW (3) TW584633B (sk)
UA (2) UA74852C2 (sk)
WO (6) WO2002046190A2 (sk)
ZA (6) ZA200305275B (sk)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
RU2327460C2 (ru) * 2001-11-29 2008-06-27 3М Инновейтив Пропертиз Компани Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор
AU2004220469B2 (en) 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
MXPA04008023A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 3M Innovative Properties Co Metodo para reducir y tratar inmunosupresion inducida por uvb.
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
CA2491680C (en) * 2002-07-02 2012-04-17 Southern Research Institute Inhibitors of ftsz and uses thereof
DE60335010D1 (de) 2002-08-15 2010-12-30 3M Innovative Properties Co Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) * 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US20040176367A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CN1852711A (zh) * 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
TW200524927A (en) * 2003-08-12 2005-08-01 3M Innovative Properties Co Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
AU2004266162A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
EP1658035A4 (en) 2003-08-25 2007-08-22 3M Innovative Properties Co ADMINISTRATION OF MODIFIERS OF IMMUNE RESPONSE
WO2005020999A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
MXPA06002408A (es) * 2003-09-02 2006-06-20 3M Innovative Properties Co Metodos relacionados al tratamiento de condiciones asociadas a la mucosa.
JP2007504269A (ja) * 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
SG149829A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR101154101B1 (ko) 2003-10-03 2012-06-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
AU2004293096A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP2007513165A (ja) 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
CA2549216A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
JP4991520B2 (ja) * 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) * 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
ATE555786T1 (de) * 2004-09-02 2012-05-15 3M Innovative Properties Co 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
US20080213308A1 (en) * 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2594674C (en) 2004-12-30 2016-05-17 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005321912B2 (en) 2004-12-30 2012-04-05 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
WO2006073939A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
DK1858920T3 (en) 2005-02-18 2016-02-29 Glaxosmithkline Biolog Sa PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS FROM MENINGITIS / SEPSIS-ASSOCIATED ESCHERICHIA COLI
ATE552267T1 (de) 2005-02-18 2012-04-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Immungene von uropathogenen escherichia coli
WO2006091647A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
RU2007137960A (ru) 2005-03-14 2009-04-20 Меда Аб (Se) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2008539252A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
JP2009501546A (ja) 2005-07-18 2009-01-22 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ複製についての小動物モデル
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
ES2792398T3 (es) 2005-11-04 2020-11-11 Seqirus Uk Ltd Vacunas adyuvantadas con antígenos de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
WO2007085969A2 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2007109812A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
ATE522541T1 (de) 2006-06-09 2011-09-15 Novartis Ag Bakterielle adhäsine konformere
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
CA2659552A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20100010199A1 (en) 2006-09-11 2010-01-14 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA018579B1 (ru) * 2008-01-15 2013-09-30 Меда Аб Способ лечения полипов/полипоза и предраковых изменений толстого кишечника
CA2716706C (en) 2008-03-03 2014-02-18 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
NZ587798A (en) 2008-03-18 2013-06-28 Novartis Ag Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer
JP2012519482A (ja) 2009-03-06 2012-08-30 ノバルティス アーゲー クラミジア抗原
PL2411521T3 (pl) 2009-03-25 2015-08-31 Univ Texas Kompozycje do stymulacji wrodzonej odporności immunologicznej na patogeny u ssaków
EP2419129A2 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Novartis AG Compositions for immunising against staphylococcus aerus
FR2949344A1 (fr) 2009-04-27 2011-03-04 Novartis Ag Vaccins de protection contre la grippe
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AR077757A1 (es) 2009-07-15 2011-09-21 Novartis Ag Composiciones de proteinas de fusion del virus sincicial respiratorio (rsv) y metodos para su preparacion
EP2464658B1 (en) 2009-07-16 2014-10-01 Novartis AG Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PL2606047T3 (pl) 2010-08-17 2017-07-31 3M Innovative Properties Company Kompozycje, preparaty i sposoby obejmujące lipidowane związki modyfikujące odpowiedź immunologiczną
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
EP4144368A1 (en) 2011-01-26 2023-03-08 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
ES2782119T3 (es) 2011-05-13 2020-09-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de F de prefusión del VRS
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
MX355623B (es) * 2011-06-03 2018-04-25 3M Innovative Properties Co Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas.
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
AU2012335208B2 (en) 2011-11-07 2017-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
DK2941233T3 (da) 2013-01-07 2020-10-19 Univ Pennsylvania Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af kutant T-celle-lymfom
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
JP6446054B2 (ja) 2013-11-05 2018-12-26 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ゴマ油ベースの注射製剤
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SG11201605455YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
AU2015286043B2 (en) 2014-07-09 2020-08-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-PD-L1 combinations for treating tumors
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
KR102161364B1 (ko) * 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
CN108770357B (zh) * 2015-09-29 2022-10-28 芝加哥大学 聚合物结合疫苗
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
US11517567B2 (en) 2017-06-23 2022-12-06 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
US11306083B2 (en) 2017-12-20 2022-04-19 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CA3091027A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
WO2019166937A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
RU2020128440A (ru) 2018-02-28 2022-03-28 Пфайзер Инк. Варианты il-15 и их применения
JP7384835B2 (ja) 2018-05-23 2023-11-21 ファイザー・インク Ｃｄ３に特異的な抗体及びその使用
TWI816396B (zh) 2018-05-23 2023-09-21 美商輝瑞大藥廠 特異性針對gucy2c之抗體及其用途
EP3802536B1 (en) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
WO2020168017A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
AU2020372832A1 (en) * 2019-10-29 2022-05-12 Prime Reach Trading Limited 4-Amino-imidazoquinoline compounds and use thereof
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
EP4077387A1 (en) 2019-12-17 2022-10-26 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
PE20231565A1 (es) 2020-07-17 2023-10-04 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos
US20230302150A1 (en) 2020-08-20 2023-09-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
EP0872478B1 (en) * 1991-03-01 2002-12-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
WO1995002597A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
ES2290969T3 (es) * 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
SK287112B6 (sk) * 1999-01-08 2009-12-07 3M Innovative Properties Company Použitie zlúčeniny modifikujúcej imunitnú odpoveď pri liečení cervikálnej dysplázie
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
WO2003043572A2 (en) 2001-11-16 2003-05-30 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
AU2004220469B2 (en) 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
RU2327460C2 (ru) 2001-11-29 2008-06-27 3М Инновейтив Пропертиз Компани Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
MXPA04008023A (es) 2002-02-22 2004-11-26 3M Innovative Properties Co Metodo para reducir y tratar inmunosupresion inducida por uvb.
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003233519A1 (en) 2002-05-29 2003-12-19 3M Innovative Properties Company Process for imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
DE60335010D1 (de) 2002-08-15 2010-12-30 3M Innovative Properties Co Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003301052A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
JP2006517974A (ja) 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US20040176367A1 (en) 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518082C (en) 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
OA13310A (en) 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.

Also Published As

Publication number Publication date
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
CN1252070C (zh) 2006-04-19
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155884A0 (en) 2003-12-23
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
TWI222972B (en) 2004-11-01
NZ526089A (en) 2004-11-26
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
PL365995A1 (en) 2005-01-24
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
US6670372B2 (en) 2003-12-30
ZA200305274B (en) 2004-10-18
AR035664A1 (es) 2004-06-23
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
IL156044A0 (en) 2003-12-23
PL366330A1 (en) 2005-01-24
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
NO20032452L (no) 2003-07-16
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
AU3249702A (en) 2002-06-18
SK287732B6 (en) 2011-07-06
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
IL155950A0 (en) 2003-12-23
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
BR0116032A (pt) 2006-02-21
US7612083B2 (en) 2009-11-03
ZA200305272B (en) 2005-01-26
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
PT1341791E (pt) 2005-09-30
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CN1537111A (zh) 2004-10-13
AU3951602A (en) 2002-06-18
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
BR0116052A (pt) 2006-02-21
NZ526087A (en) 2004-11-26
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
CN1247575C (zh) 2006-03-29
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
TW584633B (en) 2004-04-21
US7132429B2 (en) 2006-11-07
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
ZA200305275B (en) 2004-10-08
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
AU3953002A (en) 2002-06-18
AU3248202A (en) 2002-06-18
CN1894244A (zh) 2007-01-10
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
AR035667A1 (es) 2004-06-23
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
CN1487939A (zh) 2004-04-07
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
AU3951702A (en) 2002-06-18
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
TWI293300B (en) 2008-02-11
IL156043A0 (en) 2003-12-23
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
NO20032596L (no) 2003-06-06
NZ526106A (en) 2004-11-26
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US6656938B2 (en) 2003-12-02
EE200300275A (et) 2003-10-15
EE200300270A (et) 2003-10-15
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
CN1479738A (zh) 2004-03-03
NO20032451L (no) 2003-07-16
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
NZ526105A (en) 2004-11-26
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
PL366115A1 (en) 2005-01-24
EE200300268A (et) 2003-10-15
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
BR0116047A (pt) 2003-09-30
CA2436980C (en) 2011-03-29
CN1297554C (zh) 2007-01-31
NO20032473L (no) 2003-05-30
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
CN1253452C (zh) 2006-04-26
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CA2436846C (en) 2010-11-16
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
UA74852C2 (en) 2006-02-15
PL365883A1 (en) 2005-01-10
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
AU3061802A (en) 2002-06-18
PT1341790E (pt) 2007-05-31
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
BR0116026A (pt) 2004-12-21
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
AR035668A1 (es) 2004-06-23
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
BR0116470A (pt) 2005-08-16
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
IL155904A0 (en) 2003-12-23
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
US7049439B2 (en) 2006-05-23
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305270B (en) 2004-08-26
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
US6953804B2 (en) 2005-10-11
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
US6683088B2 (en) 2004-01-27
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
ZA200305271B (en) 2004-10-08
AR035669A1 (es) 2004-06-23
PL361948A1 (en) 2004-10-18
AR035666A1 (es) 2004-06-23
IL155903A0 (en) 2003-12-23
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO326159B1 (no) 2008-10-13
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
NZ526086A (en) 2005-11-25
NO20032595L (no) 2003-06-06
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
BR0116464A (pt) 2006-02-21
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
ZA200305273B (en) 2004-10-08
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
NO20032449L (no) 2003-05-28
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
EE200300272A (et) 2003-10-15
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
EE200300271A (et) 2003-10-15
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
CY1106569T1 (el) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7152003A3 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
AU2002230618A1 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
KR101154101B1 (ko) 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
JP5128815B2 (ja) アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン
US7598382B2 (en) Aryl substituted imidazoquinolines
AU773113B2 (en) Amide substituted imidazoquinolines
US7943610B2 (en) Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2002239516A1 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2007502293A (ja) ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
JP2007511535A (ja) ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
SK17972001A3 (sk) Imidazochinolíny substituované močovinou

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure