CZ20031591A3 - Imidazochinoliny substituované aryletherem - Google Patents

Imidazochinoliny substituované aryletherem Download PDF

Info

Publication number
CZ20031591A3
CZ20031591A3 CZ20031591A CZ20031591A CZ20031591A3 CZ 20031591 A3 CZ20031591 A3 CZ 20031591A3 CZ 20031591 A CZ20031591 A CZ 20031591A CZ 20031591 A CZ20031591 A CZ 20031591A CZ 20031591 A3 CZ20031591 A3 CZ 20031591A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
imidazo
alkenyl
quinolin
Prior art date
Application number
CZ20031591A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie J. Charles
Joseph F. Dellaria
Philip D. Heppner
Bryon A. Merrill
John W. Mickelson
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031591A3 publication Critical patent/CZ20031591A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Imidazochinoliny substituované aryletherem
Oblast techniky
Tento vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které mají v pozici 1 substituent, který obsahuje etherovou a arylovou nebo alkenylovou funkční skupinu, a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny. Další aspekt tohoto vynálezu se týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů, pro indukci biosyntézy cytokinů u živočichů, a pro léčení nemocí, včetně virových a nádorových chorob.
Dosavadní stav techniky
První spolehlivá zpráva o 177-imidazo[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému, Backman a kol., J. Org, Chem. 15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu l-(6-methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-lí/-imidazo[4,5-c]chinolinu pro možné použití jako činidla proti malárii.
Následně byly oznámeny syntézy různě substituovaných l//-imidazo[4,5-cjchinolinů. Např. Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizovali sloučeninu 1 - [2-(4-piperidyl)ethyl]-177-imidazo [4,5-c] chinolin j ako možné antikonvulzívum a kardiovaskulární činidlo.
Rovněž Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) ohlásil několik 2oxoimidazo[4,5-c]chinolinů, a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), ohlásil určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Některé l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány jako účinná antivirová činidla, bronchodilatátory a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsané, mimo jiné, v patentech US 4 689 338, 4 698 348, 4 929 624, 5 037 986, 5 268 376, 5 346 905 a 5 389 640, které jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Zájem o imidazochinolinový kruhový systém pokračuje. Jsou známé některé 1H-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminy, lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy a lH-imidazo[4,5-
-c]chinolin-4'aminy mající v pozici 1 substituent obsahující ether. Tyto sloučeniny jsou popsané v patentech US 5 268 376, 5 389 640, 5 494 916 a WO 99/29693.
Stále trvá potřeba sloučenin, které mají schopnost modulovat imunitní odpověď indukcí bio syntézy cytokinů nebo jinými mechanismy.
Podstata vynálezu
Objevili jsme novou skupinu sloučenin, které jsou vhodné pro indukování biosyntézy cytokinů u živočichů. Tento vynález tedy poskytuje imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminové a tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminové sloučeniny, které mají v pozici 1 substituent obsahující ether.
Sloučeniny jsou popsané obecnými vzorci (I), (II), (III) a (IV), které jsou podrobněji definované níže. Tyto sloučeniny mají společný obecný strukturní vzorec:
ve kterém X, Ri, R2 a R jsou definovány na příslušném místě pro každou skupinu sloučenin majících obecné vzorce (I), (II), (III) a (IV).
Sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) a (IV) jsou účinné jako modifikátory imunitní odpovědi díky jejich schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a nebo modulovat imunitní odpověď při podání živočichům. To činí sloučeniny vhodné pro léčení různých stavů jako jsou virové choroby a nádory, které jsou na takové změny v imunitní odpovědi citlivé.
Vynález dále poskytuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny modifikující imunitní odpověď a způsoby indukce cytokinové biosyntézy u živočicha, léčení virových • · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·
infekcí u živočicha a/nebo léčení nádorových onemocnění u živočicha podáváním sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) a (IV) tomuto živočichovi.
Kromě toho, vynález poskytuje způsoby syntetizování sloučenin podle vynálezu a meziproduktů vhodných pro syntézu těchto sloučenin.
Podrobný popis vynálezu
Jak bylo dříve zmíněno, objevili jsme určité sloučeniny, které indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odpověď u živočichů. Tyto sloučeniny jsou reprezentovány obecnými vzorci (I), (II), (III) a (IV), jak je ukázáno níže.
Imidazochinolinové sloučeniny podle vynálezu, které mají v pozici 1 etherovou a arylovou nebo alkenylovou funkční skupinu jsou reprezentovány obecným vzorcem (I):
: (I) kde: X je -CHR3-> -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
Rj je vybráno ze skupiny obsahující:
- alkenyl,
-aryl,
- R4-aryl;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
-vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
- aryl,
-heteroaryl, • ·
- heterocyklyl,
- alkyl- Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
- CO-Ci-ioalkyl,
- CO-0-Ci_ioalkyl,
-N3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
R, je alkyl nebo alkenyl, oba mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
nje 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo j ej ich farmaceuticky přij atelná sůl.
Vynález také poskytuje imidazochinolinové sloučeniny, které obsahují v pozici 1 etherovou funkční skupinu, kde substituent obsahující ether také obsahuje alkynylovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou představovány strukturním obecným vzorcem (II):
• ·
kde
X je -CHR3-, -CHRs-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
R10 je vybráno ze skupiny zahrnující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl, a -aryl;
R2 je vybráno ze skupiny zahrnující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R3)2,
- CO-N(R3)2,
- CO-Ci.ioalkyl,
- CO-O-Cuoalkyl,
-n3, ·· · ·· ·· • · · · · *
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
* nje0až4;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; každé R3 je nezávisle H nebo Cuoalkyl; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cmoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález také zahrnuje tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které nesou v pozici 1 substituent obsahující ether a aryl nebo alkenyl. Tyto tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (III):
kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
-aryl,
- alkenyl, a
- R4-aryl;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl, • · · · · · · · · ·
-aryl,
- heteroaryl,
- lieterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl- Y-aryl,
- alkyl-Y-alkenyl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R3)2,
- CO-N(R3)2,
- CO-Ci-ioalkyl,
- CO-O-Cj.ioalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
R4 je alkyl nebo alkenyl, oba mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Cuoalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo j ej ich farmaceuticky přij atelná sůl.
Další skupinou sloučenin modifikujících imunitní odpověď podle vynálezu jsou tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které mají v pozici 1 substituent obsahující •4 4444 ether, kde tento substituent obsahující ether rovněž obsahuje alkynylovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou reprezentovány strukturním obecným vzorcem (IV):
kde: Xje -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
R10 je vybráno ze skupiny zahrnující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl, a
- aryl;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-aryl,
- alkyl-Y-alkenyl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R3)2,
- CO-N(R3)2,
- CO-CMoalkyl,
• · · 4 « 4 4 · · ·· • « · 4 4 tt * · 4 ·· 4·
4 4 • 4 ·
4 « ♦ • 4 4 4 «4 44
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-N3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
každé R3 je nezávisle H nebo Cnoalkyl;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2S n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cnoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Příprava sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma I, kde R, R2, X a n jsou definovány výše a Rn je alkyl substituovaný arylovou skupinou, kde arylová skupiny může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nebo Rn je substituovaný aryl s podmínkou, že pokud Rn je substituovaný aryl, pak alespoň jeden substituent je skupina silně odpuzující elektron, umístěná v ortho nebo para poloze k etherové vazbě.
Reakční schéma I
X
XI
V Reakčním schéma I se 4-amino-177-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce X alkyluje halogenidem obecného vzorce XI za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XII, který je podskupinou obecného vzorce I. Alkohol obecného vzorce X reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidn. Do reakční směsi se pak přidá halogenid. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo za mírného ohřívání (~ 50 °C), pokud se to požaduje. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat za použití běžných způsobů.
Mnohé sloučeniny obecného vzorce X jsou známé, viz například Gerster, patent US 4 689 338 a Gerster a kol., patent US 5 605 899, jejichž obsah je zde zahrnut jako odkaz; další se mohou snadno připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například André a kol., patent US 5 578 727; Gerster, patent US 5 175 296; Nikolaides a kol., patent US 5 395 937; a Gerster a kol., patent US 5 741 908, jejichž obsahy se zde zahrnují jako odkaz.
Mnohé halogenidy obecného vzorce XI jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit za pomoci známých syntetických způsobů.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma II, kde R, R2, Rii, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma II se 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XIII alkyluje halogenidem obecného vzorce XI za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce XIV. Alkohol obecného vzorce XIII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, za vytvoření alkoxidu. Alkoxid se pak smísí s halogenidem.
Nebo se může alkohol a halogenid smísit ve dvoufázové směsi vodného 50% hydroxidu sodného a inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je například benzyltrimethylamoniumchlorid. Reakce může probíhat při teplotě místnosti.
Jsou známé mnohé sloučeniny obecného vzorce XIII, viz například Gerster, patent US 4 689 338, další lze snadno připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například Gerster a kol., patent US 5 605 899, a Gerster, patent US 5 175 296.
♦ · 4 · · ·· ······ ♦ ··· ♦ · 4 « · 4 4 • * · 4 4 «4 4 · 4 • 4 4 · 4 * 4 4 4 4 ·· ··· · 4 · 4 · · · ·
V kroku (2) Reakčního schéma II se lí/-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce XIV oxiduje za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XV pomocí obvyklého oxidačního činidla schopného tvořit N-oxidy. Roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, se výhodně oxiduje pomocí 3-chlorperoxybenzoové kyseliny při teplotě místnosti.
V kroku (3) Reakčního schéma II se l/7-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XV aminuje za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XII, který je podskupinou obecného vzorce I. Krok (3) zahrnuje (i) reagování sloučeniny obecného vzorce XV s acylačním činidlem a pak (ii) reagování produktu s aminačním činidlem.
Část (i) kroku (3) zahrnuje reagování N-oxidu obecného vzorce XV s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Dává se přednost arylsulfonylchloridům. Nejvýhodnější je para-toluensulfonylchlorid.
Část (ii) kroku (3) zahrnuje reagování produktu z části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amonium (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Dává se přednost hydroxidu amonnému. Reakce se výhodně provádí rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce XV v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, přidáním aminačního činidla do roztoku a pak pomalým přidáváním acylačního činidla. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Nebo se může krok (3) provádět (i) reagováním N-oxidu obecného vzorce XV s isokyanátem a pak (ii) hydrolyzováním vzniklého produktu.
Část (i) zahrnuje reagování N-oxidu s isokyanátem, kde se isokyanátová skupina naváže na karbonylovou skupinu. Výhodné isokyanáty zahrnují trichloracetylisokyanát a aroylisokyanáty, jako je benzoylisokyanát. Reakce isokyanátu s N-oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přidáním isokyanátu do roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan.
Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z části (i). Hydrolýza se může provádět běžnými způsoby, jako je zahřívání v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně .44 • 4 *4 · · · 4 4··
4 4 4 4 4» • 4 44*44 4
4 4 · 4 4 4 «·· 4 4 ·· •4 4444 ♦ · 4
4 4
4 ·
4 4 4
44 v přítomnosti katalyzátoru, jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Reakční schéma II
Hal-R, 1
XI
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R2, X a n jsou definovány výše a Rj je případně substituovaný fenyl, se mohou připravit podle Reakčního schéma II, kde m je 0 až 3 a každé R‘ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, arylalkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, aryloxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoylthio, alkanoy lamino, aroyloxy a aroylamino.
V Reakčním schématu III se 4-amino-177-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce X kondenzuje s fenolem obecného vzorce XVI za poskytnutí \H-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVII, který je podskupinou obecného vzorce I. Výhodně se roztok sloučeniny obecného vzorce X a fenolu ve vhodném • 4
• · 4 4 44
4 4 4 4 4 4
4 44 444
44 444 4 4 • 44 4 4 44 4
4· 44 44 44 rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, podrobí působení diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu při teplotě místnosti. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Reakční schéma III
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle Reakčního schéma IV, kde R, R2, Rii, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma IV se hydroxyskupina lV-imidazo[4, 5-c]chinolin-1 -yl alkoholu obecného vzorce XIII chrání benzylovou skupinou. Alkohol obecného vzorce XIII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. Alkoxid se pak alkyluje benzylbromidem za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce XVIII. Reakci lze provádět při teplotě místnosti.
V kroku (2) Reakčního schéma IV se sloučenina obecného vzorce XVIII oxiduje pomocí způsobu z kroku (2) Reakčního schéma II za poskytnutí 1 V-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XIX.
V kroku (3) Reakčního schéma IV se lV-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XIX chloruje za poskytnutí 4-chloro-lV-imidazo[4, 5-c]chinolinu obecného vzorce XX. Výhodně se roztok sloučeniny obecného vzorce XIX ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, zpracuje s oxychloridem fosforečným při teplotě místnosti.
V kroku (4) Reakčního schéma IV 4-chloro-l V-imidazo[4, 5-c]chinolin obecného vzorce XX zreaguje s fenolem za poskytnutí 4-fenoxy- 1H-imidazo [4, 5-c]chinolinu obecného vzorce XXI. Fenol zreaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako
ΦΦ « ·* φ· Φ· φφφφ • φ · φ · φ · φ ·· φ φφ* · φ · φ φφφ φφ φφ«φφφφφφ · • φ φ «φφφ φφφφ φφ · φ φ · · φφ φφ φφ je diethylenglykoldimethylether, za vytvoření fenoxidu. Fenoxid pak reaguje za zvýšené teploty se sloučeninou obecného vzorce XX.
V kroku (5) Reakčního schéma IV se ze sloučeniny obecného vzorce XXI odstraní benzylová chránící skupina za poskytnutí 4-fenoxy-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl alkoholu obecného vzorce XXII. Reakce se výhodně provádí přidáním trifluormethansulfonové kyseliny řízeným způsobem do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti.
V kroku (6) Reakčního schéma IV se 4-fenoxy-lH-imidazo [4, 5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XXII alkyluje halogenidem Hal-Rn za poskytnutí 4-fenoxy-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce XXIII. Alkoxid sloučeniny obecného vzorce XXII se vytvoří přidáním alkoholu do dvoufázové směsi vodného 50% hydroxidu sodného a inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je benzyltrimethylamoniumchlorid. Alkoxid se pak alkyluje.
Reakce se může provádět při teplotě místnosti.
V kroku (7) Reakčního schéma IV se 4-fenoxy-l//-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce XXIII aminuje za poskytnutí lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XII, který je podskupinou obecného vzorce I. Reakce se může provádět smícháním sloučeniny obecného vzorce XXIII s acetátem amonným a zahřátím vzniklé směsi na ~ 150 °C. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
·· · ·· ·
Reakční schéma IV
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma V, kde R, Rj, Ri i, X a n jsou definovány výše.
V Reakčním schéma V se 4-amino-6V,8,9-tetrahydro-ÍV-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XXIV alkyluje s halogenidem obecného vzorce XI • 44 ·♦ · 4 · 4 • 4 4 4*
44 za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4, 5-c]chmolin-4~aminu obecného vzorce XXV, který je podskupinou obecného vzorce III. Alkohol obecného vzorce XXIV reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. Alkoxid se pak smísí s halogenidem. Reakci lze provádět při teplotě místnosti. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Mnohé tetrahydro-1 V-imidazo[4, 5-c]chinoliny obecného vzorce XXIV jsou známé, viz například Nikolaides a kol., patent US 5 352 784, další lze připravit pomocí známých syntetických způsobů, viz například Lindstrom, patent US 5 693 811; jejichž obsah se zde zahrnuje jako odkaz.
Reakční schéma V
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit podle Reakčního schéma VI, kde R, Rj, R2, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma VI reaguje 4-chloro-3-nitrochinolin obecného vzorce XXVI s aminem obecného vzorce R1-O-X-NH2 za poskytnutí 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XXVII. Reakce se může provádět přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXVI ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, a případně zahříváním. Mnoho chinolinů obecného vzorce XXVI jsou známé sloučeniny (viz například patent US 4 689 338 a odkazy v něm uvedené).
V kroku (2) Reakčního schéma VI se 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XXVII redukuje za poskytnutí chinolin-3,4,-diaminu obecného vzorce XXVIII. Výhodně se redukce provádí pomocí běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru jako je
99 9
9
99
9
9 platina na uhlíku nebo paladium na uhlíku. Reakce se obyčejně provádí v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je isopropylalkohol nebo výhodně toluen.
V kroku (3) Reakčního schéma VI reaguje chinolin-3,4,-diamin obecného vzorce XXVIII s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za poskytnutí l/ř-imidazo[4, 5-c]chinolinu obecného vzorce XXIX. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Vybere se taková karboxylová kyselina nebo ekvivalent, aby poskytly požadovaný R2 substituent ve sloučenině obecného vzorce XXIX. Například triethylorthoformiát poskytne sloučeninu, kde R2 je vodík, a triethylorthoacetát poskytne sloučeninu, kde R2 je methyl. Reakce může probíhat za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je toluen. Reakce se provádí s přiměřeným zahříváním, aby se odstranil alkohol nebo voda, které vznikají jako vedlejší produkt reakce. Volitelně lze přidat katalyzátor jako hydrochlorid pyridinu.
Nebo se může krok (3) provádět (i) reagováním diaminu obecného vzorce XXVIII s acylhalogenidem obecného vzorce R2C(O)C1 a pak (ii) cyklizací.
V části (i) se acylhalogenid přidává do roztoku diaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, pyridin nebo dichlormethan. Reakce se může provádět při teplotě místnosti.
V části (ii) se produkt z části (i) zahřívá v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti zásady. Výhodně se produkt z části (i) zahřívá pod zpětným chladičem v ethanolu v přítomnosti přebytku triethylaminu nebo se zahřívá s methanolovým amoniakem. Nebo se může, pokud krok (i) probíhal v pyridinu, krok (ii) provádět zahříváním reakční směsi po analýze, která ukazuje, že krok (i) je kompletní.
V kroku (4) Reakčního schéma VI se l/7-imidazo[4, 5-c]chinolin obecného vzorce XXIX oxiduje pomocí způsobu z kroku (2) v Reakčním schéma II za poskytnutí ÍH-imidazo[4, 5-c] chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXX.
V kroku (5) Reakčního schéma VI se lV-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XXX aminuje pomocí způsobu z kroku (3) v Reakčním schéma II za poskytnutí lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I.
Reakční schéma VI
(3)
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat podle Reakčního schéma VII, kde R, R2, X a n jsou definovány výše a Ri2 je arylová skupina, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná, jak je definováno výše.
V kroku (1) Reakčního schéma VII se 17í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XIII alkyluje s halogenem obecného vzorce XXXI za poskytnutí 1H-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce XXXII. Sloučenina obecného vzorce XIII a halogenid obecného vzorce XXXI se smíchají ve dvoufázové směsi 50% vodného hydroxidu sodného a vhodného rozpouštědla, jako je dichlormethan, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je benzyltrimethylamoniumchlorid. Reakce může probíhat při teplotě místnosti.
V kroku (2) Reakčního schéma VII se l/f-imidazo[4, 5-c]chinolin obecného vzorce XXXII oxiduje pomocí způsobu z kroku (2) v Reakčním schéma II za poskytnutí IH-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXXIII.
V kroku (3) Reakčního schéma VII1 V-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XXXIII reaguje s trichloracetylisokyanátem za poskytnutí lV-imidazo[4, 519 · 0 0«·
0« 0 00 ·· » 00 0 · 0 0 00 «
000 00 00 000 0 0 0 00 00 000 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0« 000 00 »0 00 00
-c]chinolin-4-yl-trichloracetamidu obecného vzorce XXXIV. Výhodně se isokyanát přidává řízeným způsobem při teplotě místnosti do roztoku 5N-oxidu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.
V kroku (4) Reakčního schéma VII se 17í-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-yl-trichloracetamid obecného vzorce XXXIV hydrolyzuje za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXV, který je podskupinou obecného vzorce II. Hydrolýzu lze provádět běžnými způsoby, výhodně zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce XXXIV v methanolu methoxidem sodným.
V kroku (5) Reakčního schéma VII se l//-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXXV spojí s halogenidem obecného vzorce Hal-Ri2 pomocí katalyzátoru přechodu kovu za poskytnutí l//-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXVI, který je podskupinou obecného vzorce II. Výhodně se sloučenina obecného vzorce XXXV spojí s halogenidem v přítomnosti jodidu měďného, dichlorobis(trifenylfosfinu) paladnatého a přebytku triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě (60 - 80 °C). Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
·· ·»»·
Reakční schéma VH
Ha!—(CH2)—-== 1-10
XXXI
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit podle Reakčního schéma VIII, kde R, R2, R12, X a n jsou definovány výše a BOC je ferř-butoxykarbonyl.
V kroku (1) Reakčního schéma VIII se aminoskupina lfiř-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXV chrání dvěmi fé/Y-butoxykarbonylovými skupinami. Sloučenina obecného vzorce XXXV se spojí s di-íe/V-butyl-dikarbonátem ve vhodném · 44 44 44 4444 · *4 4 4 4 4 * · 4 • · · 4 4 44 «44 • 4 4 44 44 444 4 4 ·· 4 4444 4444
444 44 44 44 44 rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu a triethylaminu. Reakce se provádí při zvýšené teplotě (80 - 85 °C).
V kroku (2) Reakčního schéma VIII se chráněný lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXXVII spojí s halogenidem obecného vzorce Hal-Rn za pomocí katalyzátoru přechodu kovu za poskytnutí chráněného l//-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXVIII.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce XXXVII sloučí s halogenidem v přítomnosti jodidu měďného, dichlorobis(trifenylfosfinu) paladnatého a přebytku triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě (40 - 80 °C).
V kroku (3) Reakčního schéma VIII se chránící skupiny odstraní hydrolýzou za kyselých podmínek za poskytnutí lV-imidazo[4, 5-c]chinolm-4-aminu obecného vzorce XXXVI, který je podskupinou obecného vzorce II. Sloučenina obecného vzorce XXXVIII se výhodně zpracuje trifluoroctovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakce může probíhat při teplotě místnosti nebo snížené teplotě (0 °C). Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
V kroku (4) Reakčního schéma VIII se alkynová vazba chráněného l//-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXVIII redukuje za poskytnutí chráněného ΪΗ-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXIX. Reakce se výhodně provádí s pomocí běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je oxid platiny, platina na uhlíku nebo paladium na uhlíku. Reakce se obyčejně provádí v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.
V kroku (5) Reakčního schéma VIII se chránící skupiny sloučeniny obecného vzorce XXXIX odstraní stejným způsobem jako v kroku (3) za poskytnutí lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XL, který je podskupinou obecného vzorce I. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
• · • · • ♦ • · • 4 •4 ·· • · · · 4 • · 4· · • · · 4 4 4 4 • 9 9
4« 44 • 4- 9999 • 9
4 • · • · 4 9
99
Reakční schéma VIII
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma IX, kde R, R2, Rj2, X a n jsou definovány výše a CBZ je benzyloxykarbonyl.
V kroku (1) Reakčního schéma IX se aminoskupina 1 H-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXV chrání benzyloxykarbonylovými skupinami. Sloučenina obecného vzorce XXXV se smíchá s dibenzyldikarbonátem ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo za mírného zahřátí (40 °C).
V kroku (2) Reakčního schéma IX se chráněný lH-imidazo[4, 5-c]chínolin-4-amin obecného vzorce XLI spojí s halogenidem obecného vzorce Hal-R]2 s pomocí katalyzátoru přechodu kovu za poskytnutí chráněného l/ř-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XLII. Sloučenina obecného vzorce XLI se výhodně spojí s halogenidem
v přítomnosti jodidu měďného, dichlorbis(trifenylfosfinu) paladnatého a přebytku triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě (40 - 80 °C).
V kroku (3) Reakčního schéma IX se chránící skupiny odstraní hydrolýzou za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXVI, který je podskupinou obecného vzorce II. Sloučenina obecného vzorce XLII se výhodně zpracuje methoxidem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol. Reakce může probíhat při teplotě místnosti. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
V kroku (4) Reakčního schéma IX se chránící skupiny sloučeniny obecného vzorce XLII odstraní hydrogenolýzou a alkynová vazba se redukuje za poskytnutí líř-imidazo[4, 5-c]chinolm-4-aminu obecného vzorce XL, který je podskupinou obecného vzorce I. Hydrogenolýza/redukce se výhodně provádí s pomocí hydroxidu paladia na uhlíku. Reakce se obyčejně provádí v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Reakční schéma IX
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma X, kde R, Ri, R2, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma X reaguje 2,4-dichlor-3-nitrochinolin obecného vzorce XLIII s aminem obecného vzorce R1-O-X-NH2 za poskytnutí 2-chlor-3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XLIV. Reakce se může provádět přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce XLIII ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, a případně zahřátím.
Mnohé chinoliny obecného vzorce XLIII jsou známé nebo se mohou připravit za použití známých syntetických způsobů (viz například André a kol., patent US 4 988 815, a zde citované odkazy).
V kroku (2) Reakčního schéma X se 2-chlor-3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XLIV redukuje pomocí způsobu podle kroku (2) v Reakčním schéma VI za poskytnutí 2-chlorchinolin-3,4-diaminu obecného vzorce XLV.
V kroku (3) Reakčního schéma X se 2-chlorchinolin-3,4-diamin obecného vzorce XLV cyklizuje pomocí způsobu podle kroku (3) v Reakčním schéma VI za poskytnutí 4-chlor-l/f-imidazo[4,5-c]chinolinů obecného vzorce XLVI.
V kroku (4) Reakčního schéma X se 4-chlor-l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XLVI aminuje za poskytnutí 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Reakce se provádí zahříváním (např. 125 - 175 °C) sloučeniny obecného vzorce XLVI pod tlakem v hermeticky uzavřeném reaktoru v přítomnosti roztoku amoniaku v alkanolu. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Reakční schéma X
• · · · · • · · · · ·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma XI, kde R, Ri, R2, X a n jsou definovány výše.
V Reakčním schéma XI se 177rimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XLVII alkyluje s halogenidem obecného vzorce XLVIII za poskytnutí 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce XLVII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid. Do reakční směsi se pak přidá halogenid. Reakce se může přivádět při zvýšené teplotě (~ 100 °C). Alkylace nastává na obou NI a N3 dusících; nicméně požadovaný 1-izomer se může snadno separovat od 3-izomeru za pomocí běžných technik, jako je sloupcová chromatografie nebo rekrystalizace.
Mnohé l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy obecného vzorce XLVII jsou známé; další se mohou připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například Gerster, patent US 5 756 747, a zde citované odkazy.
Reakční schéma XI
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma XII, kde R, Ri, R2, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma XII se 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5-ol obecného vzorce XLIX chloruje za poskytnutí 5-chlor-4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolinu obecného vzorce L. Mohou se použít běžná chlorační činidla. Reakce se výhodně provádí za pomocí oxychloridu fosforečného ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N27
-dimethylformamid. 4-Nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5-oly obecného vzorce XLIX jsou známé nebo se mohou připravit s použitím známých syntetických způsobů (viz. například Gerster a kol., patent US 5 741 908, a zde citované odkazy).
V kroku (2) Reakčního schéma XII reaguje 5-chlor-4-nitrotetrazolo[l,5~a]chinolin obecného vzorce L s aminem obecného vzorce R1-O-X-NH2 za poskytnutí 4-nitrotetrazolo[l,5-a]chinolin-5-aminu obecného vzorce LI. Reakce se může provádět přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce L ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan v přítomnosti triethylaminu.
V kroku (3) Reakčního schéma XII se 4-nitrotetrazoIo[l,5-a]chinolin-5-amin obecného vzorce LI redukuje pomocí způsobu podle kroku (2) v Reakčním schéma VI za poskytnutí tetrazolo[l,5-a]chinolin-4,5-diaminu obecného vzorce Lil.
V kroku (4) Reakčního schéma XII se tetrazolo[l,5-a]chinolin-4,5-diamin obecného vzorce Lil cyklizuje za pomocí způsobu podle kroku (3) v Reakčního schéma VI za poskytnutí 677-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolinu obecného vzorce Lili.
V kroku (5) Reakčního schémaXII se 6//-imidazo[4,5-c]tetrazolo[l,5-a]chinolin obecného vzorce Lili redukuje za poskytnutí 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Krok (5) zahrnuje (i) reagování sloučeniny obecného vzorce Lili s trifenylfosfinem a pak (ii) hydrolyzování.
Část (i) se může provádět smícháním sloučeniny obecného vzorce Lili s trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorbenzen, a zahříváním.
Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z části (i). Hydrolýza se může provádět běžnými způsoby, jako je zahřívání v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Reakční schéma XII
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma XIII, kde R, R2, Ri2, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma XIII se lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce XXXII spojí s halogenidem obecného vzorce Hal-Ri2 za použití způsobu podle kroku (5) v Reakčním schéma VII za poskytnutí l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce LI V.
V kroku (2) Reakčního schéma XIII se 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce LI V oxiduje za použití způsobu podle kroku (2) v Reakčním schéma II za poskytnutí 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce LV.
V kroku (3) Reakčního schéma XIII se 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce LV aminuje za pomocí způsobu podle kroku (3) v Reakčním schéma II za poskytnutí 17L-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXVI, který je podskupinou obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
• ·· · ·· ·· ·· » · · · · · · I · · · · · ·
Reakční schéma XIII
XXXVI (1 ·*Η2)Μ0
II '12
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma XIV, kde R, R2, Ri2, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma XIV se alkynová vazba 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl etheru obecného vzorce LIV redukuje za použití způsobu podle kroku (4) v Reakčním schéma VIII za poskytnutí lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce LVI.
V kroku (2) Reakčního schéma XIV se 177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce LVI oxiduje za požití způsobu podle kroku (2) v Reakčním schéma II za poskytnutí 17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce LVII.
V kroku (3) Reakčního schéma XIV se líf-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce LVII aminuje za použití způsobu podle kroku (3) v Reakčním schéma II za poskytnutí 17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XL, který je
podskupinou obecného vzorce I. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Reakční schéma XIV
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma XV, kde R, R2, R12, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma XV se 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XXIV alkyluje za použití způsobu popsaného v Reakčním schéma V s halogenidem obecného vzorce Hal-(CH2)i-io-CH=CH za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce LVIII, který je podskupinou obecného vzorce IV.
V kroku (2) Reakčního schéma XV se 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce LVIII spojí za použití způsobu podle kroku (5) v Reakčním schéma VII s halogenidem obecného vzorce Hal-Ri2 za poskytnutí 6,7,8,931 ··
-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce LIX, který je podskupinou obecného vzorce IV. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Reakční schéma XV
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma XVI, kde R, Rj, R2, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma XVI se 2,4-dihydroxy-3-nitro-6,7,8,9-tetráhydrochinolin obecného vzorce LX chloruje za poskytnutí 2,4-dichlor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolin obecného vzorce LXI. Mohou se použít běžná chlorační činidla. Přednostně se reakce provádí smícháním sloučeniny obecného vzorce LX s oxychloridem fosforečným a pak zahříváním (55-65 °C).
Sloučeniny obecného vzorce LX jsou známé nebo se mohou připravit za použití známých syntetických způsobů (viz například Nikolaides a kol., patent US 5 352 784, a zde citované odkazy).
V kroku (2) Reakčního schéma XVI reaguje 2,4-dichlor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolin obecného vzorce LXI s aminem obecného vzorce R1-O-X-NH2 za poskytnutí 2-chlor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-4-aminu obecného vzorce LXII. Reakce se může provádět přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce LXI ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a zahříváním (55 - 65 °C).
V kroku (3) Reakčního schéma XVI reaguje 2-chlor-3-nitro-6,7,8,9• 4 • * · 4
44
-tetrahydrochinolin-4-amin obecného vzorce LXII s fenolem za použití způsobu podle kroku (4) Reakčního schéma IV za poskytnutí 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-4-aminu obecného vzorce LXIII.
V kroku (4) Reakčního schéma XVI se 2-fenoxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-4-amin obecného vzorce LXIII redukuje za použití způsobu podle kroku (2) v Reakčním schéma VI za poskytnutí 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-3,4-diaminu obecného vzorce LXIV.
V kroku (5) Reakčního schéma XVI se 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydrochinolin-3,4-diamin obecného vzorce LXIV cyklizuje za použití způsobu podle kroku (3) v Reakčním schéma VI za poskytnutí 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce LXV.
V kroku (6) Reakčního schéma XVI se 4-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce LXV aminuje za použití způsobu podle kroku (7) v Reakčním schéma IV za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce III.
·· · ·· ·
Reakční schéma XVI
LX LXl LXI! ?
Vynález dále poskytuje nové sloučeniny vhodné jako meziprodukty v syntéze sloučenin obecných vzorců I, II, III a IV. Tyto meziproduktové sloučeniny mají strukturní obecné vzorce V - IX, podrobněji popsané níže.
Jedna skupina meziproduktových sloučenin má obecný vzorec V:
kde
X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
-aryl,
- alkenyl,
- R4-aryl, a
- (CH2)i-io-C=C-Rio;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R3)2,
- CO-N(R3)2,
- CO-Ci.i0alkyl,
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Cmoalkyl;
·· • A
♦ ♦A ·
Rio je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupinou meziproduktů jsou imidazochinolin-4-fenoxysloučeniny obecného vzorce VI: r=\
(VI) kde X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
-aryl,
- alkenyl,
- R4-aryl, a
- (CH2)mo-C=C-R1o;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl, • 4 • 4 » 4 4 1 k 4 4 4 » 4 4 <
» 4 4 «
4 ««
4444
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R3)2,
- CO-N(R3)2,
- CO-Ci.ioalkyl,
- CO-O-Ci-ioalkyl,
-N3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
Rt je alkyl nebo alkenyl, které oba mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Cj-ioalkyl;
Rio je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
nje 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupinou meziproduktových sloučenin jsou sloučeniny imidazochinolin-N-oxidu obecného vzorce VII:
• •0
0»·· kde
X je -CHR3-, -CHR.3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
-aryl,
- alkenyl,
- Rraryl, a
- (CH2)i-i0-C=C-R10;
R4 je alkyl nebo alkenyl, které oba mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
R10 je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl; n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci.joalkyl,
C1 -i oalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupina meziproduktových sloučenin má obecný vzorec VIII:
kde
X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-; Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
-aryl,
- alkenyl,
- Rzp-aryl, a
- (CH2)Mo-feC-Rlo;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
4* • · • « • · • 44 • ·· • · • 4 ·* 4 4 • 4 44 4··· 4 •
4 • 4 9
• 4 • • · • · 4 1» 4 ·
• 4 444 44 4· • 4 • 4
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
- OH,
- halogen,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
- CO-Ci-ioalkyl,
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
R10 je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
nje0až4;a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; a R7 je řerř-butyl nebo benzyl;
····
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupinou meziproduktů jsou sloučeniny imidazochinolin-4-chloru obecného vzorce IX:
kde X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
-aryl,
- alkenyl,
- R4-aryl, a -(CH^mo-CMXRw;
R2je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahuj ící:
-OH,
- halogen, • · · · · · · ·· ·
-N(R3)2,
- CO-N(R3)2,
- CO-Ci.ioalkyl,
- CO-O-Ci.joalkyl,
-N3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0skupinami;
každé R3 je nezávisle H nebo Cuoalkyl;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; a nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jak se zde užívá, výrazy „alkyl“, „alkenyl“ a předpona „alk-“ zahrnují skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem a cyklické skupiny, např. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokud není specifikováno jinak, tyto skupiny obsahují 1 až 20 uhlíkových atomů, s alkenylovými skupinami obsahujícími 2 až 20 uhlíkových atomů. Výhodné skupiny mají celkový počet do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a výhodně mají v kruhu 3 až 10 atomů uhlíku. Typické cyklické skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl a adamantyl.
Kromě toho alkylové a alkenylové části -X- skupin mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl a heterocyklylalkyl.
Výraz „haloalkyl“ zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluorováných skupin. To jsou také ovšem skupiny, které obsahují předponu „halo-“ . Příklady vhodných haloalkylových skupin jsou chlormethyl, trifluormethyl a podobně.
Výraz „aryl“, jak se zde používá, zahrnuje karboxylové aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl.
Výraz „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden kruhový heteroatom (např. O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, naflyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl a tak dále.
„Heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden kruhový heteroatom (např. O, S, N) a zahrnuje všechny plně nasycené a částečně nenasycené deriváty z některé z výše uvedených heteroarylových skupin. Typické heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl a tak dále.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové sloučeniny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, .arylalkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, arylthiokarbonyl, heteroarylthiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoylthio, alkanoy lamino, aroyloxy, aroylthio, aroylamino, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, alkylsulfonylamino,
alkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokarbonylamino, a v případě heterocyklylu, oxo. Pokud jsou některé další skupiny označovány jako „substituované“ nebo „případně substituované“, pak mohou být také tyto skupiny substituované jedním nebo více výše vyjmenovanými substituenty.
Obvykle jsou upřednostňovány určité substituenty. Například výhodnou Rj skupinou je R^aryl a výhodnými Rio skupinami jsou alkyl a aryl, kde výhodnou arylovou skupinou je fenyl nebo substituovaný fenyl. Přednostně nejsou přítomny žádné substituenty R (tzn. n je 0). Výhodné R2 skupiny zahrnují vodík, alkylové skupiny mající 1 až 4 uhlíkové atomy (tj. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl a cyklopropylmethyl), methoxyethyl a ethoxymethyl. Pro substituované skupiny, jako jsou substituované alkyl- nebo substituované arylskupiny, výhodné substituenty zahrnují halogen, nitril, nitro, karboxy, methoxy, methylthio, trifluormethyl a trifluormethoxy. Jeden nebo více z těchto výhodných substituentů, pokud jsou přítomny, se mohou vyskytovat v sloučeninách podle vynálezu v jakékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jejich jakékoliv farmaceuticky přijatelné formě, včetně izomerů (např. diastereoizomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfů a tak dále. Zejména pokud je sloučenina opticky aktivní, vynález výslovně zahrnuje každý z enantiomerů sloučeniny stejně jako racemické směsi těchto enantiomerů.
Farmaceutické přípravky a biologická účinnost
Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, jako je popsáno výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, jako je indukce cytokinů, protinádorový účinek a/nebo protivirové působení.
Ačkoliv se přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutickém přípravku bude lišit podle okolností známých odborníkům v oboru, jako je fyzikální a chemická povaha sloučeniny, druh nosiče a zvolený dávkovači režim, očekává se, že přípravky podle vynálezu budou obsahovat dostačující účinnou látku pro poskytnutí dávky od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg, sloučeniny subjektu.
Mohou se použít kterékoliv běžné dávkovači formy, jako jsou tablety, karamely, parenterální prostředky, sirupy, krémy, masti, aerosolové prostředky, transdermální náplasti, transmukózní náplasti a tak dále.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako jediné terapeutické činidlo v léčebném režimu nebo se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s jednou další nebo více dalšími účinnými látkami, včetně dalších modifikátorů imunitní odpovědi, protivirových prostředků, antibiotik atd.
Sloučeniny podle vynálezu ve zkouškách prováděných podle testů uvedených níže prokázaly, že indukují tvorbu určitých cytokinů. Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou účinné jako modifikátory imunitní odpovědi, které mohou regulovat imunitní odpověď mnoha různými způsoby, a prokazují se jako vhodné pro léčení různých chorob.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-α (IFN-a) a/nebo tumor nekróza faktor-α (TNF-oc) i určité interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž bio syntéza může být vyvolána sloučeninami podle vynálezu, zahrnují IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, a mnoho dalších cytokinů. Mimo jiné účinky, tyto a další cytokiny mohou inhibovat tvorbu virů a růst nádorových buněk, což činí tyto sloučeniny vhodnými pro léčení virových chorob a nádorů.
V souladu s tím vynález poskytuje způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny nebo přípravku
podle vynálezu živočichovi.
Bylo objeveno, že určité sloučeniny podle vynálezu přednostně vyvolávají expresi IFN-α v souboru hematopoetických buněk, jako jsou PBMC (mononukleámí buňky periferní krve), obsahujících pDC2 buňky (prekurzorové dendritické buňky typu 2) bez doprovodné tvorby významných hladin zánětlivých cytokinů.
Navíc ke schopnosti vyvolat tvorbu cytokinů, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují další stránky vlastní imunitní odpovědi. Například se může stimulovat přirozená aktivita buněk K, což je účinek, který může být přičítán indukci cytokinů. Sloučeniny mohou také aktivovat makrofágy, které střídavě stimulují vylučování oxidu dusičného a produkci dalších cytokinů. Dále mohou sloučeniny způsobovat množení a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít také vliv na druhotnou imunitní odpověď. Například, i když není pravděpodobné, že existuje přímý účinek na T buňky nebo na přímou indukci cytokinů T buněk, po podávání těchto sloučenin se nepřímo indukuje tvorba TH1 buněk cytokinů IFN-γ (Thl) a tvorba TH2 buněk cytokinů IL-4, IL-5 a IL-13 (Th2) se inhibuje. Tento účinek znamená, že sloučeniny jsou vhodné pro léčení nemocí, kde je žádoucí zvýšení odezvy Thl a/nebo snížení odezvy Th2.
Vzhledem ke schopnostem sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odezvu Th2, se očekává, že sloučeniny budou vhodné pro léčení atopických chorob, jako je atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rhinitida; systematického lupus erythematodes; jako očkovací pomocná látka pro buňkami zprostředkovanou imunitu; a eventuálně jako ošetření opakujících se plísňových chorob a chlamydií.
Účinky sloučenin modifikující imunitní odpověď je činí vhodné pro léčení širokého spektra chorob. Kvůli jejich schopnosti vyvolat tvorbu cytokinů, jako jsou IFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny zvláště vhodné pro léčení virových chorob a nádorů.
Tento imunostimulační účinek nasvědčuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob jako jsou, bez omezení na ně, virové choroby včetně genitálních bradavic; obyčejné bradavice; bradavice na chodidlech; hepatitida typu B; hepatitida typu C, herpes simplex virus typu 1 a typu 2; moluskum contagiózní; neštovice, zvláště variola maior; rhinovirus; adenovirus; chřipka; parainfluenza; HIV; CMV; VZV; intraepiteliální « · • · · «
neoplazie, jako je cervikální intraepiteliální neoplazie; lidský papilomavirus (HPV) a přidružené neoplazie; plísňové choroby, např. kandida, aspergilus a kryptokoková meningitida; nádorové choroby, např. bazocelulámí karcinom, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, spinocelulární karcinom, myelogenní leukémie, násobný myelom, melanom, nehodgkinsovský lymfom, kožní lymfom T-bunek a jiné rakoviny; parazitní choroby, např. pneumocystóza; kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozomální infekce a leishmanióza; a bakteriální infekce, např. tuberkulóza a mycobakterium avium. Další choroby, které se mohou léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eozinofilii; esenciální trombocythémii, lepru; sklerózu multiplex; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovu chorobu; bowenoidní papulózu, alopecii areata; inhibici keloidních formací po operaci a dalších typů pooperačních jizev.
Kromě toho tyto sloučeniny by mohly zlepšovat nebo stimulovat hojení poranění včetně chronických ran. Sloučeniny mohou být vhodné pro ošetření oportunistických infekcí a nádorů, které se objevují po potlačení buňkami zprostředkované imunity například u pacientů s transplantací, pacientů s nádorem nebo HIV pacientů.
Množství sloučeniny účinné pro indukování biosyntézy cytokinů je množství dostatečné, aby přimělo jeden nebo více buněčných druhůů, jako jsou monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky, produkovat množství jednoho nebo více cytokinů, jako jsou například IFN-a, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, které se zvyšuje nad základní hladinu těchto cytokinů.
Přesné množství se bude lišit podle faktorů známých v oboru, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Vynález také poskytuje způsob léčení virových infekcí u živočicha a způsob léčení nádorové choroby u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle vynálezu živočichovi.
Množství účinné pro léčení nebo inhibici virových infekcí je množství, které bude způsobovat zmírnění jednoho nebo více projevů virové infekce, jako jsou virové léze, virová nákaza, rychlost tvorby virů a úmrtnost ve srovnání s neléčenými kontrolními živočichy.
Přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ze stavu techniky, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Množství sloučeniny účinné pro léčení nádorového onemocnění je množství, které bude způsobovat zmenšení velikosti nádorů nebo počtu nádorových ložisek. Opět, přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ze stavu techniky, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Vynález je dále popsán následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou v žádném případě míněny jako omezující.
Příklady provedení
V níže uvedených příkladech se některé sloučeniny čistí pomocí semipreparativní HPLC. Použily se dvě rozdílné metody, které jsou popsány níže. Obě metody použily A-100 Gilson-6 vybavený 900 sériemi inteligentního rozhraní. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadované sloučeniny.
Metoda A
Kolona: sloupec Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, dutiny 60A; průtoková rychlost: 10 ml/min; gradientová eluce od 2 do 95 % B za 25 min., zádrž při 95 % B 5 min., kde A = 0,1% trifluoroctová kyselina/voda a B = 0,1% trifluoroctová kyselina/acetonitril, detekce píku při 254 nm pro spouštěcí soubor frakcí.
Metoda B
Kolona: Phenomenex Capcell PakC18, 35 x 20 mm, velikost částic 8 pm; průtoková rychlost: 20 ml/min; gradientová eluce od 5 do 95 % B za 10 min., zádrž při 95 % B 2 min., kde A = 0,1% trifluoroctová kyselina/voda a B = 0,1% trifluoroctová kyselina/acetonitril, detekce píku při 254 nm pro spouštěcí soubor frakcí.
44 44··
4 · ·
4 4 4 4
Příklad 1
- [2-(2-Propynyloxy)ethyl] - 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
2-(l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l~yl)-l-ethanol (28,5 g, 0,133 mol) se přidával po částech po dobu 1 hodiny do směsi hydroxidu sodného (240 ml, 50%), dichlormethanu (240 ml), propargylbromidu (39,6 g, 80%, 0,266 mol) a benzyltrimethylamoniumchloridu (2,46 g, 0,013 mol). Vzniklá reakční směs se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pak se odseparovaly vrstvy. Vodná frakce se extrahovala dalším dichlormethanem. Organické frakce se spojily, promyly vodou, vysušily pomocí síranu hořečnatého a pak koncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklá usazenina se smíchala s diethyletherem a směs se nechala míchat. Filtrací se oddělila oranžová pevná látka. Tato hmota se rekrystalizovala z ethylacetátu za poskytnutí 19,8 g 2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl(2-propynyl)etheru ve formě žluté krystalické pevné látky, 1.1. 124 126 °C.
Analýza: vypočítáno pro C15H13N3O: % C, 71,70; % H, 5,21; % N, 16,72 zjištěno: % C, 71,85; % H, 5,25; % N, 16,90 JH NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,21 (s, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,35 (t, J = 2,2 Hz, 1 H)
HRMS(ESI) vypočítáno pro C15H14N3O (MH+) 252,1137, zjištěno 252,1141
Část B
2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl(2-propynyl)ether (19,7 g, 78,4 mmol) a chloroform se smísily a pak ochladily na 0 °C. Přidala se 3-chlorperoxybenzoová kyselina ·· A ·· A« A A A * A A • AAA AAAA AA · • · A AAAA AA A
AA AAA AA A· AA ·· (15,7 g, 57-86%) a směs se nechala míchat 0,5 hodiny. Směs se nechala zahřát na teplotu místnosti, přičemž se všechna hmota ponechala v roztoku. Analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) ukázala, že bylo ještě přítomno malé množství výchozí suroviny, takže se přidalo více kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (dva oddělené 4g podíly). Asi 0,5 hodiny poté, co byl přidán druhý podíl, TLC neukázala žádnou výchozí surovinu. Reakční směs se extrahovala 10% hydroxidem sodným. Vodná frakce se pak extrahovala vícekrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily, vysušily síranem hořečnatým, přefiltrovaly a pak koncentrovaly za sníženého tlaku za poskytnutí 18,5 g l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě žlutého oleje.
HRMS(ESI) vypočítáno pro C15H14N3O2 (MH+) 268,1086, zjištěno 268,1098
ČástC
Pod dusíkovou atmosférou se trichloracetylisokyanát (15,5 g, 82,2 mmol) po kapkách přidal do směsi l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-17f-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (18,3 g, 68,5 mmol) a dichlormethanu (300 ml). Byl pozorován prudký vývoj oxidu uhličitého. Asi po 0,5 hodině přešel všechen materiál do roztoku. Reakční směs se nechala míchat asi 1 hodinu, po této době analýza pomocí TLC ukázala přítomnost malého množství výchozí suroviny. Přidalo se více trichloracetylisokyanátu (4,5 g). Po 1 hodině TLC analýza ukázala, že reakce byla dokončena. Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky za poskytnutí N-{ l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichloracetamidu ve formě bledě žluté pevné látky.
ČástD
Dichlormethan (150 ml) se přidal do směsi pevné látky z části C a methanolu (200 ml) a všechen materiál přešel do roztoku. Přidal se methoxid sodný (50 g, 25% v methanolu) a roztok se ponechal míchat při teplotě místnosti přes noc. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací. Filtrát se zkoncentroval na objem přibližně 100 ml a druhý výtěžek sraženiny se izoloval filtrací. Tyto dva výtěžky se spojily a sušily ve vakuové sušárně při 60 °C po dobu 16 hodin za získání 16,4 g l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-lV-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě našedlé pevné látky, t.t. 225 - 227 °C.
Analýza: vypočítáno pro Ci5Hi4N4O*l/4(H2O): % C, 66,53; % H, 5,40; % N, 20,69;
·· · • * ·* • « * • · · • 99 ·· 9·· ·· ···· 9 9 9 • · « • · * • · · ·
9· zjištěno: % C, 66,33; % Η, 5,18; % N, 21,12 JH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,13 (s, 1 H), 8,08 (br d, J - 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (br d,
J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (br t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (br t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 4,81 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,93 (t, J - 5,1 Hz, 2 H), 3,38 (t,
J = 2,4Hz, 1H)
HRMS(ESI) vypočítáno pro Ci5H15N4O (MH+) 267,1246, zjištěno 267,1253
Příklad 2
2- {3 -[2-Amino-1 W-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)ethoxy] -1 -propynyl} benzonitril
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (16 g, 60,1 mmol), di-řerí-butyldikarbonát (32,7 g,
150 mmol), triethylamin (21 ml, 150 mol), N,N-dimethylformamid (150 ml) a 4-(dimethylamino)pyridin (0,1 g) a zahřály na 80 - 85 °C. Asi po 1 hodině se směs . zhomogenizovala a TLC analýza prokázala, že zůstalo pouze velmi malé množství výchozí suroviny. Roztok se zahříval další hodinu. Roztok se zředil ethylacetátem a vodou. Vrstvy se odseparovaly a vodná frakce se extrahovala ethylacetátem. Organické frakce se spojily, promyly vodou a pak solankou, vysušily síranem horečnatým, přefiltrovaly a pak koncentrovaly za sníženého tlaku za získání světle oranžovožluté pevné látky. Tento materiál se rozetřel s diethyletherem za poskytnutí 22,6 g N,N-(bis-terř-butoxykarbonyl)-l50 • 9 • · • · • · ·« ·» ·* ·♦ ···· • · · · · · • · · · · · <· · 4 « · » 9 ···· · · ♦ · ·· ·· »» ·· ···
-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě našedlé pevné látky, t.t. 139- 142 °C.
Analýza: vypočítáno pro C25H30N4O5: % C, 64,36; % H, 6,48; % N, 12,01; zjištěno: % C, 64,40; % H, 6,43; % N, 12,06 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,44 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 4,94 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,31 (t,
J = 2,4 Hz, 1H), 1,34 (s, 18H)
HRMS(ESI) vypočítáno pro C25H31N4O5 (MH+) 467,2294, zjištěno 467,2307
Část B
Pod dusíkovou atmosférou se přidaly 2-jodbenzonitril (0,54 g, 2,35 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,09 g, 0,13 mmol) ajodid měďný (0,05 g,
0,26 mmol) do směsi N,N-(bis-řerf-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,0 g, 2,14 mmol) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml). Po 2 hodinách se reakční směs pomalu nalila do vody. Vzniklá sraženina se sloučila a sušila při 35 °C po dobu 16 hodin za získání 1,18 g 2-(3-{2-[4-(bis-férf-butoxykarbonyl)amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljethoxy} -1 -propynyl)benzonitrilu ve formě pevné látky.
!H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,47 (d, J = 6,8 Ηζ,Ι H), 8,39 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz,
H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,40 - 7,80 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,00 (br s,
H), 4,47 (br s, 2 H), 4,13 (s, 2 H), 1,31 (s, 18 H)
HRMS(ESI) vypočítáno pro C32H34N5O5 (MH+) 568,2560, zjištěno 568,2565
ČástC
Kyselina trifluoroctová (20 ml) se přidala do roztoku materiálu z části B v dichlormethanu (20 ml). Po 4 hodinách se reakční směs zředila dichlormethanem obsahujícím malé množství methanolu a 20% hydroxidu sodného. Vrstvy se odseparovaly. Vodná frakce se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se spojily, vysušily • ·
síranem hořečnatým, přefiltrovaly a pak koncentrovaly za sníženého tlaku za získání žlutého prášku. Tento materiál se vyčistil sloupcovou chromatografií eluováním 9/1 dichlormethanem/methanolem za získání 0,48 g 2-{3-[2-(4-amino-lB-imidazo[4,5cjchinolin-l-yl)ethoxy]-l-propynyl}benzonitrilu ve formě bílého prášku, t.t. 180- 183 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22Hi7N5O*2/5(H2O): % C, 70,54; % H, 4,79; % N, 18,70; zjištěno: % C, 70,61; % H, 4,75; % N, 18,70 ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,3 Ηζ,Ι H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz,
H), 7,55 - 7,75 (xn, 3 H), 7,40 - 7,50 (m, 2 H), 7,24 (br t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,68 (br s,
H), 4,87 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 4,09 (t, J = 5,1 Hz, 2 H)
Příklad 3 l-{2-[(3-Fenyl-2-propynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amm
Pod dusíkovou atmosférou se směs l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (10 g, 37,6 mmol), bezvodého N,N-dimethylformamidu (150 ml) a uhličitanu draselného (6,23 g, 45,1 mmol) zahřála na 70 °C. Přidaly se jodbenzen (4,43 ml, 39,5 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,53 g, 0,75 mol) a jodid měďný (0,29 g, 1,50 mmol) a směs se nechala míchat 0,5 hodiny. Teplota vzrostla na asi 85 °C.
Po 1,5 hodině analýza pomocí HPLC (reverzní fáze, acetonitril/voda s 0,1% kyselinou trifluoroctovou) ukázala, že rekce byla skončena. Směs se nechala ochladit na teplotu
místnosti a pak se přefiltrovala. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát přečistil sloupcovou chromatografií (95/5 dichlormethan/methanol) za získání 2,7 g l-{2~[(3-fenyl-2-propynyl)oxy]ethyl}-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 196—197 °C.
Analýza: vypočítáno pro C2iHigN4O: % C, 73,67; % H, 5,30; %N, 16,36; zjištěno: % C, 73,29; % H, 5,23; % N, 16,35 ]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,4 Ηζ,Ι H), 7,63 (dd, J = 8,3; 0,9 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,15 - 7,40 (m, 6 H), 6,60 (s, 2 H), 4,86 (t,
J = 5,1 Hz, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,03 (t, J = 5,1 Hz, 2 H)
HRMS(EI) vypočítáno pro C2iHi8N4O (M+) 342,1481, zjištěno 342,1490
Příklad 4 l-{2-[(3-Fenyl-2-propynyl)oxy]ethyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochlorid l-{2-[(3-Fenyl-2-propynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 2,92 mmol) se rozpustil ve směsi methanolu (15 ml) a dichlormethanu (5 ml). Přidal se chlorovodík/diethylether (10 ml, 1M) a reakční směs se nechala míchat 16 hodin, po této době se vytvořila sraženina. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí pevné látky. Tento materiál se rekrystalizoval z acetonitrilu obsahujícího malé množství methanolu za získání 0,52 g l-{2-[(3-fenyl-2-propynyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochloridu ve formě našedlé krystalické pevné látky, t.t. 231 - 236 °C.
Analýza: vypočítáno pro C2iHi9C1N4O*1/4(H2O): % C, 65,79; % Η, 5,13; % N, 14,61; zjištěno: % C, 65,72; % H, 5,0; % N, 14,73
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,49 (s, 1 Η), 8,34 (d, J = 8,3 Ηζ,Ι H), 7,81 (br d,
J = 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,40 (m, 3 H), 7,14 (dd, J - 8,0, 1,5 Hz, 2 H), 4,94 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 4,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H)
HRMS(EI) vypočítáno pro C21H18N4O (M+) 342,1481, zjištěno 342,1485
Příklad 5 l-{2-[3-(4-Methoxyfenyl)propoxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly N,N-(bis-fer/-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 2,14 mmol), triethylamin (0,8 ml, 5,56 mmol), 4-jodanisol (0,51 g, 2,18 mmol) a bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid (15 ml).
Přidaly se dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,09 g, 0,13 mol) a jodid měďný (0,05 g, 0,26 mmol) a reakční směs se nechala míchat 1 hodinu při teplotě místnosti, přičemž HPLC analýza (reverzní fáze, acetonitril/voda) ukázala, že reakce zkončila. Reakční směs se fázově rozdělila mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická frakce se promyla vodou a pak solankou, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak koncentrovala za sníženého tlaku za získání 0,95 g N,N-(bis-terř-butoxykarbonyl)-1 -(2- {[3 -(4-methoxyfenyl)-2-propynyl]oxy} ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě oranžové pevné látky.
HRMS(EI) vypočítáno pro C32H36N4O6 (M+) 572,2635, zjištěno 572,2635
Část Β
Smíchaly se N,N-(bis-Zert-butoxykarbonyl)-1 -(2- {[3-(4-methoxyfenyl)-2-propynyljoxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,75 g, 1,31 mmol), ethylacetát (25 ml) a katalyzátor (100 mg 5% Pd/C s 50% vodou) a pak hydrogenovaly v Parrově reaktoru při 40 psi (2,8 kg/cm2). Žádná reakce neproběhla. Přidaly se oxid platiny (150 mg) a methanol (10 ml) a směs se hydrogenovala při 45 psi (3,15 kg/cm2) po dobu 1 hodiny. Ihned se sledovala spotřeba vodíku. Reakční směs se přefiltrovala za účelem odstranění katalyzátoru. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za získání N,N-(bis-řerř-butoxykarbonyl)-l-{2-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědé gumy.
HRMS(EI) vypočítáno pro C32H40N4O6 (M+) 576,2948, zjištěno 576,2965
Část C
Pod dusíkovou atmosférou se kyselina trifluoroctová (10 ml) přidala do směsi materiálu z části B a dichlormethanu (10 ml). Vzniklý roztok se nechal míchat 4 hodiny. Roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se fázově rozdělil mezi 50% vodný hydroxid sodný a dichlormethan obsahující malé množství methanolu. Organická frakce se vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí žlutohnědé pěny. Pěna se přečistila sloupcovou chromatografií (9/1 dichlormethan/methanol) za poskytnutí světle žlutého amorfního materiálu. Amorfní materiál se rozetřel s diethyletherem za získání bílého prášku. Tento materiál se sušil ve vakuové sušárně po dobu 4 hodin při 60 °C za získání 0,41 g 1 - {2-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 116-118 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O2: % C, 70,19; % H, 6,43; % N, 14,88; zjištěno: % C, 69,79; % H, 6,40; % N, 14,73
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,3 Ηζ,Ι H), 7,64 (d, J - 8,3 Hz,
H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (d,
J = 8,8 Hz, 2 H), 6,60 (s, 2 H), 4,80 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,81 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,66 (s, • «
• ·
Η), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,60 (m, 2 H)
Příklad 6
N1,4-Dimethyl-3-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]propyl}-1 -benzensulfonamid
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se smíchají l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-17f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,7 g, 6,35 mmol), dibenzyldikarbonát (4,55 g, 15,9 mmol), trieťhylamin (1,8 ml, 13,0 mmol), 4-(dimethylamino)pyridin a bezvodýN,N-dimethylformamid (20 ml). Reakční směs se zahřála na 90 °C, během této doby se reakce zhomogenizovala. Pak se zahřívala na 130 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechala ochladnout a pak se fázově rozdělila mezi dichlormethan a vodu. Vodná frakce se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se spojily, vysušily síranem hořečnatým a pak zkoncentrovaly na objem asi 10 ml. Koncentrát se nechal stát přes víkend a pak se zředil toluenem. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací a identifikovala jako výchozí materiál. Filtrát se zředil diethyletherem. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací za poskytnutí 1,1 g benzyl-N-{ l-[2-(propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-cjchinolin-4-yljkarbamátu ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,98 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 7,8 Ηζ,Ι H), 8,30 (s, 1 H),
7,97 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,15 - 7,50 (m, 5 H), 5,21 (s, 2 H), 4,90 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,96 (t,
J - 4,9 Hz, 2 H), 3,38 (t, J = 2,4 Hz, 2 H)
Část B
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly benzyl-N-{ l-[2-(propynyloxy)ethyl]-lí/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yljkarbamát (0,37 g, 0,91 mmol), 3-jod-4-methyl-l-benzensulfonamid (0,3 g, 0,96 mmol), triethylamin (0,2 ml, 1,36 mmol) a bezvodý acetonitril (20 ml).
Přidaly se dichlorbis(trifenylfosfm) paladnatý (13 mg, 0,018 mol) a jodid měďný (7 mg, 0,036 mmol) a reakční roztok se zahřál na asi 45 °C. Po 3 hodinách analýza pomocí HPLC s reverzní fází ukázala, že reakce byla dokončena. Reakční roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku a zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (98/2 až 95/5 dichlormethan/methanol) za získání 0,33 g benzyl-N-(l-{2-[(3-{2-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]fenyl}-2-propynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl)karbamátu ve formě bledě žluté pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,96 (s, 1 H), 8,36 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,55 - 7,70 (m, 4 H), 7,48 (m, 2 H), 7,30 - 7,45 (m, 5 H), 5,21 (s, 2 H), 4,95 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,40 (d, J = 4,9 Hz, 3 H)
MS (Cl) 584,476
Část C
Platina na uhlíku (0,08 g, 10%) se přidala do směsi benzyl-N-(l-{2-[(3-{2-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]fenyl}-2-propynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl)karbamátu (0,3 g, 0,51 mmol) a methanolu (10 ml). Směs se hydrogenovala v Parrově reaktoru při 40 psi (2,8 kg/cm ) po dobu 16 hodin. Analýza pomocí LC-MS ukázala redukci alkylenu, ale ne odstranění fenoxykarbonylu. Přidalo se paladium na uhlíku (0,1 g, 10%) a reakční směs se hydrogenovala při 40 psi (2,8 kg/cm ) po dobu 8 hodin. Analýza pomocí LC-MS ukázala, že se odstranilo pouze malé množství fenoxykarbonylu. Přidala se paladiová čerň (0,1 g) a reakční směs se hydrogenovala při 40 psi (2,8 kg/cm2) po dobu • 9 • « • · • 9 hodin. Analýza pomocí LC-MS ukázala jeden hlavní produkt s hmotností shodnou s požadovaným produktem. Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se promyl methanolem a dichlormethanem. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo za poskytnutí našedlého prášku. Tento materiál se rekrystalizoval z acetonitrilu za získání 0,11 g N^é-dimethyl-S- {3 ~[2-(4-amino-1 K-imidazo [4,5-c] chinolin-1 -yl)ethoxy]propyl} -1 -benzensulfonamidu ve formě světle žluté krystalické pevné látky, t.t. 207 - 209 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H27N5O3S: % C, 60,91; % H, 6,00; % N, 15,44; zjištěno: % C, 60,87; % H, 5,75; % N, 15,51
NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,3 Ηζ,Ι H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz,
H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,44 (br t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,24 (br t,
J = 7,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,31 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,37 (d,
J = 4,4 Hz, 2 H), 1,65 (m, 2 H)
HRMS(EI) vypočítáno pro C23H27N5O3S (M+) 453,1835, zjištěno 453,1834
Příklad 7
-(2- {[3-(2-Isopropylfenyl)-2-propynyl]oxy} ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochlorid
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,50 g, 1,88 mmol), 2-jodisopropylbenzen (0,65 g, • * • · 999 9
9« 99
999· · · · 9 · · ·
999 99 99 ···
999999999 9 • 9 * ···· ···· ·· ··· ·· ·· ·· 9·
2,63 mmol), triethylamin (0,68 ml, 4,88 mmol) a N,N-dimethylformamid (10 ml) a pak zahřály na 60 °C. Přidaly se jodid měďný (0,04 g) a dichlorbis(trifenylfosfm) paladnatý (0,08 g). Po 1,5 hodině analýza pomocí TLC (9/1 dichlormethan/methanol) ukázala, že reakce byla dokončena. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 9/1 dichlormethanem/methanolem. Produktové frakce se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 9/1 dichlormethanem/methanolem obsahujícím 0,5 % koncentrovaného hydroxidu amonného. Frakce produktu se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku za poskytnutí asi 0,38 g pevné látky. Tento materiál se smíchal s chlorovodíkem/diethyletherem (3,9 ml, l,0M), míchal se přes noc a pak se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z isopropanolu/methanolu, izoloval filtrací a pak vysušil za získání 0,24 g l-(2-{[3-(2-isopropylfenyl)-2-propynyl]oxy}ethyl)-137-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochloridu ve formě pevné látky, t.t. 239 - 241 °C.
Analýza: vypočítáno pro C24H24N4O*HCl*0,5(H2O): % C, 67,06; % H, 6,09; % N, 13,03; zjištěno: % C, 67,07; % H, 6,00; % N, 13,09
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,1 Ηζ,Ι H), 7,85 (d,
J = 8,2 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59 (t, J - 8,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,11 - 7,19 (m, 2 H), 5,00 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 4,7 Hz, 2 H),
3,16 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6 H)
IR (KBr) 3363, 3111,2957, 753 cm’1
HRMS (El) vypočítáno pro C24H24N4O (M+) 384,1950, zjištěno 384,1943 • 9 99
9 9
9 9
9 9
999
Λ9 99 99 9 9*9
9 9 9 · · * 99 999
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Příklad 8
1-(2-( [3-(2,6-Dimethylfenyl)-2-propynyl]oxy}ethyl)-l/Aimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 7 reagoval 1-(2-(2-propynyloxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,50 g, 1,88 mmol) s 2,6-dimethyljodbenzenem (0,61 g, 2,63 mmol). Hrubý produkt se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 95/5 dichlormethanem/methanolem za získání 0,056 g 1-(2-((3-(2,6-dimethylfenyl)-2-propynyl]oxy}ethyl)-177-imidazo(4,5-c]chmolin-4-aminu ve formě pevné látky, t.t. 200 - 201 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H22N4O*2/5(H2O): % C, 73,29; % H, 6,07; % N, 14,86; zjištěno: % C, 73,36; % H, 5,88; % N, 14,84
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62 (d,
J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (t, J - 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 7,01 - 7,03 (m, 2 H), 6,76 (s, 2 H), 4,87 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,05 (t,
J = 4,9 Hz,2H), 2,15 (s, 6 H),
IR(KBr) 3379, 3065,1659, 1530, 1483, 1107, 751 cm’1
HRMS (El) vypočítáno pro C23H22N4O (M+) 370,1794, zjištěno 370,1789.
* • 9 99
9 9 · .·
9 9 *<· ·*
9 ·
9« · ·
9 9
99
9999 » 9 1 » 9 9 4
9· 99
Příklad 9
-(2- {[3 -(4-F enoxyfenyl)-2-propynyl] oxy} ethyl)- lH-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 7 reagoval l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin.-4-amin (0,50 g, 1,88 mmol) s 4-jodfenylfenyletherem (0,78 g, 2,63 mmol). Hrubý produkt se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 95/5 dichlormethanem/methanolem za získání pevné látky. Pevná látka se suspendovala s vodným hydroxidem sodným pro odstranění solí a pak se přečistila sloupcovou chromatografií eluováním 9/1 ethylacetátem/methanolem za získání pevné látky. Tento materiál se pak dále přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 99/1 ethylacetátem/methanolem za získání 24 mg l-(2-{[3-(4-fenoxyfenyl)-2-. -propynyl]oxy}ethyl)-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě pevné látky, t.t. 146 148 °C.
Analýza: vypočítáno pro C27H22N4O2*4/5(H2O): % C, 72,24; % H, 5,30; %N, 12,48; zjištěno: % C, 71,82; % H, 4,85; % N, 12,35 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,62 (d,
J = 7,7 Hz, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 3 H), 7,18 - 7,27 (m, 4 H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2 H), 6,90 (dd, J = 6,7 Hz, 2 H), 6,71 (s, 2 H), 4,85 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,02 (t,
J = 5,0 Hz, 2H)
IR (KBr) 3444, 3070,2928, 1500,1230 cm'1 • · · · · ·
4 4 4 4 · • · 44 · ·
4 ·· · · · « »444 · «
4 44 44
HRMS (El) vypočítáno pro C27H22N4O2 (M+) 434,1743, zjištěno 434,1748.
Příklad 10
-[2-( {3 - [2-(Trifluormethyl)fenyl]-2-propynyl} oxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5 -c] chinolin-4-amin
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 7 reagoval 1-(2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,50 g, 1,88 mmol) s 2-jodbenzotrifluoridem (0,71 g, 2,63 mmol). Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklá sklovitá pevná látka se zpracovala s vodným hydrogensiřičitanem sodným (10 ml) a methanolem (20 ml). Pevná látka se odstranila filtrací. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí bílého prášku. Tento materiál se promyl vodou a sušil 4 dny v sušárně při 80 °C za získám asi 0,33 g pevné látky. Tento materiál se částečně rozpustil ve směsi dichlormethanu (17 ml) a methanolu (17 ml). Přidal se chlorovodík/diethylether (3,24 ml, l,0M) a směs se zhomogenizovala. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání hnědého krystalického zbytku. Zbytek se smíchal s 50/50 acetonitrilem/ethylacetátem obsahujícím malé množství methanolu. Přidal se hydroxid sodný (0,5 ml, 20%). Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání sklovité pevné látky. Tato sklovitá pevná látka se přečistila sloupcovou chromatografií eluováním 9/1 ethylacetát/methanolem za poskytnutí 14 mg 1-(2-((3-(2-(trifluormethyl)fenyl]-2-propynyl}oxy)ethyl]-17/'-imidazo[4,5-c]chmolin-4-aminu ve formě bílé krystalické látky, t.t. 154 - 155 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H17F3N4O: % C, 64,39; % H, 4,18; % N, 13,65; zjištěno: % C, 64,39; % H, 4,19; %N, 13,71
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,74 (d,
J = 7,3 Hz, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 3 H), 7,38 - 7,46 (m, 2 H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 4,87 (t, J - 5,1 Hz, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,04 (t, J = 5,1 Hz, 2 H)
IR (KBr) 3375, 3102, 1657, 1583,1530,1484,1320,1103, 765 cm'1
HRMS (El) vypočítáno pro C22H17F3N4O (M+) 410,1354, zjištěno 410,1350.
Přikladli
-(2- {3 - [4-( 1 Η-1 -Pyrrolyl)fenyl]propoxy} ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin trifluoracetát
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se dibenzyldikarbonát (50 g, 174 mmol) přidal do směsi l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (16,4 g, 61,6 mmol) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (200 ml). Reakční směs se nechala míchat při teplotě místnosti 16 hodin a reakční směs se zhomogenizovala. Reakční směs se fázově rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se odseparovaly. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organické frakce se spojily, promyly vodou, promyly solankou, vysušily • 4 • · · ·
I · · I k · ·· » · · 1 » · · 4 • · · · síranem hořačnatým, přefiltrovaly a pak koncentrovaly za sníženého tlaku za poskytnutí polotuhé látky. Tento materiál se rozetřel s diethyletherem za získání 27,4 g N,N-(bisbenzyloxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky.
ČástB
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly N,N-(bisbenzyloxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 0,94 mmol), bezvodý acetonitril (5 ml), triethylamin (0,34 ml, 2,43 mmol) a l-(4-jodfenyl)pyrrol (0,28 g,
1,03 mmol) a vzniklá homogenní směs se zahřála na 80 °C. Přidaly se jodid měďný (0,007 g) a dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,013 g). Reakce se ukončila za 30 minut. Produkt se přečistil kapalinovou chromatografií za použití 4/6 hexanu/ethylacetátu za poskytnutí sklovité pevné látky. Tento materiál se přečistil na druhé koloně pomocí 9/1 hexanu/ethylacetátu za získání 0,229 gN,N-(bisbenzyloxykarbonyl)-l-[2-({3-[4-(177pyrrol-1 -yl)fenyl]prop-2-ynyl} oxy)ethyl] -1 #-imidazo[4,5 -c] chinolin-4-aminu.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,14 (d,
J = 7,9 Hz, 1 H), 7,75 - 7,77 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,40 (s, 2 H), 7,32 (d,
J = 6,8 Hz, 2 H), 7,24 - 7,27 (m, 6 H), 7,14 - 7,16 (m, 4 H), 6,29 (s, 2 H), 5,18 (s, 4 H), 5,00 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 5,1 Hz, 2 H)
MS (Cl) pro C41H33N5O5 m/z 676 (MH+), 632, 524,408
Část C
Materiál z části B, hydroxid paladia (0,24 g, 20%, na uhlíku) a methanol (5 ml) se smíchaly v Parrově baňce a hydrogenovaly při 45 psi (3,2 kg/cm2) po dobu 3 až 4 hodin. Reakční směs se přefiltrovala, aby se odstranil katalyzátor, filtrační koláč se promyl dalším methanolem a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil semipreparativním HPLC s použitím metody B za poskytnutí 36,6 mg l-(2-{3-[4-(177-l-pyrrolyl)fenyl]propoxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin trifluoracetátu ve formě pevné látky, t.t. 179 - 181 °C.
Analýza: vypočítáno pro C25H25N5O*(C2HF3O2): % C, 61,71; % H, 4,99; % N, 13,33;
zjištěno: % C, 61,49; % H, 4,89; % N, 13,23 ]HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 (d,
J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz,
H), 7,26 (t, J - 2,1 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,24 (t, J = 2,1 Hz, 2 H), 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,3 - 3,4 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,61 (m,2H),
IR (KBr) 2949,1705,1583, 1523,1204,1123, 721 cm·1
HRMS (El) vypočítáno pro C25H25N5O (M+) 411,2059, zjištěno 411,2060.
Příklad 12
Bis(trifluoracetát) kyseliny 3-{3-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]propyl} benzoové
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly N,N-(bis-fórZ-butoxykarbonyl)-1-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,82 g, 6,04 mmol), benzyl-3-jodbenzoát (2,245 g, 6,64 mmol), triethylamin (2,2 ml, 15,7 mmol) a bezvodý acetonitril (20 ml) a vzniklá směs se zahřála na 60 °C. Přidaly se jodid měďný (0,05 g) a dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,008 g). Reakce se ukončila za 30 minut. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií • 4 4 eluováním nejprve dichlormethanem a pak 98/2 dichlormethanem/methanolem za získání 1,82 gbenzyl-3-{3-[2-(4-(bis-/erGbutoxykarbonyl)amino-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]prop-1 -ynyl} benzoátu.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,05 (d,
J = 9,8 Hz, 1 H), 7,94 - 7,98 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,50 - 7,70 (m, 2 H), 7,36 - 7,49 (m, 7 H), 5,36 (s, 2 H), 4,98 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,06 - 4,13 (m, 2 H), 1,30 (s,
H)
MS (Cl) pro C39H40N4O7 m/z 677 (MH+), 577, 477
ČástB
Roztok materiálu z Části A v methanolu se smíchal s katalyzátorem (1,0 g, 10% paladium na uhlíku) a směs se hydrogenovala při 45 psi (3,2 kg/cm2) při teplotě místnosti po dobu asi 2,25 hodin. Přidalo se více katalyzátoru (0,3 g) a pak hydrogenace pokračovala po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se přefiltrovala, aby se odstranil katalyzátor a filtrační koláč se důkladně propláchnul methanolem. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí asi l,2gN,N-(bis-tert-butoxykarbonyl)-3-{3-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)ethoxy]propyl}benzoové kyseliny.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,07 - 8,10 (m,
H), 7,70 - 7,75 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz,
H), 4,94 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,32 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,43 (t,
J = 7,0 Hz, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,29 (s, 18 H)
MS (Cl) pro C32H38N4O7 m/z 591 (MH+), 491, 391
ČástC
Pod dusíkovou atmosférou se smíchal materiál z Části B s bezvodým dichlormethanem (10 ml) a trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, • · · · který se vysušil ve vysokém vakuu při teplotě místnosti pro získání pevné látky. Tato pevná látka se rozetřela s etherem. Vzniklý bílý prášek se sušil při 65 °C ve vakuové sušárně přes noc za poskytnutí 1,19 g bis(trifluoracetátu) kyseliny 3-{3-[2-(4-amino-lJT-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]propyl}benzoové, t.t. 138 - 140 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H22N4O3 *2(C2HF3O2): % C, 50,49; % H, 3,91; % N, 9,06; zjištěno: % C, 50,37; % H, 3,67; % N, 9,08 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 - 7,14 (bs, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,56 (t, J = 7,1 Hz, 1 H),
7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,86 (t,
J = 4,4 Hz, 2 H), 3,34 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,64 (m, 2 H),
IR (KBr) 3367, 3104, 2372,1685,1204,1146 cm'1
HRMS (El) vypočítáno pro C22H22N4O3 (M+) 390,1692, zjištěno 390,1690.
Příklad 13
Trifluoracetát kyseliny 2-{ 3-[2-(4-amino- 17T-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]propyl }benzoové
Část A v
Za použití obecného způsobu z Příkladu 12 Části A se N,N-(bis-féz7-butoxykarbonyl)-1 - [2 -(2-propynyloxy)ethyl] -1 V-imidazo [4,5 -c] chinolin-4-amin (2 g,
4,3 mmol) spojil s benzyl 2-jodbenzoátem (1,57 g, 4,71 mmol) za poskytnutí 1,79 g směsi pomocí mono- a di-BOC chráněného benzyl-2-{3-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]prop-1 -ynyl} benzoátu.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,06 - 8,09 (m,
H), 7,85 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,73 (m, 2 H), 7,47 - 7,51 (m, 2 H), 7,40 - 7,43 (m,
H), 7,28 - 7,37 (m, 3 H), 7,19 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,97 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,27 (s,
H), 4,07 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,30 (s, 18 H)
MS (Cl) pro C39H40N4O7 m/z 677 (MH+), 577, 477
ČástB
Za použití obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se materiál z Části A hydrogenoval za poskytnutí 0,041 g směsi pomocí mono- a di-BOC chráněné kyseliny 2- {3 - [2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]propyl} benzoové.
*HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,08 (d,
J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 3 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1 H),
4,93 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,30 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,73 (t,
J = 5,7 Hz, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,28 (s, 18 H)
MS (Cl) pro C32H38N4O7 m/z 591 (MH+), 491, 391
Část C
Za použití obecného způsobu z Příkladu 12 Části C se materiál z Části B hydrolyzoval za poskytnutí 0,28 g kyseliny 2-{3-[2-(4-amino-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]propyl}benzoové ve formě pevné látky, t.t. 186- 188 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H22N4O3HC2HF3O2): % C, 57,14; % H, 4,59; % N, 11,11; zjištěno: % C, 56,81; % H, 4,47; % N, 11,08
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,90 - 9,20 (bs, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,38 (d, J - 10,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 2 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,90 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 2 H),
3,32 (m, 2 Η), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,62 (m, 2 H),
IR (KBr) 3212, 2929, 1709,1204, 1124, 747 cm'1
HRMS (El) vypočítáno pro C22H22N4O3 (M+) 390,1692, zjištěno 390,1693.
Příklad 14
Trifluoracetát kyseliny 4-{3-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]propyl} b enzoo vé
S použitím obecného způsobu podle Příkladu 12 Části A se N,N-(bis-/er/-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,82 g, 6,04 mmol) spojil s benzyl-2-jodbenzoátem (2,25 g, 6,64 mmol) za poskytnutí 2,14 g směsi pomocí mono- a di-BOC chráněného benzyl 4-[3-[2-{4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl} ethoxy)prop-1 -ynyljbenzoátu.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,06 (d,
J = 6,5 Hz, 1 H), 7,87 - 7,89 (m, 2 H), 7,70 - 7,73 (m, 2 H), 7,36 - 7,49 (m, 5 H),
7,23 - 7,27 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,0 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,09 (t,
J = 4,5 Hz, 2 H), 1,30 (s, 18 H)
MS (Cl) pro C39H40N4O7 m/z 677 (MH+), 577, 477 • ·· · ·· ··
Část Β
S použitím obecného způsobu podle Příkladu 12 Části B se materiál z Části A hydrogenoval za poskytnutí 1,86 g směsi pomocí mono- a di-BOC chráněné kyseliny 4- {3 - [2-(4-amino-177-imidazo [4,5 -c] chinolin-1 -yl)ethoxy]propyl} benzoové.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,07 - 8,10 (m, 1 H), 7,72 - 7,75 (m, 4 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,94 (t, J - 4,7 Hz, 2 H), 3,88 (t,
J = 4,6 Hz, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,29 (s, 18 H)
MS (Cl) pro C32H38N4O7 m/z 591 (MH+), 491, 391
Část C
S použitím obecného způsobu podle Příkladu 12 Části C se materiál z Části B hydrolyzoval za poskytnutí 0,96 g trifluoracetátu kyseliny 4-{3-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]propyl}benzoové, t.t. 235 - 237 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H22N4O3*(C2HF3O2): % C, 57,14; %H, 4,59; %N, 11,11; zjištěno: % C, 57,06; % H, 4,47; % N, 11,03 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 - 9,11 (bs, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz,
H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 3 H), 7,55 (t, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,01 (d,
J = 8,2 Hz, 2 H), 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,32 (t, J = 5,8 Hz,
H), 2,38 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,62 (m, 2 H),
IR (KBr) 3266, 3014, 2361,1667, 1277,1201, 1142 cm'1
HRMS (El) vypočítáno pro ΰ22Η22Ν4Ο3 (M+) 390,1692, zjištěno 390,1697.
• · · 4 · · · · ·· 4 • 4 4 444· 44 4
4 444 44 444 4 4 · 4444 · · · ·
......* ’* ·’ ’*
Příklad 15 l-(2-{3-[3-(Dimethylamino)fenyl]propoxy}ethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin dihydrochlorid
Část A
S použitím obecného způsobu podle Příkladu 12 Části A, až na to, že reakční teplota vystoupila na 80 °C, se N,N-(bis-/erř-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (3 g, 6,43 mmol) spojil s 3-jod-N,N-dimethylanilinem (7,07 mmol) za získání 3,06 g směsi monochráněného nebo nechráněného l-[2-({3-[3-(dimethylamino)fenyl]prop-2-ynyl}oxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
ČástB
S použitím obecného způsobu podle Příkladu 12 Části B, se materiál z Části A hydrogenoval za poskytnutí asi 2,9 g směsi pomocí monoBoc chráněného nebo nechráněného 1 -(2- {3-[3-(dimethylamino)fenyl]propoxy} ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
ČástC
Materiál z části B se spojil s chlorovodíkem/methanolem (30 ml, 3M) a míchal při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Sraženina se odstranila filtrací. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v malém množství methanolu a pak neutralizoval koncentrovaným hydroxidem amonným na pH asi 11. Vzniklá sraženina se přečistila sloupcovou chromatografií eluováním 95/5/1 dichlormethanem/methanolem/hydroxidem amonným. Materiál se smíchal s chlorovodíkem/diethyletherem. Vzniklý roztok se se zkoncentroval za sníženého tlaku.
• 4 · ·· 4 4 444444 • · 4 * ··«· · · 4
4 4 · 4 · *4 ·
4·· 4····· · • 4 4 »44 4 444« ··· ·4 44 44 44
Zbytek se rozetřel s diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izolovala filtrací a pak vysušila za získání 0,114 g l-(2-{3-[3-(dimethylamino)fenyl]propoxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochloridu, t.t. 180- 183 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H27N5O*2,1(HC1)*2,1(H2O): % C, 54,82; % H, 6,66; % N, 13,89;
zjištěno: % C, 54,60; % H, 6,50; % N, 13,66
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,71 - 8,73 (bs, 2 Η), 8,44 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 7,4 Hz,
H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,15 (m,
H), 7,05 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H),
4,02 (t, J = 3,7 Hz, 2 H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,94 (s, 6 H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,66 (m, 2 H),
IR (KBr) 3426, 3138,2928,1693, línem·1
HRMS (El) vypočítáno pro C23H27N5O (M+) 389,2216, zjištěno 389,2217.
Příklad 16
2-(Ethoxymethyl)-1 -[2-(3-fenylpropoxy)ethylj- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochlorid
Část A
2-[2-(Ethoxymethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethanol (3,50 g, 12,9 mmol) se pomalu přidával po dobu 20 minut do suspenze hydridu sodného (0,67 g, 60%
v minerálním oleji, 16,77 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se ponechala míchat po dobu 1 hodiny a pak se přidal l-brom-3-fenylpropan (2,16 ml,
14,19 mmol). Reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla vodou, promyla solankou, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním ethylacetátem za získání 2,38 g 2-(ethoxymethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-12Y-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě žlutého oleje.
MS (Cl) pro C24H27N3O2 m/z 390 (MH+), 346
Část B
Materiál z Části A se smíchal s chloroformem (50 ml) a ochladil na 0 °C. Přidala se kyselina 3-chlorperoxybenzoová (2,22 g, 57-86%). Po 1 hodině se reakční směs nechala zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se fázově rozdělila mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Organická frakce se vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání 2-(ethoxymethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu-5N-oxidu ve formě hnědé pevné látky.
Část C
Pod dusíkovou atmosférou se do směsi materiálu z Části B a bezvodého dichlormethanu (60 ml) pomalu přidával trichloracetylisokyanát (0,87 ml, 7,33 mmol).
Po 1 hodině se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí 2,2,2-trichlor-N- {2-(ethoxymethyl)-1 -[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]- l/Z-imidazo[4,5-cjchinolin-1 -yl} acetamidu.
Část D
Do směsi materiálu z části C a methanolu (30 ml) se přidal methoxid sodný (4,79 ml, 25% v methanolu). Reakční směs se ponechala míchat přes noc a pak se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí tmavého oleje. Tmavý olej se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 5% methanolem v dichlormethanu za získání světle
žlutého oleje. Olej se zpracoval s 1,OM chlorovodíkem za vzniku bílé pevné látky. Materiál se izoloval filtrací a pak sušil přes noc ve vakuové sušárně při 80 °C za získání 0,79 g 2-(ethoxymethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin hydrochloridu ve formě bílé pevné látky, t.t. 128 - 134 °.
Analyzováno pro C24H2gN4O2.1,55HCl: % C, 62,53; % H, 6,46; % N, 12,15; zjištěno: % C, 62,64; % H, 6,47; % N, 11,91.
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (br d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,3; 1,0 Hz,
H), 7,45 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 3 H), 6,90 (m, 2 H), 6,62 (s, 2 H),
4,80 - 4,90 (m, 4 H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,56 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz,
H), 2, 37 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3 H)
IR (KBr) 3267, 3023, 1681, 1108 cm'1
HRMS (El) vypočítáno pro C24H28N4O2 (M+) 404,2212, zjištěno 404,2215.
Příklad 17
1-(1 - {[(3-Chlorbenzyl)oxy]methy 1 }propyl)-l#-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
Část A
Smíchaly se 2-ethyl-2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-l-ethanol (3,0 g,
12,43 mmol), dichlormethan (40 ml), vodný hydroxid sodný (40 ml, 50%), benzyltrimethylamoniumchlorid (0,01 g) a 3-chlorbenzylbromid (2,81 g, 13,67 mmol) a vzniklý roztok se míchal při teplotě místnosti přes noc. Analýza pomocí TEC (5% methanol v dichlormethanu) ukázala, že reakce byla ukončena. Reakční směs se zředila • 9 · 99 99 999999 • 999 999« · · « • 9 9 ···· 99 9 ·· 9 9999 9 · 9 9 ·9· 99 99 99 99 dichlormethanem (100 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy se oddělily. Vodná frakce se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se spojily, promyly solankou, vysušily síranem hořečnatým a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný ethylacetátem) za získání 4,22 g l-(l-{[(3-chlorbenzyl)oxy]methyl}propyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě světle oranžového oleje.
’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,22 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J - 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,69 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,34 - 4,07 (m, 2 H), 2,11 (m, 2 H), 0,88 (t,
7,3 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C21H20CIN3O m/z 366 (MH+), 332
Část B
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (2,84 g, 77%) se po částech přidala do roztoku materiálu z Části A v chloroformu (60 ml). Po 2 hodinách analýza pomocí TLC (10% methanol v dichlormethanu) ukázala, že reakce byla ukončena. Reakční směs se zředila chloroformem, promyla nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným, promyla solankou, vysušila síranem hořečnatým a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání hrubého 1 -(1 - {[(3 -chlorbenzyl)oxy]methyl} propyl)-177-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu.
ČástC
Do roztoku materiálu z Části B v dichlormethanu (80 ml) se přidal hydroxid . amonný (20 ml). Po částech se přidal tosylchlorid (2,42 g). Analýza pomocí TLC (5% methanol v dichlormethanu) ukázala, že reakce byla ukončena okamžitě po přidání tosylchloridu. Reakční směs se zředila dichlormethanem a nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným. Odseparovaly se vrstvy. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila síranem hořečnatým a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání světle hnědého oleje. Olej se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný 5% methanolem v dichlormethanu) za získání našedlé lepkavé pevné látky. Tento materiál se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný 5% methanolem v dichlormethanu) • ·
za získání růžovobílé pevné látky. Tento materiál se dále přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný ethylacetátem) za získání asi 1,0 g l-(l-{[(3-chlorbenzyl)oxy]methyl}propyl)-17T-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě našedlé pevné látky, t.t. 60 - 62 °C.
Analýza: vypočítáno pro C2iH2iClN4O*l/4(H2O): % C, 65,41; % H, 5,62; % N, 14,54; zjištěno: % C, 65,5; % H, 5,62; % N, 14,61 JH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,37 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (dd,
J - 8,3; 1,5 Hz, 1 H), 7,43 (dt, J = 8,3; 1,5 Hz, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 3 H), 7,09 (m, 1 H), 6,52 (br s, 2 H), 5,24 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,01 (dd, J = 10,5; 6,6 Hz, 2 H), 3,92 (dd,
J = 10,3; 4,4 Hz, 2 H), 2,10 (kvintet, J - 7,3 Hz, 2 H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
MS (Cl) pro C21H21CIN4O m/z 381 (MH+), 185
Příklad 18
Trifluoracetát 1 - {2-[3 -(2-aminofenyl)propoxy] ethyl} - 177-imidazo[4,5-c] chinolin-4-aminu
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly N,N-(bis-ferř-butoxykarbonyl)-l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,50 g, 1,07 mmol), triethylamin (0,39 ml, 2,79 mmol) a bezvodý acetonitril (10 ml). Vzniklý roztok se zahřál na 80 °C. Zatímco se reakční směs zahřívala, přidaly se 2-jodanilin (0,26 ml, 1,18 mmol), jodid * · 44 4
4
4 měďný (0,012 g) a dichlorbis(trifenylfosfín) paladnatý (0,023 g). Reakční směs se zahřívala při 80 °C přes noc. Za sníženého tlaku se odstranil acetonitril a zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný s 3% methanolem v dichlormethanu) za získání 0,47 g N,N-(bis-/ezV-butoxykarbonyl)-l-(2-{[3-(2-aminofenyl)prop-2-ynyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě hnědé pevné látky.
rH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O) δ 8,47 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,10 (d,
J = 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,45 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,98 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 4,08 (t, J - 4,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 18H)
Část B
Do roztoku N,N-(bis-ieH-butoxykarbonyl)-1 -(2- {[3-(2-aminofenyl)prop-2-ynyljoxy} ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu v methanolu se přidal katalyzátor (5% platina na uhlíku). Směs se hydrogenovala v Parrově reaktoru při 50 psi (3,5 kg.cm2) přes noc. Reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu pomocného prostředku pro filtraci Celitu® a filtrační koláč se promyl dalším methanolem. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí našedlé pevné látky. Tento materiál se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný dichlormethanem, pak 1% methanolem v dichlormethanu, pak 2% methanolem v dichlormethanu a nakonec 3% methanolem v dichlormethanu) za získání asi 0,25 g N,N-(bis-teH-butoxykarbonyl)-l-{2-[3-(2-aminofenyl)propoxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě světle žlutého oleje.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (dd, J = 8,4; 0,9 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 8,4;
0,9 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 6,96 (dt, J - 7,5; 1,6 Hz, 2 H), 6,87 (dd, J - 7,5; 1,4 Hz, 1 H), 6,62 (dt, J = 7,3; 1,0 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,3; 1,1 Hz, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,71 (t,
J = 5,3 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 7,4 Hz,
H), 1,76 (m, 2 H), 1,41 (br s, 18 H)
MS (Cl) pro C31H39N5O5 m/z 562 (MH+), 462, 362, 229 ·· 4 ·« ·
ČástC
Roztok materiálu z Části B v bezvodém dichlormethanu (4 ml) se za míchání přidal do roztoku trifluoroctové kyseliny (2 ml) a bezvodého dichlormethanu (2 ml), který se chladil na 0 °C. Reakční směs se ponechala v ledové lázni po dobu asi 2 hodin a pak se nechala zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky za získání růžového oleje. Olej se rozpustil v ethylacetátu (asi 3 ml) a po kapkách se přidal triethylamin (asi 1 ml). Směs se nechala míchat asi hodinu. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací za získání 0,13 g trifluoracetátu 1 - {2- [3 -(2-aminofenyl)propoxy]ethyl} -177-imidazo [4,5 -c]chinolin-4-aminu ve formě pevné bílé látky.
Analyzováno pro C2iH23N5O*C2HF3O2: % C, 58,10; % H, 5,09; % N, 14,73; zjištěno: % C, 57,78; % H, 4,97; % N, 14,59.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (br s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,81 (t,
J = 7,6 Hz, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,32 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,85 (t,
J = 4,9 Hz, 2 H), 3,33 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,55 (m, 2 H)
IR(KBr)3414, 3335,3253, 3019,1738,1202, 1185,1131 cm’1
HRMS (El) vypočítáno pro C2iH23N5O (M+) 361,1903, zjištěno 361,1903.
Příklad 19
4-{[2-(4-Amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]methyl}benzonitril
o ·♦ • *
t ♦* «· • · · · · « · * ·· « · t · · · • » · · « «· ·· ·« ··· • 4 4 • · · • · · • » · « ♦ · · ♦ · »·
Část A
2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (1,5 g, 7,0 mmol) se přidal do míchané směsi a-brom-p-tolunitrilu (1,79 g, 9,1 mmol), hydroxidu sodného (20 ml, 50%), dichlormethanu (20 ml) a benzyltrimethylamoniumchloridu (0,06 g, 0,3 mmol). Reakce se udržovala po dobu 18 hodin a pak se zředila dichlormethanem (20 ml) a vodou (20 ml). Odseparovaly se dvě fáze a vodná frakce se extrahovala dalším dichlormethanem. Organické frakce se spojily, promyly vodou, vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a koncentrovaly. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 9/1 dichlormethan/methanol) za získání 1,8 g 4-{[2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]methyl} benzonitrilu.
’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,3; 1,2 Hz, 1 H), 7,72 (dt, J = 7,6; 1,3 Hz, 1 H), 7,66 (dt, J = 7,6; 1,3 Hz,
H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,25 (d, J - 8,2 Hz, 2 H), 4,97 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,53 (s,
H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2 H),
MS (Cl) m/e 329 (M+H).
ČástB
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,6 g, 5,5 mmol, 60% hmotn.) se pomalu přidala do roztoku 4-{2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]methyl}benzonitrilu (1,8 g,
5,5 mmol) v chloroformu (50 ml). Reakce se udržovala přes noc a pak se postupně promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodou (2 x 100 ml), vysušila (MgSOJ, přefiltrovala a koncentrovala za poskytnutí 1,4 g l-{2-[(4-kyanobenzyl)oxy] ethyl} -1 /7-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu.
Část C
Trichloracetylisokyanát (0,73 ml, 6,1 mmol) se po kapkách přidal do roztoku l-{2-[(4-kyanobenzyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (1,4 g, 4,1 mmol) a dichlormethanu (25 ml). Reakce se udržovala přes noc a pak zkoncentrovala. Vzniklá červená pevná látka se rozpustila v methanolu (100 ml) a pak se po kapkách přidal methoxid sodný (4 ml, 25% v methanolu). Reakce se udržovala přes noc. Hrubý produkt se • »
«φ • ř ·* • · · · « · ·♦
9 · · · • · · · ·· »· ·« ·*··
99 vytvořil ve formě sraženiny a izoloval se filtrací. Přečistém pevné látky rekrystalizací (isopropylalkohol) následovanou sloupcovou chromatografií (silikagel, 9/1 dichlormethan/methanol) poskytující 1,0 g 4-{[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]methyl}benzonitrilu ve formě bílé pevné látky, t.t. 238,1 - 239,2 °C.
^INMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,2; 1,0 Hz, 1 H), 7,67 (d,
J - 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,4; 1,1 Hz, 1 H), 7,43 (dt, J - 7,6; 1,3 Hz, 1 H), 7,30 (d,
J = 8,4 Hz, 2 H), 7,21 (dt, J = 7,6; 1,3 Hz, 1 H), 6,56 (s, 2 H), 4,86 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,93 (t, J = 5,1 Hz, 2 H);
IR (KBr) 3456, 3285, 3117, 3069,2228, 1637,1583, 1526,1481,1397,1372,1353, 1252, 1097, 884, 822, 760 cm'1;
MS (El) m/e 343,1440 (343,1433 vypočítáno pro C20H17N5O);
Analýza: vypočteno pro C20H17N5O: % C, 69,96; % H, 4,99; % N, 20,39; zjištěno: % C, 70,09; % H, 4,90; % N, 20,16.
Příklad 20
2-(Ethoxymethyl)-1 -(2- {[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy} ethyl)- l/7-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
Část A
Roztok 2-[2-(ethoxymethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljethanolu (1,0 g, ·· · ·· ·<. ·· 4444
4 44 4 4 4 4 · 4 ·
4 4 4 · 44 4 4 4 • · 4 44 44 444 4 V ·· · 4 4 4 4 4 4 4 4
4<4 44 44 44 4«
3,7 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se po kapkách přidal do suspenze hydridu sodného (0,19 g, 60% disperze v minerálním oleji, 4,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml).Reakce se udržovala po dobu 45 minut a následovalo přidání {4-[(6-bromhexyl)oxy]butyl}benzenu (1,6 g, 5,1 mmol) po kapkách. Reakce se míchala přes noc při teplotě místnosti a pak se fázově rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Oddělily se dvě fáze a vodná frakce se extrahovala dalším ethylacetátem. Organické frakce se spojily, promyly vodou, vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a koncentrovaly. Hrubý produkt se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 4:1 ethylacetát/hexany) za poskytnutí 0,81 g 2-(ethoxymethyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}ethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě hnědého oleje.
Část B
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,47 g, 1,6 mmol, 60% hmotnostně) se pomalu přidala do roztoku 2-(ethoxymethyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolinu (0,81 g, 1,6 mmol) v chloroformu (15 ml). Reakce se udržovala přes noc a pak se následně promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysušila (MgSCfi), přefiltrovala a koncentrovala za získání 0,7 g 2-(ethoxymethyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}ethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě oranžové pevné látky.
ČástC
Trichloracetylisokyanát (0,25 ml, 2,1 mmol) se po kapkách přidal do roztoku 2-(ethoxymethyl)-1 -(2- {[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy} ethyl)-1 //-imidazo [4,5 -c] chinolin-5N-oxidu (0,7 g, 1,4 mmol) a dichlormethanu (20 ml). Reakce se udržovala 2 hodiny a po kapkách se přidal methoxid sodný (2,5 ml, 25% v methanolu). Reakce se udržovala přes noc. Směs se přefiltrovala a filtrát se zkoncentroval. Přečištění filtrátu sloupcovou chromatografií (silikagel, 97:3 ethylacetát/methanol) poskytlo 0,22 g 2-(ethoxymethyl)-l-(2-{[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]oxy}ethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bezbarvého oleje.
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H),
7,43 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,28 - 7,12 (m, 6 H), 6,55 (s, 2 H), 4,79 (br s, 4 H), 3,82 (t,
J = 5,3 Hz, 2 H), 3,55 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,33 - 3,22 (m, 6 H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62 - 1,33 (m, 8 H), 1,18 - 1,10 (m, 7 H);
MS (El) m/e 518,3263 (518,3256 vypočítáno pro C31H42N4O3);
Analýza: vypočteno pro C31H42N4O3: % C, 71,78; % H, 8,16; % N, 10,80; zjištěno: % C, 71,20; % H, 8,39; %N, 10,68.
Příklad 21 l-{2-[3-(Benzyloxy)propoxy]ethyl}-2-(ethoxymethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Roztok 2-[2-(ethoxymethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethanolu (1,0 g,
3,7 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu se po kapkách přidal do suspenze hydridu sodného (0,19 g, 60% disperze v minerálním oleji, 4,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Reakce se udržovala po dobu 2 hodin a následovalo přidání benzyl-3-brompropyletheru (0,72 ml, 4,1 mmol) po kapkách. Reakce se míchala přes noc při 100 °C, ochladila přelitím přes led a extrahovala ethylacetátem. Organické frakce se promyly vodou, vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a zkoncentrovaly. Hrubý produkt se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 4:1 ethylacetát/hexany) za poskytnutí 0,45 g l-{2-[3-(benzyloxy)propoxy]ethyl} -2-(ethoxymethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin ve formě hnědého oleje.
- {2- [3 -(benzyloxy)propoxy] ethyl} -2-(ethoxymethyl)-1 H-imidazo [4,5 -c] chinolin se konvertoval na l-{2-[3-(benzyloxy)propoxy]ethyl}-2-(ethoxymethyl)-l//-imidazoÍ4,5• ·
-c]chinolin-4-amin pomocí obecných způsobů popsaných v Části B a C Příkladu 20. Přečištění sloupcovou chromatografií (silikagel, 95/5 ethylacetát/methanol) poskytlo požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (dd, J - 8,2; 0,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,3;
1,2 Hz, 1 H), 7,44 (dt, J = 7,6; 1,2 Hz, 1 H), 7,32 - 7,19 (m, 6 H), 6,56 (s, 2 H),
4,85 - 4,77 (m, 4 H), 4,26 (s, 2 H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,26 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,63 (pentet, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3 H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-dó) δ 152,0; 149,5; 145,2; 138,5; 133,3; 128,1; 127,4; 127,3; 126,8; 126,3; 126,25; 121,0; 120,6; 114,8; 71,8; 69,0; 67,5; 66,3; 65,4; 64,4; 45,4; 29,4; 14,9;
IR (KBr) 3305,174,2970,2925,2864, 1633,1583, 1533, 1481, 1437,1386,1099, 754, 737, 698 cm’1;
MS (El) m/e 434,2318 (434,2317 vypočítáno pro C25H30N4O3);
Příklad 22
-[2-(3-Fenylpropoxy)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Podle obecného způsobu z Příkladu 20 (Část A - C) se smíchaly 2-(177-imidazo[4,5-c]chínolin-l-yl)ethanol a (3-brompropyl)benzen za poskytnutí l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-17í-imidázo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,17 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, • · · ·
J = 8,3; 1,0 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,16 - 7,08 (m, 3 H), 6,92 - 6,89 (m, 2 H), 6,60 (s, 2 H), 4,81 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,29 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,56 - 1,25 (m, 8 H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H);
MS (El) m/e 347,1882 (347,1872 vypočítáno pro C2iH22N4O);
Příklad 23 l-(2-{[3-(3,4-Dimethylfenyl)-2-propynyl]oxy}ethyl]-l#-imidazo[4,5~c]chinolin-4-amin
NH.
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly l-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,9 mmol), jodid měďný (0,036 g, 0,2 mmol), 4-jod-ortAo-xylen (0,5 g, 2,1 mmol) apyrrolidin (10 ml) a míchaly se při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,066 g, 0,1 mmol) a reakční směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Analýza pomocí TLC (30% methanol v chloroformu) ukázala, že byl stále přítomen výchozí materiál. Reakční směs se zahřívala při 65 °C přes noc. Za sníženého tlaku se odstranil pyrrolidin. Vzniklý zbytek se rozetřel s dichlormethanem obsahujícím methanol. Nerozpustný materiál se izoloval filtrací a pak rekrystalizoval ztoluenu (40 ml) za poskytnutí 0,1 g l-(2-{ [3-(3,484
-dimethylfenyl)-2-propynyl] oxy} ethyl] -1 H-imidazo [4,5 -c]chinolin-4-aminu ve formě pevné látky, t.t. 214 - 216 °C.
Analýza: vypočteno pro C23H22N4O: % C, 74,57; % H, 5,99; % N, 15,12; zjištěno: % C, 74,24; % H, 5,98; % N, 15,08.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,167 (s, 1 H), 8,112 (d, J - 7,3 Hz, 1 H), 7,628 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,232 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,078 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,024 (s, 1 H), 6,952 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,586 (s, 2 H), 4,849 (t,
J = 5,0 Hz, 2 H), 4,365 (s, 2 H), 4,015 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,197 (s, 3 H), 2,159 (s, 3 H);
Příklady 24 až 27
Sloučeniny v tabulce uvedené dole se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma I uvedeného výše, s použitím následujícího obecného způsobu.
2-(4-Amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-ethylethanol (25 mg) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (1,75 ekv., 60% v minerálním oleji) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml). Ampulka se umístila na ultrazvukový vibrátor na dobu asi 10 minut při teplotě místnosti, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se halogenid (1,75 ekv.) a ampulka se umístila zpět na ultrazvukový vibrátor na asi 30 až 60 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro potvrzení vytvoření požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadovaného produktu, který se ověřil přesnou hmotností a JH NMR. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a naměřenou hmotnost (MM).
·· · ·· ♦· ······ • · · · · · · · ·· · • · · ···· ·· · • · · · · ·· · · · · · • · · ···· · · · · ·· ··· · · · · ·· · ·
Příklad #. Struktura volné báze v Čistící metoda Měření hmotnosti (Da)
24 NÍ% χχ5 A A TM = 346,1794 MM = 346,1795
25 nh2 J(X'> CkA λ A · TM = 360,1950 MM = 360,1955
26 NH2 jíj5 0* · A TM = 414,1667 MM = 414,1678
27 NH2 jo5 utk O-. v Br A TM = 424,0899 MM = 424,0902
• · • 99 Φ
Příklady 28 až 41
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma I uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
4-Amin-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol (25 mg) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (1,2 ekv. 60% v minerálním oleji) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml).
Ampulka se umístila na ultrazvukový vibrátor na dobu asi 1 hodiny při 50 °C, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se halogenid (1,2 ekv.) a ampulka se umístila zpět na ultrazvukový vibrátor na asi 1 až 2 hodiny při 50 °C.
Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro potvrzení vytvoření požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC.
Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadovaného produktu, který se ověřil přesnou hmotností a *H NMR. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a naměřenou hmotnost (MM).
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
28 nh2 A TM = 394,1794 MM = 394,1791
• · · ·
Příklad # Struktura volné báze - 'V-- Čistící metoda Měření hmotnosti
29 nh2 W C! A TM = 428,1404 MM = 428,1396
30 nh2 ířlfi A TM = 428,1404 MM = 428,1397
31 nh2 ir<P i· A TM = 408,1950 MM = 408,1956
32 nh2 JU=/ v A TM = 408,1950 MM = 408,1956
• · · · ·· · ·· ♦· ·· • · · · · · 9 9 9 9
9 9999 99 9
9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 .999 «· «· ·« «»
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
33 nh2 Jm C* v^· A TM = 346,1794 MM = 346,1791
34 nh2 jm 7? Cl A TM = 380,1404 MM = 380,1399
35 NHZ jm U V .Cl A TM = 380,1404 MM = 380,1399
36 nh2 íSý A TM = 360,1950 MM = 360,1942
• 4
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
37 nh2 u A TM = 360,1950 MM = 360,1941
38 nh2 U 4 A TM = 380,1404 MM = 380,1400
39 nh2 JÓ5 u V A TM = 371,1746 MM = 371,1751
40 nh2 m “b“ A TM = 380,1404 MM = 380,1398
Příklad # Struktura volné báze v Čistící metoda Měření hmotnosti
41 nh2 u s L —o A TM = 376,1535 MM = 376,1536
Příklady 42 až 88
Sloučeniny v tabulce níže se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma I uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
4-Amin-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol (25 mg) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (1,2 ekv., 60% v minerálním oleji) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml). Ampulka se umístila na ultrazvukový vibrátor na dobu asi 1,5 hodiny při teplotě místnosti, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se halogenid (1,2 ekv.) a ampulka se umístila zpět na ultrazvukový vibrátor na asi 15 až 120 minut při teplotě místnosti.
Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro potvrzení vytvoření požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadovaného produktu, který se ověřil přesnou hmotností a *H NMR. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a naměřenou hmotnost (MM).
999 9
Příklad # Struktura volné báze v Čistící metoda Měření hmotnosti
42 nh2 J& 7 A TM = 318,1481 MM = 318,1482
43 utk °k 0 ' A TM = 328,1535 MM = 328,1534
44 nh2 D- A TM = 377,1488 MM = 377,1487
45 nh2 íSa Uk A TM = 430,1617 MM = 430,1614
φφ φ ·φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
46 nh2 JČb N A TM = 371,1746 MM = 371,1746
47 nh2 JČÓ κ. A TM = 380,1404 MM = 380,1394
48 NH, jo5 utk °Λ o ÓOF, A TM = 430,1617 MM = 430,1613
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
49 A, ů A TM = 360,1950 MM = 360,1949
50 nh2 m u °Λ Q A TM = 346,1794 MM = 346,1781
51 nh2 j6c> u V °-p O-N* 0 A TM = 363,1331 MM = 363,1324
52 nh2 XX5 u v Cl i A TM = 366,1247 MM = 366,1243
·· 4«
4 4 4 * 4 44 • 4
9 9 • 9
9
9
4444
4 4
4 4 • ·4 4
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
53 nh2 u v Ty Cl A TM = 400,0858 MM = 400,0856
54 NH, Λ’ u \ Oy-o q A TM = 364,1331 MM = 364,1352
55 Πκ A TM = 405,1801 MM = 405,1794
56 NHj jm UV o, O N-0 0 A TM = 377,1488 MM = 377,1490
• 4 44 4 4 • · ·4 4 4 4 4 4 4 9
9 9 44 *4 «44 ♦4 44444444« « • ♦ « 4«4t 4444 • 4 44 4 44 44 44 44
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
57 NH, j5v> - A TM = 391,1644 MM = 391,1637
58 nh2 ίΐ'Γ'Ν 0 A TM = 391,1644 MM = 391,1637
59 nh2 e.3, o A TM = 360,1950 MM = 360,1938
60 nh2 τύΛ CQa Cl A TM = 394,1560 MM = 394,1558
4 4«4
4 4
4 4
4 4
4 4 4
Příklad # Struktura volné báze V Čistící metoda Měření hmotnosti
61 nh2 K A TM = 394,1560 MM = 294,1557
62 m2 Cl A TM = 428,1171 MM = 428,1159
63 nh2 xX} ~~\~x A TM = 428,1824 MM = 428,1826
64 w2 . i N A TM = 385,1903 MM = 385,1904
4» · 44 4 • 4 4« » · 4 «
I · ··
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
65 ťSA JI JL z A TM = 385,1903 MM = 385,1897
66 U, 0 'cA A TM = 418,2005 MM = 418,2013
67 Λ5 UV 0 A TM = 388,2263 MM = 388,2257
68 NH, tSu Ov CF3 A TM = 400,1511 MM = 400,1507
»» ·* *· • · 9
9 9
99
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
69 Λ“> u X A TM = 382,1794 MM = 382,1788
70 nh2 XX5 CX Λλ °~Λ 0 A TM = 332,1637 MM = 332,1641
71 NHZ JCÚ u X ' °Λ Λθ i v A TM = 390,1692 MM = 390,1697
72 nh2 Αλ u X A TM = 346,1794 MM = 346,1791
4· • • · • Μ • 4 4 4 4· • 4 4··» 4 •
• • 4 « • 4 ♦ • 4 • 4 •
• • 4 • • « · • 4 • 4
• 4 • 4 « ·· 4*1 4* • 4
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
73 NHZ U X Cl A TM = 366,1247 MM = 366,1241
74 )-( M yy u A TM = 400,1511 MM = 400,1512
75 δ A TM = 346,1794 MM = 346,1799
100
·· • • (0 ·· ·· ····
» • ·· • • · • • •
• • • • • ·· • • •
• • • • • • · 0 • • ·
·· »·· • 0 ·* • 0 • r
Příklad # Struktura volné báze V Čistící metoda Měření hmotnosti
76 ó\ A TM = 360,1950 MM -360,1953
77 nh2 JCt5 A TM = 360,1950 MM = 360,1941
78 nh2 ó\ 0-, r OF, A TM = 414,1667 MM = 414,1670
• 4 ·
4 4 4
101
Příklad # Struktura volné báze v Čistící metoda Měření hmotnosti
79 nh2 ŠPp ό A TM = 452 NM [M+H]+1 = 453
80 nh2 m U // A TM = 360 NM [M+H]+1 = 361
81 NH2 JÍV OCX A TM = 360 NM [M+H]+1 = 361
102
Příklad # Struktura volné báze v Čistící metoda Měření hmotnosti
82 NH2 Αλ ΛΧη (Χλ A TM = 374 NM [M+H]+1 = 375,2
83 NHZ °Όν o B TM = 379,1281 MM = 379,1278
84 nh2 yjV KU “h B TM = 348,1586 MM = 348,1588
85 Λα UK K B TM = 362,1743 MM = 362,1736
103 ·· · 9 9 · · ······ • 444 · 4 4 · 4 4 · • · · · · · · « · 4
4 444 44 444 · · • 4 4 4444 4444
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
86 NHá Tn K B TM = 362,1743 MM = 362,1748
87 NH, S ΟΛ ó \\ N B TM = 373,1539 MM = 373,1546
88 NH2 jrxN> B TM = 373,1539 MM = 373,1543
104
Příklady 89 až 96
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma V uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
2-(4-Amin-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (25 mg) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (1,2 ekv., 60% v minerálním oleji) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml).
Ampulka se umístila na ultrazvukový vibrátor na dobu asi 15 minut při teplotě místnosti, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se halogenid (1,2 ekv.) a ampulka se umístila zpět na ultrazvukový vibrátor na asi 15 minut při teplotě místnosti.
Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro potvrzení vytvoření požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadovaného produktu, který se ověřil přesnou hmotností a *H NMR. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a naměřenou hmotnost (MM).
Příklad Struktura volné báze -y----- ------- Čistící metoda Měření hmotnosti
89 nh2 B TM = 412,2030 MM = 412,2023
105
Příklad # Struktura volné báze 1 v ----- -— Čistící metoda Měření hmotnosti
90 nh2 íe I B TM = 392,2576 MM = 392,2575
91 i»...... Ο-η V cf3 B TM = 446,2293 MM = 446,2287
92 nh2 Ve v B TM = 446,2293 MM = 446,2288
93 nh2 cxC..... 9 II N B TM = 403,2372 MM = 403,2365
106
Příklad # Struktura volné báze V ..... ' Čistící metoda Měření hmotnosti
94 nh2 -a vu A B TM = 403,2372 MM = 403,2370
95 nh2 i?-?' Οη B TM = 434,3046 MM = 434,3047
96 NH2 S‘V„ θ-Λ N-O O B TM = 409,2114 MM = 409,2117
Příklady 97 až 100
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma III uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
lml podíl roztoku připraveného rozpuštěním 0,5 g l-(4-amin-177-imidazo[4,5107
-c]chinolin-l-yl)propan-2-olu v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidal do skleněné ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml) obsahující fenol (2 ekv.). Do ampulky se přidal trifenylfosfin (54 mg, 2 ekv.) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml). Vzniklá suspenze se vystavila ultrazvukovým vibracím pro rozpuštění fenolu. Přidal se neředěný diethylazodikarboxylát (36 mg, 2 ekv.).
Reakční směs se vystavila ultrazvukovým vibracím po dobu asi 30 minut a pak třepala přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC s pomocí Metody A. Sloučeniny z Příkladů 99 a 100 se vyskytly ve formě trifluoracetátové soli.
Produkty se ověřily přesnou hmotností a Ή NMR. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a nominální hmotnost (NM).
Příklad # Struktura Měření hmotnosti
97 NH2 U V F C> J Ó TM = 343 NM [M+H]+1 = 344
98 nh2 jčxN> O* V 0 Q V TM = 384 NM [M+H]+l = 385
108 • 0 00 < 0 0 0 0 0
0 0« 0
0 0 0 0 0 0 • · · · · • 0 0 0 « • 00 0
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda
nh2
99 JCX5 U 7 TM = 348
°Q NM [M+H]+1 = 349
0 /
nh2
100 JO5 fiT Μ Ύ TM = 430
v NM [M+H]+1 = 431
Příklady 101-104
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma III uvedeného výše s pomocí následujícího obecného způsobu.
lml podíl roztoku připraveného rozpuštěním 0,5 g 2-(4-amin-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-ethylethanolu v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidal do skleněné ampulky o objemu 4 dram (15 ml) obsahující fenol (2 ekv.). Do ampulky se přidal trifenylfosfin (51 mg, 2 ekv.) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml). Přidal se neředěný diethylazodikarboxylát (34 mg, 2 ekv.).
Vzniklý roztok se vystavil ultrazvukovým vibracím po dobu asi 2 minut a pak se třepal přes noc při teplotě místnosti. Analýza pomocí HPLC ukázala, že reakce nebyla ·· ····
109 · · • · · · · · · • · ·· · · · • · · · · · · · • · · · · ·· · ukončena. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Vzniklý olej se rozpustil v 1 ml tetrahydrofuranu obsahujícího trifenylfosfin (2 ekv.). Přidal se neředěný diethylazodikarboxylát (2 ekv.). Reakční směs se třepala přes noc při teplotě místnosti. Analýza pomocí HPLC ukázala, že reakce byla dokončena.
Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC s pomocí Metody B. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadovaného produktu, který byl potvrzen přesnou hmotností a !H NMR.
Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a nominální hmotnost (NM).
Příklad # Struktura volné báze Měření hmotnosti
101 A'> (Xs Q (1-¾ TM = 398 NM [M+H]+1 = 399
102 nh2 CXa /; o TM = 357 NM [M+H]+1 = 358
• 4
110 »4 44
4 4 · · · « 44 444 • 4 4 · 4 4 · · · · · · · · «« «« ·4
Příklad Struktura volné báze Čistící metoda
103 nh2 CkA v TM = 444 NM [M+H]+I = 445
104 nh2 °Q NH 0=4 TM = 389 NM [M+H]+1 = 390
Příklad 105
-(2-Fenoxyethyl)- l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
2-(4-Amino-lZř-imidazo[4,5-c]chinolin~l-yl)ethanol (25 mg, 0,108 mmol) aN,N-dimethylformamid (1 ml) se smíchaly. Přidaly se fenol (12 mg, 0,130 mmol) a trifenylfosfin (34 mg, 0,130 mmol) a vzniklá suspenze se vystavila ultrazvukovým ·« ···»
111 vibracím po dobu 1 minuty. Přidal se diethylazodikarboxylát (23 mg, 0,130 mmol) a reakční směs se třepala při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Analýza pomocí LC-MS ukázala, že zbyla větší část výchozích surovin. Přidala se další stejná množství fenolu, trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se vystavila utrazvukovým vibracím na dobu 30 minut. Po 1 hodině analýza pomocí LC-MS prokázala produkt. Odstranilo se rozpouštědlo a zbytek se přečistil semipreparativní HPLC za pomoci Metody A.
Hmotnostní měření: TM = 304, NM [M+H]+1 = 305.
Příklad 106
- [(1 -F enoxymethy l)propyl] - 1/7-imidazo [4,5-c]chinolin-4-amin nh2
2-(4-Amino-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-ethylethanol (50 mg, 0,195 mmol) aN,N-dimethylformamid (2 ml) se smíchaly. Přidaly se fenol (37 mg, 0,390 mmol) a trifenylfosfin (102 mg), pak následoval diethylazodikarboxylát (67 mg, 0,390 mmol). Vzniklá směs se vystavila ultrazvukovým vibracím na dobu 1 hodiny. Analýza pomocí LC-MS prokázala produkt a malé množství výchozích surovin. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s pomocí Metody A.
Hmotnostní měření: TM = 332, NM [M+H]+1 = 333.
112 *· * #* «· ···«· e » ·· & * · • * · «··· · » » • · ·*·»···»« · • · · · · · « « · · · ·· '<4· ·· ·· ·· ·♦
Příklad 107
- {(IR)-1 -[(Prop-2-ynyloxy)methyl]propyl}- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
Surový 4-chlor-3-nitrochinolin (413,8 g, 1 ekv.) se rozpustil v dichlormethanu (1,65 1). Roztok se zahřál na teplotu refluxu a pak přefiltroval přes vrstvu pomocného filtračního prostředku Celíte®. Filtrát se mícháním ochladil na 5 °C. V jednom podílu se přidal triethylamin (305,4 ml, 1,1 ekv.). Reakční směs se míchala 15 minut. Po kapkách se přidal (R)-(-)-2-amino-l-butanol (205 ml, 1,1 ekv.), zatímco se teplota reakční směsi udržovala pod 40 °C. Reakční směs se ponechala míchat při teplotě místnosti několik dní. Reakční směs se ochladila na-30 °C. Žlutá sraženina se izolovala filtrací, promyla velmi chladným dichlormethanem a pak vysála dosucha. Pevná látka se suspendovala 1 hodinu s chladným 80/20 voda/methanolem (11), izolovala filtrací, promyla studenou vodou, promyla velmi chladným methanolem (2 x 300 ml) a vysušila dosucha na filtru přes noc za získání 475 g (2R)-2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]butan-l-olu.
Část B (2R)-2-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (238 g), isopropanol (5 1) a katalyzátor (23,8 g, 5% platina na uhlíku) se smíchaly v nerezové ocelové nádobě a hydrogenovaly při 50 psi (3,5 kg/cm2) po dobu 16 hodin. Reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu pomocného filtračního prostředku Celíte® pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí 208,3 g (2R)-2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butan-l-olu ve formě jantarového oleje. Reakce probíhala podruhé ve stejném měřítku.
Část C (2R)-2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (416,0 g, 1 ekv.) a triethylorthoformiát (1,2 1, 4 ekv.) se smíchaly a pomalu zahřívaly na 145 °C. Ethanol se
113 oddestiloval, jak se tvořil během reakce. Po té, co se oddestilovalo asi 500 ml ethanolu, se reakční směs nechala ochladit na 50 °C pod dusíkovou atmosférou. Za sníženého tlaku se odstranil přebytek triethylorthoformiátu za poskytnutí hrubého (2R)-2-(177-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butan-1 -olu.
ČástD
Směs (2R)-2-(ljy'-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-olu (434,3 g) a acetanhydridu (1,2 1) se pomalu zahřívala po dobu asi 2 hodin na 100 °C. Reakční směs se nechala chladit na teplotu místnosti přes noc. Přidal se methanol (2,5 1) a reakční směs uvolnila teplo za tvorby bouřlivého zpětného toku. Reakční směs se zahřívala při teplotě zpětného toku další 2 hodiny, ochladila se na teplotu místnosti a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se zředil vodou a pak zalkalizoval hydrogenuhličitanem sodným. Analýza vzniklého oleje pomocí TLC (20% methanol v ethylacetátu) prokázala dva produkty a žádnou výchozí surovinu. Olej se extrahoval do ethylacetátu. Organická vrstva se promyla vodou, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání 359,3 g zbytku. Tento materiál se smíchal s acetanhydridem (1,6 1) a pak zahříval na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Reakční směs se nechala přes noc ochladit na teplotu místnosti a pak se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Analýza zbytku pomocí TLC prokázala stopu jediného produktu. Zbytek se zředil vodou (1 1), zalkalizoval (pH 8) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak míchal 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací, promyla vodou a pak vysušila přes noc ve vakuové sušárně při 60 °C za získání (2R)-2-(l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butylacetátu ve formě hnědé pevné látky.
Část E
Methoxid sodný (163,0 g, 25% v methanolu, 1,1 ekv.) se v jedné dávce přidal do roztoku (2R)-2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butylacetátu (194,0 g, 1 ekv.) v methanolu (970 ml). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se zředil vodou (1 1), neutralizoval (pH 6 až 7) kyselinou octovou a pak míchal přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací, promyla vodou (2 x 200 ml), vysušila vzduchem na filtru a pak sušila přes noc ve vakuové sušárně při 50 °C za získání 145,5 g (2R)-2-(l/T-imidazo[4,5114
-c]chinolin-l-yl)butan-l-olu ve formě pevné látky.
Část F (2R)-2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (19 g, 78,8 mmol) se přidal do směsi hydroxidu sodného (124 ml, 50%), dichlormethanu (150 ml), benzyltrimethylamoniumchloridu (0,73 g) a propargylbromidu (11,4 ml, 102 mmol). Reakční směs se nechala míchat při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředila dichlormethanem a vodou. Vodná frakce se extrahovala několikrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily, promyly vodou, vysušily síranem hořečnatým, přefiltrovaly a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním ethylacetátem za získání 20,9 g l-{(lR)-l-[(prop-2-ynyloxy)methyl]propyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě hnědé tekutiny.
Část G
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (15,0 g, 57-86%) se přidala do chlazené (0 °C) směsi materiálu z části F a chloroformu (250 ml). Po 0,5 hodině se reakční směs nechala zahřát na teplotu místnosti. Vývoj reakce se sledoval pomocí TLC a přidaly se dva další podíly 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (3,75 g). Když byla reakce dokončena, směs se promyla hydrogenuhličitanem sodným. Vodná frakce se extrahovala ethylacetátem. Organické frakce se spojily, vysušily síranem hořečnatým, přefiltrovaly a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku za získání l-{(lR)-l-[(prop-2-ynyloxy)methyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě hnědého oleje, který přes noc ztuhnul.
ČástH v
Trichloracetylisokyanát (10,7 ml) se po kapkách přidal do směsi materiálu z Části G a bezvodého dichlormethanu (300 ml). Po 1 hodině analýza pomocí TLC ukázala, že reakce ještě nebyla dokončena, tak se přidalo více trichloracetylisokyanátu (2 ml).
Po 1 hodině se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí 2,2,2-trichlor-N-(l-{(lR)-l-[(2-propynyloxy)methyl]propyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl)acetamidu ve formě žluté pevné látky.
115
Část I
Methoxid sodný (57,5 ml, 25% v methanolu) se přidal do směsi materiálu z Části H a methanolu (250 ml). Reakční směs se po 0,5 hodině zhomogenizovala a míchala se přes noc. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 80/20 dichlormethanem/methanolem za poskytnutí pevné látky. Pevná látka se promyla diethyletherem, rekrystalizovala z toluenu a pak sušila v sušárně při 60 °C přes noc za poskytnutí 9,77 g l-{(lR)-l~[(prop-2-ynyloxy)methyl]propyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě krystalické pevné látky.
JH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,65 (dd,
J = 8,3; 1,5 Hz, 1 H), 7,44 (br t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (br t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 5,23 (m, 1 H), 4,17 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3,90 - 4,10 (m, 2 H), 3,46 (t, J = 2,4 Hz, 1 H),
2,07 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Příklad 108
-((1R)-1 - {[(3 -F enylprop-2-ynyl)oxy]methyl }propyl)- 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly l-{(lR)-l-[(prop-2-ynyloxy)methyl]propyl}-17/’-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,80 g, 1,25 mmol) a bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid (60 ml) a pak zahřály na 40 °C. Přidal se dibenzyldikarbonát (3,98 g, 13,9 mmol). Reakce se sledovala pomocí TLC a HPLC.
116 • · ··
Po 2 hodinách se přidalo více dibenzyldikarbonátu (1 g). Po 1 hodině se reakce ukončila. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla vodou, promyla solankou, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání N,N-(bisbenzyloxykarbonyl)-1 - {(1R)-1 - [(prop-2-ynyloxy)methyl]propyl} -1 V-imidazo [4,5 -c]chinolin-4-aminu ve formě světle hnědého oleje. Olej se promyl hexanem pro odstranění přebytku dibenzyldikarbonátu.
Část B
N,N-(Bisbenzyloxykarbonyl)-1 - {(1R)-1 -[(prop-2-ynyloxy)methyl]propyl} -1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,91 g, 3,4 mmol), bezvodý acetonitril (30 ml) a triethylamin (0,71 ml, 5,1 mmol) se smíchaly a pak zahřály na 70 °C. Přidaly se jodid měďný (0,026 g), dichlorbis(trifenylfosfin) paladnatý (0,048 g) a jodbenzen (0,40 ml,
3,7 mmol). Reakce se dokončila za 0,5 hodiny. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla vodou, promyla solankou, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání hnědé kapaliny. Tento materiál se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 39,5/59,5/1 ethylacetátem/hexanem/triethylaminem za poskytnutí 2,1 g oleje. Olej byl směsí pomocí mono a dibenzyloxykarbonylu chráněného 1-((1 R)-l-{[(3 -fenylprop-2-ynyl)oxy]methyl} propyl)-1//-imidazo [4,5 -c] chinolin-4-aminu.
ČástC
Smíchaly se díl materiálu z Části B (0,8 g), methanol a methoxid sodný (1,0 ml,
25% v methanolu). Po 16 hodinách analýza pomocí TLC ukázala, že reakce byla ukončena. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklý olej se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 5% methanolem v dichlormethanu za získání sklovité pevné látky. Tento materiál se sušil ve vysokém vakuu při teplotě místnosti přes noc za poskytnutí 0,3 g 1-((1 R)-l-{[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]methyl}propyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, t.t. 63 - 67 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H22N4O: % C, 74,57; % H, 5,99; % N, 15,12; zjištěno: % C, 74,18; % H, 6,10; %N, 15,00.
117
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,64 (dd,
J = 8,5; 1,2 Hz, 1 H), 7,43 (br t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,40 (m, 5 H), 7,22 (br t,
J = 7,6 Hz, 1 H), 6,61 (s, 2 H), 5,26 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,95 - 4,20 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
IR (KBr) 3306, 3171, 1634,1526, 1100, 755 cm-1;
HRMS (El) vypočítáno pro C23H22N4O (M+) 370,1794, zjištěno 370,1798.
Příklad 109
- {(IR)-1 ~[(3-Fenylpropoxy)methyl]propyl} - l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Pod dusíkovou atmosférou se hydroxid paladia (0,72 g, 20% na uhlíku) přidal do roztoku materiálu z Příkladu 108 Části B (1,3 g) v methanolu (asi 20 ml). Směs se hydrogenovala při 50 psi (3,5 kg/cm ) po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se přefiltrovala pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií eluováním 2,5% methanolem v dichlormethanu za poskytnutí oleje. Olej se rozetřel s diethyletherem za získání pevné látky, která se izolovala a vysušila za poskytnutí 0,4 g l-{(lR)-l-[(3-fenylpropoxy)methyl]propyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 118 - 120 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H26N4O: % C, 73,77; % H, 7,00; % N, 14,96; zjištěno: % C, 73,68; % H, 7,17; % N, 14,72.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd,
J = 8,3; 1,0 Hz, 1 H), 7,44 (br t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,05 - 7,30 (m, 4 H), 6,95 (br d,
4
4444
118
J = 6,8 Hz, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 5,20 (m, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,37 (br t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
IR (KBr) 3458, 3109,1639, 1528, 1392, 1250, 760 cm'1;
HRMS (El) vypočítáno pro C23H26N4O (M+) 374,2107, zjištěno 374,2104.
Příklady 110 až 112
Část A
Triethylamin (15 ml) a R-3-amin-2-methylpropan-l-ol (asi 0,1 mol hrubé suroviny) se přidaly do roztoku 2,4-dichlor-3-nitrochinolinu (24,3 g, 0,1 mol) v dichlormethanu (250 ml). Reakční směs se zahřívala pod zpětným tokem, dokud analýza pomocí TLC neukázala žádnou změnu. Reakční směs se odpařila dosucha. Pevný žlutohnědý zbytek se rozmělnil a pak opakovaně extrahoval hexanem obsahujícím malé množství dichlormethanu za účelem odstranění výchozího chinolinů. Zbytek se pak rekrystalizoval z isopropanolu za poskytnutí 19,0 g R-3-[(2-chlor-3-nitrochinolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-l-olu ve formě žluté pevné látky. Vzorek (500 mg) se rekrystalizoval z isopropanolu za poskytnutí žluté krystalické pevné látky, t.t. 174-176 °C.
Část B
R-3-[(2-Chlor-3-nitrochinolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-l-ol (10 g, 33,8 mmol), isopropanol (350 ml) a katalyzátor (asi 1 g 5% platiny na uhlíku) se smíchaly a pak hydrogenovaly v Parrově reaktoru při počátečním tlaku vodíku 50 psi (3,5 kg/cm2). Když ustal příjem vodíku, reakční směs se přefiltrovala pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se odpařil pod sníženým tlakem za získání hrubého R-3-[(3-amino-2-chlorchinolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-l-olu. Diethoxymethylacetát (10,0 ml, 61,5 mmol) se přidal k surovému meziproduktu a pozorovalo se silné teplo reakce. Vzniklý roztok se zahříval v parní lázni 20 minut a pak se zředil vodou a hydroxidem amonným. Vzniklý olej se extrahoval do ethylacetátu . Extrakty se spojily, vysušily síranem hořečnatým a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se suspendovala
119
s ethylacetátem/hexanem, izolovala filtrací, promyla ethylacetátem/hexanem a pak vysušila za získání 6,0 g R-3-(4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-methylpropan-l-olu ve formě žluté až žlutohnědé pevné látky.
Část C
R-3-(4-Chlor-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-methylpropan-l-ol (1,0 g,
3,6 mmol) a methanolový amoniak (30 ml, asi 15%) se smíchaly a pak zahřály v ocelové tlakové láhvi na 150 °C. Nádoba se nechala ochladit na teplotu místnosti. Do reakční směsi se přidal přebytek methanolového hydroxidu draselného a směs se pak koncentrovala za sníženého tlaku pro zmenšení objemu. Přidala se voda a pak pokračovala koncentrace, dokud se nevytvořila pevná látka. Pevná látka se izolovala filtrací, promyla vodou a pak vysušila za poskytnutí téměř bílé pevné látky. Tento materiál se rekrystalizoval z methanol/dichlormethanu za poskytnutí R-3-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-methylpropan-l-olu ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 258 - 261 °C.
Analýza: vypočítáno pro C14H16N4O: % C, 65,61; % H, 6,29; % N, 21,86; zjištěno: % C, 65,50; % H, 6,3; % N, 21,7.
Část D
Sloučeniny v tabulce uvedené níže se připravily podle syntetického způsobu z Reakčního schéma I uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
R-3-(4-Amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-2-methylpropan-l-ol (25 mg) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (1,2 ekvivalenty, 60% v minerálním oleji) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml). Ampulka se umístila na ultrazvukový vibrátor na asi 15 minut při 50 °C, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se halogenid (1,2 ekvivalent) a ampulka se umístila zpět na ultrazvukový vibrátor asi na 2 hodiny při 50 °C. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro ověření tvorby požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadovaného produktu, který se potvrdil přesnou hmotností a ’H NMR. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a teoretickou hmotnost (TM) a naměřenou hmotnost (MM).
120
Příklad # Struktura volné báze Čistící metoda Měření hmotnosti
110 NHj h chirální υ O k N A TM = 371,1746 MM = 371,1749
111 chirální ΝΗΖ jnc> u kck H ó A TM = 402,2420 MM = 402,2413
112 chirální NH, cr A TM = 380,1404 MM = 380,1402
121
Φ • · · · • · · ♦ · ·* • * ·
Příklad 113
- [(Β enzy loxy)methy 1] -1 77-imi dazo [4,5 - c] chinolin-4- amin
Hydroxid sodný (0,48 g, 60%, 11,9 mmol) se přidal do suspenze 177-imídazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (2,0 g, 10,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 3 hodiny a pak se ochladila v ledové lázni. Přidal se benzylchlormethylether (1,5 ml, 10,9 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny a pak se zahřívala v parní lázni 1 hodinu. Sraženina se izolovala filtrací. Filtrát se zředil vodou a oddělil se olej. Olej se naočkoval sraženou pevnou látkou a získalo se 2,1 g gumovité pevné látky. Tento materiál se suspendoval pod zpětným chladičem s ethylacetátem (asi 5 ml). Směs se ochladila a sraženina se izolovala filtrací. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se dvakrát suspendoval s ethylacetátem a pak se smíchal se sraženinou za poskytnutí 0,8 g pevné látky. Tato pevná látka se rekrystalizovala z ethanolu (asi 5 ml) za získám 0,6 g l-[(benzyloxy)methyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, t.t. 168-172 °C.
Analýza: vypočítáno pro C18H16N4O: % C, 71,0; % H, 5,3; % N, 18,4; zjištěno: % C, 70,9; % H, 5,3; % N, 18,4.
• 4 4 · * ·· ·»··!· • 4 ·4 «φφ· 44 4 •4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 444 44 444 4 4 • 4 4 4444 4444
122 .............
Příklad 114 l-(2-{3-[4-Dimethylamino)fenyl]propoxy}ethyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
N—
Část A z
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části A, N,N-(bis-fert-butoxykarbonyl)-l ~[2-(2-propynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,5 g, 5,36 mmol) reagoval s 4-jod-N,N-dimethylanilinem (1,46 g, 5,89 mmol) při 70 °C. Reakce se hodnotila jako dokončená po 30 minutách. Roztok se zředil ethylacetátem, promyl vodou (3 x), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x), solankou (3 x), vysušil bezvodým síranem hořečnatým, přefiltroval a zkoncentroval za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se přečistila chromatografií přes silikagel (98/2 dichlormethan/methanol) za získání 0,883 g fer/-butyl-l-[2-({3-[4-(dimethylamino)fenyl]prop-2-ynyl}oxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl karbamátu ve formě hnědé pevné látky.
MS (Cl) pro C33H39N5O5 m/z 586 (MÍČ), 486, 386,229
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se ter/-butyl-l-[2-({3-[4-(dimethylamino)fenyl]prop-2-ynyl}oxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl karbamát (0,883 g, 1,507 mmol) hydrogenoval za poskytnutí 0,783 g férř-butyl-l-[2-{3-[4-(dimethylamino)fenyl]propoxy}ethyl)-lí/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl karbamátu ve formě hnědé pevné látky.
123 ♦ · ·99 9
MS (Cl) pro C33H43N5O5 m/z 590 (MH+), 490, 390, 229
ČástC
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části C, řert-butyl-l-[2-{3-[4-(dimethylamino)fenyljpropoxy} ethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl karbamát (0,783 g, 1,327 mmol) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Vzniklý materiál se dvakrát rozetřel s ethyletherem za poskytnutí 0,634 g (trifluoracetátu)i;5 l-[2-{3-[4-(dimethylamino)fenyl]propoxy}ethyl)-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 137 - 140 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H27NsO*l,5(C2HF3O2): % C, 54,83; % H, 5,22; %N, 12,30; zjištěno: % C, 54,67; % H, 4,91; % N, 12,27.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 - 9,11 (bs, 2 H), 8,49 (s, 1 Η), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,71 (d,
J = 7,8 Hz, 2 H), 6,60 (m, 2 H), 4,90 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,27 (t,
J = 5,9 Hz, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,54 (p, J = 6,4; 6,8 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C23H27N5O m/z 390 (MH+), 229.
Příklad 115 l-(2-{[(2E)-3-Fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
Vysušená baňka s kulatým dnem se naplnila míchací tyčinkou, hydridem sodným (60% v minerálním oleji, 0,19 g, 4,65 mmol) a hexanem (2 ml) pod dusíkem. Stříkačkou se do baňky přidal roztok bezvodého dimethylformamidu (10 ml) a 2-(l/7-imidazo[4,5124
4 •444 44·4 44 · •44 44 «4 444 • 4 4 · · ·· ··· 4 4 ·· 4 444« 4444
444 · 4 · · · · · ·
4444
-c]chinolin-l-yl)ethanolu (0,902 g, 4,23 mmol) a zahřívala se na 60 °C po dobu 20 minut. Do roztoku se stříkačkou přidal cinamylchlorid (0,65 ml, 4,65 mmol). Reakce se uznala jako dokončená po 50 minutách s asi 80% konverzí na požadovaný produkt. Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky a vzniklý olej se fázově rozdělil mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem, organické frakce se spojily, vysušily bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklá sklovitá pevná látka se přečistila chromatografií na silikagelu (95/5 dichlormethan/methanol) a sušila ve vakuové sušárně při 60 °C po dobu 15 hodin za poskytnutí 0,652 g l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-17f-imidazo[4,5-cjchinolinu ve formě sklovité pevné látky.
MS (Cl) pro C21H19N3O m/z 330 (MH+), 214.
Část B
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 1 Části B se l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin (0,652 g, 1,98 mmol) oxidoval za poskytnutí 0,67 g l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu. Vzniklá hnědá pevná látka se použila bez dalšího čištění .
ČástC
Baňka s kulatým dnem se naplnila míchací tyčinkou, l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyljoxy} ethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidem (0,67 g, 1,98 mmol), dichlormethanem (15 ml) a vodným hydroxidem amonným (27%, 7 ml) při teplotě místnosti. Přidal se v několika dávkách77-toluensulfonylchlorid (0,415 g, 2,18 mmol) ve formě pevné látky a vzniklý roztok se zamíchal. Po 20 minutách se reakční směs uznala za dokončenou, roztok se fázově rozdělil mezi vodnou a organickou část a extrahoval dichlormethanem (3x). Organické vrstvy se spojily, extrahovaly 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (3x), promyly solankou, vysušily bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka se přečistila pěti postupnými rekrystalizacemi z methanolu/vody za získání 0,086 g l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé chmýřovité pevné látky, t.t. 183,7 - 184,3 °C.
125 ·« · ·· ·· ·» ···· • · ·· 9 · · « 9 · · • · · · · ·· ·»· • · 4 · 9 · 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Analýza: vypočítáno pro C21H20N4O: % C, 73,23; % H, 5,85; % N, 16,27; zjištěno: % C, 73,11; % H, 5,81; %N, 16,10.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,62 (d,
J = 8,3 Hz, 1 H), 7,43 (t, J - 8,3 Hz, 1 H), 7,19 - 7,31 (m, 6 H), 6,61 (s, 2 H), 6,33 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,17 (dt, J = 16,0; 5,2 Hz, 1 H), 4,84 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,07 (d,
J = 3,9 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,4 Hz, 2 H)
MS (Cl) pro C21H20N4O m/z 345 (MH+), 270,229.
Příklad 116
2-Okty 1-1 - {2- [(3 -feny lprop-2-ynyl)oxy] ethyl} -177-imidazo [4,5 -c] chinolin-4-amin
Část A
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 1 Části A, 2-(2-oktyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (4,8 g, 14,75 mmol) reagoval s propargylbromidem (80% v toluenu, 4,93 ml, 44,25 mmol) za získání 4,84 g 2-oktyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě hnědé pevné látky.
Část B
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 12 Části A, 2-oktyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (4,84 g, 13,32 mmol) reagoval s jodbenzenem (1,7 ml, 14,65 mmol) při 40 °C. Po 45 minutách se reakce uznala za dokončenou.
Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky a vzniklý olej se přečistil chromatografií
126
• · · * • · · ·· ···· na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) za poskytnutí 4,2 g 2-oktyl-1-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě bledě žluté pevné látky.
MS (Cl) pro C29H33N3O m/z 440 (MH+), 291.
ČástC
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 1 Části B se 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (2,2 g, 5,004 mmol) oxidoval za poskytnutí 2,28 g 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě oleje.
ČástD
Za použití obecného způsobu podle Příkladu 115 Části C se 2-oktyl-1 -{2-((3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,2 g, 4,83 mmol) aminoval. Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila rozetřením s ethyletherem a rekrystalizací z 2-propanolu za získání 1,23 g 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl} 4 77-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 138- 138,7 °C.
Analýza: vypočítáno pro C29H34N4O: % C, 76,62; % H, 7,54; % N, 12,32; zjištěno: % C, 76,6; % H, 7,49; % N, 12,19.
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 3 H), 7,18 - 7,24 (m, 3 H), 6,45 (s, 2 H), 4,78 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,00 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,83 (p, J = 7,3; 7,3 Hz, 2 H), 1,22 - 1,43 (m, 10 H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C29H34N4O m/z 455 (MH+), 283.
·· 9·· ·
• ♦ · · · « · ·
4·· · · · · · · · * ««·« ···· ··· ·· ·· ·· ♦·
Příklad 117
2-Oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se 2-oktyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin (2,0 g, 4,55 mmol) hydrogenoval za poskytnutí 1,78 g 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 9,78 Hz, 1 H), 8,16 (d,
J = 9,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,06 - 7,09 (m, 3 H), 6,81 - 6,84 (m, 2 H), 4,85 (t,
J = 4,9 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,25 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,04 (t, J = 7,8 Hz,
H), 2,31 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,91 (p, J = 7,3; 7,3 Hz, 2 H), 1,59 (p, J = 8,8; 5,8 Hz, 2 H), 1,25 - 1,49 (m, 10 H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B, se 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (1,78 g, 4,03 mmol) oxidoval za získání
1,8 g 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě oleje.
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C, se 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,85 g, 4,03 mmol) amino val. Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila rozetřením s ethyletherem a rekrystalizací z acetonitrilu za poskytnutí 0,31 g 2-oktyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5128 ···· «9 »
99 • 9 9 9 9 9 9 •999 99 9
99 999 9 9
99 9 9 99 ·
99 99 99
-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 103,8 - 104,5 °C.
Analýza: vypočítáno pro C29H38N4O: % C, 75,94; % H, 8,35; % N, 12,22; zjištěno: % C, 75,71; % H, 8,46; % N, 12,22.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 3 H), 6,90 (dd, J = 5,4;
1,9 Hz, 2 H), 6,45 (s, 2 H), 4,73 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,24 (t,
J = 5,9 Hz, 2 H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,85 (p, J = 7,3; 7,8 Hz, 2 H), 1,62 (p, J = 6,8; 6,3 Hz, 2 H), 1,24 - 1,44 (m, 10 H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C29H38N4O m/z 459 (MH+), 373,285.
Příklad 118
2-Methyl-1 - {2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl} - 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části A, 2-(2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (4,0 g, 17,6 mmol) reagoval s propargylbromidem (80% v toluenu,
5,9 ml, 52,8 mmol) za poskytnutí 3,6 g 2-methyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě tmavě hnědého oleje.
MS (Cl) pro Ci6Hi5N3O m/z 266 (MH+), 184 ··.»
129
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části A 2-methyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-l//-imidazo [4,5-c] chinolin (3,6 g, 13,57 mmol) reagoval sjodbenzenem (1,7 ml, 14,92 mmol) při teplotě místnosti. Po 20 hodinách byla reakce posouzena jako dokončená. Roztok se zalkalizoval 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval dichlormethanem (3x). Organické podíly se spojily, promyly vodou (3x), promyly solankou, vysušily bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Čistění se dokončilo chromatografií na silikagelu (95/5 dichlormethan/methanol) a rekrystalizací z acetonitrilu za získání 1,94 g 2-methyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě světle žluté pevné látky.
MS (Cl) pro C22H19N3O m/z 342 (MH+), 228
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-methyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (1,0 g, 2,93 mmol) oxidoval za poskytnutí 1,3 g 2-methyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě žlutohnědé pevné látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,48 (d,
J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,26 - 7,35 (m, 3 H), 7,09 - 7,018 (m, 2 H), 4,86 (t,
J = 5,4 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,04 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H)
Část D
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-methyl-1-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,05 g, 2,93 mmol) aminoval. Vzniklá žlutohnědá pevná látka se přečistila rozetřením s ethyletherem, rekrystalizací z toluenu, chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) za získání 0,261 g 2-methyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého prášku, t.t. 142,7 - 143,3 °C.
130 ·*· ·· ·* >· ···«* • · · · 4 · · • · ·· · · e e 4 · · · · · · · • ·· · · · · · ·· ·* «r
Analýza: vypočítáno pro C22H20N4O: % C, 74,14; % H, 5,66; %N, 15,72; zjištěno: % C, 73,97; % H, 5,77; % N, 15,77.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 3 H), 7,12 _ 7,24 (m, 3 H), 6,52 (s, 2 H), 4,77 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 4,02 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,62 (s, 3 H)
MS (Cl) pro C22H20N4O m/z 357 (MH+), 243, 199.
Příklad 119
2-Methyl-1 -[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se 2-methyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin (0,9 g, 2,636 mmol) hydrogenoval za poskytnutí 0,845 g2-methyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě bílé pevné látky.
^NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,12 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,16 (d,
J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,70 (m, 2 H), 7,04 - 7,08 (m, 3 H), 6,79 - 6,83 (m, 2 H), 4,85 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,23 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,3 (t,
J = 7,8 Hz, 2 H), 1,58 (p, J = 6,36; 6,36 Hz, 2 H)
131 ·· · ·· 0 0 ······ • 0 0 · · · · · ·· 0 0 · · 0 0 0 0 0 0 0 00 000000000 0 • · · ···· · · 0 ·
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-methyl-1-(2-(3 -fenylpropoxy)ethyl]-l H-imidazo[4,5-c]chinolin (0,845 g, 2,45 mmol) oxidoval za poskytnutí 0,88 g 2-methyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l//’-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě sklovité pevné látky. Materiál se použil bez dalšího čištění.
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-methyl-1-(2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (0,88 g, 2,45 mmol) aminoval. Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila rozetřením s ethyletherem a rekrystalizovala z toluenu za získání 0,596 g 2-methyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l//-imidazo(4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého prášku, t.t. 129,7 - 130,7 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O: % C, 73,31; % H, 6,71; % N, 15,54; zjištěno: % C, 73,21; % H, 6,66; % N, 15,58
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 3 H), 6,88 (dd, J = 6,8; 2,4 Hz, 2 H), 6,52 (s, 2 H), 4,73 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,24 (t,
J = 6,4 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,38 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,62 (p, J = 6,8; 6,4 Hz, 2 H)
MS (Cl) pro C22H24N4O m/z 361 (MH+), 347,199.
132
Příklad 120
2-(Methoxy ethyl)-1 - {2- [(3 -fenylprop-2-ynyl)oxy] ethyl} - 177-imidazo [4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části, 2-[2-(methoxyethyl)-17T-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethanol (2,53 g, 9,33 mmol) reagoval s propargylbromidem (80% v toluenu, 3,11 ml, 27,9 mmol) za získání 2,72 g 2-(methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě oleje.
MS (Cl) pro Ci8Hi9N3O2 m/z 310 (MH+), 278,196.
ČástB
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části A, 2-(methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin (2,72 g, 1,79 mmol) reagoval s jodbenzenem (1,1 ml, 9,67 mmol) při teplotě místnosti. Po 45 minutách se reakce uznala za dokončenou. Těkavé látky se odstranily za sníženého tlaku a vzniklý olej se fázově rozdělil mezi dichlormethan a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se spojily, promyly solankou, vysušily bezvodým síranem sodným a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku za zanechání hnědé pevné látky. Pevná látka se přečistila chromatografií na silikagelu (95/5 dichlormethan/methanol) a rozetřením s hexanem za získání 2,39 g 2-(methoxyethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-17T-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě žluté pevné látky.
MS (Cl) pro C24H23N3O2 m/z 386 (MH+), 354,270.
133
4 44 44 444
4·· 4····· · • 4 4 · · · · · · ·
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-(methoxyethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin (1,19 g, 3,097 mmol) oxidoval za poskytnutí 1,24 g 2-(methoxyethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě sklovité pevné látky.
Část D
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-(methoxyethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,243 g, 3,097 mol) aminoval. Vzniklý hnědý olej se přečistil chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol), rekrystalizací z ethylacetátu a acetonitrilu za získání 0,379 g 2-(methoxyethyl)-1 - {2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl} - 1 /7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 134,5 - 135,5 °C.
Analýza: vypočítáno pro C24H24N4O2: % C, 71,98; % H, 6,04; % N, 13,99; zjištěno: % C, 72,21; % H, 5,98; % N, 14,29 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 3 H), 7,18 - 7,24 (m, 3 H), 6,50 (s, 2 H), 4,82 (t,
J = 4,9 Hz, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 4,01 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,29 (s,
H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2 H)
MS (Cl) pro C24H24N4O2 m/z 401 (MH+), 255,183.
• · ···· ···· · · · • · t ···· ··· • · ·········. · . . · · · ········
134 ..... ·· ·· ·· ··
Příklad 121
2-(2-Methoxyethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-lA-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se 2-(2-methoxyethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/Aimidazo[4,5-c]chinolin (1,2 g, 3,11 mmol) hydrogenoval za poskytnutí 1,01 g 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-17Z-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě oleje.
MS (Cl) pro C24H27N3O2 m/z 390 (MH+), 235
ČástB
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-17Mmidazo[4,5-c]chinolin (1,01 g, 2,60 mmol) oxidoval za získání 1,05 g 2-(2-methoxyethyl)-1 -[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě hnědého oleje.
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,05 g, 2,601 mmol) aminoval. Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol), rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu za získání 0,111 g 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 103,8 - 104,5 °C.
135 • · · · · • Φ 9 · 9 9
Φ Φ ΦΦ
Analýza: vypočítáno pro C24H28N4O2*0,2(H2O): % C, 70,63; % H, 7,01; %N, 13,73; zjištěno: % C, 70,38; % H, 6,80; % N, 13,57
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,42 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,15 (m, 3 H), 6,89 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 6,49 (s, 2 H), 4,78 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz,
H), 3,30 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 4 H), 2,39 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,62 (p, J = 8,3; 6,4 Hz, 2H)
MS (Cl) pro C24H28N4O2 m/z 405 (MH+), 373,235
Příklad 122
2-(Ethoxymethyl)-1 - {2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl} - lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části A, 2-[2-ethoxymethyl)-lH- . -imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethanol (1,39 g, 5,123 mmol) reagoval s propargylbromidem (80% v toluenu, 1,7 ml, 15,37 mmol) za poskytnutí 1,6 g 2-(ethoxymethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě oleje.
MS (Cl) pro C18H19N3O2 m/z 310 (MH+), 371,270
136
4 · 4 4 · · 444444 • 4 4 · · · · · ·· 4 • · · 4 4 4 4 44 4
4 444 44 444 4 ·
4 4 4 4 · 4444
4*4 44 44 44 44
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části A, 2-(ethoxymethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin (1,5 g, 4,13 mmol) reagoval s jodbenzenem (0,51 ml, 4,54 mmol) při 40 °C. Po 50 minutách se reakce ohodnotila jako dokončená. Těkavé látky se odstranily za sníženého tlaku a vzniklý olej se fázově rozdělil mezi dichlormethan a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se spojily, promyly solankou, vysušily bezvodým síranem sodným a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku za ponechání hnědého oleje. Olej se přečistil chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) za získání 1,25 g 2-(ethoxymethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě hnědé sklovité pevné látky.
MS (Cl) pro C24H23N3O2 m/z 386 (MH+), 342, 272
ČástC
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-(ethoxymethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin (0,655 g, 1,70 mmol) oxidoval za poskytnutí 0,68 g 2-(ethoxymethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě oleje.
Část D
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-(ethoxymethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (0,682 g, 1,700 mmol) aminoval. Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) za poskytnutí 0,297 g 2-(ethoxymethyl)-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé zrnité pevné látky, t.t. 110,8-111,7 °C.
Analýza: vypočítáno pro C24H24N4O2*0,l(H2O): % C, 71,66; % H, 6,06; % N, 13,93; zjištěno: % C, 71,56; % H, 5,96; % N, 13,74 ^INMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
Ϊ3Ί
7,44 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 3 H), 7,19 - 7,26 (m, 3 H), 6,67 (s, 2Ή), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,55 (q, J = 6,8;
7,3 Hz, 2 H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C24H24N4O2 m/z 401 (MH+), 371,285
Příklad 123
2-Butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolÍn-4-amin
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části A, 2-(2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (5,0 g, 18,56 mmol) reagoval s propargylbromidem (80% v toluenu, 6,3 ml, 55,62 mmol) za získání 4,02 g 2-butyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě žlutohnědé pevné látky.
MS (Cl) pro C19H21N3O m/z 308 (MH+), 268, 220
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části A, 2-butyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (4,0 g, 13,08 mmol) reagoval s jodbenzenem (1,6 ml, 14,38 mmol) při 90 °C. Po 15 minutách se reakce ohodnotila jako dokončená. Těkavé látky se odstranily za sníženého tlaku a vzniklý olej se přečistil chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) a rekrystalizací ze směsi ethylacetátu/hexanu za poskytnutí 3,1 g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě žlutohnědé pevné látky.
138
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}4/7-imidazo[4,5-c]chinolin (1,0 g, 2,61 mmol) oxidoval za získání 1,0 g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě oleje.
ČástD
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,04 g, 2,60 mmol) ammoval. Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila rozetřením s ethyletherem, dvakrát chromatografií na silikagelu (8/2 dichlormethan/ethylacetát, 98/2 dichlormethan/methanol) za poskytnutí 0,450 g 2-butyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého prášku, t.t. 133 - 140 °C.
Analýza: vypočítáno pro C25H26N4O*0,2(H2O): % C, 74,67; % H, 6,62; % N, 13,93; zjištěno: % C, 74,65; % H, 6,60; % N, 14,00 JH NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 3 H), 7,17 - 7,24 (m, 3 H), 6,45 (s, 2 H), 4,78 (t,
J = 4,9 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,01 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,95 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,81 (p,
J = 7,3; 8,3 Hz, 2 H), 1,44 (sextet, J = 7,3; 7,3; 7,8 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C25H26N4O m/z 399 (MH+), 283, 267
Příklad 124
2-Butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-lV-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
139
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se 2-butyl-1-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (2,4 g, 6,26 mmol) hydrogenoval za získání 1,67 g 2-butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě bílé pevné látky.
MS (Cl) pro C25H29N3O m/z 388 (MH+), 279
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části B se 2-butyl-1-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin (1,68 g, 4,34 mmol) oxidoval za poskytnutí 1,75 g 2-butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě sklovité pevné látky.
MS (Cl) pro C25H29N3O2 m/z 404 (MH+), 388
ČástC
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 2-butyl-1-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,75 g, 4,34 mmol) aminoval. Vzniklá žlutohnědá pevná látka se přečistila rekrystalizací z acetonitrilu za získání 0,572 g 2-butyl-l-[2-(3-fenylpropoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědé krystalické pevné látky, t.t. 80,8 - 81,3 °C.
Analýza: vypočítáno pro C25H3oN40*0,3(H20): % C, 73,61; % H, 7,56; % N, 13,73; zjištěno: % C, 73,3; % H, 7,65; % N, 13,67
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 3 H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,45 (s, 2 H), 4,74 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz,
H), 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,84 (p, J = 7,3; 8,3 Hz, 2 H),
1,62 (p, J = 7,8; 5,9 Hz, 2 H), 1,48 (sextet, J = 7,3; 7,3; 7,8 Hz, 2 H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H) • 4
140
4 9 9 99 4 44 4 • 9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 99 9 9 9
4 4 · · 4 4-4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 «444 • » 4 · 9 9 9 99 99 99
MS (Cl) pro C25H30N4O m/z 403 (MH+), 213
Příklad 125 l-[2-(Benzyloxy)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin (0,324 g, 0,897 mmol) oxidoval za poskytnutí 0,338 g 1 -[2-(benzyloxy)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě hnědého oleje.
ČástB
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (0,339 g, 0,897 mmol) aminoval. Vzniklá žlutohnědá pevná látka se přečistila rekrystalizací z acetonitrilu za získání 0,187 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého prášku, t.t. 144,5 - 146,0 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O2: % C, 70,19; % H, 6,43; % N, 14,88; zjištěno: % C, 69,96; % H, 6,29; % N, 15,09 ’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,08 (d, J - 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,43 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 4 H), 7,11 - 7,14 (m, 2 H), 6,6 (s, 2 H), 4,87 (t,
141 • 9 9 99 99 ••99 * 9 9 9 * 9 9 9 9 99
9 9·9 99 «
9 9 9 · ♦ ·
9999
9 9
9*9
9 9 9
9 9 ·
J = 5,4 Hz, 2 Η), 4,79 (s, 2 Η), 4,44 (s, 2 Η), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,52 (q, J = 6,8; 6,8 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C22H24N4O2 m/z 377 (MH+), 331, 241
Příklad 126
- [2-(B enzyloxy)ethyl] -2-butyl- 177-imidazo [4,5 -c] chinolm-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-butyl-l/Aimidazo[4,5-c]chinolin (2,3 g, 6,39 mmol) oxidoval za získání 2,4 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-butyl-17/-imidazo['4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě hnědého oleje.
MS (Cl) pro C23H25N3O2 m/z 376 (MH+), 360,270
Část B
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části C, l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-butyl-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,4 g, 6,39 mmol) reagoval s trichloracetylisokyanátem (1,45 g, 7,678 mmol) za poskytnutí 3,3 g N-{l-[2-(benzyloxy)ethylj-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichloracetamidu ve formě hnědého oleje.
Část C v
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části D se N-{l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2142
-butyl-l/7-imidazo[4;5-c]chmolin-4-yl}-2,2,2-trichloracetamid (3,3 g, 6,39 mmol) hydrolyzoval s methoxidem sodným (5 ml, 25% v methanolu). Vzniklá žlutohnědá pevná látka se přečistila chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol), rekrystalizovala z methanolu a sušila ve vakuu při 60 °C po dobu 18 hodin za získání 0,174 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-butyl-l//~imidazo[4,5-c]chinolin-4~aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 133 - 135 °C.
Analýza: vypočítáno pro C23H26N4O: % C, 73,77; % H, 7,00; % N, 14,96; zjištěno: % C, 73,51; % H, 7,06; % N, 14,92 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,39 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 4 H), 7,10 - 7,12 (m, 2 H), 6,45 (s, 2 H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,77 (p, J = 7,8; 7,8 Hz, 2 H), 1,40 (sextet, J = 7,8; 7,3; 6,8 Hz, 2 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C23H26N4O m/z 375 (MH+), 242, 183
Příklad 127 l-[2-(Benzyloxy)ethyl]-2-methyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-l/7-imidazo[4,5-cjchinolin (6 g, 18,9 mmol) oxidoval za poskytnutí 6,3 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-l//-imidazo[4.5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě hnědé pevné látky.
·· 0000
143
0 0 0 0 0
00 »00 0 0 0 0 0 0 0
0 0 « 0 0 0
00 00 00
ČástB
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části C l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (6,3 g, 18,9 mmol) reagoval s trichloracetylisokyanátem (4,95 g, 26,27 mmol) za získání 10,4 g N-{l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichloracetamidu ve formě hnědé pevné látky.
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části D se N-{l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-17f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl}-2,2,2-trichloracetamid (10,46 g, 21,89 mmol) hydrolyzoval s methoxidem sodným (20 ml, 25% v methanolu). Vzniklá hnědá pevná látka se přečistila chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) a sušila ve vakuu při 60 °C po dobu 18 hodin za získání 1,036 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 159 - 160 °C.
Analýza: vypočítáno pro C20H20N4O: % C, 72,27; % H, 6,06; %N, 16,85; zjištěno: % C, 72,17; % H, 5,96; % N, 16,81 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,39 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,15 - 7,27 (m, 4 H), 7,08 - 7,13 (m, 2 H), 6,49 (s, 2 H), 4,75 (t,
J = 5,4 Hz, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,61 (s, 3 H)
MS (Cl) pro C20H20N4O m/z 333 (MH+), 243,199
Příklad 128 l-[2-(Benzyloxy)ethyl]-2-oktyl-l//-imidazo[4,5-c]chmolin-4-amin
• 4
144
• 4 4 4 4 4 •44 · 4 · • · 4 4 4 4 4
4· 4 4 44 4
44 44 44
4444
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se l-[2~(benzyloxy)ethyl]-2-oktyl-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (2,4 g, 5,8 mmol) oxidoval za poskytnutí 2,5 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-oktyl-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě hnědého oleje.
Část B v
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-oktyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N~oxid (2,50 g, 5,80 mmol) aminoval. Vzniklý olej se přečistil chromatografií na silikagelu (98/2 dichlormethan/methanol) a rekrystalizoval z acetonitrilu za získání 0,75 g l-[2-(benzyloxy)ethyl]-2-oktyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílého prášku, t.t. 110-111 °C.
Analýza: vypočítáno pro C27H34N4O: % C, 75,31; % H, 7,96; % N, 13,01; zjištěno: % C, 75,20; % H, 7,88; % N, 13,00 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,40 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,17 - 7,26 (m, 4 H), 7,10 - 7,13 (m, 2 H), 6,45 (s, 2 H), 4,76 (t,
J = 4,9 Hz, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,79 (p,
J = 7,3; 7,3 Hz, 2 H), 1,20 - 1,38 (m, 10 H), 0,85 (t, J = 6,3 Hz, 3 H)
MS (Cl) pro C27H34N4O m/z 431 (MH+), 291, 214
Příklad 129
2-(2-Methoxyethyl-l-(2-fenoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aniin
.0
145
4« ·» 4444 • 4 4 · · · · • · 44 4 4 «
4 4 4 4 «· · • 4 4 · « 4 · ·
44 «4 44
Část A
Pod dusíkovou atmosférou se přidal po kapkách 2-fenoxyethylamin (17,6 ml,
0,13 mol) do chlazeného (ledová lázeň) roztoku 4-chlor-3-nitrochinolinu (21,5 g, 0,1 mol), triethylaminu (21,5 ml, 0,16 mol) v dichlormethanu (500 ml). Reakce se udržovala při teplotě místnosti přes noc. Přidala se voda a fáze se oddělily. Organická fáze se vysušila (MgSO^, přefiltrovala a převážná část rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Přidal se hexan a roztok se ochladil v chladničce. Vzniklá sraženina se odebrala vakuovou filtrací za získání 19,1 g 3-nitro-N-(2-fenoxyethyl)chinolin-4-aminu ve formě žluté pevné látky.
Část B
3-Nitro-N-(2-fenoxyethyl)chinolin-4-amin (6,0 g, 19 mmol), 5% platina na uhlíku (1,5 g) a ethylacetát (300 ml) se umístily do hydrogenační baňky. Směs se protřepávala o
přes noc pod tlakem vodíku 40 psi (2,8 kg/cm ). Reakční směs se přefiltrovala a katalyzátor se promyl ethylacetátem. Filtrát se vysušil (MgSCL), přefiltroval a zkoncentroval ve vakuu téměř do sucha. Přidal se hexan a vzniklá sraženina se sesbírala vakuovou filtrací za získání 4,9 g N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diaminu ve formě bledě žluté pevné látky.
ČástC
3-Methoxypropanoylchlorid (0,86 ml, 7,9 mmol) se po kapkách přidával po dobu 30 minut do chlazeného (ledová lázeň) roztoku N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diaminu (2,0 g, 7,2 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Po několika hodinách se vytvořila sraženina. Objem rozpouštědla se snížil ve vakuu téměř do sucha a přidal se hexan (100 ml). Vakuová filtrace poskytla 2,9 g 3-methoxy-N-{4-[(2-fenoxyethyl)amino]chinolin-3-yl}propanamidu ve formě hydrochloridové soli.
Část D
Produkt z Části C (2,9 g) a 7,5% roztok amoniaku v methanolu (200 ml) se umístily do tlakové nádoby. Nádoba se utěsnila a pak zahřívala na 160 °C po dobu 6 hodin. Pak se směs ochladila na teplotu místnosti a zkoncentrovala se ve vakuu. Zbytek se fázově rozdělil mezi dichlormethan (150 ml) a vodu (150 ml). Frakce se oddělily a vodná frakce
146 ► · · , ·· 4· se extrahovala dichlormethanem (100 ml). Organické frakce se spojily, vysušily (MgSO4) a přefiltrovaly. Ve vakuu se odstranilo téměř všechno rozpouštědlo a přidal se hexan za získání bílé sraženiny. Vakuová filtrace poskytla 1,8 g 2-(2-methoxyethyl)-l-(2-fenoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě bílé pevné látky.
Část E
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,5 g, 8,7 mmol, 60% hmotnostně) se přidávala ve třech podílech po dobu 20 minut do 2-(2-methoxyethyl)-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolinu (1,8 g, 5,2 mmol) v chloroformu (100 ml). Reakční směs se udržovala při teplotě místnosti přes noc a pak promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným následovaným vodou. Organická frakce se vysušila (MgSO^ a zkoncentrovala ve vakuu téměř do sucha. Přidal se hexan a vzniklá sraženina se získala vakuovou filtrací za poskytnutí 1,6 g 2-(2-methoxyethyl)-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě světle žlutého prášku.
ČástF
Po dusíkovou atmosférou se trichloracetylisokyanát (0,8 ml, 6,6 mmol) po kapkách přidal do roztoku 2-(2-methoxyethyl)-l-(2-fenoxyethyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (1,6 g, 4,4 mmol) v dichlormethanu (100 ml) a reakce se udržovala při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidal se hydroxid amonný (5 kapek, 7% hmotnostně v methanolu) a reakce se udržovala při teplotě místnosti dalšího 2,5 dne. Přidal se hydroxid sodný (10%) a oddělily se dvě fáze. Organická fáze se zkoncentrovala a přečistila sloupcovou chromatografií (silikagel, 9:1 dichlormethan/methanol). Frakce obsahující produkt se spojily, zkoncentrovaly ve vakuu, rozpustily v horkém toluenu a zpracovaly s aktivním uhlím. Směs se přefiltrovala pro odstranění uhlí a filtrát se ochladil. Vzniklá sraženina se získala filtrací a vysušila ve vakuové sušárně (80 °C) za získám 0,68 g 2-(2-methoxyethyl-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku, t.t. 171,0 - 174,0 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,58 (s, 2 H), 5,01 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 6,9 Hz,
147
Η), 3,34 (s, 3 Η), 3,30 (t, J = 6,9 Hz, 2 H)
MS (Cl) m/e 363,1820 (363,1821 vypočítáno pro C2iH23N4O2,(M+H);
Analýza: vypočítáno pro C21H22N4O2: C, 69,59; H, 6,12; N, 15,46; zjištěno: C, 69,32; H, 6,17; N, 15,48
Příklad 130
2-Isobutyl-1 -(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
N4-(2-Fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (1,5 g, 5,4 mmol) a isovalerylchlorid (0,8 ml, 6,4 mmol) se smíchaly a zpracovaly podle obecných postupů z Částí C až E z Příkladu 129. Vzniklý produkt, 2-isobutyl-l-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,6 g, 4,5 mmol), se rozpustil v dichlormethanu (200 ml) a přidal se hydroxid amonný (50 ml). Reakce se ochladila (ledová lázeň) a po dobu 20 minut se pomalu přidával p-toluensulfonylchlorid (0,85 g, 4,5 mmol). Chladící lázeň se odstranila a reakce se udržovala při teplotě místnosti přes noc. Fáze se oddělily a organická fáze se postupně promyla 1% vodným uhličitanem (3x), vodou, solankou; vysušila (Na2SO4) a zkoncentrovala téměř dosucha ve vakuu. Přidal se hexan za poskytnutí sraženiny. Pevná látka se odebrala a přečistila rekrystalizací z acetonitrilu za získání 0,96 g 2-isobutyl-l-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku, t.t. 176,6 - 177,8 °C.
*Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
148
4* 4 ·· ·4 • · ·· · · 4 · 44 4
444 « t 4« 444
4 444 44 444 4 «
4 4 4 4 4 4444
4*4 44 ·· »« 44
7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,20 (m, 3 H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,49 (s, 2 H), 4,98 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz,
H), 2,40 - 2,22 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 6 H);
13CNMR(75 MHz, DMSO-dé) 158,6; 153,9; 152,4; 145,5; 132,9; 130,1; 127,1; 126,9; 121,5; 120,8; 115,3; 114,7; 66,6; 44,4; 35,3; 27,1; 22,4;
MS (Cl) m/e 361,2017 (361,2028 vypočítáno pro C22H25N4O, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O: C, 73,31; H, 6,71; N, 15,54; zjištěno: C, 73,33; H, 6,56; N, 15,79.
Příklad 131
2-Isopropyl-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
N4-(2-Fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (2,0 g, 7,2 mmol) a isobutyrylchlorid (0,9 ml, 8,6 mmol) se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 130. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 0,82 g 2-isopropyl-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědé pevné látky, t.t. 229-231 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,65 - 7,62 (dd, J = 8,3;
1,1 Hz, 1 H), 7,46 - 7,40 (dt, J = 8,2; 1,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 (t,
J = 7,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,46 (s, 2 H), 5,01 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,54 (septet, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6 H);
I3CNMR (75 MHz, DMSO-de) 159,3; 158,5; 152,3; 145,4; 132,6; 130,1; 126,84; 126,78; 121,5; 120,7; 115,3; 114,6; 66,5; 44,1; 25,2; 21,8;
4* 4*44
149
4* * ·< «ί• · Í1 · · · « 4 < <
• · · 4 4 44 »44 • 4 4 · · 44 444 4 4 •4 4 <444 4444
4· ♦·· 44 << << 4<
MS (Cl) m/e 347,1872 (347,1872 vypočítáno pro C21H23N4O, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C21H22N4O: C, 72,81; H, 6,40; N, 16,17; zjištěno: C, 72,48; H, 6,59; N, 16,50.
Příklad 132
2-Butyl-1 -(2-fenoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
Smíchaly se N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (2,0 g, 7,2 mmol), xyleny (150 ml) a trimethylorthovalerát (2,5 ml, 14,3 mmol) pod dusíkovou atmosférou a zahřívaly při teplotě zpětného toku 4 dny. Vnější teplo se zvýšilo a přibližně 35 ml xylenů se odstranilo destilací. Reakce se pomalu ochladila na teplotu místnosti a vytvořila se sraženina. Pevná látka se získala vakuovou filtrací za poskytnutí 2,4 g 2-butyl-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolinu ve formě světle žlutohnědé krystalické pevné látky.
2-Butyl-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin se zpracoval podle obecných postupů popsaných v Částech E a F Příkladu 129. Konečná rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 0,93 g 2-butyl-l -(2-fenoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílých jehliček, t.t. 168,3 - 169,5 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,47 (s, 2 H), 4,97 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 7,7 Hz,
H), 1,86 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H);
150 ·· • 9 • 9
9
9 • 9 • 99 99 • 9 9 9 9
9 9 99
9 9 9 9
9 9 9
999 99 99
9999
9 9 • 99
9 9
9 9 9
9· 99 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,5; 154,6; 152,3; 145,6; 132,9; 130,1; 126,8; 121,5; 120,7; 115,2; 114,6; 66,7; 44,4; 29,3; 26,2; 21,9; 13,6;
MS (Cl) m/e 361,2032 (361,2028 vypočítáno pro C22H25N4O, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O: C, 73,31; H, 6,71; N, 15,54; zjištěno: C, 73,15; H, 6,69; N, 15,57.
Příklad 133 l-(2-Fenoxyethyl)-2-(fenoxymethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Podle obecného postupu popsaného v Části C Příkladu 129, fenoxyacetylchlorid (1,2 ml, 8,6 mmol) reagoval s N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diaminem (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt této reakce se zpracoval podle obecných postupů popsaných v Částech D - F z Příkladu 129. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 0,65 g konečného produktu, l-(2-fenoxyethyl)-2-(fenoxymethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, ve formě žlutohnědého prášku, t.t. 168,5 - 170,0 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,3; 1,0 Hz,
H), 7,47 (m, 1 H), 7,38-7,14 (m, 7 H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz,
H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,69 (s, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 5,29 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 2 H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,5; 152,7; 149,2; 146,1; 134,1; 130,2; 130,1; 127,6; 127,0; 126,9; 122,0; 121,6; 121,5; 121,4; 115,3; 115,1; 114,7; 66,6; 62,7; 45,0;
MS (Cl) m/e 411,1813 (411,1821 vypočítáno pro C25H23N4O2, M+H);
151
Analýza: vypočítáno pro C25H22N4O2: C, 73,15; H, 5,40; N, 13,65; zjištěno: C, 73,36; H, 5,30; N, 13,66.
Příklad 134
2-(4-Methoxybenzyl)-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Podle obecného postupu popsaného v Části C Příkladu 129, 4-methoxyfenylacetylchlorid (1,2 ml, 7,9 mmol) reagoval s N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diaminem (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt této reakce se zpracoval podle obecných postupů popsaných v Částech D - F z Příkladu 129. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 1,1 g konečného produktu, 2-(4-methoxybenzyl)-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, ve formě žlutohnědé pevné látky, t.t. 201,0 - 203,6 °C.
’HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 - 7,18 (m, 5 H), 6,93 - 6,87 (m, 3 H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz,
H), 6,58 (s, 2 H), 4,89 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,24 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3H);
MS (Cl) m/e 425,1948 (425,1978 vypočítáno pro C26H25N4O2, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C26H24N4O2: C, 73,57; H, 5,70; N, 13,20; zjištěno: C, 73,25; H, 5,93; N, 13,06.
152
Příklad 135
2-Cyklopentyl-l-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
N4-(2-Fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (2,0 g, 7,2 mmol) a cyklopentankarbonylchlorid (1,1 ml, 8,6 mmol) se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 130. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 1,4 g 2-cyklopentyl-l-(2-fenoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědé pevné látky, t.t. 216,0 - 217,9 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1 H),
7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,46 (s, 2 H), 5,02 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,60 (pentet,
J = 8,2 Hz, 1 H), 2,18 - 1,67 (m, 8 H);
13CNMR(75 MHz, DMSO-dé) 158,5; 158,3; 152,9; 144,6; 133,0; 130,1; 126,8; 121,5; 120,8; 115,3; 114,7; 66,5; 44,2; 36,1; 32,3; 25,3;
MS (Cl) m/e 373,2030 (373,2028 vypočítáno pro C23H25N4O, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C23H24N4O2: C, 74,17; H, 6,49; N, 15,04; zjištěno: C, 74,18; H, 6,59; N, 15,08.
153
Příklad 136
2-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-l-(2-fenoxyethyl)-l?/dmidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
N4-(2-Fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (2,0 g, 7,2 mmol) a 2-(2-methoxyethoxy)acetylchlorid (1,3 g, 8,6 mmol) se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 130. Rekrystalizace z methanolu poskytla 1,6 g 2-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1 -(2-fenoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílých jehliček, t.t. 170,0 - 171,5 °C.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,06 (dd, J = 8,3; 1,0 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,4; 1,0 Hz,
H), 7,55 - 7,50 (m, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 7,26 - 7,18 (m, 2 H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 8,7; 0,9 Hz, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 5,07 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H);
13CNMR(75 MHz, CDC13) 158,9; 152,3; 150,3; 146,2; 135,2; 130,3; 128,3; 128,2; 127,6; 123,1; 122,2; 120,6; 116,1; 115,1; 72,1; 70,2; 66,6; 66,3; 59,3; 45,6
MS (Cl) m/e 393,1912 (393,1927 vypočítáno pro C22H25N4O3, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O3: C, 67,33; H, 6,16; N, 14,27; zjištěno: C, 67,62; H, 6,24; N, 14,37.
Příklad 137
2-(Cyklopropylmethyl)-1 -(2-fenoxyethyl)- 17f-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin
.0
154
N4-(2-Fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (1,7 g, 6,1 mmol) a cyklopropylacetylchlorid (0,86 ml, 7,3 mmol) se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 130. Rekrystalizaee z methanolu poskytla 0,86 g 2-(cyklopropylmethyIj-1 -(2-fenoxyethyl)- 17T-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 191,7 - 192,6 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,3; 1,1 Hz,
H), 7,46 - 7,41 (m, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 3 H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,79 (d,
J = 7,8 Hz, 2 H), 6,49 (s, 2 H), 4,98 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,99 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,40 - 1,26 (m, 1 H), 0,55 (m, 2 H), 0,32 (m, 2 H);
I3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 158,6; 154,1; 152,4; 145,5; 133,1; 130,1; 127,0; 126,9; 121,5; 120,8; 115,2; 114,7; 72,1; 66,6; 44,5; 31,1; 9,0; 4,6;
Analýza: vypočítáno pro C22H22N4O*0,l(H2O): C, 73,35; H, 6,21; N, 15,55; zjištěno: C, 73,23; H, 6,31;N, 15,57.
Příklad 138
2-(2-Cyklopentylethyl)-1 -(2-fenoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Podle obecného postupu popsaného v Části C Příkladu 129,
3-cyklopentylpropionylchlorid (1,3 ml, 8,6 mmol) reagoval s N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diaminem (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt této reakce se zpracoval podle obecných postupů popsaných v Částech D - F z Příkladu 129. Rekrystalizaee z acetonitrilu poskytla 0,44 g konečného produktu, 2-(2-cyklopentylethyl)-l-(2-fenoxyethyl)-17f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, ve formě bílého prášku, t.t. 165,0 °C.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,3; 0,80 Hz,
155 ·· ··«· *· · ·* ·· ···· ···· · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· · · ·· · · · · · ··· · ·· ·· · · · ·· ·· · ·
Η), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,81 (d,
J = 7,9 Hz, 2 H), 6,60 (s, 2 H), 4,97 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 4,44 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,91 - 1,77 (m, 5 H), 1,64 - 1,48 (m, 4 H), 1,20 - 1,14 (m, 2 H);
C NMR (75 MHz, CDC13) 158,2; 155,0; 151,5; 144,7; 133,6; 129,9; 127,5; 127,4; 127,0; 122,6; 121,9; 119,5; 115,5; 114,5; 66,0; 45,7; 39,8; 33,9; 32,3; 26,4; 24,9;
MS (Cl) m/e 401,2336 (401,2341 vypočítáno pro C25H29N4O, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C25H28N4O: C, 74,97; H, 7,05; N, 13,99; zjištěno: C, 74,67; H, 7,11; N, 13,97.
Příklad 139 l-(2-Fenoxyethyl)-2-tetrahydrofuran-3-yl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
N4-(2-Fenoxyethyl)chinolin-3,4-diamin (1,6 g, 5,7 mmol) a tetrahydrofuran-3-karbonylchlorid (0,98 ml, 7,3 mmol) se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 130. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 0,3 g l-(2-fenoxyethyl]-2-tetrahydrofuran-3-yl-lí/-imidazo[4,5-c]chÍnolin-4-aminu ve formě žlutohnědé pevné látky, t.t. 235,9-236,3 °C.
‘HNMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,3; 1,0 Hz,
H), 7,44 (dd, J = 7,6; 1,0 Hz, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1 H),
6,81 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,49 (s, 2 H), 5,05 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,24 (m, 1 H), 4,04 - 3,98 (m, 3 H), 3,92 - 3,87 (m, 1 H), 2,50 - 2,30 (m, 2 H);
• 4
156
4· 44 • 4 4 ·
44 444
4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 · 4 44 44 ·ΦΜ • '4 13CNMR(75 MHz, DMSO-d6) 158,6; 155,2; 152,4; 145,5; 133,2; 130,1; 127,0; 126,9; 121,6; 120,3; 115,2; 114,7; 72,1; 68,0; 66,5; 44,4; 36,0; 32,4;
MS (Cl) m/e 375,1808 (375,1821 vypočítáno pro C22H23N4O2, M+H);
Analýza: vypočítáno pro C22H22N4O2*0,25(H2O): C, 69,73; H, 5,98; N, 14,78; zjištěno: C, 69,90; H, 5,91; N, 14,90.
Příklad 140 l-(2-Fenoxyethyl)-2-fenyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Podle obecného postupu popsaného v Části C Příkladu 129, benzoylchlorid (1,0 ml, 8,5 mmol) reagoval s N4-(2-fenoxyethyl)chinolin-3,4-diaminem (2,0 g, 7,2 mmol). Produkt této reakce se zpracoval podle obecných postupů popsaných v Částech D - F z Příkladu 129. Rekrystalizace z methanolu poskytla 0,74 g konečného produktu, l-(2-fenoxyethyl)-2-fenyl-l 77-imidazo [4,5-c]chinolin-4-aminu, ve formě žlutohnědé pevné látky, t.t. 182,5 184,6°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,83 - 7,79 (m, 2 H),
7,68 - 7,58 (m, 4 H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,16 (m, 2 H),
6,85 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,68 (m, 4 H), 5,02 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 2 H);
13CNMR(75 MHz, DMSO-dó) 158,2; 153,6; 152,9; 146,0; 133,6; 131,1; 130,8, 130,3; 130,1; 129,3; 127,9; 127,5; 127,1; 121,9; 121,6; 121,2; 115,4; 114,7; 66,1; 45,6;
MS (Cl) m/e 381,1703 (381,1715 vypočítáno pro C24H21N4O, M+H);
157 ·* ·* ·· ··*» • · · * «* 9 • ·« · 4 * • · · « · a « • · · ···· · » « · ·· ·♦· ·· ·« «« ··
Analýza: vypočítáno pro C24H2oN40*0,25(H20): C, 74,88; H, 5,37; N, 14,55; zjištěno: C, 74,42; H, 5,10; N, 14,48.
Příklad 141
4-{[2-(4-Amino-l//~imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]methyl}benzonitril
Část A
2- (l/Aimidazo[4,5-c]chinolin4-yl)-l-butanol (3,0 g, 12,4 mmol) se přidal do míchaného roztoku a-brom-p-tolunitrilu (3,0 g, 15,3 mmol), hydroxidu sodného (40 ml, 50%), dichlormethanu (40 ml) a benzyltrimethylamoniumchloridu (0,02 g, 0,11 mmol). Reakce se udržovala po dobu 72 hodin a pak se zředila dichlormethanem (100 ml) a vodou (100 ml). Fáze se oddělily a vodná fáze se extrahovala dalším dichlormethanem (100 ml). Organické frakce se spojily, promyly vodou, vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a zkoncentrovaly ve vakuu. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 9/1 dichlormethan/methanol, Rf 0,48) za získání 2,66 g 4-{[2-(17í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]methyl} benzonitrilu.
ČástB
3- Chlorperoxybenzoová kyselina (2,2 g, 7,5 mmol, 60% hmotnostně) se pomalu přidala do roztoku 4-{ [2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]methyl}benzonitrilu (2,6 g, 7,3 mmol) v chloroformu (70 ml). Reakce se udržovala po dobu 2 hodin a pak se postupně promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodou (2 x 100 ml); vysušila (MgSCU), přefiltrovala a zkoncentrovala za poskytnutí 2,7 g 5N-oxidu produktu.
158
Část C p-Toluensulfonylchlorid (1,43 g, 7,5 mmol) se pomalu přidával po dobu 20 minut do chlazené (0 °C) směsi produktu z Části B (2,7 g, 7,3 mmol), koncentrovaného hydroxidu amonného (10 ml) a dichlormethanu (20 ml). Kontrola pomocí chromatografie na tenké vrstvě (9:1 dichlormethan/methanol) ukázala, že reakce se dokončila během několika minut. Reakce se zahřála na teplotu místnosti a oddělily se fáze. Organická fáze se postupně promyla uhličitanem sodným (3x), vodou a solankou; vysušila (TX^SOJ a zkoncentrovala ve vakuu. Přečištění vzniklého hnědého oleje sloupcovou chromatografií (silikagel, 92/8 dichlormethan/methanol), následované několikanásobnou krystalizací z ethylacetátu/hexanuposkytly 0,45 g 4-{[2-(4-ammo-l/Aimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]methyl}benzonitrilu ve formě žlutohnědého prášku, t.t. 160,0 - 161,0 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,67 (m, 3 H), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,31-7,21 (m, 3 H), 6,72 (s, 2 H), 5,26 (br s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,02 - 3,91 (m, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 152,2; 145,2; 143,8; 140,1; 132,4; 132,0; 127,5; 126,6; 126,4; 121,0; 120,5; 118,7; 115,0; 110,0;
MS (El) m/e 371,1754 (371,1746 vypočítáno pro C22H21N5O);
Analýza: vypočítáno pro C22H21N5O: C, 71,14; H, 5,70; N, 18,85; zjištěno: C, 70,78; H, 5,65; N, 18,51.
Příklad 142
4-({[(2R)-2-(4-Amino-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-l-y l)buty 1] oxy} methyl)benzonitril
159
(2R)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (1,36 g, 5,3 mmol) reagoval podle obecného postupu popsaného v Částech A a B Příkladu 141 za poskytnutí 1,60 g 5N-oxidu produktu.
Trichloracetylisokyanát (0,77 ml, 6,5 mmol) se po kapkách přidal do roztoku 5N-oxidu (1,60 g) a dichlormethanu (25 ml). Reakce se udržovala přes noc a pak zkoncentrovala ve vakuu. Vzniklý červený olej se rozpustil v methanolu (25 ml) a po kapkách se přidal methoxid sodný (4,0 ml, 21% v methanolu). Reakce se udržovala 2,5 dne. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a hrubý produkt se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 92/8 dichlormethan/methanol), následovala rekrystalizace z methylacetátu za získání 4-({[(2R)-2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]oxy}methyl)benzonitrilu ve formě bílé pevné látky. Přebytek enantiomeru (ee) v konečném produktu se určil jako větší než 99%, což bylo určeno kapalinovou chromatografií (kolona: CHIRACEL® OD-RH; eluent: 90/10/0,2 pentan/methanol/triethylamin; průtoková rychlost 2 ml/min, Rt 7,8 minut).
NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 8,39 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d,
J = 8,1 Hz, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,3; 1,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,42 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz,
H), 7,23 (m, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 5,27 (br s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,03 (dd, J = 10,3; 6,8 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J = 10,3; 3,9 Hz, 1 H), 2,09 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H);
Analýza: vypočítáno pro C22H21N5O: C, 71,14; H, 5,70; N, 18,85; zjištěno: C, 71,00; H, 5,66; N, 18,64.
160
Příklad 143
4-({[(2S)-2-(4-Amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-y l)buty 1] oxy} methy l)benzonitril
(2S)-2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (1,3 g) reagoval podle obecného postupu popsaného v Příkladu 142. Rekrystalizace konečného produktu z ethylacetátu/hexanů poskytla 0,2 g 4-({[(2S)-2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]oxy}methyl)benzonitrilu ve formě bílé pevné látky. Přebytek enantiomeru (ee) v konečném produktu se určil jako větší než 99%, což bylo určeno kapalinovou chromatografií (kolona: CHIRACEL® OD-RH; eluent: 90/10/0,2 pentan/methanol/triethylamin; průtoková rychlost 2 ml/min, Rt 8,7 minut).
’Η NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 8,40 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d,
J = 8,2 Hz, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,3; 1,1 Hz, 1 H), 7,46 - 7,41 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz,
H), 7,23 (m, 1 H), 6,62 (s, 2 H), 5,27 (br s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,04 (dd, J = 10,3; 6,7 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J = 10,3; 3,9 Hz, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H);
Analýza: vypočítáno pro C22H21N5O: C, 71,14; H, 5,70; N, 18,85; zjištěno: C, 71,10; H, 5,98; N, 18,96.
Příklad 144
2-(2-Methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
/ o
161 • · • ·
Část A
Propargylbromid (10,0 ml, 89,8 mmol, 80% v toluenu) a benzyltrimethylamoniumchlorid (0,60 g, 3,2 mmol) se rozpustily v dichlormethanu (130 ml). Roztok se zpracoval s hydroxidem sodným (130 ml, 50% hmotn./hmotn. ve vodě). Přidal se 2-[2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethanol (20,0 g, 73,7 mmol) a směs se důkladně míchala po dobu 18 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě (9/1 chloroform/methanol) ukázala, že konverze se dokončila. Směs se zředila vodou (200 ml) a fáze se oddělily. Vodná frakce se extrahovala dalším dichlormethanem (3x 150 ml). Spojené organické frakce se promyly solankou (100 ml), vysušily (Na2SC>4), přefiltrovaly a zkoncentrovaly za získání 22,7 g 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolinů ve formě oranžové pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H),
7,73 - 7,64 (m, 2 H), 4,89 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,89 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H);
ČástB
2-(2-Methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (22,7 g, 73,4 mmol) se rozpustil v chloroformu (300 ml) a ochladil v ledové vodné lázni.
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (17,0 g, 127,9 mmol, max. 77%) se přidávala po malých částech po dobu 30 minut. Analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě (9/1 chloroform/methanol) po 30 minutách ukázala, že byl stále přítomen výchozí materiál. Přidala se další kyselina 3-chlorperoxybenzoová (7,0 g, 52,7 mmol, max. 77%).
Po 2 hodinách se reakce zahřála na teplotu místnosti a zastavila přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vodná a organické frakce se oddělily a vodná frakce se extrahovala dalším chloroformem (2x 50 ml). Spojené organické frakce se promyly vodou (100 ml), solankou (100 ml), vysušily (N^SCL), přefiltrovaly a zkoncentrovaly ve vakuu za získání tmavě oranžové pevné látky. JH NMR ukázala méně než 5 % kyseliny 3-chlorbenzoové v hrubém produktu. Materiál se použil bez dalšího přečištění.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,99 (d,
162
J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 - 7,30 (m, 2 H), 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,63 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,78 (t, J = 6,3 Hz, 2 H);
Část C
Pod dusíkovou atmosférou se 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,57 g, 4,83 mmol) rozpustil v dichlormethanu (25 ml). Po kapkách se pomocí stříkačky přidal trichloracetylisokyanát (0,80 ml, 6,71 mmol). Reakce se míchala 1 hodinu a pak se ve vakuu odstranily těkavé látky. Vzniklý zbytek se zpracoval methanolem (15 ml) za vytvoření oranžové suspenze. Pomocí stříkačky se pomalu přidal roztok methoxidu sodného (25% v methanolu). Reakční směs se změnila na tmavě oranžový roztok. Po 1,5 hodině se reakce zastavila pomalým přidáním roztoku nasyceného chloridu amonného (10 ml). Ve vakuu se odstranil methanol. Vodný zbytek se extrahoval dichlormethanem (3x 10 ml) a organické frakce se spojily a promyly vodou (10 ml) a solankou (10 ml). Roztok se vysušil (Na2SO4), přefiltroval a zkoncentroval ve vakuu za získání hrubého produktu ve formě oranžové pevné látky. Rekrystalizace z propylacetátu poskytla 0,78 g 2-(2-methoxyethyl)-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě našedlých krystalů.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,44 (bs, 2 H), 4,78 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,11 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,37 (t,
J = 2,6 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2 H);
MS (Cl) m/e 325 (M+H);
Analýza: vypočítáno pro C18H20N4O2: C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27; zjištěno: C, 66,34; H, 6,05; N, 16,96.
163
Příklad 145
2-Methyl-l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
S pomocí obecného způsobu z Příkladu 1 Části B se 2-(2-methyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetát (12,0 g, 44,56 mmol) oxidoval za poskytnutí 8,7 g 2-(2-methyl-5-oxid-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátu ve formě hnědé pevné látky. Materiál se použil bez dalšího čistění.
Část B
Vysušená baňka s kulatým dnem se pod dusíkem naplnila míchací tyčinkou, 2-(2-methyl-5-oxid-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátem (8,7 g, 30,49 mmol), bezvodým dimethylformamidem (80 ml) a bezvodým toluenem (100 ml). Do této hnědé směsi se pomocí stříkačky při teplotě místnosti přidal oxychlorid fosforečný (3,1 ml). Reakční směs se během několika minut vyjasnila a byl pozorován mírný vývoj tepla.
Po 30 minutách se usoudilo, že je reakce ukončena. Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky. Vzniklá hnědá pevná látka se fázově rozdělila mezi dichlormethan a 4% vodný hydrogenuhličitan sodný při pH asi 8. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (5x). Organické frakce se spojily, vysušily bezvodým síranem sodným, zkoncentrovaly za sníženého tlaku a přes noc sušily při teplotě místnosti za sníženého tlaku za poskytnutí 9,2 g 2-(4-chlor-2-methyl-lV-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátu ve formě hnědého oleje.
MS (Cl) pro C15H14CIN3O2 m/z 304 (MH+), 262, 218
164
Část C
Baňka s kulatým dnem se naplnila míchací tyčinkou, 2-(4-chlor-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátem (9,2 g, 30,5 mmol), methanolem (200 ml) a uhličitanem draselným (0,4 g, 3,0 mmol). Reakce se ohodnotila jako dokončená po 5 hodinách míchání při teplotě 26 °C. Roztok se fázově rozdělil mezi chloroform a solanku. Odstranila se organická vrstva a vodná frakce se extrahovala chloroformem (6x). Organické frakce se spojily, vysušily bezvodým síranem sodným a zkoncentrovaly za sníženého tlaku na přibližně 200 ml, kdy byla pozorována krystalizace. Roztok se zazátkoval a udržoval při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vzniklé drobné bílé krystaly se sesbíraly filtrací za poskytnutí 4,49 g 2-(4-chlor-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanolu.
MS (Cl) pro C13H12CIN3O m/z 262 (MH+), 218
Část D
Baňka s kulatým dnem se naplnila míchací tyčinkou, 2-(4-chlor-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanolem (3,9 g, 14,9 mmol), dichlormethanem (125 ml), vodným hydroxidem sodným (50%, 125 ml), benzyltrimethylamoniumchloridem (0,55 g, 0,003 mmol) a důkladně se míchala při teplotě místnosti. Do této směsi se přidal cinamylbromid (8,8 g, 44,71 mmol) ve formě pevné látky. Po 45 minutách se roztok vyjasnil a reakce se ohodnotila jako dokončená. Roztok se nalil do ledové vody (200 ml), organická vrstva se oddělila a odsála. Vodný roztok se extrahoval dichlormethanem (4x). Organické vrstvy se spojily, promyly solankou, vysušily bezvodým síranem sodným a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklý oranžový olej se přečistil chromatografií na silikagelu (dichlormethan, následovaný 98/2 dichlormethanem/methanolem). Vzniklý olej se rozetřel s ethyletherem a vzniklá pevná látka se odebrala filtrací a vysušila za poskytnutí 4,22 g 4-chlor-2-methyl-l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-177imidazo[4,5-cjchinolinu ve formě bílé pevné látky.
MS (Cl) pro C22H20CIN3O m/z 378 (MH+), 262, 228
165
Část E
4-Chlor-2-methyl-l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}etihyl)-l/ř-imidazo[4,5-cjchinolin (2,12 g, 5,61 mmol) se smíchal s roztokem amoniaku/methanolu (7%, 70 ml) v tlakové láhvi a zahříval na 150 °C po dobu 16,5 hodiny a ochladil na teplotu místnosti. Analýza ukázala, že reakce nebyla dokončena. Roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku na asi 10 ml, zředil amoniakem/methanolem (7%, 50 ml) a reagoval v tlakové láhvi při 150 °C po dobu 8,5 hodiny do dokončení reakce. Roztok se fázově rozdělil mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a organická vrstva se odstranila. Vodná vrstva se nasytila chloridem sodným a extrahovala dichlormethanem (3x). Organické frakce se spojily, vysušily bezvodým síranem sodným a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklá hnědá pevná látka se rekrystalizovala z methanolu za poskytnutí 0,963 g 2-methyl-l-(2-{[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]oxy}ethyl)-17í-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 111,8-112,5 °C.
Analýza: vypočítáno pro C22H22N4O: % C, 73,72; % H, 6,19; % N, 15,63; zjištěno: % C, 73,48; % H, 6,25; % N, 15,57
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
7,40 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 6 H), 6,51 (s, 2 H), 6,31 (d, J = 16,2 Hz, 1 H),
6,17 (dt, J = 15,6; 5,3 Hz, 1 H), 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 3,9 Hz, 2 H), 3,91 (t,
J = 5,6 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H)
MS (Cl) pro C22H22N4O m/z 259 (MH+), 243,199
Příklad 146
2-Methyl-1 - {2-[(3-fenylprop-2-yny l)oxy] ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-1/7-imidazo [4,5 -c]chinolin-4-amin
166
• 9 • * 9 · • · ·· 9 « • 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 · • 9 9 · 9 9 9 9
Část A
S použitím obecného způsobu z Příkladu 115 Části C se 4-amino skupina zavedla do 2-(2-methyl-5-oxid-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátu (8,47 g, 29,71 mmol). Vzniklý hnědý olej se přečistil rozetřením s acetonitrilem a vysušil za poskytnutí 3,583 g 2-(4-amino-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátu ve formě žlutohnědé pevné látky.
MS (Cl) pro CiSHi6C1N4O2 m/z 285 (MH+), 270,199
Část B
Parrova baňka se naplnila 2-(4-amino-2-methyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethylacetátem (3,61 g, 12,64 mmol), kyselinou trifluoroctovou (50 ml) a pročistila dusíkem. Do tohoto roztoku se přidal oxid platiny (0,5 g). Po 13 dnech hydrogenace při teplotě místnosti se reakce posoudila jako dokončená. Roztok se přefiltroval a za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky. Vzniklý hnědý olej se fázově rozdělil mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný při pH asi 8. Vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (4x). Organické frakce se spojily, vysušily bezvodým síranem sodným a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka se přečistila rekrystalizací z ethylacetátu/methanolu (9/1) a vysušila za poskytnutí 0,98 g 2-(4-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethanolu ve formě bílé pevné látky.
MS (Cl) pro Ci3Hi8N4O m/z 247 (MH+), 203
Část C
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části A, 2-(4-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (0,763 g, 3,098 mmol) reagoval s propargylbromidem (80% v toluenu, 1,1 ml, 9,29 mmol) za poskytnutí 0,42 g 2-methyl -1 -[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě hnědého oleje.
MS (Cl) pro C16H20N4O m/z 285 (MH+), 247, 183
167 • φφ • · φ · φφφ • φ · φ φ φ · • · · φ · φ φ • · · φ ·· φφ
Část D
S použitím obecného způsobu z Příkladu 12 Části A, 2-methyl-l-[2-(prop-2-ynyloxy)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,396 g,
1,392 mmol) reagoval s jodbenzenem (0,17 ml, 1,532 mmol) při teplotě místnosti. Reakce byla po 18 hodinách nedokončená. Roztok se zahříval na 50 °C po dobu 3 hodin pro dokončení reakce. Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky. Vzniklý olej se fázově rozdělil mezi dichlormethan a 4% vodný uhličitan sodný a organická vrstva se odstranila. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3x). Organické frakce se spojily, vysušily bezvodým síranem sodným a pod sníženým tlakem se odstranily těkavé látky. Vzniklý olej se přečistil chromatografií na silikagelu (95/5 dichlormethan/methanol). Vzniklá bílá pevná látka se rozpustila v dichlormethanu (2 ml) a reagovala s 1M HC1 v etheru (2 ml).
Za sníženého tlaku se odstranily těkavé látky a vzniklá pevná látka se rekrystalizovala z methanolu za poskytnutí 0,1089 g 2-methyl-l-{2-[(3-fenylprop-2-ynyl)oxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (hydrochloridu)i;9 ve formě žlutohnědé pevné látky.
Analýza: vypočítáno pro C22H24N4O*l,9(HCl)*0,7(H2O): % C, 59,74; % H, 6,22; % N, 12,67;% Cl, 15,23 zjištěno: % C, 59,72; % H, 6,04; % N, 12,65; % Cl, 14,99
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 2 H), 7,36 - 7,40 (m, 3 H), 7,28 - 7,30 (m,
H), 4,56 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 1,73 (s, 4 H)
MS (Cl) pro C22H24N4O m/z 361 (MH+), 247,199
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro vyhodnocování indukce cytokinů se používá in vitro systém lidských krevních buněk. Účinek je založen na měření interferonů a tumor nekróza faktoru (a) (IFN a TNF, v tomto pořadí), vyloučených do kultivačního média, jak popisuje Testerman a kol.
• · ·444
168 · *4 44 • 44 « · · · · · «
4444 · 4 4
444 44 ··· 4 · * 4 ···« · · · · ··· ·· ·« «« ·· v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365 - 372 (září, 1995).
Preparát krevních buněk pro kultivování
Celá krev od zdravého lidského dárce se odebere nabodnutím žíly do EDTA vakuovaných zkumavek. Z celé krve se separují mononukleámí buňky periferní krve (PBMC) pomocí hustotního gradientového odstřeďování s použitím Histopaque®-1077. PBMC se promyjí dvakrát Hanko vým vyváženým solným roztokem a pak suspendují na 3 - 4 χ 106 buněk/ml v RPMI souboru. Suspenze PBMC se přidá do 48jamkových sterilních tkáňových kultivačních destiček s plochým ústím (Costar, Cambridge, Massachusetts nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey) obsahujících stejný objem média RPMI souboru obsahujícího testovanou sloučeninu.
Preparát sloučeniny
Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO pro přidání do kultivačních jamek nesmí překročit konečnou 1% koncentraci.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidá při 60 μΜ do první jamky obsahující RPMI soubor a v jamkách se provede postupné tří dílné zředění. Suspenze PBMC se pak přidá do jamek ve stejném objemu, čímž se koncentrace testované sloučeniny dostane do požadovaného rozmezí (0,12 až 30 μΜ). Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 - 2 χ 106 buněk/ml. Destičky se potáhnou sterilními umělohmotnými kryty, jemně se promíchají a pak inkubují 18 až 24 hodin při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se destičky odstřeďují 5-10 minut při 1000 rpm (asi 200 x g) při 4 °C. Supematant neobsahující kultivované buňky se odstraní sterilní polypropylenovou pipetou a přenese do sterilních polypropylenových zkumavek. Vzorky se udržují při -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky se analyzují na interferon (a) a na tumor nekróza faktor (a) ELIS A testem.
169
4· 4 44 4« «4 44 ···· 44 4 •44 · 4 44 4 4 4 • 4 ········· 4
4 · · · 4 · 4 4·· • 4 444 44 44 44 44 • 4 44*4
Analýza interferonu fa) a tumor nekróza faktoru (a) ELISA testem
Koncentrace interferonu (a) se stanoví ELISA testem využívajícím Lidskou Multidruhovou soupravu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou uvedeny v pg/ml.
Koncentrace tumor nekróza faktoru (a) se stanoví pomocí ELISA soupravy k dostání od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou uvedeny v pg/ml.
Tabulka dole uvádí nejnižší koncentraci zjištěnou při indukování interferonu a nejnižší koncentraci zjištěnou při indukci tumor nekróza faktoru u každé sloučeniny. Symbol “*“ ukazuje, že žádná indukce nebyla spatřena u žádné z testovaných koncentrací; obecně nejvyšší testovaná koncentrace byla 10 nebo 30 μΜ.
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
1 0,12 1,11
2 1,11 *
3 0,12 3.33
4 0,12 *
5 0,12 1,11
6 0,12 *
7 1,11 0,37
8 1,11 10
9 * *
10 1,11 10
11 1,11 *
12 10 *
13 10 10
170
4 4 4* 44 444*44 • · ·4 » · · · 44 4
4 4 4 44 44 4 • ♦ 4 4 · 4 4 4444 ·· 444 44 44 4444
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
14 10 10
15 0,12 *
16 0,01 0,37
17 0,12 0,37
18 0,12 1,11
19 0,37 *
20 * *
21 0,12 *
22 0,12 0,37
23 1,11 *
24 0,12 *
25 0,12 *
26 0,12 *
27 0,12 *
28 10 *
29 * *
30 3,33 *
31 * *
32 10 *
33 * *
34 * *
35 * *
36 * *
37 * *
38 10 *
39 1,11 *
171 ·« 0 0« 00 *0 0<·0 • · ·· ···· 0 0 » ••0 0*0« 000
0 «00* 0000 00 ·00 00 0* 0« 00
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
41 1,11 3,33
42 0,37 *
43 0,37 *
45 0,37 *
46 0,01 3,33
47 0,12 *
48 0,12 *
49 0,04 *
50 3,33 *
51 0,37 *
52 1,11 *
53 1,11 *
54 0,12 *
55 * *
56 1,11 10
57 * 30
58 3,33 *
59 1,11 *
60 1,11 *
61 3,33 *
62 * 3,33
63 * *
64 3,33 *
65 1,11 *
66 * *
67 * 30
172 a· • a • > • ♦ aa a« ·« a a a · • a aa • » · · • · a · •a aa ta aaaa • · a a a a • a » • a a a • a aa
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
68 3,33 *
69 1,11 *
70 0,37 *
71 3,33 *
72 1,11 *
73 1,11 *
74 0,37 *
75 * *
76 1,11 *
77 0,12 *
78 * *
79 * *
80 * *
81 1,11 *
82 * *
83 0,37 *
84 0,37 *
85 0,37 *
86 0,37 *
87 1,11 *
88 0,37 30
89 0,37 10
90 0,12 10
91 0,37 10
92 3,33 3,33
93 0,12 10
94 0,01 3,33
173
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
95 1,11 *
96 0,12 10
97 1,11 *
98 0,37 *
99 0,37 *
100 * *
101 0,04 10
102 0,37 *
103 * 10
104 0,12 10
105 0,37 i,n
106 0,37 *
108 0,00017 0,04
109 0,01 0,37
110 3,33 *
111 3,33 *
112 * *
113 1,11 *
114 0,12 0,37
115 0,12 TU
116 * *
117 * *
118 0,01 0,04
119 0,01 0,12
120 0,01 0,01
121 0,01 0,04
122 0,01 0,12
• ·
174
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
123 0,12 10
124 1,11 10
125 0,01 0,37
126 0,04 0,04
127 0,01 0,12
128 * *
129 0,01 0,04
130 3,33 3,33
131 * 10
132 0,01 3,33
133 3,33 *
134 * *
135 * *
138 1,11 *
139 * *
140 * *
141 0,12 0,12
142 0,04 0,04
143 1,11 3,33
144 0,01 0,04
175
1.

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sloučenina obecného vzorce I:
    7eo kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    - alkenyl,
    - aryl, a
    - R4-aryl;
    Říje vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-alkenyl,
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    176
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Ci.ioalkyl,
    - CO-O-Ci-ioalkyl,
    -N3,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
    každé R3 je nezávisle H nebo Ci_ioalkyl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cj.ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde Ri je -alkyl-aryl.
  3. 3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde Ri je -(CH2)o-3-fenyl
  4. 4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde Ri je fenyl substituovaný skupinou
    -(CH2)o.3.
    Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé.
  5. 5.
    177
  6. 6. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde X je -CH2-CH2-.
  7. 7. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde X je -CH^HsXCHk)-.
  8. 8. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R2 je H.
  9. 9. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R2 je alkyl.
  10. 10. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R2 je -alkyl-O-alkyl.
    kde X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    R10 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl, a -aryl;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    - aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-alkenyl, • 9
    178 •9 9999 • · · 9 · 9 9 · 9 9 9 ·
    9 · · 9999 99 9
    9 9 999 99 999 9 9
    99 9 9999 9999
    99 999 99 99 99 99
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Cmoalkyl,
    - CO-O-CMoalkyl,
    -N3,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    n je 0 až 4;
    každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2~; každé R3 je nezávisle H nebo Cmoalkyl; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde Rio je aryl.
  12. 13. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde Rio je -(CH2)o-3-fenyl.
  13. 14. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde Rio je fenyl substituovaný -(CH2)o-3 - skupinou.
  14. 15. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé.
    179
  15. 16. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde X je -CH2-CH2-.
  16. 17. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde X je -CH(C2H5)(CH2)-.
  17. 18. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde R2 je H.
  18. 19. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde R2 je alkyl.
  19. 20. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde R2 je alkyl-O-alkyl.
  20. 21. S loučenina obecného vzorce III:
    kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    -aryl,
    - alkenyl, a
    - R4-aryl;
    R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    - aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-aryl,
    180
    - alkyl-Y-alkenyl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Ci-ioalkyl,
    - CO-O-Ci.ioalkyl,
    -n3,
    - aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0skupinami;
    každé R3 je nezávisle H nebo Cj.ioalkyl;
    každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
    n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci.iOalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 22. Sloučenina nebo sůl podle nároku 21, kde Ri je fenyl substituovaný ~(CH2)o-3 skupinou.
  22. 23. Sloučenina nebo sůl podle nároku 21, kde R2 je H nebo alkyl.
  23. 24. Sloučenina nebo sůl podle nároku 21, kde R2 je -alkyl-O-alkyl.
    181
  24. 25.
    Sloučenina obecného vzorce IV:
    • · ·· ·· ···· * » · · 9 9 1 • t ·· φ · · • ·· · · · · ·
    9 99 99 99 99 kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    Rio je vybráno ze skupiny zahrnující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl, a -aryl;
    R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-aryl,
    - alkyl-Y-alkenyl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Ci.ioalkyl,
    - CO-O-Ci-ioalkyl,
    182
    Μ A A A
    AAAA A
    A A AA A
    A A A A AAA • · ♦ A A • AAAA
    -n3,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    každé R3 je nezávisle H nebo Ci.ioalkyl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2S nje0až4;a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Cuoalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo j ej í farmaceuticky přij atelná sůl.
  25. 26. Farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  26. 27. Farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle nároku 11a farmaceuticky přijatelný nosič.
  27. 28. Farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle nároku 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  28. 29. Způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 tomuto živočichovi.
  29. 30. Způsob podle nároku 29, kde cytokinem je IFN-a.
  30. 31. Způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 11 tomuto živočichovi.
    4 ·
    183
    44 4444 •♦44 4 · · 4 44 · •44 44 44 · · 4 •4 444444444 4 •4 4 4 4 · f 4444 •4 4 4 4 4 4 44 44 44
  31. 32. Způsob podle nároku 31, kde cytokinem je IFN-a.
  32. 33. Způsob léčení virové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 tomuto živočichovi.
  33. 34. Způsob léčení nádorové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 tomuto živočichovi.
  34. 35. Způsob léčení virové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 11 tomuto živočichovi.
  35. 36. Způsob léčení nádorové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 11 tomuto živočichovi.
  36. 37. Způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 21 tomuto živočichovi.
  37. 38. Způsob podle nároku 37, kde cytokinem je IFN-a.
  38. 39. Způsob léčení virové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 21 tomuto živočichovi.
  39. 40. Způsob léčení nádorové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 21 tomuto živočichovi.
  40. 41. Sloučenina obecného vzorce V:
    (V)
    184 kde:
    •4 4444
    4 4 4 • 44
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    - aryl,
    - alkenyl,
    - R4-aryl, a -(CH2)i.io-CeC-RiO;
    Říje vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-alkenyl,
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Ci.ioalkyl,
    - CO-O-Ci.ioalkyl,
    -N3,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
    185 ·· 4 94 49 94 4449
    9 9 9 4 4 9 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 9 44 4 4 4
    9 4 9 9 9 9 4 4 4 4 4
    44 444 44 44 44 44
  41. 42.
    každé R3 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
    Rio je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cj-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    Sloučenina obecného vzorce VI:
    (VI) kde:
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-; Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    -aryl,
    - alkenyl,
    - R4-aryl, a
    - (CH2)mo-OC-Rio;
    R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-alkenyl,
    186 ·· « ·· 99 99 9999
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 99 99 99
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Ci-ioalkyl,
    - CO-O-CMoalkyl,
    -n3,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
    každé R3 je nezávisle H nebo Cmoalkyl;
    R10 je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  42. 43. Sloučenina obecného vzorce VII:
    187 kde:
  43. 44.
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    -aryl,
    - alkenyl,
    - R4-aryl, a
    - (CH2)1-io-C^C-RiO;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
    každé R3 je nezávisle H nebo Cpioalkyl;
    R10 je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
    n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    Sloučenina obecného vzorce VIII:
    kde:
    (VET)
    X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-; Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    -aryl,
    - alkenyl,
    - R4-aryl, a -(CH2)i-io-C^C-RiO;
    R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    L
    188 «0
    0«
    0 0 0 • 00
    0« »000 0 0 0 0 0 0
    - alkyl,
    - alkenyl,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-alkenyl,
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    -CO-N(R3)2,
    - CO-CMoalkyl,
    - CO-O-Cbioalkyl,
    -N3, *ς
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
    každé R3 je nezávisle H nebo Cuoalkyl;
    R10 je vybráno ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl a aryl;
    každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
    nje0až4;a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; a R7 je tert-butyl nebo benzyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    189 • 4 • » « 4
    4 4
    4 ** ♦· 4444 •4 4 ♦ · 4 44 · » 4 » 44 4 4 «
    4 · 4 4 « 44 4
  44. 45. Sloučenina obecného vzorce IX:
    kde: X je -CHR3-, -CHR3-alkyl- nebo -CHR3-alkenyl-;
    Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
    - aryl,
    - alkenyl,
    - Ri-aryl, a -(CH^mo-CsC-Rw;
    Říje vybráno ze skupiny obsahující:
    - vodík,
    - alkyl,
    - alkenyl,
    -aryl,
    - heteroaryl,
    - heterocyklyl,
    - alkyl-Y-alkyl,
    - alkyl-Y-alkenyl,
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    -OH,
    - halogen,
    -N(R3)2,
    - CO-N(R3)2,
    - CO-Cuoalkyl,
    - CO-O-Ci-ioalkyl, ♦ · 4444
    190 *· 4 44 44
    4 · 44 4 4·· • ♦ 4 4 4 44 « 4 444 44 4
    4 4 4 4 4 4 4
    44 444 44 44
    -ν3,
    -aryl,
    - heteroaryl, * - heterocyklyl,
    - CO-aryl, a
    - CO-heteroaryl;
    R4 je alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
    každé R3 je nezávisle H nebo Cj.ioalkyl; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; nje0až4;a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20031591A 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem CZ20031591A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031591A3 true CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (cs)
EP (6) EP1343784B1 (cs)
JP (7) JP2004529078A (cs)
KR (6) KR20030070049A (cs)
CN (6) CN1479739A (cs)
AR (6) AR035666A1 (cs)
AT (3) ATE296301T1 (cs)
AU (12) AU3249702A (cs)
BR (6) BR0116032A (cs)
CA (6) CA2431151A1 (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ20031591A3 (cs)
DE (3) DE60126645T2 (cs)
DK (3) DK1341790T3 (cs)
EE (6) EE200300274A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HR (6) HRP20030467B1 (cs)
HU (6) HUP0400704A2 (cs)
IL (6) IL155904A0 (cs)
MX (6) MXPA03004974A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526106A (cs)
PL (7) PL207340B1 (cs)
PT (2) PT1341791E (cs)
RU (6) RU2302418C2 (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK7152003A3 (cs)
TW (3) TWI222972B (cs)
UA (2) UA74852C2 (cs)
WO (6) WO2002046189A2 (cs)
ZA (6) ZA200305272B (cs)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
IL161786A0 (en) * 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US8221771B2 (en) * 2003-08-05 2012-07-17 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110013A2 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592904C (en) * 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006071997A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8062644B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2601924A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2598695A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006116475A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP2010531348A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 ノバルティス アーゲー 添加剤の少ないインフルエンザワクチン
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
MY150481A (en) * 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
EP2889042A3 (en) 2008-03-18 2015-10-14 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
BRPI1009842B8 (pt) 2009-03-25 2021-05-25 Univ Texas uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
HRP20190791T1 (hr) 2011-01-26 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Režim imuniziranja protiv rsv
SG194755A1 (en) 2011-05-13 2013-12-30 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP2717919B1 (en) 2011-06-03 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) * 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2669941C2 (ru) 2013-01-07 2018-10-17 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
SG11201603218UA (en) 2013-11-05 2016-05-30 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SG11201605455YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI691335B (zh) 2014-07-09 2020-04-21 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINES
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2018087699A2 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
WO2019166937A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
DK3797121T3 (da) 2018-05-23 2024-07-08 Pfizer Antistoffer, der er specifikke for CD3, og anvendelser deraf
SG11202010934SA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
JP7394790B2 (ja) * 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CA3107305A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
US20220226488A1 (en) 2019-02-12 2022-07-21 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
EP3947375B1 (en) 2019-03-27 2024-04-03 Merck Patent GmbH Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Limited 4-AMINO-IMIDAZOQUINOLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
PH12023550139A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (cs) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
SG46492A1 (en) 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE304852T1 (de) * 1999-01-08 2005-10-15 3M Innovative Properties Co Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
IL161786A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
ZA200305271B (en) 2004-10-08
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EE200300275A (et) 2003-10-15
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035669A1 (es) 2004-06-23
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
BR0116052A (pt) 2006-02-21
EE200300270A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
NZ526106A (en) 2004-11-26
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
AU3249702A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526089A (en) 2004-11-26
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
CN1252070C (zh) 2006-04-19
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CN1253452C (zh) 2006-04-26
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
PL366115A1 (en) 2005-01-24
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
AR035665A1 (es) 2004-06-23
AU3248202A (en) 2002-06-18
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
CA2436980C (en) 2011-03-29
NZ526087A (en) 2004-11-26
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
AR035668A1 (es) 2004-06-23
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
ZA200305273B (en) 2004-10-08
CA2436846C (en) 2010-11-16
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
SK287732B6 (en) 2011-07-06
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
AU3951702A (en) 2002-06-18
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
EE200300271A (et) 2003-10-15
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ZA200305270B (en) 2004-08-26
UA74852C2 (en) 2006-02-15
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
NO20032451L (no) 2003-07-16
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
BR0116026A (pt) 2004-12-21
PT1341790E (pt) 2007-05-31
NO326159B1 (no) 2008-10-13
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
US6953804B2 (en) 2005-10-11
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
BR0116032A (pt) 2006-02-21
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AR035666A1 (es) 2004-06-23
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032596L (no) 2003-06-06
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
AR035667A1 (es) 2004-06-23
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
PL361948A1 (en) 2004-10-18
IL156043A0 (en) 2003-12-23
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
IL155884A0 (en) 2003-12-23
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032452L (no) 2003-07-16
CN1894244A (zh) 2007-01-10
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
CN1297554C (zh) 2007-01-31
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US6670372B2 (en) 2003-12-30
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
IL155904A0 (en) 2003-12-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
ZA200305275B (en) 2004-10-08
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO20032449L (no) 2003-05-28
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
NO20032473L (no) 2003-05-30
CN1479738A (zh) 2004-03-03
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
TWI222972B (en) 2004-11-01
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
EE200300272A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
AU3951602A (en) 2002-06-18
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
IL155950A0 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031591A3 (cs) Imidazochinoliny substituované aryletherem
US6677348B2 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU2002239516A1 (en) Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002230618A1 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers