JP2004515501A - ヘテロ環式エーテル置換イミダゾキノリン - Google Patents

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Abstract

１位にエーテルおよびヘテロシクリルまたはヘテロアリール官能基を含むイミダゾキノリンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、免疫反応調整剤として有用である。本発明の化合物および組成物は、様々なサイトカインの生合成を誘発することができ、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む多様な状態の治療において有用である。

Description

【０００１】
発明の分野
この発明は、１位にエーテルおよびヘテロ環またはヘテロアリール官能基を有するイミダゾキノリン化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。この発明のもう１つの側面は、動物におけるサイトカイン生合成を誘発するため免疫調整剤として、およびウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む病気の治療におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。
【０００４】
イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および１位に置換基を含むエーテルを有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。これらは、米国特許第５，２６８，３７６号；第５，３８９，６４０号；第５，４９４，９１６号、および第ＷＯ９９／２９６９３号に記載されている。
【０００５】
サイトカイン生合成またはその他のメカニズムの誘発によって、免疫反応を調整する能力を有する化合物へのニーズが依然として存在する。
【０００６】
発明の概要
本発明者らは、動物におけるサイトカイン生合成の誘発において有用な、新しい種類の化合物を発見した。したがってこの発明は、１位に置換基を含むエーテルを有するイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン化合物を提供する。これらの化合物は、下記においてより詳細に規定される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）によって記載される。これらの化合物は、次の一般構造式を共有する：
【化１１】
Figure 2004515501
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）を有する各々の種類の化合物に対して本明細書において規定されているものと同じである。
【０００７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、サイトカイン生合成を誘発するこれらの能力、あるいは、動物に投与された時に免疫反応を調整する能力のために、免疫反応調整剤として有用である。このことによって、これらの化合物は、免疫反応におけるこのような変化に対して応答する、例えばウイルス性疾患および腫瘍などの多様な状態の治療において有用になる。
【０００８】
本発明はさらに、これらの免疫反応調整化合物を含む医薬組成物、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を動物に投与することによる、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法、動物におけるウイルス感染の治療方法、および／または動物における腫瘍性疾患の治療方法も提供する。
【０００９】
さらには本発明は、本発明の化合物、およびこれらの化合物の合成において有用な中間体の合成方法も提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
既に記載されているように、本発明者らは、動物においてサイトカイン生合成を誘発し、かつ免疫反応を調整するあるいくつかの化合物を発見した。このような化合物は、下記のような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）によって表わされる。
【００１１】
１位にエーテルおよびヘテロシクリルまたはヘテロアリール官能基を有する本発明のイミダゾキノリン化合物は、式（Ｉ）によって表わされる：
【化１２】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；および
−Ｒ４−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００１２】
本発明はまた、１位にエーテル官能基を含むイミダゾキノリン化合物も提供する。この場合、置換基を含むこのエーテルはまた、アルキニル基とヘテロシクリルまたはヘテロアリール基も含む。これらの化合物は、式（ＩＩ）によって表わされる：
【化１３】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１０は、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
ｎは０〜４であり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００１３】
本発明はまた、１位に置換基を含むエーテルおよびヘテロシクリルまたはヘテロアリールを有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含む。このようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩＩ）によって表わされる：
【化１４】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；および
−Ｒ４−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００１４】
本発明の免疫反応調整化合物のもう１つの追加の種類は、１位に置換基を含むエーテルを有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物であり、この場合、この置換基を含むエーテルはまた、アルキニル基およびヘテロシクリルまたはヘテロアリール基も含む。これらの化合物は、式（ＩＶ）によって表わされる：
【化１５】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１０は、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００１５】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じであり、Ｒ１１は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキルであり、この場合、このヘテロアリール基は、非置換であってもよく、あるいは下に規定されているように置換されていてもよく、あるいはＲ１１は、下に規定されているような置換ヘテロアリールであるが、ただし、もしもＲ１１が置換ヘテロアリールであるならば、少なくとも１つの置換基は、エーテル結合に対してオルトまたはパラの位置にある、強い電子求引性基であるという条件がある。
【００１６】
反応スキームＩにおいて、式Ｘの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールは、式ＸＩのハロゲン化物でアルキル化されて、式ＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式Ｉの亜属である。式Ｘのアルコールを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応させて、アルコキシドを形成する。ついでこのハロゲン化物が反応混合物に添加される。この反応は、周囲温度において、あるいは所望であれば穏やかな加熱（約５０℃）を行なって実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【００１７】
式Ｘの多くの化合物は知られている。例えばＧｅｒｓｔｅｒの米国特許第４，６８９，３３８号およびＧｅｒｓｔｅｒらの米国特許第５，６０５，８９９号参照。これらの特許の開示は、参照して本明細書に組込まれる。ほかのものは、既知の合成経路を用いて容易に調製することができる。例えばＡｎｄｒｅらの米国特許第５，５７８，７２７号；Ｇｅｒｓｔｅｒの米国特許第５，１７５，２９６号；Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓらの米国特許第５，３９５，９３７号；およびＧｅｒｓｔｅｒらの米国特許第５，７４１，９０８号参照。これらの特許の開示は、参照して本明細書に組込まれる。式ＸＩの多くのハロゲン化物は、市販されており、その他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。
【化１６】
Figure 2004515501
【００１８】
この発明の化合物はまた、反応スキームＩＩにしたがって調製することもできる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００１９】
反応スキームＩＩの工程（１）において、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールのヒドロキシ基は、ベンジル基によって保護されている。式ＸＩＩＩのアルコールを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応させ、アルコキシドを形成する。ついでこのアルコキシドを臭化ベンジルでアルキル化させて、式ＸＩＶの化合物を生じる。この反応は、周囲温度において実施することができる。式ＸＩＩＩの多くの化合物は知られている。例えばＧｅｒｓｔｅｒの米国特許第４，６８９，３３８号参照；その他のものは、既知の合成経路を用いて容易に調製することができる。例えばＧｅｒｓｔｅｒの米国特許第５，６０５，８９９号およびＧｅｒｓｔｅｒの米国特許第５，１７５，２９６号参照。
【００２０】
反応スキームＩＩの工程（２）において、Ｎ−オキシドを形成しうる通常の酸化剤を用いて、式ＸＩＶの化合物を酸化して、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを生じる。好ましくは、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＩＶの化合物の溶液を、周囲温度において３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて酸化させる。
【００２１】
反応スキームＩＩの工程（３）において、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを塩素化して、式ＸＶＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じる。好ましくは、例えばトルエンなどの適切な溶媒中の式ＸＶの化合物の溶液を、周囲温度においてオキシ塩化リンで処理する。
【００２２】
反応スキームＩＩの工程（４）において、式ＸＶＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、フェノールと反応させて、式ＸＶＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じる。このフェノールを、例えばダイグライムなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムと反応させてフェノキシドを形成する。ついでこのフェノキシドを、高温において式ＸＶＩの化合物と反応させる。
【００２３】
反応スキームＩＩの工程（５）において、このベンジル保護基を、式ＸＶＩＩの化合物から除去して、式ＸＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを生じる。この反応は好ましくは、周囲温度において例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＶＩＩの化合物の溶液に、制御的にトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）を添加することによって実施される。
【００２４】
反応スキームＩＩの工程（６）において、式ＸＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、ハロゲン化物Ｈａｌ−Ｒ１１でアルキル化して、式ＸＩＸの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを生じる。式ＸＶＩＩＩの化合物のアルコキシドは、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下に、水性５０％水酸化ナトリウムと、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒との二相混合物にこのアルコールを添加することによって形成される。ついでこのアルコキシドをアルキル化する。この反応は、周囲温度において実施することができる。
【００２５】
反応スキームＩＩの工程（７）において、式ＸＩＸの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルをアミン化して、式ＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式Ｉの亜属である。この反応は、式ＸＩＸの化合物と酢酸アンモニウムとを組合わせ、その結果生じた混合物を約１５０℃で加熱することによって実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化１７】
Figure 2004515501
【００２６】
本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンは、反応スキームＩＩＩにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００２７】
反応スキームＩＩＩにおいて、式ＸＸの４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＩのハロゲン化物でアルキル化して、式ＸＸＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは、式ＩＩＩの亜属である。式ＸＸのアルコールを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応させて、アルコキシドを形成する。ついでこのアルコキシドを、ハロゲン化物と組合わせる。この反応は、周囲温度において実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【００２８】
式ＸＸの多くのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは知られている。例えばＮｉｋｏｌａｉｄｅｓらの米国特許第５，３５２，７８４号参照；その他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。例えばＬｉｎｄｓｔｒｏｍの米国特許第５，６９３，８１１号参照。これらの特許の開示は、参照して本明細書に組込まれる。
【化１８】
Figure 2004515501
【００２９】
本発明の化合物は、反応スキームＩＶにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じであり、Ｒ１２は非置換であってもよく、あるいは下に規定されているように置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００３０】
反応スキームＩＶの工程（１）において、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、式ＸＸＩＩのハロゲン化物でアルキル化して、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを生じる。式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＸＩＩのハロゲン化物とを、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下に、５０％水性水酸化ナトリウムと例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒との二相混合物中に組合わせる。この反応は、周囲温度において実施することができる。
【００３１】
反応スキームＩＶの工程（２）において、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、反応スキームＩＩの工程（２）の方法を用いて酸化し、式ＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを生じる。
【００３２】
反応スキームＩＶの工程（３）において、式ＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを、トリクロロアセチルイソシアネートと反応させて、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアセトアミドを生じる。好ましくはこのイソシアネートを、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中の５Ｎ−オキシドの溶液に、周囲温度において制御的に添加する。
【００３３】
反応スキームＩＶの工程（４）において、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアセトアミドを加水分解して、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。この加水分解は、好ましくはナトリウムメトキシドを用いてメタノール中の式ＸＸＶの化合物の溶液を処理して、通常の方法によって実施することができる。
【００３４】
反応スキームＩＶの工程（５）において、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、遷移金属触媒を用いて、式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と組合わせて、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式ＩＩの亜属である。好ましくは式ＸＸＶＩの化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中の銅（Ｉ）ヨウ化物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰のトリエチルアミンの存在下に、ハロゲン化物と組合わせる。この反応は好ましくは高温（６０〜８０℃）において実施する。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化１９】
Figure 2004515501
【００３５】
本発明の化合物は、反応スキームＶにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じであり、ＢＯＣは、第三ブトキシカルボニルである。
【００３６】
反応スキームＶの工程（１）において、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基を、第三ブトキシカルボニル基で保護する。式ＸＸＶＩの化合物を、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、ジ−第三−ブチルジカルボネートと組合わせる。この反応は、高温（８０〜８５℃）で実施される。
【００３７】
反応スキームＶの工程（２）において、式ＸＸＶＩＩＩの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、遷移金属触媒を用いて、式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と組合わせ、式ＸＸＩＸの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。好ましくは式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中の銅（Ｉ）ヨウ化物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰のトリエチルアミンの存在下、このハロゲン化物と組合わせる。この反応は周囲温度において、または高温（４０〜８０℃）において実施することができる。
【００３８】
反応スキームＶの工程（３）において、この保護基を、酸性条件下に加水分解によって除去し、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式ＩＩの亜属である。好ましくは式ＸＸＩＸの化合物を、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中にトリフルオロ酢酸で処理する。この反応は、周囲温度においてまたは低温（０℃）において実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【００３９】
反応スキームＶの工程（４）において、式ＸＸＩＸの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアルキン結合を還元して、保護された式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。好ましくはこの還元は、通常の不均一水素化触媒、例えば酸化白金、炭素上白金、または炭素上パラジウムを用いて実施される。この反応は、例えばメタノールなどの適切な溶媒中で、パー（Ｐａｒｒ）装置で都合よく実施することができる。
【００４０】
反応スキームＶの工程（５）において、式ＸＸＸの化合物の保護基を、工程（３）と同じ方法で除去し、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式Ｉの亜属である。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化２０】
Figure 2004515501
【００４１】
本発明の化合物は、反応スキームＶＩにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じであり、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４２】
反応スキームＶＩの工程（１）において、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基を、ベンジルオキシカルボニル基で保護する。式ＸＸＶＩの化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でジベンジルジカーボネートと組合わせる。この反応は、周囲温度において、または穏やかな加熱（４０℃）を用いて実施することができる。
【００４３】
反応スキームＶＩの工程（２）において、式ＸＸＸＩＩの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、遷移金属触媒を用いて、式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と組合わせ、式ＸＸＸＩＩＩの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。好ましくは式ＸＸＸＩＩの化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中の銅（Ｉ）ヨウ化物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰のトリエチルアミンの存在下、このハロゲン化物と組合わせる。この反応は周囲温度において、または高温（４０〜８０℃）において実施することができる。
【００４４】
反応スキームＶＩの工程（３）において、これらの保護基を、加水分解によって除去し、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式ＩＩの亜属である。好ましくは式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、例えばメタノールなどの適切な溶媒中にナトリウムメトキシドで処理する。この反応は、周囲温度において実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【００４５】
反応スキームＶＩの工程（４）において、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の保護基を、水素化分解によって除去し、このアルキン結合を還元して、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式Ｉの亜属である。好ましくはこの水素化分解／還元は、炭素上の水酸化パラジウムを用いて実施される。この反応は、例えばメタノールなどの適切な溶媒中で、パー（Ｐａｒｒ）装置で都合よく実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化２１】
Figure 2004515501
【００４６】
本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００４７】
反応スキームＶＩＩの工程（１）において、式ＸＸＸＩＶの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させて、式ＸＸＸＶの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを生じる。この反応は、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＸＸＩＶの化合物の溶液にアミンを添加し、任意に加熱して実施することができる。式ＸＸＸＩＶの多くのキノリンは知られており、あるいは既知の合成方法を用いて調製することができる（例えばＡｎｄｒｅらの米国特許第４，９８８，８１５号およびその中の引例参照）。
【００４８】
反応スキームＶＩＩの工程（２）において、式ＸＸＸＶの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して、式ＸＸＸＶＩの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを生じる。好ましくはこの還元は、例えば炭素上の白金または炭素上のパラジウムなどの通常の不均一水素化触媒を用いて実施される。この反応は、例えばイソプロピルアルコールまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、パー（Ｐａｒｒ）装置で都合よく実施することができる。
【００４９】
反応スキームＶＩＩの工程（３）において、式ＸＸＸＶＩの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはその同等物と反応させて、式ＸＸＸＶＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じる。カルボン酸との適切な同等物には、オルトエステル、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートが含まれる。このカルボン酸または同等物は、これが式ＸＸＸＶＩＩの化合物における所望のＲ２置換基を生じるように選ばれる。例えばトリエチルオルトホルメートは、Ｒ２が水素である化合物を生じ、トリエチルオルトアセテートは、Ｒ２がメチルである化合物を生じる。この反応は、溶媒の不存在下、または例えばトルエンなどの不活性溶媒中で実施することができる。この反応は、反応の副生物として形成された任意のアルコールまたは水を追出すのに十分な加熱を行なって実施される。任意に、例えば塩酸ピリジンなどの触媒を含めることもできる。
【００５０】
あるいは、工程（３）は、（ｉ）式ＸＸＸＶＩのジアミンと、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌのハロゲン化アシルとの反応、ついで（ｉｉ）環化によって実施することができる。部分（ｉ）において、このハロゲン化アシルを、例えばアセトニトリル、ピリジン、またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のジアミンの溶液に添加する。この反応は、周囲温度において実施することができる。部分（ｉｉ）において、部分（ｉ）の生成物を、アルコール溶媒中で塩基の存在下に加熱する。好ましくは部分（ｉ）の生成物を、過剰のトリエチルアミンの存在下にエタノール中で還流するか、またはメタノールアンモニウムとともに加熱する。あるいは、工程（ｉ）がピリジン中で実施された場合、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）が完了したことを分析が示した後でこの反応混合物を加熱して実施することができる。
【００５１】
反応スキームＶＩＩの工程（４）において、式ＸＸＸＶＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをアミン化して、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。この反応は、アルカノール中のアンモニア溶液の存在下、密閉反応器において加圧下、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を加熱することによって（例えば１２５〜１７５℃）実施される。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化２２】
Figure 2004515501
【００５２】
本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩＩにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００５３】
反応スキームＶＩＩＩにおいて、式ＸＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式ＸＸＸＩＸのハロゲン化物でアルキル化し、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムと反応させる。ついでこのハロゲン化物を反応混合物に添加する。この反応は、高温（約１００℃）で実施することができる。アルキル化は、Ｎ１とＮ３窒素との両方において発生する。しかしながら所望の１−異性体は、例えばカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化などの通常の技術を用いて、３−異性体から容易に分離することができる。
【００５４】
式ＸＸＸＶＩＩＩの多くの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。その他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。例えばＧｅｒｓｔｅｒの米国特許第５，７５６，７４７号およびその中の引例参照。
【化２３】
Figure 2004515501
【００５５】
本発明の化合物は、反応スキームＩＸにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００５６】
反応スキームＩＸの工程（１）において、式ＸＬの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールを塩素化して、式ＸＬＩの５−クロロ−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを生じる。通常の塩素化剤を用いることができる。好ましくはこの反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中のオキシ塩化リンを用いて実施される。式ＸＬの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールは知られており、または既知の合成方法を用いて調製することができる（例えばＧｅｒｓｔｅｒらの米国特許第５，７４１，９０８号およびその中の引例参照）。
【００５７】
反応スキームＩＸの工程（２）において、式ＸＬＩの５−クロロ−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させて、式ＸＬＩＩの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミンを生じる。この反応は、トリエチルアミンの存在下、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＬＩの化合物の溶液にアミンを添加することによって実施することができる。
【００５８】
反応スキームＩＸの工程（３）において、式ＸＬＩＩの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミンを、反応スキームＶＩＩの工程（２）の方法を用いて還元し、式ＸＬＩＩＩのテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミンを生じる。
【００５９】
反応スキームＩＸの工程（４）において、式ＸＬＩＩＩのテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミンを、反応スキームＶＩＩの工程（３）の方法を用いて環化し、式ＸＬＩＶの６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを生じる。
【００６０】
反応スキームＩＸの工程（５）において、式ＸＬＩＶの６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを還元して、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。工程（５）は、（ｉ）式ＸＬＩＶの化合物とトリフェニルホスフィンとを反応させること、ついで（ｉｉ）加水分解することを含む。部分（ｉ）は、例えば１，２−ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中で式ＸＬＩＶの化合物とトリフェニルホスフィンとを組合わせ、加熱することによって実施することができる。部分（ｉｉ）は、部分（ｉ）からの生成物の加水分解を含む。この加水分解は、通常の方法、例えば水または低級アルカノールの存在下、任意に例えばアルカリ金属水酸化物または低級アルコキシドなどの触媒の存在下における加熱などによって実施することができる。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化２４】
Figure 2004515501
【００６１】
本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンは、反応スキームＸにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００６２】
反応スキームＸの工程（１）において、式ＸＸの４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、反応スキームＩＩＩの方法を用いて式Ｈａｌ−（ＣＨ２）１ 〜 １０ＣＨ≡ＣＨのハロゲン化物でアルキル化して、式ＸＬＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。
【００６３】
反応スキームＸの工程（２）において、式ＸＬＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、反応スキームＩＶの工程（５）の方法を用いて式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と組合わせて、式ＸＬＩＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。これは式ＩＶの亜属である。この生成物または薬学的に許容可能なその塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
【化２５】
Figure 2004515501
【００６４】
本発明の化合物は、反応スキームＸＩにしたがって調製することができる。これらの式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、上に規定されているものと同じである。
【００６５】
反応スキームＸＩの工程（１）において、式ＸＬＶＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを塩素化して、式ＸＬＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを生じる。通常の塩素化剤を用いることができる。好ましくはこの反応は、式ＸＬＶＩＩの化合物とオキシ塩化リンとを組合わせ、加熱することによって（５５〜６５℃）実施される。式ＸＬＶＩＩの化合物は知られており、あるいは既知の合成方法を用いて調製することができる（例えばＮｉｋｏｌａｉｄｅｓらの米国特許第５，３５２，７８４号およびその中の引例参照）。
【００６６】
反応スキームＸＩの工程（２）において、式ＸＬＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させて、式ＸＬＩＸの２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを生じる。この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の式ＸＬＶＩＩＩの化合物の溶液にアミンを添加し、加熱することによって（５５〜６５℃）実施することができる。
【００６７】
反応スキームＸＩの工程（３）において、式ＸＬＩＸの２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを、反応スキームＩＩの工程（４）の方法を用いてフェノールと反応させて、式Ｌの２−フェノキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを生じる。
【００６８】
反応スキームＸＩの工程（４）において、式Ｌの２−フェノキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを、反応スキームＶＩＩの工程（２）の方法を用いて還元し、式ＬＩの２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミンを生じる。
【００６９】
反応スキームＸＩの工程（５）において、式ＬＩの２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミンを、反応スキームＶＩＩの工程（３）の方法を用いて環化し、式ＬＩＩの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じる。
【００７０】
反応スキームＸＩの工程（６）において、式ＬＩＩの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、反応スキームＩＩの工程（７）の方法を用いてアミン化し、式ＩＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。
【化２６】
Figure 2004515501
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の合成における中間体として有用な新規化合物も提供する。これらの中間体化合物は、下記においてより詳細に説明されている構造式（Ｖ）〜（ＩＸ）および（ＸＬＩＶ）を有する。
【００７２】
中間体化合物の１つの種類は、式（Ｖ）を有する：
【化２７】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ヘテロシクリル；および
−（ＣＨ２）１ 〜 １０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
Ｒ１０は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７３】
中間体のもう１つの種類は、式（ＶＩ）のイミダゾキノリン−４−フェノキシ化合物である：
【化２８】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ヘテロシクリル；および
−（ＣＨ２）１ 〜 １０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
Ｒ１０は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７４】
中間体化合物のもう１つの種類は、式（ＶＩＩ）によって表わされる：
【化２９】
Figure 2004515501
（式中、Ｚは、ＮＨ２またはＮＯ２であり；
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；および
−Ｒ４−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７５】
中間体のもう１つの種類は、式（ＸＬＩＶ）によって表わされる：
【化３０】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；および
−Ｒ４−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７６】
中間体のさらにもう１つの種類は、式（ＶＩＩＩ）を有する：
【化３１】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；および
−Ｒ４−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、第三ブチルまたはベンジルである）、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７７】
中間体のもう１つの種類は、式（ＩＸ）のイミダゾキノリン−４−クロロ化合物である：
【化３２】
Figure 2004515501
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ヘテロアリール；および
−Ｒ４−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
または薬学的に許容可能なその塩である。
【００７８】
ここで用いられている「アルキル」、「アルケニル」という用語、および接頭辞「アルク（ａｌｋ）」は、直鎖基と枝分かれ鎖基との両方、および環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。ほかに特定されていなければ、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。好ましい基は、全部で１０個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環炭素原子を有する。環式基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、およびアダマンチルが含まれる。
【００７９】
さらには、−Ｘ−基のアルキルおよびアルケニル部分は、非置換であってもよく、あるいは１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【００８０】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子によって置換されている基を含んでおり、これには過フッ素化基が含まれる。このことはまた、接頭辞「ハロ−」を含む基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル等である。
【００８１】
本明細書において用いられている「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環または環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが含まれる。「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１つの環へテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系が含まれる。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、プリニル等が含まれる。
【００８２】
「ヘテロシクリル」には、少なくとも１つの環へテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環系が含まれ、これには、前記ヘテロアリール基のいずれかの完全飽和および一部不飽和誘導体が含まれる。ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル等が含まれる。
【００８３】
アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもよく、あるいは独立して下記のものからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。すなわち、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アロイルオキシ、アロイルチオ、アロイルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキレンスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノである。しかしながらヘテロシクリルの場合、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルは認められない。その他の基が、「置換されている」または「任意に置換されている」とみなされているならば、その場合にはこれらの基もまた、上に列挙された置換基の１つ以上によって置換されていてもよい。
【００８４】
あるいくつかの置換基が一般に好ましい。例えば好ましいヘテロアリール基には、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、２−ピリミジン、および５−ピリミジンが含まれる。好ましくはＲ置換基はまったく存在しない（すなわちｎは０である）。好ましいＲ２基には、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル）、メトキシエチル、およびエトキシメチルが含まれる。これらの好ましい置換基の１つ以上は、存在するとすれば、本発明の化合物中に任意の組合わせとして存在してもよい。
【００８５】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体（例えばジアステレマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【００８６】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００８７】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【００８８】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【００９０】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【００９２】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【００９３】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【００９４】
これらの化合物の免疫反応調整効果によって、これらは非常に多様な状態の治療において有用になる。例えばＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの生産を誘発する能力のために、これらの化合物は特に、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用である。この免疫調整活性は、本発明の化合物が、例えば非限定的ではあるが、ウイルス性疾患などの病気の治療において有用であることを示唆している。これらには、下記のものが含まれる。すなわち、性器ゆうぜい；尋常性ゆうぜい；足底ゆうぜい；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスウイルスＩ型およびＩＩ型；伝染性軟ゆう；痘瘡、特に大痘瘡；ライノウイルス；アデノウイルス；インフルエンザ；パラ−インフルエンザ；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；上皮内腫瘍形成、例えば頚管上皮内腫瘍形成；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および関連腫瘍形成；真菌症、例えばカンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコックス髄膜炎；腫瘍性疾患、例えば基底細胞カルシノーマ、ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮細胞ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、およびその他のガン；寄生虫症、例えばニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア症；および細菌感染、例えば結核、およびトリ型結核菌である。本発明の化合物を用いて治療することができるその他の病気または状態には、紫外線角膜炎；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；ハンセン氏病；多発性硬化症；オンメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群；円板状エリテマトーデス；ボウエン病；退形成丘疹症；円形脱毛症；外科手術後のケロイド形成およびその他の種類の手術後瘢痕の阻害が含まれる。さらにはこれらの化合物は、慢性創傷を含む傷の治癒を向上または刺激しうるであろう。これらの化合物は、例えば移植患者、ガン患者、およびＨＩＶ患者における細胞性免疫の抑制後に発生する日和見感染および腫瘍の治療に対して有用になりうる。
【００９５】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【００９６】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【００９７】
下記の実施例において、これらの化合物のいくつかを、半−分取ＨＰＬＣ（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ）を用いて精製した。２つの異なる方法を用いた。これらの方法を下に記載する。どちらの方法も、９００シリーズ・インテリジェント・インタフェース（Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を備えたＡ−１００ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）−６を用いた。半−分取ＨＰＬＣフラクションを、ＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切なフラクションを組合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を生じた。
【００９８】
方法Ａ
カラム：カラムマイクロソーブ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）Ｃ１８、２１．４×２５０ｍｍ、８ミクロン粒度、６０Å細孔；流量：１０ｍＬ／分；２５分で２〜９５％Ｂの勾配溶離、９５％Ｂにおいて５分間の保持、この場合、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである；フラクション回収を開始させるための２５４ｎｍにおけるピーク検出。
【００９９】
方法Ｂ
カラム：フェノメネックス・カプセル・パック（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ）Ｃ１８、３５×２０ｍｍ、５ミクロン粒度；流量：２０ｍＬ／分；１０分で５〜９５％Ｂの勾配溶離、９５％Ｂにおいて２分間の保持、この場合、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである；フラクション回収を開始させるための２５４ｎｍにおけるピーク検出。
【０１００】
実施例１
１−（２−｛［３−（イソキノリン−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３３】
Figure 2004515501
【０１０１】
パートＡ
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−エタノール（２８．５ｇ、０．１３３モル）を、１時間にわたって、水酸化ナトリウム（５０％２４０ｍＬ）、ジクロロメタン（２４０ｍＬ）、臭化プロパルギル（８０％３９．６ｇ、０．２６６モル）、および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（２．４６ｇ、０．０１３ミリモル）の混合物に、ポーションに分けて添加した。その結果生じた反応混合物を、周囲温度において１６時間攪拌させた。その時、反応混合物は均一であった。これらの層を分離した。この水性フラクションを追加のジクロロメタンで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで減圧下に濃縮した。その結果生じた残渣をジエチルエーテルと組合わせ、この混合物を攪拌させた。オレンジ色の固体を濾過によって単離した。この物質を、酢酸エチルから再結晶させると、１９．８ｇの２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル（２−プロピニル）エーテルを黄色い結晶性固体として生じた。融点、１２４〜１２６℃。
分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏについての計算値：％Ｃ、７１．７０；％Ｈ、５．２１；％Ｎ、１６．７２。；実測値：％Ｃ、７１．８５；％Ｈ、５．２５；％Ｎ、１６．９０。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：２５２．１１３７；実測値：２５２．１１４１。
【０１０２】
パートＢ
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル（２−プロピニル）エーテル（１９．７ｇ、７８．４ミリモル）とクロロホルムとを組合わせ、ついで０℃まで冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％１５．７ｇ）を添加し、この混合物を０．５時間攪拌させた。この混合物を周囲温度まで温めたが、その時までにすべての物質は溶液状になった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、いくつかの出発原料が依然として存在することを示したので、さらに３−クロロペルオキシ安息香酸（２つの別々の４ｇポーション）を添加した。第二ポーションを添加してから約０．５時間後、ＴＬＣは出発原料を示さなかった。この反応溶液を、１０％水酸化ナトリウムで抽出した。ついでこの水性フラクションを、ジクロロメタンで多数回抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮すると、１８．５ｇの１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを黄色い油として生じた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（ＭＨ＋）についての計算値：２６８．１０８６；実測値：２６８．１０９８。
【０１０３】
パートＣ
窒素雰囲気下、トリクロロアセチルイソシアネート（１５．５ｇ、８２．２ミリモル）を、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１８．３ｇ、６８．５ミリモル）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との混合物に一滴ずつ添加した。激しい二酸化炭素放出（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）が観察された。約０．５時間後、この物質のすべてが溶液状になった。この反応溶液を約１時間攪拌させた。この時、ＴＬＣによる分析は、少量の出発原料の存在を示した。さらにトリクロロアセチルイソシアネート（４．５ｇ）を添加した。１時間後、ＴＬＣ分析は、この反応が完了したことを示した。減圧下に揮発性物質を除去すると、Ｎ−｛１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝−２，２，２−トリクロロアセトアミドを薄い黄色い固体として生じた。
【０１０４】
パートＤ
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を、パートＣからの固体とメタノール（２００ｍＬ）との混合物に添加し、この物質のすべてが溶液状になった。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％５０ｇ）を添加し、この溶液を一晩周囲温度において攪拌させた。その結果生じた沈殿物を濾過によって単離した。この濾過物を、約１００ｍＬの容積まで濃縮し、沈殿物の第二回収物（ｃｒｏｐ）を濾過によって単離した。これらの２つの回収物を組合わせ、真空乾燥器において６０℃で１６時間乾燥すると、１６．４ｇの１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの固体として生じた。融点、２２５〜２２７℃。
分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ（Ｈ２Ｏ）１／４についての計算値：％Ｃ、６６．５３；％Ｈ、５．４０；％Ｎ、２０．６９。；実測値：％Ｃ、６６．３３；％Ｈ、５．１８；％Ｎ、２１．１２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：２６７．１２４６；実測値：２６７．１２５３。
【０１０５】
パートＥ
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１６ｇ、６０．１ミリモル）、ジ−第三ブチルジカーボネート（３２．７ｇ、１５０ミリモル）、トリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１ｇ）を組合わせ、８０〜８５℃まで加熱した。約１時間後、この混合物は均一になり、ＴＬＣ分析は、出発原料がほとんど残留していないことを示した。この溶液をさらに１時間加熱した。この溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。これらの層を分離し、水性フラクションを酢酸エチルで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、水ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮すると、薄いオレンジがかった黄色い固体を生じた。この物質をジエチルエーテルで粉砕すると、２２．６ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの固体として生じた。融点、１３９〜１４２℃。
分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５についての計算値：％Ｃ、６４．３６；％Ｈ、６．４８；％Ｎ、１２．０１。；実測値：％Ｃ、６４．４０；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１２．０６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４６７．２２９４；実測値：４６７．２３０７。
【０１０６】
パートＦ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．１４ミリモル）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．５６ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を組合わせ、その結果生じた溶液を、８０〜８５℃まで加熱した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．１１モル）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０４ｇ、０．２１ミリモル）、および４−ブロモイソキノリン（０．４９ｇ、２．３５ミリモル）を添加した。３時間後、高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水勾配での逆相）による分析は、この反応が完了したことを示した。この反応溶液を、激しい攪拌を伴なってゆっくりと水中に注ぎ入れた。クリーム色の沈殿物を、濾過によって単離し、水で洗浄し、ついで真空乾燥器において（＜４０℃）１６時間乾燥すると、１．２１ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（イソキノリン−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じた。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋）についての計算値：５９４．２７１６；実測値：５９４．２７３２。
【０１０７】
パートＧ
窒素雰囲気下、パートＦからの物質を、ジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）との混合物にポーションに分けて添加した。その結果生じた溶液を、周囲温度において２時間攪拌させた。この時ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタン／メタノール（約４／１）および２０％水酸化ナトリウムで希釈した。これらの層を分離した。水性フラクションを、ジクロロメタン／メタノール（約４／１）で抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．１５ｇの１−（２−｛［３−（イソキノリン−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの固体として生じた。融点、ｄｅｃ＞２０５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３９４．１６６８；実測値：３９４．１６６９。
【０１０８】
実施例２
１−（２−｛［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３４】
Figure 2004515501
【０１０９】
パートＡ
実施例１パートＦの一般的な方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．１４ミリモル）と２−ブロモチアゾールとを反応させると、０．９７ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをガラス状の黄色い固体として生じた。
ＭＳ（ＣＩ）５５０、４５０、３５０
【０１１０】
パートＢ
実施例１パートＧの一般的な方法を用いて、パートＢからの物質を加水分解すると、０．１１ｇの１−（２−｛［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として生じた。融点、１５７〜１５９℃。
分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５ＯＳ・（Ｈ２Ｏ）１／４についての計算値：％Ｃ、６１．０９；％Ｈ、４．４２；％Ｎ、１９．７９。；実測値：％Ｃ、６１．０６；％Ｈ、４．３７；％Ｎ、１９．５３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋）についての計算値：３４９．０９９７；実測値：３４９．０９８８。
【０１１１】
実施例３
１−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３５】
Figure 2004515501
【０１１２】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．２５ｇ、４．８２ミリモル）、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６４ミリモル）、４−ヨードピラゾール（１．０２ｇ、５．３０ミリモル）、および無水アセトニトリル（４０ｍＬ）を組合わせた。窒素を、その結果生じた溶液に１０分間通気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ、０．０９６モル）および銅（Ｉ）ヨウ化物（３７ｍｇ、０．１９２ミリモル）を添加し、この溶液を４０℃まで加熱した。１時間後、ＨＰＬＣ（逆相）による分析は、反応が発生しなかったことを示した。この反応溶液を約９０℃まで加熱した。４時間後、ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。これらの揮発性物質を、減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、１．２ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色固体として生じた。
【０１１３】
パートＢ
パートＡからの物質を、メタノール（約２０ｍＬ）および触媒（炭素上１０％パラジウム０．２５ｇ）と組合わせた。この混合物を４時間水素化した。この時、逆相ＬＣ−ＭＳによる分析は、アルケンおよびアルカンへの還元を示した。さらに触媒（０．２５ｇ）を添加し、この混合物を２日間水素化した。この時ＬＣ−ＭＳは、出発物質もアルケンも含まない１つの生成物を示した。この混合物を濾過し、この濾過物をメタノールで洗浄した。この溶液を濃縮して、固体を生じた。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（９／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、０．９ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１８Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）５３７、４３７、３３７。
【０１１４】
パートＣ
窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸を、Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、０．９３ミリモル）とジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物に添加した。その結果生じた溶液を１６時間攪拌させた。その時、ＬＣ−ＭＳによる分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル（約１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成され、この反応混合物を２時間攪拌させた。この固体を濾過によって単離し、ついでこれをフラッシュクロマトグラフィー（９／１〜８／２ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、０．１８ｇの１−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾ−４−リル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として生じた。融点、１６３〜１６９℃。
分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ・（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）０．１５についての計算値：％Ｃ、６２．１８；％Ｈ、５．７５；％Ｆ、２．４２；％Ｎ、２３．７７。；実測値：％Ｃ、６１．８６；％Ｈ、５．７０；％Ｆ、２．５２；％Ｎ、２３．４４。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例４
１−［２−（３−ピリミジン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３６】
Figure 2004515501
【０１１６】
パートＡ
窒素雰囲気下、ジベンジルジカーボネート（５０ｇ、１７４ミリモル）を、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１６．４ｇ、６１．６ミリモル）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）との混合物に添加した。この反応混合物を、周囲温度において１６時間攪拌させ、反応混合物が均一に変わった。この反応混合物を、酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮して、半固体を生じた。この物質をジエチルエーテルで粉砕すると、２７．４ｇのＮ，Ｎ−（ビス−ベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として生じた。
【０１１７】
パートＢ
Ｎ，Ｎ−（ビス−ベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、１．８７ミリモル）、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８６ミリモル）、および２−ブロモピリミジン（０．３２７ｇ、２．０６ミリモル）を組合わせた。窒素雰囲気下、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０１４ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度に１５分間維持し、ついで１．５時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を分離し、ついでＵＶ物質が水性層中に残留しなくなるまで酢酸エチルで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮した。この残渣を、９８／２酢酸エチル／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、０．６８ｇのモノおよびジベンジルオキシカルボニル保護１−｛２−［（３−ピリミジン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ３５Ｈ２８Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ６１３（ＭＨ＋）についてＭＳ（ＣＩ）、５６９、４６１、３４５。
【０１１８】
パートＣ
パートＢからの物質、水酸化パラジウム（炭素上２０％０．２５ｇ）、およびメタノール（２５ｍＬ）を組合わせ、４７ｐｓｉ（３．３Ｋｇ／ｃｍ２）において３時間周囲温度で水素化した。この反応混合物を週末の間放置した。その時、分析は、保護されたアミノ基を有するなんらかの生成物の存在を示した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、この濾過物を、約１６時間ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％１ｍＬ）で処理して、これらの保護基を除去した。反応混合物を減圧下に濃縮した。この残渣を、１／１／１酢酸エチル／メタノール／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、０．２３５ｇの固体を生じた。この物質をホットトルエンとともに攪拌し、ついで濾過して不溶物質を除去した。この濾過物を減圧下に濃縮した。この残渣をイソプロパノールおよび酢酸エチルで粉砕すると、６１ｍｇの１−［２−（３−ピリミジン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを固体として生じた。融点、１２６〜１２７℃。
分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏについての計算値：％Ｃ、６５．５；％Ｈ、５．７９；％Ｎ、２４．１２。；実測値：％Ｃ、６５．６５；％Ｈ、５．７８；％Ｎ、２４．１５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０２、３１８７、２８６８、１６３７、１５６１、１４１８、１１３９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ（Ｍ＋）についての計算値：３４８．１６９９；実測値：３４８．１７００。
【０１１９】
実施例５
１−［２−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７】
Figure 2004515501
【０１２０】
パートＡ
実施例４パートＢの一般的方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、３．７４ミリモル）と、４−ブロモピリジン（０．８ｇ、４．１２ミリモル）とを反応させると、１．４７ｇのモノおよびジベンジルオキシカルボニル保護１−｛２−［（３−ピリジン−４−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７２２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，６Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ３６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ６１２（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、５６８、３４４。
【０１２１】
パートＢ
水酸化パラジウム（炭素上２０％０．５７ｇ）を、メタノール（約１０ｍＬ）中のパートＡからの物質の溶液に添加した。この混合物を、５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）において５時間水素化した。さらに触媒（０．０７ｇ）を添加し、水素化をさらに１時間続行した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾過ケークをメタノールで十分に洗浄した。濾過物を減圧下に濃縮した。この残渣を、６／３／１酢酸エチル／メタノール／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ついでジエチルエーテルで粉砕して固体を生じた。この物質を、水酸化アンモニウムを用いて９／１ジクロロメタン／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、０．２０ｇの１−［２−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを固体として生じた。融点、１６０〜１６２℃。
分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値：％Ｃ、６９．１４；％Ｈ、６．０９；％Ｎ、２０．１６。；実測値：％Ｃ、６９．１７；％Ｈ、６．０９；％Ｎ、１９．７９。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８、３１００、１６９８、１５９５、１５３１、１０９４、７６７ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋）についての計算値：３４７．１７４６；実測値：３４７．１７４７。
【０１２２】
実施例６
１−［２−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３８】
Figure 2004515501
【０１２３】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ、４．６８ミリモル）、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ミリモル）、および２−ブロモピリジン（０．５ｍＬ、５．１４ミリモル）を組合わせ、その結果生じた均一混合物を、４０℃まで加熱した。銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０３６ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ）を添加した。１８．５時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムとに分けた。有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮した。この残渣を、１／９ヘキサン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、０．９ｇのモノおよびジベンジルオキシカルボニル保護１−｛２−［（３−ピリジン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，４Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ３６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、５６８、４６０。
【０１２４】
パートＢ
水酸化パラジウム（炭素上２０％０．７７６ｇ）を、メタノール中のパートＡからの物質の溶液に添加した。この混合物を、４５ｐｓｉ（３．２Ｋｇ／ｃｍ２）において２．５時間水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾過ケークを、メタノールで十分に洗浄した。濾過物を減圧下に濃縮して、ガラス状固体を生じた。この物質を、ジエチルエーテルおよび少量のトルエンを含むヘキサンで粉砕した。その結果生じた粉末を濾過によって単離し、真空乾燥器において一晩７８℃で乾燥した。この物質をさらに、水酸化アンモニウム数滴を用いて、９／１ジクロロメタン／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２５ｍｇの１−［２−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを固体として生じた。融点、１３８〜１４０℃。
分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ・（Ｈ２Ｏ）１／５についての計算値：％Ｃ、６８．４３；％Ｈ、６．１５；％Ｎ、１９．９５。；実測値：％Ｃ、６８．４７；％Ｈ、５．９５；％Ｎ、１９．６３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６１、３３０２、３１８８、１６３８、１５２６、１１１９、７５１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋）についての計算値：３４７．１７４６；実測値：３４７．１７４７。
【０１２５】
実施例７
１−｛２−（３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３９】
Figure 2004515501
【０１２６】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．２５ｇ、６．０８ミリモル）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ミリモル）、および２−ブロモチアゾール（０．６ｍＬ、６．６９ミリモル）を組合わせ、８０℃まで加熱した。銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０４６ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ）を添加した。２時間後反応を停止し、溶媒を除去した。粗生成物を、８／２酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、約２ｇのモノおよびジベンジルオキシカルボニル保護１−（２−｛［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロプ−２−イニル］オキシ｝エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓｍ／ｚ６１８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４７５、４６６。
【０１２７】
パートＢ
水酸化パラジウム（炭素上２０％約２ｇ）を、メタノール中のパートＡからの物質の溶液に添加した。この混合物を、４５ｐｓｉ（３．２Ｋｇ／ｃｍ２）において３時間水素化した。さらに触媒（０．３ｇ）を２回添加し、水素化を全部で約２５時間続行した。反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾過物を減圧下に濃縮すると、１．３ｇのモノベンジルオキシカルボニル保護１−｛２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じた。この物質をメタノール（５ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５％２５ｍＬ）と組合わせた。その結果生じた混合物を３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ついでカラムクロマトグラフィーによって精製した。その結果生じた物質を、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥すると、０．２８ｇの１−｛２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを固体として生じた。融点、１３４〜１３５℃。
分析：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳについての計算値：％Ｃ、６１．１７；％Ｈ、５．４２；％Ｎ、１９．８１。；実測値：％Ｃ、６１．２０；％Ｈ、５．２３；％Ｎ、１９．５１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５８、３３５８、３２９５、３１９１、１６４０、１５３８、１１２１、７５２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋）についての計算値：３５３．１３１０；実測値：３５３．１３０８。
【０１２８】
実施例８
１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化４０】
Figure 2004515501
【０１２９】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．７５ｇ、３．７５ミリモル）、３−ヨードピリジン（０．８５ｇ、４．１３ミリモル）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を組合わせ、ついで６０℃まで加熱した。銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０３ｇ、０．１５ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７５ミリモル）を添加した。反応は、３０分後に完了した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（まずジクロロメタンで、ついで９８／２ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカ）によって精製すると、１．２６ｇのジ−ＢＯＣ保護および非保護１−｛２−［（３−ピリジン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．４４−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１８Ｈ）；
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ５４４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４４４、３４４。
【０１３０】
パートＢ
メタノール中のパートＡからの物質の溶液を、触媒（炭素上１０％パラジウム０．７ｇ）と組合わせ、この混合物を４５ｐｓｉ（３．２Ｋｇ／ｃｍ２）において２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾過物を減圧下に濃縮すると、０．６７ｇのジ−ＢＯＣ保護および非保護１−［２−（３−ピリジン−５−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．４８６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１８Ｈ）；
Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ５４８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４４８、３４８。
【０１３１】
パートＣ
窒素雰囲気下、パートＢからの物質を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と組合わせた。反応混合物を、周囲温度において１時間攪拌した。これらの溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過によって単離し、ついで真空乾燥器において乾燥して、黄褐色の固体を生じた。この物質をまず、イソプロピルアルコールから、ついでジクロロメタン／メタノールから再結晶すると、０．４０ｇの１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）を生じた。融点、１３４〜１３６℃。
分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ・（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）２・（Ｈ２Ｏ）１／２についての計算値：％Ｃ、５０．０８；％Ｈ、４．２３；％Ｎ、１２．０３。；実測値：％Ｃ、４９．８７；％Ｈ、３．８２；％Ｎ、１２．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００−９．２５（ｂｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２１、３２１２、２８８５、１６９９、１１９９、１１２０、７２０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋）についての計算値：３４７．１７４６；実測値：３４７．１７４３。
【０１３２】
実施例９
１−［２−（３−ピリミジン−５−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４１】
Figure 2004515501
【０１３３】
パートＡ
反応温度を８０℃まで上昇させることを除いて、実施例８パートＡの一般的方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ、５．３６ミリモル）を、５−ブロモピリミジン（０．９４ｇ、５．８９ミリモル）と組合わせると、１．５９ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−｛２−［（３−ピリミジン−５−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．４４−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ）；
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ｍ／ｚ５４５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４４５、３４５。
【０１３４】
パートＢ
パートＡからの物質のメタノール溶液を、触媒（炭素上５％白金、水酸化パラジウム、および炭素上１０％パラジウムを連続して用いた）と組合わせ、水素化すると、０．６０ｇのＮ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−［２−（３−ピリミジン−５−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）；
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ｍ／ｚ５４９（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４４９、３４９。
【０１３５】
パートＣ
実施例８パートＣの一般的方法を用いて、パートＢからの物質を加水分解すると、０．１４ｇの１−［２−（３−ピリミジン−５−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じた。融点、１５９〜１６１℃。
分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ・（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）１／１０・（Ｈ２Ｏ）１／４についての計算値：％Ｃ、６３．２７；％Ｈ、５．７０；％Ｎ、２３．０６。；実測値：％Ｃ、６３．４７；％Ｈ、５．３５；％Ｎ、２２．８８。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３１０、３１３２、１６４７、１５８２、１５３１、１４０３、１１１７ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ（Ｍ＋）についての計算値：３４８．１６９９；実測値：３４８．１６９５。
【０１３６】
実施例１０
１−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
１−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【化４２】
Figure 2004515501
【０１３７】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、２．８１ミリモル）、無水トルエン（３０ｍＬ）、およびベンジルアジド（１．３ｍＬ、９．１２ミリモル）を組合わせ、油浴中で１００℃において２８時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を褐色の油として生じた。
【０１３８】
パートＢ
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％２．１９ｍＬ、９．５２ミリモル）を、パートＡからの物質とメタノール（２０ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を、周囲温度において一晩攪拌させ、ついでこれを減圧下に濃縮して黒い油を生じた。この油を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の油を生じた。この油を、１．０Ｍ塩化水素で処理して、ピンク色の固体を生じた。この固体を、アセトニトリルから２回再結晶し、その結果生じた生成物を、真空乾燥器において８０℃で２時間乾燥すると、０．１２ｇの所望の生成物の位置異性体の混合物、すなわち、１−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩と、１−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩との両方を含む混合物を、明るいピンク色の結晶性固体として生じた。融点、２０９〜２１１℃。
分析：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｏ・０．９５１ＨＣｌ・０．６１５Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ、５９．３５；％Ｈ、５．２５；％Ｎ、２２．０２。；実測値：％Ｃ、５９．４６；％Ｈ、５．１６；％Ｎ、２２．０５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｓ，１．８８Ｈ），５．３９（ｓ，０．１２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．８８Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．１２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３１５２、２６３８、１６７２、１６０５、１１２６ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｏ（Ｍ＋）についての計算値：３９９．１８０８；実測値：３９９．１８０２。
【０１３９】
実施例１１
１−［２−（｛１−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
１−［２−（｛１−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝メトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４３】
Figure 2004515501
【０１４０】
パートＡ
窒素雰囲気下、無水トルエン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−（ビス第三ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．１ミリモル）、およびアジドメチルフェニルスルフィド（０．６１ｍＬ、４．３ミリモル）を組合わせ、還流下７２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついでこれを減圧下に濃縮して、褐色の油を生じた。この物質を、８０／２０酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、０．９５ｇの生成物を透明油として生じた。
Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓｍ／ｚ６３２（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、５３２、４５８、４３２。
【０１４１】
パートＢ
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のパートＡからの物質の溶液を、０℃まで冷却されているトリフルオロ酢酸（７．４ｍＬ）と無水ジクロロメタン（６ｍＬ）との混合物に添加した。この反応混合物を、氷浴中に２時間保持し、ついで周囲温度まで温めた。６時間後、反応混合物を２０％水酸化ナトリウムで洗浄した。この水性フラクションを、ジクロロメタンで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮して、緑色の油を生じた。この油をジクロロメタン中５％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、緑色の結晶性固体を生じた。この物質をイソプロパノールから再結晶すると、０．１２ｇの所望の生成物の位置異性体の混合物、すなわち、１−［２−（｛１−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと１−［２−（｛１−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝メトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの混合物をオフホワイトの固体として生じた。融点、１８２〜１８４℃。
分析：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＯＳについての計算値：％Ｃ、６１．２４；％Ｈ、４．９１；％Ｎ、２２．７２。；実測値：％Ｃ、６０．９４；％Ｈ、４．９４；％Ｎ、２２．３８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，０．８Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，０．２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１．６Ｈ），５．６５（ｓ，０．４Ｈ），４．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈ），４．４９（ｓ，１．６Ｈ），４．４２（ｓ，０．４Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３２２、３２０５、１６４３、１５２７、１０９５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋）についての計算値：４３１．１５２８；実測値：４３１．１５２２。
【０１４２】
実施例１２
１−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４４】
Figure 2004515501
【０１４３】
パートＡ
塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．４３６ｇ）および臭化プロパルギル（８０％６．０７ｍＬ）を、ジクロロメタン（１８５ｍＬ）と水性水酸化ナトリウム（５０％６０ｍＬ）との混合物に攪拌しつつ添加した。２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（１０．０ｇ、４６．９ミリモル）を、その結果生じた溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で２１時間攪拌した。その時ＨＰＬＣによる分析は、出発原料が残留していることを示した。臭化プロパルギルの追加当量を添加し、この反応混合物をさらに４６時間攪拌した。水をこの反応混合物に添加し、これらの層を分離した。水性フラクションをジクロロメタンで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮して、暗褐色の固体を生じた。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカゲル）によって精製すると、７．０ｇの１−［２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを褐色がかった固体として生じた。
【０１４４】
パートＢ
窒素雰囲気下、１−［２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ、４．２１ミリモル）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１０．９６ミリモル）、および無水アセトニトリル（２０ｍＬ）を組合わせ、ついで６０℃まで加熱した。２−ヨードフェノール（１．０２ｇ、４．６３ミリモル）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０８ｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４８ｇ）を添加した。４時間後、ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）による分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）フィルター層補助具を通して濾過し、触媒を除去した。この濾過物を減圧下に濃縮して、油を生じた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールで溶離するシリカゲル）によって精製すると、０．９１ｇの１−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄色い油として生じた。
【０１４５】
パートＣ
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．６５ｇ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）中のパートＢからの物質の溶液に、５分間にわたってポーションに分けて添加した。この反応の進行を、ＴＬＣによって監視した。さらに３−クロロペルオキシ安息香酸（２×０．２ｇ）を添加した。１．５時間後反応混合物を、水性炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、クロロホルムで逆抽出し、ブラインで洗浄し、ついで減圧下に濃縮して、１−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを生じた。この物質を、週末の間、窒素下に低い温度で保存した。
【０１４６】
パートＤ
窒素雰囲気下、トリクロロアセチルイソシアネート（０．６０ｇ、３．１８ミリモル）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のパートＣからのＮ−オキシドの溶液に、注射器でゆっくりと添加した。揮発性物質を減圧下に除去して、２，２，２−トリクロロ−｛１−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝アセトアミドを黄褐色の固体として生じた。この物質をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムメトキシド（２．０４ｍＬ、９．０１ミリモル）を添加し、その結果生じた溶液を４８時間攪拌させた。白色沈殿物を濾過によって単離し、ついでアセトニトリルから再結晶すると、０．２２ｇの１−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの針状物として生じた。融点、２０１〜２０３℃。
分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２についての計算値：％Ｃ、７０．３８；％Ｈ、５．０６；％Ｎ、１５．６３。；実測値：％Ｃ、７０．３６；％Ｈ、４．８０；％Ｎ、１５．５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５５、３０６９、１５８３、１５３０、１３９７、１２５４、１０８８ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）についての計算値：３５８．１４３０；実測値：３５８．１４２８。
【０１４７】
実施例１３
１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【化４５】
Figure 2004515501
【０１４８】
パートＡ
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％１６．８８ｇ、４２２ミリモル）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（６０．０ｇ、２８１ミリモル）の溶液にポーションに分けて添加した。このアルコキシドを、約１．５時間攪拌させた。臭化ベンジル（５０．２ｍＬ、４２２ミリモル）を、約３０分間にわたってゆっくりと添加した。この反応混合物を、一晩周囲温度で攪拌させた。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、数回水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮すると、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黒い油として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２１４。
【０１４９】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（最大７７％６９．３６ｇ）を、クロロホルム（８００ｍＬ）中の１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（８５．３６ｇ、２８１ミリモル）の溶液に、１５分間にわたってポーションに分けて添加した。１時間後、ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）による分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで（２回）洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮して固体を生じた。この固体を、ジエチルエーテルでスラリーにし、ついで濾過によって単離すると、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを暗黄色の固体として生じた。
【０１５０】
パートＣ
オキシ塩化リン（１２．８４ｍＬ、１３８ミリモル）を、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４０．０ｇ、１２５ミリモル）と無水トルエン（６００ｍＬ）との混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を約３０分間攪拌させ、ついで揮発性物質を減圧下に除去した。その結果生じた赤い油を、ジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、ついで減圧下に濃縮した。酢酸エチルから残渣を再結晶する試みの結果として、ガムを生じた。この物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に取り、ついでトリエチルアミン（２５．３４ｇ、２５０ミリモル）と組合わせた。この溶液を氷浴中で冷却し、沈殿物を濾過によって単離した。この物質は、濾過後まもなく再び油に変わった。この油をジクロロメタン中に取り、濾過物と組合わせ、ついで減圧下に濃縮して、油を生じた。この物質を、ジクロロメタンと１５％水酸化ナトリウムとに分けた。有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮して油を生じた。この油をさらに、フラッシュクロマトグラフィー（まずジクロロメタンで、ついでジクロロメタン中２％メタノールで、ついでジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカゲル）によってさらに精製すると、約２１ｇの１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０９、２４８、２１４。
【０１５１】
パートＤ
フェノール（６．２１ｇ、６６ミリモル）を、ダイグライム（２５ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％２．７９ｇ、６９．７ミリモル）の冷却懸濁液に、ポーションに分けて添加した。泡立ちが鎮まった時、ダイグライム（１０ｍＬ）中のパートＣからの物質の溶液を、単一ポーションとして添加した。この結果生じた溶液を１１０℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％メタノール）による分析は、反応が完了したことを示した。この溶液を０℃まで冷却し、褐色の沈殿物が形成された。ダイグライムをデカントして除去した。この固体をヘキサンでスラリーにし、ついで濾過によって単離した。ついでこの固体を水でスラリーにし、濾過によって単離し、乾燥器で一晩乾燥した。この固体をイソプロパノールから再結晶すると、１９．３ｇの１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，８Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３９６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、２８８。
【０１５２】
パートＥ
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（２９．０ｇ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．６５ｇ）の溶液に一滴ずつ添加した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）による分析が、反応が完了したことを示した時、反応混合物を減圧下に濃縮して油を生じた。この物質を酢酸エチル中に溶解し、ついでトリエチルアミン（１０ｅｑ．）と組合わせた。この溶液を追加の酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、約４．８ｇの２−（４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノールを白色のフワフワした固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５３】
パートＦ
３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．６３８ｇ、２．５２ミリモル）を、２−（４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（０．７ｇ、２．２９ミリモル）、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物（約０．０３ｇ）、水酸化ナトリウム（５０％２８ｍＬ）、およびジクロロメタン（２８ｍＬ）を含む溶液に、攪拌しつつ単一ポーションとして添加した。３時間後、ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）による分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮して、暗黄色の固体を生じた。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカゲル）によって精製すると、０．７４ｇの４−フェノキシ−１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを鮮やかな黄色の固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、２８８、２１２、１１０。
【０１５４】
パートＧ
４−フェノキシ−１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．６７ｇ、１．６９ミリモル）と酢酸アンモニウム（１．３０ｇ、１６．９ミリモル）とを組合わせ、１５０℃まで加熱した。５時間後、ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）による分析は、出発原料を示した。さらに酢酸アンモニウム（５ｇ）を添加した。１時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を、一晩周囲温度まで冷却した。その結果生じた褐色の油を水（１００ｍＬ）と組合わせ、炭酸水素ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にした。この生成物をジクロロメタン中に抽出した（２×１００ｍＬ）。これらの抽出物を組合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下に濃縮して、オフホワイトのゴム状の白色固体を生じた。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル）によって精製すると、０．４０ｇのゴム状の白色固体を生じた。この物質を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。塩化水素／ジエチルエーテル（５ｅｑ．）を一滴ずつ添加し、混合物を１時間攪拌させた。その結果生じた沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで濯ぎ洗いし、真空乾燥器において乾燥すると、０．３５８ｇの１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩を明るい黄色の固体として生じた。融点、２２９〜２３１℃。
分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ・２．７５ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ、５０．６２；％Ｈ、４．８５；％Ｎ、１６．４０。；実測値：％Ｃ、５０．４４；％Ｈ、４．９６；％Ｎ、１６．１９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ（１１／４）・Ｈ２Ｏ（２／５）ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９。
【０１５５】
実施例１４
１−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４６】
Figure 2004515501
【０１５６】
パートＡ
実施例１３パートＦの一般的方法を用いて、２−（４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（０．９ｇ、２．９５ミリモル）と、塩化２−ピコリル塩化水素（０．５３ｇ、３．２４ミリモル）とを反応させ、この生成物を精製すると、０．６５ｇの４−フェノキシ−１−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５７】
パートＢ
パートＡからの物質と酢酸アンモニウムとを組合わせ、１５０℃まで加熱した。５時間後、ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）による分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついでこれを水（１００ｍＬ）と組合わせ、炭酸水素ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にした。その結果生じた白色沈殿物を濾過によって単離し、ついでジエチルエーテルでスラリーにした。その結果生じた白色固体を濾過によって単離し、ついでアセトニトリルから再結晶すると、０．１８ｇの１−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として生じた。融点、１９６〜１９８℃。
分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏについての計算値：％Ｃ、６７．７０；％Ｈ、５．３７；％Ｎ、２１．９３。；実測値：％Ｃ、６７．８６；％Ｈ、５．３１；％Ｎ、２２．１３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９、２１１。
【０１５８】
実施例１５
１−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４７】
Figure 2004515501
【０１５９】
パートＡ
実施例１３パートＦの一般的方法を用いて、２−（４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（１．１ｇ、３．６１ミリモル）と、４−ピコリル塩化物塩化水素（０．６４９ｇ、３．９６ミリモル）とを反応させ、この生成物を精製すると、約０．３ｇの４−フェノキシ−１−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、２８８、２１２、１１０。
【０１６０】
パートＢ
実施例１４パートＢの一般的方法を用いて、４−フェノキシ−１−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．２５ｇ）をアミン化すると、０．１４ｇの１−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを固体として生じた。融点、１５９〜１６１℃。
分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏについての計算値：％Ｃ、６７．７０；％Ｈ、５．３７；％Ｎ、２１．９３。；実測値：％Ｃ、６７．３７；％Ｈ、５．３１；％Ｎ、２２．４９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９、１３６。
【０１６１】
実施例１６
１−｛２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４８】
Figure 2004515501
【０１６２】
パートＡ
実施例１３パートＦの一般的方法を用いて、２−（４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（０．８２ｇ、２．６９ミリモル）と、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（０．４３ｇ、２．９５ミリモル）とを反応させ、精製すると、０．５９ｇの１−｛２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを白色の泡だった固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ）４．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、２１２、１１２。
【０１６３】
パートＢ
実施例１４パートＢの一般的方法を用いて、パートＡからの物質をアミン化すると、０．３９ｇの１−｛２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として生じた。融点、２１３〜２１５℃。
分析：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値：％Ｃ、６４．０８；％Ｈ、５．６８；％Ｎ、２０．７６。；実測値：％Ｃ、６４．０２；％Ｈ、５．５３；％Ｎ、２１．０１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９、１１２。
【０１６４】
実施例１７
１−（２−｛［３−（ピリミジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化４９】
Figure 2004515501
【０１６５】
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．７ミリモル）、トリエチルアミン（１．０ｇ、９．７ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を組合わせた。その結果生じた溶液を、６５℃まで加熱した。銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０７ｇ、０．４ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．２ミリモル）、および２−ブロモピリミジン（０．６５ｇ、４．１ミリモル）を添加し、この反応混合物を一晩６５℃で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去して、粗生成物をタールとして生じた。このタールを、まずカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶離するシリカゲル）によって、ついで方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．０５ｇの１−（２−｛［３−（ピリミジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテートをスポンジ状白色固体として生じた。融点２１４〜２１５℃。
分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ・１．５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ、５０．６７；％Ｈ、３．５１；％Ｎ、１６．１２。；実測値：％Ｃ、５０６７；％Ｈ、３．１１；％Ｎ、１６．１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．１６９（ｓ，１Ｈ），８．６４６（ｓ，２Ｈ），８．４９７（ｓ，１Ｈ），８．３２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４７（ｓ，２Ｈ），４．０７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６６】
実施例１８
１−（２−｛［３−（ピリド−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化５０】
Figure 2004515501
【０１６７】
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、１．９ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９ミリモル）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０３６ｇ、０．２ミリモル）、４−ブロモピリジン（０．５１ｇ、２．６ミリモル）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を組合わせ、周囲温度において攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．１ミリモル）を添加した。この反応混合物を一晩還流下に加熱した。アセトニトリルを、減圧下に除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノール中に取り、ついで塩基性アルミナカラムに通した。これらのフラクションを組合わせ、減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉砕した。その結果生じた固体を、濾過によって単離し、ついで方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．１ｇの１−（２−｛［３−（ピリド−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）を灰色のフワフワした固体として生じた。融点、１３５℃（ｄｅｃ．）。
分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ・２．０Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ、４９．６６；％Ｈ、３．４７；％Ｎ、１２．０６。；実測値：％Ｃ、４９．５９；％Ｈ、３．５１；％Ｎ、１２．２２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０６３（ｂｓ，２Ｈ），８．５５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４９８（ｓ，１Ｈ），８．３３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２７（ｓ，２Ｈ），４．０５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６８】
実施例１９
１−［２−｛［３−（フル−３−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化５１】
Figure 2004515501
【０１６９】
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、１．９ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９ミリモル）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０３６ｇ、０．２ミリモル）、３−ブロモフラン（０．３８ｇ、２．６ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を組合わせ、周囲温度において攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．１ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩８０℃において加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついでこれをジクロロメタンで希釈した。その結果生じた細かい褐色の沈殿物を、濾過によって除去した。この濾過物を減圧下に濃縮した。残渣を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、シリカゲルカラムに通した。適切なフラクションを組合わせ、減圧下に濃縮した。残渣を、方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．１ｇの１−（２−｛［３−（フル−３−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテートをフワフワした象牙色の固体として生じた。融点、１６０〜１６２℃。
分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ、５５．９４；％Ｈ、３．９１；％Ｎ、１２，４２。；実測値：％Ｃ、５５．５７；％Ｈ、３．４３；％Ｎ、１２．４５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８５９（ｂｓ，２Ｈ），８．４７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４９（ｓ，１Ｈ），７．８１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３７（ｓ，２Ｈ），４．００２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例２０
４−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］−プロピン−１−イル｝チオフェン−２−イルカルボキサルデヒドトリフルオロアセテート
【化５２】
Figure 2004515501
【０１７１】
実施例２０の一般的な方法を用いて、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、１．９ミリモル）と、３−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（０．５ｇ、２．６ミリモル）とを反応させ、この粗生成物を、方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．１３ｇの４−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］−プロピン−１−イル｝−チオフェン−２−イルカルボキサルデヒドトリフルオロアセテートをフワフワした象牙色の固体として生じた。融点、１９５℃。
分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２についての計算値：％Ｃ、５３．８８；％Ｈ、３．４９；％Ｎ、１１．４２。；実測値：％Ｃ、５４．１６；％Ｈ、３．２１；％Ｎ、１１．３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．８７４（ｓ，１Ｈ），８．９７２（ｂｓ，２Ｈ），８．４８３（ｓ，１Ｈ），８．３２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７６（ｓ，１Ｈ），７．７７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７１（ｓ，２Ｈ），４．０４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７２】
実施例２１
１−（２−｛［３−（ピリド−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化５３】
Figure 2004515501
【０１７３】
実施例１９の一般的方法を用いて、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、１．９ミリモル）と、２−ブロモピリジン（０．５１ｇ、２．６ミリモル）とを反応させ、粗生成物を、方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．１ｇの１−（２−｛［３−（ピリド−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテートを灰色のフワフワした固体として生じた。融点、１２９〜１３１℃。
分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ・１．７５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ、５１．５６；％Ｈ、３．５５；％Ｎ、１２．８０；実測値：％Ｃ、５１．８０；％Ｈ、３．２０；％Ｎ、１３．１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０１３（ｂｓ，２Ｈ），８．５１６（ｓ，１Ｈ），８．４９５（ｓ，１Ｈ），８．３３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８；４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１８（ｓ，２Ｈ），４．０５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７４】
実施例２２〜２６
下記表における化合物を、下記の一般的方法を用いて上の反応スキームＩの合成方法にしたがって調製した。
【０１７５】
４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコール（２５ｍｇ）を、２ドラム（７．４ｍＬ）ガラスビンに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％１．２ｅｑ．）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。このガラスビンを、周囲温度において約１５〜３０分間超音波処理器に載せて、アルコキシドを形成させた。ハロゲン化物（１．２ｅｑ．）を添加し、このガラスビンを、周囲温度において約１５〜１２０分間超音波処理器に戻した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、所望の生成物の形成を確認した。この反応混合物を、半−分取ＨＰＬＣによって精製した。これらの半−分取ＨＰＬＣフラクションを、ＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、これらの適切なフラクションを組合わせ、凍結乾燥すると、所望の生成物のトリフルオロアセテート塩を生じた。これは、精密な質量分析および１Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認された。下記表は、遊離塩基の構造、理論的質量（ＴＭ）、および測定質量（ＭＭ）、または見かけの質量（ＮＭ）を示す。
【０１７６】
【表１】
Figure 2004515501
【０１７７】
実施例２７
１−｛２−メチル−１−［（ピリド−２−イルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化５４】
Figure 2004515501
【０１７８】
上記実施例２２〜２６の一般的方法を用いて、２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オールと、２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジンとを反応させ、粗生成物を、方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−｛２−メチル−１−［（ピリド−２−イルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをトリフルオロアセテート塩として生じた。ＴＭ＝３４７．１７４６、ＭＭ＝３４７．１７４０。
【０１７９】
実施例２８
１−｛１−［（ピリド−２−イルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化５５】
Figure 2004515501
【０１８０】
上記実施例２２〜２６の一般的方法を用いて、２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オールと、２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジンとを反応させ、粗生成物を、方法Ｂを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−｛１−［（ピリド−２−イルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをトリフルオロアセテート塩として生じた。ＴＭ＝３３３．１５９０、ＭＭ＝３３３．１５９８。
【０１８１】
実施例２９
１−［２−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化５６】
Figure 2004515501
【０１８２】
０．５ｇの１−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロパン−２−オールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解して調製された溶液１ｍＬポーションを、２−ヒドロキシカルバゾール（３８ｍｇ、２ｅｑ．）が入っている２ドラム（７．４ｍＬ）ガラスビンに添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解されたトリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、２ｅｑ．）をこのガラスビンに添加した。その結果生じたスラリーを超音波処理して、フェノールを溶解した。ジエチルアジドカルボキシレート（３６ｍｇ、２ｅｑ．）をストレートで添加した。この反応混合物を約３０分間超音波処理し、ついで周囲温度において一晩振とうした。溶媒を除去し、残渣を、方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣによって精製した。この化合物は、トリフルオロアセテート塩として生じた。ＴＭ＝４０７、ＮＭ［Ｍ＋Ｈ］＋１＝４０８。
【０１８３】
実施例３０
１−｛２−［（３−チエン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５７】
Figure 2004515501
【０１８４】
パートＡ
実施例１パートＢの一般的方法を用いて、２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル（２−プロピニル）エーテルを酸化すると、６７．５ｇの１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを黄褐色の固体として生じた。
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２５２、２１４。
【０１８５】
パートＢ
乾燥丸底フラスコに、攪拌棒を用いて、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（５７．５ｇ、２１５．１ミリモル）、無水トルエン（２００ｍＬ）、および無水ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を窒素雰囲気下に装入した。オキシ塩化リン（２３ｍＬ、２４７．４ミリモル）を２０分にわたってこの混合物に一滴ずつ添加すると、小幅な発熱（約４０℃）を生じた。反応は、周囲温度での１．２５時間後に完了したと判断された。揮発性物質を減圧下に除去し、その結果生じた固体を、クロロホルムと１０％水性炭酸ナトリウムとに分けた。水性層をクロロホルムで抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。その結果生じた褐色固体を、６０℃において真空下４時間乾燥すると、３６．６ｇの４−クロロ−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが粉末として得られた。
Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４６、２０４。
【０１８６】
パートＣ
乾燥丸底フラスコに、攪拌棒を用いて、水素化ナトリウム（８．１５ｇ、２０３．９ミリモル）および無水２−メトキシエチルエーテル（ダイグライム、１００ｍＬ）を、窒素雰囲気下、周囲温度において装入した。フェノール（２０．７ｇ、２２０．２モル）を固体としていくつかのポーションに分けて添加し、その結果生じた溶液を、ガス発生が停止するまで、窒素雰囲気下に攪拌した。４−クロロ−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４６．６ｇ、１６３．１ミリモル）をストレートで添加し、この溶液を１１０℃まで加熱した。１５．５時間後、ダイグライム（２０ｍＬ）中のナトリウムフェノキシド（フェノール５ｇ、５３．１ミリモル、および水素化ナトリウム１．９１ｇ、４７．８ミリモル）の予め形成された溶液を、反応溶液に添加し、加熱を１６５℃まで高めた。反応は、１時間後、１６５℃において完了したと判断された。７０℃未満への冷却後、揮発性物質を減圧下に除去し、その結果生じた褐色の固体を、クロロホルムと飽和水性炭酸ナトリウムとに分けた。水性フラクションをクロロホルムで抽出した。これらの組合わされた有機フラクションを、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮して、褐色の固体を生じた。この固体を、少量のジメチルホルムアミドでアセトニトリルから再結晶すると、２５ｇの４−フェノキシ−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを結晶性固体として生じた。
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３４４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、２８８。
【０１８７】
パートＤ
実施例３パートＡの一般的方法を用いて、４−フェノキシ−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０ｇ、２９．４ミリモル）と、２−ヨードチオフェン（３．６ｍＬ、３２．３ミリモル）とを反応させた。シリカゲル上クロマトグラフィー（９８／２ジクロロメタン／メタノール）による精製から得られたガラス状固体を、エーテルで粉砕すると、５．３ｇの４−フェノキシ−１−｛２−［（３−チエン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを灰色の粉末として生じた。
Ｃ２５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、２８８。
【０１８８】
パートＥ
４−フェノキシ−１−｛２−［（３−チエン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２ｇ、７．５２ミリモル）および酢酸アンモニウム（３２ｇ、４１５ミリモル）を、乾燥丸底フラスコ中でともに融解し、窒素雰囲気下１５０℃まで加熱した。２時間後、追加の酢酸アンモニウム（１０ｇ、１２９ミリモル）を添加した。反応は、全部で４時間後に完了したと判断された。これらの融解固体を周囲温度まで冷却し、１Ｎ水性水酸化カリウムでｐＨ約１３まで塩基性化した。この水性混合物をジクロロメタンで抽出した（３×）。これらの組合わされた有機フラクションをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮した。その結果生じた固体を、シリカゲル上クロマトグラフィー（９８／２ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、ついでエーテルで粉砕すると、０．８１２ｇの１−｛２−［（３−チエン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色粉末として生じた。融点、１４８〜１５０℃。
分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４ＯＳについての計算値：％Ｃ、６５．５０；％Ｈ、４．６３；％Ｎ、１６．０８；実測値：％Ｃ、６５．４２；％Ｈ、４．６５；％Ｎ、１６．１１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）；
Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４ＯＳｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９、１８５。
【０１８９】
実施例３１
１−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５８】
Figure 2004515501
【０１９０】
パートＡ
実施例３０パートＤの一般的方法を用いて、４−フェノキシ−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．１６ｇ、９．２０ミリモル）と、２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．５ｇ、１０．１ミリモル）とを反応させると、１．０ｇの１−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ］エチル｝−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを薄い黄色の結晶性固体として生じた。
Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３０６、１８６。
【０１９１】
パートＢ
１−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ］エチル｝−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．７８ｇ、１．７４ミリモル）を、ボンベ中で１６０℃において５２時間、アンモニア（メタノール中７％、２０ｍＬ）に暴露することによって所望の生成物に部分的に転換した。揮発性物質を減圧下に除去し、この物質を、１６０℃で８０時間、さらにアンモニア（メタノール中７％、２０ｍＬ）と反応させて、出発原料を完全に消費した。この固体を濾過によって除去し、濾過物を減圧（ｒｅｄｕｃｅｄ ｖａｃｕｕｍ）下に濃縮した。その結果生じた物質を、シリカゲル上クロマトグラフィー（９／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。その結果生じた固体をジメチルホルムアミドから再結晶すると、０．１２１ｇの１−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色の平らな結晶として生じた。融点、２４３〜２４５℃。
分析：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ・（Ｃ３Ｈ７ＯＮ）０．２０についての計算値：％Ｃ、７０．５０；％Ｈ、５．８１；％Ｎ、１８．７５；実測値：％Ｃ、７０．７２；％Ｈ、５．７０；％Ｎ、１８．３６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９、１４４。
【０１９２】
実施例３２
１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５９】
Figure 2004515501
【０１９３】
パートＡ
乾燥丸底フラスコに、攪拌棒を用いて、窒素雰囲気下、２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル（２−プロピニル）エーテル（１１．７８ｇ、４６．８８ミリモル）、無水トリエチルアミン（１４ｍＬ、１２１．９ミリモル）、２−ヨードチオフェン（５．７ｍＬ、５１．５７ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）を装入し、８０℃まで加熱した。５分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６５８ｇ、０．９３７モル）および銅（Ｉ）ヨウ化物（０．３５７ｇ、１．８７５ミリモル）を、この溶液にストレートで添加した。反応は、５０分後に完了したと判断された。揮発性物質を減圧下に除去し、その結果生じた固体を、ジクロロメタンと０．５Ｎ水性水酸化カリウムとに分けた。水性フラクションをジクロロメタンで抽出した（３×）。この組合わされた有機フラクションを、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色の固体を生じた。シリカゲル上クロマトグラフィー（９８／２ジクロロメタン／メタノール）による精製によって得られたガラス状固体を、エーテルで粉砕すると、９．５ｇの１−｛２−［（３−チエン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄褐色の固体として生じた。
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＳｍ／ｚ３３４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２９０、２１４。
【０１９４】
パートＢ
実施例３パートＢの一般的方法を用いて、１−｛２−［（３−チエン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９．５ｇ、２８．４９ミリモル）を、メタノール（２５ｍＬ）中の炭素上パラジウム（１０％、１ｇ）で還元すると、９．１ｇの１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを褐色の油として生じた。
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２１４。
【０１９５】
パートＣ
実施例１パートＢの一般的方法を用いて、１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化すると、４．４ｇの１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを未精製黄褐色固体として生じた。
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３３８、２１４。
【０１９６】
パートＤ
実施例１パートＣの一般的方法を用いて、１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．４ｇ、１２．４５ミリモル）と、トリクロロアセチルイソシアネート（１．８ｍＬ、１４．９ミリモル）とを反応させると、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝アセトアミドを未精製ガラス状固体として生じた。
【０１９７】
パートＥ
乾燥丸底フラスコに、攪拌棒を用いて、周囲温度において、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝アセトアミドおよびナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１１ｍＬ、４９．８ミリモル）を装入した。反応は、３０時間後に完了したと判断された。揮発性物質を減圧下に除去した。その結果生じた油を、シリカゲル上クロマトグラフィー（９５／５ジクロロメタン／メタノール）での精製、方法Ａを用いた半−分取ＨＰＬＣ、および酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、４３ｍｇの１−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色結晶性固体として生じた。融点、１３０．１〜１３１．６℃。
分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・（Ｈ２Ｏ）０．３０についての計算値：％Ｃ、６３．７７；％Ｈ、５．８０；％Ｎ、１５．６６；実測値：％Ｃ、６３．８４；％Ｈ、５．７９；％Ｎ、１５．５７。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｐ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４ＯＳｍ／ｚ３５３（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２１１、１８５。
【０１９８】
実施例３３
１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６０】
Figure 2004515501
【０１９９】
パートＡ
窒素雰囲気下、無水酢酸（４００ｍＬ、４．２モル）中の２−アミノ安息香酸（１００．０ｇ、０．７３モル）の溶液を、２時間還流に至るまで加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を氷酢酸（５００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮ３（４９．７７ｇ、０．７７モル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ついで真空で酢酸の濃縮を行なった。残渣を１０％ＮａＯＨ（５００ｍＬ）溶液中に溶解し、３．５時間還流に至るまで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ついで氷水（２Ｌ）とＨＣｌ（１５０ｍＬ）との混合物上に注いだ。白色固体が沈殿し、これを真空濾過によって回収した。この固体を真空乾燥すると、１３０．５ｇの２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２０５（ＭＨ＋）、１６２（Ｍ−Ｎ３）。
【０２００】
パートＢ
窒素雰囲気下、２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（８９．７ｇ、０．４４モル）を、アセトン（１Ｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（２１４．７ｇ、０．６６モル）を、激しく攪拌しつつ添加した。ヨウ化エチル（７０．３ｍＬ、０．８８モル）を一滴ずつ添加し、反応物を４時間還流に至るまで加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。アセトンを真空除去して黄色い固体を生じ、これをジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、９２．７ｇの２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを明るい黄色の固体として生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２３３（ＭＨ＋）、１５９。
【０２０１】
パートＣ
窒素雰囲気下、エチル２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（９２．７ｇ、０．３４モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を氷水浴中で冷却した。カリウムエトキシド（６７．２ｇ、０．８０モル）をこの溶液にゆっくりと添加した。数分後、この氷水浴を除去し、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を、１００ｍＬの水で処理し、約３００〜４００ｍＬの溶媒を真空除去した。この反応物の残りを、氷水（２Ｌ）中の氷酢酸（１２５ｍＬ）の溶液上に注いだ。沈殿物が形成し、この混合物を追加の水（３Ｌ）で希釈した。固体を真空濾過によって回収すると、６３．２５ｇのテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールを黄色い固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ１８７（ＭＨ＋）、１５９。
【０２０２】
パートＤ
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オール（６３．２５ｇ、０．３４モル）を、氷酢酸（６３０ｍＬ）に添加して、濃厚なオフホワイトの懸濁液を形成する。この混合物を激しく攪拌する一方、硝酸（２３．６ｍＬ、０．３７モル、７０％溶液）をゆっくりと添加した。ついで反応物を１５分間にわたって２５〜８０℃に加熱した。黄色い沈殿物が形成され、反応物を５分間８０℃に維持した。この混合物をゆっくりと０℃まで冷却した。固体を濾過によって回収し、ついで真空乾燥すると、６０．０ｇの４−ニトロ−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールを黄色い固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２３２（ＭＨ＋）、２０４。
【０２０３】
パートＥ
窒素雰囲気下、ＰＯＣｌ３（１６．４２ｍＬ、０．１７モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）が入っている、冷却された（０℃）フラスコにゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を室温までゆっくりと温め、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の４−ニトロ−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールの懸濁液に一滴ずつ添加した。反応物を３０分間１００℃まで加熱した。オレンジ／赤色溶液を、１リットルの氷水上に注いで急冷した。黄色い沈殿物が形成され、これを濾過によって回収し、クロロホルム（約７５０ｍＬ）中に再溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、３３．７４ｇの５−クロロ−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを黄色い固体として生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２５０（ＭＨ＋）。
【０２０４】
パートＦ
５−クロロ−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（２８．８６ｇ、０．１１モル）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２１．１４ｍＬ、０．１１モル）を組合わせ、その結果生じた溶液を、０℃まで冷却した。２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチルアミン（２２．９ｇ、０．１３モル）を一滴ずつ添加した。この反応物をゆっくりと室温まで温め、ついで室温で１時間攪拌し、最後に約２時間還流下攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、ついで水（２００ｍＬ）で急冷した。これらの相を分離し、水性相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションを、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色い固体を生じた。この固体をエタノール（１５０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過すると、３４．３ｇの４−ニトロ−Ｎ−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ−［１，５−ａ］キノリン−５−アミンを生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｓ，２Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（ＭＨ＋）、３６６。
【０２０５】
パートＧ
４−ニトロ−Ｎ−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミン（３４．３ｇ、８７．２ミリモル）を、エタノール（１．２５Ｌ、無水）の入っている３リットルステンレス鋼圧力フラスコに添加した。炭素上白金（３．００ｇ、５％ｗ／ｗ）を添加し、フラスコをパー（Ｐａｒｒ）水素化装置に載せた。反応物を２４時間、４５ｐｓｉ（３．１５Ｋｇ／ｃｍ２）の水素下で振とうした。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通す濾過によって除去し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを、数ポーションのエタノールで洗浄した。濾過物を真空濃縮すると、３０．８ｇのＮ５−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミンをオレンジ／赤色油として生じた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６４（ＭＨ＋）、３３６。
【０２０６】
パートＨ
トリエチルオルトホルメート（２１．１ｍＬ、１２７ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（７５０ｍＬ）中のＮ５−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミン（３０．８ｇ、８４．７ミリモル）の溶液に添加し、この反応物を３時間還流に至るまで加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈した。これらの相を分離し、水性相をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションをブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、オレンジ色の固体を生じた。この固体をジエチルエーテルで粉砕し、ついで濾過すると、２８．７ｇの６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを黄褐色／オレンジ色の固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
パートＩ
トリフェニルホスフィン（２７．０ｇ、１１５ミリモル）を、１，２−ジクロロベンゼン（１Ｌ）中の６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（２８．７ｇ、７６．９ミリモル）の溶液に添加した。この反応物を一晩還流温度において加熱した。暗赤色の溶液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２２５ｍＬ）で処理した。黄褐色の沈殿物が形成された。その結果生じた混合物を真空濃縮して、暗赤色／褐色の固体を生じた。この物質を５００ｍＬの水で処理し、激しく攪拌した。過剰なトリフェニルホスフィンおよび酸化トリフェニルホスフィンが沈殿物として形成され、これを真空濾過によって除去した。固体を数ポーションの水で洗浄し、希釈ＨＣｌ（１：５、１Ｎ ＨＣｌ：水）で最終洗浄した。暗赤色／褐色の濾過物を回収し、エーテル（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨが１２に達するまで１０％ＮａＯＨ溶液で処理した。粗生成物が黄褐色の沈殿物として形成され、これを濾過によって回収した。粗物質の精製は、還流メタノール中活性炭（ダルコ（Ｄａｒｃｏ）−Ｇ６０）での処理（２×）によって実施した。活性炭を濾過によって除去した。所望の生成物が、濾過物の濃縮の間に沈殿物として形成された。固体を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、１７ｇの１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色の固体として生じた。融点、１２５．０〜１２８．０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４８（ＭＨ＋）；
分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ・０．０８Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６８．８９；Ｈ、６．１１；Ｎ、２０．０９；実測値：Ｃ、６８．４９；Ｈ、５．９５；Ｎ、２０．０８。
【０２０８】
実施例３４
２−メチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６１】
Figure 2004515501
【０２０９】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ５−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミン（０．７０ｇ、１．９２ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルオルトアセテート（０．５３ｍＬ、２．８８ミリモル）を、注射器で添加し、反応物を、還流に至るまで３時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（９５／５クロロホルム／メタノール）による分析は、ジアミンの完全消費を示した。反応を、水（１５ｍＬ）の添加によって急冷した。これらの相を分離し、水性フラクションを、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションをブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、０．７３ｇの５−メチル−６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを赤い油として生じた。この物質は、それ以上の精製を行なわずに用いた。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
パートＢ
窒素雰囲気下、５−メチル−６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（０．７３ｇ、１．８９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．６４ｇ、２．８４ミリモル）を、１，２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）中に溶解した。反応物を１８時間還流下に加熱した。周囲温度までの冷却後、溶媒を真空除去した。その結果生じた残渣を、１Ｎ ＨＣｌ／水（３０ｍＬ）で処理し、激しい攪拌がオフホワイトの懸濁液を生じた。この固体を濾過によって除去すると、黄色い濾過物が残った。この濾過物を、ｐＨ１１に達するまで１０％水酸化ナトリウム／水で処理した。濾過物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションをブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色の油を生じた。この油を、最少量のジクロロメタン中に溶解し、エーテルで希釈して、沈殿物を生じた。この固体を酢酸ｎ−プロピルから再結晶すると、０．１６ｇの２−メチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色の固体として生じた。融点、１４５．０〜１４６．０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）；
分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、６．４１；Ｎ、１９．３８；実測値：Ｃ、６９．４０；Ｈ、６．３８；Ｎ、１９．００。
【０２１１】
実施例３５
２−ブチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６２】
Figure 2004515501
【０２１２】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ５−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミン（２．４８ｇ、６．８２ミリモル）を、トルエン（４０ｍＬ）中に溶解した。トリメチルオルトバレレート（１．２９ｍＬ、７．５１ミリモル）を、注射器で添加した。触媒量の塩酸ピリジンを反応物に添加し、フラスコにディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを取り付けた。反応物を還流に至るまで加熱し、揮発性物質を、このトラップに回収した。４時間後、反応物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）の添加によって急冷した。これらの相を分離し、水性相を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションをブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、赤／褐色油を生じた。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２／１〜９５／５酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、１．９８ｇの２−ブチル−６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンをオレンジ色の油として生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
パートＢ
２−ブチル−６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（１．９８ｇ、４．６１ミリモル）を、実施例３５に記載されている一般的手順にしたがって処理した。イソプロピルアルコールからの再結晶によって、１．０９ｇの２−ブチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをベージュ色の固体として生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）；
分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏについての計算値：Ｃ、７１．４４；Ｈ、７．２４；Ｎ、１７．３６；実測値：Ｃ、７１．２３；Ｈ、６．９８；Ｎ、１７．０５。
【０２１４】
実施例３６
２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６３】
Figure 2004515501
【０２１５】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ５−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミン（２．４８ｇ、６．８２ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２ミリモル）を組合わせ、その結果生じた溶液を、氷水浴中に冷却した。塩化３−メトキシプロピオニル（０．９２ｇ、７．５ミリモル）を、この溶液に一滴ずつ添加した。冷却浴を除去し、反応物をさらに１８時間攪拌した。この溶液を水（３０ｍＬ）の添加によって急冷した。これらの相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションをブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、３．１６ｇのオレンジ色のシロップを生じた。この粗生成物のＬＣＭＳ分析は、モノ−およびジ−アシル化生成物の混合物を示した。この物質は、それ以上の精製を行なわずに用いた。
【０２１６】
パートＢ
窒素雰囲気下、パートＡからの生成物（３．１６ｇ）、トルエン（４０ｍＬ）、および塩酸ピリジン（５０ｍｇ、０．４ミリモル）を組合わせ、その結果生じた混合物を、４時間還流温度において加熱した。揮発性物質を、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップに回収した。反応物を、周囲温度まで冷却し、ついで水（３０ｍＬ）で希釈した。これらの相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機フラクションをブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オレンジ色の泡を生じた。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、９：１までの勾配）によって精製し、ついで２−プロパノールから再結晶すると、０．３５ｇの５−（２−メトキシエチル）−６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンをベージュ色の固体として生じた。
【０２１７】
パートＣ
５−（２−メトキシエチル）−６−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（０．３５ｇ、０．８０ミリモル）を、実施例３５のパートＢに記載されている一般的手順を用いて、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．２０ミリモル）で処理した。粗生成物をエーテルから結晶化すると、９０ｍｇの２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの結晶として生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．４，１５１．６，１５０．２，１４７．８，１４５．２，１３７．１，１３６．２，１３３．７，１２７．７，１２７．４，１２３．６，１２２．５，１２０．０，１１５．９，７１．２，７０．６，６９．６，５９．４，４６．１，３１．１，２９．６，２８．７；（４０６．２２４３Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ２、Ｍ＋Ｈ）について計算されたＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４０６．２２４２。
【０２１８】
実施例３７
２−メチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６４】
Figure 2004515501
【０２１９】
パートＡ
２００ｍＬ丸底フラスコに、３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオール（１０ｇ、０．０４８モル）およびオキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０７モル、２２当量）を装入した。反応混合物を８０℃まで加熱し、攪拌しつつ６時間維持した。水（１５００ｍＬ）にこの反応混合物をゆっくりと加えて、この反応物を急冷した。反応混合物を、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。これらのジクロロメタンフラクションを組合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを黄褐色の固体として生じた（１０．６ｇ、９１％）。融点、６３〜６４℃。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．８４）。
【０２２０】
パートＢ
２００ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１０ｇ、０．０４モル）、トリエチルアミン（６．１ｇ、０．０６モル、１．５当量）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を装入した。この溶液に、２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エタンアミン（７．３ｇ、０．０４モル）を添加した。この反応混合物を、５５℃まで加熱し、攪拌しつつ一晩維持した。反応物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れて急冷した。ついで反応混合物を、ヘキサン／酢酸エチルの１：１溶液で抽出した（４×２００ｍＬ）。これらの有機物を組合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミンをオレンジ色のシロップとして生じた（１４．８ｇ、９４％）。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．８４）。
【０２２１】
パートＣ
２００ｍＬ丸底フラスコに、６０％水素化ナトリウム（２．５ｇ、０．０６モル、１．７当量）を装入し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。ダイグライム（２５ｍＬ）中のフェノール（５．７ｇ、０．０６モル、１．６当量）の溶液を、ついで水素化ナトリウムにゆっくりと添加した。反応物を攪拌しつつ１．５時間、室温に維持した。このフェノールアニオン溶液に、ダイグライム（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミン（１４．８ｇ、０．０４モル）の溶液をゆっくりと添加した。この攪拌反応混合物を６０℃まで加熱し、一晩維持した。反応物を、氷（１０００ｍＬ）上に注ぐことによって急冷した。生成物は、溶液から油状になった。この混合物を、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた抽出物を、乾燥に至るまで濃縮した。残渣を、１：１ヘキサン／酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に取り、水で洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機相を乾燥に至るまで濃縮した。残渣が過剰のフェノールを含むことを発見した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に残渣を取ってフェノールを除去し、一晩１０％水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）上で攪拌した。これらの相を分離した。エーテル層を濃縮すると、３−ニトロ−２−フェノキシ−Ｎ−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミンを薄いオレンジ色のシロップとして生じた（１２．０ｇ、７１％）。ＴＬＣ＝（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．５８）。
【０２２２】
パートＤ
５００ｍＬのパー（Ｐａｒｒ）ビンに、トルエン（１５０ｍＬ）中の３−ニトロ−２−フェノキシ−Ｎ−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミンおよび５％Ｐｔ／Ｃ触媒（１．１ｇ）を装入し、パー（Ｐａｒｒ）装置に載せ、水素（約５４ｐｓｉ、３．８Ｋｇ／ｃｍ２）を装入した。反応物を４時間振とうさせた。その時、反応をＨＰＬＣによって監視した。反応は完了していなかった。追加の１．０ｇ５％Ｐｔ／Ｃ触媒をこのパー（Ｐａｒｒ）ビンに添加し、これに水素を再装入し、一晩振とうした。その時反応が完了した。この混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、トルエン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を濃縮すると、２−フェノキシ−Ｎ４−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミンを黄色いシロップとして生じた（８．２ｇ、７４％）。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．４８）。質量分析Ｍ＋１＝４１９．２。
【０２２３】
パートＥ
２００ｍＬ丸底フラスコに、２−フェノキシ−Ｎ４−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミン（４．１ｇ、０．００９８モル）およびピリジン（４０ｍＬ）を室温で装入した。この溶液に、塩化アセチル（０．８ｇ、０．０１１モル、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しつつ室温に維持した。２時間後、反応を監視し、アミド中間体しか含まないことが分かった。ついで反応混合物を還流に至るまで加熱し、一晩維持した。反応混合物を濃縮して、暗い琥珀色のシロップを生じた。このシロップを酢酸エチル（３００ｍＬ）中に取り、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。酢酸エチル層を濃縮すると、２−メチル−４−フェニキシ−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをオレンジ色のシロップとして生じた（３．８ｇ、８８％）。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．３４）。質量分析Ｍ＋１＝４４３．２。
【０２２４】
パートＦ
２００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−４−フェニキシ−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．７ｇ、０．００８４モル）および酢酸アンモニウム（３７ｇ、０．４８モル、５７当量）を装入し、ついで１５０℃まで加熱した。２０分以内に反応混合物は均一になった。反応混合物を、攪拌しつつ一晩１５０℃に維持した。反応を２４時間後に監視し、未完了であることが分かった。反応混合物を週末の間維持した。反応混合物を冷却し、ついで１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中に取り、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。ついで水性相を、水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらの組合わされた有機物を濃縮して、オレンジ色のシロップを生じた。このシロップをカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。適切なフラクションを組合わせ、濃縮して、薄いオレンジ色のシロップを生じた。このシロップは、所望の生成物とＮ−アセチル化生成物との混合物であることが分かった。この混合物を、還流１Ｎ ＨＣｌで１時間処理した。この混合物を冷却し、ｐＨ１１に調整し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥に至るまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを薄い金色の固体として生じた（０．０７ｇ、２％）。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．０５）。融点、１４０〜１４１℃。
【０２２５】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらによって“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０２２６】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０６細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０２２７】
化合物の調製
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウエルへの添加のために１％の最終濃度を超えるべきではない。
【０２２８】
インキュベーション
テスト化合物の溶液を、完全ＲＰＭＩを含む第一ウエルに６０μＭで添加し、連続的な３倍希釈をこれらのウエルにおいて行なう。ついでＰＢＭＣ懸濁液をこれらのウエルに等容積で添加し、テスト化合物濃度を所望の範囲（０．１２〜３０μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２×１０６細胞／ｍＬである。これらのプレートを、滅菌プラスチック蓋で覆い、静かに混合し、ついで５％二酸化炭素雰囲気中で３７℃において１８〜２４時間インキュベーションを行なう。
【０２２９】
分離
インキュベーションに続いて、これらのプレートを、４℃において１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で５〜１０分間遠心分離する。細胞を含まない培養上澄み液を、滅菌ポリプロピレンピペットで除去し、滅菌ポリプロピレン管に移し替える。サンプルを、分析まで−３０〜−７０℃に維持する。サンプルを、ＥＬＩＳＡによって、インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）について分析する。
【０２３０】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度を、ニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ社（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）からのヒューマン・マルチ−スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを用いて、ＥＬＩＳＡによって測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表示される。
【０２３１】
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を、マサチューセッツ州ケンブリッジのジェンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ社（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）；またはカリフォルニア州サン・ディエゴのファーミンゲン社（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表示される。
【０２３２】
下記表は、各化合物についての、インターフェロンを誘発することが発見された最低濃度および腫瘍壊死因子を誘発することが発見された最低濃度を記載している。「＊」は、テストされた濃度のどれにおいても誘発が見られなかったことを示す。一般にテストされた最高の濃度は、１０または３０μＭであった。
【０２３３】
【表２】
Figure 2004515501

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、および
    −Ｒ４−ヘテロシクリル
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
    の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  2. Ｒ１が−（ＣＨ２）０ 〜 ３−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. 前記ヘテロアリールが２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、４−トリアゾリル、２−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−カルバゾリル、２−フラニル、４−イソキノリニル、４−イソキサゾリルおよび４−ピラゾリルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ｘが−ＣＨ（アルキル）（アルキル）−であり、式中、アルキル基は同一であってもまたは異なっていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
  5. Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物または塩。
  6. Ｘが−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
  10. 式（ＩＩ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１０は、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  11. Ｒ１０が、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
  12. 前記ヘテロアリールが２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−ピラゾリル、３−フラニル、２−チエニル、および２−ピリミジニルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘが−ＣＨ（アルキル）（アルキル）−であり、式中、アルキル基は同一であってもまたは異なっていてもよい、請求項１０に記載の化合物または塩。
  14. Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物または塩。
  15. Ｘが−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）−である、請求項１０に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ２がＨ、アルキルまたは−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１０に記載の化合物または塩。
  17. １−（２−｛［３−（イソキノリン−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−（２−｛［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［３−（１Ｈ−４−ピラゾリル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（３−ピリミジン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−（３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（３−ピリミジン−５−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（｛１−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（｛１−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝メトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−（２−｛［３−（ピリミジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−（２−｛［３−（ピリド−４−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−｛［３−（フル−３−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    ４−｛３−［２（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］−プロピン−１−イル｝チオフェン−２−イルカルボキサルデヒド、
    １−（２−｛［３−（ピリド−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−メチル−１−［（ピリド−２−イルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛１−［（ピリド−２−イルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（３−チエン−２−イルプロプ−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（３−チエン−２−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    ２−メチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    ２−ブチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メトキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−｛２−［（３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−（２−メチル−１−｛［（３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−（１−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メトキシ］メチル｝−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    ２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および
    ２−メチル−１−［２−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
    からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
  18. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、および
    −Ｒ４−ヘテロシクリル
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  19. Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項１８に記載の化合物または塩。
  20. Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１８に記載の化合物または塩。
  21. 式（ＩＶ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１０は、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  22. 治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  23. 治療有効量の請求項１０に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  24. 治療有効量の請求項１７に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  25. 治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法。
  26. 前記サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２５に記載の方法。
  27. 治療有効量の請求項１０に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法。
  28. 前記サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２７に記載の方法。
  29. 請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
  30. 請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法。
  31. 請求項１０に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
  32. 請求項１０に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法。
  33. 請求項１７に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法。
  34. 前記サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項３３に記載の方法。
  35. 請求項１７に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
  36. 請求項１７に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法。
  37. 式（Ｖ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、
    −Ｒ４−ヘテロシクリル、および
    −（ＣＨ２）１ 〜 １０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    Ｒ１０は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  38. 式（ＶＩ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、
    −Ｒ４−ヘテロシクリル、および
    −（ＣＨ２）１ 〜 １０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    Ｒ１０は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  39. 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、および
    −Ｒ４−ヘテロシクリル
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されたアルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され、
    Ｒ７は、第三ブチルまたはベンジルである）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  40. 式（ＩＸ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、および
    −Ｒ４−ヘテロシクリル
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  41. 請求項１８に記載の化合物または塩の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  42. 治療有効量の請求項１８に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法。
  43. 前記サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項４２に記載の方法。
  44. 請求項１８に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
  45. 請求項１８に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法。
  46. 請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。
  47. 請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法。
  48. 前記サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項４７に記載の方法。
  49. 請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
  50. 請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法。
  51. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2004515501
    （式中、Ｚは、ＮＨ２またはＮＯ２であり、
    Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、および
    −Ｒ４−ヘテロシクリル
    からなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、
    または薬学的に許容可能なその塩。
  52. 式（ＸＬＩＶ）の化合物：
    Figure 2004515501
    （式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
    Ｒ１は、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −Ｒ４−ヘテロアリール、および
    −Ｒ４−ヘテロシクリル
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、
    −水素、
    −アルキル、
    −アルケニル、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −アルキル−Ｙ−アルキル、
    −アルキル−Ｙ−アルケニル、
    −アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
    −ＯＨ、
    −ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
    −ＣＯ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｃ１ 〜 １０アルキル、
    −Ｎ３、
    −アリール、
    −ヘテロアリール、
    −ヘテロシクリル、
    −ＣＯ−アリール、および
    −ＣＯ−ヘテロアリール
    からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり、
    各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１ 〜 １０アルキルであり、
    各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０ 〜 ２−であり、
    ｎは０〜４であり、
    各Ｒは、独立してＣ１ 〜 １０アルキル、Ｃ１ 〜 １０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される）、
    の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015117248A (ja) * 2009-05-01 2015-06-25 ユニバーシティー コート オブ ジユニバーシティー オブ ダンディー 増殖性状態の処置または予防

Families Citing this family (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
AU2004220466A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004091500A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
CA2535117A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) * 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (en) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
SG149829A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
EP1673087B1 (en) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
RU2409576C2 (ru) 2003-11-25 2011-01-20 3М Инновейтив Пропертиз Компани Системы, содержащие имидазольное кольцо с заместителями, и способы их получения
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) * 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578975A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP4769810B2 (ja) * 2004-09-14 2011-09-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド イミダゾキノリン化合物
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8461174B2 (en) * 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091517A2 (en) 2005-02-18 2006-08-31 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
PL2351772T3 (pl) 2005-02-18 2017-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Białka i kwasy nukleinowe z bakterii Escherichia coli związanej z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych/posocznicą
JP2008543725A (ja) 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
DK1951299T3 (da) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenzavacciner indeholdende kombinationer af partikelformige adjuvanser og immunforstærkere
EP1948173B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
EP2377552A3 (en) 2005-11-04 2013-05-15 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ570106A (en) 2006-01-27 2012-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2382987A1 (en) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
AU2007285484B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP5954921B2 (ja) 2006-09-11 2016-07-20 ノバルティス アーゲー 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EP2185191B1 (en) 2007-06-27 2012-09-12 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
JP2011509956A (ja) * 2008-01-15 2011-03-31 メダ アクチエボラーグ イミダゾリキノリン誘導体を用いた大腸疾病の治療又は結腸直腸癌腫の予防
DK2268618T3 (en) * 2008-03-03 2015-08-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR aktivitetsmodulatorer
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
CA2754618A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
MX2011010050A (es) 2009-03-25 2011-12-14 Univ Texas Composiciones para estimulación de resistencia inmune innata de mamiferos a patógenos.
AU2010238255B2 (en) 2009-04-14 2014-10-16 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
JP2012525370A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ノバルティス アーゲー インフルエンザに対して防御するためのアジュバント添加ワクチン
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP3178490B1 (en) 2009-07-15 2022-04-20 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
CA2768343A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
DK2606047T3 (en) 2010-08-17 2017-03-27 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND FORMULATIONS WITH LIPIDIZED IMMUNE RESPONSE-MODIFIING COMPOUND AND PROCEDURES THEREOF
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
CN103842374A (zh) 2011-05-13 2014-06-04 诺华股份有限公司 融合前的rsv f抗原
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP2718292B1 (en) * 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP2776069A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3024476A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
RU2687279C2 (ru) 2013-11-05 2019-05-13 3М Инновейтив Пропертиз Компани Инъекционные композиции на основе кунжутного масла
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
RS59971B1 (sr) 2014-03-26 2020-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutantni stafilokokni antigeni
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
TWI727427B (zh) 2014-07-09 2021-05-11 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-1組合
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017058996A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AU2017419352A1 (en) 2017-06-23 2019-12-12 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina
BR112020016859A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-29 Pfizer Inc. Variantes de il-15 e usos da mesma
CN111788202B (zh) * 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
WO2019224715A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
WO2019224765A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
CN113166143A (zh) * 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US10906923B1 (en) * 2019-02-07 2021-02-02 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
JP2022520792A (ja) 2019-02-12 2022-04-01 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲートを含有する組成物、その方法、及び使用
BR112022008039A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-12 Prime Reach Trading Ltd Compostos de 4-amino-imidazoquinolina e usos relacionados
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
US11702474B2 (en) 2019-12-17 2023-07-18 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
EP4182346A1 (en) 2020-07-17 2023-05-24 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
WO1992006093A1 (en) * 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU222250B1 (hu) * 1991-03-01 2003-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
AU776654B2 (en) * 1999-01-08 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (en) 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
CA2462203A1 (en) 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
PT1719511E (pt) 2001-11-16 2009-03-06 Coley Pharm Group Inc N-[4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo[4,5-c]quinolina-1- -il)-butil]-metano-sulfonamida, uma composição farmacêutica que a contém e sua utilização
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006513212A (ja) * 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220466A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015117248A (ja) * 2009-05-01 2015-06-25 ユニバーシティー コート オブ ジユニバーシティー オブ ダンディー 増殖性状態の処置または予防

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526106A (en) 2004-11-26
ZA200305273B (en) 2004-10-08
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
AR035666A1 (es) 2004-06-23
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
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