KR100781428B1 - 술폰아미드 및 술파미드 치환된 이미다조퀴놀린 - Google Patents
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Abstract
1 위치에 술폰아미드 또는 술파미드 작용기를 함유하는 이미다조퀴놀린 및 테트라하이드로이미다조퀴놀린 화합물은 면역 반응 조절제로 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 다양한 사이토카인의 생체 합성을 유도할 수 있고, 바이러스성 질병 및 신생물성 질병을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다.
이미다조퀴놀린, 테트라하이드로이미다조퀴놀린, 술폰아미드, 술파미드, 사이토카인, 바이러스성 질병, 신생물성 질병
Description
본 발명은 1-위치에 술폰아미드 또는 술파미드 치환기를 갖는 이미다조퀴놀린 화합물 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 동물의 사이토카인 생체 합성을 유도하기 위한 면역 조절제로서의 용도, 및 바이러스성 및 신생물성 질병을 포함하는 질병의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리계에 대한 최초의 신뢰할만한 보고서 (Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950))는 항말라리아제로 사용 가능성이 있는 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성을 기재하고 있다. 이어서, 다양한 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 보고되었다. 예를 들면, 제인 등(Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968))은 항경련제 및 심혈관제로 사용 가능성이 있는 화합물 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하였다. 또한, 바라노프 등 (Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976))은 다수의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였고, 베레니 등 (Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981))은 특정 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였다.
특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이들의 1- 및 2-치환 유도체는 후에 항바이러스제, 기관지 확장제 및 면역 조절제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 특히 미국 특허 제4,689,338호, 제4,698,348호, 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호에 기재되어 있다. 이들 모든 문헌은 참고로 인용한다.
예를 들면, WO 98/30562, EP 894 797 및 WO 00/09506에서 보는 바와 같이 이미다조퀴놀린 고리계에 대한 관심이 계속되고 있다. EP 894 797은 면역 반응 조절 화합물로 유용한 아미드 치환된 이미다조퀴놀린 화합물을 개시하고 있고, 한편 WO 00/09506은 술폰아미드 질소가 포화 헤테로사이클 고리의 일부인 술폰아미드 치환기를 함유하는 이미다조퀴놀린 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 노력에도 불구하고, 사이토카인 생체 합성의 유도 또는 다른 기전에 의해 면역 반응을 조절할 수 있는 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다.
발명의 요약
본원 발명자들은 동물의 사이토카인 생체 합성을 유도하는데 유용한 새로운 종류의 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
(여기서, R, R1 및 R2는 본원 명세서에서 정의하는 것과 같음)
화학식 Ⅰ의 화합물은 동물에 투여되었을 때 사이토카인 생체 합성을 유도하고 또한 다른 방식으로 면역 반응을 조절하는 능력에 기인하여 면역 반응 조절제로서 유용하다. 이로 인해, 본 발명의 화합물은 면역 반응의 변화에 반응하는 바이러스성 질병 및 종양과 같은 다양한 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 동물에게 투여하여 동물의 사이토카인 생체 합성을 유도하는 방법, 바이러스성 감염을 치료하는 방법 및(또는) 신생물성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들 화합물의 합성에 유용한 중간체를 합성하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
(상기 식에서,
R1은 알킬-NR3-SO2-X-R4 또는 알케닐-NR3-SO2
-X-R4이고,
X는 결합 또는 NR5이고,
R4는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴, O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-치환된 아릴, O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1
-치환된 헤테로아릴, O-(알킬)0-1-헤테로사이클릴, O-(알킬)0-1-치환된 헤테로사이클릴, COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2
-(알킬)0-1-치환된 아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-치환된 헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로사이클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-치환된 헤테로사이클릴, (알킬)
0-1-NR3R3,-(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, (알킬)0-1-NR3-CO-알킬, (알킬)0-1
-NR3-CO-아릴, (알킬)0-1-NR3-CO-치환된 아릴, (알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, (알킬)0-1-NR
3-CO-치환된 헤테로아 릴, N3, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, CO-할로알콕시, NO2, CN, OH, SH 및 옥소(옥소 치환기는 R4가 알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클릴인 경우에만 해당함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 알케닐이고,
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, 및 CO-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 의 치환기로 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소 및 C1-10알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5는 수소 및 C1-10알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R5는 결합하여 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
n은 0 내지 4이고,
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
화합물의 제조
반응식 Ⅰ(여기서, R, R1, R2 및 n은 앞에서 정의한 것과 같음)을 따라 본 발명의 이미다조퀴놀린을 제조할 수 있다.
반응식 Ⅰ의 단계 (1)에서, 화학식 Ⅱ의 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 화학식 R1NH2(여기서, R1은 앞에서 정의한 것과 같음)의 아민과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 3-니트로퀴놀린-4-아민을 얻는다. 반응은 아민을 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 Ⅱ의 화합물의 용액에 첨가하고, 임의로 가열함으로써 수행할 수 있다. 화학식 Ⅱ의 많은 퀴놀린은 공지된 화합물이다 (예를 들면, 미국 특허 제4,689,338호 및 거기에 인용된 참고 문헌 참고).
반응식 Ⅰ의 단계 (2)에서, 화학식 Ⅲ의 3-니트로퀴놀린-4-아민을 환원시켜 화학식 Ⅳ의 퀴놀린-3,4-디아민을 얻는다. 바람직하게는, 탄소 상의 백금 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 통상의 불균일 수소화 촉매를 사용하여 환원을 수행한다. 반응은 이소프로필 알콜 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 파르 장치(Parr apparatus) 장치로 손쉽게 수행할 수 있다.
반응식 Ⅰ의 단계 (3)에서, 화학식 Ⅳ의 퀴놀린-3,4-디아민을 카르복실산 또는 이의 등가물과 반응시켜 화학식 V의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻는다. 카르복실산의 적당한 등가물에는 산 할로겐화물, 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트가 포함된다. 카르복실산 또는 등가물은 화학식 V의 화합물에 있는 소정의 R2 치환기를 제공하도록 선택한다. 예를 들면, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 제공할 것이고, 트리에틸 오르토아세테이트는 R2가 메틸인 화합물을 제공할 것이다. 반응은 용매 없이 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매의 존재 하에 실시할 수 있다. 반응은 반응의 부산물로서 형성된 임의의 알콜 또는 물이 제거될 때까지 정도로 가열하면서 실시한다.
반응식 Ⅰ의 단계 (4)에서, 화학식 V의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 N-옥사이드를 형성할 수 있는 통상의 산화제를 사용하여 산화시켜 화학식 Ⅵ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 얻는다. 바람직한 반응 조건은 클로로포름 중의 화학식 V의 화합물의 용액을 주위 조건(ambient condition)에서 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 Ⅰ의 단계 (5)에서, 화학식 Ⅵ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사 이드를 아미노화하여 화학식 Ⅰ의 하위군인 화학식 Ⅶ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 단계 (5)는 (ⅰ) 화학식 Ⅵ의 화합물을 아실화제와 반응시킨 다음, (ⅱ) 생성물을 아미노화제와 반응시키는 것을 포함한다. 단계 (5)의 파트 (ⅰ)은 화학식 Ⅵ의 N-옥사이드를 아실화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 아실화제에는 알킬- 또는 아릴술포닐 클로라이드(예를 들면, 벤젠술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드)가 포함된다. 아릴술포닐 클로라이드가 바람직하다. Para-톨루엔술포닐 클로라이드가 가장 바람직하다. 단계 (5)의 파트 (ⅱ)는 파트 (ⅰ)의 생성물을 과량의 아미노화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 아미노화제에는 암모니아(예를 들면, 수산화암모늄 형태) 및 암모늄염 (예를 들면, 암모늄 카르보네이트, 암모늄 바이카르보네이트, 암모늄 포스페이트)이 포함된다. 수산화암모늄이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 화학식 Ⅵ의 N-옥사이드를 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에 용해시키고, 아미노화제를 용액에 첨가한 다음, 아실화제를 서서히 첨가함으로써 수행한다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (5)는 (ⅰ) 화학식 Ⅵ의 N-옥사이드를 이소시아네이트와 반응시킨 다음, (ⅱ) 얻어진 생성물을 가수분해함으로써 수행할 수 있다. 파트 (ⅰ)은 N-옥사이드를 이소시아네이토기가 카르보닐기에 결합된 이소시아네이트와 반응시키는 것을 포함한다. 바람직한 이소시아네이트에는 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 및 벤조일 이소시아네이트와 같은 아로일 이소시아네이트가 포함된다. 이 소시아네이트와 N-옥사이드와의 반응은 실질적으로 무수 조건 하에서 이소시아네이트를 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 N-옥사이드의 용액에 첨가함으로써 수행한다. 파트 (ⅱ)는 파트 (ⅰ)의 생성물의 가수분해를 포함한다. 가수분해는 물 또는 저급 알칸올의 존재 하에(임의로, 알칼리 금속 수산화물 또는 저급 알콕시드와 같은 촉매의 존재 하에) 가열과 같은 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.
반응식 Ⅱ(여기서, R, R2, R4 및 n은 앞에서 정의한 것과 같고, m은 1 내지 20임)를 따라 R1 치환기가 술폰아미드를 함유하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 Ⅱ에서, 화학식 Ⅷ의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 Ⅸ의 술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 Ⅰ의 하위군인 화학식 Ⅹ의 화합물을 얻는다. 반응은 상온에서 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 화학식 Ⅷ의 많은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 공지된 화합물이고 (예를 들면, 미국 특허 제6,069,149호 (Namba) 참고), 나머지는 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 화학식 Ⅸ의 많은 술포닐 클로라이드는 구매할 수 있고, 나머지는 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅲ을 따라 R1 치환기가 술폰아미드를 함유하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다(여기서, R, R2, R4 및 n은 앞에서 정의한 것과 같고, m은 1 내지 20임).
반응식 Ⅲ에서, 화학식 Ⅷ의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 ⅩⅠ의 술폰산 무수물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 하위군인 화학식 Ⅹ의 화합물을 얻는다. 반응은 상온에서 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 또는, 상온에서 아세토니트릴 중에서 반응시킬 수 있다. 화학식 ⅩⅠ의 많은 술폰산 무수물은 구매할 수 있고, 다른 것들은 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅳ를 따라 본 발명의 3차 술폰아미드를 제조할 수 있다(여기서, R, R2, R3, R4 및 n은 앞에서 정의한 것과 같고, m은 1 내지 20임).
반응식 Ⅳ에서, 화학식 Ⅹ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 술폰아미드를 화학식 ⅩⅡ의 할라이드와 반응시켜 화학식 Ⅰ의 하위군인 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 얻는다. 반응은 상온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 화학식 Ⅹ의 화합물의 용액에 수소화나트륨을 첨가하고, 이어서 할라이드를 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 ⅩⅡ의 많은 할라이드는 구매할 수 있고, 다른 것들은 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅴ를 따라 R1 치환기가 술파미드기를 함유하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다(여기서, R, R2, R4, R5 및 n은 앞에서 정의한 것과 같고, m은 1 내지 20임).
반응식 Ⅴ의 단계 (1)에서, 화학식 Ⅷ의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 술푸릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 ⅩⅣ의 술파모일 클로라이드를 동일계에서 얻는다. 반응은 1 당량의 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 하의 디클로로메탄 중의 화학식 Ⅷ의 화합물의 용액에 디클로로메탄 중의 술푸릴 클로라이드의 용액을 첨가하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 저온(-78℃)에서 반응시킨다. 임의로, 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 상온까지 가온할 수 있다.
반응식 Ⅴ의 단계 (2)에서, 화학식 R5R4NH의 아민을 화학식 ⅩⅣ의 술파모일 클로라이드와 반응시켜 화학식 Ⅰ의 하위군인 화학식 ⅩⅤ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 술파미드를 얻는다. 반응은 디클로로메탄 중의 2 당량의 트리에틸아민 및 2 당량의 아민의 용액을 단계 (1)의 반응 혼합물에 첨가하여 수행할 수 있다. 바 람직하게는 저온(-78℃)에서 반응시킨다. 임의로, 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 상온까지 가온할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅵ을 따라 본 발명의 테트라하이드로이미다조퀴놀린을 제조할 수 있다(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의한 것과 같고, m은 1 내지 20임).
반응식 Ⅵ의 단계 (1)에서, 화학식 ⅩⅥ의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 환원시켜 화학식 ⅩⅦ의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 바람직하게는 환원은 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 트리플루오로아세트산에 현탁 또는 용해시키고, 촉매량의 플라티늄(Ⅳ)옥사이드를 첨가한 후, 이 혼합물에 수소압을 가하여 수행한다. 반응은 파르 장치로 손쉽게 수행할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅵ의 단계 (2a)에서, 화학식 ⅩⅦ의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 반응시켜 화학식 Ⅰ의 하위군인 화 학식 ⅩⅧ의 화합물을 얻는다. R3이 수소일 때에는, 화학식 Ⅷ의 이미다조퀴놀린 대신 화학식 ⅩⅦ의 테트라하이드로이미다조퀴놀린을 사용하여 상기한 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ을 따라 한 단계로 반응을 수행할 수 있다. R3이 수소가 아닐 때에는, 이미다조퀴놀린 대신 테트라하이드로이미다조퀴놀린 유사체를 사용하여 제 1 단계로 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ의 방법을 수행하고, 제 2 단계로 반응식 Ⅳ의 방법을 수행하여 두 단계로 반응을 수행할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅵ의 단계 (2b)에서, 화학식 ⅩⅦ의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 반응시켜 화학식 Ⅰ의 하위군인 화학식 ⅩⅨ의 화합물을 얻는다. 반응은 화학식 Ⅷ의 이미다조퀴놀린 대신 화학식 ⅩⅦ의 테트라하이드로이미다조퀴놀린을 사용하여 상기한 반응식 Ⅴ의 방법을 따라 수행할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
반응식 Ⅶ을 따라 본 발명의 테트라하이드로이미다조퀴놀린을 제조할 수 있다(여기서, R, R2, R3, R4, R5 및 n은 앞에서 정의한 것과 같고, m은 1 내지 20임).
반응식 Ⅶ의 단계 (1)에서, 화학식 ⅩⅩ의 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 tert-부틸카르바메이트를 가수분해하여 화학식 ⅩⅩⅠ의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 반응은 화학식 ⅩⅩ의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해시킨 후, 상온에서 교반하여 수행할 수 있다. 또는, 화학식 ⅩⅩ의 화합물을 묽은 염산과 합친 후, 증기 배쓰에서 가열시킬 수 있다. 미국 특허 제 5,352,784(Nikolaides)에 개시되어 있는 합성법을 사용하여 화학식 ⅩⅩ의 테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 tert-부틸카르바메이트를 제조할 수 있다. 생성물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염은 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
단계 (2a) 및 (2b)는 반응식 Ⅵ에 기술한 것과 같은 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 일부 화합물은 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, R4 치환기가 클로로알킬기를 함유하는 화합물을 아민과 반응시켜 2차 또는 3차 아미노기로 치환된 R4 치환기를 얻는다. R4 치환기가 니트로기를 함유하는 화합물을 환원시켜 R4 치환기가 1차 아민을 함유하는 화합물을 얻는다.
본 명세서에서, "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 접두어 "알크-"라는 용어는 직쇄 및 분지쇄기 및 사이클릭기(즉, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐) 둘 다를 포함한다. 달리 한정하지 않으면, 이들 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 기는 총 10 개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 사이클릭기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 사이클릭기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸이 포함된다.
"할로알킬"이라는 용어는 치환 가능한 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기를 포함하여 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 기를 포함한다. 이것은 접두어 "할로알크"를 포함하는 기에도 적용된다. 적절한 할로알킬기의 예에는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
본 명세서에서 "아릴"이라는 용어는 카르보사이클 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예를 들면, O, S, N)을 함유하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 적절한 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다조, 피라졸로, 티아졸로, 옥사졸로 등이 있다.
"헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예를 들면, O, S, N)을 함유하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 헤테로사이클릴기의 예에는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 있다.
달리 한정하지 않으면, "치환된 사이클로알킬", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로사이클릴"이라는 용어는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시(예를 들면, 트리플루 오로메톡시), 니트로, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오 및 옥소(옥소 치환기는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 경우에만 해당함)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환된 당해 고리 또는 고리계를 뜻한다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식에서 특정 결합은 점선으로 나타낸다. 이들 선은 점선으로 나타낸 결합은 있을 수도 있고 없을 수도 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이미다조퀴놀린 화합물 또는 테트라하이드로이미다조퀴놀린 화합물일 수 있다.
본 발명은 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 같은 이성질체, 염, 용매화물, 동질이상(polymorph) 등을 포함하여 본 명세서에 기재된 제약학적으로 허용가능한 모든 형태의 화합물을 포함한다.
제약 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 제약 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료적으로 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유한다.
본 명세서에서는, "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 사이토카인 유도, 항종양 활성 및(또는) 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 유도하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자(예를 들면, 화합물의 물리 화학적 성질 및 담체의 성 질, 및 의도하는 투여 요법)에 따라 달라지겠지만, 본 발명의 조성물은 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물을 환자에게 공급하기에 충분한 양의 활성 성분을 포함할 것으로 예상된다. 정제, 로젠지, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 첩포, 경점막 첩포 등과 같이 통상적으로 사용되는 어떤 제형이라도 사용할 수 있다.
하기한 시험 방법을 따라 수행한 실험에서 본 발명의 화합물은 특정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 본 화합물이 다양한 방식의 면역 반응을 조절하는 면역 반응 조절제로 사용하기에 유용하고 따라서 다양한 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하여 유도될 수 있는 사이토카인에는 일반적으로 인터페론-α(IFN-α), 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 특정 인터루킨(IL)이 포함된다. 본 발명의 화합물에 의해 생체 합성이 유도될 수 있는 사이토카인에는 IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 및 12, 및 다양한 다른 사이토카인이 포함된다. 여러 다른 효과 중에서도, 사이토카인은 바이러스의 생산 및 종양 세포의 성장을 억제하여 본 발명의 화합물이 바이러스성 질병 및 종양의 치료에 유용하게 한다.
사이토카인의 생산을 유도하는 능력 외에, 본 발명의 화합물은 선천적 면역 반응의 다른 측면에 영향을 미친다. 예를 들면, 사이토카인 유도 효과에 의해 자연살세포 활성이 자극될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대식 세포를 활성화시킬 수 있고, 이것은 다시 산화질소의 분비 및 추가의 사이토카인 생산을 자극한다. 또한, 본 발명의 화합물은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 획득 면역 반응에 영향을 미친다. 예를 들면, T 세포 또는 T 세포 사이토카인의 직접 유도에 직접적인 영향을 미친다고는 생각되지 않지만, 본 발명의 화합물을 투여하면 T 보조 세포 타입 1(Th1) 사이토카인 IFN-γ의 생산은 간접적으로 유도되고, T 보조 세포 타입 2(Th2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-3의 생산은 억제된다. 이러한 활성은 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상승 조절 및(또는) Th2 반응의 하강 조절이 필요한 질병을 치료하는데 유용하다는 것을 뜻한다. Th2 면역 반응을 억제하는 화학식 Ⅰa의 화합물의 능력을 고려하면, 본 발명의 화합물은 아토피성 질병, 예를 들면, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기 및 비염의 치료에; 전신성 홍반성 루푸스의 치료에; 세포 매개 면역 반응을 위한 백신의 보조제로 유용할 것으로 예상되고, 재발성 진균 질환 및 클라미디아의 치료에도 유용할 것으로 추측된다.
본 발명 화합물의 면역 반응 조절 영향은 본 발명의 화합물을 다양한 질병의 치료에 유용하게 한다. IFN-α 및(또는) TNF-α와 같은 사이토카인의 생산을 유도하는 능력때문에, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질병 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이러한 면역 조절 활성은 본 발명의 화합물이 성기 사마귀를 포함한 바이러스성 질병; 심상성 사마귀; 발바닥 사마귀; B형 간염; C형 간염; 단순 포진 바이러스 타입 Ⅰ, Ⅱ; 전염성 연속종; HⅣ; CMV; VZV; 자궁 상피 신생물과 같은 상피내 신생물; 인체유두종바이러스(HPV) 및 관련 종양; 진균 질환, 예를 들면 칸디다, 아스페르길루스 및 크립토콕스성 수막염; 신생물성 질병, 예를 들면 기저 세포암, 모발상세포백혈병, 카포시육종, 신세포암, 편평세포암, 골수성 백혈병, 다발성 골 수종, 흑색종, 뫈몽뫈림프종, 피부 T 세포림프종, 및 다른 암; 기생충 질병, 예를 들면, 뉴모시스티스 카리니, 크립토스포리디움병, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염, 리슈마니아증; 및 박테리아 감염, 예를 들면, 결핵, 마이코박테륨 아비움(여기에 한정되는 것은 아님)의 치료에 유용하다는 것을 암시한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 또 다른 질병 또는 질환에는 습진; 호산구 증가증; 특발성 혈소판증가증; 나병; 다발성 경화증; 오멘 증후군; 원판상루푸스; 보웬 병; 보웬양구진증이 포함되고, 또한 본 발명의 화합물은 만성 창상을 포함한 창상 치료의 개선 및 자극에도 유용하다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생체 합성을 유도하는 방법을 제공한다. 사이토카인 생체 합성을 유도하기에 유효한 화합물의 양은 단구, 대식 세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 1종 이상의 세포가 예를 들면, IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 및 12와 같은 하나 이상의 사이토카인을 평상시 수준 이상 생산할 수 있게 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 예상된다. 본 발명은 또한 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 감염된 동물을 치료하는 방법 및 신생물성 질병을 앓고 있는 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 억제하거나 치료하기 위한 유효한 양은 바이러스 병변, 바이러스 부하(Viral load), 바이러스 생산 속도 및 치료하지 않은 대조 동물과 비교한 사망율과 같은 하나 이상의 바이러스 감염 징후를 낮출 수 있는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 예상된다. 신생물성 질환을 치료하기에 유효한 화합물의 양은 종양 크기 또는 종양 발생 부위의 수를 감소시킬 수 있는 양이다. 다시 말하지만, 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 예상된다.
하기하는 실시예에 의해 본 발명을 더 자세히 설명할 것이다. 이 실시예는 발명을 예시하기 위한 것이지 결코 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
N,N-디이소프로필에틸아민 (1.23 mL, 7.06 mmol), 디클로로메탄 (15 mL) 및 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (2.0 g, 6.42 mmol)의 혼합물에 5-디메틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로라이드 (1.82g,6.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 실리카 겔을 첨가하여 용매를 제거하였다. 실리카 겔을 칼럼에 놓고 클로로포름 내지 9:1 클로로포름:메탄올의 단계 그래디언트로 용리시켰다. 생성된 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 및 비이온화수로부터 재결정화하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드 2.5g을 노란색의 결정성 고체로 얻었다. 융점 223-224℃. 분석: C30H36N6O2S 계산치: ％C, 66.15; ％H, 6.66; ％N, 15.43; 관측치: ％C, 66.36; ％H, 6.34; ％N, 15.23.
실시예 2
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
피리딘 (250 mL) 중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.5 g,2.0 mmol)의 현탁액을 60℃까지 가온하여 아민을 용해시켰다. 용액을 약 30℃까지 냉각시킨 후, 5-디메틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로라이드 (0.5 g, 1.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 5-디메틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로라이드 0.3 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가온한 후, 그 온도에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 프로필 아세테이트로부터 재결정화하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드를 고체로 얻었다. 융점 200-201℃.
실시예 3
N2-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-티오펜술폰아미드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.5 g, 1.6 mmol), 디클로로메탄 (40 ml) 및 피리딘 (0.8 ml)의 교반한 용액에 2-티오펜술포닐 클로라이드 (디클로로메탄 10 ml 중의 O.3 g, 1.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 몇 시간 동안 유지시킨 후, 2-티오펜술포닐 클로라이드 (0.1 g, 0.6 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응물을 밤새 유지시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 포화 소듐 바이카르보네 이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 농축하여 N2-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-티오펜술폰아미드 0.2 g을 회색의 분말로 얻었다. 융점 137.5-141.5℃.
실시예 4
N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]페닐메탄술폰아미드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.75 g, 2.4 mmol), 디클로로메탄 (115 ml) 및 피리딘 (1 ml)의 교반한 용액에 α-톨루엔술포닐 클로라이드 (디클로로메탄 10 ml 중의 0.5 g, 2.7 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 유지시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼 럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/메탄올, Rf 0.16). 생성물을 함유하는 분획을 합친 후, 포화 바이카르보네이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 농축시켰다. 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 마지막으로 재결정화하여 N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]페닐메탄술폰아미드 0.65 g을 흰색의 결정성 고체로 얻었다. 융점 197.0-199.5℃.
실시예 5
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-벤젠술폰아미드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.0 g, 3.2 mmol), 디클로로메탄 (140 ml) 및 피리딘 (0.8 ml)의 교반한 용액에 벤젠술포닐 클 로라이드 (디클로로메탄 10 ml 중의 0.45 ml, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 유지시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/메탄올, Rf 0.28), 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-벤젠술폰아미드 1.14 g을 흰색의 분말로 얻었다. 융점 75.5-79.0℃.
실시예 6
N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 아세토니트릴 (200 ml)의 교반한 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.6 g, 3.4 mmol)을 적가하였다. 몇 분 내에 침전이 생성되었다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 사이로 분배하였 다. 분획을 분리하고, 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 농축하여 조생성물 흰색의 고체로 얻었다. 메틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드를 흰색의 결정성 고체로 얻었다. 융점 195.1-196.0℃.
실시예 7
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-니트로-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 5의 전반적인 방법을 따라, 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 합쳤다. N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-니트로-1-벤젠술폰아미드를 하이드로클로라이드염 (흰색의 고체)으로 단리하였다. 융점 176.0-178.2℃.
실시예 8
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-아미노-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
메탄올 (250 ml) 중의 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-니트로-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 (0.4 g)의 용액을 촉매량의 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.085 g)으로 채웠다. 반응물을 수소 분위기 (50 psi; 3.44 x 105 Pa) 하에 두고 파르 장치로 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 고체 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3- 아미노-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 0.18 g을 회색의 결정성 고체로 얻었다. 융점 110.2℃(분해).
실시예 9
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-1-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-니트로-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 5의 전반적인 방법을 따라, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 합쳤다. N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-니트로-1-벤젠술폰아미드를 하이드로클로라이드염 (흰색의 고체)으로 단리하였다. 융점 96.0℃(분해).
실시예 10
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-
4-아미노-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
메탄올 (250 ml) 중의 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-니트로-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 (0.38 g)의 용액을 촉매량의 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.085 g)으로 채웠다. 반응물을 수소 분위기 (50 psi; 3.44 x 105 Pa) 하에 두고 파르 장치로 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 고체 생성물 2-프로판올로부터 재결정화하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4- 아미노-1-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 0.34 g을 회색의 분발로 얻었다. 융점 203.1-205.0℃.
실시예 11
N5-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-이소퀴놀린술폰아미드
1-(4-아미노부틸)-2부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 디클로로메탄 (175 ml)의 교반한 용액에 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (피리딘 50 ml 중의 0.83 g, 3.1 mmol)을 적가하였다. 용액이 옅은 노란색으로 변하자 실온에서 4시간 동안 유지시켰다. 이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 0.18 g을 추가로 첨가한 후, 반응물을 60시간 더 유지시켰다. 노란색의 용액을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시 킨 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 및 물로 순차적으로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/메탄올) N5-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-이소퀴놀린술폰아미드 0.7g을 흰색의 결정성 고체로 얻었다. 융점 96.0℃(분해).
실시예 12
N-[4-(4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸]
메탄술폰아미드
1-(4-아미노부틸)-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.4 g, 1.07 mmol), 디클로로메탄 (75 ml) 및 아세토니트릴 (100 ml)의 교반한 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.19 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토 그래피 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축하여 N-[4-(4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸]메탄술폰아미드 0.3 g을 흰색의 고체로 얻었다. 융점 78.1-79.5℃.
실시예 13
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-부탄술폰아미드
스크류 캡으로 막은 시험 튜브에 있는 디클로로메탄 10 mL 중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (9.3 mg, 36 μmol)의 용액을 -5℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 부탄술포닐 클로라이드 0.3 M (45 μmol)을 첨가하였다. 첨가하는 동안 및 첨가 후 15초 동안 혼합물을 아르곤으로 버블링시켰다. 혼합물을 밤새 -5℃에서 정치시켰다. 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (약 90 mg, 0.62 meq/g, 100-200 mesh, Bachem)을 첨가한 후, 혼합물을 가온하여 환류시키고, 3시간 동안 약 600 rpm에서 진탕시켰다. 혼합물을 폴리-프레프(Poly-Prep) 칼럼 (Bio-Rad #731-1550)에 충전시켜 수지를 제거하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 길손 시스템(Gilson system)(Rainin Microsorb C18 칼럼, 21.4 x 250 mm, 8 마이크론 입자 크기, 60A 포아, 10 ml/min., 25분 이상 2-95％ B로부터 그래디언트 용리, 5분 동안 95％ B에서 유지, 여기서, A=O.1 ％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1 ％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 분획 수집을 시작하기 위한 피크 탐지 254 nm)을 사용하여 반분취 HPLC로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석한 후, 적당한 분획을 합치고 동결 건조하였다. 2:1 디클로로메탄-메탄올 약 3 mL 중에 고체를 용해시키고, 디이소프로필아미노메틸-폴리스티렌 수지 (Argonaut PS-DIEA, 3.86 mmol/g) 약 80 mg (300 μmol)과 함께 약 2시간 동안 진탕시켜 아민을 유리시킨 후, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 생성물을 고체로 얻었다. MS (APCI) m/e 376.16 (M+H).
실시예 14
N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
실시예 5의 전반적인 방법을 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2- 메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 합쳤다. 4:1 n-프로필 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 흰색의 결정성 고체로 얻었다. 융점 191.0-193.0℃.
실시예 15
N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
파트 A
디클로로메탄 (250 mL) 중의 tert-부틸 N-{4-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]부틸}카르바메이트 (12.5 g, 37.7 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중의 벤조일 클로라이드 (5.3 g, 37.7 mmol)의 용액을 상온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 유지시켰다. 생성된 침전을 여과하여 단리한 후, 건조시켜 tert-부틸 N-(4-{[3-(벤조일아미노)퀴놀린-4-일]아미노}부틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 11.0 g을 흰색의 고체로 얻었다.
파트 B
에탄올 (200 mL) 중의 파트 A의 물질의 용액에 트리에틸아민 (7.26 g, 71.7 mmol)을 첨가한 후, 환류 온도에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 오렌지색의 시럽을 얻었다. HPLC 질량 스펙트럼 분석 결과 시럽은 원하는 생성물 및 출발 물질을 함유하고 있는 것으로 밝혀졌다. 시럽을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시킨 후, 얼음조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (5 mL) 및 벤조일 클로라이드 (1.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2일 동안 유지시켰다. 그 동안 HPLC 분석을 하여 반응이 완결되지 않았음을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜 (150 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올로 용리)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합친 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 tert-부틸 N-[4-(2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트 6.7 g을 고체로 얻었다. 융점 158-159℃.
파트 C
디클로로메탄 (120 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴 놀린-1-일)부틸]카르바메이트 (6.56 g, 15.75 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (65％ 1.05 당량)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 3시간 후, 1％ 소듐 바이카르보네이트 수용액 (200 mL)로 반응을 크웬칭시켰다. 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜 옅은 오렌지색의 시럽을 얻었다. 시럽을 디에틸 에테르와 함께 트리츄레이션하여 1-[4-(tert-부틸카르바밀)부틸]-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 6.8 g을 옅은 갈색의 고체로 얻었다. 융점 178- 181℃.
파트 D
디클로로메탄 (100 mL)중의 1-[4-(tert-부틸카르바밀)부틸]-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 (6.8 g, 15.75 mmol)의 용액을을 얼음조에서 냉시켰다. 진한 수산화암모늄 (30 mL)를 첨가하였다. 토실 클로라이드 (3.0 g, 15.75 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 밤새 가온하였다. 반응물을 물 (350 mL)로 크웬칭시켰다. 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜 갈색의 고체를 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올로 용리)로 정제하여 생성물 4.8 g을 얻었다. 이 물질의 대부분을 다음 단계에 사용하였다. 톨루엔으로부터 소량을 재결정화하여 tert-부틸 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부 틸]카르바메이트를 고체로 얻었다. 융점 182-183℃.
파트 E
파트 D의 물질을 메탄올 (15 mL) 및 1 N 염산 (100 mL)중에 용해시킨 후, 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 약 50 mL가 되게 하였다. 진한 수산화암모늄을 첨가하여 pH가 12가 되게 하였지만 침전이 생기지 않았다. 1 N 염산으로 pH를 7로 맞추었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 농축하여 건조물로 만들었다. 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시킨 후, 36시간 동안 계속해서 환류 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 진공 하에서 농축시켜 엷은 갈색의 고체를 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 2.5 g을 회색의 고체로 얻었다. 융점 175-177℃.
파트 F
1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.331 g, 1.0 mmol)을 무수 아세토니트릴 (35 mL)에 용해시킨 후, 용액을 4℃까지 냉각시켰다. 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.194 g, 1.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 주말 동안 천천히 상온까지 가온하였다. 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액을 첨가하여 반응을 크웬칭시켰다. 층을 분리한 후, 유기층을 농축하여 옅은 노란색의 고체를 얻었다. 이 물질을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 합친 후, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-1-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 0.2 g을 옅은 노란색의 고체로 얻었다. 융점 214-216℃.
실시예 16
N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드
실시예 15의 파트 F의 전반적인 방법을 사용해, 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.331 g, 1.0 mmol)을 메탄술폰산 무수물과 반응시켜 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드 0.14 g을 흰색의 고체로 얻었다. 융점 234-235℃. 질량 스펙트럼 M+1 = 410.
실시예 17 - 33
아래의 표에 나타낸 화합물들은 상기 반응식 Ⅱ에서 기술한 합성법을 사용하여 제조한 것이다.
1-(2-아미노에틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (25 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (11 μL, 1.2 당량), 디클로로메탄 (1 mL) 및 술포닐 클로라이드 (1.1 당량)을 순서대로 첨가하였다. 유리병을 약 2시간 동안 셰이커에에 둔 후, 초음파 파쇄기에 약 0.5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 정치한 후, LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하여 원하는 술폰아미드의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 34
N-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
술포닐 클로라이드 대신 1.1 당량의 메탄 술폰산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17-33의 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. (관측 질량=362.2)
실시예 35
N-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]트리플루오로메 탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
술포닐 클로라이드 대신 1.1 당량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17-33의 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. (관측 질량=416.1)
실시예 36-48
아래의 표에 나타낸 화합물들은 상기 반응식 Ⅱ에서 기술한 합성법을 사용하여 제조한 것이다.
1-(4-아미노에틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (25 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (14 μL, 1.0 당량), 디클로로메탄 (1 mL) 및 술포닐 클로라이드 (1.0 당량)을 순서대로 첨가하였다. 유리병을 약 30분 동안 셰이커에에서 진탕시켰는데, 이 동안 거의 모든 물질은 용액 상태였다. 어느 정도 시간이 지난 후, 침전이 형성되었다. 반응 혼합물을 1시간 더 셰이커에서 진탕시킨 후, 초음파 파쇄기에 약 0.5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동 안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하 여 원하는 술폰아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 41-52
아래의 표에 나타낸 화합물들은 상기 반응식 Ⅱ에서 기술한 합성법을 사용하 여 제조한 것이다.
1-(4-아미노에틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (25 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (14 μL, 1.0 당량), 디클로로메탄 (1 mL) 및 술포닐 클로라이드 (1.0 당량)을 순서대로 첨가하였다. 유리병을 상온에서 약 60분 동안 초음파 파쇄기에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하여 원하는 술폰아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 53
N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]트리플루오로메 탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
술포닐 클로라이드 대신 1.0 당량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 41-52의 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. (관측 질량=444.1)
실시예 54-71
아래의 표에 나타낸 화합물들은 상기 반응식 Ⅳ에서 기술한 합성법을 사용하여 제조한 것이다.
파트 A
트리플루오로아세트산 (150 mL) 중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (2.75 g, 10.8 mmol)의 용액에 촉매량의 플래티늄(Ⅳ) 옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi (3.44 x 105 Pa)의 수소 분위기 하에 두었다. 1주일 후, 질량 스펙트럼 분석을 하여 출발 물질과 테트라하이드로 생성물이 둘 다 존재하고 있다는 것을 알았다. 반응 혼합물에 새 촉매를 첨가한 후, 50 psi (3.44 x 105 Pa)에서 수소화를 계속하였다. 2주일 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산 (120 mL)에 용해 시킨 후, 용액을 상온에서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 50％ 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 염기성 (pH 10)으로 만든 후, 디클로로메탄 (5 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합친 후, 진공 하에서 농축시켜 1-(4-아미노부틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 2.08 g을 흰색의 고체로 얻었다.
파트 B
1-(4-아미노부틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (25 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 (11 μL, 1.2 당량), 디클로로메탄 (1 mL) 및 술포닐 클로라이드 (1.1 당량)을 순서대로 첨가하였다. 유리병을 약 6시간 동안 셰이커에 두었다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 정치시킨 후, LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건 조하여 원하는 술폰아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 72
N-[4-(4-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
술포닐 클로라이드 대신 1.1 당량의 메탄술폰산 무수물을 사용한 것을 제외 하고는 상기 실시예 54-71의 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. (관측 질량=338.2)
실시예 73-201
아래의 표에 나타낸 화합물들은 상기 반응식 Ⅱ에서 기술한 합성법을 사용하여 제조한 것이다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 디클로로메탄 (약 1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (약 1 mL) 중의 술포닐 클로라이드 (1.1 당량)을 함유하는 용액을 첨가하였다. 유리병을 상온에서 약 2-16시간 동안(통상 2시간) 셰이커에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합 친 후, 동결 건조하여 원하는 술폰아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 202-213
아래의 표에 나타낸 실시예들은 상기 반응식 Ⅳ에서 기술한 합성법을 사용하여 제조한 것이다.
파트 A
테트라하이드로퀴놀린 아민 출발 물질을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
트리플루오로아세트산 (200 mL) 중의 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (2.2 g, 7.06 mmol)의 용액에 촉매량의 플래티늄(Ⅳ)옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi (3.44 x 105 Pa)에서 6일 동안 파르 장치로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 1 N 염산 (100 mL)과 합친 후, 증기조에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 진공 하에서 농축시켜 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 고체로 얻었다. 융점 63-67℃.
트리플루오로아세트산 (250 mL) 중의 1-(4-아미노부틸)-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (7.7 g, 24.5 mmol)의 용액에 촉매량의 플래티늄(Ⅳ)옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi (3.44 x 105 Pa)에서 파르 장치로 수소화시켰다. 반응 과정을 LC/MS로 모니터링하였다. 25일 후 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM 여과 보조기층을 통해 여과시켜 촉매를 제 거한 후, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산 (100 mL)와 합친 후, 밤새 교반하였다. 혼합물을 수산화암모늄으로 염기성(pH = 11)으로 만든 후, 디클로로메탄 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고 진공 하에서 농축시켜 1-(4-아미노부틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 3.5 g을 고체로 얻었다.
파트 B
원하는 술폰아미드를 얻기 위해 상기 실시예 73 내지 201의 방법을 사용하여 파트 A의 테트라하이드로이미다조퀴놀린 아민을 적당한 술포닐 클로라이드와 반응 시켰다.
실시예 214
N-[4-(4-아미노-6,7,8,9)-테트라하이드로-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5 -c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
술포닐 클로라이드 대신 메탄술폰산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 202-213의 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다.
실시예 215
N-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N-메틸-3,5-디메틸이소옥사졸로-4-술폰아미드 트리플루오로아세테이트
파트 A
실시예 DC001의 전반적인 방법을 사용해, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 3,5-디메틸옥사졸-4-술포닐 클로라이드와 반응시켜 N-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3,5-디메틸이소옥사졸로-4-술폰아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
파트 B
디메틸포름아미드 중의 파트 A의 물질 (25.4 mg)의 용액에 수소화나트륨 (5.8 mg)을 첨가하였다. 요오도메탄 (3.2 μL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하였다. 5-95％ B로부터의 그래디언트 용리를 10분 대신 60분으로 한 것을 제외하고는 같은 조건을 사용하여 동결 건조한 물질을 반분취 HPLC로 다시 한번 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하여 원하는 아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 216
N-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N-메틸트리플루오로메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
파트 A에서 술포닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 215의 전반적인 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다.
실시예 217-221
아래의 표에 나타낸 실시예들은 아래의 전반적인 방법을 사용해 제조한 것이다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 디클로로메탄 (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 디메틸술파모일 클로라이드 (1.1 당량)을 첨가하였다. 유리병을 상온에서 약 2-4시간 동안 셰이커에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하여 원하는 술파미드의 트 리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 222-228
아래의 표에 나타낸 실시예들은 상기 반응식 Ⅴ의 합성법을 따라 제조한 것 이다.
1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg)을 2 드램(7.4 mL) 유리병에 넣었다. 4-(디메틸아미노)피리딘 (19 mg, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (800 μL)를 첨가하였다. 유리병을 밀봉한 후, 드라이 아이스/아세톤조에서 -78℃까지 냉각시켰다. 술푸릴 클로라이드 (디클로로메탄 중의 1 M 186 μL)를 첨가하였다. 유리병을 약 30분 동안 셰이커에 놓은 후, 다시 -78℃까지 냉각시켰다. 각각의 유리병을 화학식 R4R5NH의 아민 (2.0 당량), 트리에틸아민 (2.0 당량) 및 디클로로메탄 (1 mL)로 채운 후, -78℃까지 냉각시켰다. 첫번째 유리병에 아민/트리에틸아민 용액을 첨가하였다. 유리병을 상온에서 약 1시간 동안 셰이커에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 원하는 생성물의 생성을 확인하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 반분취 HPLC (Capcell Pak C18 칼럼, 35 mm x 20 mm, 5 마이크론 입자 크기, 20 mL/min., 10분 이상 5-95％ B로부터 그래디언트 용리, 95％ B에서 2분 동안 유지, 여기서, A= O.1％ 트리플루오로아세트산/물, B=O.1％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 트리거링 분획 수집을 위한 피크 탐지 254 nm)로 정제하였다. 반분취 HPLC 분획을 LC-APCI/MS로 분석하고, 적당한 분획을 합친 후, 동결 건조하여 원하는 술파미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻 었다.
실시예 229-231
아래의 표에 나타낸 실시예들은 화학식 R4R5NH의 아민을 술푸릴 클로라이드와 반응시켜 술파모일 클로라이드 중간체를 얻고, 이것을 2.0 당량의 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 반응시킨 것을 제외하고 는 실시예 222-228의 방법을 사용하여 제조하였다.
사람 세포에서의 사이토카인의 유도
본 발명의 화합물에 의한 사이토카인 유도를 평가하기 위해 시험관내 사람 혈액 세포계를 사용하였다. 활성은 문헌[Testerman et. al., "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod 및 S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)]에 기재되어 있는 배양 배지에 분비된 인터페론 및 종양 괴사 인자(α)(각각 IFN 및 TNF)를 측정하여 결정하였다.
배양을 위한 혈액 세포의 준비
정맥 천자를 사용하여 건강한 사람의 혈액을 EDTA 진공 채혈관으로 모아 전혈을 수집하였다. 히스토파크(HistopaqueTM-1077(Sigma Chemicals, St. Louis, MO)를 사용하여 밀도 구배 원심분리를 하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)를 전혈로부터 분리하였다. 10％ 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 용액을 함유하는 RPMI 1640 배지(완전 RPMI 배지)에 PBMCs를 3-4 x 106 세포/mL의 농도로 현탁시켰다. 시험 화합물을 함유하는 같은 부피의 RPMI 완전 배지를 함유하는 48 웰 평편 바닥 살균 조직 배양 플레이트(Costar, Cambridge, MA or Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ)에 PBMC 현탁액을 첨가하였다.
화합물의 준비
본 발명의 화합물을 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 배양 웰에 첨가하기 위해서는 DMSO 최종 농도가 1％를 넘어서는 안된다.
배양
60μM의 시험 화합물의 용액을 RPMI 완전 배지를 함유하는 첫번째 웰에 첨가하고, 이어서 3배 또는 10배씩 연속 희석시켰다. 이어서, PBMC 현탁액을 같은 부피로 웰에 첨가하여 시험 화합물의 농도를 원하는 수준으로 만들었다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 1.5-2 x 106 세포/mL이었다. 플레이트를 살균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 부드럽게 섞은 후, 5％ 이산화탄소 분위기하 37℃에서 18 내지 24시간 동안 배양하였다.
분리
배양에 이어서, 4℃에서 1000 rpm(~200 x g)으로 5-10분 동안 플레이트를 원심분리하였다. 세포 배양물 상청액을 살균 폴리프로필렌 피펫으로 들어낸 후, 살균 폴리프로필렌 튜브에 옮겼다. 분석이 끝날 때까지 샘플을 -30 내지 -70℃로 유지하였다. ELISA를 사용하여 샘플의 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)를 분석하였다.
ELISA를 사용한 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)의 분석
피비엘 바이오메디칼 래브러토리(PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ)에서 구입한 다수 인종 키트(Human Multi-Species kit)를 사용하여 ELISA로 인터페론(α) 농도를 측정하였다.
젠자임(Genzyme, Cambridge, MA), 알앤디 시스템(R＆D Systems, Minneapolis, MN) 또는 팔민젠(Pharmingen, San Diego, CA)에서 구입할 수 있는 ELISA 키트를 사용하여 종양 괴사 인자(α)(TNF) 농도를 측정하였다.
아래의 표는 인터페론 및 종양 괴사 인자를 유도할 수 있는 것으로 관찰된 각각의 화합물의 최소 농도를 나타낸다. "**"는 시험한 어떤 농도(0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 및 30 μM)에서도 유도가 관찰되지 않았음을 나타낸다. "***"는 시험한 어떤 농도(0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서도 유도가 관찰되지 않았음을 나타낸다.
몇 가지 실시 태양을 언급하여 본 발명을 기술하였다. 상술한 상세한 설명 및 실시예는 오로지 발명의 명확한 이해를 위해 제공한 것이지, 이에 의해 불필요한 제한을 가하는 것으로 이해해서는 안된다. 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않고 기술한 실시 태양에 많은 변화를 가할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에서 기술한 조성물 및 구조의 세부 사항에 의해 한정되는 것이 아니라, 하기하는 청구항의 언어에 의해 한정되어야 한다.
Claims (39)
- 하기 화학식 Ⅰ'의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염.[화학식 Ⅰ']
(여기서,R1은 -C1-10알킬-NR3-SO2-X-R4이고,X는 결합 또는 -NR5-이고,R4는 치환되지 않거나, 또는 C1-10알킬, 페닐, 치환된 C3-10사이클로알킬, O-C1-10알킬, COOH, CO-O-C1-10알킬, CO-C1-10알킬, S(O)0-2-C1-10알킬, (C1-10알킬)0-1-NR3R3, (C1-10알킬)0-1-NR3-CO-C1-10알킬, (C1-10알킬)0-1-NR3-CO-페닐, 할로겐, 할로C1-10알킬, 할로C1-10알콕시, CO-할로C1-10알킬, NO2, CN, 및 옥소(옥소 치환기는 R4가 C1-20알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우에만 해당함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-20알킬 또는 C2-20알케닐이고,R2는-수소,-C1-10알킬,-페닐,-C1-10알킬-O-C1-10알킬, 및-페닐-O-CH3으로 치환된 C1-10알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;각 R3은 수소 및 C1-10알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,R5는 수소 및 C1-10알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,또는 R4 및 R5는 결합하여 비치환되거나 또는 C1-10알킬 또는 -C(O)-O-C1-10알킬로 치환된 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고,"치환된 C3-10사이클로알킬"이라는 용어는 C1-10알킬 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환된 고리 또는 고리계를 뜻하고;"아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고;"헤테로아릴"은 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이고;"헤테로사이클릴"은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐임) - 제 1항에 있어서, X가 결합인 화합물.
- 삭제
- 제 2항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R1이 (CH2)2-4-NR3-SO2-R4 인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R4가 치환되지 않거나, 또는 C1-10알킬, 페닐, O-C1-10알킬, COOH, CO-O-C1-10알킬, CO-C1-10알킬, S(O)0-2-C1-10알킬, (C1-10알킬)0-1-NR3R3, (C1-10알킬)0-1-NR3-CO-C1-10알킬, (C1-10알킬)0-1-NR3-CO-페닐, 할로겐, 할로C1-10알킬, 할로C1-10알콕시, CO-할로C1-10알콕시, NO2, CN 및 옥소(옥소 치환기는 R4가 C1-10알킬인 경우에만 해당함)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10알킬, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고; 헤테로아릴은 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 피라졸릴임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 삭제
- 제 2항에 있어서, R2가 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 2항에 있어서, 점선으로 나타낸 결합이 결합 없는 것인 화합물.
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- 제 5항에 있어서, R4가 C1-10알킬인 화합물.
- 동물에게서 바이러스성 질병 또는 종양을 치료하기 위한, 치료적으로 유효한 양의 제 1항, 제 2항, 제 4항 내지 제 6항, 제 8항, 제 9항, 제 24항 및 제 38항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
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