ES2270840T3 - Imidazoquinolinas sustituidas con sulfonamida y sulfamida. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): en la que R1 es -alquil-NR3-SO2-X-R4 o -alquenil-NR3-SO2-X-R4; X es un enlace o -NR5-; R4 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: - alquilo; - alquenilo; - arilo; - heteroarilo; - heterociclilo; - cicloalquilo sustituido; - arilo sustituido; - heteroarilo sustituido; - heterociclilo sustituido; - O-alquilo; - O-(alquil)0-1-arilo; - O-(alquil)0-1-arilo sustituido; - O-(alquil)0-1-heteroarilo; - O-(alquil)0-1-heteroarilo sustituido; - O-(alquil)0-1-heterociclilo; - O-(alquil)0-1-beterociclilo sustituido; - COOH; - CO-O-alquilo; - CO-alquilo; - S(O)0-2-alquilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo sustituido; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo sustituido; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heterociclilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heterociclilo sustituido; - (alquil)0-1-NR3R3;- (alquil)0-1-NR3-CO-O-alquilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-alquilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-arilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-arilo sustituido; - (alquil)0-1-NR3-CO-heteroarilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-heteroarilo sustituido; - N3; - halógeno; - haloalquilo; - haloalcoxi; - CO-haloalquilo; - CO-haloalcoxi; - NO2; - CN; - OH; - SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo.
Description
Imidazoquinolinas sustituidas con sulfonamida y
sulfamida.
Esta invención se refiere a compuestos de
imidazoquinolina que tienen una sustitución sulfonamida o sulfamida
en la posición 1 y a composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos. Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de
estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosíntesis
de citoquinas en animales y en el tratamiento de enfermedades
incluyendo enfermedades virales y neoplásicas.
El primer informe fiable acerca del sistema de
anillos de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman
et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284
(1950) describe la síntesis de
1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
para un uso posible como agente antimalárico. Posteriormente, se
indicó la síntesis de diversas
1H-imidazo[4,5-c]quinolinas
sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem.,
11, pp. 87-92 (1968), sintetizan el compuesto
1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
como posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Además, Baranov
et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), han informado
sobre varias
2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, y
Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18,
1537-1540 (1981), han informado sobre ciertas
2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Posteriormente, se ha descubierto que ciertas
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
y sus derivados 1- y 2-sustituidos son útiles como
agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Éstos se
describen, entre otros, en las patentes de EEUU nº 4.689.338;
4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.268.376; 5.346.905; y 5.389.640,
todas las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Sigue habiendo interés en el sistema de anillo
de imidazoquinolina, como se ve, por ejemplo, en los documentos WO
98/30562, EP 894 797 y WO 00/09506. El documento EP 894 797 describe
compuestos de imidazoquinolina sustituidos con amida que se
consideran útiles como compuestos modificadores de la respuesta
inmune, mientras que el documento WO 00/09506 describe compuestos
de imidazoquinolina que contienen un sustituyente sulfonamida en el
que el nitrógeno de la sulfonamida forma parte de un anillo
heterocíclico saturado. El documento EP-A-
0 894 797 se refiere a derivados amida de imidazaquinolina especiales y a preparaciones medicinales que los contienen que, según se dice, tienen un efecto inhibidor de la infiltración de eosinófilos basado en una potente actividad inductora de interferones (\alpha, \gamma) y una excelente absorción percutánea y que son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas tales como dermatitis atópica, diversos tumores y enfermedades virales.
0 894 797 se refiere a derivados amida de imidazaquinolina especiales y a preparaciones medicinales que los contienen que, según se dice, tienen un efecto inhibidor de la infiltración de eosinófilos basado en una potente actividad inductora de interferones (\alpha, \gamma) y una excelente absorción percutánea y que son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas tales como dermatitis atópica, diversos tumores y enfermedades virales.
El documento
JP-A-11 080156 describe derivados de
alquil-1H-imidazopiridin-4-amina
1-(aril sustituido) que, según se dice, son útiles para inducir la
biosíntesis de interferón y como agentes antivirales y agentes
carcinostáticos, así como para el tratamiento de enfermedades
producidas por virus tales como artritis reumática, verrugas,
hepatitis B y hepatitis C, cáncer y otras enfermedades neoplásicas.
A pesar de estos esfuerzos, sin embargo, sigue existiendo la
necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la
respuesta inmune, por medio de la inducción de la biosíntesis de
citoquinas u otros mecanismos.
Los inventores han descubierto una nueva clase
de compuestos que son útiles para inducir la biosíntesis de
citoquinas en animales. Por consiguiente, esta invención proporciona
compuestos de Fórmula I:
en la que R, R_{1} y R_{2} son
como se definen en este
documento.
Los compuestos de Fórmula I son útiles como
modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad para
inducir la biosíntesis de citoquinas y modular, de otra manera, la
respuesta inmune cuando se administran a animales. Esto hace que
los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de
trastornos, como enfermedades virales y tumores que responden a
estos cambios en la respuesta inmune.
La invención además proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de Fórmula I. Además, la presente memoria descriptiva
describe métodos para inducir la biosíntesis de citoquinas en un
animal, tratar una infección viral y/o tratar una enfermedad
neoplásica en un animal por medio de la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal.
Además, se describen métodos para sintetizar
compuestos de Fórmula I e intermedios útiles en la síntesis de esos
compuestos.
Como se ha mencionado anteriormente, la
invención proporciona compuestos de Fórmula I:
en la
que
R_{1} es
-alquil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4}
o
-alquenil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4};
X es un enlace o -NR_{5}-;
R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en:
- -
- alquilo;
- -
- alquenilo;
- -
- arilo;
- -
- heteroarilo;
- -
- heterociclilo;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- heterociclilo sustituido;
- -
- O-alquilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -
- COOH;
- -
- CO-O-alquilo;
- -
- CO-alquilo;
- -
- S(O)_{0-2}-alquilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -
- S(O)_{0.2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -
- N_{3};
- -
- halógeno;
- -
- haloalquilo;
- -
- haloalcoxi;
- -
- CO-haloalcoxi;
- -
- NO_{2};
- -
- CN;
- -
- OH;
- -
- SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en:
- -
- hidrógeno;
- -
- alquilo;
- -
- alquenilo;
- -
- arilo;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- alquil-O-alquilo;
- -
- alquil-O-alquenilo; y
- -
- alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
- -
- OH;
- -
- halógeno;
- -
- N(R_{3})_{2};
- -
- CO-N(R_{3})_{2};
- -
- CO-alquilo C_{1-10};
- -
- CO-O-alquilo C_{1-10};
- -
- N_{3};
- -
- arilo;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- heterociclilo;
- -
- heterociclilo sustituido;
- -
- CO-arilo;
- -
- CO-(arilo sustituido);
- -
- CO-heteroarilo; y
- -
- CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{3} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R_{5} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R_{4}
y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico o
heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;
n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Las imidazoquinolinas de la invención pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el que R,
R_{1}, R_{2} y n son como se han definido anteriormente.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, una
4-cloro-3-nitroquinolina
de Fórmula II se hace reaccionar con una amina de Fórmula
R_{1}NH_{2} en la que R_{1} es como se ha definido
anteriormente para proporcionar una
3-nitroquinolin-4-amina
de Fórmula III. La reacción puede realizarse mediante la adición de
amina a una solución de un compuesto de Fórmula II en un disolvente
adecuado tal como cloroformo o diclorometano y opcionalmente con
calentamiento. Muchas quinolinas de Fórmula II son compuestos
conocidos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
4.689.338 y las referencias citadas en ese documento).
En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, una
3-nitroquinolin-4-amina
de Fórmula III se reduce para proporcionar una
quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV.
Preferiblemente, la reducción se realiza utilizando un catalizador
de hidrogenación heterogéneo convencional, tal como platino sobre
carbono o paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse
convenientemente en un aparato Parr y en un disolvente adecuado tal
como alcohol isopropílico o tolueno.
En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, una
quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV
se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del
mismo para proporcionar una
1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V. Los
equivalentes adecuados para el ácido carboxílico incluyen haluros de
ácido, ortoésteres y alcanoatos de
1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o
equivalente se selecciona de tal forma que proporcione el
sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula V. Por
ejemplo, ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el
que R_{2} es hidrógeno y ortoacetato de trietilo proporcionará un
compuesto en el que R_{2} es metilo. La reacción puede realizarse
en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte, tal como
tolueno. La reacción se realiza con suficiente calentamiento para
eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproductos de la
reacción.
En la etapa (4) del Esquema de Reacción I, una
1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V se
oxida para proporcionar un 5N-óxido de
1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula VI usando
un agente de oxidación convencional que sea capaz de formar
N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer
reaccionar una solución de un compuesto de Fórmula V en cloroformo
con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones
ambientales.
En la etapa (5) del Esquema de Reacción I, un
5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de
Fórmula VI se amina para proporcionar una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
de Fórmula VII que es un subgénero de Fórmula I. La etapa (5)
implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con un
agente de acilación y después (ii) hacer reaccionar el producto con
un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (5) implica hacer
reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un agente de acilación. Los
agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquil- o
arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se
prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El cloruro de
para-toluenosulfonilo es el más preferido. La parte (ii) de
la etapa (5) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i)
con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación
adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en forma de hidróxido de
amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio,
bicarbonato de amonio y fosfato de amonio). Se prefiere el
hidróxido de amonio. La reacción se realiza preferiblemente
disolviendo el N-óxido de Fórmula VI en un disolvente inerte tal
como diclorometano, añadiendo el agente de aminación a la solución
y después añadiendo lentamente el agente de acilación. El producto o
su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando
métodos convencionales.
Como alternativa, la etapa (5) puede realizarse
(i) haciendo reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un isocianato
y después (ii) hidrolizando el producto resultante. La parte (i)
implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato, en el que el
grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos
preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de
aroílo, tal como isocianato de benzoílo. La reacción del isocianato
con el N-óxido se realiza en condiciones sustancialmente anhidras
añadiendo el isocianato a una solución del N-óxido en un disolvente
inerte tal como cloroformo o diclorometano. La parte (ii) implica la
hidrólisis del producto de la parte (i). La hidrólisis puede
realizarse por métodos convencionales tales como calentamiento en
presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia
de un catalizador tal como un hidróxido de metal alcalino o
alcóxido
inferior.
inferior.
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Esquema de Reacción
I
Los compuestos de la invención donde el
sustituyente R_{1} contiene una sulfonamida también pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el que R,
R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es
1-20.
En el Esquema de Reacción II, una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con
un cloruro de sulfonilo de Fórmula IX para proporcionar un compuesto
de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede
realizarse a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como
diclorometano en presencia de una base tal como piridina o
N,N-diisopropiletilamina. Muchas
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
de Fórmula VIII son compuestos conocidos, véase por ejemplo la
Patente de Estados Unidos 6.069.149 (Namba); otras pueden prepararse
fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. Muchos cloruros de
sulfonilo de Fórmula IX están disponibles en el mercado; otros
pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos.
El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse
utilizando métodos convencionales.
\newpage
Esquema de Reacción
II
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención donde el
sustituyente R_{1} contiene una sulfonamida también pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción III en el que R,
R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y
m
es 1-20.
es 1-20.
En el Esquema de Reacción III, una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con
un anhídrido sulfónico de Fórmula XI para proporcionar un compuesto
de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede
realizarse a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como
diclorometano en presencia de una base tal como piridina o
N,N-diisopropiletilamina. Como alternativa, la
reacción puede realizarse a temperatura ambiente en acetonitrilo.
Muchos anhídridos sulfónicos de Fórmula XI están disponibles en el
mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos
sintéticos conocidos. El producto o su sal farmacéuticamente
aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
III
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Las sulfonamidas terciarias de la invención
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el
que R, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido
anteriormente y m es 1-20.
En el Esquema de Reacción IV, una a
1H-imidazo[4,5-c]quinolinilsulfonamida de
Fórmula X se hace reaccionar con un haluro de Fórmula XII para
proporcionar un compuesto de Fórmula XIII que es un subgénero de
Fórmula I. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente
mediante la adición de hidruro sódico a una solución de un
compuesto de Fórmula X en N,N-dimetilformamida y
después añadiendo el haluro. Muchos haluros de Fórmula XII están
disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando
métodos sintéticos conocidos. El producto o su sal
farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos
convencionales.
\newpage
Esquema de Reacción
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención donde R_{1}
contiene un grupo sulfamida pueden prepararse de acuerdo con el
Esquema de Reacción V en el que R, R_{2}, R_{4}, R_{5} y n son
como se han definido anteriormente y m es 1-20.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción V, una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con
cloruro de sulfurilo para generar in situ un cloruro de
sulfamoílo de Fórmula XIV. La reacción puede realizarse mediante la
adición de una solución de cloruro de sulfurilo en diclorometano a
una solución de un compuesto de Fórmula VIII en diclorometano en
presencia de un equivalente de 4-(dimetilamino)piridina. La
reacción se realiza preferiblemente a una temperatura reducida
(-78ºC). Opcionalmente, después de que se complete la adición, la
mezcla de reacción puede dejarse calentar a temperatura
ambiente.
En la etapa (2) del Esquema de Reacción V, una
amina de Fórmula R_{5}R_{4}NH se hace reaccionar con el cloruro
de sulfamoílo de Fórmula XIV para proporcionar una
1H-imidazo[4,5-c]quinolinilsulfamida de
Fórmula XV que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede
realizarse mediante la adición a la mezcla de reacción de la etapa
(1) de una solución que contiene 2 equivalentes de la amina y 2
equivalentes de trietilamina en diclorometano. La adición se
realiza preferiblemente a una temperatura reducida (-78ºC). Después
de que se complete la adición, la mezcla de reacción puede dejarse
calentar a temperatura ambiente. El producto o su sal
farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos
convencionales.
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Esquema de Reacción
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VI en el
que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido
anteriormente y m es 1-20.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción VI, una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVI se reduce para
proporcionar una
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVII. Preferiblemente, la
reducción se realiza por suspensión o disolución del compuesto de
Fórmula XVI en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad
catalítica de óxido de platino (IV), y después sometiendo la mezcla
a presión de hidrógeno. La reacción puede realizarse
convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal del
mismo puede aislarse usando métodos convencionales.
En la etapa (2a) del Esquema de Reacción VI, se
hace reaccionar una
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVII para proporcionar un
compuesto de Fórmula XVIII que es un subgénero de Fórmula I. Cuando
R_{3} es hidrógeno, la reacción puede realizarse en una etapa de
acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas de Reacción II y
III anteriores, usando una tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula
XVII en lugar de la imidazoquinolina de Fórmula VIII. Cuando R_{3}
es distinto de hidrógeno, la reacción puede realizarse en dos
etapas, realizándose la etapa uno de acuerdo con los métodos de los
Esquemas de Reacción II y III y realizándose la etapa dos de
acuerdo con el método de la Reacción IV usando el análogo
tetrahidroimidazoquinolina de la imidazoquinolina. El producto o su
sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos
convencionales.
En la etapa (2b) del Esquema de Reacción VI, se
hace reaccionar una
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con de Fórmula XVII para proporcionar un compuesto de
Fórmula XIX que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede
realizarse de acuerdo con el método descrito en el Esquema de
Reacción V usando una tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula XVII en
lugar de la imidazoquinolina de Fórmula VIII. El producto o su sal
farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos
convencionales.
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Esquema de Reacción
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención
también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VII
en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y n son como se han
definido anteriormente y m es 1-20.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción VII, se
hidroliza un terc-butilcarbamato de
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo
de Fórmula XX para proporcionar una
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XXI. La reacción puede
realizarse disolviendo el compuesto de Fórmula XX en una mezcla de
ácido trifluoroacético y acetonitrilo y agitando a temperatura
ambiente. Como alternativa, el compuesto de Fórmula XX puede
combinarse con ácido clorhídrico diluido y calentarse en un baño de
vapor. Pueden prepararse terc-butilcarbamatos de
tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo
de Fórmula XX usando la ruta sintética descrita en la Patente de
Estados unidos 5.352.784 (Nikolaides). El producto o una sal del
mismo puede aislarse usando métodos convencionales.
Las etapas (2a) y (2b) pueden realizarse de la
misma manera que en el Esquema de Reacción VI.
\newpage
Esquema de Reacción
VII
Algunos compuestos de Fórmula I pueden
prepararse fácilmente a partir de otros compuestos de Fórmula I. Por
ejemplo, los compuestos en los que el sustituyente R_{4} contiene
un grupo cloroalquilo pueden hacerse reaccionar con una amina para
proporcionar un sustituyente R_{4} sustituido con un grupo amino
secundario o terciario; los compuestos en los que el sustituyente
R_{4} contiene un grupo nitro pueden reducirse para proporcionar
un compuesto en el que el sustituyente R_{4} contiene una amina
primaria.
Como se usa en este documento, los términos
"alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" y el prefijo
"-alq" incluyen tanto grupos de cadena lineal como grupos de
cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y
cicloalquenilo. A menos que se indique otra cosa, estos grupos
contienen de 1 a 20 átomos de carbono, donde los grupos alquenilo y
alquinilo contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos
preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los
grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos, y
preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono por anillo. Los
ejemplos de grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y adamantilo.
El término "haloalquilo" incluye grupos que
están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo
grupos en los que todos los átomos de hidrógeno disponibles están
reemplazados por átomos de halógeno. Esto también es cierto para
grupos que incluyen el prefijo "haloalq-". Los ejemplos de
grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo y
similares.
El término "arilo", tal como se utiliza en
este documento, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos
carbocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo,
naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término
"heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos
que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el
anillo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo,
piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo, pirazolo, tiazolo,
oxazolo y similares.
El término "heterociclilo" incluye anillos
o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un
heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos
heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo,
piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, los términos
"cicloalquilo sustituido", "arilo sustituido",
"heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido"
indican que los anillos o los sistemas de anillos en cuestión están
sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi,
alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo,
haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo,
heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi,
alcanoiltio, y en caso de cicloalquilo y heterociclilo, oxo.
En las fórmulas estructurales que representan
compuestos de la invención, ciertos enlaces se representan por
líneas discontinuas. Estas líneas indican que los enlaces
representados por la línea discontinua puede estar presente o
ausente. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I pueden ser
compuestos de imidazoquinolina o compuestos de
tetrahidroimidazoquinolina.
La invención incluye los compuestos descritos en
este documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente
aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y
enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Como se usa en este documento, la expresión
"una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad
del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, como la
inducción de citoquinas, actividad antitumoral y/o actividad
antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo utilizado
en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo
de factores conocidos por los especialistas en la técnica, tales
como la naturaleza física y química del compuesto, así como la
naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación previsto, se
anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente
ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente
100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg del
compuesto al sujeto. Puede utilizarse cualquiera de las formas de
dosificación convencionales, como comprimidos, pastillas,
formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos,
formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches
transmucósicos y similares.
Se ha demostrado que los compuestos de la
invención inducen la producción de ciertas citoquinas en
experimentos realizados según los ensayos indicados a continuación.
Estos resultados indican que los compuestos son útiles como
modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la respuesta
inmune en una serie de maneras diferentes, haciendo que sean útiles
en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
Las citoquinas que pueden inducirse por medio de
la administración de compuestos de acuerdo con la invención
generalmente incluyen el interferón-\alpha
(IFN-\alpha) y el factor de necrosis
tumoral-\alpha (TNF-\alpha),
así como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya
biosíntesis puede inducirse por los compuestos de la invención
incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha,
IL-1, 6, 10 y 12, y una diversidad de otras
citoquinas. Entre otros efectos, las citoquinas inhiben la
producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo
que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades
virales y tumores.
Además de la capacidad para inducir la
producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a
otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, puede
estimularse la actividad de las células asesinas naturales, un
efecto que puede ser debido a la inducción de citoquinas. Los
compuestos también pueden activar macrófagos que, a su vez,
estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de más
citoquinas. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación
y diferenciación de linfocitos B.
Los compuestos de la invención también tienen
efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no
se cree que se produzca un efecto directo sobre las células T o una
inducción directa de citoquinas de células T, la producción de la
citoquina IFN-\gamma por células T auxiliares de
tipo 1 (Th1) se induce de manera indirecta, y la producción de las
citoquinas IL-4, IL-5 e
IL-13 por células T auxiliares de tipo 2 (Th2) se
inhibe tras la administración de los compuestos. Esta actividad
significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de
enfermedades en las que se desea la sobrerregulación de la respuesta
de Th1 y/o la infrarregulación de la respuesta de Th2. A la vista
de la capacidad de los compuestos de Fórmula Ia para inhibir la
respuesta inmune de Th2, se espera que los compuestos sean útiles en
el tratamiento de enfermedades atópicas, por ejemplo, dermatitis
atópica, asma, alergia y rinitis alérgica; y lupus eritematoso
sistémico; como un adyuvante de vacunas para la inmunidad mediada
por células; y probablemente como un tratamiento para enfermedades
fúngicas recurrentes y clamidia.
Los efectos modificadores de la respuesta inmune
de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de una amplia
diversidad de trastornos. Debido a su capacidad para inducir la
producción de citoquinas tales como IFN-\alpha
y/o TNF-\alpha, los compuestos son particularmente
útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta
actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la
invención son útiles para tratar enfermedades como, pero sin
limitarse a éstas, enfermedades virales, incluyendo verrugas
genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; hepatitis B;
hepatitis C; virus del Herpes simplex de tipo I y tipo II; molusco
contagioso; HIV; CMV; VZV; neoplasias intraepiteliales, como
neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y
neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo, cándida,
aspergillus, y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas,
por ejemplo, carcinoma de células basales, leucemia de células
pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma
de células escamosas, leucemia mielogenosa, mieloma múltiple,
melanoma, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T y otros
cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, Pneumocystis
carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis,
infección por tripanosoma y leishmaniasis; e infecciones
bacterianas, por ejemplo, tuberculosis y Mycobacterium
avium. Otras enfermedades o trastornos que pueden tratarse
utilizando los compuestos de la invención incluyen eccema;
eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple;
síndrome de Ommen; lupus discoide; enfermedad de Bowen; papulosis
bowenoide; y para mejorar o estimular la curación de heridas,
incluyendo heridas crónicas.
Por consiguiente, la presente memoria
descriptiva describe el uso de un compuesto de Fórmula I para la
fabricación de un medicamento para inducir la biosíntesis de
citoquinas en un animal. Una cantidad de un compuesto eficaz para
inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para
provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos,
macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad
de una o más citoquinas, tales como por ejemplo
IFN-\alpha, TNF-\alpha,
IL-1, 6, 10 y 12, que sea mayor que los niveles de
base de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará dependiendo
de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una
dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5
mg/kg. La presente memoria descriptiva también describe un uso de
un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar una infección viral en un animal y para tratar una
enfermedad neoplásica en un animal.
Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una
infección viral es una cantidad que provoque una reducción en una o
más de las manifestaciones de la infección viral, tales como
lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus y
mortalidad, comparado con animales control sin tratar. La cantidad
precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica,
pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a
aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10
\mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto
eficaz para tratar un trastorno neoplásico es una cantidad que
provoque una reducción en el tamaño del tumor o en el número de
focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variará dependiendo
de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una
dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5
mg/kg.
La invención se describe más a fondo mediante
los siguientes ejemplos, que se proporcionan sólo como ilustración
y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
Se añadió cloruro de
5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo
(1,82 g, 6,74 mmol) a una mezcla de
N,N-diisopropiletilamina (1,23 ml, 7,06 mmol),
diclorometano (15 ml) y
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(2,0 g, 6,42 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se
le añadió metanol hasta que se obtuvo una solución transparente. A
la mezcla de reacción se le añadió gel de sílice y después los
disolventes se retiraron. El gel de sílice se puso en una columna y
después se eluyó con cloroformo en un gradiente por etapas de 9:1 de
cloroformo:metanol. El producto resultante se recristalizó en
N,N-dimetilformamida y agua desionizada para
proporcionar 2,5 g de
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida
en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f.
223-224ºC. Análisis: Calculado para
C_{30}H_{36}N_{6}O_{2}S: %C, 66,15; %H, 6,66; %N, 15,43;
Encontrado: %C, 66,36; %H, 6,34; %N, 15,23.
Una suspensión de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,5 g, 2,0 mmol) en piridina (250 ml) se calentó a 60ºC para
disolver la amina. La solución se dejó enfriar a aproximadamente
30ºC y después se añadió lentamente cloruro de
5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo
(0,5 g, 1,8 mmol). Después de 1 hora, se añadieron 0,3 g de cloruro
de
5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo.
La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se mantuvo a esa
temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. El residuo se recristalizó en acetato de propilo para
proporcionar
N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida
en forma de un sólido, p.f. 200-201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de
2-tiofenosulfonilo (0,3 g en 10 ml de diclorometano,
1,6 mmol) a una solución agitada de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
(0,5 g, 1,6 mmol), diclorometano (40 ml) y piridina (0,8 ml). La
reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante unas horas y
después se añadió una porción adicional de cloruro de
2-tiofenosulfonilo (0,1 g, 0,6 mmol). La reacción se
mantuvo durante una noche y después se concentró al vacío. El
residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol) y las
fracciones que contenían el producto se lavaron con bicarbonato
sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró para proporcionar 0,2 g de
N^{2}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida
en forma de un polvo blanquecino, p.f.
137,5-141,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,89 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,61 (dd,
J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (s ancho, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58-1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm^{-1}; MS (EI) m/e 457, 1606 (457,1606 calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2}); Anal calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2}: C, 57,74; H, 5,95; N, 15,30, Encontrado: C, 57,50; H, 5,98; N, 15,15.
J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (s ancho, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58-1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm^{-1}; MS (EI) m/e 457, 1606 (457,1606 calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2}); Anal calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2}: C, 57,74; H, 5,95; N, 15,30, Encontrado: C, 57,50; H, 5,98; N, 15,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo (0,5 g en 10 ml de
diclorometano, 2,7 mmol) a una solución agitada de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
(0,75 g, 2,4 mmol), diclorometano (115 ml) y piridina (1 ml). La
reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas y después
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de
diclorometano\metanol, Rf 0,16). Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se lavaron con bicarbonato acuoso saturado.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
Una recristalización final en diclorometano\éter dietílico
proporcionó 0,65 g de
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]fenilmetanosulfonamida
en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
197,0-199,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H),
7,35-7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46
(s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,91 (m, 4H),
1,83-1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR
(KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534,
1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 cm^{-1}; MS (EI) m/e
465,2204 (465,2198 calc. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S);
Anal calc. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S: C, 64,49; H, 6,71;
N, 15,04. Encontrado: C, 64,15; H, 6,71; N, 15,00.
Se añadió gota a gota cloruro de
bencenosulfonilo (0,45 ml en 10 ml de diclorometano, 3,5 mmol) a una
solución agitada de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
(1,0 g, 3,2 mmol), diclorometano (140 ml) y piridina (0,8 ml). La
reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante cuatro horas y
después se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de
diclorometano\metanol, R_{f} 0,28) seguido de recristalización en
diclorometano\éter dietílico para proporcionar 1,14 g de
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida
en forma de un polvo blanco, p.f. 75,5-79,0ºC.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,99
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2, 2H),
7,63-7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43
(s ancho, 2H), 4,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 0,95
(t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 451,2036 (451,2042 calc. para
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S); Anal calc. para
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S: C, 63,83; H, 6,47; N, 15,51.
Encontrado: C, 63,89; H, 6,42; N, 15,30.
Se añadió gota a gota anhídrido metanosulfónico
(0,6 g, 3,4 mmol) a una solución agitada de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
(1,0 g, 3,2 mmol) y acetonitrilo (200 ml). Se formó un precipitado
en unos minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado.
Las fracciones se separaron y la fracción orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el producto
bruto en forma de un sólido blanco. La recristalización en acetato
de metilo proporcionó
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida
en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
195,1-196,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26
(dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (s ancho,
2H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02-2,86 (m, 7H),
1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J =
7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642,
1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm^{-1}; MS
(EI) m/e 389,1889 (389,1885 calc. para
C_{19}H_{27}N_{5}O_{2}S); Anal calc. para
C_{19}H_{27}N_{5}O_{2}S: C, 58,59; H, 6,99; N, 17,98.
Encontrado: C, 58,26; H, 6,64; N, 17,69.
De acuerdo con el método general del Ejemplo 5,
se combinaron cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo y
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina.
Se aisló
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida
en forma de la sal hidrocloruro (sólido blanco), p.f.
176,0-178,2ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s muy ancho, 2H),
8,49-8,42 (m, 2H), 8,21-8,17 (m,
2H), 8,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H),
7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,3
Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H),
1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR
(KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1335, 1163,
1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm^{-1}; MS (EI) m/e 496,1897
(496,1893 calc. para C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S). Anal calc.
para C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S*HCl*H_{2}O: C, 52,31; H,
5,67; N, 15,25. Encontrado: C, 52,26; H, 5,46; N, 15,09.
Una solución de hidrocloruro de
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida
(0,4 g) en metanol (250 ml) se cargó con una cantidad catalítica de
paladio al 10% sobre carbono (0,085 g). La reacción se puso en una
atmósfera de hidrógeno (50 psi; 3,44 x 10^{5} Pa) y se agitó en un
aparato Parr durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el
disolvente se retiró al vacío. El producto sólido se recristalizó
en 2-propanol para proporcionar 0,18 g de
hidrocloruro de
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-amino-1-bencenosulfonamida
en forma de un sólido cristalino blanquecino, p.f. 110,2ºC
(descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s muy ancho, 2H), 8,22
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J
= 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
6,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,56 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83
(m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz,
3H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454,
1313, 1155, 1084, 754, 686 cm^{-1}; MS (EI) m/e 466,2150
(466,2151 calc. para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S). Anal calc.
para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S*HCl*0,25H_{2}O: C, 56,79; H,
6,26; N, 16,56. Cl, 6,98. Encontrado: C, 56,87; H, 6,22; N, 16,19.
Cl, 7,22.
De acuerdo con el método general del Ejemplo 5,
se combinaron cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina.
Se aisló
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida
en forma de la sal hidrocloruro (sólido blanco), p.f. 96,0ºC
(descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s muy ancho, 2H),
8,38-8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J
= 7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
4,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (c, J =
6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (c, J = 7,5 Hz, 2H),
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782,
1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686
cm^{-1}; MS (EI) m/e 496,1902 (496,1893 calc. para
C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S). Anal calc. para
C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S*HCl*0,85H_{2}O: C, 52,57; H, 5,64;
N, 15,33. Encontrado: C, 52,57; H, 5,46; N, 15,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidrocloruro de
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida
(0,38 g) en metanol (250 ml) se cargó con una cantidad catalítica
de paladio al 10% sobre carbono (0,085 g). La reacción se puso en
una atmósfera de hidrógeno (50 psi; 3,44 x 10^{5} Pa) y se agitó
en un aparato Parr durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró
y el disolvente se retiró al vacío. El producto sólido se
recristalizó en 2-propanol para proporcionar 0,34 g
de hidrocloruro de
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-amino-1-bencenosulfonamida
en forma de un polvo blanquecino, p.f.
203,1-205,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s muy ancho, 2H), 8,21
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz,
1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,55 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81
(m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz,
3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594,
1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm^{-1}; MS (EI) m/e 466,2145
(466,2151 calc. para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S). Anal calc.
para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S*HCl: C, 57,30; H, 6,21; N,
16,71. Encontrado: C, 57,36; H, 6,31; N, 16,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de hidrocloruro de cloruro de
isoquinolina-5-sulfonilo (0,83 g en
50 ml de piridina, 3,1 mmol) se añadió gota a gota a una solución
agitada de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
(1,0 g, 3,2 mmol) y diclorometano (175 ml). La solución se volvió
de color amarillo brillante y se mantuvo a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se añadieron 0,18 g más de hidrocloruro de cloruro
de isoquinolina-5-sulfonilo y la
reacción se mantuvo durante 60 horas más. La solución amarilla se
concentró al vacío, se disolvió en diclorometano y se lavó
secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. La
fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol) para
proporcionar 0,7 g de
N^{5}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-isoquinolinasulfonamida
en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 96,0ºC
(descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H),
8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,30
(dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz,
1H), 7,41 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H),
6,47 (s ancho, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,86-2,74 (m, 4H), 1,78-1,63 (m,
4H), 1,50-1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS
(EI) m/e 502,2151 (502,2151 calc. para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{2}S). Anal calc. para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{2}S: C, 64,52; H, 6,02; N, 16,72.
Encontrado: C, 64,03; H, 6,03; N, 16,55.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido metanosulfónico (0,19 g, 1,1
mmol) a una solución agitada de
1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,4 g, 1,07 mmol), diclorometano (75 ml) y acetonitrilo (100 ml).
La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 60 horas. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de
diclorometano\metanol). Las fracciones que contenían el producto se
combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para
proporcionar 0,3 g de
N-[4-(4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]metanosulfonamida
en forma de un sólido blanco, p.f. 78,1-79,5ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,99
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H),
7,27-7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,45 (s ancho, 2H), 4,33
(s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (s ancho, 2H);
MS(CI) m/e 454 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(9,3 mg, 36 \mumol) en 10 ml de diclorometano en un tubo de ensayo
con tapón a rosca se enfrió a -5ºC. Se añadió cloruro de
butanosulfonilo (45 \mumol) en forma de una solución 0,3 M en
diclorometano, burbujeando argón a través de la mezcla durante la
adición y durante 15 segundos más. La mezcla se dejó en reposo a
-5ºC durante una noche. Se añadió resina de aminometilpoliestireno
(aprox. 90 mg, 0,62 mequiv./g, malla 100-200,
Bachem) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó a
aproximadamente 600 rpm durante 3 horas. La mezcla se filtró a
través de una columna Poly-Prep
(Bio-Rad nº 731-1550) para retirar
la resina. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó
por hplc semi-preparativa sobre un sistema Gilson
(columna Rainin Microsorb C 18, 21,4 x 250 mm, tamaño de partículas
8 micrómetros, poro 60A, 10 ml/min, gradiente de elución de B al
2-95% en 25 min, mantenido en B al 95% durante 5
min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido
trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm
para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de hplc
semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se
combinaron y se liofilizaron. El sólido se disolvió en aprox. 3 ml
de 2:1 de diclorometano-metanol y se agitó con
aprox. 80 mg (300 \mumol) de resina de
diisopropilaminometil-poliestireno (Argonaut
PS-DIEA, 3,86 mmol/g) durante \sim2 h para liberar
la amina libre, y después se filtró y se secó al vacío para dar el
producto en forma de un sólido. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H).
De acuerdo con el método general del Ejemplo 5,
se combinaron
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. La
recristalización en 4:1 de acetato de
n-propilo\metanol proporcionó
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfonamida
en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
191,0-193,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,86-7,81
(m, 2H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65
(s ancho, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s,
3H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (s ancho, 2H), 2,78 (m, 2H),
2,65 (s ancho, 2H), 1,75 (s ancho, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H);
MS(CI) m/e 476 (M+H). Análisis: Calculado para
C_{23}H_{30}FN_{5}O_{3}S: %C, 58,09; %H, 6,36; %N, 14,73;
Encontrado: %C, 58,37; %H, 6,35; %N, 14,60.
Parte
A
Una solución de cloruro de benzoílo (5,3 g, 37,7
mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió lentamente a una solución
de
N-{4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
de terc-butilo (12,5 g, 37,7 mmol) en diclorometano (250 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a
temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante
se aisló por filtración y se secó para proporcionar 11,0 g de
hidrocloruro de
N-(4-{[3-(benzoilamino)quinolin-4-il]amino}butil)carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco.
Parte
B
Se añadió trietilamina (7,26 g, 71,7 mmol) a una
solución del material de la Parte A en etanol (200 ml) y se calentó
a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró para
proporcionar un jarabe naranja. El análisis del espectro de masas
por HPLC mostró que el jarabe contenía el producto deseado y
material de partida. El jarabe se recogió en diclorometano (100 ml)
y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina
(5 ml) y cloruro de benzoílo (1,9 ml). La mezcla de reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, momento en el que el
análisis por HPLC indicó que la reacción no se había completado. La
mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en
alcohol isopropílico (150 ml). Se añadió trietilamina (5 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla
de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; eluyendo con metanol al
10% en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en
acetonitrilo para proporcionar 6,7 g de
N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido, p.f.
158-159ºC.
Parte
C
Se añadió lentamente en pequeñas porciones ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,05 equiv. de 65%) a una
solución de
N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo (6,56 g, 15,75 mmol) en diclorometano (120
ml). Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con bicarbonato
sódico acuoso al 1% (200 ml). Las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y
después se concentraron al vacío para proporcionar un jarabe
naranja pálido. El jarabe se trituró con éter dietílico para
proporcionar 6,8 g de 5N-óxido de
1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
en forma de un sólido castaño pálido, p.f.
178-181ºC.
Parte
D
Una solución de 5N-óxido de
1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(6,8 g, 15,75 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfrió en un baño
de hielo. Se añadió hidróxido amónico concentrado (30 ml). Se
añadió en pequeñas porciones cloruro de tosilo (3,0 g, 15,75 mmol)
durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
interrumpió con agua (350 ml). Las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se
concentraron al vacío para proporcionar un sólido castaño. Este
material se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice
eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar 4,8
g de producto. La masa del material se llevó a la siguiente etapa.
Una pequeña porción se recristalizó en tolueno para proporcionar
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido, p.f.
182-183ºC. Análisis: Calculado para
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}: %C, 69,58; %H, 6,77; %N, 16,22;
Encontrado: %C, 69,86; %H, 6,95; %N, 15,80.
Parte
E
El material de la Parte D se disolvió en metanol
(15 ml) y ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y después se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío
hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. La adición de hidróxido
amónico concentrado a pH 12 no produjo un precipitado. El pH se
ajustó a 7 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con
diclorometano y después con acetato de etilo. La capa acuosa se
concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y
después se extrajo continuamente con cloroformo a la temperatura de
reflujo durante 36 horas. El extracto de cloroformo se concentró al
vacío para proporcionar un sólido castaño claro. Este material se
recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 2,5 g de
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido blanquecino, p.f. 175-177ºC.
Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}: %C, 72,48; %H,
6,39; %N, 21,13; Encontrado: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.
Parte
F
Se disolvió
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,331 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (35 ml) y la solución
se enfrió a 4ºC. Se añadió lentamente una solución de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo (0,194 g, 1,0 mmol) en
diclorometano anhidro (10 ml). La reacción se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente durante el fin de semana. La
reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la capa
orgánica se concentró para proporcionar un sólido amarillo pálido.
Este material se recristalizó en alcohol isopropílico y después se
purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano). Las fracciones
puras se combinaron y se concentraron. El residuo se recristalizó
en alcohol isopropílico para proporcionar 0,2 g de
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]
quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida
en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
214-216ºC. Análisis: Calculado para
C_{26}H_{24}FN_{5}O_{2}S: %C, 63,79; %H, 4,94; %N, 14,30;
Encontrado: %C, 63,19; %H, 4,85; %N, 13,90. Espec. de masas M+1 =
490,2.
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Usando el método general del Ejemplo 15 Parte F,
se hizo reaccionar
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,331 g, 1,0 mmol) con anhídrido metanosulfónico para proporcionar
0,14 g de
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida
en forma de un sólido blanco, p.f. 234-235ºC.
Espec. de masas M+1 = 410,2.
\newpage
Ejemplos
17-33
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el
Esquema de Reacción II anterior.
Se puso
1-(2-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden
diisopropiletilamina (11 \mul, 1,2 equiv.), diclorometano (1 ml) y
el cloruro de sulfonilo (1,1 equiv.). El vial se puso en un
agitador durante aproximadamente 2 horas y después en un sonicador
durante aproximadamente 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó en
reposo a temperatura ambiente durante una noche y se analizó por
LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El
disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones
apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.
apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.
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Este compuesto se preparó usando el método de
los Ejemplos 17-33 anteriores con la excepción de
que se usaron 1,1 equiv. de anhídrido metanosulfónico en lugar del
cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 362,2).
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Este compuesto se preparó usando el método de
los Ejemplos 17-33 anteriores con la excepción de
que se usaron 1,1 equiv. de anhídrido trifluorometanosulfónico en
lugar del cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 416,1).
Ejemplos
36-48
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el
Esquema de Reacción II anterior.
Se puso
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden
diisopropiletilamina (14 \mul, 1,0 equiv.), diclorometano (1 ml) y
el cloruro de sulfonilo (1,0 equiv.). El vial se puso en un
agitador durante aproximadamente 30 minutos, momento en el que casi
todo el material estaba en solución. Poco después se formó un
precipitado. Se añadió una pequeña cantidad de metanol y el
precipitado se disolvió. La mezcla de reacción se dejó en el
agitador durante una hora más y después se puso en un sonicador
durante aproximadamente 0,5 horas. La mezcla de reacción se analizó
por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El
disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
sulfonamida deseada.
Ejemplos
41-52
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el
Esquema de Reacción II anterior.
Se puso
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden
diisopropiletilamina (14 \mul, 1,0 equiv.), diclorometano (1 ml) y
el cloruro de sulfonilo (1,0 equiv.). El vial se puso en un
sonicador a temperatura ambiente durante aproximadamente 60
minutos. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar
la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el
residuo se purificó por HPLC semi-preparativa
(columna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5
micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al
5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2
min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido
trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm
para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC
semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones
apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.
apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto se preparó usando el método de
los Ejemplos 41-52 anteriores con la excepción de
que se usó 1,0 equiv. de anhídrido trifluorometanosulfónico en
lugar del cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 444,1).
Ejemplos
54-71
Los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el
Esquema de Reacción IV anterior.
Parte
A
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de
platino (IV) a una solución de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(2,75 g, 10,8 mmol) en ácido trifluoroacético (150 ml). La mezcla
de reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,44 x
10^{5} Pa). Después de 1 semana, el análisis por espectroscopía de
masas indicó la presencia de material de partida y producto
tetrahidro. A la mezcla de reacción se le añadió catalizador
preparado recientemente y la hidrogenación se continuó a 50 psi
(3,44 x 10^{5} Pa). Después de 2 semanas, la mezcla de reacción
se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (120 ml) y
la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
solución se hizo básica (pH 10) mediante la adición de hidróxido
sódico al 50% y después se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml).
Los extractos se combinaron y se concentraron al vacío para
proporcionar 2,08 g de
1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido blanco.
\newpage
Parte
B
Se puso
1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden
diisopropiletilamina (11 \mul, 1,2 equiv.), diclorometano (1 ml) y
el cloruro de sulfonilo (1,1 equiv.). El vial se puso en un
agitador durante aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se
dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche y se analizó
por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El
disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se
combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal
trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Este compuesto se preparó usando el método de
los Ejemplos 54-71 anteriores con la excepción de
que se usaron 1,1 equiv. de anhídrido metanosulfónico en lugar del
cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 338,2).
Ejemplos
73-201
Los compuestos de la siguiente tabla se
prepararon de acuerdo con el método sintético del Esquema de
Reacción II anterior usando el siguiente método general.
La
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg) se puso en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadió
diisopropiletilamina (1,2 equiv.) en diclorometano (\sim1 ml). Se
añadió una solución que contenía el sulfonilo cloruro (1,1 equiv.)
en diclorometano (\sim1 ml). El vial se puso en un agitador
durante aproximadamente 2-16 (normalmente 2) horas
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS
para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se
retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
sulfonamida deseada.
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Ejemplos
202-213
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción VI
anterior.
Parte
A
Los materiales de partida tetrahidroquinolina
amina se prepararon como se indica a continuación.
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de
platino (IV) a una solución de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(2,2 g, 7,06 mmol) en ácido trifluoroacético (200 ml). La mezcla de
reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato
Parr durante 6 días. La mezcla de reacción se filtró para retirar el
catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se mantuvo en un baño
de vapor durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se hizo básica con
hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano. El
extracto se concentró al vacío para proporcionar
1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido, p.f. 63-67ºC
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de
platino (IV) a una solución de
1-(4-aminobutil)-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(7,7 g, 24,5 mmol) en ácido trifluoroacético (250 ml). La mezcla de
reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato
Parr. El progreso de la reacción se controló por LC/MS. Se añadió
más catalizador 7, 11 y 17 días después del comienzo de la
reacción. Después de 25 días, la reacción se completó. La mezcla de
reacción se filtró a través de una capa de adyuvante de filtro
Celite® para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se
agitó durante una noche. La mezcla se hizo básica (pH = 11) con
hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano (3 x 300
ml). Los extractos se combinaron y se concentraron al vacío para
proporcionar 3,5 g de
1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido.
Parte
B
Las tetrahidroimidazoquinolina aminas de la
Parte A se hicieron reaccionar con el cloruro de sulfonilo apropiado
usando el método de los Ejemplos 73-201 anteriores
para proporcionar la sulfonamida deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método de
los Ejemplos 202-213 anteriores con la excepción de
que se usó anhídrido metanosulfónico en lugar del cloruro de
sulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo DC001, se
hizo reaccionar
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
con cloruro de
3,5-dimetiloxazolo-4-sulfonilo
para proporcionar trifluoroacetato de
N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3,5-dimetilisooxazolo-4-sulfonamida.
Parte
B
Se añadió hidruro sódico (5,8 mg) a una solución
del material de la Parte A (25,4 mg) en dimetilformamida. Se añadió
yodometano (3,2 \mul) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado.
El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron. El material liofilizado se purificó una segunda
vez por HPLC semi-preparativa usando las mismas
condiciones con la excepción de que el gradiente de elución de B al
5-95% se realizó durante 60 minutos en lugar de
durante 10 minutos. Las fracciones de la HPLC
semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
amida deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
general del Ejemplo 215 anterior, con la excepción de que se usó
anhídrido trifluorometanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo
en la Parte A.
Ejemplos
217-221
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
usando el siguiente método general. La
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o la
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg) se puso en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron
diclorometano (2 ml) y diisopropiletilamina (1,2 equiv.). Se añadió
cloruro de dimetilsulfamoílo (1,1 equiv.). El vial se puso en un
agitador durante aproximadamente 2-4 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS
para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se
retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
sulfamida
deseada.
deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos
222-228
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético mostrado en el Esquema de
Reacción V anterior.
Se puso
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron
4-(dimetilamino)piridina (19 mg, 1,0 equiv.) y diclorometano
(800 \mul). El vial se cerró herméticamente y se enfrió a -78ºC
en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió cloruro de sulfurilo
(186 \mul de 1 M en diclorometano). El vial se puso en un agitador
durante aproximadamente 30 minutos y después se enfrió de nuevo a
-78ºC. Un vial separado se cargó con la amina de fórmula
R_{4}R_{5}NH (2,0 equiv.), trietilamina (2,0 equiv.) y
diclorometano (1 ml) y se enfrió a -78ºC. Al primer vial se le
añadió la solución de amina/trietilamina. El vial se puso en un
agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La
mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación
del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se
purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell
Pak C 18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20
ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10
min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido
trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al
0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la
recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC
semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
sulfamida deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
229-231
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
usando el método de los Ejemplos 222-228 anteriores
con la excepción de que se hizo reaccionar la amina de fórmula
R_{4}R_{5}NH con el cloruro de sulfurilo para proporcionar el
cloruro de sulfamoílo intermedio que después se hizo reaccionar con
2,0 equiv. de
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un sistema de células sanguíneas
humanas in vitro para evaluar la inducción de citoquinas por
los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición
del interferón y el factor de necrosis tumoral (\alpha) (IFN y
TNF, respectivamente) secretados en el medio de cultivo como se
describe por Testerman et. al. en "Cytokine Induction by
the Immunomodulators Imiquimod and S-27609",
Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372
(Septiembre
de 1995).
de 1995).
Se recogió sangre completa de donantes humanos
sanos mediante venipunción hacia tubos de tipo vacutainer con EDTA.
Se separaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de
sangre entera mediante centrifugación en gradiente de densidad
usando Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las PBMC
se suspendieron a 3-4 x 10^{6} células/ml en
medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%,
L-glutamina 2 mM y disolución de
penicilina/estreptomicina al 1% (RPMI completo). La suspensión de
PBMC se añadió a placas de cultivo de tejido estériles de fondo
plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA, o Becton Dickinson
Labware, Lincoln Park, NJ) que contenían un volumen igual de medio
RPMI completo que contenía el compuesto de ensayo.
Los compuestos se solubilizaron en
dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe ser mayor
que una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de
cultivo.
La solución de compuesto de ensayo se añade a 60
\muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan
diluciones en serie (de tres veces o de diez veces). Después se
añade la suspensión de PBMC a los pocillos en un volumen igual,
llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo
deseado. La concentración final de suspensión de PBMC es
1,5-2 X 10^{6} células/ml. Las placas se cubren
con tapas de plástico estéril, se mezclan con suavidad y después se
incuban durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera de dióxido de
carbono
al 5%.
al 5%.
\newpage
Después de la incubación, las placas se
centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm
(\sim200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo de células se
retira con una pipeta de polipropileno estéril y se traslada a tubos
de polipropileno estériles. Las muestras se mantienen de -30ºC a
-70ºC hasta el análisis. En las muestras se analizan el interferón
(\alpha) y el factor de necrosis tumoral (\alpha) por ELISA.
La concentración de interferón (\alpha) se
determina mediante ELISA utilizando un kit Human
Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New
Brunswick, NJ.
La concentración del factor de necrosis tumoral
(\alpha) (TNF) se determina utilizando kits de ELISA disponibles
en Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o
Pharmingen, San Diego, CA.
La tabla a continuación lista la concentración
más baja encontrada que induce interferón, y la concentración más
baja encontrada que induce el factor de necrosis tumoral para cada
compuesto. Un "**" indica que no se observó inducción a
ninguna de las concentraciones ensayadas (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10
y 30 \muM). Un "***" indica que no se observó inducción a
ninguna de las concentraciones ensayadas (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1,
1 y 10 \muM).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es
-alquil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4}
o
-alquenil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4};
X es un enlace o -NR_{5}-;
R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en:
- -
- alquilo;
- -
- alquenilo;
- -
- arilo;
- -
- heteroarilo;
- -
- heterociclilo;
- -
- cicloalquilo sustituido;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- heterociclilo sustituido;
- -
- O-alquilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -
- COOH;
- -
- CO-O-alquilo;
- -
- CO-alquilo;
- -
- S(O)_{0-2}-alquilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -
- N_{3};
- -
- halógeno;
- -
- haloalquilo;
- -
- haloalcoxi;
- -
- CO-haloalquilo;
- -
- CO-haloalcoxi;
- -
- NO_{2};
- -
- CN;
- -
- OH;
- -
- SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en:
- -
- hidrógeno;
- -
- alquilo;
- -
- alquenilo;
- -
- arilo;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- alquil-O-alquilo;
- -
- alquil-O-alquenilo; y
- -
- alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
- -
- OH;
- -
- halógeno;
- -
- N(R_{3})_{2};
- -
- CO-N(R_{3})_{2};
- -
- CO-alquilo C_{1-10};
- -
- CO-O-alquilo C_{1-10};
- -
- N_{3};
- -
- arilo;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- heterociclilo;
- -
- heterociclilo sustituido;
- -
- CO-arilo;
- -
- CO-(arilo sustituido);
- -
- CO-heteroarilo; y
- -
- CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{3} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R_{5} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R_{4}
y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico o
heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;
n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo, y donde los términos "cicloalquilo
sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo
sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los
anillos o sistemas de anillos en cuestión están sustituidos
adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi,
alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo,
haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo,
heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi,
alcanoiltio, y en caso de cicloalquilo y heterociclilo, oxo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que X es un enlace.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el
que R_{1} es
-(CH_{2})_{2-4}-NR_{3}-SO_{2}-R_{4}.
4. Un compuesto de la reivindicación 2 en el
que R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo,
arilo y heteroarilo que pueden estar sin sustituir o sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste
en:
- -
- alquilo;
- -
- alquenilo;
- -
- arilo;
- -
- heteroarilo;
- -
- heterociclilo;
- -
- arilo sustituido;
- -
- heteroarilo sustituido;
- -
- heterociclilo sustituido;
- -
- O-alquilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -
- O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -
- COOH;
- -
- CO-O-alquilo;
- -
- CO-alquilo;
- -
- S(O)_{0-2}-alquilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -
- S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -
- (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -
- N_{3};
- -
- halógeno;
- -
- haloalquilo;
- -
- haloalcoxi;
- -
- CO-haloalcoxi;
- -
- NO_{2}.
- -
- CN;
- -
- OH;
- -
- SH; y en caso de alquilo, oxo, y donde los términos "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" son como se han definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de la reivindicación 2 en el
que los enlaces discontinuos están ausentes.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que X es -NR_{5}-.
7. Un compuesto de la reivindicación 2 ó 6 en
el que n es 0.
8. Un compuesto de la reivindicación 6 en el
que R_{1} es
-(CH_{2})_{2-4}-NR_{3}-SO_{2}-NR_{5}-R_{4}.
9. Un compuesto de la reivindicación 6 en el
que R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo heterocíclico o
heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros, en el que el término
"heterociclilo sustituido" es como se ha definido en la
reivindicación 1.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el
que R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de pirrolidina,
morfolina, tiomorfolina, piperidina o piperazina sustituido o sin
sustituir.
11. Un compuesto de la reivindicación 2, 6 ó 10
en el que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-O-alquilo
C_{1-4}.
12. Un compuesto de la reivindicación 6 en el
que R_{4} y R_{5} son alquilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 2, 6, 9 ó
12 en el que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo;
alquil-O-alquilo;
(alquil)_{0-1} arilo,
(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);
(alquil)_{0-1-}heteroarilo; y
(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido), y
donde los términos "arilo sustituido" y "heteroarilo
sustituido" son como se han definido en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de la reivindicación 2, 6, 10
ó 12 en el que R_{3} es hidrógeno.
15. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
N^{2}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-2-tiofenosulfonamida;
N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-1-bencenosulfonamida;
N^{8}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-8-quinolinasulfonamida;
N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida;
N^{8}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinasulfonamida;
N^{2}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;
N^{2}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida;
N^{8}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinasulfonamida;
N^{1}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfona-
mida;
mida;
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fluoro-1-bencenosulfonamida;
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}metanosulfonamida;
N^{2}-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-2-tiofenosulfonamida;
N^{1}-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}metanosulfonamida;
N^{2}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-tiofenosulfonamida;
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfona-
mida;
mida;
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-3-fluoro-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-bencenosulfonamida;
N^{8}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-8-quinolinasulfonamida;
N^{2}-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-tiofenosulfonamida;
N-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida;
N^{2}-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N^{1}{-4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-(dimetilamino)-1-
naftalenosulfonamida;
naftalenosulfonamida;
N'-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N,N-dimetilsulfamida;
N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilsulfamida;
N'-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilsulfamida;
N'-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N,N-dimetilsulfamida;
N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilsulfamida;
N^{4}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-tiomorfolinasulfonamida;
N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-pirrolidinasulfonamida;
N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida;
y
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}fenilmetanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N^{2}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-fenilmetanosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida;
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-metanosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-amino-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-amino-1-bencenosulfonamida;
N^{5}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-isoquinolinasulfonamida;
N-[4-(4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-metanosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-butanosulfonamida;
N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;
N^{1}-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;
y
N-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida.
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1, 2 ó 6 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en la inducción de la biosíntesis
de citoquinas.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad
viral.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad
neoplásica.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 6 para la fabricación de un medicamento para
inducir la biosíntesis de citoquinas.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad
viral.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad
neoplásica.
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