SK17922001A3 - Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny - Google Patents
Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny Download PDFInfo
- Publication number
- SK17922001A3 SK17922001A3 SK1792-2001A SK17922001A SK17922001A3 SK 17922001 A3 SK17922001 A3 SK 17922001A3 SK 17922001 A SK17922001 A SK 17922001A SK 17922001 A3 SK17922001 A3 SK 17922001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- butyl
- imidazo
- quinolin
- amino
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 16
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 title abstract description 14
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- -1 2 - [2- (4-amino-2-butyl-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) ethyl] -2-thiophenesulfonamide N 1- [2- (4-Amino-2-butyl-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) ethyl] -1-benzenesulfonamide Chemical compound 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 21
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- CNZFSRVPEPWAND-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCCC)=CC=CC2=C1N(C)C CNZFSRVPEPWAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHYAUDPXAKZGBM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 XHYAUDPXAKZGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- YQJQTKGWUSHCLA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YQJQTKGWUSHCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRIMLQSOHGDXKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZRIMLQSOHGDXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQCIPUWLLNRHEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNS(C)(=O)=O UQCIPUWLLNRHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YLVKAOYMBUSSIU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-(dimethylsulfamoylamino)ethyl]-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCNS(=O)(=O)N(C)C)C3=C(N)N=C21 YLVKAOYMBUSSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWRVMCWQBDFDTA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[4-(dimethylsulfamoylamino)butyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(=O)(=O)N(C)C)C3=C(N)N=C21 AWRVMCWQBDFDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APLANOVTSMKSBO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[4-(dimethylsulfamoylamino)butyl]-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(=O)(=O)N(C)C)C3=C(N)N=C21 APLANOVTSMKSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJLTYQKWZXPBQC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC OJLTYQKWZXPBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGWMHVGPPPTIIP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)COCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)COCC CGWMHVGPPPTIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOOWPLZYCUQFPC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC IOOWPLZYCUQFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STHZROWKAPYRQS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC STHZROWKAPYRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCMVFKOJOXGJGQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC OCMVFKOJOXGJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIOPDEUVIPDDGU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC LIOPDEUVIPDDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYGWEJAOAILORZ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC NYGWEJAOAILORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNNVLROFXMDXGR-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC ZNNVLROFXMDXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNGDKEAOBSHFLL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCOC GNGDKEAOBSHFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUUMPNHWMIGBMS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC QUUMPNHWMIGBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYGUNTOUVXVBAD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N LYGUNTOUVXVBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQBQJPKZIFIZNL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N RQBQJPKZIFIZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- OLNSQTROMDFHDF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCCC)=CC=CC2=C1 OLNSQTROMDFHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FRIUCUNRSGZWQY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]quinoline-8-sulfonamide Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)NCCCCN3C=4C=5CCCCC=5N=C(C=4N=C3)N)=CC=CC2=C1 FRIUCUNRSGZWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRMRSMAYJWPJCG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=3CCCCC=3C=2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 ZRMRSMAYJWPJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRXIHRLHOVRAAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 IRXIHRLHOVRAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XACXIDMYSLOQCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 XACXIDMYSLOQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIKSADRPVJDHTE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 MIKSADRPVJDHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XROAOUOEGHHIIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]quinoline-8-sulfonamide Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCOC)=CC=CC2=C1 XROAOUOEGHHIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAAOPGVJCKTQNP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]thiomorpholine-4-sulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)N1CCSCC1 VAAOPGVJCKTQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJOJIUUQYONYCN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 WJOJIUUQYONYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 9
- GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 8
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 8
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class C1CCCC2=C1N=C(N)C1=C2NC=N1 YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCN)C=1C1=CC=CC=C1 VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTQKNZIBLAHCLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 KTQKNZIBLAHCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- USWBUMSXMZLASP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 USWBUMSXMZLASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GZQNTWHQJJVIAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 GZQNTWHQJJVIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCZDGALUNUJKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MKCZDGALUNUJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXCXUOHIKZUVGN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FXCXUOHIKZUVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJNUGSFVHHZMQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OJNUGSFVHHZMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUJSRNJUBZZEG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=1C1=CC=CC=C1 DDUJSRNJUBZZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKHUHWWPFOKMN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)CCC2=C1 XGKHUHWWPFOKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCN)C3=C(N)N=C21 YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYVJAAHBDKXPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCN XJYVJAAHBDKXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLIZANTUCOSLU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ODLIZANTUCOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYGDZDUZJALIR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C1C=1N(CCCCN)C(=NC=1C=N2)CCCC FCYGDZDUZJALIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUDBRAWXUGTELR-HPFNVAMJSA-N 5-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCC1=CNC(=O)NC1=O SUDBRAWXUGTELR-HPFNVAMJSA-N 0.000 description 1
- IISUJOPAVYAMNB-UHFFFAOYSA-N 8-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)octane-4-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCC(CCC)S(N)(=O)=O)C=NC3=C(N)N=C21 IISUJOPAVYAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 101100095770 Danio rerio siah2l gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073245 Meningitis aspergillus Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMLKIRJIAFRKA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinoline-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(S(=O)(=O)N)C=NC3=CN=C21 AYMLKIRJIAFRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCRWMMYQYGBCA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 DZCRWMMYQYGBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRGIWDHTYMQDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 IBRGIWDHTYMQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIKKTVKYZZZRO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 CJIKKTVKYZZZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRCSWPUPRMLIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UIRCSWPUPRMLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVQNDDUSDQAEI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 RJVQNDDUSDQAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREXESJHYASJCE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZREXESJHYASJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGPWSRILYXNIS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CCCC2=C3N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=NC3=C(N)N=C21 YQGPWSRILYXNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECCRHMRZAGHQG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=C2C=CC=C(N(C)C)C2=CC=C1 IECCRHMRZAGHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQRHVSBAVUHLJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 WTQRHVSBAVUHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCQKRKGSYNVOT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-1,1,1-trifluoro-n-methylmethanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN(C)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 STCQKRKGSYNVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- URMKWAIIKFEUKR-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 URMKWAIIKFEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KFWYLTXVPPAJFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=1C1=CC=CC=C1 KFWYLTXVPPAJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLMGHVQXLTAJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(3-aminoquinolin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C(N)C=NC2=C1 YZLMGHVQXLTAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIHBFTPBDFEELU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(3-benzamidoquinolin-4-yl)amino]butyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC2=CC=CC=C2C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIHBFTPBDFEELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Tento vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú sulfónamid alebo sulfónamidovú substitúciu v polohe 1- a taktiež sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny. V ďalšom sa tento vynález týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na vyvolanie biosyntézy cytokínu v živočíchoch a tiež sa týka použitia týchto zlúčenín na liečbu ochorení, medzi ktoré patria vírusové a neoplastické ochorenia.
Doterajší stav techniky
Prvý spoľahlivý odkaz na lH-imidazo[4,5-c]chinolínový kruhový systém, nájdeme v Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), ktorí opisujú syntézu l-(6-metoxy-8-chinoliny)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vhodného na použitie ako antimalarický prostriedok. Taktiež boli zaznamenané syntézy rôznych substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad, Jain a kol., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968) syntetizovali zlúčeninu 1-(2-(4piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín, ktorá je možným antikonzultívnym a kardiovaskulárnym činidlom. Taktiež, Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) opisujú niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyklic Chem. 18, 1537-1540 (1981) opisujú určité 2-oxoimidazo[4,5cjchinolíny.
Určité lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1- a 2- substituované deriváty boli objavené neskôr ako užitočné antivírusové prostriedky, bronchodilátory a imunomodulátory. Tieto sú opísané v, inter alia, U.S. patente č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640 všetky sú v tomto texte zahrnuté ako odkazy.
Záujem o imidazochinolínový kruhový systém pokračuje ako je zrejmé napríklad v WO 98/30562, EP 894797 a WO 00/09506. EP 894 797 zahŕňa amidom substituované imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď, v WO 00/09506 sú zahrnuté imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfónamidový substituent, pričom sulfónamidový dusík je časťou nasýteného heterocyklického kruhu. Napriek týmto snahám existuje dopyt po zlúčeninách, ktoré majú schopnosť modulovať imunitnú odpoveď pomocou vyvolania biosyntézy cytokínu alebo pomocou iných mechanizmov.
Podstata vynálezu
Bola objavená nová trieda zlúčenín, ktoré sú vhodné na vyvolanie biosyntézy cytokínu v živočíchoch. V súlade s týmto predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I:
kde R, Ri a R2 sú definované v nasledujúcom texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede, čo je spôsobené ich schopnosťou vyvolávať biosyntézu cytokínu a ak sú podávané živočíchom modulujú imunitnú odpoveď. Toto predurčuje tieto zlúčeniny na liečbu rôznych stavov takých ako vírusové ochorenia a nádory, ktoré sú citlivé na takéto zmeny v imunitnej reakcii.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinne množstvo zlúčeniny vzorca I a spôsoby vyvolania biosyntézy cytokínu v živočíchoch a spôsoby liečby vírusových infekcii a/alebo liečby neoplastického ochorenia v živočíchoch podaním účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I živočíchovi.
V ďalšom vynález poskytuje spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov vhodných pri syntéze týchto zlúčenín.
Podrobný opis vynálezu
Ako je uvedené vyššie, vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca
I:
kde Ri je -alkyl-NR3-SO2-X-R4 alebo -alkenyl-NR3-SO2-X-R4;
X je väzba alebo -NR5-;
R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo, viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-heteroaryl
-heterocyklyl
-substituovaný aryl
-substituovaný heteroaryl
-substituovaný heterocyklyl
-O-alkyl
-0-(alkyl)o-i-aryl
-0-(alkyl)o-i-substituovaný aryl
-0-(alkyl)o-i-heteroaryl
-0-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl
-0-(alkyl)o-i-heterocyklyl
-0-(alkyl)o-i-substituovaný heterocyklyl
-COOH
-CO-O-alkyl
-CO-alkyl
-S(0)o-2-alkyl
-S(0)o-2-(aIkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o.i-heteroaryl
-S(0)o-2-(alkyl)0-i-substituovaný heteroaryl
-S (0)o-2-(alkyl)0-i-heterocyklyl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný heterocyklyl (alkyl)o-i-NR3R3 (alkyl)o-i-NR3-CO-0-alkyl (a!kyl)o-i-NR3-CO-alkyl (alkyl)o-i-NR3-CO-aryl (aIky!)o-i-NR3-CO-substituovaný aryl (alkyl)o-i-NR3-CO-heteroaryl (alkyl)o-i-NR3-CO-substituovaný heteroaryl
N3 halogén halogénalkyl halogénalkoxy
-CO-halogénalkoxy
-no2
-cn2
-OH
-SH a prípade alkylu, alkenyl alebo heterocyklyl, oxo;
R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-substituovaný aryl
-heteroaryl
-substituovaný heteroaryl
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R3)2
-CO-N(R3)2
-CO-Ci-ioalkyl
-CO-O-Ci.ioalkyl
-N3
-ary
-substituovaný aryl
-heteroaryl
-substituovaný heteroaryl
-heterocyklyl
-substituovaný heterocyklyl
-CO-aryl
-CO-(substituovaný aryl)
-CO-heteroaryl a
-CO-(substituovaný heteroaryl);
každý R.3 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Cnoalkyl;
Rs je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_iOalkyl alebo R4 a R5 sa môžu spojiť za vzniku 3 až 7 členného heterocykličkého alebo substituovaného heterocyklického kruhu;
n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj.ioalkyl, Cj.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Príprava zlúčenín
Imidazochinolíny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy I kde R, Ri, R2 a n sú uvedené vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy I, 4-chlór-3-nitrochinolín vzorca II reaguje s amínom vzorca R1NH2 kde Ri je uvedený vyššie za vzniku 3-nitrochinolín-4amínu vzorca III. Reakcia môže prebehnúť po pridaní amínu do roztoku zlúčeniny vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán a vhodnom zahrievaní. Viaceré chinolíny vzorca II sú známymi zlúčeninami (pozri napríklad, U.S. patent 4,689,338 a v ňom uvedené odkazy).
V kroku (2) reakčnej schémy I je 3-nitrochinolín-4-amín vzorca III redukovaný za vzniku chinolín-3,4-diamínu vzorca IV. Výhodne je redukcia uskutočnená použitím konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebie hať v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako alkohol alebo toluén.
V kroku (3) reakčnej schémy I chinolín-3,4-diamín vzorca IV reaguje s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku lH-imidazo[4,5cjchinolínu vzorca V. Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, aby poskytoval požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca V. Napríklad, trietyl ortoformát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a trietyl ortoacetát bude poskytovať zlúčeninu kde R2 je metyl. Reakcia bude bežať v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle takom ako toluén. Reakcia prebieha za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil určitý alkohol alebo voda, ktoré sa tvoria ako vedľajší produkt reakcie.
V kroku (4) reakčnej schémy I 1 H-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca V sa oxiduje za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca VI za použitia konvenčného oxidačného činidla, ktoré je schopné vytvoriť N-oxidy. Uprednostňované reakčné podmienky zahrnujú reakciu roztoku zlúčeniny vzorca V v chloroforme s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou za laboratórnych podmienok.
V kroku (5) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca VI je aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinoIín-4-amínu vzorca VII, ktorý je podskupinou vzorca I. Krok (5) zahŕňa (i) reakciu zlúčeniny vzorca VI s acylačným činidlom a potom (ii) reakciu produktu s aminačným činidlom. Časť (i) kroku (5) zahŕňa reakciu N-oxidu vzorca VI s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl- alebo arylsulfonyl chloridy (ako napríklad benzénsulfonyl chlorid, metánsulfonyl chlorid, p-toluénsulfonyl chlorid). Arylsulfonyl chloridy sú uprednostňované. Para-toluénsulfonyl chlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) kroku (5) zahrnuje reakciu produktu časti (i) s nadbytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amónne soli (napr. uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Hydroxid amónny je výhodný. Reakcia je výhodne realizovaná rozpustením N-oxidu vzorca VI v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán, pridaním aminačného činidla do roztoku a potom pomalým pridaním acylačného činidla. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Alternatívne, krok (5) môže byť uskutočňovaný pomocou (i) reakcie Noxidu vzorca VI s izokyanátom a potom pomocou (ii) hydrolýzy výsledného produktu. Časť (i) zahrnuje reakciu N-oxidu s izokyanátom, pričom izokyanátová skupina je viazaná na karbonylovú skupinu. Uprednostňované izokyanáty zahrnujú trichlóracetyl izokyanát a aroyl izokyanáty také ako benzoyl izokyanát. Reakcia izokyanátu s N-oxidom je uskutočňovaná za vhodných bezvodých podmienok za pridania izokyánatu do roztoku N-oxidu v inertnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami takými ako zahrievanie v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora takého ako hydroxid alkalického kovu alebo nižší alkoxid.
Reakčná schéma I
Zlúčeniny vynálezu, kde Ri substituent obsahuje sulfónamid môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy II, pričom R, R2, R4 a n sú definované vyššie a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme II aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-
c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje so sulfonyl chloridom vzorca IX za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako pyridín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Väčšina 1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amínov vzorca VIII sú známe zlúčeniny, pozri napríklad US patent 6,069,149 (Namba); iné môžu byť pripravené použitím syntetických metód. Väčšina sulfonyl chloridov vzorca IX sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma II
Zlúčeniny vynálezu, v ktorých Rt substituent obsahuje sulfónamid môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde R, R2, R4 a n sú uvedené vyššie a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme III aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje s anhydridom kyseliny sulfónovej vzorca XI za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako pyridín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Alternatívne, reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v acetonitrile. Väčšina anhydridov kyseliny sulfónovej vzorca XI sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma III
Terciárne sulfónamidy vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, v ktorej R, R2, R3, R4 a n sú uvedené vyššie a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme IV 1 H-imidazo[4,5-c]chinolinyl sulfónamid vzorca X reaguje s halogenidom vzorca XII za vzniku zlúčeniny vzorca XIII, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže prebiehať za laboratórnej teplote pridaním hydridu sodného do roztoku zlúčeniny vzorca X v Ν,Ν-dimetylformamide a potom pridaním halogenidu. Väčšina halogenidov vzorca XII sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma IV
Zlúčeniny vynálezu, v ktorých R] obsahuje sulfamidovú skupinu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde R, R2, R4, R5 a n sú uvedené vyššie a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy V aminoalkylom substituovaný 1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje so sulfuryl chloridom za vzniku in situ sulfamoyl chloridu vzorca XIV. Reakcia môže prebiehať pridaním roztoku sulfuryl chloridu v dichlórmetáne do roztoku zlúčeniny vzorca VIII v dichlórmetáne v prítomnosti jedného ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia je výhodne uskutočňovaná pri teplote redukcie (-78°C). Voliteľne, po pridaní je kompletná reakčná zmes ponechaná pri laboratórnej teplote.
V kroku (2) reakčnej schémy V amín vzorca R5R4NH reaguje s sulfamoyl chloridom vzorca XIV za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl sulfónamidu vzorca XV, ktorý je podtriedou vzorca I. Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním roztoku obsahujúceho dva ekvivalenty amínu a dva ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne do reakčnej zmesi z kroku (1). Pridávanie je výhodne uskutočňované za redukčnej teploty (-78 °C). Po pridaní sa kompletná reakčná zmes nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná konvenčnými metódami.
Reakčná schéma V
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VI, v ktorej R2, R3, R4 a R5 sú uvedené vyššie a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XVI sa redukuje za vzniku aminoalkylom substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca
XVII. Výhodná redukcia je uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny vzorca XVI v kyseline trifluóroctovej pridaním katalytického množstva oxidu platičitého a potom sa zmes vystaví tlaku vodíka. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre. Produkt alebo jeho soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
V kroku (2a) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XVII reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca XVIII, ktorý je podtriedou vzorca I. Ak R3 je vodík, reakcia môže prebiehať v jednom kroku podľa metód opísaných v reakčných schémach II a III uvedených vyššie použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca XVII namiesto imidazochinolínu vzorca VIII. Ak R3 je iný než vodík reakcia môže byť realizovaná v dvoch krokoch s prvým krokom realizovaným podľa metód reakčnej schémy II a III a s druhým krokom realizovaným podľa metódy reakčnej schémy IV použitím tetrahydroimidazochinolínového analógu imidazochinolínu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
V kroku (2b) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XVII reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca XIX, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže prebiehať podľa metódy opísanej v reakčnej schéme V použitím tetrahydróimidazochinolínu vzorca XVII namiesto imidazochinolínu vzorca VIII. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VI
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy VII, v ktorej R, R2, R3, R4, R5 a n sú uvedené vyššie a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VII 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5cjchinolinyl ŕerí-butylkarbamát vzorca XX hydrolyzuje za vzniku aminoalkylu substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XXI. Reakcia môže byť realizovaná rozpustením zlúčeniny vzorca XX v zmesi kyseliny trifluóroctovej a acetonitrilu a miešaním pri laboratórnej teplote. Alternatívne, zlúčenina vzorca XX sa môže kombinovať so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zahrieva sa na parnom kúpeli. Tetrahydro-lH-imidazo[4,5cjchinolinyl tert-butylkarbamáty vzorca XX sa môžu pripraviť použitím syntetickej cesty opísanej v US patente 5,352,784 (Nikolaides). Produkt alebo jeho soľ sa môžu izolovať použitím konvenčných metód.
Kroky (2a) a (2b) sa môžu realizovať tým istým spôsobom ako v reakčnej schéme VI.
Reakčná schéma VII
Niektoré zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť z iných zlúčenín vzorca I. Napríklad, zlúčeniny v ktorých R4 substituent obsahuje chlóralkylovú skupinu reaguje s amínom za vzniku R4 substituenta substituovaného sekundárnou alebo terciárnou amino skupinou; zlúčeniny v ktorých R4 substituent obsahuje nitro skupinu sa redukujú za vzniku zlúčeniny, kde R4 substituent obsahuje primárny amín.
Ako je používané v tomto texte „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ a predpona ,,-alk“ zahrnujú skupiny s rozvetveným a nerozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, ako napríklad cykloalkyl a cykloalkenyl. Ak nie je inak špecifikované, tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 uhlíkových atómov, s alkenylovými a alkinylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 uhlíkových atómov. Uprednostňované skupiny majú celkovo do 10 uhlíkových atómov. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a prednoste majú od 3 do 10 kruhových uhlíkových atómov. Príkladne cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.
Termín „halogénalkyl“ zahrnuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými halogénmi, zahrnujúcimi skupiny, v ktorých všetky dostupné vodíkové atómy sú nahradené atómami halogénu. Toto sa tiež týka skupín, ktoré zahrnujú predponu „haloalk-“. Príklady vhodných haloalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „aryl“ ako je používaný v tomto texte zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórfenyl a indenyl.
Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, tiazolo, oxazolo a podobne.
Termín „heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Príkladné heterocyklické skupiny zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl a podobne.
Ak nie je špecifikované inak, termíny „substituovaný cykloalkyl“, „substituovaný aryl“, „substituovaný heteroaryl“ a „substituovaný heterocyklyl“ naznačujú, že kruhy alebo kruhové systémy sú ďalej substituovné jedným alebo viacerými substituentami nezavislo vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltiom hydroxy, halogén, haloalkyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxy (napr. trifluórmetoxy), nitro, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio a prípadne cykloalkyl a heterocyklyl, oxo.
V štruktúrnych vzorcoch znázornených zlúčenín podľa vynálezu určité väzby sú znázornené čiarkovanou čiarou. Tieto línie znamenajú, že väzby znázornené čiarkovanou čiarou sú prítomné alebo môžu chýbať. Zlúčeniny vzorca I môžu byť buď imidazochinolínové zlúčeniny alebo tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny.
Vynález zahrnuje zlúčeniny tu opísané a ich farmaceutický prijateľné formy, izoméry také ako diastereoméry a enantioméry, soli, rozpúšťadlá, polymorfy a podobne.
Farmaceutické kompozície a biologická aktivita
Farmaceutické kompozície vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
V tomto texte používaný výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie terapeutického účinku, také ako cytokínová indukcia, protinádorový účinok a/alebo protivírusový účinnok. Aj keď presné množstvo účinnej zlúčeniny použitej vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu bude varýrovať v súlade s faktormi známymi odborníkom v odbore, takými ako fyzikálna a chemická povaha zlúčeniny rovnako ako povaha nosiča a zamýšlané dávkovanie musí byť zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu budú obsahovať dostatočne účinnú zložku na poskytnutie dávky asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny na subjekt. Ako dávkové formy sa môžu použiť napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukozálne náplasti a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na vyvolanie tvorby určitých cytokínov v experimentoch vykonávaných v súlade s testami uvedenými nižšie. Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, tieto zlúčeniny môžu modulovať imunitnú odpoveď mnohými rozdielnými spôsobmi, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe rôznych stavov.
Cytokíny, ktoré môžu byť indukované podaním zlúčenín v súlade s vynálezom všeobecne zahrnujú interferón-α (IFN-a) a faktor-a (TNF-a) nekrózy tumoru, rovnako ako ďalšie interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť vyvolaná pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú IFN-α, TNF-a, IL-
1,6,10 a 12 a rôzne iné cytokíny. Keďže cytokíny inhibujú tvorbu vírusov a ná- rast nádorových buniek, tieto zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov.
Okrem schopnosti indukovať tvorbu cytokínov, zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia v iných aspektoch na vrodenú imunitnú odpoveď. Napríklad, aktivita prirodzených zabíjačov buniek (killer celí) by mohla byť stimulovaná, čo tiež pôsobí na idukciu cytokínu. Zlúčeniny taktiež môžu aktivovať makrofágy, ktoré stimulujú sekréciu oxidu dusitého a tvorbu ďalších cytokínov. Ďalej, zlúčeniny môžu spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov.
Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež pôsobia na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá, že ide o priame pôsobenie na T bunky alebo na priame vyvolanie T bunkových cytokínov, tvorbu T pomáhačov typu 1 (Thl), cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a tvorba T pomáhačov typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe ochorení, v ktorých regulácia Thl odpovede smerom nahor a/alebo regulácia Th2 odpovede smerom nadol je žiaduca. S ohľadom na schopnosť zlúčenín vzorca la inhibovať Th2 imunitnú odpoveď, zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe atopických ochorení, napr. atopickej dermatitíde, astmy, alergickej nádchy, systematickej lupus erytematózy a sú použiteľné ako vakcínové adjuvant pre bunkami sprostredkovanú imunitu a tiež sú použiteľné pri liečbe hubových ochorení a chlamýdií.
Schopnosť zlúčenín modifikovať imunitnú odpoveď robí tieto zlúčeniny zaujímavé na liečbu širokého spektra stavov. Keďže tieto zlúčeniny majú schopnosť indukovať tvorbu cytokínov takých ako IFN-α a/alebo TNF-α sú využiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita naznačuje, že zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri liečbe ochorení takých ako, ale nie to limitované len na ne, vírusové ochorenia zahrnujúce genitálne bradavice, bežné bradavice, plantáme bradavice, Hepatitída B, Hepatitída C, Herpes Simplex Vírus typu I a typu II, kontagiózne moluskum, HIV, CMV, VZV, intraepitálnu neopláziu takú ako cervikálna intraepitelová neoplázia, ľudský papilomavírus (HPV) a asociovaná neoplázia; hubové ochorenie ako napr. kandida, aspergillus a kryptokokálne meningitída; neoplastické ochorenia ako napr. bazálny bunkový karcinóm, bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, renálny bunkový karcinóm, skvamózny bunkový karcinóm, myelogénna leukémia, mnohonásobný melanóm, ne-Hodgkinov lymfóm, kutánny T bunkový lymfóm a iné nádory; parazitické ochorenia ako napr. pneumocystis carnii, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxopiazmóza, trypanozómová infekcia, leijšmanióza a bakteriálna infekcia ako napr. tuberkolóza, mykobaktérium avium. Ďalšie ochorenia alebo stavy, ktoré môžu byť liečené použitím zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú ekzém, eozinofíliu, základnú trombocytémiu, leprózu, sklerózu multiplex, Ommenov syndróm, diskoidný lupus, Bowenovo ochorenie, Bowenoidná papulóza, zvýšenie alebo stimuláciu liečenia rán, vrátane chronických rán.
V súlade s vynálezom je poskytnutý spôsob biosyntézy cytokínu v živočíchoch, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I živočíchovi. Množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie biosyntézy cytokínu je množstvo dostatočné na vyvolanie jedných alebo viacerých typov buniek, takých ako monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B bunky, ktoré sú potrebné na tvorbu množstva jedného alebo viacerých cytokínov takých ako, napríklad IFN-α, TNFa, IL-1,6,10 a 12, ktoré sú zvýšené nad základnú hladinu týchto cytokínov. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky a očakávaná dávka je asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočíchov a spôsob liečby neoplastických ochorení u živočíchov a zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I živočíchovi. Množstvo účinné na liečbu alebo inhibíciu vírusovej infekcie je množstvo, ktoré bude spôsobovať redukciu v jednej alebo viacerých prejavoch vírusovej infekcie, takej ako vírusové lézie, vírusové zaťaženie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo bude kolísať y súlade s faktormi známymi v stave techniky ale očakáva sa dávka 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodné asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinné na liečbu neoplastického stavu je množstvo, ktoré spôsobuje redukciu veľkosti tumoru alebo počtu tumorových zárodkov. Presné množstvo bude závisieť od faktorov známych v stave techniky ale očakáva sa dávka asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie je zamýšlané aby nejako limitovali predkladaný vynález.
Príklad 1
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-1-naftalénsulfónamid
5-Dimetylamino-l-naftalénsuIfonyl chlorid (1,82 g, 6,74 mmol) sa pridal do zmesi N,N-diizopropyletylamínu (1,23 ml, 7,06 mmol), dichlórmetánu (15 ml) a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (2,0 g, 6,42 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridával metanol až do kým sa nezískal číry roztok. Do reakčnej zmesi sa pridal silikagél a potom sa odstránilo rozpúšťadlo. Silikagél sa vložil do kolóny a potom sa eluoval chloroformom v gragiente 9 : 1 chloroform : metanol. Výsledný produkt sa rekryštalizoval z Ν,Ν-dimetylformamidu a deionizovanej vody za vzniku 2,5 g Nl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidu vo forme žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 223-224 °C. Analýza: Vypočítané pre C30H36N6O2S: %C, 66,15, %H 6,66, %N 15,43; nájdené %C 66,36, %H 6,34, %N 15,23.
Príklad 2
N 1-[4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-lnaftalénsulfónamid nh2
Suspenzia l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,5 g, 2,0 mmol) v pyridíne (250 ml) sa zahrievala na 60 °C do rozpustenia amínu. Roztok sa ochladil na asi 30 °C a potom sa pomaly pridal 5-dimetylamino-lnaftalénsulfonyl chlorid (0,5 g, 1,8 mmol). Po jednej hodine sa pridalo 0,3 g 5dimetylamino-l-naftalénsulfonyl chlorid. Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C a udržiavala pri tejto teplote cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z propylacetátu za vzniku N*-[4-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfonamid vo forme tuhej látky, 1.1. 200-201 °C.
Príklad 3
N2-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2tiofénsulfónamid
2-Tiofenesulfonyl chlorid (0,3 g v 10 ml dichlórmetán 1,6 mmol) sa po kvapkách pridal za miešania do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-[4,5-
c]chinolín-4-amínu (0,5 g, 1,6 mmol), dichlórmetánu (40 ml) a pyridínu (0,8 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote niekoľko hodín a potom sa pridala ďalšia časť 2-tiofénsulfonyl chloridu (0,1 g, 0,6 mmol). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa koncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol) a frakcie obsahujúce produkt sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila (MgSO<í), prefiltrovala a koncetrovala za vzniku 0,2 g N2-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-
c]chinolin-l-yl)butyl]-2-tiofénsulfónamid vo forme bieleho tuhého prášku, t.t.
137,5-141,5 °C. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (široký s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H),
7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (široký s, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58-1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1 154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm’1; MS (EI) m/e 457,1606 (457.1606 vypočítané pre C22H27N5O2S2); Analýza vypočítané pre C22H27N5O2S2: C 57,74, H 5,95, N 15,30. Nájdené: C 57,50, H 5,98, N 15,15.
Príklad 4
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetán- sulfónamid
α-ToluénsulfonyI chlorid (0,5 g v 10 ml dichlórmetánu, 2,7 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,75 g, 2,4 mmol), dichlórmetánu (115 ml) a pyridínu (1 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,16). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala. Konečná rekryštalizácia z dichlórmetán/dietyléteru poskytla 0,65 g N-[4-(4amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetánsulfónamid vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1, 197,0-199,5 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46 (široký s, 2H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (s,2H), 2,91 (m, 4H), 1,83-1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1 152, 1094, 752, 700 cm·*; MS (El) m/e 465.2204 (465.2198 vypočítané pre C25H31N5O2S); Analýza vypočítaná pre C25H31N5O2S: C 64,49, H 6,71, N 15,04. Nájdené: C 64,15, H 6,71, N 15,00.
Príklad 5
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-lbenzénsulfónamid
Benzénsulfonyl chlorid (0,45 ml v 10 ml dichlórmetánu, 3,5 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol), dichlórmetánu (140 ml) a pyridínu (0,8 ml). Reakcia sa udržiavala pri izbovej teplote počas štyroch hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,28), po ktorej nasledovala rekryštalizácia z dichlórmetánu/dietyléteru čo poskytlo 1,14 g N*-[4-(4Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-benzénsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 75,5-79,0 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2, 2H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43 (široký s, 2H), 4,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 451,2036 (451,2042 vypočítané pre C24H29N5O2S); Analýza vypočítaná pre C24H29N5O2S: C 63,83, H 6,47, N 15,51. Nájdené: C 63,89, H 6,42, N 15,30.
Príklad 6
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,6 g, 3,4 mmol) sa pridala po kvapkách do miešaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol) a acetonitrilu (200 ml). Vytvoril sa precipitát po niekoľkých minútach. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Frakcie sa oddelili a organická frakcia sa vysušila (MgSCM, prefiltrovala a koncentrovala za vzniku výťažku surového produktu vo forme bielej tuhej látky. Rekryštalizácia z metylacetátu poskytla N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky, t.t. 195,1-196,0 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (široký s, 2H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02-2,86 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1 155, 1 142, 1094, 982, 765 cm’1; MS (EI) m/e 389,1889 (389,1885 vypočítané pre C19H27N5O2S); Analýza vypočítaná pre C19H27N5O2S: C 58,59, H 6,99, N 17,98. Nájdené: C 58,26, H 6,64, N 17,69.
Príklad 7
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-lbenzénsulfónamid hydrochlorid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5, 3-nitrobenzénsulfonyl chlorid a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín sa spojili. Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-lbenzénsulfónamid sa izoloval ako hydrochloridová soľ (biela tuhá látka), 1.1. 176,0-178,2 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (veľmi široký s, 2H), 8,49-8,42 (m, 2H), 8,21-8,17 (m, 2H), 8,06 (t, J = 5,7 Hz, IH), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, IH), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1163, 1 128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm’1; MS (EI) m/e 496,1897 (496,1893 vypočítané pre C24H28N6O4S). Analýza vypočítaná pre C24H28N6O4S*HC1*H2O: C 52,31, H 5,67, N 15,25. Nájdené: C 52,26, H 5,46, N 15,09.
Príklad 8
Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-amino-lbenzénsulfónamid hydrochlorid
Roztok N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3nitro-l-benzénsulfónamidu hydrochloridu (0,4 g) v metanole (250 ml) bol spracovaný katalytickým množstvom 10% paládia na uhlí (0,085 g). Reakcia sa umiestnila pod atmosféru vodíka (50 psi; 3,44 x 105 Pa) a premiešala sa v Parrovej aparatúre počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a odstránilo sa rozpúšťadlo vo vákuu. Pevný produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu za vzniku 0,18 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3amino-l-benzénsulfónamidu hydro- chloridu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 110,2 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ (veľmi široký s, 2H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,9 hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (široký s, 2H), 4,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm'1; MS (El) m/e 466,2150 (466,2151 vypočítané pre C24H30N6O2S). Ana- lýza vypočítaná pre C24H3oN602S*HC1*0,25H20: C 56,79, H 6,26, N 16,56, Cl 6,98. Nájdené: C 56,87, H 6,22, N 16,19, Cl 7,22.
Príklad 9
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-lbenzénsulfónamid hydrochlorid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5, 4-nitrobenzénsulfonyl chlorid a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín sa spojili. N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-lbenzénsulfónamid sa izoloval vo forme hydrochloridovej soli (biela tuhá látka), t.t. 96,0 °C (rozklad). ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,70 (veľmi široký s, 2H), 8,38-8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03-
7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 131 1, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm’1; MS (El) m/e 496,1902 (496,1893 vypočítané pre C24H28N6O4S). Analýza vypočítaná pre C24H28N6O4S*HCl*0,85H2O: C 52,57, H 5,64, N 15,23. Nájdené: C 52,57, H 5,46, N 15,33.
Príklad 10
Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-amino-lbenzénsulfónamid hydrochlorid
Roztok Nl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4nitro-l-benzénsulfónamid hydrochloridu (0,38 g) v metanole (250 ml) sa spracoval s katalytickým množstvom 10% paládia na uhlí (0,085 g). Reakcia sa umiestnila pod atmosféru vodíka (50 psi; 3,44 x 105 Pa) a premiešala sa v Parrovej aparatúre počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Tuhý produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu za vzniku 0,34 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-amino1-benzénsulfónamid hydrochloridu vo forme bieleho prášku, 1.1. 203,1-205,0 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (veľmi široký s, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,3.8 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92 (široký s, 2H), 4,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 6,4 Hz, 2H),
1,81 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm’ 1; MS (El) m/e 466,2145 (466,2151 vypočítané pre C24H30N6O2S). Analýza vypočítaná pre C24H3oN602S*HCl: C 57,30, H 6,21, N 16,71. Nájdené: C 57,36, H 6,31, N 16,21.
Príklad 11
N5-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-izochino- lín-
Suspenzia izochinolín-5-suIfonyl chlorid hydrochloridu (0,83 g v 50 ml pyridínu, 3,1 mmol) sa pridala po kvapkách do miešaného roztoku l-(4aminobutyl)-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol) a dichlórmetánu (175 ml). Roztok prešiel do ostro žltej farby a udržiaval sa pri izbovej teplote počas štyroch hodín. Pridalo sa ďalších 0,18 g izochinolín-5sulfonyl chlorid hydrochloridu a reakcia sa udržiavala ďalších 60 hodín. Žltý roztok sa koncentroval vo vákuu, rozpustil sa v dichlórmetáne a premyl sa postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická frakcia sa vysušila (MgSO^, prefiltrovala sa a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,7 g N5-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]-5-izochinolínsulfónamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 96,0 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (široký s, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,50-1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 502,2151 (502,2151 vypočítané pre C27H30N6O2S). Analýza vypočítaná pre C27H30N6O2S: C 64,52, H 6,02, N 16,72. Nájdené: C 64,03, H 6,03, N 16,55.
Príklad 12
N-[4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]metánsulfónamid
Anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,19 g, 1,1 mmol) sa pridal do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu (0,4 g, 1,07 mmol), dichlórmetánu (75 ml) a acetonitrilu (100 ml). Reakcia sa udržiavala pri izbovej teplote počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a koncentrovali za vzniku 0,3 g N-[4-(4-amino-2-(4metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu vo forme bielej tuhej látkz, t.t. 78,1-79,5 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (široký s, 2H), 4,45 (široký s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (široký s, 2H); MS (Cl) m/e 454 (M+H).
Príklad 13
Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-butánsulfónamid
Roztok l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (9,3 mg, 36 μιηοΐ) v 10 ml dichlórmetánu v testovacej skúmavke sa ochladil na -5 °C. Pridal sa butánsulfonyl chlorid (45 pmol) ako 0,3 M roztok v dichlórmetáne, zmes sa prebublávala argónom počas pridávania a počas ďalších 15 sekúnd. Zmes sa nechala stáť cez noc pri -5 °C. Pridala sa aminometyl polystyrénová živica (cca. 90 mg, 0,62 meq/g, 100-200 ók, Bachem) a zmes sa zahrievala pod refluxom a premiešavala sa asi pri 600 rpm počas troch hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Poly-Prep kolónu (Bio-Rad #731-1550) aby sa odstránila živica. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil polopreparatívnou HPLC na Gilsonovom systéme (Rainin Microsorb C18 kolóna, 21,4 x 250 mm, 8 mikrónové častice, 60A póry, 10ml/min., elučný gradient z 2-95% B v 25 min., výdrž pri 95%B počas 5 min., kde A=0,l% trifluóroctová kyselina/voda a B=0,l% trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané z HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali. Tuhá látka sa rozpustila v cca. 3 ml zmesi 2:1 dichlórmetán-metanol a premiešavala sa s cca. 80 mg (300 gmol) diizopropylaminometyl-polystyrénovej živice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) počas 2h hodín na uvoľnenie voľného amínu a potom sa prefiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku produktu vo forme tuhej látky. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H).
Príklad 14
N’-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]butyl}-4-fluór-l-benzénsulfónamid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5 sa l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-fluórbenzénsulfonyl chlorid spojili. Rekryštalizácia z 4:1 n-propyl acetát/metanolu poskytla Nl-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]butyl}-4-fluór-l-benzénsulfónamid vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 191,0-193,0 °C. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,67 (široký s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65 (široký s, 2H), 4,15 (m, 2H),
3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (široký s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (široký s, 2H), 1,75 (široký s, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (Cl) m/e 476 (M+H). Analýza: Vypočítané pre C23H30FN5O3S: C 58,09%, H 6,36%, N 14,73%; Nájdené: C 58,37%, H 6,35%, N 14,60%.
Príklad 15
N-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluór-lbenzénsulfónamid
Časť A
Roztok benzoyl chloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridal do roztoku Zerc-butyl N-{4-[(3-aminochinolín-4yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil sa za vzniku 11,0 g ŕerc-butyl N-(4-{[3-(benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)karbamát hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B
Trietylamín (7,26 g, 71,7 mmol) sa pridal do roztoku materiálu z časti A v etanole (200 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas dvoch dní. Reakčná zmes sa koncentrovala za vzniku oranžového sirupu. HPLC hmotnostná spektrálna analýza ukázala, že sirup obsahoval požadovaný produkt a východiskový materiál. Sirup sa preniesol do dichlórmetánu (100 ml) a potom sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridali sa trietylamín (5 ml) a benzoyl chlorid (1,9 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas dvoch dní, počas ktorých analýza pomocou HPLC potvrdila, že reakcia neprebehla úplne. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa udržal v izopropylalkohole (150 ml). Pridal sa trietylamín (5 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél; elúcia s 10% metanolom v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncentrovali pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizo35 val z acetonitrilu za vzniku 6,7 g íerc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, 1.1. 158-159 °C.
Časť C
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (1,05 ekv. 65%) sa pomaly pridal po malých častiach do roztoku íerc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl)butyl]karbamátu (6,56g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (120 ml). Po troch hodinách sa reakcia ochladila 1% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické frakcie sa spojili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku jasne oranžového sirupu. Sirup sa trituroval dietyléterom za vzniku 6,8 g l-[4-(rerc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme svetlo žltohnedej tuhej látky, 1.1. 178-181 °C.
Časť D
Roztok l-[4-(/erc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyI-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny (30 ml). Po malých častiach sa pridal tosyl chlorid (3,0 g) počas 30 minút. Reakčná zmes sa nechala cez noc zohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ochladila vodou (350 ml). Vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahoval dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku hnedožltej tuhej látky. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný s 10% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku
4,8 g produktu. Objemový materiál sa preniesol do nasledujúceho kroku. Malá časť sa rekryštalizovala z toluénu za vzniku íerc-butyl N-[4-(4-amino-2-fenyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, 1.1. 182183 °C. Analýza: Vypočítané pre C25H29N5O2: C 69,58, H 6,77%, N 16,22%; Nájdené: C 69,86%, H 6,95%, N 15,80%.
Časť E
Materiál z časti D sa rozpustil v metanole (15 ml) a v IN kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a potom sa zahrial pod refluxom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom na objem asi 50 ml. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny na vyrovnanie pH na 12 až do kým sa nevytvoril precipitát. Hodnota pH sa upravila na 7 s 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom a potom etylacetátom. Vodná vrstva sa koncetrovala do sucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode (50 ml) a potom sa extrahoval kontinuálne refluxujúcim chloroformom počas 36 hodín. Chloroformový extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku svetlo hnedožltej pevnej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 2,5 g l-(4-aminobutyl)-2-fenyl1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 175-177 °C. Analýza: Vypočítané pre C20H21N5: C 72,48%, H 6,39%, N 21,13%; Nájdené: C 72,72%, H 6,32%, N 20,71.
Časť F
-(4-Aminobutyl)-2-fenyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,331 g, 1,0 mmol) sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (35 ml) a roztok sa ochladil na 4 °C. Roztok 4-fluórbenzénsulfonyl chloridu (0,194 g, 1,0 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) sa pomaly pridal. Reakcia sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu cez víkend. Reakcia sa ochladila pomalým pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa koncentrovala za vzniku svetlo žltej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu a potom sa ďalej čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný s 10% metanolom v dichlórmetáne). Čisté frakcie sa spojili a koncentrovali. Zvyšok sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu za vzniku 0,2 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4fluór-l-benzénsulfónamidu vo forme svetlo žltej tuhej látky, t.t. 214-216 °C. Analýza: Vypočítaná pre C26H24FN5O2S: C 63,79%, H 4,94%, N 14,30%; Nájdené: C 63,19 %, H 4,85 %, N 13,90 %. Hmotnostná spektroskopia M+l = 490,2.
Príklad 16
N-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 15, časť F, l-(4-aminobutyl)-2 fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,331 g, 1,0 mmol) reagoval s anhyd ridom kyseliny metánsulfónovej za vzniku 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu vo forme bielej tuhej lát ky, 1.1. 234-235 °C. Hmotnostná spektroskopia M+l = 410,2.
Príklady 17-33
Zlúčeniny znázornené v tabulke nižšie boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II uvedenej vyššie.
l-(2-Aminoetyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Ďalej sa k nemu pridali diizopropyletylamín (11 μΐ,
1,2 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,1 ekv.). Nádoba sa vložila do miešača na asi dvoch hodín a potom na sonikátor na asi pol hodiny. Reakčná zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote cez noc a analyzovala sa pomocou LC/MS na potvrdenie tvorby požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5-95% B v 10 min., výdrž pri 95% B pre 2 min., kde A=0,l % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm pre zachytenú frakciu). Frakcie získané z semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
| iPríklad | | Štruktúra voľnej bázy | Pozorovaná hmotn. |
| 17 | NHa S o 0 | 390.2 |
| 18 | ’ '— S 0 /\ n ii 0 | 460.2 |
| 19 | Νίξ ~ ~ US ο?λ N^>W H n 0 | 430.1 |
| 20 | Νϊζ ' Ôs oú 0 | 424.1 |
| 21 | U S off Π 11 0 | 504.0 |
| Príklad | Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hmotn. | |
| 22 | nh2 ojfT01 H ii O | 492.0 |
| 23 | nh2 U S οΓΤ H H O | 438.1 |
| 24 | NHj U S ojó H-V o | 534.0 |
| 25 | NH2 nVL·/^ H n O | 480.2 |
| 26 | NHj N^yy^u Sovy B-fY | 466.2 |
| 27 | Ôs ojy n II 0 | 454.1 |
| 28 | NHZ N ' U So _ ”'Γθ | 438.1 |
| 29 | Ť^á ' v- ' \l^O | 450.1 |
| 30 | 7H2 ‘ m s 9 n h w Ty o n<P | 475.1 |
| 31 | Íl *S Γ/ΐ' P \ o í 1 n^A/< H H T H 0 | 474.2 |
| 32 | ΝΗΖ H fi 0 | 474.1 |
| 33 | NHZ H í | |f 0 | 517.2 |
Príklad 34
N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z príkladov 17 až 33 uvedených vyššie, okrem toho, že sa 1,1 ekv. anhydridu metánsulfónovej kyseliny použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorovaná hmotn. = 362,2).
Príklad 35
N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etyl]trifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z príkladov 17 až 33 uvedených vyššie, okrem toho, že sa 1,1 ekv. anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorovaná hmotn. = 416,1).
Príklady 36-48
Zlúčeniny znázornené v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II uvedenej vyššie.
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (14 μΐ, 1,0 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,0 ekv.) sa pridali ďalej do nádoby. Nádoba sa umiestnila na miešač na asi 30 minút, počas týchto 30 minút všetko bolo v roztoku. O niečo neskôr sa vytvorila zrazenina. Pridalo sa malé množstvo metanolu a zrazenina sa rozpustila. Reakčná zmes sa ponechala na miešači ďalšiu jednu hodinu a potom sa vložila na sonikátor na ďalšiu pol hodinu. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95% B v 10 min., výdrž pri 95% B počas 2 min., kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané z semipreparatívnej HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
| Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
| 36 | NHj H ?! 0 | 3S0.1 |
| 37 | NHjj Íl z' ''X °jO’°x H n 0 | 482.1 1 |
| 38 | nh2 u s. \k O | 418.1 |
| 39 | NHa '' «X) H ?t 0 | 452.1 |
| 40 | kh2 nV^z-/ '' \ «XX H H 0 | 466.1 |
Príklady 41-52
Zlúčeniny znázornené v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II uvedenej vyššie.
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa umiestnil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (14 μΐ, 1,0 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,0 ekv.) sa pridali ďalej do nádoby. Nádoba sa umiestnila na sonikátor pri laboratórnej teplote na 60 minút. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vytvorenia požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5-95% B v 10 min., výdrž pri 95% B počas 2 min., kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané zo semipreparatívnej HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
| Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn |
| 41 | NH2 n H » T u | 502.1 |
| 42 | nh2 \»jOO H u O | 502.1 |
| 43 | NH2 H $ T j| | 503.2 |
| 44 | NHj Á, Xix> H n O | 458.1 |
| 45 | NHa Ii’Νχ)_x—' | 494.2 |
| 46 | nh2 H » 0 | 578.2 |
| 47 | NH2 H ? 0 | 508.3 |
| 48 | νη2 \ «Γχ° N4lAAC| η ιι Ο | 520.1 |
| 49 | ΝΗΖ χ' u k «-ΓΟ | 466.2 |
| 50 | π π Ο | 478.2 |
| 51 | ΰίξ : ’ ά\ \ ο Η^- Ο | 418.2 |
| 52 | ^*2 ~ ο ό hV 0 °χ | 560.1 |
Príklad 53
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]trifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
NH.
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z príkladov 41-52 uvedených vyššie, okrem toho, že 1,0 ekv. anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorované hmotn. = 444,1)
Príklady 54-71
Zlúčeniny uvedené v tabuľke znázornené nižšie boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme IV uvedenej vyššie.
Časť A
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (2,75 g, 10,8 mmol) v kyseline trifluóroctovej (150 ml). Reakčná zmes sa umiestnila pod atmosféru vodíka pri 50 psi (3,44 x 105 Pa). Po jednom týždni, analýza pomocou hmotnostnej spektroskopie potvrdila prítomnosť východiskového materiálu a tetrahydro produktu. Čerstvý katalyzátor sa pridal do reakčnej zmesi a hydrogenácia pokračovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa). Po dvoch týždňoch, reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa rozpustil v IN kyseline chlorovodíkovej (120 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Roztok sa bazifikoval (pH 10) pridaním 50% hydroxidu sodného a potom sa extrahoval dichlórmetánom (5 x 100 ml). Extrakty sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 2,08 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chino!ín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B l-(4-Aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (11 μΐ, 1,2 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,1 ekv.) sa pridali do nádoby. Nádoba sa vložila do miešačky na asi 6 hodín. Reakčná zmes sa nechala pomaly stáť pri laboratórnej teplote cez noc a analyzovala sa pomocou LC/MS na potvrdenie požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5-95 % B v 10 min., výdržy pri 95% B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané z semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie boli spojené a lyofilizované za vzniku soli trifluóroacetátu požadovaného sulfónamidu.
| Príklad | Štruktúra voľnej bázy ’ | p Pozor, hmotn |
| 54 | H—- o | 366.2 |
| 55 | RR- — \ θ ✓ N'S< O | 366.1 |
| 56 | Νϊξ— cf\ H O | 436.2 |
| 57 | NH, čý o | 406.1 |
| 58 | nh2 s-rO o | 400.1 |
| 59 | NH, \ o /ŕSS\r'c’ siAZ o | 434.0 |
| 60 | NH, ŕ< BiAZ O Cl | 468.0 |
I
| 65 | Νίζ - 0 | 43U |
| 66 | ΝΗ, σ\ ., ° ο X | 508.0 |
| 67 | νη2 ΗΠο | h 414.1 |
| 68 | ΝΗ2 ŕí Ν-Ρ~Ο 0 | 426.1 |
Príklad 72
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid trifluóracetát
nej vyššie, okrem toho, že 1,1 ekv. anhydridu kyseliny metánsulfónovej sa použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorované hmotn. = 338,2)
Príklady 73 až 201
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme II, použitím všeobecnej metódy.
lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa umiestnil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (1,2 ekv.) v dichlórmetáne (asi 1 ml) sa pridali do nádoby. Pridal sa roztok obsahujúci sulfonyl chlorid (1,1 ekv.) v dichlórmetáne (asi 1 ml). Nádoba sa umiestnila na miešač asi na 2 až 16 (zvyčajne 2) hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95% B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a Iyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
| Príklad | Štruktúra volnej bázy | Jozor. hmotn |
| 73 | í· f”. H | 526.2 |
| 74 | θ», 3 rV' 11 N-S—v ΗΓ^ CH, | 432.2 |
| 75 | NH, CH, trS'V°S j , | 600.3 |
| 75 | NHj CHj N'S'IV/ ch3 H A \=/Y. Η,ο-ς^ Hj CH, | 578.2 |
| 77 | PH3 jpry_z (Jj H,cy> '“A í? S^NH yN H,C | 530.1 |
| 78 | NHa N 'vV črt | ch3 ° /^X «τΡ Br | 530, 532.Č |
| 79 | nh2 Aa/ aat II 1 \ | J=H3 | 565.0 |
| M | W+ O=N* • « o | ||
| 80 | NH2 nÁ^Ln Γι 1 \ | Ph3 | 520.1 |
| u | |||
| 81 | nh2 aa« U | J=H3 | 512.1 |
| 82 | NH, N'^r'v π 1 \ | CH, | 452.1 |
| 1L> | ^-\ o N-S-λ Ho Cl |
| 83 | νη2 n\*V ii v— | PH, | 497.1 |
| σχ. sŕQ ,N-0 ·» o | |||
| 84 | NH2 A/V-/ AÄn | CH, | 496.1 |
| U A | λ/ο/ H ô | ||
| 85 | NH2 «VL/ ΑΛν | J^a | 536.1 |
| M \ | ΎΐΌ·^ | ||
| 86 | nh2 JGA-n Π I \ | CH, | 531.0, 533.0 |
| N-S-C”^— Cl H δ m7 N-0~ *» o | |||
| 87 | nh2 iA/v | CH, | 470.1 |
| A|-O-F |
| 93 | NHZ ch3 Hô )=/ F | 488.1 |
| 94 | nr 2 ch3 ifY’lf7 0 H’l >o h •fyá H,C | 471.1 |
| 95 | nh2 ch, nA-j ŕ^T^Nv”\_^ HrQ F | 470.1 |
| 96 | NH, ch3 \l-S—4==\— | 528.1 |
| 97 | nh2 ch3 x \ \ ° /=\ h|~OCH3 ,N-0_ •t 0 | 511.1 |
| SS | nh2 tJC-N r- yc | vCH3 λ 0 /H3 HfO-^ | 508.1 |
| 99 | NHj AÁ- | PK3 | 537.9 |
| aA-n | |||
| H 11 n 0 s Br | |||
| 100 | nh2 Aa AA« | CH3 | 516.0,518.0 |
| u v | —x Cl | ||
| ^+0 | |||
| h3c-0 | |||
| 101 | NHa AX. | ,CH3 | 492.0, 494.0 |
| ΛΑ | |||
| M | '--v O | ||
| I | κ-ϊ-Ol H ô s^a | ||
| 102 | NhL, ArV | ,CH3 >f= | 603.1 |
| χΑΑ*Ν u T \__ | ·%ο | ||
| 0H0 |
| 103 | νη2 αχ | ch3 Ν /—' Ν | 520.1 |
| Μ | í&s<> Ζ | ||
| 104 | νη2 νΆ~ Λα | ρϊξ ~ Ν /— ’Κ—/ Ν | 482.1 |
| Μ | ' \ κ 9 /=\ KTQ ο HSC | ||
| 105 | ΝΗ, νΆΛα | CH, N ι | 560.0, 562 |
| Μ | A pť? to | ||
| Br | |||
| 106 | νη2 νΆΛα | CH- yy7 N | 484.1 |
| H,C | |||
| 107 | νη2 «Αλ ΑΑν U ' | CH, ^-\ h3c ch, b-HA h3cdh3 | 522.1 |
| 108 | CH, H o N-S-ch H H 3 0 | 364.1 |
| 109 | nh2 ch3 |l I \ o s h'I“O | 432.0 |
| 110 | NHz CH3 fYLT íY< o QZ V§_Z1 ch3 H J w | 519.1 |
| 111 | nh2 ch3 0 | 392.2 |
| 112 | r* A^n \—V 0 s-^ N-S-4T] H » | 460.1 |
| 113 | NH2 ch3 A. κι b | 468.2 |
| 114 | ¥H« CH, β Λ/ CH CH, | 547.3 |
| 115 | •M CH, Äy^°' cr s Λ '9 h',S=O CH, | 406.1 |
| 116 | j*H2 CH, JÝV^0 ďv k'' H,C | 420.1 |
| 117 | \ o M »» N—c__ HC° CH, | 434.1 |
| 118 | CH, rr^r N °r s \ O 1. u“Ssn \ Cl | 454.1 |
| 119 | ch, jrÝv^ U s k'' y-s=o H,C-& | 468.1 |
| 120 | ,CH3 jYy^° U s wJs ΗίΛ> | 472.1 |
| 121 | ϊΗζ ,CH. ô\ k p u'S;n 9 F | 472.1 |
| 122 | ΫΠ» CH3 J&V-0' Cr \ F | 472.1 |
| 123 | ľ»» CH, jfTV°' °\o H,C«Ť° | 473.1 |
| 124 | VHz CH íýv° ó\ TŕO | 484.1 |
| 125 | *fH2 CH3 rrv/·0' u \ o nJL h*?~o r o ch3 | 434.1 |
| 126 «b | p .CH, u\ 1f O-Q | 488.1 |
| 127 | fTV^° - s k ·' u'S«O CLH f ° υ | 488.1 |
| 128 | « CH. jrvv^° (X s N**©—Λ hJo 0 Cl | 488.0 |
| 129 | W CH, M-o F H/~O F | 490.1 |
| 130 | CH, <r^rN U s X F | 490.1 |
| 131 | ^2 CH, pTÄ_X \ o K?~ťra | 494.0 |
| 132 | tfn» CHj jrÝy^d ôX k p ?x° r H3C CH, | 496.2 |
| 133 | NHS JU n i | CH f 3 ^-N z—0 Λ-S N | 496.1 |
| M | u ° O | ||
| Q | |||
| h3c | |||
| 134 | NHa | PH, N /“O W N | 496.2 |
| Ν**ς„Λ H3CJÚ'0 cr· | |||
| H3C | |||
| 135 | jHz CH, ^n<hZ-o ίίτΝ | 499.1 | |
| m i! N—č-_ Hj ° %-o O | |||
| 136 | NH JU n T | í CH, /—0 | 499.1 |
| U | x* h7=o 0 | ||
| οΛ |
| 137 | ϊΗζ PH3 U s Λ Í? Hj'O F | 508.1 |
| 138 | lHí pH3 fÝyz-0 ór \o N-f 0 | 513.1 |
| 139 | jn» .CH, ΓΥΑ-α0 (X s k 'rä 9 h3c | 514.1 |
| 140 | °ξ rxu° cr u, H»c-0-O “'CH, | 514.1 |
| 141 | í*. CH, 0-ch3 | 518.0 |
| 142 | ^2 CHj ’pr-y-/·0 Z\An - s k '9 H jS'O Ä-O F | 522.1 |
| 143 | CHj Cr y Cl | Γ 522.0. 524.0 |
| 144 | jH2 CHj θ' 'y «Cl cr | 522.0. 524.0 |
| 145 | •fn» ch3 χχ^° (J / k p h'is*o cľ^A Cl | 522.0, 524.0 |
| 146 | ψΗί CH. ÄN^°' Ä” | 522.0, 524.0 |
| 147 | NHa CH, ťÝV^0 Cr U° ci-^VJ Cl | 522.0, 524.0 |
| 148 | ^Ηζ CH, rŤP^ 0* N | 528.2 |
| 149 | jH2 CH3 u s «-Rx“ | 528.0, 530.0 |
| 150 | αζ γγν^0' \ 0° «i-λ 0 wc, | 528.0, 530.0 |
| 151 | l*4* ch3 rSyr0' (X s \ o N-c-- *t5 | 532, 534.0 |
| 152 | όϊζ rYV-r0' Kí w ¢) Br | 532, 534.0 |
n
| 153 | 7H2 CH, U x «to fV F | 538.1 |
| 154 | **H2 CH, ίχν-7-0’ Cr k «to-X | 538.1 |
| 155 | NH, CH, čr\ N-Γ 'S. Br *tvr | 538, 540.0 |
| 156 | ¥». CH, Äv^d čp 'nJL Hj 0 r I | 580.0 |
| 157 | *>Ή2 ch, F F | 605.1 |
| 158 | yH2 ch3 <ÝV°' s k 9 H~?~O Ó | 454.2 |
| 159 | Γ2 *CH3 !t/=O 9 h3c | 468.2 |
| 160 | |*Ha CH3 Cr | 479.2 |
| 161 | ^2 CH3 o W^S-CH, 0 | 532.2 |
| 162 | *1*^ CH, jVX W-o HT'° | 479.1 |
| 163 | n«2 ch3 jÝy^° ňl N F | 486.1 |
| 164 | TH* ch3 jco^-0 | 490.2 |
| 169 | CH3 íTU0' Cr k '? 7^ 0 7~-\ | 504.2 |
| 170 | ρξ jCCV^0 ώ\ | 504.1 |
| 171 | pš jS-y^0 ÍX k p H J ° co | 505.2 |
| 172 | lHa CH, frV^° υ\. ¥0-, | 506.1 |
| 173 | lHí ,CH3 fyy/-0 U s L P Ht*° Cľ'AsJ' F | 506.2 |
| 174 | ΝΠ2 JSH, Av° Cr A9 N*»c«»Ä H,c«f'° YVci n-n CH, | 506.2 |
| 175 | •[•Π» CHS JTYW0 cr s k v HJ 0 ó H3C '/“CH, H3C | r 510.3 |
| 176 | CHj jTÝyy-0' U s ^0 | 510.2 |
| 177 | NH, Ju U | PH, •N /—O W \ k 0’ | 513.2 |
| 178 | CH, ÍtV-^0 ίιΤ^Ν | 513.2 | |
| P y^NeO | |||
| 179 | NH, JČú íj\ | PH. | 513.2 |
| V o O N*S^Z Λ H Ά o θ-Ν-Ο | |||
| 180 | NH, ΑΛ íl I | PH, Vr° •t | 524.2 |
| M | «,λΚπ h«cVZ’ H,C |
| 181 | ϊΗί Ρηϊ óy* ίΐι*^' Η fôj* ”ό' X^0'CH3 HSC | 526.2 |
| 182 | [Ha CH3 nV^oďx s'ri>o | 530.2 |
| 183 | Γ .CH, rXY^° Cr < kp -x „ ?NH *< CH, | 532.2 |
| 184 | ^2 CH, Ayr /MS s Λ 0 Br »70 | 534.1 |
| 185 | W» ch, - A %-v «v | 533.1 |
| 186 | nr2 ch, jrvy^o' o= CH, | 536.1.538.1 |
| 187 | jn» CH, jÝyy-o' (X s NS^f! F | 544.1 |
| 188 | y. ch, ťVyz0 íli^N N Ajlj h r-o | 546.3 |
| 189 | CH, άρ-0' ο aJfrcl Cl | 556, 558.1 |
| 190 | čí Γγγ-/-° π Cl | 556, 558.1 |
| 191 | j*K2 CH3 jjVW0 cr Λ * B'Ssn H j u Φ: Cl | 556, 558.1 |
| 192 | Ay-0 íVV ' \ .r «+Q Br | 562, 564.1 |
| 193 | 7Ha CH3 X F | 567.2 |
| 194 | « CH, σ\ o H’C\ N~S-n π,οΧΏ^Π’ Cj CH3 Hsc CHj | 580.3 |
| 195 | [Hz PH3 x. KI ff Ν*·ό»Λ Hj 0 Xs ío | 593.2 |
| 196 | p 5ζ ' fÝY^0' J Cl Br | 606.0. 608.0. 609.9 |
| 4 | ||
| 197 | γΝ .CH, Cr < k '9 hS-o Br-P Br | 610.0,612.0, 614.0 |
| 198 | ľH? ch3 jn5^° Íitn >A Y> Br | 616, 618.1 |
| 199 | iHa ch3 (X s k '9 H~/Ss° Λ Br | 616.0. 617.9, 620.0 |
| 200 | ^2 CH3 Au0 N-sLz/ 0 n tt /\ o H3c CHj | 528.3 |
Príklady 202 až 213
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme VI.
Časť A
Tetrahydrochinolínamínové východiskové materiály boli pripravené podľa nasledujúceho. Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku 1(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (2,2 g, 7,06 mmol) v kyseline trifluóroctovej (200 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Parrovej aparatúre počas šiestich dní. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa spojil s IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahrieval sa na parnom kúpeli dve hodiny. Zmes sa ochladila, bazifikovala hydroxidom amónnym a potom sa extrahovala dichlórmetánom. Extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-
4-amínu vo forme tuhej látky, 1.1. 63-67 °C.
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4aminobutyl)-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyseline trifluóroctovej (250 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Parrovej aparatúre. Vývoj reakcie sa monitoroval pomocou LC/MS. Ďalší katalyzátor sa pridal na 7, 11 a 17 deň po začiatku reakcie. Na 25 deň bola reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu Celíte®, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa spojil s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a miešal sa cez noc. Zmes sa bazifikovala (pH = 11) s hydroxidom amónnym a potom sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 300 ml). Extrakty sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 3,5 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky.
Časť B
Tetrahydroimidazochinolín amíny z časti A reagovali s vhodným sulfonyl chloridom s použitím metódy z príkladov 73 až 201 za vzniku požadovaného sulfónamidu.
| Príklad | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
| 202 | NH2 .CH3 ťS/V' \l-S-CH, H “ 3 M O | 394.20 |
| 203 | NH. -J”’ kz 9 ch, N-S—( H ô CH, | 422.1 |
| 204 | NH2 .CH, η-|-Ό | 462.1 |
| 205 | nh2 ch” ťYV/ Ar N °o | 470.1 |
| 206 | NHa ,CHa Αν γτ^ν N-S—Z S ’o M ,ch3 vJ~N· CH3 | 549.2 |
| 207 | ch3 ch3 | 410.2 |
| 208 | JľHz .CH, (χΧ* k f h3c | 424.2 |
| 209 | NH- ru I 2 ,CH1 P U~SSQ CH3 | 438.2 |
| 210 | ch3 I, 5 u'Sao Ó | 458.1 |
| 211 | |H2 CH3 b | 472.2 |
| 212 | 5*^» ch3 ^^N-L ?H3 W | 532.2 |
| 213 | P ch3 /jx^ ' \ O 1. »i /=¾ N—ς_/^Λ H ’· \\ 2 ° t>N'CH3 CH» | 551.2 |
Príklad 214
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolínl-yl)butyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z príkladov 202 - 213 okrem toho, že anhydrid metánsulfónovej kyseliny sa použil namiesto sulfonyl chloridu.
Príklad 215
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]-Nmetyl-3,5-dimetylizooxazolo-4-sulfónamid trifluóracetát
Použitím všeobecnej metódy z príkladu DC001, l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín reagoval s 3,5-dimetyloxazol-496 sulfonyl chloridom za vzniku N-[4-(4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-l-yl)butyl]-3,5-dimetylizooxazolo-4-sulfónamid trifluóracetátu.
Časť B
Hydrid sodný (5,8 mg) sa pridal do roztoku materiálu z časti A (25,4 mg) v dimetylformamide. Pridal sa jódmetán (3,2 μΐ) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil semi-preparatívnou HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min elučný gradient z 5 - 95% B v 10 min výdrži pri 95% B počas 2 min, kde A = 0,1% trifluóroctová kyselina/voda a B=0,l% trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali. Lyofilizovaný materiál sa čistil druhý raz pomocou semi-preparatívnej HPLC s použitím tých istých podmienok okrem toho, že elučný gradient od 5-95% B prebiehal počas 60 minút namiesto 10 minút. Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného amidu.
Príklad 216
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]-Nmetyltrifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila využitím všeobecnej metódy z príkladu 215 uvedeného vyššie, okrem toho, že anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny sa použil namiesto sulfonyl chloridu z časti A.
Príklady 217-221
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím podľa nasledujúcej všeobecnej metódy. lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín alebo 6,7,8,9tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložili do nádoby (7,4 ml). Pridal sa dichlórmetán (2 ml) a diizopropyletylamín (1,2 ekv.). Pridal sa dimetylsulfamoyl chlorid (1,1 ekv.). Nádoba sa vložila do miešača na asi 2 až 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min elučný gradient z 5 - 95% B v 10 min výdrži pri 95% B počas 2 min, kde A = 0,1% trifluóroctová kyselina/voda a B=0,l% trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfamidu
| 217 | NH. Ν'χ JU U | CH, P7 N Ή í? CH, N-S-N Ó CH, | 393.1 |
| 218 | NH, | ,ch3 | 421.2 |
| JUL íl I | yx° N | ||
| u | \ 9 PH, N-S-N H 0 CH, | ||
| 219 | P“CH, | 483.3 | |
| NH, | Ó | ||
| n'St | •y_r | ||
| lí T | “N | ||
| U | 9 ,CH, N-S-N H ô ‘CH, | ||
| 220 | NH, | CH, | 423.2 |
| N”^V | ,Ν Γ | ||
| ~N | |||
| 9 pH, N-S-N H 0 ‘CH, |
425.1
Príklady 222-228
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme V.
l-(4-Aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Pridal sa 4-(dimetylamino)pyridín (19 mg, 1,0 ekv.) a dichlórmetán (800 μΐ). Nádoba sa uzavrela a ochladila na -78 °C v suchom kúpeli ľad/acetón. Pridal sa sulfuryl chlorid (186 μΐ IM v dichlórmetáne). Nádoba sa vložila do miešača na asi 30 minút a potom sa ochladila späť na -78 °C. Oddelená nádoba sa prevrstvila amínom vzorca R4R5NH (2,0 ekv.), trietylamínom (2,0 ekv.) a dichlórmetánom (1 ml) a ochladila sa na -78 °C. Roztok amín/trietylamínu sa pridal do prvej nádoby. Nádoba sa umiestnila na miešač pri laboratórnej teplote na asi jednu hodinu. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min elučný gradient z 5 95% B v 10 min výdrži pri 95% B počas 2 min, kde A = 0,1% trifluóroctová kyselina/voda a B=0,l% trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfamidu
100
| Príklad # | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
| 222 | CH, N'S''° H ? HN^ η3ο^οη3 | 449.2 |
| 223 | |H2 CH3 ďy h4° HNO | 475.3 |
| 224 | Είζ ťYW0' (X s H·0 HÄO | 469.1 |
| 225 | ľHz CH, rŤW0' ó\ M.o H T Ó HaC^ | 490.2 |
101
| 223 | j*H2 CH3 xxv° HÝ° H,C^.NH Ύ*η | 497.1 |
| 227 | CHj prV^0' N N-f-.O H T 9 o^o h3c^ | 533.2 |
| 228 | U*rt ' X—f \/ y r z \ / | 479.1 |
Príklady 229 - 231
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím metódy z príkladov 222 - 228 okrem toho, že amín vzorca R4R5NH reagoval so sulfuryl chloridom za vzniku sulfamoyl chloridového medziproduktu, ktorý potom reagoval s 2,0 ekv. l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín4-amínu.
102
| Príklad # | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
| 229 | CH, N-s4° H Y ô | 447.1 |
| 230 | γΠζ CH, (X \ O„ N-ŕ-.O hhL·“. H,G CH· | 449.2 |
| 231 | ^2 CHj fYX k’.o H ? HN^ 0 | 483.2 |
103
Cytokínová indukcia v ľudských bunkách
Na určenie indukcie cytokínu pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa použil ľudský krvný bunkový systém. Aktivita bola založená na meraní interferónu a faktoru a nekrózy tumoru (IFN a TNF, respektíve) vylúčených do kultivačného média podľa Testermana a kol., v „ Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod a S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Príprava krvných buniek pre kultúru
Napichnutím žily sa získala všetka krv od zdravého ľudského darca a krv sa zachytávala do EDTA vákuovo uzavierateľných skúmaviek. Monojadrové bunky z periférnej krvi (PBMC) sa separovali z celkovej krvi pomocou centrifugácie s gradientom hustoty s využitím zariadenia Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PBMC bunky sa suspendovali na 3 - 4 x 106 buniek/ml v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10% fetálne hovädzie sérum, 2 ml Lglutamínu a 1% roztok penicilín/streptomycín (RPMI kompletné). PBMC bunková suspenzia sa pridala do každej z 48 jamiek (okrúhle dno) sterilnej kultivačnej platne (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), pričom každá jamka obsahovala rovnaký objem RPMI kompletného média obsahujúceho testovanú zlúčeninu.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustili v dimetyl sulfoxide (DMSO). Koncentrácia DMSO by nemala prekročiť konečnú koncentráciu 1% na pridanie do kultivačných jamiek.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny (60 pm) sa pridal prvej jamky obsahujúcej kompletné RMPI a boli vykonané sériové zriedenia (tri krát alebo desať krát).
Do jamiek sa potom pridala suspenzia PBMC buniek v rovnakom objeme, čo upravilo koncentrácie zlúčeniny na požadovaný interval. Konečná koncentrácia
PBMC suspenzie je 1,5 až 2 x 106 buniek/ml. Platne sa zakryli sterilným plaš104 tickým vrchnákom, jemne premiešali a potom inkubovali od 18 do 24 hodín pri °C v 5% atmosfére oxidu uhličitého.
Separácia
Po inkubácii sa platne centrifugovali 5 až 10 minút pir 1000 rpm (asi 200 x g) pri 4 °C. Bunkový kultivačný supernatant sa odstránil pomocou sterilnej polypropylénovej pipety a preniesol sa do sterilných polypropylénových skúmaviek. Vzorky sú udržiavané pri -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky sa analyzovali na interferón (a) a faktor (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu (a) a faktoru (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa určila pomocou ELISA testu s využitím ľudského Multi-druhového kitu (Human Multi-Species kit) od firmy PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Koncentrácia faktoru (a) tumorovej nekrózy (TNF koncentrácia) sa určila s využitím ELISA kitov dostupných u firmy Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA.
Tabuľka uvedená nižšie uvádza najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie interferónu a najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie faktoru tumorovej nekrózy pre každú zlúčeninu. Symbol „**“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 a 30 μΜ). Symbol „***“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 a 10 μΜ).
105
| Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
| Príklad | Najnižšia účinná koncentrácia (mikroM) | |
| č. | Interferón | Faktor nekrózy tumoru |
| 1 | 0.12 | 3.33 |
| 2 | ** | ** |
| 3 | 0.01 | ** |
| 6 | 0.00017 | 1.11 |
| 7 | 0.01 | ** |
| 9 | 0.04 | ** |
| 11 | 0.01 | 1.11 |
| 13 | 10 | *♦ |
| 17 | 1.11 | 3.33 |
| 18 | 3.33 | ** |
| 19 | 0.12 | 3.33 |
| 20 | 0.12 | 3.33 |
| 21 | 1.11 | 30 |
| 22 | 0.37 | ** |
| 23 | 0.12 | 10 |
| 24 | 0.12 | 30 |
106
| Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
| Príklad | Najnižšia účinná koncentrácia ( M) | |
| č. | Interferón | Faktor nekrózy tumor |
| 25 | 3.33 | ** |
| 26 | 10 | |
| 27 | 1.11 | 30 |
| 28 | 1.11 | 30 |
| 29 | 0.37 | 10 |
| 30 | 1.11 | ** |
| 31 | 1.11 | ** |
| 32 | 1.11 | |
| 33 | 1.11 | 10 |
| 34 | 0.04 | 0.37 |
| 35 | 1.11 | 10 |
| 36 | 0.0015 | 3.33 |
| 37 | 0.01 | 1.11 |
| 38 | 0.0015 | 0.37 |
| 40 | 0.0015 | 3.33 |
| 41 | 0.01 | ** |
| 42 | 0.01 | ** |
| 43 | 0.04 | c* |
| 44 | 0.0015 | 1.11 |
| 45 | 0.37 | *♦ |
| 46 | 0.37 | ** |
| 47 | 0.37 | ** |
| 48 | 0.37 | 10 |
| 50 | 0.12 | ** |
| 51 | 0.0015 | 0.37 |
| 52 | 0.12 | 10 |
| 53 | 0.01 | 3.33 |
| 54 | 10 | ** |
107
| Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
| Príklad I č.- | 'íainižšia účinná koncentrácia ( M) | |
| Intéŕferón | Faktor nekrózy tumo: | |
| 55 | 3.33 | ** |
| 56 | ** | ** |
| 57 | 3.33 | ** |
| 58 | 3.33 | ♦* |
| 59 | 3.33 | |
| 60 | ** | ** |
| 61 | 3.33 | ♦♦ |
| 62 | *♦ | ♦* |
| 63 | ** | ♦♦ |
| 64 | 3.33 | ♦* |
| 65 | 3.33 | ♦♦ |
| 66 | *♦ | 30 |
| 67 | 10 | ·* |
| 68 | 10 | |
| 69 | 10 | |
| 70 | *♦ | |
| 71 | 30 | |
| 72 | 3.33 | ♦ * |
| 73 | 0.001 | 0.1 |
| 74 | 0.001 | 0.01 |
| 75 | *** | *** |
| 76 | *** | *** |
| 77 | 0.001 | 1 |
| 78 | 0.001 | 0.1 |
| 79 | 0.01 | 1 |
| 80 | 1 | 10 |
| 81 | 0.001 | 1 |
| 82 | 0.001 | 1 |
108
| Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
| Príklad č. | Najnižšia účinná koncentrácia (mikroM | |
| Interferón j | ’aktor nekrózy | tumoru |
| 83 | 0.001 | 1 |
| 84 | 1 | 10 |
| 85 | 1 | **♦ |
| 86 | 0.01 | 1 |
| 87 | 0.001 | 1 |
| 88 | 0.01 | 1 |
| 89 | 0.001 | 1 |
| 90 | 0.01 | 1 |
| 91 | 0.01 | 1 |
| 92 | 0.1 | 10 |
| 93 | 0.001 | 0.1 |
| 94 | 0.001 | 1 |
| 95 | 0.001 | 1 |
| 96 | 1 | **♦ |
| 97 | 0.1 | 10 |
| 98 | 1 | **♦ |
| 99 | 0.1 | 10 |
| 100 | 0.01 | 10 |
| 101 | 0.01 | 10 |
| 102 | 0.001 | 10 |
| 103 | 0.1 | 10 |
| 104 | 0.01 | »** |
| 105 | 1 | 10 |
| 106 | 1 | 1 |
| 107 | 1 | |
| 108 | 0.1 | 10 |
| 109 | 1 | 10 |
| 110 | 10 | *** |
109
| Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
| Príklad | Najnižšia účinná koncentrácia ( M) | |
| č. | Interferón :? | aktor nekrózy tumora |
| 111 | 0.001 | 10 |
| 112 | 0.0001 | *** |
| 113 | 0.0001 | *** |
| 114 | 0.01 | |
| 116 | 0.001 | 1 |
| 117 | 0.0001 | 1 |
| 120 | 0.0001 | 1 |
| 121 | 0.0001 | 10 |
| 122 | 0.0001 | I |
| 123 | 0.0001 | 10 |
| 127 | 0.0001 | 10 |
| 128 | 0.0001 | 1 |
| 131 | 0.0001 | I |
| 138 | 0.0001 | 10 |
| 148 | 0.0001 | 1 |
| 152 | 0.0001 | 10 |
| 154 | 0.001 | 10 |
| 158 | 0.0001 | 1 |
| 159 | 0.0001 | 0.1 |
| 160 | 0.001 | 1 |
| 161 | 0.01 | 10 |
| 184 | 0.0001 | 1 |
| 200 | 0.01 | 0.1 |
| 202 | 0.0001 | 1 |
| 203 | 0.0001 | 1 |
| 204 | 0.0001 | 1 |
| 205 | 0.0001 | 1 |
| 206 | 1 | *** |
110
| Cytokínová indukcia v ľudských bunkách | ||
| Príklad | Najnižšia účinná koncentrácia (mikroM) | |
| v c. | Interferón | ľaktor nekrózy tumoru |
| 207 | 0.001 | 1 |
| 208 | 0.0001 | 1 |
| 209 | 0.0001 | 0.1 |
| 210 | 0.0001 | 1 |
| 211 | 0.0001 | 1 |
| 212 | 0.0001 | 0.01 |
| 213 | 0.0001 | 1 |
| 214 | 0.01 | 10 |
| 215 | 0.01 | 1 |
| 217 | 1 | ♦** |
| 218 | 0.0001 | 1 |
| 220 | 0.0001 | 1 |
| 221 | 0.0001 | 1 |
| 224 | 0.0001 | 10 |
| 226 | 0.0001 | 0.1 |
| 227 | 0.001 | |
| 229 | 0.0001 | 0.1 |
| 230 | 0.0001 | 1 |
| 231 | 0.0001 | I |
111
Predkladaný vynález bol opísaný pomocou odkazov na niekoľké jeho uskutočnenia. Predchádzajúci detailný opis a uvedené príklady by mali slúžiť na lepšie pochopenie predmetu patentu a nie na jeho obmedzenie. Odborníkom v danom odbore budú zrejmé rôzne zmeny v rámci opísaných uskutočnení tak, aby nešli nad rámec predkladaného vynálezu. Teda predmet vynálezu by nemal byť obmedzený presnými detailmi týkajúcimi sa kompozícií a štruktúr v ňom opísaných ale predmet vynálezu je definovaný pomocou priložených patentových nárokov.
112
Claims (37)
- Ri je alkyl-NR3-SO2-X-R4 alebo -alkenyl-NR3-SO2-X-R4;X je väzba alebo -NR5-;R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:-alkyl-alkenyl-aryl-heteroaryl-heterocyklyl-substituovaný cykloalkyl-substituovaný aryl-substituovaný heteroaryl-substituovaný heterocyklyl113-O-alkyl-0-(alkyl)o-i-substituovaný aryl-0-(alkyl)o-i-heteroaryl-0-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl-0-(alkyl)o-i-heterocyklyl-0-(alkyl)o-i-substituovaný heterocyklyl -COOH -CO-O-alkyl -S(O)0-2-alkyl-S(0)o-2-(alkyl)o.i-aryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný heterocyklyl-(alkyl)o.i-NR3R.3-(alkyl)0-i-NR3-CO-O-alkyl-(alkyl)0.i-NR3-CO-alkyl-(alkyl)o-i-NR3-CO-aryl-(alkyl)o-i-NR3-CO-substituovaný aryl-(alkyl)o-i-NR3-CO-heteroaryl-(alkyl)o-i-NR3-CO-substituovaný heteroaryl-N3-halogén-halogénalkyl-halogénalkoxy-CO-halogénalkyl114-CO-halogénalkoxy-no2-CN-OH-SH a prípradne alkyl, alkenyl alebo heterocyklyl, oxoR2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:-vodík-alkyl-alkenyl-aryl-substituovaný aryl-heteroaryl-substituovaný heteroaryl-alkyl-alkyl-alkyl-O-alkenyl-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej-OH-halogén-N(R3)2-CO-N(R3)2-CO-Ci-ioalkyl-CO-Oi-ioalkyl-N3-aryl-substituovaný aryl115-heteroaryl-substituovaný heteroaryl-heterocyklyl-substituovaný heterocyklyl-CO-aryl-CO-(substituovaný aryl)-CO-heteroaryl-CO-(substituovaný heteroaryl) každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-ioalkyl;R5 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Cj-ioalkyl alebo R4 a R5 môžu byť spojené tak, že vytvárajú 3 až 7 členný heterocyklický alebo substituovaný heterocyklický kruh;n 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo je farmaceutický prijateľná soľ.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej X je väzba
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej n je 0.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej každé R3 je vodík.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R| je -(CH2)2-4-NR3-SO2-R4.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R4 je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, aryl a heteroaryl, ktoré môžu byť substituované alebo nesubstituo-116 vané jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:-alkyl-alkenyl-aryl-heteroaryl-heterocyklyl-substituovaný aryl-susbtituovaný heteroaryl-substituovaný heterocyklyl-O-alkyl-0-(alkyl)o-i-aryl-0-(alkyl)o-i-substituovaný aryl-0-(alkyl)o-i-heteroaryl-0-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl-0-(alkyl)o-i-heterocyklyl-0-(alkyl)o-i-substituovaný heterocyklyl-COOH-CO-O-alkyl-CO-alkyl-S(O)0-2-alkyl-SCOjo-z-íalkyOo.raryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný aryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl117-S(0)o-2-(alky 1)o-1 -substituovaný heterocyklyl-(alkyl)o.i-NR3R3-(alkyl)0-i-NR3-CO-O-alkyl-(alkyl)0.i-NR3-CO-alkyl-(alkyl)0-i-NR3-CO-aryl-(alkyl)o-i-NR3-CO-susbtituovaný aryl-(alkyI)o-i-NR3-CO-heteroaryl-(alkyl)o-i-NR3-substituovaný heteroaryl-N3-halogén-halogénalkyl-halogénalkoxy-CO-halogénalkoxy-NO2-CN-OH-SH a prípadne alkyl, oxo.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-1aryl, (alkyl)o-i-(substituovaný aryl), (alkyl)o-i-heteroaryl a (alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl).
- 8. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, C|.4alkyl a Ci-4alkyl-O-C|.4alkyl.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej čiarkované väzby nie sú prítomné.118
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej X je -NR5-.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej n je 0.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej Ri je -(CH2)2-4-NR3-SC>2-NR5-R4.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl, (alkyl)o-i-(substituovaný aryl), (alkyl)o-i-heteroaryl a (alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl).
- 14. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-4alkyl a Cj.4alkyl-O-Ci-4aIkyl.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R4 a R5 sa spoja na vytvorenie 3 až 7 členného heterocyklického alebo substituovaného heterocyklického kruhu.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R4 a R5 sa spoja na vytvorenie substituovaného alebo nesubstituovaného pyrolidinového, morfolinového, tiomorfolinového, piperidinového alebo piperazinového kruhu.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej R3 je vodík.
- 18. Zlúčenina podľa nároku 15, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl, (alkyl)o-i-(substituovaný aryl), (alkyl)o-i-heteroaryl a (alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl).119
- 19. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci^alkyl a Ci.4alkyl-O-Ci-4alkyl.
- 20. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R4 a R5 je alkyl.
- 21. Zlúčenina podľa nároku 20, v ktorej R3 je vodík.
- 22. Zlúčenina podľa nároku 20, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl, (alkyl)o-i-(substituovaný aryl), (alkyl)o-i-heteroaryl a (alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl).
- 23. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R3 je vodík.
- 24. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:N2-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-2tiofénsulfónamidNl-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-lbenzénsulfónamidN8-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-8chinolínsulfónamidNl-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5(dimetylamino)-1 -naftalénsulfónamidN-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]metánsulfónamidN1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-lbenzénsulfónamidN8-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-8chinolínsulfónamid120N2-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2tiofénsulfónamidN2-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-yl)butyl]2-tiofénsulfónamidN1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1- benzénsulfónamidN8-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-yl)butyl]8-chinolínsulfónamidN1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidNl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluór-lbenzénsulfónamidN1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-fluór-lbenzénsulfónamidN-{2-[4-amino-(2-etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyljetyl} metánsulfónamidN2-{2-[4-amino-(2-etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etyl}-2tiofénsulfónamidNl-{2-[4-amino-(2-etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etyl}-5(dimetylamino)-1 -naftalénsulfónamidN-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyljbutyl} metánsulfónamidN2-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2- tiofénsulfónamidN,-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljbutyl} -5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidN*-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljbutyl}4-fluór-l-benzénsulfónamid121N1-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}3 -fluór-1 -benzénsulfónamidN'-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}1 -benzénsulfónamidN8-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}8-chinolínsulfónamidN2-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}2-tiofénsulfónamidN-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]metánsulfónamidN2-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-2-tiofénsulfónamidN1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidN1-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]butyl]-l -benzénsulfónamidN1-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]butyl}-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidN'-{2-[4-amino-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etyl}N,N-dimetylsulfamidN'-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}N,N-dimetylsulfamidN'-{4-[4-amino-2-(metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}N,N-dimetylsulfamidN'-{4-[4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl]butyl}-N,N-dimetylsulfamidN'-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]butyl}-N,N-dimetylsulfamid122N4-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyI}4-tiomorfolínsulfónamidNI-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}1-pyrolidínsulfónamidN1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-4-fluór-l -benzénsulfónamidN-[4-(4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidN-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-lyljbutyljfenylmetánsulfónamid.
- 25. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:N l-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5(dimetylamino)-1 -naftalénsulfónamidNl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5(dimetylamino)-1 -naftalénsulfónamidN2-[4-(4-amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2tiofénsulfónamidN-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetánsulfónamidNl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-lbenzénsulfónamidN-[4-(4-amino-2-butyI-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidNl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-lbenzénsulfónamidN1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-amino1-benzénsulfónamid123N‘-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-lbenzénsulfónamidNl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-amino1 -benzénsulfónamidN5-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5izochinolínsulfónamidN-[4-(4-amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-metánsulfónamidN’-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-butánsulfónamid N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-1 -yl]butyl} -4-fluór-1 -benzénsulfónamidNl-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluór-lbenzénsulfónamidN-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]metánsulfónamid.
- 26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 27. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 28. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 29. Spôsob indukovania biosyntézy cytokínu u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.124
- 30. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
- 31. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
- 32. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
- 33. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
- 34. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
- 35. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10.
- 36. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10.
- 37. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočíchov, vyznačujúci sa tým, že sa mu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
| US09/589,216 US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| PCT/US2000/015722 WO2000076519A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17922001A3 true SK17922001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK286418B6 SK286418B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=26836139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1792-2001A SK286418B6 (sk) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6331539B1 (sk) |
| EP (1) | EP1198233B1 (sk) |
| JP (1) | JP4833466B2 (sk) |
| KR (1) | KR100781428B1 (sk) |
| CN (1) | CN1249061C (sk) |
| AT (1) | ATE336249T1 (sk) |
| AU (1) | AU772179B2 (sk) |
| BR (1) | BR0011433B1 (sk) |
| CA (1) | CA2376305C (sk) |
| CY (1) | CY1108536T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ303287B6 (sk) |
| DE (1) | DE60030126T2 (sk) |
| DK (1) | DK1198233T3 (sk) |
| EE (1) | EE05074B1 (sk) |
| ES (1) | ES2270840T3 (sk) |
| HK (1) | HK1086762A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010890B1 (sk) |
| HU (1) | HU229928B1 (sk) |
| IL (2) | IL146486A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA01012547A (sk) |
| NO (1) | NO320747B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ515967A (sk) |
| PL (1) | PL211009B1 (sk) |
| PT (1) | PT1198233E (sk) |
| RU (1) | RU2248975C2 (sk) |
| SK (1) | SK286418B6 (sk) |
| TR (1) | TR200103575T2 (sk) |
| UA (1) | UA73503C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000076519A1 (sk) |
Families Citing this family (250)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| AU2006216669A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| AU3249802A (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | 3M Innovative Properties Co | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| WO2003020889A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| US20040014779A1 (en) * | 2001-11-16 | 2004-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways |
| CA2467828C (en) * | 2001-11-29 | 2011-10-04 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| SI1478327T1 (sl) | 2002-02-22 | 2015-08-31 | Meda Ab | Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B |
| AU2003216852B2 (en) * | 2002-03-19 | 2008-09-11 | Glaxo Group Limited | Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination |
| DK1487485T3 (da) * | 2002-03-19 | 2011-03-14 | Powderject Res Ltd | Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner |
| DE50308334D1 (de) * | 2002-05-07 | 2007-11-22 | Schott Ag | Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen |
| GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003237386A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| WO2004032829A2 (en) | 2002-08-15 | 2004-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| US6818650B2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-16 | 3M Innovative Properties Company | 1H-imidazo dimers |
| JP4206382B2 (ja) * | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| EP1590348A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| WO2004071459A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| CA2517655A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| US8426457B2 (en) * | 2003-03-13 | 2013-04-23 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Methods of improving skin quality |
| US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
| US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US20040191833A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| AU2004244962A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| US20050032829A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| MY157827A (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
| WO2005012488A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
| WO2005016275A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| WO2005018556A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds |
| JP4913593B2 (ja) * | 2003-08-14 | 2012-04-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 脂質修飾された免疫応答調整剤 |
| AU2004266657B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| CA2551075A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| JP2007503268A (ja) | 2003-08-25 | 2007-02-22 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾化合物の送達 |
| ES2406730T3 (es) | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi |
| EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
| AU2004270201A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| US20050059072A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR gene expression |
| CA2540598C (en) | 2003-10-03 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| CA2540541C (en) | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| EP1680080A4 (en) * | 2003-10-31 | 2007-10-31 | 3M Innovative Properties Co | NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE |
| WO2005048945A2 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
| KR20060117329A (ko) * | 2003-11-21 | 2006-11-16 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체 |
| AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
| JP4891088B2 (ja) | 2003-11-25 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換されたイミダゾ環系および方法 |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| AR048289A1 (es) * | 2003-12-04 | 2006-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos. |
| WO2005066172A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| JP2007517035A (ja) | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
| WO2005065678A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
| CA2551399A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| ES2665342T3 (es) | 2004-03-15 | 2018-04-25 | Meda Ab | Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune |
| CA2559863A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| TWI414525B (zh) | 2004-03-26 | 2013-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 |
| AU2005244260B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| CN101426524A (zh) * | 2004-04-28 | 2009-05-06 | 3M创新有限公司 | 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法 |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| JP5128940B2 (ja) * | 2004-06-18 | 2013-01-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| EP1786450A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| JP5209312B2 (ja) * | 2004-09-02 | 2013-06-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法 |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| US20070243215A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-10-18 | Miller Richard L | Adjuvant for Dna Vaccines |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| AR052447A1 (es) * | 2004-12-30 | 2007-03-21 | 3M Innovative Properties Co | Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina |
| AU2005321912B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-04-05 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| US20080207674A1 (en) * | 2004-12-30 | 2008-08-28 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immune Response Modifier Formulations And Methods |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
| AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| US20080318998A1 (en) * | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006086634A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| HUE027400T2 (en) | 2005-02-18 | 2016-10-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli |
| ES2385045T3 (es) | 2005-02-18 | 2012-07-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica |
| AU2006216798A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| JP2008538203A (ja) | 2005-02-23 | 2008-10-16 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 |
| CA2598639A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| CA2602098A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Graceway Pharmaceuticals, Llc | Method of treating actinic keratosis |
| EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
| WO2007011777A2 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| JP2009507856A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法 |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1951299B1 (en) | 2005-11-04 | 2012-01-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| AU2006310337B9 (en) | 2005-11-04 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| JP5247458B2 (ja) | 2005-11-04 | 2013-07-24 | スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー | ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法 |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| NZ567978A (en) | 2005-11-04 | 2011-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| US20090246174A1 (en) * | 2005-12-28 | 2009-10-01 | Rook Alain H | Treatment for cutaneous t cell lymphoma |
| PL1976559T6 (pl) | 2006-01-27 | 2020-08-10 | Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
| US8951528B2 (en) * | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| WO2007107470A2 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
| EP2357184B1 (en) | 2006-03-23 | 2015-02-25 | Novartis AG | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| CA2647100A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| JP2009534303A (ja) | 2006-03-24 | 2009-09-24 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー | 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存 |
| US20100285062A1 (en) | 2006-03-31 | 2010-11-11 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| AU2007263281B2 (en) * | 2006-06-20 | 2012-12-06 | Transgene S.A. | Recombinant viral vaccine |
| EP2041135A4 (en) | 2006-07-05 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| CN101541342A (zh) * | 2006-12-05 | 2009-09-23 | 特朗斯吉有限公司 | 产生提高的免疫应答的手段和方法 |
| JP2011506264A (ja) | 2006-12-06 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン |
| TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| CA2674358C (en) | 2006-12-29 | 2013-10-08 | Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline forms of solvated ilaprazole |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| SI2132209T1 (sl) | 2007-03-19 | 2014-05-30 | Astrazeneca Ab | Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7) |
| WO2008114006A1 (en) | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
| AR065784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| BRPI0811125A2 (pt) * | 2007-05-08 | 2017-05-09 | Astrazeneca Ab | imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras |
| SI2185191T1 (sl) | 2007-06-27 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| UY31531A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| EP2382474B1 (en) | 2009-01-20 | 2015-03-04 | Transgene SA | Soluble icam-1 as biomarker for prediction of therapeutic response |
| US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| WO2010108908A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Transgene Sa | Biomarker for monitoring patients |
| EP2411521B1 (en) | 2009-03-25 | 2015-01-14 | The Board of Regents of The University of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
| SG175092A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-11-28 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
| NZ594896A (en) | 2009-04-17 | 2013-07-26 | Transgene Sa | Biomarker for monitoring patients |
| EP2424565A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-07 | Novartis AG | Adjuvanted vaccines for protecting against influenza |
| RU2552292C2 (ru) | 2009-07-10 | 2015-06-10 | Трансжене Са | Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы |
| HRP20220756T1 (hr) | 2009-07-15 | 2022-09-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih |
| SG178035A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Detoxified escherichia coli immunogens |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2507237A1 (en) * | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
| US20110293701A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Selecta Biosciences, Inc. | Multivalent synthetic nanocarrier vaccines |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| HUE033901T2 (en) | 2010-08-17 | 2018-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes |
| WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| ES2575688T3 (es) | 2010-12-16 | 2016-06-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia |
| EP2651943B1 (en) | 2010-12-17 | 2017-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Purine derivatives |
| TR201908715T4 (tr) | 2011-01-26 | 2019-07-22 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Rsv immünizasyon rejimi. |
| PL2707385T3 (pl) | 2011-05-13 | 2018-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Prefuzyjne antygeny RSV F |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| JP6415979B2 (ja) | 2011-06-03 | 2018-10-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体 |
| CA2838158C (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| WO2012174549A2 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Children's Hospital Medical Center | Blockade of eosinophil production by toll-like receptors |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| CA2854934A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Novartis Ag | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| MX359257B (es) | 2012-05-04 | 2018-09-19 | Pfizer | Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna. |
| CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| HUE051988T2 (hu) | 2013-01-07 | 2021-04-28 | Univ Pennsylvania | Készítmények és eljárások bõr T-sejt lymphoma kezelésére |
| EP3632458A1 (en) | 2013-07-26 | 2020-04-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| EP3065741B1 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-22 | 3M Innovative Properties Company | Sesame oil based injection formulations |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| CN105899539B (zh) | 2014-01-10 | 2021-11-09 | 博笛生物科技有限公司 | 用于免疫疗法的化合物和组合物 |
| EA037818B1 (ru) | 2014-03-26 | 2021-05-25 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Мутантные стафилококковые антигены |
| CN105440135A (zh) | 2014-09-01 | 2016-03-30 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| EP4001311A1 (en) | 2014-07-09 | 2022-05-25 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Anti-pd-l1 combinations for treating tumors |
| CN112546230A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
| US11680244B2 (en) | 2015-05-20 | 2023-06-20 | The Regents Of The University Of California | Method for generating human dendritic cells for immunotherapy |
| US10118925B2 (en) | 2015-08-31 | 2018-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups |
| AU2016317637B2 (en) | 2015-08-31 | 2019-01-31 | Solventum Intellectual Properties Company | Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| MX2018005274A (es) | 2015-10-30 | 2019-09-19 | The Regents Of The Universtiy Of California | Metodos para la generacion de celulas-t a partir de celulas madre y metodos inmunoterapeuticos que utilizan las celulas-t. |
| CN106943596A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| WO2017123401A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions |
| EP3484518B1 (en) | 2016-07-07 | 2024-08-14 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
| EP3504215B1 (en) | 2016-08-26 | 2022-04-06 | 3M Innovative Properties Company | Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups |
| IL266562B1 (en) | 2016-11-09 | 2024-07-01 | Univ Texas | Pharmaceutical compositions for immune regulation adapted for use in the patient sensitive to allergen-induced asthma |
| WO2018160552A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | 3M Innovative Properties Company | IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS |
| CN118515666A (zh) | 2017-04-27 | 2024-08-20 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| JP7080501B2 (ja) | 2017-06-23 | 2022-06-06 | バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬品組成物 |
| JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
| US11859250B1 (en) | 2018-02-23 | 2024-01-02 | Children's Hospital Medical Center | Methods for treating eosinophilic esophagitis |
| SG11202007518RA (en) | 2018-02-28 | 2020-09-29 | Pfizer | Il-15 variants and uses thereof |
| JP7251893B2 (ja) | 2018-02-28 | 2023-04-04 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｎ－１分枝基を有する置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
| SG11202010580TA (en) | 2018-05-23 | 2020-12-30 | Pfizer | Antibodies specific for cd3 and uses thereof |
| KR102584675B1 (ko) | 2018-05-23 | 2023-10-05 | 화이자 인코포레이티드 | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
| CA3101277A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| CN113166143B (zh) | 2018-11-26 | 2024-06-04 | 舒万诺知识产权公司 | N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 |
| US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
| MX2021009644A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-08 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr. |
| CN113993549A (zh) | 2019-03-15 | 2022-01-28 | 博尔特生物治疗药物有限公司 | 靶向her2的免疫缀合物 |
| US20220177471A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-06-09 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| EP3983408A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| WO2021124073A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof |
| KR20230022246A (ko) | 2020-07-17 | 2023-02-14 | 화이자 인코포레이티드 | 치료 항체 및 그의 용도 |
| US20230302150A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-09-28 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
Family Cites Families (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US5500228A (en) | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5750134A (en) | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
| ES2071340T3 (es) | 1990-10-05 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas. |
| US5977306A (en) | 1991-02-12 | 1999-11-02 | Heska Corporation | Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| DE69312487T2 (de) | 1992-05-18 | 1997-11-27 | Minnesota Mining & Mfg | Einrichtung zur transmucosalen wirkstoffabgabe |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| JPH09500128A (ja) | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| GB9420168D0 (en) | 1994-10-06 | 1994-11-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
| US5939047A (en) | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| DE69737935T2 (de) | 1996-10-25 | 2008-04-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul | Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| US6069149A (en) | 1997-01-09 | 2000-05-30 | Terumo Kabushiki Kaisha | Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
| JPH10298181A (ja) | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| US6123957A (en) | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
| JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体 |
| JPH11108156A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-20 | Tochigi Fuji Ind Co Ltd | デファレンシャル装置 |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
| US6182186B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-01-30 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| CZ20011188A3 (cs) | 1998-10-02 | 2001-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Prostředky pro slizniční podání léčiv a jejich použití u zvířat |
| US20020058674A1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| EP1140091B1 (en) | 1999-01-08 | 2005-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia |
| US6486168B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| DE10029580C1 (de) * | 2000-06-15 | 2002-01-10 | Ferton Holding Sa | Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter |
| JP2004504389A (ja) | 2000-07-13 | 2004-02-12 | アルテオン インコーポレーテッド | シアノメチル置換化チアゾリウム及びイミダゾリウム、並びにタンパク質老化と関連する疾患の治療 |
| US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| JPWO2002046479A1 (ja) * | 2000-12-07 | 2004-04-08 | 株式会社青山製作所 | 鋼材部品のベイキング処理方法 |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| AU3249802A (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | 3M Innovative Properties Co | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| JP2002247884A (ja) | 2001-02-19 | 2002-08-30 | Hitachi Ltd | ファンモートルの運転制御装置 |
| WO2003020889A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| WO2003094836A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| US20040014779A1 (en) * | 2001-11-16 | 2004-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways |
| CA2467828C (en) * | 2001-11-29 | 2011-10-04 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| SI1478327T1 (sl) * | 2002-02-22 | 2015-08-31 | Meda Ab | Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B |
| WO2003101949A2 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| AU2003237386A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| WO2004032829A2 (en) * | 2002-08-15 | 2004-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| US6818650B2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-16 | 3M Innovative Properties Company | 1H-imidazo dimers |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| EP1590348A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| WO2004071459A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| AU2004218349A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| CA2517655A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| AU2004220465A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| US8426457B2 (en) * | 2003-03-13 | 2013-04-23 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Methods of improving skin quality |
| US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
| US20040191833A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| JP2004302671A (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Hitachi Software Eng Co Ltd | データベース検索経路指定方法 |
| AU2004244962A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
| WO2005016275A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| OA13310A (en) * | 2003-09-05 | 2007-04-13 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C. |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,216 patent/US6331539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CA CA2376305A patent/CA2376305C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 SK SK1792-2001A patent/SK286418B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CN CNB008086834A patent/CN1249061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 AU AU53284/00A patent/AU772179B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 TR TR2001/03575T patent/TR200103575T2/xx unknown
- 2000-06-08 ES ES00938211T patent/ES2270840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 KR KR1020017015844A patent/KR100781428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 EE EEP200100669A patent/EE05074B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 MX MXPA01012547A patent/MXPA01012547A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 PL PL352554A patent/PL211009B1/pl unknown
- 2000-06-08 HU HU0201431A patent/HU229928B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 NZ NZ515967A patent/NZ515967A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PT PT00938211T patent/PT1198233E/pt unknown
- 2000-06-08 BR BRPI0011433-2B1A patent/BR0011433B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015722 patent/WO2000076519A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-08 RU RU2001132139/04A patent/RU2248975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 EP EP00938211A patent/EP1198233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 IL IL14648600A patent/IL146486A0/xx unknown
- 2000-06-08 CZ CZ20014363A patent/CZ303287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DK DK00938211T patent/DK1198233T3/da active
- 2000-06-08 AT AT00938211T patent/ATE336249T1/de active
- 2000-06-08 DE DE60030126T patent/DE60030126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 JP JP2001502852A patent/JP4833466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-06 UA UA2001128448A patent/UA73503C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-15 US US10/166,321 patent/US6825350B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NO NO20015502A patent/NO320747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 IL IL146486A patent/IL146486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 HR HR20010890A patent/HRP20010890B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 US US10/027,272 patent/US6800624B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-16 US US10/826,836 patent/US7030131B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-25 US US11/275,699 patent/US20060106052A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-11 HK HK06108922.0A patent/HK1086762A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-15 CY CY20061101665T patent/CY1108536T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK17922001A3 (sk) | Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny | |
| US6677349B1 (en) | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines | |
| US6541485B1 (en) | Urea substituted imidazoquinolines | |
| US20020107262A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| WO2005003064A2 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| SK286304B6 (en) | Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis | |
| EP1343784A2 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
| EP1642580B1 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190608 |