UA73503C2 - Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни - Google Patents
Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни Download PDFInfo
- Publication number
- UA73503C2 UA73503C2 UA2001128448A UA2001128448A UA73503C2 UA 73503 C2 UA73503 C2 UA 73503C2 UA 2001128448 A UA2001128448 A UA 2001128448A UA 2001128448 A UA2001128448 A UA 2001128448A UA 73503 C2 UA73503 C2 UA 73503C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- butyl
- imidazo
- quinolin
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 15
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 quinolin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 24
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 11
- GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 abstract description 5
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTJDNSLTEQXNFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;trifluoromethanesulfonamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NS(=O)(=O)C(F)(F)F FTJDNSLTEQXNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBQNDWAMYFNIE-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NC(N)N2 BZBQNDWAMYFNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033135 Classic hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- WRHUDFRWZFBPEF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.OC(=O)C(F)(F)F WRHUDFRWZFBPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004303 plantar wart Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N tetrahydroquinoline Natural products C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Сполуки імідазохінолінів та тетраімідазохінолінів, які мають замісник у 1 положенні, який містить сульфонамід або сульфамід, корисні як модифікатори імунної реакції. Сполуки і композиції згідно з даним винаходом можуть індукувати біосинтез різних цитокінів і є корисними у лікуванні різних станів, включаючи вірусні та неопластичні захворювання.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується сполук імідазохінолінів, заміщених сульфонамідом або сульфамідом у 1-положенні, і 2 фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки. Винахід також стосується застосування цих сполук у якості імуномодуляторів, для індукування біосинтезу цитокіну у тварин і у лікуванні захворювань, включно з вірусними та неопластичними захворюваннями.
Перша достовірна публікація щодо 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінової циклічної системи, ВасКтап еї аї., У. Ога.
Спет. 15,1278-1284 (1950), описує синтез 1-(б-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну для 70 можливого застосування у якості антималярійного агента. Потім мова йшла про синтез різних заміщених 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінів. Наприклад, .аїп еї аіЇ., У. Мей. Спет. 11, рр. 87-92 (1968), синтезували сполуку 1-(2-(4-піперидил)етилі|-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін у якості можливого антиконвульсивного та сецевосудинного агента. Також, Вагапом еї ам, Спет. Абв. 85, 94362 (1976), доповідали про декілька 2-оксоіїмідазо|4,5-с|хінолінів, і Вегепуі ей аїЇ.,, 9. Неїйегосусіс Спет. 18, 1537-1540 (1981), доповідали про певні 2-оксоіїмідазо|4,5-с)хіноліни.
Пізніше виявилось, що деякі 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни і їх 1- та 2-заміщені похідні є корисними у якості противірусних агентів, бронходілятаторів та імуномодуляторів. Це записано в, іпіег аа, патентах
Сполучених Штатів МоМо4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; і 5,389,640, які об'єднані тут у якості посилань.
Не зникає зацікавлення в імідазохіноліновій циклічній системі, як видно з, наприклад, УУО 98/30562, ЕР 894 797 і МО 00/09506. ЕР 894 797 описує заміщені амідом імідазохіноліни, корисні у якості модулуючих імунну реакцію сполук, в той час як МУО 00/09506 описує сполуки імідазохінолінів, які містять замісник сульфонаміду, в якому азот сульфонаміду є частиною насиченого гетероциклічного кільця. Не зважаючи на всі ці спроби, залишається необхідність у сполуках, які здатні модулуювати імунну реакцію шляхом індукування біосинтезу с цитокіну або іншого механізму. Ге)
Ми виявили новий клас сполук, корисних у індукуванні біосинтезу цитокіну у тварин. Відповідно, винахід стосується сполук Формули І:
МН со
Кк | м 2 (ав) т їй ві со (03) - в якій К, К. і Ко мають зазначені тут значення.
Сполуки формули І! корисні у якості модифікаторів імунної реакції через їх здатність індукувати біосинтез цитокіну і, таким чином, модулювати імунну реакцію при введенні тваринам. Це робить сполуки корисними при «5 лікуванні різноманітних станів, таких як вірусні захворювання та пухлини, які реагують на зміни в імунній реакції. З 50 Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки с Формули І! та способів індукування біосинтезу цитокіну у тварини, лікування вірусних інфекцій у тварин, і/або
Із» лікування неопластичних захворювань у тварин шляхом введення ефективної кількості сполуки Формули тварині.
Крім того, способи синтезування сполук згідно з даним винаходом та проміжні сполуки, корисні при синтезі
Цих сполук, також включені у даний винахід. 7 Як було зазначено раніше, винахід стосується сполук формули І: (95) МН» - М ій 50 Ї | У-т («в) хх М сю г, Я в,
В. а) но в якій (Ф) Ку є -алкіл-МКа- ЗО» -Х-К. або -алкеніл- МКз 5О» -Х-К,;
Ге Х є зв'язком або -МЕв-;
К. є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним во або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -алкілу; -алкенілу; -арилу; -гетероарилу; ве -гетероциклілу; -заміщеного арилу;
-заміщеного гетероарилу; -заміщеного гетероциклілу; -О-алкілу; -О-(алкіл )о 1-арилу; -О-(алкіл)о 4-заміщеного арилу; -О-(алкіл)о 4-гетероарилу; -О-(алкіл)о 4-заміщеного гетероарилу; -О-(алкіл)о 4-гетероциклілу; 70 -О-(алкіл)о 4-заміщеного гетероциклілу; -бсоон; -СоО-О-алкілу; -СО-алкілу; -5(О)0о-алкілу; -5(0)0-2-(алкіл)о--арилу; -5(О)0.2-(алкіл)о 4-заміщеного арилу; -З(О)0.о-(алкіл)о -гетероарилу; -5(О)0.2-(алкіл)о 4-заміщеного гетероарилу; -З(О)0.о-(алкіл)о 4-гетероциклілу; -5(О)0.2-(алкіл)о 4-заміщеного гетероциклілу; -(алкіл)о.4-МКаМ"»; -(алкіл)о. 4 МКз-СО-О-алкілу; -(алкіл)о.4-МКа-СО-алкілу; -(алкіл)о.4-МК3-СО-арилу; сч -(алкіл)о.4-МК3-СО-заміщеного арилу; -(алкіл)о.4-МКа-СО-гетероарилу; і) -(алкіл)о 4-МКз3-СО-заміщеного гетероарилу; -Мз; -талогену; со зо -галоалкілу; -галоалкокси; о -СоО-галоалкокси; ю -МО»; -сМ; со "Он; ї- -ВЗН; і у випадку алкілу, алкенілу, або гетероциклілу, оксо;
Е» вибраний з групи, яка складається з: -водню; -алкілу; « -алкенілу; з -арилу; - -заміщеного арилу; и?» -гетероарилу; -заміщеного гетероарилу; -алкіл-О-алкілу; -І -алкіл-О-алкенілу; і -алкілу або алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: о -он; с -галогену; -МЖ(Кз)»;
ФО сову 4) -б0-С. хоалкілу; -60-0-С. 4о алкілу; -Ма; 5Б -арилу; -заміщеного арилу; (Ф, -гетероарилу; ка -заміщеного гетероарилу; -гетероциклілу; во -заміщеного гетероциклілу; -СО-арилу; -СО-(заміщеного арилу); -СО-гетероарилу; і -СО-(заміщеного гетероарилу); 65 кожний Кз незалежно вибраний з групи, яка складається з водню і С.4.4о алкілу;
К5 вибраний з групи, яка складається з водню і С..40 алкілу, або К, і К5 разом утворюють від З до 7 --ленне гетероциклічне або заміщене гетероциклічне кільце; п є від 0 до 4, і кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 4.4ралкілу, С. .1ралкокси, галогену і трифторметилу, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Одержання сполук
Імідазохіноліни згідно з даним винаходом можна одержати відповідно до Схеми реакції І дек, К,»іп мають вказані вище значення.
В етапі (1) Схеми реакції І 4-хлор-3-нітрохінолін формули ІІ вступає в реакцію з аміном формули К.МН», де Кі має вказане вище значення, з одержанням З-нітрохінолін-4-аміну формули ІІ. Реакцію можна провести шляхом /о додавання аміну до розчину сполуки формули І у придатному розчиннику, такому як хлороформ або дихлорметан, при необов'язковому нагріванні. Багато хінолінів формули І є відомими сполуками (див., наприклад, патент Сполучених Штатів 4,689,338 і наведені в ньому посилання).
В етапі (2) Схеми реакції !/ З-нітрохінолін-д-амін формули І відновлювали з одержанням хінолін-3,4-диаміну формули ІМ. Переважно, відновлення проводять застосовуючи відомий гетерогенний /5 каталізатор гідрування, такий як платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакцію зручно проводити на апараті Парра у придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт або толуол.
В етапі (3) Схеми реакції І хінолін-3,4-диамін формули ІМ вступає в реакцію з карбоновою кислотою або її еквівалентом з одержанням "Н-імідазо|4,5-сЇхіноліну формули М. Придатними еквівалентами карбонової кислоти є галоїдангідриди кислот, ортоестери і 1,1-диалкоксиалкіл алканоати. Карбонову кислоту або еквівалент обирають таким чином, щоб одержати бажаний Ко замісник в сполуці формули М. Наприклад, використовуючи триетил ортоформат одержують сполуку, в якій Ко є воднем, а використовуючи триетил ортоацетат одержимо сполуку, в якій Ко є метилом. Реакція може проходити при відсутності розчинника, або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять із достатнім нагріванням для видалення будь-якого спирту або води, які утворились як побічні продукти реакції. Га
В етапі (4) Схеми реакції ! 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін формули М окислюють з одержанням 1нН-імідазо|4,5-с|хінолін-2М-оксиду формули МІ, використовуючи відомий окислюючий агент, який здатний і9) утворювати М-оксиди. Переважними умовами проведення реакції є реакція розчину сполуки формули М в хлороформі з З-хлорпероксибензойною кислотою в умовах навколишнього середовища.
В етапі (5) Схеми реакції !/ 1Н-імідазо(|4,5-с|хінолін-ОМ-оксид формули МІ амінують з одержанням со
Н-імідазо|4,5-с)Їхінолін-4-аміну формули МІІ, яка є підвидом формули І. Етап (5) включає (ії) реакцію сполуки формули МІ з ацилюючим агентом і потім (ії) реакцію продукту з амінуючим агентом. Частина (ї) етапу (5) о включає реакцію М-оксиду формули МІ з адилюючим агентом. Придатними ацилюючими агентами є алкіл- або (й арисульфоніл хлориди (наприклад, бензолсульфоніл хлорид, метансульфоніл хлорид, р-толуолсульфоніл хлорид). Переважними є арилсульфоніл хлориди. Найбільш переважним є рага-толуолсульфоніл хлорид. о
Частина (ії) етапу (5) включає реакцію продукту частини () з надлишком амінуючого агента. Придатними амінуючим агентами є аміак (наприклад у вигляді гідроксиду амонію) і солі амонію (наприклад, карбонат амонію, бікарбонат амонію, фосфат амонію). Переважним є гідроксид амонію. Реакцію переважно проводять шляхом розчинення М-оксиду формули МІ в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, додавання амінуючого агента « до розчину, і потім повільного додавання ацилюючого агента. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль 70 можна виділити за допомогою відомих методик. - с Альтернативно, етап (5) можна проводити шляхом (ії) реакції М-оксиду формули МІ з ізоціанатом і потім (ії) ц гідролізу одержаного продукту. Частина (і) включає реакцію М-оксиду з ізоціанатом, в якому ізоціанато група "» приєднана до карбонільної групи. Переважними ізоціанатами є трихлорацетил ізоціанат і ароїл ізоціанати, такі як бензоїл ізоціанат. Реакцію ізоціанату з М-оксидом проводять в умовах в основному безводного середовища шляхом додавання ізоціанату до розчину М-оксиду в інертному розчиннику, такому як хлороформ або -І дихлорметан. Частина (ії) включає гідроліз продукту з частини (ї). Гідроліз можна проводити за допомогою відомих способів, таких як нагріванням у присутності води або нижчого спирту, необов'язково, у присутності
Мамі каталізатора, такого як гідроксид лужного металу або нижчий алкоксид. 1 Схема реакції о 50 с» вв и мимо, о кри нн, ба о ее ла ре ве щі ь, На у 59 що ТІ М
Ф) юю ' | (3)
Мн, 60 Го ДІЄ ! АС в; ! Я, - ! Са, -- М (5 о ч (4) - ті пл в, я В, ва А, м м ЩО б5
Сполуки згідно з даним винаходом, в яких К. замісник містить сульфонамід, можна одержати відповідно до
Схеми реакції ІЇ, де К, К», К, і п мають вказані вище значення, і т є 1-20.
У Схемі реакції Ії заміщений аміноалкілом 1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-амін формули МІ вступає в реакцію з сульфоніл хлоридом формули ІХ з одержанням сполуки формули Х, яка є підвидом формули І. Реакція може проходити при температурі навколишнього середовища в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, у присутності основи, такої як піридин або М,М-диізопропілетиламін. Багато 1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-амінів формули МІ є відомими сполуками, див., наприклад, Патент Сполучених Штатів 6,069,149 (Матрва); інші можна легко одержати використовуючи відомі способи синтезу. Багато сульфонілхлоридів формули МІ! є комерційно доступними; інші можна легко одержати використовуючи відомі способи синтезу. Продукт або його 7/0 Фармацевтично прийнятну сіль можна виділити за допомогою відомих методик.
Схема реакції ІЇ це ц Мн, й (о) й
Ля вра - урхв, 75 Ва (бну й й І рт й (Сн т
Мн, І
Мн
М Іх х О-8-0 я,
Сполуки згідно з даним винаходом, в яких К. замісник містить сульфонамід, можна одержати відповідно до
Схеми реакції Ії, де К, Ко, К. і п мають вказані вище значення, і т є 1-20.
У Схемі реакції І заміщений аміноалкілом 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін формули МІ вступає в реакцію з ангідридом сульфонової кислоти формули ХІ з одержанням сполуки формули Х, яка є підвидом формули |.
Реакція може проходити при температурі навколишнього середовища в інертному розчиннику, такому як с дихлорметан, у присутності основи, такої як піридин або М,М-диізопропілетиламін. Альтернативно, реакція може о проходити при температурі навколишнього середовища в ацетонітрилі. Багато ангідридів сульфонової кислоти формули ХІ є комерційно доступними; інші можна легко одержати використовуючи відомі способи синтезу.
Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити за допомогою відомих методик.
Схема реакції ЇЇ со і М о о Ме їй дх 2 ді я овиро-в-я, ув, їй
Ї о о ям. со й нот щи (Сн т кн, вн -
Ми хІ Х 0 О-8ко в,
Третинні сульфонаміди згідно з даним винаходом можна одержати відповідно до Схеми реакції ІМ, де К, ч
В», В», В, і п мають вказані вище значення і т є 1-20. З с У Схемі реакції ІМ 1Н-імідазо|4,5-с|хінолініл сульфонамід формули Х вступає в реакцію з галідом формули "» ХІІ! з одержанням сполуки формули ХІІ, яка є підвидом формули І. Реакцію можна провести при температурі " навколишнього середовища шляхом додавання гідриду натрію до розчину сполуки формули Х в
М,М-диметилформаміді з наступним додаванням галіду. Багато галідів формули ХІ! є комерційно доступними; інші можна легко одержати використовуючи відомі способи синтезу. Продукт або його фармацевтично прийнятну - сіль можна виділити за допомогою відомих методик. оз Схема реакції ІМ т 50 їе Ії:
М ші /ф ЗА, ж Вар "я
М р 2 с а Є Ї зт А; (СНИ т
Мн т хо ово хи хи Ре оявио о й і 7 Сполуки згідно з даним винаходом, в яких Кі містить сульфамідну групу, можна одержати відповідно до
Схеми реакції М, в якій К, Ко, Ку, Кв і п мають вказані вище значення, і т є 1-20.
В етапі (1) Схеми реакції М заміщений аміноалкілом 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін формули МІ! вступає в 60 реакцію з сульфурил хлоридом з одержанням іп зйи сульфамоїл хлориду формули ХІМ. Реакцію можна провести шляхом додавання розчину сульфурил хлориду в дихлорметані до розчину сполуки формули МІ в дихлорметані в присутності одного еквівалента 4-(диметиламіно)піридину. Реакцію переважно проводять при зниженій температурі (-782С). Необов'язково, після завершення додавання реакційну суміш можна залишити нагрітись до б температури навколишнього середовища.
В етапі (2) Схеми реакції М амін формули К5КАМН вступає в реакцію з сульфамоїл хлоридом формули ХІМ з одержанням 1Н-імідазо|4,5-с|хінолініл сульфаміду формули ХМ, яка є підвидом формули |. Реакцію можна провести шляхом додавання розчину, який містить 2 еквіваленти аміну і 2 еквіваленти триетиламіну, в дихлорметані до реакційної суміші з етапу (1). Додавання переважно проводять при зниженій температурі (7820). Після завершення додавання, реакційну суміш можна залишити нагрітись до температури навколишнього середовища. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити за допомогою відомих методик.
Схема реакції М
Мн, мн, мн, м р чув, о,с, м ЗУ я, в,В,Мн м с с ні а) шк; г) ія й п сна) т й фе т жі (бно т тн, НЯ пе ще
У хіх ою Ху ою
Я
Тетрагідроімідазохіноліни згідно з даним винаходом можна одержати відповідно до Схеми реакції МІ, в якій
Р», КУ, Ка, і К5, мають вказані вище значення, і т е 1-20.
В етапі (1) Схеми реакції МІ заміщений аміноалкілом 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін формули ХМІ відновлювали з одержанням заміщеного аміноалкілом 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну формули ХМІІ. Переважно відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки формули ХМІ в трифтороцтовій кислоті, додавання каталітичної кількості оксиду платини (ІМ), і потім піддавали суміш гідруванню в присутності водню. Реакцію зручно проводити на апараті Парра. Продукт або його сіль можна СМ виділити використовуючи відомі методики. о
В етапі (284) Схеми реакції МІ заміщений аміноалкілом 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-амін формули ХМІЇ вступає в реакцію з одержанням сполуки формули ХМІЇЇ, яка є підвидом формули І. Якщо К з є воднем, реакцію можна провести за один етап згідно зі способами, описаними у наведених вище Схемах реакцій
НП ої Ш, застосовуючи тетрагідроімідазохінолін формули ХМІЇ замість імідазохіноліну формули МІ. Якщо Кз неє «( воднем, реакцію можна провести за два етапи, причому етап перший проводять відповідно до способів Схем о реакцій ПП ії ШІ, ї етап другий проводять відповідно до способу Схеми реакції ІМ, застосовуючи тетрагідроімідазохінолін, відповідник імідазохіноліну. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна т) виділити за допомогою відомих методик. со
В етапі (25) Схеми реакції МІ заміщений аміноалкілом 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-амін
Зо формули ХМІ! вступає в реакцію з одержанням сполуки формули ХІХ, яка є підвидом формули |. Реакцію можна в. провести відповідно до способу, описаного у Схемі реакції М з використанням тетрагідроімідазохіноліну формули
ХМІЇ замість імідазохіноліну формули МІ. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити за допомогою відомих методик. «
Схема реакції М 8 с г» «Кен мн, Мн, ри і ше нд, но м У шо (га) (бно -І ради у ще рт с й п Ї хм ту в і г т Срна т 9) хв, 1 хміоМн; хм Мне хе
МН,
І в сб» 4 м (Сн у
НМ. дО хіх о М. в о МИ
ГІ Тетрагідроімідазохіноліни згідно з даним винаходом можна одержати відповідно до Схеми реакції МІЇ, де
Е, Б», КУ, Ку, К», і п мають вказані вище значення, і т є 1-20. во В етапі (1) Схеми реакції МІ! 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-фінолініл трет-бутилкарбамат формули ХХ гідролізували з одержанням заміщеного аміноалкілом 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну формули ХХІ. Реакцію можна провести шляхом розчинення сполуки формули ХХ у суміші трифтороцтової кислоти і ацетонітрилу і перемішування при температурі навколишнього середовища. Альтернативно, сполуку формули ХХ можна об'єднати з розведеною соляною кислотою і нагріти на паровій бані. 65 Тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолініл. трет-бутилкарбамати формули ХХ можна одержати, використовуючи спосіб синтезу, описаний в патенті Сполучених Штатів 5,352,784 (МікоїІаідез). Продукт або його сіль можна виділити використовуючи відомі методики.
Етапи (2а) і (25) можна проводити таким же чином як у Схемі реакції МІ.
Схема реакції МІ! ? нн,
З мн, к Мн, в ту» м/с зим ю роя ви ХХ а ИН за хо ро хх, хе о Мн,
КХ- й: нак | | - вд ва сно
НМ веО
ХХ о Мод ни
Деякі сполуки формули | можна легко одержати з інших сполук формули І. Наприклад, сполуки, в яких К 4 замісник містить хлоралкільну групу, можуть реагувати з аміном з одержанням К ; замісника, заміщеного вторинною або третинною аміно групою; сполуки, в яких К.; замісник містить нітрогрупу, можна відновити з одержанням сполуки, в якій К. замісник містить первинний амін. с
Як вони вживаються тут, терміни "алкіл", "алкеніл", "алкініл" і префікс "-алк7 включають групи г) нерозгалуженого і розгалуженого ланцюга циклічних груп, тобто циклоалкільних і циклоалкенільних. Якщо не вказано інше, ці групи місять від 1 до 20 атомів вуглецю, причому алкенільні і алкінільні групи містять від 2 до 20 атомів вуглецю.
Переважними є групи, які взагалі мають більше ніж 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути о Ммоноциклічними або поліциклічними, і переважно мають від З до 10 атомів вуглецю в кільці. Прикладами о циклічних груп є циклопропіл, циклопентил, циклогексил та адамантил.
Термін "галоалкіл" включає групи, заміщені від одного та більше атомами галогену, включно з групами, в о яких усі наявні атоми водню заміщені атомами галогену. Це стосується груп, які містять префікс "галоалк-". с
Прикладами галоалкільних груп є хлорметил, трифторметил, і т.п.
Зо Термін "арил", як він вживається тут, включає карбоциклічні ароматичні кільця або циклічні системи. ї-
Прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, фтореніл та інденіл. Термін "гетероарил" включає ароматичні кільця або циклічні системи, які містять принаймні один гетероатом кільця (наприклад, О, 5, М).
Прийнятні гетероарильні групи включають фурил, тієніл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, « пірроліл, тетразоліл, імідазо, піразоло, оксазоло, тіазоло і тому подібні. "Гетероцикліл" включає неароматичні кільця або циклічні системи, які містять принаймні один гетероатом З с кільця (наприклад, О, З, М). Прикладами гетероциклічних груп є пірролідиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, "» тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл та імідазолідиніл. " Якщо не вказано інше, терміни "заміщений циклоалкіл", "заміщений арил", "заміщений гетероарил" і "заміщений гетероцикліл" означають, що кільця або циклічні системи, які розглядаються, є заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкілу, алкокси, алкілтіо, гідрокси, ш- галогену, галоалкілу, галоалкілкарбонілу, галоалкокси (наприклад, трифторметокси), нітро, алкілкарбонілу, оо алкенілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу, нітрилу, алклксикарбонілу, алканоіїлокси, алканоіїлтіо та, у випадку о циклоалкілу та гетероциклілу, оксо. о 20 У структурних формулах, які представляють сполуки згідно з даним винаходом, деякі зв'язки позначені пунктирними лініями. Ці лінії означають, що представлені цими лініями зв'язки можуть бути присутніми або
Фе» відсутніми. Відповідно, сполуки формули ! можуть бути або похідними імідазохінолінів або похідними тетрагідроімідазохінолінів.
Винахід також включає описані тут сполуки в їх будь-яких фармацевтично прийнятних формах, включаючи 29 ізомери, такі як діастереомери та енантіомери, солі, сольвати, поліморфи і тому подібне.
ГФ) Фармацевтичні композиції та біологічна активність
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполуки де формули І у комбінації з фармацевтично ефективним носієм.
Як він тут вживається, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для 60 одержання терапевтичної дії, такої як індукування цитокіну, протипухлинної дії та/або противірусної дії. Хоча точна кількість активної сполуки, яка застосовується у фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом, буде змінюватись через фактори відомі фахівцям у цій галузі, такі як фізична та хімічна природа сполуки, а також природа носія та допустимий інтервал дозування, передбачено, що композиції згідно з даним винаходом будуть містити достатньо активний інгредієнт з одержанням дози приблизно від 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, бо переважно приблизно від 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг сполуки. Може бути використана будь-яка з відомих форм дозування, така як таблетки, пігулки, парентеральні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдермальні пластирі, трансмукозальні пластирі і тому подібне.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути призначені як самостійні терапевтичні агенти при лікуванні, або сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись у комбінації однієї з іншою або з іншими активними агентами, включно з додатковими модифікаторами імунної реакції, антивірусними агентами, антибіотиками і т.д.
Сполуки згідно з даним винаходом виявили здатність індукувати вироблення певних цитокінів під час проведених експериментів відповідно до наведених нижче тестів. Ці результати вказують на те, що сполуки корисні у якості модифікаторів імунної реакції, які можуть модифікувати імунну реакцію різним чином, та /о представляють їх корисними у лікуванні різних розладів.
Цитокіни, які можуть бути індуковані призначенням сполуки згідно з даним винаходом, загалом включають інтерферон-о (ІЕМ-о) і/або фактор некрозу пухлини-о (ТМЕ-о), а також певні інтерлейкіни (І). Цитокіни, біосинтез яких може бути індукований сполуками згідно з даним винаходом, включають ІЕМ-о, ТМЕ-о, 1-1, 6, ї 12, і інші цитокіни. Поміж інших дій, цитокіни інгібують вироблення вірусу та ріст клітин пухлини, що 75 робить сполуки корисними у лікуванні вірусних захворювань та пухлин.
Крім здатності індукувати вироблення цитокіну, сполуки згідно з даним винаходом впливають на інші сторони природної імунної реакції. Наприклад, активність природної клітини-вбивці може бути стимульована, цей ефект можна викликати індукуванням цитокіну. Сполуки також можуть активувати макрофаги, які, в свою чергу, стимулюють секрецію окису азоту і вироблення додаткових цитокінів. Крім того, сполуки можуть викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.
Сполуки згідно з даним винаходом також мають вплив на набуту імунну реакцію. Наприклад, хоча відсутній прямий вплив на Т клітини або безпосередня індукція цитокінів Т клітини, вироблення Т допоміжного типу 1 (ТІ) цитокіну ІРМ-у опосередковано індукується і вироблення Т допоміжного типу 2 цитокінів ІЇ-4, 1-5 і 11-13 інгібується після призначення сполуки. Це означає, що сполуки корисні у лікуванні захворювань, при яких Ге бажане підвищення інтенсивності реакції ТН1 і/або зменшення інтенсивності реакції Тп2. Зважаючи на здатність о сполук згідно з даним винаходом інгібувати Тп2 імунну реакцію, передбачається, що сполуки є ефективними у лікуванні атопічних захворювань, наприклад, атопічних дерматитів, астми, алергії, алергічних ринітів; системної червоної вовчанки; у якості вакцинного ад'юванту для опосередкованого клітинами імунітету; і можливо для лікування рецидивуючих грибкових захворювань і хламідій. Ге)
Дія сполук, результатом якої є модифікація імунної реакції, робить сполуки корисними при лікування широкого спектру станів. Через їх здатність індукувати вироблення цитокінів, таких як ІЕМ- о і/або ТМР-о, о сполуки особливо корисні у лікуванні вірусних захворювань і пухлин. Імунномодулююча дія передбачає, що ІФ) сполуки згідно з даним винаходом є корисними у лікуванні захворювань, але не обмежених їх переліком, таких як с вірусні захворювання включаючи гострокінцеві бородавки; звичайні бородавки; підошовну бородавку; гепатит В; гепатит С; вірус звичайного герпесу | і ІЇ типів; контагіозний молюск; ВІЛ; ЦМВ; ВВВ(вірус вітряної віспи); - внутрішньоепітеліальний неоплазіаз, такий як внутрішньоепітеліальна неоплазія шийки матки; папіломи людини вірус (ПВІ) і викликані неоплазії; грибкові захворювання, наприклад Сапаїда, Азрегойив і криптококовий менінгіт; непластичні захворювання, наприклад, базально-клітинна карцинома, лейкозний ретікулоендотеліоз, « саркома Капоши, карцинома ниркових клітин, плоскоклітинна карцинома, мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, меланома, неходжкінська лімфома, лімфома шкірних Т-клітин і інші злоякісні пухлини; паразитарні - с захворювання, наприклад Рпешйтосувзіїв сагпі,, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, інфекція и трипаносоми, лейшманіоз; і бактеріальні інфекції, наприклад туберкульоз і Мусобасіегішт амішт. Додатковими ,» захворюваннями або станами, які можуть лікуватись використовуючи сполуки згідно з даним винаходом, є екзема; еозинофілія; ессенціальна тромбоцитемія; лепра; розсіяний склероз; синдром Омена; дискоїдна вовчанка; хвороба Боуена; боуеноїдній папульоз; і для прискорення або стимуляції загоювання ран, включно з -і хронічними ранами. Відповідно, винахід стосується способу індукування біосинтезу цитокіну у тварини, який сю включає призначення ефективної кількості сполуки або композиції згідно з даним винаходом тварині.
Відповідно, винахід стосується способу індукування біосинтезу цитокіну у тварин, який включає призначення 1 ефективної кількості сполуки формули | тварині. Кількістю сполуки, ефективною для індукування біосинтезу о 50 цитокіну, є кількість, достатня для створення одного або двох типів клітин, таких як моноцити, макрофаги, дендричні клітини і В-клітини, для вироблення певної кількості одного або більше цитокінів, таких як, сю наприклад, ІЕМ-а, ТМЕ-а, 1/-1,6,10 ії 12, кількість яких збільшена у порівнянні з звичайним рівнем таких цитокінів. Точна кількість буде змінюватись в залежності від факторів, відомих фахівцям у цій галузі, але передбачається доза приблизно від 1ООнг/кг до приблизно Б5Омг/кг, переважно приблизно 1Омкг/кг до приблизно
Бмг/кг. Винахід також стосується способу лікування вірусної інфекції у тварин та способу лікування о неопластичних захворювань у тварин, який включає призначення ефективної кількості сполуки формули тварині. Кількістю, ефективною для лікування або інгібування вірусної інфекції, є кількість, яка викличе їмо) зменшення одного або декількох виявлень вірусної інфекції, такого як вірусний осередок, вірусне навантаження, рівень вироблення вірусу і смертність тварин у порівнянні з контрольними тваринами, які не проходили бо лікування. Точна кількість буде змінюватись через відомі фахівцям фактори, але передбачається доза від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно приблизно від 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Кількістю сполуки, ефективною у лікуванні неопластичних станів, є кількість, яка викличе зменшення розміру пухлини або у певній кількості осередків пухлини. Знову, точна кількість буде змінюватись через відомі фахівцям фактори, але передбачається доза від приблизно 1ООнг/кг до приблизно Б5Омг/кг, переважно приблизно 1Омкг/кг до 65 приблизно 5мг/кг.
Винахід далі описується прикладами, які слугують ілюстрацією і ніяким чином не обмежують винахід.
Приклад 1
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл/бутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталенсульфонамід й Мн, н
М р т
І | / х о о 70 М-8 ФІ, о 5-Диметиламіно-1-нафталенсульфоніл хлорид (1.82г, 6.74мМммоль) додавали до суміші
М,М-диізопропілетиламіну (1.23мл, 7.Обммоль), дихлорметану (1Ббмл) і 1-4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (2.0г, 6б.42ммоль). Реакційну суміш залишали 75 перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Метанол додавали до реакційної суміші до одержання прозорої суміші. До реакційної суміші додавали силікагель і потім видаляли розчинники.
Силікагель розміщували в колонку і потім елюювали хлороформом з наростаючим градієнтом до суміші 9:1 хлороформ:метанол. Одержаний продукт перекристалізовували з М,М-диметилформаміду і деіонізованої води з одержанням 2.5Г 20. М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілубутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду. У вигляді жовтої кристалічної твердої речовини, температура плавлення 223-224 С. Аналіз: Підрахований для
СзоНзеМеО»5: 90, 66.15; 9оН, 6.66; 90М, 15.43; Знайдено: 90, 66.36; 90Н, 6.34; 95М, 15.23.
Приклад 2
М1-І(4-(4-Аміно-1Н-імідазої|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонамід с мн, о
М
7 вче е м Ф, о о ю
Суспензію 1-(4-амінобутил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну (0.5г, 2.О0ммоль) в піридині (25О0мл) нагрівали до 602С для розчинення аміну. Розчин залишали охолоджуватись до приблизно 302 і потім повільно додавали о 5-диметиламіно-1-нафталінсульфоніл хлорид (0.5г, 1.дммоль). Через 1 годину додавали 0.Зг їч- 5-диметиламіно-1-нафталінсульфоніл хлорид. Реакційну суміш нагрівали до 602С і підтримували при цій температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з пропілацетату Кк! одержанням «
М1-(4-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду у вигляді твердої речовини, температура плавлення 200-20126. в) с Приклад З ; з» М2-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил|-2-тіофенсульфонамід нн,
М оди - в і їн
О-хо с на ою т 2-Тіофенсульфоніл хлорид (0.3г в їОмл дихлорметану, 1.бммоль) додавали по краплях до розчину, що сю перемішується, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (0.5г, 1.бммоль), дихлорметану (40мл) і піридину (0О.8мл). Реакційну суміш підтримували при кімнатній температурі протягом декількох годин і потім додавали додаткову порцію 2-тіофенсульфоніл хлориду (0.1г, О.бммоль). Реакційну суміш підтримували
Протягом ночі і потім концентрували іп масцо. Отриманий залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (силікагель, 9:11 дихлорметаніметанол) і фракції, які містили продукт, промивали насиченим водним розчином і) бікарбонату натрію. Органічний шар сушили (Мо5О)), фільтрували і концентрували з одержанням 0.2г ко М-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|-2-тіофенсульфонаміду у вигляді не зовсім білого порошку, температура плавлення 137.5-141.520. "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв) 5 8.00 (д, Дж-8.0Гц, 1Н), 7.89 60 (дд, Дж-5.0. 1.3ГцЦ, 1Н), 7.83 (широкий с, 1Н), 7.61 (дд, Дж-8.3, 1.1ГЦц, 1Н), 7.54 (дд, Дж-3.7, 1.3ГЦц, 1Н), 7.42 (т, Дж-7.2ГЦ, 1Н), 7.25 (м, 71Н), 7.15 (м, 1Н), 6.44 (широкий с, 2Н), 4.47 (т, Дж-7.4АГцЦ, 2Н), 2.87 (м, 4Н), 1.80 (м, 4Н), 1.58-1.38 (м, 4Н), 0.96 (т, Дж-7.4 Гц, ЗН); ІК (КВг) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 73Зсм'; МО (ЕЇ) м/е 457.1606 (457.1606 підрах. для С 22Н27М5О252); Аналіз підрах. для Со2Но;М5Ооб»о: С, 57.74; Н, 5.95; М, 15.30. Знайдено: бо С, 57.50; Н, 5.98; М, 15.15.
Приклад 4
ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|фенілметансульфонамід нн, оз да
Же а-ТГолуолсульфоніл хлорид (0.5гї в 1їОмл дихлорметану, 2.7ммоль) додавали по краплях до розчину, що перемішується, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (0.75г, 2.4ммоль), дихлорметану (115мл) і піридину (Імл). Реакційну суміш підтримували при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім концентрували іп масцо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (силікагель, 9:1 7/5 дихлорметаніметанол, КТ 0.16). Фракції, які містили продукт, об'єднували і промивали насиченим водним розчином бікарбонату. Органічний шар сушили (Мао5О)), фільтрували і концентрували. Останньою перекристалізацією з суміші дихлорметанідиетиловий етер одержали 0.б5г
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сіІхінолін-1-іл)бутил|феніл-метансульфонамід у вигляді білої кристалічної твердої речовини, температура плавлення 197.0-199.520. "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-йв) 5 8.02 (д, Дж-7.6Гц, 1Н), 7.62 (дд, Дж-8.3, 1.1ГЦц, 1), 7.42 (дт, Дж-7.5, 1.1ГЦ, 1Н), 7.35-7.23 (м, 7Н), 7.12 (т, Дж-5.4Гуц, 1Н), 6.46 (широкий с, 2Н), 4.49 (т, Дж-7.5ГЦ, 2Н), 4.29 (с, 2Н), 2.91 (м, 4Н), 1.83-1.42 (м, 8Н), 0.96 (т,
Дж-7.4Гц, ЗН); ІК (КВг) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700см'; М (ЕО м/е 465.2204 (465.2198 підрах. для С о5НазіМ5О25); Аналіз підрах. для
СоБНіМ5О»: С, 64.49; Н, 6.71; М, 15.04, Знайдено: С, 64.15; Н, 6.71; М, 15.00. с
Приклад 5 о
М1-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил|-1-бензолсульфонамід я, нт, за є у о - й ю
Бензолсульфоніл хлорид (0.45мл в 1О0мл дихлорметану, З.5ммоль) додавали по краплях до розчину, що о перемішується, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (1.0г, 3.2ммоль), дихлорметану ч- (14Омл) і піридину (0.вмл). Реакційну суміш підтримували при кімнатній температурі протягом чотирьох годин і потім концентрували іп масцо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (силікагель, 9:1 дихлорметаніметанол, К, 0.28) з наступною перерекристалізацією з суміші дихлорметанідиетиловий етер з « одержанням 1.14г М 7-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил|-1-бензолсульфонаміду у вигляді білого порошку, температура плавлення 75.5-79.02С. "ЯН ЯМР (БХ0О0МГц, ОМ8О-йв) 5 7.99 (д, Дж-7.7Гц, 1Н), т с 7.16 (д, Дж-7.2, 2Н), 7.63-7.53 (м, 5Н), 7.42 (м, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 6.43 (широкий с, 2Н), 4.45 (т, Дж-7.6бГц, "» 2Н), 2.87 (т, Дж-7.7ГЦ, 2Н), 2.78 (м, 2Н), 1.79 (м, 4Н), 1.55-1.40 (м, 4Н), 0.95 (т, Дж-7.4Гц, ЗН); М5 (ЕЇ) " м/е 451.2036 (451.2042 підрах. для С 24НооМ5О25); Аналіз підрах. для С 24НооМ5Оо5: С, 63.83; Н, 6.47; М, 15.51. Знайдено: С, 63.89; Н, 6.42; М, 15.30.
Приклад 6 - ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|Іметансульфонамід сю тн,
Ц
2 ФА я М оліно сю» й . .
Ангідрид метансульфонової кислоти (0.6бг, 3.4ммоль) додавали по краплям до розчину, що перемішується, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (1.0г, 3З.2ммоль) і ацетонітрилу (200мл). За декілька хвилин утворився осад. Розчинник видаляли іп масо і залишок розділяли між дихлорметаном і 59 насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Фракції відділяли, органічні фракції сушили (Мо5Оо )/),
ГФ) фільтрували і концентрували з виходом неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини. 7 Перекристалізацією з метилацетату одержали
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|Іметансульфонамід у вигляді білої кристалічної во твердої речовини, температура плавлення 195.1-196.020. "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-йв) 5 8.04 (д, Дж-7.АГЦ, 1), 7.61 (дд, Дж-8.3, 1.2Гц, 1Н), 7.50 (дт, Дж-7.5, 1.1Гц, 1), 7.26 (дт, Дж-7.5, 1.2ГЦ, 71Н), 6.99 (т,
Дж-5.7Гц, 1Н), 6.44 (широкий с, 2Н), 4.52 (т, Дж-7.5ГцЦ, 2Н), 3.02-2.86 (м, 7Н), 1.82 (м, 4Н), 1.62 (м, 2Н), 1.46 (кв, Дж-7.4Гц, 2Н), 0.96 (т, Дж-7.4Гц, ЗН); ІК (КВг) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642,1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765см""; М (ЕЇ) м/е 389.1889 (389.1885 підрах. для С 19Н27М5О»8); 65 Аналіз підрах. для С19Но7М5О25: С, 58.59; Н, 6.99; М, 17.98. Знайдено: С, 58.26; Н, 6.64; М, 17.69
Приклад 7
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутилІ-З-нітро-1-бензолсульфонаміду гідрохлорид ч,
ДА
У
Оо-5-о й. ре
Згідно з загальною методикою Прикладу 5, З-нітробензолсульфоніл хлорид і т 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-амін об'єднували.
М1-І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутилІ|-З-нітро-1-бензолсульфонамід виділяли у вигляді солі гідрохлориду (біла тверда речовина), температура плавлення 176.0-178.22С. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМЗО-дв) 5 8.70 (дуже широкий с, 2Н), 8.49-8.42 (м, 2Н), 8.21-8.17 (м, 2Н), 8.06 (т, Дж-5.7Гц, 1Н), 7.88-7.81 (м, 2Н), 7.11 (т, Дж-7.7ГЦ, 1Н), 7.57 (т, Дж-7.7ГЦ, 1Н), 4.56 (т, Дж-7.ЗГц, 2Н), 2.94 (т, Дж-7.7Гц, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 1.81 (м, 4Н), 1.60-1.42 (м, 4Н), 0.96 (т, Дж-7.3Гц, ЗН); ІК (КВг) 3096, 2954,2869, 2771,1671, 1607, 1528, 1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, бб1см'; М5 (ЕЇ) м/е 496.1897 (496.1893 підрах. для
С. АНовіМО, З). Аналіз підрах. для С 24НовМО45"НСІ"НЬО: С, 52.31; Н, 5.67; М, 15.25. Знайдено: С, 52.26; Н, 5.46; М, 15.09. с
Приклад 8 о
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)убутил|-3-аміно-1-бензолсульфонаміду гідрохлорид нн,
Ї та Фо ін | «в) о, ій
Кн, со
Розчин М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)убутиліІ-3-нітро-1-бензолсульфонаміду їч- гідрохлориду (0.4г) в метанолі (250мл) завантажували каталітичною кількістю 1095 паладію на вугіллі (0.085Гг).
Реакційну суміш розміщували в атмосферу водню (50 псі; 3.44 х 109 Па) і збовтували на апараті Пара протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли іп масою. Твердий продукт перекристалізовували з « 2-пропанолу з одержанням 0.18г 49. М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл/бутилІ-3-аміно-1-бензолсульфонаміду гідрохлориду у о) с вигляді не зовсім білого кристалічної твердої речовини, температура плавлення 110.2 «С (розклад.). "Н ЯМР з» (З00МГц, ЮМ50-а5) 5 8.70 (дуже широкий с, 2Н), 8.22 (д, Дж-8.2ГЦ, 1Н), 7.83 (д, Дж-7.8Гц, 1Н), 7.72 (т,
Дж-7.6Гц, 1Н), 7.59 (т, Дж-7.7Гц, 1Н), 7.43 (т, Дж-5.9ГЦ, 1), 7.15 (т, Дж-7.9ГуЦ, 71Н), 6.95 (т, Дж-1.9Гц, 1Н), 6.84 (д, Дж-7.7Гц, 1Н), 6.73 (дд, Дж-8.0, 1.5Гц: 1Н), 5.63 (широкий с, 2Н), 4.56 (т, Дж-7.5Гц, 2Н), 2.96 35 (т, Дж-7.7Гц, 2Н), 2.77 (кв, Дж-6б.ЗГц, 2Н), 1.83 (м, 4Н), 1.60-1.40 (м, 4Н), 0.97 (т, Дж-7.ЗГц, ЗН); ІК (КВг)
В. 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084. 754, 68бсм'; МО (ЕЇ) м/е 466.2150 (95) (466.2151 підрах. для С 24НазоМеО2з). Аналіз підрах. для С 24НзоМеОоз'НСІ"0О.25НьЬО: С, 56.79; Н, 6.26; М, сл 16.56; СІ, 6.98. Знайдено: С, 56.87; Н, 6.22; М. 16.19; СІ, 7.22.
Приклад 9 о 20 М1-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутилі|-4-нітро-1-бензолсульфонаміду гідрохлорид сю ге та з в -
ГФ) Я іє, ю Ф охо 60 Згідно з загальною методикою Прикладу 5, 4-нітробензолсульфоніл хлорид і 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-амін об'єднували.
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутиліІ-4-нітро-1-бензолсульфонамід виділяли у вигляді солі гідрохлориду (біла кристалічна речовина), температура плавлення 96.02 (розклад.-). "Н ЯМР (З00МГЦ,
ОМ5О-ав) 5 8.70 (дуже широкий с, 2Н), 8.38-8.34 (м, 2Н), 8.19 (д, Дж-8.2Гц, 1Н), 8.09 (т, Дж-5.бГц, 1Н), бо 8.03-7.99 (м, 2Н), 7.80 (д, Дж-7.4Гц, 1Н), 7.68 (т, Дж-7.4Гц, 1Н), 7.54 (т, Дж-7.2ГЦ, 1Н), 4.55 (т, Дж-7.АГц,
2Н), 2.94 (т, Дж-7.7ГцЦ, 2Н), 2.86 (кв, Дж-б.2Гц, 2Н), 1.80 (м, 4Н), 1.58 (м, 2Н), 1.45 (кв, Дж-7.5Гц, 2Н), 0.96 (т, Дж-7.ЗГц, ЗН); ІК (КВг) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, б8бсм"; М (ЕЇ) м/е 496.1902 (496.1893 підрах. для С 24Но8М6О45). Аналіз підрах. для
СОАНовМоО, З'НСІ"О.85Н2О: С, 52.57; Н, 5.64; М, 15.33. Знайдено: С, 52.57; Н, 5.46; М, 15.33.
Приклад 10
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)убутил|-4-аміно-1-бензолсульфонаміду гідрохлорид їн, ю о 5
Розчин М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4.5-сІхінолін-1-іл/бутиліІ-4-нітро-1-бензол-сульфонаміду гідрохлориду (0.38г) в метанолі (25О0мл) завантажували каталітичною кількістю 1095 паладію на вугіллі (0.085Г).
Реакційну суміш розміщували в атмосфері водню (50 псі; 3.44 х 109 Па) і збовтували на апараті Парра протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли іп масою. Твердий продукт перекристалізовували з 2-пропанолу з одержанням 0.з4г
М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл/бутилІ-4-аміно-1-бензолсульфонаміду гідрохлориду у вигляді не зовсім білого порошку, температура плавлення 203.1-205.0 «С. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-дв) 5 8.65 (дуже широкий с, 2Н), 8.21 (д, Дж-8.ОГЦ, 1Н), 7.82 (м, 1), 7.71 (т, Дж-7.7Гц, 1Н), 7.58 (т, Дж-7.7ГцЦ, 1Н), Ге 7.38 (д, Дж-8.7ГЦ, 2Н), 7.13 (т, Дж-5.9ГЦц, 1), 6.60 (д, Дж-8.7ГЦц, 2Н), 5.92 (широкий с, 2Н), 4.55 (т,
Дж-7.6Гц, 2Н), 2.96 (т, Дж-7.6ГцЦ. 2Н), 2.70 (кв, Дж-б.4Гц, 2Н), 1.81 (м, 4Н), 1.58-1.43 (м, 4Н), 0.96 (т, о
Дж-7.4Гц, ЗН); ІК (КВг) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157. 1091, 851. 776, 759см7; М5 (ЕЇ) м/е 466.2145 (466.2151 підрах. для С 24НаоМ6О25). Аналіз підрах. для С 24НзоМеОов'НСІ:. С, 57.30; Н, 6.21; М, 16.71. Знайдено: С, 57.36; Н, 6.31; М, 16.21. со
Приклад 11 о
М5-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил)|-5-ізохінолінсульфонамід мн, Іс) " у со ее ї- со «
Суспензію ізохінолін-о--сульфонілхлориду гідрохлориду (0.83г в 5Омл піридину, З3.1ммоль) додавали по о) с краплях до розчину, що перемішується, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (1.Ог, "» 3З.2ммоль) і дихлорметану (175мл). Розчин став світло-жовтого кольору, його підтримували при кімнатній " температурі протягом 4 годин. Додавали додаткові 0.18г ізохінолін-о--сульфонілхлориду гідрохлориду і реакційну суміш підтримували додаткові б6О годин. Жовтий розчин концентрували іп масо, розчиняли в дихлорметані і промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою. Органічні фракції сушили - (Мо95О)), фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією
Ге) (силікагель, 91 дихлорметаніметанол) з одержанням 0.7г
М5-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)убутилі|-5-ізохінолінсульфонаміду у вигляді білої і-й кристалічної твердої речовини, температура плавлення 96.02 (розклад.). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв) 5 9.44 («в) 50 (д, Дж-0.7ГцЦ, 1Н), 8.б4(д, Дж-б.1ГцЦ, 1Н), 8.41-8.35 (м, 2Н), 8.30 (дд, Дж-7.4, 1.2Гц, 1Н), 8.11 (т, Дж-5.6Гц, с» 1Н), 7.92 (д, Дж-7.6бГц, 1Н), 7.75 (т, Дж-7.7ГЦ, 1Н), 7.61 (дд, Дж-8.3, 1.2ГЦ, 1Н), 7.41 (дт, Дж-7.7, 1.2Гц, 1Н), 7.22 (дт, Дж-7.6, 1.2ГцЦ, 1Н), 6.47 (широкий с, 2Н), 4.38 (т, Дж-7.5Гц, 2Н), 2.86-2.74 (м, 4Н), 1.78-1.63 (м, 4Н), 1.50-1.34 (м, 4Н), 0.94 (т, Дж-7.4Гц, ЗН); М5 (ЕЇ) м/е 502.2151 (502.2151 підрах. для С 27НзоМеО»5).
Аналіз підрах. для Со7НзоМеО»5: С, 64.52; Н, 6.02; М, 16.72. Знайдено: С, 64.03; Н, 6.03; М, 16.55.
Приклад 12
ГФ) ІМ-(4-(4-Аміно-2-(4-метоксибензил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл|ІбСутил|метансульфонамід іме) нн, бо ду ее ре 65 Ангідрид метансульфонової кислоти (0.19г, 1.1ммоль) додавали до розчину, що перемішується,
1-(4-амінобутил)-2-(4-метоксибензил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну (0.4г, 1.07ммоль), дихлорметану (75Бмл) і ацетонітрилу (100мл). Реакційну суміш підтримували при кімнатній температурі протягом 60 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (силікагель, 9:1 дихлорметаніметанол). Фракції, які містили продукт, об'єднували, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили (Мо950,), фільтрували і концентрували з одержанням /-0.Зг
ІМ-(4-(4-аміно-2-(4-метоксибензил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|бСутил|метансульфонаміду у вигляді білої твердої речовини, температура плавлення 78.1-79.52С. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв) 5 7.99 (д, Дж-7.6Гц, 1Н), 7.62 (дд, Дж-8.3, 1.2ГЦ, 71Н), 7.42 (м, 1Н), 7.27-7.21 (м, ЗН), 6.98 (т, Дж-5.7Гц, 1Н), 6.89 (д, Дж-8.7ГцЦ. 70 2Н), 6.58 (широкий с, 2Н), 4.45 (широкий с, 2Н), 4.33 (с, 2Н), 3.72 (с, ЗН), 2.87 (м, 5Н), 1.55 (широкий с, 2Н); МБ (СІ) м/е 454 (М.Н).
Приклад 13
М1-(4-(4-Аміно-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-у)бутил|-1-бутансульфонамід мн, у г сви ; М, "их жави: о
Розчин 1-(4-амінобутил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (9.Змг, Збмкмоль) в 1Омл дихлорметану в закрученій кришкою колбі для проведення тесту охолоджували до -5 «С. Бутансульфоніл хлорид (45мкмоль) додавали у вигляді 0.ЗМ розчину в дихлорметані, барботуючи аргон через суміш під час додавання і протягом Га р;' додаткових 15 секунд. Суміш залишали відстоюватись при -59С протягом ночі. Додавали амінометилполістеринову смолу (приблизно З9Омг, 0.б2мек/г, 100-200 меш, Васпет) і суміш нагрівали до кипіння і о збовтували при приблизно бОбоб/хв. протягом З годин. Суміш фільтрували через Полі-преп. колонку (Віо-Кай й731-1550) для видалення смоли. Розчинник видаляли іп масцо і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ на системі біЇвоп (Каїпіп Місгозого С18 колонка, 21.4 х 250мм, розмір частинок 8 мікрон, бОА пора, 1Омл/хв., со градієнт елюентів від 2-9590 розчином В за 25хв., підтримувалось при 9590 В протягом 5хв., де А-0.195 суміш о трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 суміш трифтороцтова кислота/ацетонітрил, включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою ІС-АРСІ/М5 і придатні фракції щ5 об'єднували і ліофілізували. Тверду речовину розчиняли в приблизно Змл суміші 2:11 дихлорметан-метанол і с збовтували з приблизно 8О0мг (З0Омкмоль) диізопропіламінометил-полістереновою смолою (Агдопаці РЗ-ОІЕА, 3.8бммоль/г) протягом «2год. для видалення вільного аміну, потім фільтрували і сушили іп масцо7 одержанням - продукту у вигляді твердої речовини. М5 (АРСІ) м/е 376.16 (МАН).
Приклад 14
М! « --4-(4-Аміно-2-(2-метоксиетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|брутил)-4-фтор-1-бензолсульфона мід - с нн, у
І» Ка -
М, -і шко же 1 к (ав) 50 Згідно Кк! загальною методикою Прикладу 5, об'єднували сю» 1-(4-амінобутил)-2-(2-метоксиетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін і 4-фторбензолсульфоніл хлорид. Перекристалізацією з суміші 4:11 п-пропілацетатіметанол одержували
М1-4-І4-аміно-2-(2-метоксиетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл|бутил)-4-фтор-1-бензолсульф онамід у вигляді білої кристалічної твердої речовини, температура плавлення 191.0-193.0 6. "ІН ЯМРе (З00МГЦ, рМ5О-ав) 5 7.86-7.81 (м, 2Н), 7.67 (широкий с, 1Н), 7.45-7.39 (м, 2Н), 5.65 (широкий с, 2Н), 4.15 (м, 2Н), о 3.76 (т, Дж-б.7ГцЦ, 2Н), 3.27 (с, ЗН), 3.00 (т, Дж-6б.7Гц, 2Н). 2.90 (широкий с, 2Н), 2.78 (м, 2Н), 2.65 ко (широкий с, 2Н), 1.75 (широкий с, 4Н), 1.61 (м, 2Н), 1.43 (м, 2Н); М5 (СІ) м/е 476 (МН). Аналіз:
Підрахований для СозНзоєМ5Оз: 90, 58.09; 90Н, 6.36; 90М. 14.73; Знайдено: 90, 58.37; 90Н, 6.35; 95М, 14.60. во Приклад 15
ІМ-І(І4-(4-Аміно-2-феніл-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил/|-4-фтор-1-бензолсульфонамід б5
Мн, 5-0 ям у н що зо
Е
70 Частина А
Розчин бензоїл хлориду (5.3г, 37.7ммоль) в дихлорметані (100мл) повільно додавали до розчину трет-бутил
М-(4-((З-амінохінолін-4-іл)яуаміно|Їбутилікарбамату (12.5г, 37.7ммоль) в дихлорметані (250мл) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш підтримували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Одержаний осад виділяли шляхом фільтрації і сушили з одержанням 11.0г трет-бутил 75... М-(4-13-(бензоїламіно)хінолін-4-ілІаміно)бутил)карбамату гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.
Частина В
Триетиламін (7.26г, 71.7ммоль) додавали до розчину матеріалу з Частини А в етанолі (200Омл) і нагрівали при кипінні протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували з одержанням оранжевого сиропу. ВРРХ з масспектроскопією показала, що сироп містив бажаний продукт і вихідний матеріал. Сироп занурювали в дихлорметан (100мл) і потім охолоджували в крижаній бані. Додавали триетиламін (бмл) і бензоїл хлорид (1.9мл). Реакційну суміш підтримували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, за який час аналіз шляхом ВРРХ показав, що реакція не була завершена. Реакційну суміш концентрували у вакуумі.
Залишок занурювали в ізопропіловий спирт (15О0мл). Додавали триетиламін (бмл) і реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією с (силікагельх; елюювали 1095 розчином метанолу в дихлорметані). Фракції, які містили продукт, об'єднували і о концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з ацетонітрилу з одержанням 6.7г трет-бутил
ІМ-І(І4-(2-феніл-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-1-іл)бутилІкарбамату у вигляді твердої речовини, температура плавлення 158-15926.
Частина С со
З-Хлорпероксибензойну кислоту (1.О5екв. 6595 розчину) повільно додавали невеликими порціями до розчину о трет-бутил М-І4-(2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутилікарбамату (6.56г, 15.75ммоль) в дихлорметані (120мл). Через З години реакційну суміш гасили 195 водним розчином бікарбонату натрію (200мл) Шари відділяли. Водний шар екстрагували з дихлорметаном (2 х 5Омл). Органічні фракції об'єднували, сушили над с сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі з одержанням блідо-оранжевого сиропу. Сироп розтирали з
З5 диетиловим етером Кк! одержанням б.вг - 1-(4-«(трет-бутилкарбаміл)бутилІ-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-5М-оксиду у вигляді блідої жовто-коричневої твердої речовини, температура плавлення 178-18120.
Частина О «
Розчин /1-(4-(трет-бутилкарбаміл)бутил/|-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-БН-оксиду (6.8г, 15.75ммоль) в дихлорметані (10О0мл) охолоджували в крижаній бані. Додавали концентрований гідроксид амонію (ЗОмл). в) с Тозилхлорид (3.0г, 15.75ммоль) додавали невеликими порціями протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали "» нагрітись до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (З5Омл). " Шари відділяли. Водний шар екстрагували з дихлорметаном. Органічні фракції об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі з одержанням жовто-коричневої речовини. Цей матеріал очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 1095 розчином метанолу в дихлорметані) з одержанням - 4.8г продукту. Основну частину цього матеріалу застосовували у наступному етапі. Невелику порцію с перекристалізовували Кк! толуолу Кк! одержанням трет-бутил
ІМ-(4-(4-аміно-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутилІкарбамату у вигляді твердої речовини, температура о плавлення 182-1832С. Аналіз: Підрахований для СоБНооМьО»: 90, 69.58; 95Н, 6.77; 90М, 16.22; Знайдено: 95С, с 70 69.86; 95Н, 6.95; 95М, 15.80.
Частина Е с» Матеріал з Частини Ю розчиняли в метанолі (15мл) і 1М соляній кислоті (10Омл) і потім нагрівали при кипінні протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до об'єму приблизно 5Омл. Додаванням концентрованого гідроксиду амонію до рівня рН 12 не одержали осаду. рН доводили до рівня 7 1 М соляною 22 кислотою. Суміш екстрагували з дихлорметаном і потім етилацетатом. Водний шар концентрували до сухого
Ф! залишку. Залишок розчиняли у воді (5Омл) і потім тривало екстрагували з хлороформом, який кипить, протягом
Зб годин. Екстракт хлороформу концентрували у вакуумі з одержанням світлої жовто-коричневої твердої о речовини. Цей матеріал перекристалізовували з ацетонітрилу з одержанням 2.5Г 1-(4-амінобутил)-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну у вигляді не зовсім білої твердої речовини, 6о температура плавлення 175-177 С. Аналіз: Підрахований для С 20Н2Мв: 90. 72.48; 90Н, 6.39; 90М, 21.13;
Знайдено: оС, 72.72; 9оН. 6.32; 95М. 20.71.
Частина Е 1--4-Амінобутил)-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін, (0.331г, 1.Оммоль) розчиняли в безводному розчині ацетонітрилу (З5мл), і розчин охолоджували до 42С. Повільно додавали розчин 4-фторбензолсульфоніл бо хлориду (0.194г, 1.0ммоль) в безводному розчині дихлорметану (1Омл). Реакційну суміш залишали повільно нагріватись до температури навколишнього середовища протягом двох днів. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Шари відділяли і органічний шар концентрували з одержанням блідо-жовтої твердої речовини. Цей матеріал перекристалізовували з ізопропілового спирту з
Наступним очищенням флеш хроматографією (силікагель елюювали 1095 розчином метанолу в дихлорметані).
Чисті фракції об'єднували і концентрували. Залишок перекристалізовували з ізопропілового спирту з одержанням 0.2г. М-І4-(4-аміно-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-4-фтор-1-бензолсульфонаміду У вигляді блідо-жовтої твердої речовини, температура плавлення 214-216 С. Аналіз: Підрахований для
СовбНодЕМ5О»з: 90, 63.79; 90Н, 4.94; 90М, 14.30; Знайдено: 90, 63.19; 90Н, 4.85; 90М, 13.90. Масспектроскопія 7/0 М1- 490.2
Приклад 16
М-(4-(4-Аміно-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил| метансульфонамід
Мн, 1259-
Ї У де їш
Я о
Використовуючи загальну методику Прикладу 15, Частини Е, 1-(4-амінобутил)-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (0.331г, 1.0ммоль) вступав в реакцію з ангідридом метансульфонової кислоти з одержанням 0.14г
ІМ-(4-(4-аміно-2-феніл-1Н-імідазої|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил|метансульфонаміду у вигляді білої твердої речовини, с температура плавлення 234-2352С. Масспектроскопія М.--1 - 410.2. Го)
Приклади 17-33
Сполуки, показані у наведеній нижче таблиці, одержані використовуючи спосіб синтезу, описаний у наведеній вище Схемі реакції ІІ. 1--2-Аміноетил)-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-4-амін (25мг) розміщували в пляшечці об'ємом в 2 драхми о (7.4мл). По черзі додавали диізопропілетиламін (1їмкл, 1.2екв.), дихлорметан (їмл) і сульфоніл хлорид «є (1Лекв.). Пляшечку розміщували на збовтувач на приблизно 2 години і потім на сонікатор на приблизно 0.5 годин. Реакційну суміш залишали відстоюватись при температурі навколишнього середовища протягом ночі і юю аналізували шляхом РХ/МС для підтвердження утворення бажаного продукту. Розчинник видаляли і залишок со очищали напів-препаративною ВРРХ (Сарсе Рак С18 колонка, З5мм х 2Омм, розмір частинок 5 мікрон, 2Омл/хв., градієнт елюентів від 5-9595 В за 10хв., підтримувалось при 95905 В протягом 2хв., де А-0.195 розчином - трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою І|С-АРСІ/М5, придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного сульфонаміду. « ші с з -І (95) 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
17 г 3902 с ! | У
Сави ц о ев . о 70 18 46502 мн, мВ
У- св
М-8 о 19 Мн, зим
К-т дм х ? що о м-2 ж й н, 4241 мМ у се і я о) -ед нн о зо" МА, 5ОХО і мМ (ав) і У-7
М Вг т) в УФ со й
М
- с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 60 65
22 Мн, 4920
М фай сах
С сі
Фе 8 сі
Ге) 170 23 МН, Що 438.1 мВ, і У сви ? во
Го) 24 ля 534.0 м - о
Мм-я у ня о о
Мн, 480.2 м с зв коза о
Щі УФ н'ї о 26 н, 456.2 о
М мл пр о
М ВІ Щео, т УФ 5 со о ча 20 - с . а -І (95) 1
Га ШК (49 ко 60 65
27 МН 454.1
З
Ї оте
Ку
Я о 70 28 Мін азв
М
І г са о о о 28 Ми, 4501 мМ
У-
М шк о и о)
ЕІ Мн, 4751 ми ще -- с що о о н'ї Ї о на.
Зі чн, 474.2 со жим -- Фо м ед їй ща й (в) м. з2 кн, 474.1 «
М
М М ов - с Вк
І» її ф
ГІ щ- н' о з М, 5172 - І ом
У- о й ів
У
1 НК о 50 (г) сю»
Приклад 34
ІМ-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)етил| метансульфонаміду трифторацетат
Мн, о я и
Ц У ко св о о бо м-йи іх! " о
Ця сполука була одержана застосовуючи методику Прикладів 17-33, за винятком того, що замість 1.Текв. ангідриду метансульфонової кислоти застосовувався сульфоніл хлорид. (Маса, що спостерігається - 362.2) 65 Приклад 35
ІМ-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)етил| трифторметансульфонаміду трифторацетат мн,
М у: У вай
М
Е
М ет ню.
Бе о 70 Ця сполука була одержана застосовуючи методику наведених вище Прикладів 17-33 за винятком того, що замість 1.1екв. трифторангідриду метансульфонової кислоти застосовували сульфоніл хлорид. (Маса, що спостерігається - 416.1)
Приклади 36-48
Сполуки, наведені у наведеній нижче таблиці, одержані використовуючи спосіб синтезу, описаний у 75 вищенаведеній Схемі реакції ІІ. 1--4-Амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін (25мг) розміщували в пляшечці об'ємом в 2 драхми (7.А4мл). По черзі додавали диізопропілетиламін (14мкл, 1.О0екв.), дихлорметан (Імл) і сульфоніл. хлорид (1.Оекв.). Пляшечку розміщували на збовтувач на приблизно 30 хвилин, за цей час майже усі складові утворили розчин. Через деякий час утворився осад. Додавали невелику кількість метанолу і розчиняли осад. Реакційну суміш залишали на збовтувачі протягом додаткової години і потім її розміщували на сонікатор на приблизно 0.5 годин. Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ/МС для підтвердження утворення бажаного продукту.
Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ (СарсеїЇ Рак СІ5 колонка, З5мМмМ х 20мм, розмір частинок 5 мікрон, 20мл/хв., градієнт елюентів від 5-9590 В за 10хв., підтримувалось при 9590 В протягом 2хв., де Ах0.195 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, С включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою І С-АРСІ/М5 і о придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного сульфонаміду. со «в)
ІС) со м. - с . и? -І (95) 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
36 М, 390.1 ним їз У й ак пе, ' н'з 70 : о 37 МН, авг й М ! 3-Х са ня УФ 5
Ге! зв чн, 418 мМ, вч ес о с за М 452.1 о мим, ота не о є о й ня о (г)
Мн, 4661 в
Мо М со
І, У-- р М. не ой
М-г
З нт о « - с Приклади 41-52 "» Сполуки, показані у наведеній нижче таблиці, одержані використовуючи спосіб синтезу, описаний у " вищенаведеній Схемі реакції ІІ. 1--4-Амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін (25мг) розміщували в пляшечці об'ємом в 2 драхми (7.4мл). По черзі додавали диізопропілетиламін (14мкл, 1.Оекв.), дихлорметан (1Імл) і сульфоніл хлорид ш- (1.Оекв.). Пляшечку розміщували на сонікатор при температурі навколишнього середовища на приблизно 60 2) хвилин. Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ/МС для підтвердження утворення бажаного продукту.
Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ (СарсеїЇ Рак С18 колонка, ЗбММ х 20мм, іні розмір частинок 5 мікрон, 20мл/хв., градієнт елюентів від 5-9590 В за 10хв., підтримувалось при 9590 В протягом ав! 20 2хв., де А-0.196 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою І С-АРСІ/М5 і с» придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного сульфонаміду.
Ф) іме) 60 б5
4 н, Бог мМ 3-х ям в Ф по
Ге) 70 45 Мн, 502.1 мМ
У ес нн в! 4з МН, 5ОЗ.2 с: нн
Ї ж св те й ня | (о) ге) МУ 24 мя, 458.1 ми
І У-т со я о 5
Ів; ю н 5 со 45 н, 494.2 м-
Ми,
ФІ -
Мі і М о 5 н'З с о ц 46 МН, 5782 а ще лит
Ї
--М ве
В С
ОО нн о 1 47 КІН, 508.3 ге ШІ и и га сб» в ес но ко 6о 65
48 Мн, ши БО
ЗМ ї жан ям
З а
УФ м.-.х
НЕ сі 70 о 49 чи
Ми М
Я М-
М в Ге!
ЩІ
--5 о 5О Мн, 478.2 ми
А
НІ о сч г МН 418.2 о
ЗМ ї-- дом не Мк мій нн о о
КІН ІС) бе 580.1 зи (зе) 7-х ям
Ве і - щ-е у нн ГЦ о о « - с Приклад 53 і » ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|(4,5-фінолін-1-іл)бутил|Ігрифторметансульфонаміду щ трифторацетат мн,
М
- м мні й не о Е й о 50 Га с» Ця сполука була одержана застосовуючи методику вищеописаних Прикладів 41-52 за винятком того, що замість 1.О0екв. трифторангідриду метансульфонової кислоти застосовували сульфоніл хлорид. (Маса, що спостерігається - 444.1)
Приклади 54-71
Сполуки, показані у наведеній нижче таблиці, одержані використовуючи спосіб синтезу, описаний у
ГФ) вищенаведеній Схемі реакції ІМ. 7 Частина А
Каталітичну кількість оксиду платини (М) додавали до розчину во 1-(4-амінобутил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну (2.75г, 10.8ммоль) в трифтороцтовій кислоті (15Омл).
Реакційну суміш розміщували в атмосфері водню при 50 псі (3.44 х 10? Па). Через 1 тиждень аналіз шляхом масспектроскопії вказав на присутність вихідного матеріалу і тетрагідро продукту. До реакційної суміші додавали свіжий каталізатор і гідрування тривало при 50 псі (3.44 х 109 Па). Через 2 тижні реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 1М соляній 65 кислоті (120мл) і розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Розчин робили основним (рН 10) шляхом додавання 5095 розчину гідроксиду натрію, потім екстрагували з дихлорметаном (5 х 10Омл). Екстракти об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 2.08г 1-(4-амінобутил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну у вигляді білої твердої речовини.
Частина В 1--4-Амінобутил)-6)7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-амін (25мг) розміщували в пляшечці об'ємом в 2 драхми (7.4мл). По черзі додавали диізопропілетиламін (11мкл, 1.2екв.), дихлорметан (мл) і сульфоніл хлорид (1.1екв.). Пляшечку розміщували на збовтувач на приблизно б годин. Реакційну суміш залишали відстоюватись при температурі навколишнього середовища на ніч і аналізували за допомогою РХ/МС для підтвердження утворення бажаного продукту. Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною 70. ВРРХ (Сарсеї! Рак С18 колонка, Зомм х 20мм, розмір частинок 5 мікрон, 20мл/хв., градієнт елюентів від 5-9590
В за 10хв., підтримувалось при 9595 В протягом 2хв., де А-0.1956 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.190 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат.
ВРРХ аналізувались за допомогою І С-АРСІ/М5 і придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного сульфонаміду.
Приклад Ж Структура вільної основи Маса, що спостерігається 54 чн, 366.2 мли
ВІ В ! т о
Ци (в) 55 мн, 366.1 Га м» у і о
М, щ- (г) (зе) 56 Мн, 436.2 м-н о
ФІ
М
Іо) я. їй
Мед Т ну - ші с ;» -І (95) 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
57 МА 406 м моз У са не У
Еш: 70 о 5В Я 400.1 мМ
Її З св т но н' о 5 чи, 434.0 же: як рі;
І-І де см н 1 29 (є) (о)
МН; 468.0 ми
ФО; ті со ке (ав) гу ю "в с со
М
- с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 60 65 б ГТ 526.0 сни
М У тм не зу ' -8 н І 70 о 82 М 456.1 ме
Її» са ке жили й 653 : 442 м» м,
І
М
У о с
М-5 ня (о)
МЕ 411 мл им ! У
І док я ке о
М.
Н й со ї- - с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 60 65
55 МН, 430
Ге: я
А У
М х о те 70 о
МН, ОВО мМ
А р)
М о Вг
Ге!
Мм-К
Н СО о о ж 57 Мн, 14 ми о; сг й сч о т
М-
Н що (о) о їі 4261 м М со зо що о ке ю
Ге) м и- со 5 в. лити ре тю «
Н; 4511
М о) г с м .
І» пу ! Ме 5
Ш- ок с 70 кн, 450.1 1 М» М
ФІ
(ав) М со ке ще нн 5 г) (Ф) 7 М; 2934 з у; са 60 Ко ще
Ох 65
Приклад 72
ІМ-(4-(4-Аміно-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|Іметансульфонаміду щ трифторацетат
Мн, м
А
М
М, н'ї в)
Ця сполука була одержана застосовуючи методику наведених вище Прикладів 54-71 за винятком того, що замість 1.1екв. ангідриду метансульфонової кислоти застосовували сульфоніл хлорид. (Маса, що /5 спостерігається - 338.2)
Приклади 73-201
Сполуки у наведеній нижче таблиці одержані відповідно до способу синтезу наведеної вище Схеми реакції ІЇ із застосуванням наступного загального способу. 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін (5Омг) розміщували в пляшечці об'ємом в 2 драхми (7.4мл). Додавали диізопропілетиламін (1.2екв.) в дихлорметані (у1мл). Додавали розчин, який містив сульфоніл хлорид (1.Текв.) в дихлорметані (у1мл). Пляшечку розміщували на збовтувач на приблизно 2-16 (звичайно на 2) годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш аналізували за допомогою РХУМС для підтвердження утворення бажаного продукту. Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ (Сарсеї! Рак
С18 колонка, З5мм х 20Омм, розмір частинок 5 мікрон, 2Омл/хв., градієнт елюентів від 5-9595 В за 10хв.,
Н Ге) - Ге) ср- Ге) с підтримувалось при 9595 В протягом 2хв., де А-:0.195 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ (о) аналізувались за допомогою І С-АРСІ/М5 і придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного сульфонаміду. ій 73 чн сн, 526.2 | «в) нт» щ/т
Ї я В ю со дих
Зо ні (в! - в) ве н 74 мн, сн, 432.2 «
М з в дв з "ав З с у п о - І и щ-5 н 5 сн, -І 75 МА, сн, 500.3 що / і95) ї я о дк 9
М-5 о 50 на с» 76 Мн, Дн, 5782 іх ее сві
Й я сн, не
У 9 сн, й о с о не і ка сн, 77 Мн, сн, 501 60 з 7
Я тс-цо 1 дек в ле
А й М не б5
Прикпадй . |Структура вільної основи АРСІ-М5 м/є 78 Мн, сн, 5ЗО, 532.0 рад
М т (з; чо о
Вг 70 79 Мн, сн, 565.0 ваш
М у о є вали но У Е ом. о нн, сн, БгОЛ у й - о " о Е
Е
. Е с 81 Мн, Сн 5121 на т о)
Й ям не - о
ІІ сн, я о со 3о о 82 Мн, сн, 4524
Мох СД Іо) і яю а со о
ІЦ ве - сі - с . а -І (95) 1
Ге ШІ (49 ко 60 65
83 Мн, сн, 4971
М
! І т сви т ? о
Мо" 70 о мн, Сн, мо шт ї ик "нас що но о 85 Мн, сн, 536.1 мо шт
Ї М Й а о ке но
Мн, сн, 531.0, 533.0
М
Фе - сч :
Я о (о) о с. мо о со зо 87 Мн, сн, а? м с о ї я М ою
М о о» й
Не о о - с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 60 65
Приклад Структура вільної основи АРСЕМ5 м/е 88 чн, сн, 497.1 в 7 ох т іч
КО
Ге! о
Мн, сн, 526.2 ман чі і як а о
ІД дя о ще т 4 н
Мн, сн, 542.0
М щ/т рай ще о - пра
ЕЕ ЕЕ
Мн; сн, БВ с м
Моз Б/7 ве о дк о о ї Ге)
Е дя | «в) 92 мн, сн, 520.0, 522.0 ю іш: А шим Ге) пе їм м-5 сі н -5- сі - с . и» -І (95) 1
Ге ШІ сю» ко бо б5
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 53 МН, сн, 488.1 нм М 7 я у Е 8 в, (в)
Е ни, сн, а тт
М у ох чї- и -к на ум не 95 чн, сн, 4701 вад ям у о с о ї
Мн, сн, Бев
ІНВ щ/7 с ря (8) дк о м- -щщ--о 97 МН, сн. 5 о у» В д о ем де щ ІС о -- д-сн, со
Фо ї- - с . а -І (95) 1
Ге ШІ сю» ко 6о 65
Структура вільної основи АРСІ-МЗ м/є
Мн, сн, БОВ
М щ/т о мк о сн, --О і т сн 537.9 не м "
І ше в
Її 2 М те г н о 57 ве
Мн, сн, І 516.0, 518.0 м" т
Ї М
- а о
ЦІ о не-о тот Мн, сн, 492.0, 494.0 рад й с а о в, о м-5-( н о 102 чн, сн, 6оз3.1
М Е рі У дк со і а о М о
Кт ю со в. - с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 6о 65
103 мн, Сн, 5201
ЗМ
М
З о
М це
Е
ТЕ
70 чн, сн, 482.1 ; ре Кв ді ям т о -- о не 105 чн, сн, 560.0, 562 м С ж вк -сн, ще о о (2)
Ве Ге 29 106 н сн, 484 о рр
М
Е
З о со зо -- не (ав) 107 Мн, н, 521 І в) ч Ме: т со тм з о сьо, сн. че пий но не сн, - с . а -І (9) с
Га ШК сб» ко 60 65
Мн, сн 364.1 ма, о-
ЩІ ві -е нен, 109 МН, сі 437. мен в й шк
У
Ї я - ч-Аеое на
МН, убна 518.1 мМ о
ФІ і сн, о -ео чен що 1 Мн, сн, 392.2
М о
А свв с
І
М-а-сн, і) о 112 Мн сн, 460.1 2 м о а 5-7 но не ев о щ-Ша ою со ч- - с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 60 65
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/єе 113 чн, сн, 468.2
М о
А м й нії о ї З 114 кн, о» 5а7.З
М М
) ВІ а- з шо сн, 7 х сн, 115 чн, сн, 406.1 см й ЧІВ оо шч о
Мб н С о сем т о 116 Мн, сн, 420.4
МВ о дД - ще Ге) й
Мевео (ав)
У ю не
Ге) ї- 20 - с . а -І (95) 1
Ге ШІ
Фе ко бо б5
Срикладж Готруктура вільної основи АРСІ-М8 м/е 117 и сн, 4344
М М б ) ВІ У
М не о
НОВО
70 ) сн, 18 мн, сн, 454.1 м'я о поні
М ве 5 й
Що 119 н, сн, 488.1 ни о дл
Тк у й
М-во с з о ще 126 мя, ск, 4724
М о /щ 5 со зо й ще о
Е о й о їй со в. - с . а -І (95) 1
Ге ШІ сю» ко 6о 65
Леиладй 0 Ктилуре вільної основи АРСІ-М5 м/е 121 чн, сн, 472 мМ о
І У дн вч й гЇ
М-во о о
Е
122 и, сн, а724 мер о
Її я 5-7 г ще о о
Е
123 ня, ши: 2734 і
І г са до й се ноРО не осн, (о) -м 124 А; сн, «вал мих, о
ДЕ й м (ав) о о-сн, к-5. н 5 ІС о
Го) - - с . а -І (95) 1 ге Шк сб» ко бо б5
Приклад Структура віпьної основи АРСІ-М5 м/е 125 Мн, сн, 484.1 ре о
Її я 0-7 нч й
Мово о о о, сн. 126 н, сн, 488.1
ЗМ о фі ям н й и бо -9 127 н, сн, 488.1 им о рожа
М ще сч
М. сю Н й о о 128 чи; сн, 488.0 с ий: но ДИ
З
А о ще й ю м-н
Н Ге) о - сі 20 - с . а -І (95) 1 ге Шк сю» ко 60 65
Геитадя (Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 129 но; сн, 4501 зн о Й
І Сг
Сави ще й
Е МЙ52о о о
Е
130 щн, дн, 4901
М о фай ко ве о Е я о
Е
131 чн, сн, 494.0
М о і зр
Зм ще й
М-8. 5. ас се вд о 132 Мн, сн, 496.2
ЗМ о 'ф ані ще Ге) мя (ав) н хо
ІС о) со не сн й м. - с . а -І (95) 1
Ге ШІ сб» ко 60 65 -д41-
Меиедх 0 Дтутуре вільної основи АРСІ-М5 м/е 133 МН, сн 498.1 дні о
ОА
"М і | не , нор 70 не 134 тя, сн мли о і М
М
Ї | З й
Ма ню го сн, не 135 Мін, сн, 499.1 мМ, щі
ЩО Ж с 2 у о ве о норго о ув. г " Ге) 136 чн; сн, 4981 о
За о інн ю св ще со о
І
М-во - оо « - с . а -І (95) 1 ге Шк сю» ко 6о 65
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 137 Н; сн, БОВА ме М о
Її в -7
М і | ще й її н'рго
Е
Е
Е
138 чн, сн, 513.1 м о
А
М т о - н-5 9,
НА і Ммго 139 чи, сн, 5141 м о уж
М в Р сч
Ніро ще о о не 140 чн, сн, 5144 со
М о зо | р о
М ще ю
Р бо со
З5 н.д ге - о, сн, - с . и» -І (95) 1
Ге Шо се» ко) бо б5 -А3-
141 мн, сн, 518,0 мий, о ре 2-7 дя й о 0-8 о б-сн, 142 чи, сн, Баг зни М ів) ї ія са! ше у.о ноРІо ща
Е
Е
143 чн, сн, 522.0, 524.0 чен о
І г ав вч й м-5. с
ЩІ сі о сі 144 тн, св, 522.0, 524.0 мам, о
А - со вч сі (ав) м.
Н ї юю а со м- - с . и» -І (95) о о с» іме) 60 65 -ДА-
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 145 чн сн, Б22.0, 524.0 м М о
ТІЇ У
; оці в ,
Я с сі 146 я, сн, 522.0, 5240 ре о
Її я У
М н
М. соноро ве 147 МН, сн. 522.0, 524.0
М о з
Ше ос -/ са ще й
М-во с 2 о сі с чн, сн, 5282 со
За о (ав) вн аз в- Кз іс) н б що о Ге) ї- - с . а -І (95) 1 ге Шк сю» ко бо б5 -АБ-
Структура вільної основи АРСІ-МЗ м/е 146 ня, сн, 528.0, 5300 мим ут ні в а
МАК сі 70 150 кя, Ен, 528.0. 530.0 зе о
А мі ше о сі нН-йї о сі тБі КН, сн, БЗ2, 5340
Б о
І р
М ше н-5 ве н ій с 155 ній, ст 532, 534.0 о
ЇМ о ї аж
М о , зо зі 7 (ав)
Ве ІС со їч- - с . а -І (95) 1
Ге ШІ
Фе» ко бо 65 -Ав-
Свикладяї Струве вільної основи АРСІ-М5 м/е 153 н, сн, БВ
ЗМ іо)
Ї р 7 кі ще , й о 5 Е в
Е
154 Мн, сн, 538.1 ми о
Її я - м вч о
М. ЕЕ ві жн 155 Ми сн, 538, 540.0
М о
М
І - і | ве що щ-5 Ве на сч
ДБ кін, ве 5ВОо о мив,
А 7
М ще о со
М-ва н'ячо о
З Іо) і
Го) -
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 157 НН; сн, бо « м'я о
У ак т с вче ч У а ня У а ій
Е
- ШІ с 158 мн, ч . й» 454.2 а 1 са о ще о с» я хо 159 нн, сн, 1582 мМ, о о о ко ве не ноРто " У не б5 -АТ-
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/'є
Тв! я, сн, 532?
Зони М о ! Ї - не й о сн, о 162 но сн, 479.1 м'я о
А У
Кк щч й
ТП
М-Бео ! Зм р. нн тн, 4865 сь о
А 7 м не яв о сч 2 ! о 164 мн, дн, 490.2 х зни у
Ин (2) 30 ще о о
М-ва ного ю со 35 їм- - с . и» -І (95) 1 г ШИ сб» ко бо б5 -АВ-
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 165 н; сн, 498.1
М» М ге) Й йо й ос в 0 70 сн, 166 Ні сн, 4981 м» М о щи и
М вч с-о : к що сн, 187 чн - сн,
ММ о
М о а нн о с т68 чн, сн, БО о
Ме М ге)
А М
М ще о со
М-во в у о
І)
Го)
Приклад Я Структура вільної основи АРФСІ-М5 м/е м-
Н, сн, 504.2
ЗМ о ) олій й У ? З 2 с 6 . . и» 170 я, сн, 5ОЗ
ЗМ о ад - г (95) нч о ск с -к
Ге Шо т Мн, ев, 5О0Б.2 мМ, о о норго
Ф - й ко 172 мн, сн, Боб.
ЗМ о во ! ГА сав не в п б5
Приклад Структура вільної основи АРСІ-М5 м/ге 173 Мн, сн, ми о
І У ав не й
Йовго о -
КЕ
174 Мн, сн, 506.2
Я Зани М о фл гав нч (е)
М-са нон ї7о й У са ь з 175 тн, сн, 510.3
М Ге) ї рай
М ш сч
Мо о о не та со 176 кн, сн, 510.2 ав
М» М, в) щі їй вч со
М
М-во ч- - с . а -І (95) 1
Ге Шо бе» іме) 60 65
Лрикладя Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 177 мн, сн, 513.2 мМ о и
Й М не й
М вчи нс о - мо о 178 чн, сн, 513.2 м'я о
ЩО че д
М не о- о ко 8 гля 179 КН, сн, БІЗ2 зи о явищі вч й 9 оо с нн, сн, Баг і) р ге! па
М н- Р о нс,Н рго | «в) сн, не сн юю
ЗІ со в. - с . а -І (95) с («в) (49 ко бо б5
Приклад Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 181 МН, сн, 526.2
М о ! г св с в ре сн, ні -сн (в) (в) з не 70 й
МН, сн, 530.2
БИ) 19!
А
І в 5
Ос 183 чн, дн, | 532.2 ср. ШИ дк о
І ро їх в не. не с
Мн о-/ о сн, 184 кн; св, 534.1
Гой о я вай со 5 ш о
М о В
ТО їй о (зе) че 20 - с . и? -І (95) 1
Ге Шо бе» іме) 60 65
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 185 нн, не 533.1
М» М, о і ці ше й " тро о... 70 М о в мМ, сн, 536.1, 538.1
Зони М о
І рн ві т ж сі мя не сі сн, 187 нн, Й сет» зав чХх дх СД св ще й и гц 0
Е а о
Е
Е
88 Мн, сн, 54Аб.З мМ о Ге) й щі о в , й
М-ва ро со їм- - с . а -І (95) 1
Ге Шо сб» ко бо б5
Структура вільної основи АРСУ-М5 м/е 189 ня, сн, 5ББ, 5581
М Се) ку
Де нч ;
М-бго
Сі с сі мн, сн, 556, 558.1
З ІФ фл ав ве о сі
М-
Пе с
ЕТ Я 1 р. те ва т ББ, ВБ8
Її я -
М ве ,
Мовго с спе (о) сі сі їв Ся сн, Ббо, Ба зим о со рана м ав ще сн, о 5 ІС)
МВ нн; о со
Ве ї- - с . а -І (95) 1
Ге Шо
Фе ко бо б5 -БА-
Структура вільної основи АРСІ-М5 ме
Ми, сн, 567.2
МО 5-х 9 це мі р ох вч вен ге) Е
Е
194 ін; сн, 5ЩНОЗ
М" о г св ве й нас М-во но сн, сн, ст он, 195 Мн, сн, 593.2
Зни о -
М ве с но а о с нм св со 196 я, сн, 606.0, 608.0, 609.9 Га»)
Гоше М, о
ДА ою со шч о сі -а ї- о сі
Бг - с . а -І (95) 1 ге Шк сб» ко бо б5 -55Б-
197 н, сн, 610.0, 612.0, 6140
ММ о ді т нч о поро ві
Вг 198 пн, сн, 616, 518.1
Зеи о фа
М не 8
Е Ва н о о
Е
Вг н, сн, 616.0, 617.9. 620.0
М ге)
І ро
М ше сч о ц
М-взо (о) а;
Вг це
В
200 я; си, Б2В.З о
М Ед (ав) св
З ю о «РУД, ме) о не сн, і - « 201 о-сн 522.2 мн, " - с мч, . "» г до о -- -І о Приклади 202-213 с Приклади у наведеній нижче таблиці одержані відповідно до способу синтезу наведеної вище Схеми реакції
МІ. о Частина А 4) Вихідні матеріали тетрагідрохінолін аміну одержували наступним чином.
Каталітичну кількість оксиду платини (М) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну (2.2г, 7.0бммоль) в трифтороцтовій кислоті (200мл). Реакційну суміш гідрогенізували при 50 псі (3.44 х 105 Па) на апараті Парра протягом 6 днів. Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з 1М
Ф, соляною кислотою (1О0Омл) і нагрівали на паровій бані протягом 2 годин. Суміш охолоджували, робили основною ко шляхом додавання гідроксиду амонію, потім екстрагували з дихлорметаном. Екстракт концентрували у вакуумі з одержанням 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну у вигляді твердої бо речовини, температура плавлення 63-6720.
Каталітичну кількість оксиду платини (М) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-метоксиетил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну (7.7г, 24.Б5ммоль) в трифтороцтовій кислоті (250мл). Реакційну суміш гідрогенізували при 50 псі (3.44 х 105 Па) на апараті Парра. За проходженням реакції слідкували за допомогою РХ/МС. Додавали додатковий каталізатор на 7, 11, і 17 день від початку реакції. Через 65 25 днів реакція була завершена. Реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйе? фільтру для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з 1М соляною кислотою (1О0Омл) і -58в-
перемішували протягом ночі. Суміш робили основною (рН -11) шляхом додавання гідроксиду амонію і потім екстрагували з дихлорметаном (З х ЗООмл). Екстракти об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 3.5г 1-(4-амінобутил)-6,7,8,9-тетрагідро-2-метоксиетил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну у вигляді твердої речовини.
Частина В
Тетрагідроімідазохінолінаміни з Частина А вступали в реакцію з придатним сульфоніл хлоридом застосовуючи методику наведених вище Прикладів 73-201 з одержанням бажаного сульфонаміду.
Рг сн, 394.20 70 мн, м і мак мех ії як
М о " м-8-сн, но 263 ки, сн, 458 і ре
Сгв а г сн, м-5-4 но сн, 204 Мн, сн, 462.1 ва я -к о Га 5 щ- о 205 Мн, сн, 4701
А
Ся М со -к. н-я о
Я.
ІС) со м. - с . и? -І (95) 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е мн, сн, 592 мери н чі ' рт - о
ГТ
Й в, дк: сн, 207 чн, сн, мог
М о ; ро ав
М но сн,
М, сн, 4242
М о
І рн й де ,
Че ря не с нн, сн, 438.2 о
З иМ о
С сад со й про о у ю сн, со о - с . а -І (95) 1
Га ШК
Фе» ко 6о 65
210 й сн, 458.1
М б. ч й: М сови / нч й
Я
211 їв, сн, 4722 ве (в)
Ще У ав ше о
Р
212 МН, сн, 5322 їх 0 ч у БД м т й я сн
Кт сн, сч ою 5) 213 й сн, 551.2
М о
ГО ше со о -- о о ів) (А м сн, сн, со і -
Приклад 214
ІМ-І(І4-(4-Аміно-6,7,8,9-тетрагідро-2-(2-метоксиетил)-1Н-1імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|Іметансульфонаміду трифторацетат «
Мн, З мим - 1 АД ч М и? М 19 - ня (е) (95) .
Цю сполуку одержували застосовуючи методику наведених вище Прикладів 202-213 за винятком того, що 1 замість ангідриду метансульфонової кислоти застосовували сульфоніл хлорид. о 50 Приклад 215
ІМ-І(4-(4-Аміно-2-(2-метоксиетил)-1М-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-диметилізооксазоло-4-суль сю фонаміду трифторацетат чн, ми о7
ФК ж
У о ко со) ді о м м-Е 7 "и 60 о
Частина А
Використовуючи загальну методику Прикладу 202-213, 1-(4-амінобутил)-2-(2-метоксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін вступав в реакцію з
З,5-диметилоксазоло-4-сульфоніл хлоридом Кк! одержанням бо М-І4-(4-аміно-2-(2-метоксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутилІ-3,5-диметилізооксазоло-4-сульфонаміду трифторацетату.
Частина В
Гідрид натрію (5.8мг) додавали до розчину матеріалу з Частини А (25.4мг) в диметилформаміді. Додавали йодметан (3.2мкл) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ/МС для підтвердження утворення бажаного продукту.
Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ (СарсеїЇ Рак С18 колонка, ЗбММ х 20мм, розмір частинок 5 мікрон, 20мл/хв., градієнт елюентів від 5-9590 В за 10хв., підтримувалось при 9590 В протягом 2хв., де Ах0.195 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, 7/0 включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою І С-АРСІ/М5 і придатні фракції об'єднували і ліофілізували. Ліофілізований матеріал очищали вдруге напів-препаративною
ВРРХ за тих самих умов за винятком того, що градієнт елюентів від 5-95906 В проходив протягом 60 хвилин замість 10 хвилин. Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою ІС-АРСІ/М5, придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного аміду.
Приклад 216
ІМ-(4-(4-Аміно-2-(2-метоксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-М-метилтрифторметансульфонаміду трифторацетат
МА, мли о7
І 5 в Е
ОЕ сей га ї, сч о
Ця сполука була одержана використовуючи загальну методику наведеного вище Прикладу 215 за винятком того, що замість трифторангідриду метансульфонової кислоти в Частині А застосовували сульфоніл хлорид.
Приклади 217-221
Приклади у наведеній нижче таблиці одержували за допомогою наступного загального способу. с 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін або 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін (5Омг) розміщували в о пляшечці об'ємом в 2 драхми (7.4мл). Додавали дихлорметан (2мл) і диізопропілетиламін (1.2екв.). Додавали диметилсульфамоїл хлорид (1.1екв.-). Пляшечку розміщували на збовтувач на приблизно 2-4 години при ІФ) температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ/МС для підтвердження с утворення бажаного продукту. Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ (Сарсеї! Рак
С18 колонка, 35 мм х 20мм, розмір частинок 5 мікрон, 2Омл/хв., градієнт елюентів від 5-9595 В за 1Охв., - підтримувалось при 9595 В протягом 2хв., де А-:0.195 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.195 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою І С-АРСІ/М5 і придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі « трифтороцтової кислоти бажаного сульфаміду. ше ренти 7717 реоненя й «з 217 ії: Й о-Р 393.1 п "М
Її я - о 15 Я ен, -і Но сн, і95) кн, сн, 421.2 о
Гн най т 50 ча й (ав) у т сю,
Мм-5-М с» и,
Ф) іме) 60 б5
518 рІсн, 4833
Мн, г св ще о сн, ек о сн, 220 Мн, сн, 423.2 м шт
Ї см ку о сн, м-В-М
НВ сн, 221 Мн, сн, 425.1 кла о дД я-
М нч о
Нтрно по сн, см о
Приклади 222-228
Приклади у наведеній нижче таблиці одержані відповідно до способу синтезу показаного у наведеній вище
Схемі реакції М. со 1--4-Амінобутил)-2-(2-метоксиетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-амін (бОмг) розміщували в пляшечці об'ємом о в 2 драхми (7.4мл). Додавали 4-(диметиламіно)піридин (19мг, 1.О0екв.) і дихлорметан (800мкл). Пляшечку закривали і охолоджували до -782С в бані суха крига/ацетон. Додавали сульфурил хлорид (18бмкл ЇМ розчинув КУ дихлорметані). Пляшечку розміщували на збовтувач на приблизно 30 хвилин і потім знову охолоджували до с -18иСб. Окрему пляшечку завантажували аміном формули МК АК5МН (2.Оекв.), триетиламіном (2.Оекв.) і
Зо дихлорметаном (1мл), охолоджували до -782С. До першої пляшечки додавали розчин амін/триетиламін. -
Пляшечку розміщували на збовтувач при температурі навколишнього середовища на приблизно 1 годину.
Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ/МС для підтвердження утворення бажаного продукту. Розчинник видаляли і залишок очищали напів-препаративною ВРРХ (Сарсе!! Рак С18 колонка ЗбМммМм х 20Омм, розмір « частинок 5 мікрон, 20мл/хв., градієнт елюентів від 5-9595 В за 10хв., підтримувалось при 9595 В протягом 2хв., З т0 де А-0.196 розчином трифтороцтова кислота/вода і В-0.1956 розчином трифтороцтова кислота/ацетонітрил, с включення фракцій з піком при 254нм). Фракції напів-препарат. ВРРХ аналізувались за допомогою І С-АРС1/М5 і "» придатні фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням солі трифтороцтової кислоти бажаного сульфаміду. п -І (95) 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Структура вільної основи АРСІ-М5 м/в 222 ія св, 2492 ми о
А М м ще : 70 неЄ ен, 253 нн, сн, 475.3
З ів) пф вк нч
Гі цево то 824 Мн, сн. 7 и М о г ав вч -
М-во см 5 то о 225 мн, сн, 4902 ре о
ЩІ т со нч (ав) 9 ще о) н в) с 3 не - - с . а -І (95) 1 ге Шк сю» ко бо б5
226 чн, сн, 497.1
М о
Ж м вч о о нс яМн
З
227 Мн, сн, 533.2 з о і ГА
М н 9
М-во в, ото щої 228 МН, сн, 4791 мМ о
А У
М с т о бо с (зе)
Приклади 229-231 о
Приклади у наведеній нижче таблиці одержані застосовуючи методику наведених вище Прикладів 222-228за М) винятком того, що амін формули КАК5МН вступав в реакцію з сульфурил хлоридом з одержанням проміжної со сполуки, сульфамоїл хлориду, який потім вступав в реакцію з 2.Оекв. 1-(4-амінобутил)-2-(2-метоксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну. ї- рикладя Структура вільної основи АРСІ-М5 м/е 229 мн, сн, 4474 вза, о
Ї я 5-7 ч
М
- с о "з Що о - 75 (230 нн, сн, 4495
ММ о щи М- о С » 1 З оо -Е4 ее 7 ку с с» не 231 їн, сн, 483.2 зни М о ї -
М о в о н-2о т Ной ї о
Індукування цитокіну в клітинах людини
Для визначення індукування цитокіну сполуками згідно з даним винаходом була застосована система клітин 65 крові людини іп міїго. Активність базувалась на вимірюванні інтерферону та фактору некрозу пухлини (о) (ІЕМ і
ТМЕ, відповідно), які виділялись в середовищі культури як описано у Тевіегтап еї. а). п "СуюкКіпе Іпаисіоп
Бу (пе Іттипотоашіаютгз Ітідцітоа і С-27609", доигпаї! ої І еикосуїе Віоіоду, 58, 365-372 (Зеріетрбег, 1995).
Приготування клітин крові для культури
Всю кров збирали шляхом пункції з вени в колби вакуумного контейнера ЕОТА у здорових людей - донорів
Крові. Мононуклеарні клітини периферійної крові (ПКМКИ) відділяли від всієї крові шляхом центрифугування градієнта щільності використвуючи Нізіорадцет-1077 (Зідта Спетісаї5, ЗІ. Гоціз, МО). ПКМКи суспендували при 3-4 х 109 клітини/мл в ЕРМІ 1640 середовищі, яке містило 1095 розчин ембріональної бичачої сиворотки, 2мм
І-глутаміну і 195 розчин пеніциллін/стрептоміцин (КРМІ повна). Суспензію ПКМКн додавали до 48 лунок кювет із пласким дном та з стерильною культурою тканини (Созіаг, Сатрьгідде, МА або Весіоп Біскіпзоп І аругаге, І іпсоЇп 70 Рак, М.)), які містили однаковий об'єм повних середовищ КРМІ, які містили тестуєму сполуку.
Приготування сполуки
Сполуки розчиняли в диметилсульфокиді (ДМСО). Концентрація ДМСО не повинна перевищувати кінцеву концентрацію 195 для додавання в лунки з культурою.
Інкубування
Розчин тестуємої сполуки додавали при бОмкм до першої лунки, яка містила повний КРМІ і було зроблено ряд розчинів (трискладчатих або десятискладчатих). Суспензію ПКМК додавали до лунок в однаковому об'ємі, доводячи концентрацію тестуємої сполуки до бажаного рівня. Кінцевою концентрацією суспензії є 1.5-2. х 106 клітин/мл. Кювети накривали стерильними кришками з пластику, обережно перемішували, а потім інкубували від 18 до 24 годин при 372С в 595 атмосфері диоксиду водню.
Відділення
Після інкубації, кювети центрифугували протягом 5-10 хвилин при 1000об/хв. (200 х г) при 420. Супернатант культури клітин виділяли стерильною піпеткою з поліпропілену і переносили до стерильних колб з поліпропілену.
Зразки підтримували при -30 до -702С до аналізу. Зразки аналізувалися на інтерферон (о) за допомогою або
ЕПЗА або біодослідження і на фактор некрозу пухлини (о) за допомогою ЕЇ ІЗА. с
Аналіз на інтерферон (о) та Фактор некрозу пухлин (о) за допомогою ЕГІЗА г)
Концентрація інтерферону (о) визначалась за допомогою ЕГІЗА використовуючи набір Нитап Мийі-Зресіев від РВІ. Віотеаісаї! І арогайгіез, Мем Вгипемуіск, МУ.
Концентрація фактору некрозу пухлини (о) (ТМЕ) визначалась за допомогою наборів ЕЇ| ІЗА, які є у Сепгуте,
Сатрбгідаде, МА; КО Зузіетв, Міппеароїїз, ММ; або РНнагтіпдеп, Зап Оіедо, ПРИБЛИЗНО Шк
Наведена нижче таблиця надає найнижчі концентрації, при яких індукується інтерферон, та найнижчі (ав) концентрації, при яких індукується фактор некрозу пухлини, для кожні сполуки. Знак """ вказує на те, що не виявлено індукції при концентраціях, які проходили тестування (0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 і ЗОмкм). Знак о "хх" вказує на те, що не виявлено індукції при концентраціях, які проходили тестування (0.0001, 0.001, 0.01, со 0.1, 1 ї 10мкм). м концентрація (мкМ) « 2 не; - г» ' вт 5 аю в. с с о со о ю зо вв за 0.04 0.37 я ів во» 10006 я 1961 2 101 сч бю о
Фо зо о в 115 ю 8161 не з в 1 щ « я з с :» що бю 17107175
Фо с ще с» вв 101 зв вв о бю 61 ю во в 1 в 1 бе 8161 0.01 10 0.01 -65- 10 102 0.001 10 о і сч 5 о
Фо зо о ю со з щ « ю З с
І» 4 -
Фо сл я. о є о іме)
Даний винахід був описаний із посиланнями на декотрі його втілення. Попередній детальний опис та бо приклади наведені лише для чіткості розуміння, і не передбачають зайвих обмежень. Для фахівців у цій галузі очевидно, що до описаних втілень можна внести багато змін не відступаючи від духу та об'єму винаходу. Тому, об'єм винаходу не повинен бути обмежений найменшими подробицями композицій та структур, які в ньому описані, а скоріш наступною формулою винаходу.
Claims (29)
1. Сполука формули (1):
МН. (0 М п - Во 70 ре 7 КІ Ки в якій Ку є -алкіл-МК5-505-Х-КА або -алкеніл-МК3-502-Х-Ка; Х є зв'язком або -МЕв-;
К. є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним 2о або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: алкілу; алкенілу; арилу; гетероарилу; Га гетероциклілу; заміщеного циклоалкілу; о заміщеного арилу; заміщеного гетероарилу; заміщеного гетероциклілу; со О-алкілу; О-(алкіл)о.-арилу; о О-(алкіл)о 4-заміщеного арилу; юю О-(алкіл)о 4-гетероарилу; О-(алкіл)о 4-заміщеного гетероарилу; о О-(алкіл)о 4-гетероциклілу; - О-(алкіл)о 4-заміщеного гетероциклілу; соон; СО-О-алкілу; СО-алкілу; « З(О)о-о-алкілу; - с З(О)о0-2-(алкіл)о--арилу; ц З(О)0 о-(алкіл)о 4-заміщеного арилу; "» З(О)о0.о-(алкіл)о -гетероарилу; З(О)0 о-(алкіл)о 4-заміщеного гетероарилу; З(О)0.о-(алкіл)о 4-гетероциклілу; -І З(О)0.»-(алкіл)о 4-заміщеного гетероциклілу; (алкіл)о.4-МАКзз; о (алкіл)о.4-МКз-СО-О-алкілу; 1 (алкіл)о.4-МКз-СО-алкілу; (алкіл)о.4-МКз-СО-арилу; о (алкіл)о.4-МКз-СО-заміщеного арилу; сю (алкіл)о.4-МКз-СО-гетероарилу; (алкіл)о.4-МКз3-СО-заміщеного гетероарилу; Ма; галогену; галоалкілу; ІФ) галоалкокси; ко СО-галоалкілу; СО-галоалкокси; 60 МО»; СМ; ОН; ЗН; і, у випадку алкілу, алкенілу або гетероциклілу, оксо; Е» вибраний з групи, яка складається з: 65 водню; алкілу;
алкенілу; арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; алкіл-алкілу; алкіл-О-алкенілу; і алкілу або алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: 70 Он; галогену; М(К3)»; СО-М(В)»; СО-С.4 зралкілу; СО-О. 4ралкілу; Ма; арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; гетероциклілу; заміщеного гетероциклілу; СО-арилу; СО-(заміщеного арилу); сч СО-гетероарилу і СО-(заміщеного гетероарилу); і) кожний Кз незалежно вибраний з групи, яка складається з водню і С..4оалкілу; Кь вибраний з групи, яка складається з водню і С 4.4оралкілу, або К, і К5 разом утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне або заміщене гетероциклічне кільце; с зо п є від 0 до 4, і кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 4.4ралкілу, С. .1ралкокси, галогену і трифторметилу, о або її фармацевтично прийнятна сіль. ю
2. Сполука за пунктом 1, в якій Х є зв'язком.
3. Сполука за пунктом 2, в якійп є 0. ме)
4. Сполука за пунктом 2, в якій кожний Кз є воднем. ї-
5. Сполука за пунктом 2, в якій К. є -«"«СНа)».А-МК53-505-Ку.
6. Сполука за пунктом 2, в якій К; вибраний з групи, яка складається з алкілу, арилу і гетероарилу, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається « 3: алкілу; з алкенілу; с арилу; ;» гетероарилу; гетероциклілу; заміщеного арилу; -І заміщеного гетероарилу; заміщеного гетероциклілу; і О-алкілу; с О-(алкіл)о.-арилу; О-(алкіл)о 4-заміщеного арилу; о О-(алкіл)о 4-гетероарилу; 4) О-(алкіл)о 4-заміщеного гетероарилу; О-(алкіл)о 4-гетероциклілу; О-(алкіл)о 4-заміщеного гетероциклілу; 5Б соон; СО-О-алкілу; (Ф) СО-алкілу; їх) З(О)о-о-алкілу; З(О)о0-2-(алкіл)о--арилу; во З(О)0 о-(алкіл)о 4їзаміщеного арилу; З(О)0 о-(алкіл)о лгетероарилу; З(О)0 о-(алкіл)о 4азаміщеного гетероарилу; З(О)0.о-(алкіл)о згетероциклілу; З(О)0.о-(алкіл)о 4їзаміщеного гетероциклілу; 65 (алкіл)о.4-МАКзз; (алкіл)о.4-МКз-СО-О-алкілу;
(алкіл)о.4-МКз-СО-алкілу; (алкіл)о.4-МКз-СО-арилу; (алкіл)о.4-МКз-СО-заміщеного арилу; (алкіл)о.4-МКз-СО-гетероарилу; (алкіл)о.4-МКз3-СО-заміщеного гетероарилу; Ма; галогену; галоалкілу; 70 галоалкокси; СО-галоалкокси; МО»; СМ; ОН; ЗН; і, у випадку алкілу, оксо.
7. Сполука за пунктом 2, в якій Ко вибраний з групи, яка складається з водню; алкілу; алкіл-О-алкілу; (алкіл)озарилу, (алкіл)о.4-(заміщеного арилу); (алкіл)о.-гетероарилу і (алкіл)о.4-(заміщеного гетероарилу).
8. Сполука за пунктом 2, в якій К 5 вибраний з групи, яка складається з водню, Со алкілу і Сі далкіл-О-С. далкілу.
9. Сполука за пунктом 2, в якій зв'язки, позначені пунктирною лінією, відсутні.
10. Сполука за пунктом 1, в якій Х є -МКе-.
11. Сполука за пунктом 10, в якій п є 0.
12. Сполука за пунктом 10, в якій К. є -«"«СНа)».А-МК5-502-МА5-Ка.
13. Сполука за пунктом 10, в якій Ко вибраний з групи, яка складається з водню; алкілу; алкіл-О-алкілу; сч ов С(алкіл)о-арилу, (алкіл)о.4-(заміщеного арилу); (алкіл)о-гетероарилу і (алкіл)о.4-(заміщеного гетероарилу).
14. Сполука за пунктом 10, в якій К о» вибраний з групи, яка складається з водню, Со .далкілу і і)
С. лалкіл-О-С. залкілу.
15. Сполука за пунктом 10, в якій К; і К5 разом утворюють 3-7--ленне гетероциклічне або заміщене гетероциклічне кільце. с зо
16. Сполука за пунктом 10, в якій К ; і К5 разом утворюють заміщене або незаміщене піролідинове, морфолінове, тіоморфолінове, піперидинове або піперазинове кільце. о
17. Сполука за пунктом 16, в якій Кз є воднем. ю
18. Сполука за пунктом 15, в якій Ко вибраний з групи, яка складається з водню; алкілу; алкіл-О-алкілу; (алкіл)озарилу; (алкіл)о.4-(заміщеного арилу); (алкіл)о.-гетероарилу і (алкіл)о.4-(заміщеного гетероарилу). ме)
19. Сполука за пунктом 16, в якій К о» вибраний з групи, яка складається з водню, Со .далкілу і ї- Сі далкіл-О-С. далкілу.
20. Сполука за пунктом 10, в якій К, і К5 є алкілом.
21. Сполука за пунктом 20, в якій Кз є воднем.
22. Сполука за пунктом 20, в якій Ко вибраний з групи, яка складається з водню; алкілу; алкіл-О-алкілу; « (алкіл)о-ларилу; (алкіл)о.1-(заміщеного арилу); (алкіл)о.«-гетероарилу і (алкіл )о.4-(заміщеного гетероарилу). з с 23. Сполука за пунктом 10, в якій Кз є воднем.
. 24. Сполуки, вибрані з групи, яка складається з: "» М2-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)летил|-2-тіофенсульфонаміду; М1-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)етил|-1-бензолсульфонаміду; М8-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)летил|-8-хінолінсульфонаміду; - М1-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду; 2) ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|метансульфонаміду; М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-1-бензолсульфонаміду; п М8-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл/убутиліІ-8-хінолінсульфонаміду; («в 7о М2-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілубутилІ|-2-тіофенсульфонаміду; 4) М2-(4-(4-аміно-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-ілубутил|-2-тіофенсульфонаміду; М1-(4-(4-аміно-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілубутил|-1-бензолсульфонаміду; М8-(4-(4-аміно-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілубутил|-8-хінолінсульфонаміду; М! о -І(4-(4-аміно-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)бутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду; М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-ілубутилІ-4-фтор-1-бензолсульфонаміду; де М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілубутилІ-3-фтор-1-бензолсульфонаміду; М-42-(4-аміно-2-(етоксиметил)-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-ілюієтилуметансульфонаміду; 60 М2-(2-(д-аміно-2-(етоксиметил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)етил)-2-тіофенсульфонаміду; М1-2-І4-аміно-2-(етоксиметил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етил)-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду; М-(4-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл|ІбсСутиліуметансульфонаміду; Мм2-4-І4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл|бутил)-2-тіофенсульфонаміду; М! 55 --4-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|брутил)-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду;
М1-54-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілбутил)-4-фтор-1-бензолсульфонаміду; М1-54-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілбутил)-3-фтор-1-бензолсульфонаміду; М1-«4-І4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл|бутил)-1-бензолсульфонаміду; м8-х4-І(д4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл|бутил)-8-хінолінсульфонаміду; М2-4-І4-аміно-2-(4-метоксибензил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілбутил)-2-тіофенсульфонаміду; ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|метансульфонаміду; М2-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|-2-тіофенсульфонаміду; М! то -І(4-(4-аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфо наміду; М -4-І4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілІбутил)-1-бензолсульфонаміду; М! --4-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл|бсутил)-5-(диметиламіно)-1-нафт алінсульфонаміду; М1-2-І4-аміно-2-(2-етоксиметил)-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)етил)-М,М-диметилсульфаміду; М1-«4-І4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілбутил)-М,М-диметилсульфаміду; М1-54-(4-аміно-2-(4-метоксибензил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілбутил)-М,М-диметилсульфаміду; М1-І(4-(4-аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфаміду; М! --А-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|бсутил)-М,М-диметилсульфаміду; М-4-І4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл|бутил)-4-тіоморфолінсульфонаміду; М1-«4-І4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл|бутил)-1-піролідинсульфонаміду; с М1-І(4-(4-аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|-4-фтор-1-бензолсульфонаміду; о М-(4-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|метансульфонаміду і М-(4-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|Ісутил)фенілметансульфонаміду.
25. Сполуки, вибрані з групи, яка складається з: со М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутилІ-5-«(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду; М1-(4-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-іл)бутил|-5-(диметиламіно)-1-нафталінсульфонаміду; о М2-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілубутил|-2-тіофенсульфонаміду; ю М-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутилІфенілметансульфонаміду; М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-ілубутил|-1-бензолсульфонаміду; со ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)бутил|метансульфонаміду; ї- М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-ілубутиліІ-3-нітро-1-бензолсульфонаміду; М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-3-аміно-1-бензолсульфонаміду; М1-І(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-4-нітро-1-бензолсульфонаміду; « дю М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-4-аміно-1-бензолсульфонаміду; з с М?-14-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін- 1-іл)бутилі-5-ізохінолінсульфонаміду; ІМ-(4-(4-аміно-2-(4-метоксибензил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл|Ісутил|метансульфонаміду; ; » М1-І4-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-1-бутансульфонаміду; М 1 4-Ід-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|бутил)-4-фтор-1-бензолсульфона -І міду; о М1-І4-(4-аміно-2-феніл-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|-4-фтор-1-бензолсульфонаміду і М-(4-(4-аміно-2-феніл-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)бутил|метансульфонаміду. ос
26. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому о 50 із пунктів 1, 2 або 10, і фармацевтично прийнятний носій.
27. Спосіб індукування біосинтезу цитокіну у тварини, при якому призначають тварині ефективну кількість с» сполуки, вказаної в будь-якому із пунктів 1, 2 або 10.
28. Спосіб лікування вірусного захворювання у тварини, при якому призначають тварині ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому із пунктів 1, 2 або 10.
29. Спосіб лікування неопластичного захворювання у тварини, при якому призначають тварині ефективну о кількість сполуки, вказаної в будь-якому із пунктів 1, 2 або 10. ко Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
| US09/589,216 US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| PCT/US2000/015722 WO2000076519A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73503C2 true UA73503C2 (uk) | 2005-08-15 |
Family
ID=26836139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001128448A UA73503C2 (uk) | 1999-06-10 | 2000-08-06 | Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6331539B1 (uk) |
| EP (1) | EP1198233B1 (uk) |
| JP (1) | JP4833466B2 (uk) |
| KR (1) | KR100781428B1 (uk) |
| CN (1) | CN1249061C (uk) |
| AT (1) | ATE336249T1 (uk) |
| AU (1) | AU772179B2 (uk) |
| BR (1) | BR0011433B1 (uk) |
| CA (1) | CA2376305C (uk) |
| CY (1) | CY1108536T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ303287B6 (uk) |
| DE (1) | DE60030126T2 (uk) |
| DK (1) | DK1198233T3 (uk) |
| EE (1) | EE05074B1 (uk) |
| ES (1) | ES2270840T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20010890B1 (uk) |
| HU (1) | HU229928B1 (uk) |
| IL (2) | IL146486A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01012547A (uk) |
| NO (1) | NO320747B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ515967A (uk) |
| PL (1) | PL211009B1 (uk) |
| PT (1) | PT1198233E (uk) |
| RU (1) | RU2248975C2 (uk) |
| SK (1) | SK286418B6 (uk) |
| TR (1) | TR200103575T2 (uk) |
| UA (1) | UA73503C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000076519A1 (uk) |
Families Citing this family (254)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| JP2008531580A (ja) * | 2000-12-08 | 2008-08-14 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法 |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| EP1360486A2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-11-12 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| WO2003020889A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| EP1455700A4 (en) * | 2001-11-16 | 2007-02-14 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS |
| CA2467828C (en) * | 2001-11-29 | 2011-10-04 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| WO2003072026A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
| DE60335350D1 (de) * | 2002-03-19 | 2011-01-27 | Powderject Res Ltd | Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline |
| EP1487486B1 (en) * | 2002-03-19 | 2009-01-14 | PowderJect Research Limited | Imidazoquinolineamines as adjuvants in hiv dna vaccination |
| EP1376872B1 (de) * | 2002-05-07 | 2007-10-10 | Schott Ag | Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen |
| GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003237386A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| WO2004032829A2 (en) | 2002-08-15 | 2004-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| US7094807B2 (en) | 2002-11-19 | 2006-08-22 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| EP1590348A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| WO2004060319A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| JP2006519866A (ja) | 2003-03-04 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療 |
| AU2004220534A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1H-imidazoquinolines |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| JP2006523212A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-10-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚病変の診断方法 |
| ATE556711T1 (de) * | 2003-03-13 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Verfahren zur verbesserung der hautqualität |
| US7179253B2 (en) | 2003-03-13 | 2007-02-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| EP1613956A2 (en) * | 2003-03-25 | 2006-01-11 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| WO2004108072A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| US20050032829A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| MY157827A (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
| JP2007500712A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | カプセル化および徐放のための組成物 |
| WO2005016275A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| WO2005018551A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
| ES2545826T3 (es) * | 2003-08-14 | 2015-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos |
| CA2535338C (en) | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
| EP1658035A4 (en) | 2003-08-25 | 2007-08-22 | 3M Innovative Properties Co | ADMINISTRATION OF MODIFIERS OF IMMUNE RESPONSE |
| WO2005018574A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| CA2536578A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
| WO2005023190A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| US20050059072A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR gene expression |
| US8871782B2 (en) | 2003-10-03 | 2014-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| EP1696912B1 (en) | 2003-10-03 | 2016-05-11 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
| BRPI0416801A (pt) * | 2003-11-21 | 2007-01-09 | Novartis Ag | derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteìna sinase |
| AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
| MY161812A (en) | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| WO2005055932A2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including irm compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| AU2004315771A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| JP2007517035A (ja) | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
| CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| JP2007517044A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
| WO2005065678A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
| ES2665342T3 (es) | 2004-03-15 | 2018-04-25 | Meda Ab | Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune |
| TW200612932A (en) | 2004-03-24 | 2006-05-01 | 3M Innovative Properties Co | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005092893A1 (ja) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | ９置換−８−オキソアデニン化合物 |
| JP2007532572A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物 |
| WO2006126981A2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-11-30 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| AU2005283085B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| EP1786450A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS |
| AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
| ES2384390T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-04 | 3M Innovative Properties Company | Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados |
| WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
| WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
| US8080560B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| CA2592904C (en) | 2004-12-30 | 2015-04-07 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| EP1835915A4 (en) * | 2004-12-30 | 2010-02-24 | Coley Pharm Group Inc | FORMULATIONS AND METHOD FOR MODIFYING THE IMMUNE RESPONSE |
| CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| US8461174B2 (en) | 2004-12-30 | 2013-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| WO2006086449A2 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| CA2602083A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| JP2008532933A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-21 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類 |
| WO2006086634A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| EP2298795A1 (en) | 2005-02-18 | 2011-03-23 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| NZ561042A (en) | 2005-02-18 | 2011-03-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli - SEQ ID: 7052 |
| US8846710B2 (en) | 2005-02-23 | 2014-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| WO2006098852A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
| EP1865957A4 (en) | 2005-03-14 | 2009-05-06 | Meda Ab | METHOD FOR TREATING RADIATION KERATOSIS |
| WO2006107853A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| AU2006241166A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| CA2615626A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| CA2621831A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2009514839A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン |
| ES2792398T3 (es) | 2005-11-04 | 2020-11-11 | Seqirus Uk Ltd | Vacunas adyuvantadas con antígenos de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular |
| CN101309687A (zh) | 2005-11-04 | 2008-11-19 | 科勒制药集团公司 | 经羟基和烷氧基取代的1h-咪唑并喹啉及其方法 |
| ATE539765T1 (de) | 2005-11-04 | 2012-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Grippeimpfstoffe mit kombinationen aus teilchenförmigen adjuvantien und immunverstärkern |
| US20090304742A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant |
| WO2007079203A2 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous t cell lymphoma |
| US20110027314A1 (en) | 2006-01-27 | 2011-02-03 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg | Influenza Vaccines Containing Hemagglutinin and Matrix Proteins |
| US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| AU2007228887B2 (en) * | 2006-03-22 | 2012-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazoles as 11-beta-HSD-1 |
| WO2007109812A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| US8173657B2 (en) * | 2006-03-23 | 2012-05-08 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| CA2647100A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| SG173336A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-08-29 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| PT2054431E (pt) | 2006-06-09 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Confórmeros de adesinas bacterianas |
| CA2656266C (en) * | 2006-06-20 | 2012-07-31 | Transgene S.A. | Recombinant viral vaccine |
| US8138172B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7 |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| WO2008032219A2 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| JP2010511647A (ja) * | 2006-12-05 | 2010-04-15 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニム | 改良された免疫応答を向上させる手段および方法 |
| CN101553252A (zh) | 2006-12-06 | 2009-10-07 | 诺华有限公司 | 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗 |
| TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| DK2102192T3 (da) | 2006-12-29 | 2013-03-04 | Il Yang Pharmaceutical Company Ltd | Racemisk ilaprazol i fast form |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| EP2132209B8 (en) | 2007-03-19 | 2014-04-16 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators |
| EP2139894B1 (en) | 2007-03-19 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
| JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| TW200902018A (en) * | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
| PT2155743E (pt) * | 2007-05-08 | 2012-10-30 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras |
| SG182957A1 (en) | 2007-06-27 | 2012-08-30 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| UY31531A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| CN101998990B (zh) | 2008-03-18 | 2013-11-27 | 诺华股份有限公司 | 流感病毒疫苗抗原制备方法的改进 |
| RU2372916C1 (ru) * | 2008-08-14 | 2009-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ИФОХИМ" | Применение 6-окси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина или 6-окси-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в качестве противотуберкулезного вещества |
| SG173065A1 (en) | 2009-01-20 | 2011-08-29 | Transgene Sa | Soluble icam-1 as biomarker for prediction of therapeutic response |
| AU2010220103A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| CA2756133A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Transgene S.A. | Biomarker for monitoring cancer patients |
| EP2411521B1 (en) | 2009-03-25 | 2015-01-14 | The Board of Regents of The University of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
| NZ612315A (en) | 2009-04-14 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| MX2011010920A (es) | 2009-04-17 | 2011-11-04 | Transgene Sa | Biomarcador para monitorear pacientes. |
| EP2424565A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-07 | Novartis AG | Adjuvanted vaccines for protecting against influenza |
| ES2558729T3 (es) | 2009-07-10 | 2016-02-08 | Transgene Sa | Biomarcador para la selección de pacientes y procedimientos relacionados |
| SG178026A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Rsv f protein compositions and methods for making same |
| US8871214B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-10-28 | Novartis Ag | Detoxified Escherichia coli immunogens |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| JP2013512859A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン |
| NO2575876T3 (uk) | 2010-05-26 | 2018-05-05 | ||
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| WO2012024284A1 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| EP2640190A4 (en) | 2010-11-05 | 2016-05-11 | Selecta Biosciences Inc | MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS |
| JP5978225B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体 |
| US8895570B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-11-25 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
| EP3527224B1 (en) | 2011-01-26 | 2025-02-26 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
| BR112013029169B1 (pt) | 2011-05-13 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Polipeptídeo f pré-fusão do vírus sincicial respiratório (rsv), composição imunogênica e uso da mesma |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
| JP6415979B2 (ja) | 2011-06-03 | 2018-10-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体 |
| WO2012174549A2 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Children's Hospital Medical Center | Blockade of eosinophil production by toll-like receptors |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| US9493517B2 (en) | 2011-11-07 | 2016-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| NZ701324A (en) | 2012-05-04 | 2016-09-30 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| CN105025854A (zh) | 2013-01-07 | 2015-11-04 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 治疗皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法 |
| EP3632458B1 (en) | 2013-07-26 | 2025-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| RU2687279C2 (ru) | 2013-11-05 | 2019-05-13 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Инъекционные композиции на основе кунжутного масла |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| SG11201605449YA (en) | 2014-01-10 | 2016-08-30 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Compounds and compositions for immunotherapy |
| CN112521464A (zh) | 2014-03-26 | 2021-03-19 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 突变型葡萄球菌抗原 |
| CN112546230A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| EP4001311B1 (en) | 2014-07-09 | 2025-11-05 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Anti-pd-l1/pd-1 combinations for treating tumors |
| CN112546238A (zh) | 2014-09-01 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
| ES2952603T3 (es) | 2015-05-20 | 2023-11-02 | Univ California | Método para generar células dendríticas humanas para inmunoterapia |
| WO2017040233A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | 3M Innovative Properties Company | GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
| CN107922416B (zh) | 2015-08-31 | 2021-07-02 | 3M创新有限公司 | 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物 |
| US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
| TW202344686A (zh) | 2015-10-30 | 2023-11-16 | 美國加利福尼亞大學董事會 | 從幹細胞產生t細胞之方法及使用該t細胞之免疫療法 |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN106943596A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| EP3402572B1 (en) | 2016-01-13 | 2022-03-16 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions |
| CA3029902A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
| JP7010286B2 (ja) | 2016-08-26 | 2022-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | グアニジノ基で置換された縮合［１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］環状化合物 |
| JP7145853B2 (ja) | 2016-11-09 | 2022-10-03 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 適応免疫調節のための方法および組成物 |
| EP3589631B1 (en) | 2017-03-01 | 2021-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
| CN118515666A (zh) | 2017-04-27 | 2024-08-20 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| US11517567B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-12-06 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US11306083B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| US11859250B1 (en) | 2018-02-23 | 2024-01-02 | Children's Hospital Medical Center | Methods for treating eosinophilic esophagitis |
| CA3034912A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-08-28 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
| JP7251893B2 (ja) | 2018-02-28 | 2023-04-04 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｎ－１分枝基を有する置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
| EP3781588B1 (en) | 2018-04-20 | 2024-10-30 | Children's Hospital Medical Center | Blood biomarker for eosinophilic gastrointestinal disorders |
| BR112020022897A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-02-23 | Pfizer Inc. | anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos |
| US11525010B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-12-13 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for GUCY2c and uses thereof |
| JP7394790B2 (ja) | 2018-05-24 | 2023-12-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法 |
| US12024514B2 (en) | 2018-11-26 | 2024-07-02 | Solventum Intellectual Properties Company | N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
| CN119455003A (zh) | 2019-02-12 | 2025-02-18 | Ambrx公司 | 包含抗体-tlr激动剂缀合物的组合物、方法和用途 |
| US12297501B2 (en) | 2019-02-25 | 2025-05-13 | Children's Hospital Medical Center | Methods for diagnosing and treating eosinophilic gastritis |
| JP2022525594A (ja) | 2019-03-15 | 2022-05-18 | ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド | Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体 |
| WO2020245706A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| EP3983408A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| US11702474B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-07-18 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof |
| JP2023533793A (ja) | 2020-07-17 | 2023-08-04 | ファイザー・インク | 治療用抗体およびそれらの使用 |
| AU2021327396A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-23 | Ambrx, Inc. | Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof |
| WO2025104289A1 (en) | 2023-11-17 | 2025-05-22 | Medincell S.A. | Antineoplastic combinations |
Family Cites Families (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US5500228A (en) | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5750134A (en) | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
| DE69108920T2 (de) | 1990-10-05 | 1995-11-30 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Verfahren zur herstellung von imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen. |
| US5977306A (en) | 1991-02-12 | 1999-11-02 | Heska Corporation | Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| TW300219B (uk) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| WO1993023011A1 (en) | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal drug delivery device |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| CZ288182B6 (en) * | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| GB9420168D0 (en) | 1994-10-06 | 1994-11-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
| US5939047A (en) | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| IL129319A0 (en) | 1996-10-25 | 2000-02-17 | Minnesota Mining & Mfg | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| EP0894797A4 (en) | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
| JPH10298181A (ja) | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| US6123957A (en) | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
| JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体 |
| JPH11108156A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-20 | Tochigi Fuji Ind Co Ltd | デファレンシャル装置 |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
| US6182186B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-01-30 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| CA2345808A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Mucosal originated drug delivery systems and animal applications |
| US6486168B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| SK287112B6 (sk) | 1999-01-08 | 2009-12-07 | 3M Innovative Properties Company | Použitie zlúčeniny modifikujúcej imunitnú odpoveď pri liečení cervikálnej dysplázie |
| US6558951B1 (en) | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| DE10029580C1 (de) | 2000-06-15 | 2002-01-10 | Ferton Holding Sa | Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter |
| ATE304849T1 (de) | 2000-07-13 | 2005-10-15 | Alteon Inc | Cyanomethyl-substituierte thiazolium- und imidazolium-verbindungen und behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit proteinalterung |
| US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| DE60126136T8 (de) * | 2000-12-07 | 2008-04-10 | Aoyama Seisakusho Co., Ltd., Nagoya | Verfahren zum durcherhitzen von stahlteilen |
| UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| EP1360486A2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-11-12 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| JP2002247884A (ja) | 2001-02-19 | 2002-08-30 | Hitachi Ltd | ファンモートルの運転制御装置 |
| WO2003020889A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| US20030139364A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| EP1455700A4 (en) * | 2001-11-16 | 2007-02-14 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS |
| CA2467828C (en) * | 2001-11-29 | 2011-10-04 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| WO2003072026A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
| WO2003101949A2 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| AU2003237386A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| WO2004032829A2 (en) * | 2002-08-15 | 2004-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| EP1590348A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| WO2004060319A2 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| JP2006519866A (ja) * | 2003-03-04 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療 |
| AU2004220534A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1H-imidazoquinolines |
| ATE556711T1 (de) * | 2003-03-13 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Verfahren zur verbesserung der hautqualität |
| US7179253B2 (en) * | 2003-03-13 | 2007-02-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| JP2006523212A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-10-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚病変の診断方法 |
| EP1613956A2 (en) * | 2003-03-25 | 2006-01-11 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| JP2004302671A (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Hitachi Software Eng Co Ltd | データベース検索経路指定方法 |
| WO2004108072A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| WO2005016275A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| WO2005025583A2 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| JP2007517055A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答の増強 |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,216 patent/US6331539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CZ CZ20014363A patent/CZ303287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 BR BRPI0011433-2B1A patent/BR0011433B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CA CA2376305A patent/CA2376305C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 KR KR1020017015844A patent/KR100781428B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 AT AT00938211T patent/ATE336249T1/de active
- 2000-06-08 IL IL14648600A patent/IL146486A0/xx unknown
- 2000-06-08 RU RU2001132139/04A patent/RU2248975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 NZ NZ515967A patent/NZ515967A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 AU AU53284/00A patent/AU772179B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 TR TR2001/03575T patent/TR200103575T2/xx unknown
- 2000-06-08 JP JP2001502852A patent/JP4833466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 DK DK00938211T patent/DK1198233T3/da active
- 2000-06-08 DE DE60030126T patent/DE60030126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 MX MXPA01012547A patent/MXPA01012547A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 CN CNB008086834A patent/CN1249061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 EP EP00938211A patent/EP1198233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 ES ES00938211T patent/ES2270840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 EE EEP200100669A patent/EE05074B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 SK SK1792-2001A patent/SK286418B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 HR HR20010890A patent/HRP20010890B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PT PT00938211T patent/PT1198233E/pt unknown
- 2000-06-08 HU HU0201431A patent/HU229928B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PL PL352554A patent/PL211009B1/pl unknown
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015722 patent/WO2000076519A1/en not_active Ceased
- 2000-08-06 UA UA2001128448A patent/UA73503C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-15 US US10/166,321 patent/US6825350B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NO NO20015502A patent/NO320747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 IL IL146486A patent/IL146486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 US US10/027,272 patent/US6800624B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-16 US US10/826,836 patent/US7030131B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-25 US US11/275,699 patent/US20060106052A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-15 CY CY20061101665T patent/CY1108536T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73503C2 (uk) | Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни | |
| TWI243819B (en) | Imidazopyridines derivatives useful as immune response modifiers | |
| ES2242782T3 (es) | Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres. | |
| US6720334B2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
| US8846710B2 (en) | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon | |
| US20020107262A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| KR20040105692A (ko) | 티오에테르 치환된 이미다조퀴놀린 | |
| AU2002239547A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| WO2005003065A2 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| AU2003301052A1 (en) | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines | |
| AU2002239517A1 (en) | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines | |
| UA73504C2 (en) | Imidazoquinolines substituted by urea | |
| UA71967C2 (en) | Amide substituted imidazoquinolines |