PL211009B1 - Związki imidazochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków imidazochinolinowych - Google Patents
Związki imidazochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków imidazochinolinowychInfo
- Publication number
- PL211009B1 PL211009B1 PL352554A PL35255400A PL211009B1 PL 211009 B1 PL211009 B1 PL 211009B1 PL 352554 A PL352554 A PL 352554A PL 35255400 A PL35255400 A PL 35255400A PL 211009 B1 PL211009 B1 PL 211009B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- imidazo
- amino
- quinolin
- benzenesulfonamide
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 13
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 title abstract description 11
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 2 - [4- (4-amino-2-butyl-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] -2-naphthalenesulfonamide Chemical compound 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RJVQNDDUSDQAEI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 RJVQNDDUSDQAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- XHYAUDPXAKZGBM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 XHYAUDPXAKZGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- DDUJSRNJUBZZEG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=1C1=CC=CC=C1 DDUJSRNJUBZZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IECCRHMRZAGHQG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=C2C=CC=C(N(C)C)C2=CC=C1 IECCRHMRZAGHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQCIPUWLLNRHEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNS(C)(=O)=O UQCIPUWLLNRHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- IISUJOPAVYAMNB-UHFFFAOYSA-N 8-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)octane-4-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCC(CCC)S(N)(=O)=O)C=NC3=C(N)N=C21 IISUJOPAVYAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- YQJQTKGWUSHCLA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YQJQTKGWUSHCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIRCSWPUPRMLIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UIRCSWPUPRMLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTKSMRFDIAAVTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3CCCCC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KTKSMRFDIAAVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMNLQKDYRTXCGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-4-fluorocyclohexa-2,4-diene-1-sulfonamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCOC JMNLQKDYRTXCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGVVMZMAOMNCHO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]benzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3CCCCC3=C2N1CCCCC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O ZGVVMZMAOMNCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJLTYQKWZXPBQC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC OJLTYQKWZXPBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGWMHVGPPPTIIP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)COCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)COCC CGWMHVGPPPTIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOOWPLZYCUQFPC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC IOOWPLZYCUQFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVBDNZZIYUJZCX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCCC TVBDNZZIYUJZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARLHOVBXKKUAKK-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC ARLHOVBXKKUAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STHZROWKAPYRQS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC STHZROWKAPYRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STXLWJDGYRGHPE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCOC STXLWJDGYRGHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCMVFKOJOXGJGQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC OCMVFKOJOXGJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEPIWCLPHAUYES-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)C2=CC=CC=C2 Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)C2=CC=CC=C2 BEPIWCLPHAUYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIOPDEUVIPDDGU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC LIOPDEUVIPDDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYGWEJAOAILORZ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC NYGWEJAOAILORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLWQHUPDIMUPQY-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC CLWQHUPDIMUPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNNVLROFXMDXGR-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC ZNNVLROFXMDXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICWAGODAGLARHR-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCOC ICWAGODAGLARHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMOAGOBRIGZKEB-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCOC YMOAGOBRIGZKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNGDKEAOBSHFLL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCOC GNGDKEAOBSHFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPNAJPNFQJBVHO-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCN(S(=O)(=O)N)C)COCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCN(S(=O)(=O)N)C)COCC NPNAJPNFQJBVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUUMPNHWMIGBMS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC QUUMPNHWMIGBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZVVBNFBVRQLCD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC SZVVBNFBVRQLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRECFGXFWMQTDO-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC QRECFGXFWMQTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGUNTOUVXVBAD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N LYGUNTOUVXVBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVFHWYQLOWPBLQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N YVFHWYQLOWPBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQBQJPKZIFIZNL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N RQBQJPKZIFIZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNKURDAONQZBTA-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N WNKURDAONQZBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- SVXMAVYZODEYSD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 SVXMAVYZODEYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYNFFRYWJJFBPX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 BYNFFRYWJJFBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNZFSRVPEPWAND-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCCC)=CC=CC2=C1N(C)C CNZFSRVPEPWAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRXIHRLHOVRAAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 IRXIHRLHOVRAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHJSCSXKOMYJKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZHJSCSXKOMYJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUTBXJYESJZTLZ-UHFFFAOYSA-N CCOCC1=NC(C(N)=NC2=C3C=CC=C2)=C3N1CC[S+]1C(S(N)(=O)=O)=CC=C1 Chemical compound CCOCC1=NC(C(N)=NC2=C3C=CC=C2)=C3N1CC[S+]1C(S(N)(=O)=O)=CC=C1 KUTBXJYESJZTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOJGMRJHANHMBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 DOJGMRJHANHMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 19
- GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract description 4
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 8
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class C1CCCC2=C1N=C(N)C1=C2NC=N1 YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCN)C=1C1=CC=CC=C1 VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- KTQKNZIBLAHCLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 KTQKNZIBLAHCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GZQNTWHQJJVIAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 GZQNTWHQJJVIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- MKCZDGALUNUJKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MKCZDGALUNUJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRIMLQSOHGDXKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZRIMLQSOHGDXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLPQVOQZJTRIP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-5-(2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)pentanamide Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCC(=O)NC(C)(C)C)C=1C1=CC=CC=C1 LVLPQVOQZJTRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical group CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCN)C3=C(N)N=C21 YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYVJAAHBDKXPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCN XJYVJAAHBDKXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASAJWDIBWDESE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 XASAJWDIBWDESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLDRBGNVCKFGV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-1-methoxyhexan-2-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(C(CCCCN)COC)C=NC3=C(N)N=C21 JTLDRBGNVCKFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMAKSLECABUCE-UHFFFAOYSA-N 1-(sulfamoylamino)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(NS(=O)(=O)N)C=NC3=CN=C21 URMAKSLECABUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYVATXKRIRXJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-h]quinoline 3H-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class N1C=NC=2C=CC=3C=CC=NC3C21.N2CNC1CC=C3C=CC=NC3=C12 KUYVATXKRIRXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVYZWLGEJABCN-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl n-tert-butylcarbamate Chemical class C1=CC=CC2=C3N(OC(=O)NC(C)(C)C)CNC3CN=C21 JIVYZWLGEJABCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZDHFZCICVMMQD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(CCCC)=N3)C3=C(N)N=C21 DZDHFZCICVMMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLIZANTUCOSLU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ODLIZANTUCOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWBUMSXMZLASP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 USWBUMSXMZLASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZQHVYVXCGXFU-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl n-tert-butylcarbamate Chemical compound C1CCCC2=C3N(OC(=O)NC(C)(C)C)C=NC3=CN=C21 XYZQHVYVXCGXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 229910019582 Cr V Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010073245 Meningitis aspergillus Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- CHOFFWYZWPMLSE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)COCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)COCC CHOFFWYZWPMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INYBPFKOZSIRCL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC INYBPFKOZSIRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSPDCGTTATKHI-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC HWSPDCGTTATKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J ToTo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2S1 MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMLKIRJIAFRKA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinoline-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(S(=O)(=O)N)C=NC3=CN=C21 AYMLKIRJIAFRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- WRHUDFRWZFBPEF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.OC(=O)C(F)(F)F WRHUDFRWZFBPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCRWMMYQYGBCA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 DZCRWMMYQYGBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIKKTVKYZZZRO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 CJIKKTVKYZZZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCXUOHIKZUVGN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FXCXUOHIKZUVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNUGSFVHHZMQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OJNUGSFVHHZMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNSQTROMDFHDF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCCC)=CC=CC2=C1 OLNSQTROMDFHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREXESJHYASJCE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZREXESJHYASJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGPWSRILYXNIS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CCCC2=C3N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=NC3=C(N)N=C21 YQGPWSRILYXNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQRHVSBAVUHLJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 WTQRHVSBAVUHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCQKRKGSYNVOT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-1,1,1-trifluoro-n-methylmethanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN(C)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 STCQKRKGSYNVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KFWYLTXVPPAJFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=1C1=CC=CC=C1 KFWYLTXVPPAJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N tetrahydroquinoline Natural products C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są związki imidazochinolinowe, podstawione w pozycji 1 sulfonoamidową lub sulfamidową grupą funkcyjną, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków do wytwarzania tej kompozycji. Związki według wynalazku, będące modyfikatorami odpowiedzi immunologicznej, mogą indukować biosyntezę różnych cytokin i są użyteczne w leczeniu chorób obejmujących choroby wirusowe i nowotworowe.
Pierwszym pewnym doniesieniem dotyczącym układu pierścieniowego 1H-imidazo[4,5-c]-chinoliny jest publikacja Backman i in., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), w której opisano syntezę 1-{6-metoksy-8-chinolinylo)-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny w celu ewentualnego zastosowania jako środka przeciwko malarii. Później doniesiono o syntezach różnych podstawionych 1H-imidazo[4,5-c]chinolin. Na przykład Jain i in., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), zsyntetyzowali związek 1-[2-(4-piperydylo)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę jako ewentualny środek przeciwdrgawkowy i sercowo-naczyniowy. Także w Baranov i in., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), opisano szereg 2-oksoimidazo[4,5-c]chinolin, a w Berenyi i in., L. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), opisano pewne oksoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Później stwierdzono, że pewne 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy i ich pochodne podstawione w pozycjach 1 i 2 są użyteczne jako środki przeciwwirusowe, leki rozszerzające oskrzela i immunomodulatory. Opisano je między innymi w opisach patentowych US nr 4689338, 4698348, 4929624; 5037986, 5268376, 5346905 i 5389640.
Układ pierścieniowy imidazochinoliny pozostaje w dalszym ciągu interesujący, jak widać np. w WO 98/30562, EP 894 797 oraz WO 00/09506. W EP 894 797 opisano zwią zki imidazochinolinowe podstawione grupą amidową, które są użyteczne jako związki modyfikujące odpowiedź immunologiczną, podczas gdy w WO 00/09506 ujawniono imidazochinoliny zawierające podstawnik sulfonoamidowy, w którym azot sulfonoamidowy jest częścią nasyconego pierścienia heterocyklicznego. Pomimo tych prób, w dalszym ciągu istnieje jednak zapotrzebowanie na związki mające zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej na drodze indukcji biosyntezy cytokin lub innych mechanizmów.
Opracowano nową klasę związków, które są użyteczne do indukowania biosyntezy cytokin u zwierząt.
Wynalazek dotyczy związków imidazochinolinowych o ogólnym wzorze (I)
ΝΚ
(i) w którym wiązania oznaczone liniami przerywanymi występują lub są nieobecne,
R1 oznacza -C2-4alkilo-NR3-SO2-X-R4;
X oznacza wią zanie lub -NR5-;
R4 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -C1-4alkil, -OCH3, -OCF3, -C(O)CF3, fenyl, -COOH i -S(O)2CH3; naftyl, ewentualnie podstawiony grupą dimetyloaminową; tienyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca i metoksykarbonyl; izochinolinyl; chinolinyl;
PL 211 009 B1
C1-4alkil, ewentualnie postawiony fenylem lub atomem fluorowca; -CF3 lub -CH=CH-fenyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; -C1-4alkil i-C1-2alkilo-O-C1-2alkil;
R3 oznacza atom wodoru;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl albo R4 i R5 mogą być połączone z utworzeniem pierścienia pirolidynowego, piperydynowego, piperazynowego lub tiomorfolinowego, przy czym pierścień piperydynowy i piperazynowy mogą być ewentualnie podstawione etylem lub etoksykarbonylem, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki, w których X oznacza wiązanie.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza -(CH2)2-4-NR3-SO2-R4.
Korzystne są związki, w których jest wybrany z grupy obejmującej C1-10alkil, C1-4alkil ewentualnie podstawiony fenylem lub atomem fluorowca; fenyl, ewentualnie podstawiony 1 - 5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -C1-4alkil, -OCH3, -OCF3, -C(O)CF3, fenyl, -COOH i -S(O)2CH3; naftyl, ewentualnie podstawiony grupą dimetyloaminową; tienyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca i metoksykarbonyl; izochinolinyl; chinolinyl;
Korzystne są związki, w których wiązania oznaczone linią przerywaną nie występują.
Korzystne są związki, w których X oznacza -NR5-.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza -(CH2)2-4-NR3-SO2-NR5-R4.
Korzystne są związki, w których R4 i R5 są połączone tworząc pierścień pirolidynowy, tiomorfolinowy, piperydynowy lub piperazynowy, przy czym pierścień piperydynowy i piperazynowy mogą być ewentualnie podstawione etylem lub etoksykarbonylem.
Korzystne są związki, w których R4 oznacza C1-4-alkil, a R5 oznacza metyl.
Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
N2-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-2-tiofenosulfonoamid;
1
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-1-benzenosulfonoamid;
N8-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-8-chinolinosulfonoamid;
1
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid;
N8-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-8-chinolinosulfonoamid;
2
N2-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
2
N2-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
1
N1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-benzenosulfonoamid;
N8-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-8-chinolinosulfonoamid;
1
N1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
1
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}metanosulfonoamid;
PL 211 009 B1
N2-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}-2-tiofenosulfonoamid;
N1-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-2-tiofenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-3-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-1-benzenosulfonoamid;
N8-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-8-chinolinosulfonoamid;
N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo}-2-tiofenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid;
N2-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
N1-[4-{4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1{-4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-1-benzenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-11H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N1-{4-[4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-N,N-dimetylosulfamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N4-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo}-4-tiomorfolinosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-1-pirolidynosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid; oraz
N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}fenylometanosulfonoamid. Korzystny jest związek, wybrany z grupy obejmującej: N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N2-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-nitro-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-amino-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-nitro-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-amino-1-benzenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo]-metanosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-butanosulfonoamid;
N1-|4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
oraz
N-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)-butylo]metanosulfonoamid.
PL 211 009 B1
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tej kompozycji jest to, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym X oznacza wiązanie albo oznacza -NR5-.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków zdefiniowanych powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby związanej z odpowiedzią immunologiczną pobudzaną przez cytokiny, jaką jest choroba wirusowa.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze I, w którym X oznacza wiązanie albo oznacza
-NR5-.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków zdefiniowanych powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby związanej z odpowiedzią immunologiczną pobudzaną przez cytokiny, jaką jest choroba nowotworowa.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze I, w którym X oznacza wiązanie albo oznacza
-NR5-.
Związki o wzorze I są użyteczne jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej ze względu na ich zdolność do indukowania biosyntezy cytokin i tym samym modulowania odpowiedzi immunologicznej podczas podawania zwierzętom. W związku z tym są to związki użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych, takich jak choroby wirusowe i nowotworowe, które są wrażliwe na takie zmiany odpowiedzi immunologicznej.
Poniżej opisano sposoby syntezy związków o wzorze (I) i związki pośrednie przydatne w syntezie tych związków.
Imidazochinoliny według wynalazku można wytwarzać według schematu reakcji I, na którym R1, R2 i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Zgodnie z etapem (1) schematu reakcji I, 4-chloro-3-nitrochinolinę o wzorze II poddaje się reakcji z aminą o wzorze R1NH2, w którym R1 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, z wytworzeniem 3-nitrochinolino-4-aminy o wzorze III. Reakcję można prowadzić przez dodanie aminy do roztworu związku o wzorze II w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan i ewentualnie ogrzewanie. Wiele chinolin o wzorze II to znane zwią zki (patrz np. opis patentowy US nr 4689338 i cytowane w nim źródła literaturowe).
Zgodnie z etapem (2) schematu reakcji I, 3-nitrochinolino-4-aminę o wzorze III redukuje się z wytworzeniem chinolino-3,4-diaminy o wzorze IV. Korzystnie redukcję prowadzi się stosują c typowy katalizator uwodornienia heterogenicznego, taki jak platyna na węglu lub pallad na węglu. Reakcję można dogodnie prowadzić w aparacie Parra w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol izopropylowy lub toluen.
Zgodnie z etapem (3) schematu reakcji I, chinolino-3,4-diaminę o wzorze IV poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym lub jego równoważ nikiem z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze V. Odpowiednie równoważ niki kwasu karboksylowego obejmują halogenki kwasowe, ortoestry i 1,1-dialkoksyalkiloalkanoniany. Kwas karboksylowy lub równoważnik się dobiera tak, że będzie dostarczał pożądany podstawnik R2 w związku o wzorze V. Przykładowo, ortomrówczan trietylu dostarczy związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, a ortooctan trietylu dostarczy związek, w którym R2 oznacza metyl. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen. Reakcję prowadzi się stosując ogrzewanie w stopniu wystarczającym do odparowania dowolnego alkoholu lub wody powstałych jako produkt uboczny reakcji.
Zgodnie z etapem (4) schematu reakcji I, 1H-imidazo[4,5-c]chinolinę o wzorze V utlenia się z wytworzeniem 5N-tlenku 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze VI stosują c typowy ś rodek utleniają cy, który jest zdolny do tworzenia N-tlenków. Korzystne warunki reakcji obejmują poddawanie reakcji roztworu związku o wzorze V w chloroformie z kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym w warunkach otoczenia.
Zgodnie z etapem (5) schematu reakcji I, 5N-tlenek 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze VI aminuje się z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze VII, który stanowi odmianę wzoru I. Etap (5) obejmuje (i) poddawanie reakcji związku o wzorze VI ze środkiem acylującym, a nastę pnie (ii) poddawanie produktu reakcji ze ś rodkiem aminują cym. Część (i) etapu (5) obejmuje poddawanie reakcji N-tlenku o wzorze VI ze środkiem acylującym. Odpowiednie środki acylujące obejmują chlorki alkilu lub arylosulfonylu (np. chlorek benzenosulfonylu, chlorek metanosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu). Korzystne są chlorki arylosulfonylu. Najkorzystniejszy jest chlorek para6
PL 211 009 B1 toluenosulfonylu. Część (ii) etapu (5) obejmuje poddawanie produktu z części (i) reakcji z nadmiarem środka aminującego. Odpowiedni środek aminujacy stanowi amoniak (np. w postaci wodorotlenku amonu) i sole amonowe (np. węglan amonu, wodorowęglan amonu, fosforan amonu). Korzystny jest wodorotlenek amonu. Reakcję korzystnie prowadzi się przez rozpuszczenie N-tlenku o wzorze VI w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dodanie ś rodka aminują cego do roztworu, a następnie powolne dodanie środka acylującego. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
Alternatywnie, etap (5) można prowadzić przez (i) poddawanie N-tlenku o wzorze VI reakcji z izocyjanianem, a nastę pnie (ii) hydrolizę uzyskanego produktu. Część (i) obejmuje poddawanie N-tlenku reakcji z izocyjanianem, w którym grupa izocyjanianowa jest związana z grupą karbonylową. Korzystne izocyjaniany obejmują izocyjanian trichloroacetylu i izocyjaniany aroilu, takie jak izocyjanian benzoilu. Reakcję izocyjanianu z N-tlenkiem prowadzi się w zasadniczo bezwodnych warunkach przez dodanie izocyjanianu do roztworu N-tlenku w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan. Część (ii) obejmuje hydrolizę produktu z części (i). Hydrolizę można prowadzić typowymi sposobami, takimi jak ogrzewanie w obecności wody lub niższego alkanolu ewentualnie w obecnoś ci katalizatora, takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub niż szy alkoholan.
Związki według wynalazku, w których podstawnik R1 zawiera grupę sulfonoamidową, można także wytwarzać według schematu reakcji II, na którym R2, R4 i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Zgodnie ze schematem reakcji II, aminoalkilo-podstawioną 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze VIII poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu o wzorze IX z wytworzeniem związku o wzorze X, który stanowi odmianę wzoru I. Reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub N,N-diizopropyloetyloamina. Wiele 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amin o wzorze VIII to znane związki, patrz np. opis patentowy US 6069149 (Namba); inne mogą być łatwo wytworzone z zastosowaniem znanych sposobów syntezy. Wiele chlorków sulfonylu o wzorze IX jest dostępnych w handlu; inne mogą być łatwo wytworzone z zastosowaniem znanych sposobów syntezy. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
PL 211 009 B1
Schemat reakcji II
Związki według wynalazku, w których podstawnik R1 zawiera grupę sulfonoamidową, można także wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji III, na którym R2, R4 i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a m oznacza 2-4.
Zgodnie ze schematem reakcji III, aminoalkilo-podstawioną 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze VIII poddaje się reakcji z bezwodnikiem sulfonowym o wzorze XI z wytworzeniem zwią zku o wzorze X, który stanowi odmian ę wzoru I. Reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecno ś ci zasady, takiej jak pirydyna lub N,N-diizopropyloetyloamina. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia w acetonitrylu. Wiele bezwodników sulfonowych o wzorze XI jest dostę pnych w handlu; inne mogą być łatwo wytworzone z zastosowaniem znanych sposobów syntezy. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
Schemat reakcji III
Trzeciorzędowe sulfonoamidy według wynalazku można wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji IV, na którym R2, R3, R4 i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a m oznacza 2-4.
Zgodnie ze schematem reakcji IV, 1H-imidazo[4,5-c]chinolinylosulfonoamid o wzorze X poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze XII z wytworzeniem związku o wzorze XIII, który stanowi odmianę wzoru I. Reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia przez dodanie wodorku sodu do roztworu związku o wzorze X w N,N-dimetyloformamidzie, a następnie dodanie halogenku. Wiele halogenków o wzorze XII jest dostępnych w handlu; inne mogą być łatwo wytworzone z zastosowaniem znanych sposobów syntezy. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
PL 211 009 B1
Związki według wynalazku, w których R1 zawiera grupę sulfamidową, można wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji V, na którym R2, R4, R5 i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a m oznacza 2-4.
Zgodnie z etapem (1) schematu reakcji V, aminoalkilo-podstawioną 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze VIII poddaje się reakcji z chlorkiem sulfurylu z wytworzeniem in situ chlorku sulfamoilu o wzorze XIV. Reakcję można prowadzić przez dodanie roztworu chlorku sulfurylu w dichlorometanie do roztworu związku o wzorze VIII w dichlorometanie w obecności jednego równoważnika 4-(dimetyloamino)pirydyny. Reakcję korzystnie prowadzi się w obniżonej temperaturze (-78°C). Ewentualnie po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można pozostawić do ogrzania się do temperatury otoczenia.
Zgodnie z etapem (2) schematu reakcji V, aminę o wzorze R5R4NH poddaje się reakcji z chlorkiem sulfamoilu o wzorze XIV z wytworzeniem sulfamidu 1H-imidazo[4,5-c]chinolinylu o wzorze XV, który stanowi odmianę wzoru I. Reakcję można prowadzić przez dodanie roztworu zawierającego 2 równoważ niki aminy i 2 równoważniki trietyloaminy w dichlorometanie do mieszaniny reakcyjnej uzyskanej Zgodnie z etapem (1). Dodanie korzystnie prowadzi się w obniżonej temperaturze (-78°C). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można pozostawić do ogrzania do temperatury otoczenia. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi sposobami.
Tetrahydroimidazochinoliny według wynalazku można wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji VI, na którym R2, R3, R4 i R5 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a m oznacza 2-4.
Zgodnie z etapem (1) schematu reakcji VI, aminoalkilopodstawioną 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze XVI redukuje się z wytworzeniem aminoalkilopodstawionej 6,7,8,9-tetrahydro-1Himidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XVII. Korzystnie redukcję prowadzi się przez przeprowaPL 211 009 B1 dzanie w zawiesinę lub rozpuszczenie związku o wzorze XVI w kwasie trifluorooctowym, dodawanie katalitycznej ilości tlenku (IV) platyny, a następnie poddawanie mieszaniny działaniu wodoru pod ciśnieniem. Reakcję można dogodnie prowadzić w aparacie Parra. Produkt lub jego sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
Zgodnie z etapem (2a) schematu reakcji VI, aminoalkilopodstawioną 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze XVII poddaje się reakcji z wytworzeniem związku o wzorze XVIII, który stanowi odmianę wzoru I. Gdy R3 oznacza atom wodoru, reakcję można prowadzić jednoetapowo zgodnie ze sposobami przedstawionymi na schematach reakcji II i III powyżej, stosując tetrahydroimidazochinolinę o wzorze XVII zamiast imidazochinoliny o wzorze VIII. Gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, reakcję można prowadzić w dwóch etapach, przy czym jeden etap prowadzi się zgodnie ze sposobami według schematów reakcji II i III, a drugi prowadzi się zgodnie ze schematem reakcji IV stosując analog tetrahydroimidazochinolinowy imidazochinoliny. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
Zgodnie z etapem (2b) schematu reakcji VI, aminoalkilopodstawioną 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze XVII poddaje się reakcji z wytworzeniem związku o wzorze XIX, który stanowi odmianę wzoru I. Reakcję można prowadzić zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie reakcji V, stosując tetrahydroimidazochinolinę o wzorze XVII zamiast imidazochinoliny o wzorze VIII. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól moż na wyodrę bnić typowymi sposobami.
Tetrahydroimidazochinoliny według wynalazku można także wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji VII, na którym R2, R3, R4, R5 i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a m oznacza 2-4.
Zgodnie z etapem (1) schematu reakcji VII, tert-butylokarbaminian 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolinylu o wzorze XX hydrolizuje się z wytworzeniem aminoalkilopodstawionej 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XXI. Reakcję można prowadzić przez rozpuszczenie związku o wzorze XX w mieszaninie kwasu trifluorooctowego i acetonitrylu i mieszanie w temperaturze otoczenia. Alternatywnie, związek o wzorze XX moż na połączyć z rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ogrzewać na łaźni parowej. Tert-butylokarbaminiany tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolinylu o wzorze XX można wytworzyć stosując sposoby syntezy ujawnione w opisie patentowym US 5352784 (Nikolaides). Produkt lub jego sól można wyodrębnić typowymi sposobami.
PL 211 009 B1
Etapy (2a) i (2b) można prowadzić w taki sam sposób jak na schemacie reakcji VI.
Pewne związki o wzorze I można łatwo wytworzyć z innych związków o wzorze I. Przykładowo związki, w których podstawnik R4 zawiera grupę chloroalkilową, można poddać reakcji z aminą z utworzeniem podstawnika R4 podstawionego drugorzędową lub trzeciorzędową grupą aminową; związki, w których podstawnik R4 zawiera grupę nitrową, można poddać redukcji z wytworzeniem związku, w którym podstawnik R4 zawiera pierwszorzędową grupę aminową .
Stosowane tu określenia „alkil i przedrostek „-alk obejmują zarówno grupy prostołańcuchowe jak i rozgałęzione. Jeśli nie określono inaczej, te grupy zawierają 1-20 atomów węgla.
Określenie „fluorowcoalkil dotyczy grup, które są podstawione jednym lub większą liczbą atomów fluorowca i obejmuje grupy, w których wszystkie z dostępnych atomów wodoru są zastąpione atomami fluorowca. Dotyczy to także grup, które zawierają przedrostek „fluorowcoalk. Przykłady odpowiednich grup fluorowcoalkilowych obejmują chlorometyl, trifluorometyl, itp.
Określenie „aryl obejmuje karbocykliczne aromatyczne pierścienie lub układy pierścieniowe, w szczególności fenyl, naftyl. Okreś lenie „heteroaryl obejmuje aromatyczne pierścienie lub układy pierścieniowe, które zawierają co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu (np. O, S, N), w szczególności tienyl, chinolinyl, izochinolinyl, oksazolil, tiazolil.
„Heterocyklil obejmuje niearomatyczne pierścienie lub układy pierścieniowe, które zawierają co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu (np. O, S, N), w szczególności pirolidynyl, tiomorfolinyl, piperydynyl, piperazynyl.
We wzorach strukturalnych reprezentujących związki według wynalazku pewne wiązania przedstawione są linią przerywaną. Taki sposób przedstawienia oznacza, że dane wiązanie może występować lub może go nie być. Tak więc związki według wynalazku mogą stanowić albo związki imidazochinolinowe albo związki tetrahydroimidazochinolinowe.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci diastereomerów i enancjomerów, soli, solwatów, odmian polimorficznych, itp.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku jak opisano powyżej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL 211 009 B1
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku wystarczającą do wywołania skutku terapeutycznego, takiego jak indukcja cytokin, aktywność przeciwnowotworowa i/lub przeciwwirusowa. Chociaż dokładna ilość związku aktywnego użytego w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zmienia się w zależności od czynników znanych fachowcom, takich jak właściwości fizyczne i chemiczne związku, jak również właściwości nośnika i zamierzony tryb dawkowania, oczekuje się, że kompozycje według wynalazku zawierają wystarczającą ilość substancji czynnej dla dawki związku od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg masy ciała leczonego osobnika, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg. Można stosować dowolne typowe postacie dawkowane, takie jak tabletki, pastylki do ssania, preparaty pozajelitowe, syropy, kremy, maści, preparaty aerozolowe, opatrunki przezskórne, opatrunki przezśluzówkowe itp.
Związki według wynalazku można podawać jako pojedynczy środek terapeutyczny w trybie leczenia lub związki według wynalazku można podawać w połączeniu z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, w tym dodatkowych modyfikatorów odpowiedzi immunologicznej, środków przeciwwirusowych, antybiotyków, itp.
W doświadczeniach przeprowadzonych według zestawu testów przedstawionego poniżej wykazano, że związki według wynalazku indukują wytwarzanie pewnych cytokin. Wyniki te wskazują, że związki są użyteczne jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, które mogą modulować odpowiedź immunologiczną na szereg różnych sposobów, co decyduje o ich użyteczności w leczeniu różnych zaburzeń.
Cytokiny, których wytwarzanie może być indukowane przez podawanie związków według wynalazku, obejmują na ogół interferon α (IFN-α) i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α), jak również pewne interleukiny (IL). Cytokiny, których biosynteza może być indukowana przez związki według wynalazku, obejmują IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 i 12 i różne inne cytokiny. Ze względu na zdolność cytokin między innymi do hamowania wytwarzania wirusów i wzrostu komórek nowotworowych, związki są użyteczne w leczeniu chorób wirusowych i nowotworowych.
Oprócz zdolności do indukowania wytwarzania cytokin, związki według wynalazku mają wpływ na inne aspekty wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Przykładowo mogą one stymulować aktywność krwinek białych o działaniu cytotoksycznym, który to efekt może być spowodowany indukcją cytokin. Związki mogą także aktywować makrofagi, które z kolei stymulują sekrecję tlenku azotu i wytwarzanie dodatkowych cytokin. Ponadto związki mogą powodować proliferację i różnicowanie limfocytów B.
Związki według wynalazku mają także wpływ na nabytą odpowiedź immunologiczną. Przykładowo, mimo że zakłada się brak bezpośredniego wpływu związków na komórki T lub indukcję cytokin w komórkach T, podawanie związków prowadzi pośrednio do wytwarzania cytokiny IFN-γ w limfocytach T wspomagających typu 1 (Th1) i do hamowania wytwarzania cytokin IL-4, IL-5 i IL-13 w limfocytach T wspomagających typu 2 (Th2). Taka aktywność oznacza, że związki są użyteczne w leczeniu chorób, w których pożądane jest podwyższenie progu mechanizmu fizjologicznego odpowiedzi Th1 i/lub obniżenie progu mechanizmu fizjologicznego odpowiedzi Th2. Z uwagi na zdolność związków według wynalazku do hamowania odpowiedzi immunologicznej Th2 oczekuje się, że będą one użyteczne w leczeniu chorób atopowych, np. atopowego zapalenia skóry, astmy, alergii, alergicznego nieżytu nosa; liszaja rumieniowatego układowego; jako środek wspomagający w szczepionkach na odporność komórkową i ewentualnie w leczeniu nawrotowych schorzeń grzybiczych i chlamydii.
Ze względu na zdolność związków do modyfikowania odpowiedzi immunologicznej są one użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu różnych stanów. Ze względu na ich zdolność do indukowania wytwarzania cytokin, takich jak IFN-α i/lub TNF-α, związki są szczególnie użyteczne w leczeniu chorób wirusowych i nowotworowych. Taka aktywność immunomodulatorowa sugeruje, że związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu takich chorób jak wymienione poniżej: choroby wirusowe, obejmujące brodawki genitalne; brodawki zwykłe; brodawki podeszwowe; wirusowe zapalenie wątroby B; wirusowe zapalenie wątroby C; wirus opryszczki zwykłej typu I i II; mięczak zakaźny; HIV; CMV; VZV; nowotwory śródnabłonkowe, takie jak śródnabłonkowy nowotwór szyjki macicy; wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) i związane z nim nowotwory; choroby grzybicze, np. wywołane przez Candida, kropidlakowe i kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; choroby nowotworowe, np. rak podstawnokomórkowy, białaczka kosmatokomórkowa, mięsak Kaposi'ego, rak nerkowokomórkowy, rak płaskokomórkowy, białaczka szpikowa, szpiczak mnogi, czerniak, chłoniak nieziarniczy, skórny chłoniak z komórek T oraz inne raki; choroby pasożytnicze, np. pneumocytoza wywołana przez Pneumocystis carnii, kryptosporydioza, histoplazmoza, toksoplasmoza, zakażenie
PL 211 009 B1 świdrowcem i leiszmanioza; oraz zakażenia bakteryjne, np. prątkiem gruźlicy i prątkiem ptasim. Ponadto związki według wynalazku można stosować w leczeniu chorób lub stanów obejmujących egzemę; eozynofilię; nadpłytkowość samoistną; trąd; stwardnienie rozsiane; zespół Ommena; liszaj rumieniowaty; chorobę Bowena; grudkowatość bowenoidalna, jak również w celu wzmożenia lub stymulacji gojenia ran, w tym ran przewlekłych.
Związki według wynalazku umożliwiają indukowanie biosyntezy cytokin u zwierząt przez podawanie skutecznej ilości związku lub kompozycji według wynalazku. Ilość związku skuteczna w indukowaniu biosyntezy cytokin jest ilością wystarczającą do indukowania wytworzenia w jednym lub wielu typach komórek, takich jak monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki B, takiej ilości jednej lub większej liczby cytokin, takich jak np. IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 i 12, że poziom tych cytokin jest wyższy niż poziom tła. Dokładna ilość zmienia się w zależności od czynników znanych w dziedzinie, ale oczekuje się, że dawka wynosi od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg.
Związki według wynalazku są użyteczne do leczenia zakażenia wirusowego lub choroby nowotworowej u zwierząt, przez podawanie skutecznej ilości związku lub kompozycji według wynalazku. Ilością skuteczną związku do leczenia lub hamowania zakażenia wirusowego jest taka ilość, która prowadzi do zmniejszenia jednego lub większej liczby objawów zakażenia wirusowego, takich jak wywołane wirusem organiczne zmiany chorobowe, obciążenie wirusowe, szybkość wytwarzania wirusa i śmiertelność w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi. Dokładna ilość zmienia się w zależności od czynników znanych w dziedzinie, ale oczekuje się, że dawka wynosi od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg. Ilością skuteczną związku do leczenia schorzenia nowotworowego jest taka ilość, która prowadzi do zmniejszenia wielkości nowotworu lub liczby ognisk nowotworu. Ponownie, dokładna ilość zmienia się w zależności od czynników znanych w dziedzinie, ale oczekuje się, że dawka wynosi od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których t.t. oznacza temperaturę topnienia.
P r z y k ł a d 1
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid
NH.
Chlorek 5-dimetyloamino-1-naftalenosulfonylu (1,82 g, 6,74 mmola) dodano do mieszaniny N,N-diizopropyloetyloaminy (1,23 ml, 7,06 mmola), dichlorometanu (15 ml) i 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (2,0 g, 6,42 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol do uzyskania klarownego roztworu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano żel krzemionkowy, a następnie usunięto rozpuszczalniki. Żel krzemionkowy umieszczono w kolumnie, a następnie prowadzono elucję chloroformem z gradientem skokowym do 9:1 chloroform:metanol. Uzyskany produkt poddano rekrystalizacji z N,N-dimetyloformamidu i wody dejonizowanej, w wyniku czego otrzymano 2,5 g N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamidu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej, t.t. 223-224°C. Analiza: Obliczono dla C30H36N6O2S: %C - 66,15; %H - 6,66; %N - 15,43; Stwierdzono: %C - 66,36; %H - 6,34; %N - 15,23.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 2
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid
Zawiesinę 1-(4-aminobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,5 g, 2,0 mmole) w pirydynie (250 ml) ogrzewano do 60°C w celu rozpuszczenia aminy. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do około 30°C, a następnie powoli dodano chlorek 5-dimetyloamino-1-naftalenosulfonylu (0,5 g, 1,8 mmola). Po 1 godzinie dodano 0,3 g chlorku 5-dimetyloamino-1-naftalenosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C i utrzymywano w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu propylu i otrzymano N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid w postaci substancji stałej, t.t. 200-201°C.
P r z y k ł a d 3
N2-[4-(4-Amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid
Chlorek 2-tiofenosulfonylu (0,3 g w 10 ml dichlorometanu, 1,6 mmola) wkroplono do poddawanego mieszaniu roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,5 g, 1,6 mmola), dichlorometanu (40 ml) i pirydyny (0,8 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez kilka godzin, a następnie dodano dodatkową porcję chlorku 2-tiofenosulfonylu (0,1 g, 0,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez noc, a następnie zatężono pod próżnią. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 9:1 dichlorometan/metanol) i frakcje zawierające produkt przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,2 g N2-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamidu w postaci białawego proszku, t.t. 137,5-141,5°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (szeroki s, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (szeroki s, 2H), 4,47 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58-1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm-1; MS (El) m/e 457,1606 (457,1606 obliczono dla C22H27N5O2S2); Analiza: Obliczono dla C22H27N5O2S2: C - 57,74; H - 5,95; N - 15,30. Stwierdzono: C - 57,50; H - 5,98; N - 15,15.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 4
N-[4-(4-Amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]fenylometanosulfonoamid
ΝΗ
O=Ś=O
Chlorek α-toluenosulfonylu (0,5 g w 10 ml dichlorometanu, 2,7 mmola) wkroplono do poddawanego mieszaniu roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,75 g, 2,4 mmola), dichlorometanu (115 ml) i pirydyny (1 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 9:1 dichlorometan/metanol, Rf 0,16). Frakcje zawierające produkt połączono i przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/eter dietylowy otrzymano 0,65 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]fenylometanosulfonoamidu w postaci białej krystalicznej substancji stałej, t.t. 197,0-199,5°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J=7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J=5,4 Hz, 1H), 6,46 (szeroki s, 2H), 4,49 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,83-1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 cm-1; MS (El) m/e 465,2204 (465,2198 obliczono dla C25H31N5O2S); Analiza: Obliczono dla C25H31N5O2S: C - 64,49; H - 6,71; N - 15,04. Stwierdzono: C - 64,15; H - 6,71; N - 15,00.
P r z y k ł a d 5
N1-[4-(4-Amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-benzenosulfonoamid
NH.
1=0
Chlorek benzenosulfonylu (0,45 ml w 10 ml dichlorometanu, 3,5 mmola) wkroplono do poddawanego mieszaniu roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (1,0 g, 3,2 mmola), dichlorometanu (140 ml) i pirydyny (0,8 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 9:1 dichlorometan/metanol, Rf 0,28), a następnie poddano rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/eter dietylowy, w wyniku czego otrzymano 1,14 g N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-benzenosulfonoamid w postaci białego proszku, t.t. 75,5-79,0°C.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,2, 2H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43 (szeroki s, 2H), 4,45 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 451,2036 (451,2042 obliczono dla C24H29N5O2S); Analiza: Obliczono dla C24H29N5O2S: C - 63,83; H - 6,47; N - 15,51. Stwierdzono: C - 63,89; H - 6,42; N - 15,30.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 6
N-[4-(4-Amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid
ΝΗ.
Ϊ
Bezwodnik metanosulfonowy (0,6 g, 3,4 mmola) wkroplono do poddawanego mieszaniu roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (1,0 g, 3,2 mmola) i acetonitrylu (200 ml). W ciągu kilku minut powstał osad. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Frakcje rozdzielono i frakcję organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci białej substancji stałej. Po rekrystalizacji z octanu metylu otrzymano N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid w postaci białej krystalicznej substancji stałej, t.t. 195,1-196,0°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, 1=7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J=7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,44 (szeroki s, 2H), 4,52 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,02-2,86 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (q, J=7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm-1; MS (El) m/e 389,1889 (389,1885 obliczono dla C19H27N5O2S); Analiza: Obliczono dla C19H27N5O2S: C - 58,59; H - 6,99; N - 17,98. Stwierdzono: C - 58,26; H - 6,64; N -17,69.
P r z y k ł a d 7 1
Chlorowodorek N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-nitro-1-benzenosulfonoamidu
ΝΗ.
Zgodnie z ogólnym sposobem, z przykładu 5, połączono chlorek 3-nitrobenzenosulfonylu i 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę. N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-nitro-1-benzenosulfonoamid wyodrębniono jako chlorowodorek (biała substancja stała), t.t. 176,0-178,2°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (bardzo szeroki s, 2H), 8,49-8,42 (m, 2H), 8,21-8,17 (m, 2H), 8,06 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,71 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758,
735, 672, 661 cm-1; MS (El) m/e 496,1897 (496,1893 obliczono dla C24H28N6O4S). Analiza: Obliczono dla C24H2eN6O4S-HCi-H2O: C - 52,31; H - 5,67; N - 15,25. Stwierdzono: C - 52,26; H - 5,46; N - 15,09.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-amino-1-benzenosulfonoamidu
-nitro-1-benzenosulfonoamidu (0,4 g) w metanolu (250 ml) dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu (0,085 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru (3,44 x 105 Pa; 50 funtów/cal2) i wytrząsano w aparacie Parra przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Stały produkt poddano rekrystalizacji z 2-propanolu i otrzymano 0,18 g chlorowodorku N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-amino-1-benzenosulfonoamidu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej, t.t. 110,2°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (bardzo szeroki s, 2H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J=1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (szeroki s, 2H), 4,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,77 (q, J=6,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454,
1313, 1155, 1084, 754, 686 cm-1; MS (El) m/e 466,2150 (466,2151 obliczone dla C24H30N6O2S). Wartości obliczone dla C24H30N6O2S-HCl-0,25H2O: C - 56,79; H - 6,26; N - 16,56; Cl, 6,98. Stwierdzono: C - 56,87; H - 6,22; N - 16,19; Cl, 7,22.
P r z y k ł a d 9 1
Chlorowodorek N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-nitro-1-benzenosulfonoamidu
Zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 5, połączono chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu i 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę. N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-nitro-1-benzenosulfonoamid wyodrębniono jako chlorowodorek (biała substancja stała), t.t. 96,0°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (bardzo szeroki s, 2H), 8,38-8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,86 (q, J=6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (q, J=7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm-1; MS (El) m/e 496,1902 (496,1893 obliczono dla C24H28N6O4S). Analiza: Obliczono dla C24H28N6O4S-HCl-0,85H2O°C - 52,57; H - 5,64; N -15,33. Stwierdzono: C - 52,57; H - 5,46; N - 15,33.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-amino-1-benzenosulfonoamidu
-nitro-1-benzenosulfonoamidu (0,38 g) w metanolu (250 ml) dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu (0,085 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru (3,44 x 105 Pa; 50 funtów/cal2) i wytrząsano w aparacie Parra przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Stały produkt poddano rekrystalizacji z 2-propanolu i otrzymano 0,34 g chlorowodorku N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-amino-1-benzenosulfonoamidu w postaci białawego proszku, t.t. 203,1-205,0°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (bardzo szeroki s, 2H), 8,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,92 (szeroki s, 2H), 4,55 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J=6,4 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215,
3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm-1; MS (El) m/e 466,2145 (466,2151 obliczono dla C24H30N6O2S). Analiza: Obliczono dla C24H30N6O2S-HCl: C - 57,30; H - 6,21; N - 16,71. Stwierdzono: C - 57,36; H - 6,31; N - 16,21.
P r z y k ł a d 11
N5-[4-(4-Amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-izochinolinosulfonoamid
Zawiesinę chlorowodorku chlorku izochinolino-5-sulfonylu (0,83 g w 50 ml pirydyny, 3,1 mmola) wkroplono do poddawanego mieszaniu roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (1,0 g, 3,2 mmola) i dichlorometanu (175 ml). Roztwór zmienił barwę na jasnożółtą i utrzymywano go w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano dodatkową porcję 0,18 g chlorowodorku chlorku izochinolino-5-sulfonylu i reakcję kontynuowano przez dodatkowe 60 godzin. Żółty roztwór zatężono pod próżnią, rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto kolejno nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Frakcję organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 9:1 dichlorometan/metanol) i otrzymano 0,7 g N5-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-izochinolinosulfonoamidu w postaci białej krystalicznej substancji stałej, t.t. 96,0°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,30 (dd, J=7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (szeroki s,
PL 211 009 B1
2H), 4,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,50-1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 502,2151 (502,2151 obliczono dla C27H30N6O2S). Analiza: Obliczono dla C27H30N6O2S: C - 64,52; H - 6,02; N - 16,72. Stwierdzono: C - 64,03; H - 6,03; N - 16,55.
P r z y k ł a d 12
N-[4-(4-Amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo]metanosulfonoamid
Bezwodnik metanosulfonowy (0,19 g, 1,1 mmola) dodano do poddawanego mieszaniu roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,4 g, 1,07 mmola), dichlorometanu (75 ml) i acetonitrylu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 9:1 dichlorometan/metanol). Frakcje zawierające produkt połączono, przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,3 g N-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo]metanosulfonoamidu w postaci białej substancji stałej, t.t. 78,1-79,5°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, 3=7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,58 (szeroki s, 2H), 4,45 (szeroki s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (szeroki s, 2H); MS (CI) m/e 454 (M+H).
P r z y k ł a d 13
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-butanosulfonoamid
Roztwór 1-(4-aminobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (9,3 mg, 36 μmoli) w 10 ml dichlorometanu w zakręcanej probówce ochłodzono do -5°C. Chlorek butanosulfonylu (45 μmoli) dodano jako 0,3 M roztwór w dichlorometanie, przepuszczając gazowy argon przez mieszaninę podczas dodawania i jeszcze przez 15 sekund. Mieszaninę pozostawiono do odstania w -5°C przez noc. Dodano żywicę aminometylopolistyrenową (około 90 mg, 0,62 meq/g, 100-200 mesh, Bachem) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i wytrząsano przy około 600 obr/min przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono przez kolumnę Poli-Prep (Bio-Rad #731-1550) w celu usunięcia żywicy. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC w układzie Gilsona (kolumna Rainin Mikrosorb CIS, 21,4 x 250 mm, wielkość cząstek 8 μm, pory 6 nm (60 A), 10 ml/min, elucja gradientowa od 2-95% B w ciągu 25 min, zatrzymana na 95% B przez 5 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano. Substancję stałą rozpuszczono w około 3 ml mieszaniny 2:1 dichlorometan-metanol i wytrząsano z około 80 mg (300 gmoli) żywicy diizopropyloaminometylo-polistyrenowej (Argonaut PS-diEA, 3,86 mmola/g) przez
PL 211 009 B1 ~2 godziny w celu uzyskania wolnej aminy, a następnie przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci substancji stałej. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H).
P r z y k ł a d 14
N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid
Zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 5, połączono 1-(4-aminobutylo)-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę i chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu. Po rekrystalizacji z mieszaniny 4:1 octan n-propylu/metanol otrzymano N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid w postaci białej krystalicznej substancji stałej, t.t. 191,0-193,0°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,67 (szeroki s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65 (szeroki s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,90 (szeroki s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (szeroki s, 2H), 1,75 (szeroki s, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (CI) m/e 476 (M+H). Analiza: Obliczono dla C23H30FN5O3S: %C - 58,09; %H - 6,36; %N - 14,73; Stwierdzono: %C - 58,37; %H - 6,35; %N - 14,60.
P r z y k ł a d 15
N-[4-(4-Amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)-butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid
Część A
Roztwór chlorku benzoilu (5,3 g, 37,7 mmola) w dichlorometanie (100 ml) powoli dodano do roztworu N-{4-[(3-aminochinolino-4-ylo)amino]butylo]karbaminianu tert-butylu (12,5 g, 37,7 mmola) w dichlorometanie (250 ml) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez noc. Uzyskany osad wyodrębniono przez filtrację i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 11,0 g chlorowodorku N-(4-{[3-(benzoilamino)chinolino-4-ylo]amino}butylo)karbaminianu tert-butylu w postaci białej substancji stałej.
Część B
Trietyloaminę (7,26 g, 71,7 mmola) dodano do roztworu materiału z części A w etanolu (200 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano pomarańczowy syrop. Analiza widma masowego metodą HPLC wykazała, że syrop zawierał pożądany produkt i substancję wyjściową. Syrop roztworzono w dichlorometanie (100 ml) i następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano trietyloaminę (5 ml) i chlorek benzoilu (1,9 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 2 dni, po którym to czasie analiza metodą HPLC wskazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w alkoholu izopropylowym (150 ml). Dodano trietylo20
PL 211 009 B1 aminę (5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii (żel krzemionkowy; elucja 10% metanolem w dichlorometanie). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano rekrystalizacji z acetonitrylu i otrzymano 6,7 g N-[4-(2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]karbaminianu tert-butylu w postaci substancji stałej, t.t. 158-159°C.
Część C
Kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (1,05 równ. 65%) powoli dodano małymi porcjami do roztworu N-[4-(2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]karbaminianu tert-butylu (6,56 g, 15,75 mmola) w dichlorometanie (120 ml). Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną zadano 1% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml). Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Frakcje organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, w wyniku czego otrzymano jasnopomarań czowy syrop. Syrop roztarto z eterem dietylowym i otrzymano 5N-tlenku 6,8 g 1-[4-(tert-butylkarbamylo)butylo]-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny w postaci jasnobrązowej substancji stałej, t.t. 178-181°C.
Część D
Roztwór 5N-tlenku 1-[4-(tert-butylkarbamylo)butylo]-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (6,8 g, 15,75 mmola) w dichlorometanie (100 ml) oziębiono w łaźni lodowej. Dodano stężony wodorotlenek amonu (30 ml). Następnie dodano chlorek tosylu (3,0 g, 15,75 mmola) małymi porcjami w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zadano wodą (350 ml). Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Frakcje organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą. Tę substancję oczyszczono metodą rzutowej chromatografii (żel krzemionkowy, elucja 10% metanolem w dichlorometanie) i otrzymano 4,8 g produktu. Całość produktu wykorzystano w następnym etapie. Małą część poddano rekrystalizacji z toluenu i otrzymano N-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]karbaminian tert-butylu w postaci substancji stałej, t.t. 182-183°C. Analiza: Wartości obliczone dla C25H29N5O2: %C - 69,58; %H - 6,77; %N - 16,22; Stwierdzono: %C - 69,86; %H - 6,95; %N - 15,80.
Część E
Produkt z części D rozpuszczono w metanolu (15 ml) i 1N kwasie chlorowodorowym (100 ml), a nastę pnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do objętości około 50 ml. Dodanie stężony wodorotlenek amonu do uzyskania pH 12 nie spowodowało wytrącenia osadu. Nastawiono odczyn o pH 7 za pomocą 1 N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, a następnie octanem etylu. Warstwę wodną zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml), a następnie wyekstrahowano w sposób ciągły chloroformem ogrzewanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Ekstrakt chloroformu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano jasnobrązową substancję stałą. Tę substancję poddano rekrystalizacji z acetonitrylu i otrzymano 2,5 g 1-(4-aminobutylo)-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy w postaci biał awej substancji stałej, t.t. 175-177°C. Analiza: Obliczono dla C20H21N5: %C - 72,48; %H - 6,39; %N - 21,13; Stwierdzono: %C - 72,72; %H - 6,32; %N - 20,71.
Część F
1-(4-Aminobutylo)-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (0,331 g, 1,0 mmol) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (35 ml) i roztwór ochłodzono do 4°C, Powoli dodano roztwór 4-fluorobenzenochlorku sulfonylu (0,194 g, 1,0 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury otoczenia w ciągu weekendu. Mieszaninę reakcyjną zadano wodnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną zatężono, w wyniku czego uzyskano jasnożółtą substancję stałą. Tę substancję poddano rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego, a następnie oczyszczono metodą rzutowej chromatografii (żel krzemionkowy, elucja 10% metanolem w dichlorometanie). Czyste frakcje połączono i zatężono. Pozostałość poddano rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego i otrzymano 0,2 g N-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t. 214-216°C. Analiza: Obliczono dla C26H24FN5O2S: %C - 63,79; %H - 4,94; %N - 14,30; Stwierdzono: %C - 63,19; %H - 4,85; %N - 13,90. Widmo masowe M+1 = 490,2.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 16
N-[4-(4-Amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid
Stosując ogólny sposób z przykładu 15 Część F, 1-(4-aminobutylo)-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (0,331 g, 1,0 mmol) poddano reakcji z bezwodnikiem metanosulfonowym i otrzymano 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamidu w postaci białej substancji stałej, t.t. 234-235°C. Widmo masowe M+1 = 410,2.
P r z y k ł a d y 17-33
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono stosując sposoby syntezy przedstawione na schemacie reakcji II powyżej.
1-(2-Aminoetylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (25 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 7,4 ml (2 gram). Diizopropyloetyloaminę (11 gl, 1,2 równoważnik, dichlorometan (1 ml) i chlorek sulfonylu (1,1 równoważnika) dodano w kolejności. Fiolkę umieszczono w wytrząsarce na około 2 godziny, a następnie w sonikatorze przez około 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez noc i zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 gm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LCAPCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego sulfonoamidu.
PL 211 009 B1
| Nr przykładu | Struktura wolnej zasady | Masa stwierdzona |
| 17 | nh2 ć* S 0 Μ n 0 | 390,2 |
| 18 | nh2 U So rt II o | 460,2 |
| 19 | nh2 * US on K'S^ 0 | 430,1 |
| 20 | nh2 C* S ojf) n.;AP Η n O | 424,1 |
PL 211 009 B1
| 21 | νη2 Ós o nrBr H u 0 | 504,0 | |
| 22 | NH A^ U | 2 _TO i TO n^TOAci Π 11 * 0 | 492,0 |
| 23 | nh2 u s o/r H u 0 | 438,1 | |
| 24 | NH nTO ju, U | TO 0 | 534,0 |
| 25 | NH νΆ U | 2 . TOs H fi 0 | 480,2 |
| 26 | NHj ó w | 466,2 |
PL 211 009 B1
| 27 | h In 0 | JK, 0 Λ X ofY ' H H 0 | 454,1 |
| 28 | nh2 u\ ° to | 438,1 | |
| 29 | NK, Ćj X o 7/^^\ 0 | 450,1 | |
| 30 | N' JO [[ | nh2 Υν' X sjOl hYiS o 0 | 475,1 |
| 31 | NHj θ’ X o A UAA h s T n o | 474,2 | |
| 32 | nh2 X\oo Η π O | 474,1 | |
| 33 | NH. νΔ AJ U | ^Ni> / X θ Yl i N-S-W'H H Τ [Γ o | 517,2 |
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 34
Trifluorooctan N-[2-(4-ainino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo)etylo]metanosulfonoamidu
Ten związek wytworzono stosując sposoby z przykładów 17 - 33 powyżej z tym wyjątkiem, że użyto 1,1 równ. bezwodnika metanosulfonowego zamiast chlorku sulfonylu. (Masa stwierdzona = = 362,2).
P r z y k ł a d 35
Trifluorooctan N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]trifluorometanosulfonoamidu
Ten związek wytworzono stosując sposoby z przykładów 17-33 powyżej z tym wyjątkiem, że użyto 1,1 równ. trifluorobezwodnika metanosulfonowego zamiast chlorku sulfonylu. (Masa stwierdzona = 416,1).
P r z y k ł a d y 36 - 48
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono stosując sposoby syntezy przedstawione na schemacie reakcji II powyżej.
1-(4-Aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (25 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 7,4 ml (2 gram). Diizopropyloetyloaminę (14 gl, 1,0 równoważnik), dichlorometan (1 ml) i chlorek sulfonylu (1,0 równoważnik) dodano w kolejności. Fiolkę umieszczono w wytrząsarce na około 30 minut, po którym to czasie prawie całość przeszła do roztworu. Po jakimś czasie powstał osad. Dodano małą ilość metanolu i osad rozpuszczono. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na wytrząsarce jeszcze przez godzinę, a następnie umieszczono w sonikatorze na około 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą pomocy LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 gm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego sulfonoamidu.
PL 211 009 B1
| Nr przykładu | Struktura wolnej zasady | Masa stwierdzona |
| 36 | nk2 ći\ \ 0 N-.b Η fi 0 | 390,1 |
| 37 | nh2 \ <>r0' H u 0 | 482,1 |
| 38 | nh2 ó\ κΉ 0 | 418,1 |
| 39 | nh2 ^Ν-ΐΧ) Η u 0 | 452,1 |
| 40 | nh2 (iiN H u . 0 | 466,1 |
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d y 41-52
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono stosując sposoby syntezy przedstawione na schemacie reakcji II powyżej.
1-(4-Aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (25 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 7,4 ml (2 gram). Diizopropyloetyloaminę (14 gl, równoważnik), dichlorometan (1 ml) i chlorek sulfonylu (1,0 równoważnika) dodano w kolejności. Fiolkę umieszczono w sonikatorze w temperaturze otoczenia na około 60 minut. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 gm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego sulfonoamidu.
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 53
Trifluorooctan N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]trifluorometanosulfonoamidu
Ten związek wytworzono stosując sposoby z przykładów 41-52 powyżej z tym wyjątkiem, że użyto 1,0 równ. trifluorobezwodnika metanosulfonowego zamiast chlorku sulfonylu. (Masa stwierdzona = 444,1).
P r z y k ł a d y 54 - 71
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono stosując sposoby syntezy przedstawione na schemacie reakcji IV powyżej.
Część A
Katalityczną ilość tlenku platyny (IV) dodano do roztworu 1-(4-aminobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (2,75 g, 10,8 mmola) w kwasie trifluorooctowym (150 ml). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3,44 x 105 Pa (50 funtów/cal2). Po 1 tygodniu analiza metodą spektroskopii masowej wykazała obecność zarówno substancji wyjściowej jak i tetrahydro-produktu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano świeży katalizator i uwodornianie kontynuowano pod ciśnieniem 3,44 x 105 Pa (50 funtów/cal2). Po 2 tygodniach mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 1N kwasie chlorowodorowym (120 ml) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Roztwór zalkalizowano (pH 10) przez dodanie 50% wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano dichlorometanem (5 x 100 ml). Ekstrakty połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,08 g 1-(4-aminobutylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy w postaci białej substancji stałej.
Część B
1-(4-Aminobutylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (25 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 7,4 ml (2 gram). Diizopropyloetyloaminę (11 l, 1,2 równoważnika), dichlorometan (1 ml) i chlorek sulfonylu (1,1 równoważnika) dodano w kolejności. Fiolkę umieszczono w wytrząsarce na około 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez noc i zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu.
Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 μm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano przy pomocy LC-APCi/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego sulfonoamidu.
PL 211 009 B1
| Nr przykładu | Struktura wolnej zasady | Masa stwierdzona |
| 54 | nh2 χ Η ί 0 | 366,2 |
| 55 | nh2 \ o / H 0 | 366,1 |
| 56 | ΝΗ2 \ 0 rl ii O | 436,2 |
| 57 | NH, 0 w Η n 0 | 406,1 |
| 58 | NH, 0 . h4-0 o | 400,1 |
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 72
Trifluorooctan N-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamidu
PL 211 009 B1
Ten związek wytworzono stosując sposoby z przykładów 54 - 71 powyżej z tym wyjątkiem, że użyto 1,1 równ. bezwodnika metanosulfonowego zamiast chlorku sulfonylu. (Masa stwierdzona = = 338,2).
P r z y k ł a d y 73-201
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono zgodnie ze sposobem syntezy ze schematu reakcji II powyżej stosując następujące ogólne procedury.
1H-Imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (50 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 2 drachm (7,4 ml). Dodano diizopropyloetyloaminę (1,2 równoważnika) w dichlorometanie (~1 ml). Dodano roztwór zawierający chlorek sulfonylu (1,1 równoważnika) w dichlorometanie (~1 ml). Fiolkę umieszczono w wytrząsarce na około 2-16 godzin (zazwyczaj 2 godziny) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 gm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego sulfonoamidu.
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
| 95 | νη2 | ch3 X-hQ F | 470,1 | |
| Ν^τ 1J U | ,-Ν Ν | |||
| 96 | νη2 | Ch3 . | 528,1 | |
| Ν | ||||
| JLa Π τ | ~Ν | |||
| Μ | ^K-f-O-G | |||
| 97 | νη2 | ΡΗ3 | 511,1 | |
| Ν —J | ||||
| ίι I | Ν | |||
| s_rQ~CH· ,Ν-0 */ 0 | ||||
| 98 | νη2 nVn | ( | CH, | 508,1 |
| ιΓΥΛ | ||||
| r> CH, Ύκν | ||||
| 99 | νη2 ΧΛ | CH, Ν | 537,9 | |
| ^4-<ι H O s Br | ||||
| 100 | νη2 | ch3 | 516,0, 518,0 | |
| Ν'Χ' | Ν — | |||
| JLA- | -Ν | |||
| υ | 04-0 H,C-O |
PL 211 009 B1
| 101 | νη2 _ch3 o s Cl | 492,0, 494,0 |
| 102 | nh2 ch3 jj VF Vs-/y/ | 603,1 |
| 103 | nh2 ch3 tJ^yv ' Ftp | 520,1 |
| 104 | nh2 ch3 jA-yy 0 h3c | 482,1 |
| 105 | / p\3 O-. stp Br | 560,0, 562 |
PL 211 009 B1
| 106 | H3C | 484,1 |
| 107 | NH2 _CH3 ΓΤ~~Ν U □•W*’ «ttS H,C CH3 | 522,1 |
| 108 | NHz CH. Ν'τν0^ ΑΛΤ7 CX S 0 N-S-CH H u υπ3 | 364,1 |
| 109 | nh2 ch3 j&v° B-g-O | 432,0 |
| 110 | nh2 ch3 ??< o o/Ch- N-s-ΛΛ ch3 H \=/ | 519,1 |
| 111 | nh2 ch3 jV>^0 'Yg-0, | 392,2 |
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
| 127 | NHS CH, js\v^d ΙιΤΝ | 488,1 | |
| O | c, ii/0 Ύ> | ||
| 128 | nh2 Ν'^ϊ AJ El T | CH, t 3 ^-N /—O Y-' N | 488,0 |
| M | O Os«~. Z | ||
| V | |||
| Cl | |||
| 129 | NHz CH, | 490,1 | |
| hZ li i | w^° | ||
| M | A'o KI łi ths=o 'Z | ||
| F | |||
| 130 | NH2 nA aj fl 1 | CH, r 3 -N /—O W | 490,1 |
| M | O \ »TO | ||
| F | |||
| 131 | NH2 | CH, | 494,0 |
| nA AA fi T | -N /—0 “N | ||
| M | \ ,0 _ | ||
| EZs-zs>-c| Hó U |
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
| 145 | nh2 ch, U S Λ ν K i M C,-Q Cl | 522,0, 524,0 |
| 146 | nh2 ch3 iY0 U s \ o N-ćL Cl H / ° M | 522,0, 524,0 |
| 147 | NHj CH3 V U Λ P η7=ο c«-y Cl | 522,0, 524,0 |
| 148 | NH2 ch3 Iii N X | 528,2 |
| 149 | NK, ch3 C0 U s s-Rr; | 528,0, 530,0 |
PL 211 009 B1
| 150 | NR, | ch, / 3 N /—O N X oc' x^a 0 ^CJ | 528,0, 530,0 |
| 151 | NH | * CH, | 532, 534,0 |
| nX (l 1 | N r~ 0 | ||
| Xo KI N-o„ 0 | |||
| 152 | ΝΗ2 | CH, | 532, 534,0 |
| ώ li 1 | „N /—0 W N | ||
| u | X O M łt Ν-ς-.Λ H ?-O | ||
| 9 | |||
| Br | |||
| 153 | NHj | ,CH3 | 538,1 |
| Ν'Χ- IX fi T | •N f— 0 W -N | ||
| X O w fV F | |||
| 154 | NR, | CH . | 538,1 |
| ητ^Ν | |||
| ^Χ|Χ*==\ FyF H l χΛθ F |
PL 211 009 B1
| 155 | νη2 νΎ XX υ | CH, 1 3 Ν /—0 Ν η/ίΧ | 538, 540,0 |
| 156 | νη2 νΥ ΛΑ | CH, -Ν Λ~θ TO Ν | 580,0 |
| Μ | y. | ||
| ¢) 1 | |||
| 157 | νη2 | ch3 | 605,1 |
| lir 1 | _Α° | ||
| Μ ν | X ,ο· Υγ | ||
| F cAY | |||
| 158 | ΝΗ νΑ Λχ | z CH, Ν j—Ó CY | 454,2 |
| Μ | O o=(ŹX X | ||
| o |
PL 211 009 B1
| 159 | NH, nX IJ u | CH, ^-N /— Ó N R” Φ H,C | 468,2 |
| 160 | NH, | CH, | 479,2 |
| \ O | |||
| 161 | nh2 | CH, | 532,2 |
| •^Υ-Λ0 /γ* | |||
| 0 y=sZ ,?~ch3 O | |||
| 162 | nh2 | CH, | 479,1 |
| tA AJ fi 1 | *-N /— Ó | ||
| M | \ 0 Μ-Λ H f-0 | ||
| N | |||
| 163 | NH, | ch3 | 486,1 |
| Ν'Χτ' AA | N /~O N 1 | ||
| u | A, „H,C JO | ||
| \ F |
PL 211 009 B1
| 164 | νη2 ΧΛ U | CH, •Ν /—Ó w Ν 'ν-χ 3 Η F °y | 490,2 |
| 165 | νη2 ch3 ΙιΤΝ | 498,1 | |
| V H,C-°dT° | |||
| Ο. ch3 | |||
| 166 | ΝΗ2 CH3 ώ'Χ° | 498,1 | |
| ΗΧο | |||
| K/łu | |||
| 167 | ΝΗ | ch3 | 502,1 |
| JU υ | ^Ν /-0 | ||
| 'Λ °Ά/01 'ŻÓ | |||
| 168 | νη2 | CH, ζ 3 | 502,1 |
| Ν'^γ JU fi Τ | -Ν /—0 W ϊ | ||
| A? cl Η7 0 vy*-cH3 |
PL 211 009 B1
| 169 | NH, A Λγ | CH, ^Ν Γ~ Ó Ν X ο w ζβ=ι Ν-ς< Η '' Λ y) Ο ΛΑ | 504,2 |
| 170 | ΝΗ, | CH, / 3 | 504,1 |
| Β0 00 Ν | |||
| A0 η ΛλΛ | • | ||
| 171 | νη2 | CH, | 505,2 |
| νΎ ΛΛ ίι I | Ν /—Ο Ν | ||
| Μ | Η^Ο | ||
| co | |||
| 172 | νη2 | CH, t 3 | 506,1 |
| νΑγ ΛΛ | -Ν /—O W **N | ||
| Μ | A o° | ||
| A | |||
| 173 | tfHj CH, | 506,2 | |
| Ν jl | As--n /—o TX x0~N | ||
| 0 f «JO II ° O | |||
| /V | |||
| ci-ΛΛ F | |||
| F |
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
| 178 | nh2 Ch3 U \ O JU sRk | 513,2 |
| 179 | nm2 ch3 ^χν° H ó θΑ | 513,2 |
| 180 | nh2 ch3 aJnA (X s AA η0Λη, h3c 3 | 524,2 |
| 181 | 7H2 CH3 A-£Vh· Hó AAo-ch3 h3c | 526,2 |
| 182 | <|*Η2 CH3 ΛΑ (X s · «-Łz^. | 530,2 |
PL 211 009 B1
| 183 | NH, CH, Χγγ TOTO Ν TO TO . \ 0 1, 11 Η'θ-Ο HTO Ny _ ΝΗ °y ch3 | 532,2 |
| 184 | νη2 CH3 jTOyTO Cj s Λ 0 Br ato | 534,1 |
| 185 | NH2 CH3 ATOn . TO a vy 0 ci | 533,1 |
| 186 | NH, CH3 HbX° f|jN ' Toto ch3 | 536,1, 538,1 |
PL 211 009 B1
| 187 | CH, rW U X \ o N-Śsn ,¾ F | 544,1 |
| 188 | tfH2 CH, iW ^Χ» s μ~?~Ο J | 546,3 |
| 189 | CH, ϊ$0 U X V. <° ΝΆΛ H j 0 A°' α | 556, 558,1 |
| 190 | ΫΗ2 CH, Xx 0-iT Cl | 556, 558,1 |
| 191 | 0 CH, Π'Χ° Cr x b-C 0 Cl | 556, 558,1 |
PL 211 009 B1
| 192 | nm2 ch3 iW ίιΤ^Ν M S ZCH3 νγ Br | 562, 564,1 |
| 193 | γΗί CH, Xy^-° ;<:Oi F | 567,2 |
| 194 | CH, χΥ^°' U s ^CYjL \ H ?-OCH- H3C'\C\J< CH3 H3C CH3 | 580,3 |
| 195 | <™2 CH3 jfT V<°' · Cr s \ θ H jS~O Cs HN °^O | 593,2 |
PL 211 009 B1
| 196 | NHS ίΥ? Ćn | 606,0, 608,0, 609,9 | |
| 197 | nh2 | CH, | 610,0, |
| ν'^τ' 1! JL | N /—O | 612,0, 614,0 | |
| ίι T | N | ||
| \.O | |||
| N-cH S=o | |||
| BrUU | |||
| Br | |||
| 198 | NHj | CH, | 616, 618,1 |
| N'^r- I JL | N /— O W | ||
| fl I | N | ||
| M | \ o | ||
| F ΰ'δβη | |||
| Br | |||
| 199 | nh2 | ,CH3 | 616,0, |
| JUL | -N r~ ° Y-> N ‘ | 617,9, 620,0 | |
| M | |||
| NS^n H j v | |||
| ιΛ | |||
| Br) | |||
| Br | |||
| 200 | NHj | CH, | 528,3 |
| AU | |||
| ίτ v | |||
| Λ P \Ώ, | |||
| N'S—Z'ą Ό | |||
| o h3c ch3 | |||
| 201 | O-CH, _/ 3 | 522,2 | |
| nh2 | ó | ||
| nXn | Jr | ||
| 9 N-S—4 1 | |||
| H gAJ |
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d y 202-213
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono zgodnie ze sposobem syntezy według schematu reakcji VI powyżej.
Część A
Tetrahydrochinolinoaminy stanowiące substancje wyjściowe wytworzono w następujący sposób.
Katalityczną ilość tlenku platyny (IV) dodano do roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (2,2 g, 7,06 mmola) w kwasie trifluorooctowym (200 ml). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 3,44 x 105 Pa (50 funtów/cal2) w aparacie Parra przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość połączono z 1 N kwasem chlorowodorowym (100 ml) i ogrzewano na łaźni parowej przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zalkalizowano wodorotlenkiem amonu, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt zatężono pod próżnią i otrzymano 1-(4-aminobutylo)-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę w postaci substancji stałej, t.t. 63-67°C
Katalityczną ilość tlenku platyny (IV) dodano do roztworu 1-(4-aminobutylo)-2-metoksyetylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (7,7 g, 24,5 mmola) w kwasie trifluorooctowym (250 ml). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 3,44 x 105 Pa (50 funtów/cal2) w aparacie Parra. Postęp reakcji monitorowano metodą LC/MS. Dodatkową porcję katalizatora dodano 7, 11 i 17 dni od rozpoczęcia reakcji. Po 25 dniach reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę pomocy filtracyjnej Celit® w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z 1 N kwasem chlorowodorowym (100 ml) i mieszano przez noc. Mieszaninę zalkalizowano (pH =11) wodorotlenkiem amonu, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Ekstrakty połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 3,5 g 1-(4-aminobutylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksyetylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy w postaci substancji stałej.
Część B
Tetrahydroimidazochinolinoaminy z części A poddano reakcji z odpowiednim chlorkiem sulfonylu stosując sposoby z przykładów 73-201 powyżej i otrzymano pożądany sulfonoamid.
PL 211 009 B1
| Nr przykładu | Struktura | wolnej zasady | APCI-MS m/e |
| 202 | NH2 A” | CH, A | 394,20 |
| ćrN | \—X i? | ||
| N-S-CK UH J H O | |||
| 203 | NK, li 1 V | A | 422,1 |
| A | 2 ,CH3 N-S—( H δ CH, | ||
| 204 | NHS λλ | ,ch3 | 462,1 |
| AA' | 'A 2 | ||
| B-rV | |||
| 205 | NH? Αλ | CH, | 470,1 |
| 'A 2 | |||
| N-S—\ Hffb | |||
| 206 | nh2 n\-v | ch3 | 549,2 |
| — o /— | |||
| N-S—k w H o Z~\ -CH’ ffH' CHa | |||
| 207 | nh2 | ch3 | 410,2 |
| nF ć? | N /-O F-' N A | ||
| S 0 N H ch3 | |||
| 208 | nh2 | ch3 | 424,2 |
| n\ d? | γχ° 'M | ||
| X O i. N-S=o | |||
| 7 h3c |
PL 211 009 B1
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 214
Trifluorooctan N-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamidu
Ten związek wytworzono stosując sposoby z przykładów 202 - 213 powyżej z tym wyjątkiem, że użyto bezwodnika metanosulfonowego zamiast chlorku sulfonylu.
P r z y k ł a d 215
Trifluorooctan N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-N-metylo-3,5-dimetyloizooksazolo-4-sulfonoamidu
Część A
Stosując ogólny sposób z przykładu DC001, 1-(4-amino-butylo)-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę poddano reakcji z chlorkiem 3,5-dimetylooksazolo-4-sulfonylu i otrzymano trifluorooctan N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3,5-dimetyloizooksazolo-4-sulfonoamidu.
Część B
Wodorek sodu (5,8 mg) dodano do roztworu produktu z części A (25,4 mg) w dimetyloformamidzie. Dodano jodometan (3,2 μΐ) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 μm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano. Liofilizowany produkt oczyszczono drugi raz metodą półpreparatywnej HPLC stosując takie same warunki z tym wyjątkiem, że elucję gradientową od 5-95% B prowadzono przez 60 minut zamiast 10 minut. Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LCAPCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego amidu.
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d 216
Trifluorooctan N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-N-metylotrifluorometanosulfonoamidu νη2
Ten związek wytworzono stosując ogólny sposób z przykładu 215 powyżej z tym wyjątkiem, że użyto bezwodnika trifluorometanosulfonowego zamiast chlorku sulfonylu w Części A.
P r z y k ł a d y 217-221
Związki przedstawione w tabeli poniżej przygotowano stosując następujące ogólne procedury. 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę lub 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (50 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 2 drachm (7,4 ml). Dodano dichlorometan (2 ml) i diizopropyloetyloaminę (1,2 równoważnika). Dodano chlorek dimetylosulfamoilu (1,1 równoważnika). Fiolkę umieszczono w wytrząsarce na około 2-4 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, cząstki o rozmiarze 5 mikronów, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji). Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanową pożądanego sulfamidu.
PL 211 009 B1
| Nr przykładu | Struktura | wolnej zasady | APCI-MS m/e |
| 217 | nh2 | ch3 N O7 A N A 2 ch3 N-S-N H δ ch3 | 393,1 |
| 218 | nh2 | CH, | 421,2 |
| JÓ5 | x° | ||
| A 2 ch3 N-S-N H δ CH3 | |||
| 219 | O-CH, _i 3 | 483,3 | |
| nh2 | <5 | ||
| OT | |||
| Ji ' qA | |||
| A 2 CH3 N-S-N | |||
| O ch3 | |||
| 220 | nh2 μΑΛ N yr ’Χ- | pHa’ | 423,2 |
| AA A | Ά 2 Ph3 N-S-N Ηδ CH3 | ||
| 221 | nh2 | ch3 | 425,1 |
| nA σ | Ά7”0 N | ||
| A j H 7^0 | |||
| Η3οΛ 3 ch3 |
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d y 222 - 228
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono zgodnie ze sposobem syntezy przedstawionym na schemacie reakcji V powyżej.
1-(4-Aminobutylo)-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (50 mg) umieszczono w fiolce o pojemności 2 drachm (7,4 ml). Dodano 4-(Dimetyloamino)pirydynę (19 mg, 1,0 równoważnika) i dichlorometan (800 μL). Fiolkę uszczelniono i ochłodzono do -78°C w łaźni suchy lód/aceton. Dodano chlorek sulfurylu (186 μl 1 M w dichlorometanie). Fiolkę umieszczono w wytrząsarce na około 30 minut, a następnie ochłodzono ponownie do -78°C. Oddzielną fiolkę napełniono aminą o wzorze R4R5NH (2,0 równoważniki) trietyloaminą (2,0 równoważnik) i dichlorometanem (1 ml) i ochłodzono do -78°C. Roztwór aminy/trietyloaminy dodano do pierwszej fiolki. Fiolkę umieszczono w wytrząsarce w temperaturze otoczenia na około 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą LC/MS w celu potwierdzenia powstawania pożądanego produktu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą półpreparatywnej HPLC (kolumna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, wielkość cząstek 5 μm, 20 ml/min, elucja gradientowa od 5-95% B w 10 min, zatrzymana na 95% B przez 2 min, przy czym A=0,1% kwas trifluorooctowy/woda i B=0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl, detekcja piku przy 254 nm do rozpoczęcia zbierania frakcji), Frakcje z półpreparatywnej HPLC zanalizowano metodą LC-APCI/MS i odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól trifluorooctanow pożądanego sulfamidu.
PL 211 009 B1
| Nr przykładu | S t i?u. k. t u | wolnej zasady | APCI-MS m/e | |
| 222 | nh2 | -N | PH3 y—O | 449 ,2 |
| ίι | “N | |||
| n-2''° H ? HN ’ Η,Χ CH3 | ||||
| 223 | NH, ίι^Γ^ | M d>_ | y—O | 475 , 3 |
| YiJ^o H ? Ό | ||||
| 224 | nh2 lijr | — N N\_ N | CH, | 469,1 |
| W'S'-° H 7 HN -^ M | ||||
| 225 | NH? JLJ (Aj | —N ΐ\_ 'V | PH3 /—O | 490,2 |
| V 9 h 7 o | ||||
| 226 | NHa nA* A A | dj_ | P«3 /-Ο | 4 97,1 |
| Cr | V | A-g-.o h τ H3C^NH Τή | ||
| 227 | Nł-L N'X D J | N N | PH, /—o | 533,2 |
| K'S° H i O | ||||
| X | ||||
| 228 | NHa μΆ· JM Γ J | — N 'X. N | ch3 /—O | 4 79,1 |
| Φ |
PL 211 009 B1
P r z y k ł a d y 229-231
Związki przedstawione w tabeli poniżej wytworzono stosując sposoby z przykładów 222 - 228 powyżej z tym wyjątkiem, że aminę o wzorze R4R5NH poddano reakcji z chlorkiem sulfurylu i otrzymano związek pośredni - chlorek sulfamoilu, który następnie poddano reakcji z 2,0 równoważnikami 1-(4-aminobutylo)-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy.
| Nr przykładu | Struktura | wolnej zasady | APCI-MS m/e | |
| 229 | (Z JO | nh2 'K' | CH, -N f—0 W V | 447,1 |
| U | k-?-° 0 | |||
| 230 | nh2 tA AA li T | CH, t 3 t—0 _f N | 449,2 | |
| \oQ N-^-.O Hhi^h3 hZCH- | ||||
| 231 | nh2 nA AA | > | CH,. | 483,2 |
| AJ | z | \Oq h~? HN*. 0 |
Indukcja cytokin w komórkach ludzkich
W celu określenia indukcji cytokin przez związki według wynalazku zastosowano układ ludzkich komórek krwi in vitro. Aktywność obliczono na podstawie pomiaru interferonu i czynnika martwicy nowotworu (α) (odpowiednio IFN i TNF) wydzielonych do pożywki hodowlanej zgodnie z opisem Testerman i in. w „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609 Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (wrzesień 1995).
Przygotowanie komórek krwi do hodowli
Krew pobierano od zdrowych dawców ludzkich przez nakłucie żyły i zbierano do probówek próżniowych zawierających EDTA. Komórki jednojądrowe krwi obwodowej (PBMC) oddzielano przez wirowanie w gradiencie gęstości stosując Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PBMC przeprowadzono w zawiesinę w pożywce RPMI 1640, zawierającej 10% płodowej surowicy
PL 211 009 B1 bydlęcej, 2 μΜ L-glutaminę i 1% roztworu penicyliny/streptomycyny (pełna pożywka RPMI) w stężeniu 3-4 x 106 komórek/ml. Zawiesinę PBMC następnie dodano do równej objętości pełnej pożywki RPMI zawierającej badany związek, przygotowanej w sterylnych płytkach do hodowli tkanek o 48 studzienkach o płaskim dnie (Costar, Cambridge, MA lub Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ).
Przygotowanie związku
Związki rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (DMSO). Stężenie DMSO podawanego do studzienek płytki nie powinno przekraczać stężenia końcowego 1%.
Inkubacja
Roztwór badanego związku dodano do pierwszej studzienki płytki, zawierającej pełną pożywkę RPMI, w stężeniu 60 μM i przygotowano serię rozcieńczeń (trzykrotne lub dziesięciokrotne). Następnie do studzienek dodano równą objętość zawiesiny PBMC, doprowadzając stężenie badanego związku do pożądanego zakresu. Stężenie końcowe zawiesiny PBMC wynosi 1,5-2 x 106 komórek/ml. Płytki przykryto sterylnymi plastikowymi pokrywkami, zawartość łagodnie mieszano, a następnie inkubowano przez 18 do 24 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze 5% dwutlenku węgla.
Rozdzielanie
Płytki po inkubacji odwirowano przez 5-10 minut przy 1000 obr/min (-200 x g) w temperaturze 4°C. Supernatant usunięto za pomocą sterylnych pipet polipropylenowych i przeniesiono do sterylnych probówek polipropylenowych. Próbki przechowywano w temperaturze -30 do -70°C aż do analizy. Próbki analizowano pod względem zawartości interferon (α) z zastosowaniem testu ELISA oraz pod względem zawartości czynnika martwicy nowotworu (α) z zastosowaniem testu ELISA.
Analiza interferonu (α) i czynnika martwicy nowotworu (a)z zastosowaniem testu ELISA
Stężenie interferonu (α) określano za pomocą testu ELISA stosując zestaw Human Multi-Species z PEL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Stężenie czynnika martwicy nowotworu (α) (TNF) określano za pomocą testu ELISA dostępnego w firmach Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; lub Pharmingen, San Diego, CA.
W tabeli zamieszczonej poniżej podano najniższe stężenie każdego ze związków, przy którym stwierdzono indukowanie interferonu oraz najniższe stężenie każdego ze związków, przy którym stwierdzono indukowanie czynnika martwicy guza. Znak „** wskazuje, że nie stwierdzono indukcji przy żadnym z badanych stężeń (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 i 30 μM). Znak „*** wskazuje, że nie stwierdzono indukcji przy żadnym z badanych stężeń (0,0001,0,001,0,01,0,1, 1 i 10 μM).
| Indukcja cytokin w komórkach ludzkich | ||
| Nr przykładu | Najniższe skuteczne stężenie (pM) | |
| Interferon | Czynnik martwicy nowotworu | |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 0,12 | 3,33 |
| 2 | ** | ** |
| 3 | 0,01 | ** |
| 6 | 0,00017 | 1,11 |
| 7 | 0,01 | ** |
| 9 | 0,04 | ** |
| 11 | 0,01 | 1,11 |
| 13 | 10 | ** |
| 17 | 1,11 | 3,33 |
| 18 | 3,33 | ** |
PL 211 009 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 19 | 0,12 | 3,33 |
| 20 | 0,12 | 3,33 |
| 21 | 1,11 | 30 |
| 22 | 0,37 | ** |
| 23 | 0,12 | 10 |
| 24 | 0,12 | 30 |
| 25 | 3,33 | ** |
| 26 | 10 | ** |
| 27 | 1,11 | 30 |
| 28 | 1,11 | 30 |
| 29 | 0,37 | 10 |
| 30 | 1,11 | ** |
| 31 | 1,11 | ** |
| 32 | 1,11 | ** |
| 33 | 1,11 | 10 |
| 34 | 0,04 | 0,37 |
| 35 | 1,11 | 10 |
| 36 | 0,0015 | 3,33 |
| 37 | 0,01 | 1,11 |
| 38 | 0,0015 | 0,37 |
| 40 | 0,0015 | 3,33 |
| 41 | 0,01 | ** |
| 42 | 0,01 | ** |
| 43 | 0,04 | ** |
| 44 | 0,0015 | 1,11 |
| 45 | 0,37 | ** |
| 46 | 0,37 | ** |
| 47 | 0,37 | ** |
| 48 | 0,37 | 10 |
| 50 | 0,12 | ** |
| 51 | 0,0015 | 0,37 |
| 52 | 0,12 | 10 |
PL 211 009 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 53 | 0,01 | 3,33 |
| 54 | 10 | ** |
| 55 | 3,33 | ** |
| 56 | ** | ** |
| 57 | 3,33 | ** |
| 58 | 3,33 | ** |
| 59 | 3,33 | ** |
| 60 | ** | ** |
| 61 | 3,33 | ** |
| 62 | ** | ** |
| 63 | ** | ** |
| 64 | 3,33 | ** |
| 65 | 3,33 | ** |
| 66 | ** | 30 |
| 67 | 10 | ** |
| 68 | 10 | ** |
| 69 | 10 | ** |
| 70 | ** | ** |
| 71 | ** | 30 |
| 72 | 3,33 | ** |
| 73 | 0,001 | 0,1 |
| 74 | 0,001 | 0,01 |
| 75 | *** | *** |
| 76 | *** | *** |
| 77 | 0,001 | 1 |
| 78 | 0,001 | 0,1 |
| 79 | 0,01 | 1 |
| 80 | 1 | 10 |
| 81 | 0,001 | 1 |
| 82 | 0,001 | 1 |
| 83 | 0,001 | 1 |
| 84 | 1 | 10 |
PL 211 009 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 85 | 1 | *** |
| 86 | 0,01 | 1 |
| 87 | 0,001 | 1 |
| 88 | 0,01 | 1 |
| 89 | 0,001 | 1 |
| 90 | 0,01 | 1 |
| 91 | 0,01 | 1 |
| 92 | 0,1 | 10 |
| 93 | 0,001 | 0,1 |
| 94 | 0,001 | 1 |
| 95 | 0,001 | 1 |
| 96 | 1 | *** |
| 97 | 0,1 | 10 |
| 98 | 1 | *** |
| 99 | 0,1 | 10 |
| 100 | 0,01 | 10 |
| 101 | 0,01 | 10 |
| 102 | 0,001 | 10 |
| 103 | 0,1 | 10 |
| 104 | 0,01 | *** |
| 105 | 1 | 10 |
| 106 | 1 | 1 |
| 107 | 1 | *** |
| 108 | 0,1 | 10 |
| 109 | 1 | 10 |
| 110 | 10 | *** |
| 111 | 0,001 | 10 |
| 112 | 0,0001 | *** |
| 113 | 0,0001 | *** |
| 114 | 0,01 | *** |
| 116 | 0,001 | 1 |
| 117 | 0,0001 | 1 |
PL 211 009 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 120 | 0,0001 | 1 |
| 121 | 0,0001 | 10 |
| 122 | 0,0001 | 1 |
| 123 | 0,0001 | 10 |
| 127 | 0,0001 | 10 |
| 128 | 0,0001 | 1 |
| 131 | 0,0001. | 1 |
| 138 | 0,0001 | 10 |
| 148 | 0,0001 | 1 |
| 152 | 0,0001 | 10 |
| 154 | 0,001 | 10 |
| 158 | 0,0001 | 1 |
| 159 | 0,0001 | 0,1 |
| 160 | 0,001 | 1 |
| 161 | 0,01 | 10 |
| 184 | 0,0001 | 1 |
| 200 | 0,01 | 0,1 |
| 202 | 0,0001 | 1 |
| 203 | 0,0001 | 1 |
| 204 | 0,0001 | 1 |
| 205 | 0,0001 | 1 |
| 206 | 1 | *** |
| 207 | 0,001 | 1 |
| 208 | 0,0001 | 1 |
| 209 | 0,0001 | 0,1 |
| 210 | 0,0001 | 1 |
| 211 | 0,0001 | 1 |
| 212 | 0,0001 | 0,01 |
| 213 | 0,0001 | 1 |
| 214 | 0,01 | 10 |
| 215 | 0,01 | 1 |
| 217 | 1 | *** |
PL 211 009 B1 cd.tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 218 | 0,0001 | 1 |
| 220 | 0,0001 | 1 |
| 221 | 0,0001 | 1 |
| 224 | 0,0001 | 10 |
| 226 | 0,0001 | 0,1 |
| 227 | 0,001 | *** |
| 229 | 0,0001 | 0,1 |
| 230 | 0,0001 | 1 |
| 231 | 0,0001 | 1 |
Wynalazek opisano w kilku wariantach. Powyższy szczegółowy opis i przykłady podano w celu jaśniejszego i dokładniejszego przedstawienia wynalazku.
Claims (20)
1. Związki imidazochinolinowe o ogólnym wzorze (I) w którym wiązania oznaczone liniami przerywanymi występują lub są nieobecne,
R1 oznacza -C2-4alkilo-NR3-SO2-X-R4;
X oznacza wią zanie lub -NR5-;
R4 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -C1-4alkil, -OCH3, -OCF3, -C(O)CF3, fenyl, -COOH i -S(O)2CH3;
naftyl, ewentualnie podstawiony grupą di-metyloaminową; tienyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca i metoksykarbonyl; izochinolinyl; chinolinyl;
C1-4alkil, ewentualnie postawiony fenylem lub atomem fluorowca; -CF3 lub -CH=CH-fenyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; -C1-4alkil i C1-2alkilo-O-C1-2alkil;
R3 oznacza atom wodoru;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl albo R4 i R5 mogą być połączone z utworzeniem pierś cienia pirolidynowego, piperydynowego, piperazynowego lub tiomorfolinowego,
PL 211 009 B1 przy czym pierścień piperydynowy i piperazynowy mogą być ewentualnie podstawione etylem lub etoksykarbonylem, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza wiązanie.
3. Związki według zastrz. 2, w których R1 oznacza -(CH2)2-4-NR3-SO2-R4.
4. Związki według zastrz. 2, w których R4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-10alkil C1-4alkil ewentualnie podstawiony fenylem lub atomem fluorowca; fenyl, ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -C1-4alkil, -OCH3, -OCF3, -C(O)CF3, fenyl, -COOH i -S(O)2CH3; naftyl, ewentualnie podstawiony grupą dimetyloaminową; tienyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca i metoksykarbonyl; izochinolinyl; chinolinyl;
5. Związki według zastrz. 2, w których wiązania oznaczone linią przerywaną nie występują.
6. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza -NR5-.
7. Związki według zastrz. 6, w których R1 oznacza -(CH2)2-4-NR3-SO2-NR5-R4.
8. Związki według zastrz. 6, w których R4 i R5 są połączone tworząc pierścień pirolidynowy, tiomorfolinowy, piperydynowy lub piperazynowy, przy czym pierścień piperydynowy i piperazynowy mogą być ewentualnie podstawione etylem lub etoksykarbonylem.
9. Związki według zastrz. 6, w których R4 oznacza C1-4-alkil, a R5 oznacza metyl.
10. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
N2-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-2-tiofenosulfonoamid;
1
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-1-benzenosulfonoamid;
N8-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-8-chinolinosulfonoamid;
1
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid;
N8-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-8-chinolinosulfonoamid;
2
N2-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-naftalenosulfonoamid;
2
N2-[4-{4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
1
N1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-benzenosulfonoamid;
N8-[4-{4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-8-chinolinosulfonoamid;
1
N1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
1
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}metanosulfonoamid;
N1-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}-2-tiofenosulfonoamid;
1
N1-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-2-tiofenosulfonoamid;
1
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-3-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-1-benzenosulfonoamid;
N8-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-8-chinolinosulfonoamid;
2
N -{4-[4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo}-2-tiofenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid;
PL 211 009 B1
N2-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1{-4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-1-benzenosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]etylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-11H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N1-{4-[4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-N,N-dimetylosulfamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-N,N-dimetylosulfamid;
N4-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ylo]butylo}-4-tiomorfolinosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-1-pirolidynosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid; oraz
N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}fenylometanosulfonoamid.
11. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonoamid;
N2-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-2-tiofenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-nitro-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-3-amino-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-nitro-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-amino-1-benzenosulfonoamid;
N-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo]-metanosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-1-butanosulfonoamid;
N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo]butylo}-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
N1-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]-4-fluoro-1-benzenosulfonoamid;
oraz
N-[4-(4-amino-2-fenylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butylo]metanosulfonoamid.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 2.
14. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 6.
15. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby związanej z odpowiedzią immunologiczną pobudzaną przez cytokiny, jaką jest choroba wirusowa.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, związków zdefiniowanych w zastrz. 2.
17. Zastosowanie według zastrz. 15, związków zdefiniowanych w zastrz. 6.
18. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby związanej z odpowiedzią immunologiczną pobudzaną przez cytokiny, jaką jest choroba nowotworowa.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, związków zdefiniowanych w zastrz. 2.
20. Zastosowanie według zastrz. 18, związków zdefiniowanych w zastrz. 6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
| US09/589,216 US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| PCT/US2000/015722 WO2000076519A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352554A1 PL352554A1 (en) | 2003-08-25 |
| PL211009B1 true PL211009B1 (pl) | 2012-03-30 |
Family
ID=26836139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352554A PL211009B1 (pl) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Związki imidazochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków imidazochinolinowych |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6331539B1 (pl) |
| EP (1) | EP1198233B1 (pl) |
| JP (1) | JP4833466B2 (pl) |
| KR (1) | KR100781428B1 (pl) |
| CN (1) | CN1249061C (pl) |
| AT (1) | ATE336249T1 (pl) |
| AU (1) | AU772179B2 (pl) |
| BR (1) | BR0011433B1 (pl) |
| CA (1) | CA2376305C (pl) |
| CY (1) | CY1108536T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303287B6 (pl) |
| DE (1) | DE60030126T2 (pl) |
| DK (1) | DK1198233T3 (pl) |
| EE (1) | EE05074B1 (pl) |
| ES (1) | ES2270840T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20010890B1 (pl) |
| HU (1) | HU229928B1 (pl) |
| IL (2) | IL146486A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01012547A (pl) |
| NO (1) | NO320747B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ515967A (pl) |
| PL (1) | PL211009B1 (pl) |
| PT (1) | PT1198233E (pl) |
| RU (1) | RU2248975C2 (pl) |
| SK (1) | SK286418B6 (pl) |
| TR (1) | TR200103575T2 (pl) |
| UA (1) | UA73503C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000076519A1 (pl) |
Families Citing this family (254)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| AU2006216669A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| AU2002232498B2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-04 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| US20040014779A1 (en) * | 2001-11-16 | 2004-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways |
| DE60228611D1 (de) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | 3M Innovative Properties Co | Pharmazeutische formulierung umfassend ein die immunantwort modifizierendes mittel |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| CA2475595C (en) * | 2002-02-22 | 2012-07-10 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and preventing uvb-induced immunosuppression |
| WO2003080114A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Powdermed Limited | Imidazoquinoline adjuvants for vaccines |
| US20050266024A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-12-01 | Powdermed Limited | Adjuvant |
| EP1376872B1 (de) * | 2002-05-07 | 2007-10-10 | Schott Ag | Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen |
| GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003103584A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| ATE488246T1 (de) | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| CA2506415A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| CA2510375A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| JP2006519020A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節 |
| WO2004078138A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
| JP2006519877A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| EP1603476A4 (en) | 2003-03-13 | 2010-01-13 | 3M Innovative Properties Co | PROCESS FOR REMOVING TATTOO |
| NZ567227A (en) * | 2003-03-13 | 2010-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Methods of improving skin quality through topical application of an immune response modifier such as imiquimod |
| WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| US20040191833A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| WO2004108072A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
| MY157827A (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
| AU2004261987A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
| JP2007501252A (ja) * | 2003-08-05 | 2007-01-25 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調整剤を含有する製剤 |
| AR045261A1 (es) * | 2003-08-12 | 2005-10-19 | 3M Innovative Properties Co | Compuestos que contienen imidazo quinolina o imidazo piridina sustituidos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos inmunomoduladores |
| ES2545826T3 (es) * | 2003-08-14 | 2015-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos |
| US7799800B2 (en) * | 2003-08-14 | 2010-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| JP2007503268A (ja) | 2003-08-25 | 2007-02-22 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾化合物の送達 |
| EP1660122A4 (en) * | 2003-08-25 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS |
| ES2406730T3 (es) * | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi |
| EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
| AU2004270201A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| US7897767B2 (en) * | 2003-11-14 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazoquinolines |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
| PT1687305E (pt) * | 2003-11-21 | 2008-10-17 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| MXPA06005910A (es) * | 2003-11-25 | 2006-08-23 | 3M Innovative Properties Co | Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| JP2007513170A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | スルホン置換イミダゾ環エーテル |
| EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005066169A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US20050158325A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
| US20070167479A1 (en) * | 2004-03-15 | 2007-07-19 | Busch Terri F | Immune response modifier formulations and methods |
| CA2559863A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| TWI392678B (zh) | 2004-03-26 | 2013-04-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 |
| AU2005244260B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| JP2008505857A (ja) * | 2004-04-28 | 2008-02-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法 |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| EP1786450A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS |
| US7579359B2 (en) * | 2004-09-02 | 2009-08-25 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
| US8143270B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H-in-imidazo ring systems and methods |
| WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
| WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
| BRPI0519302A2 (pt) * | 2004-12-30 | 2009-01-06 | Takeda Pharmaceutical | etanossulfonato de sais de 1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amin o e metanossulfonato de 1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amin a, composiÇÕes contendo os mesmos, processos de preparaÇço e uso |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP2008526757A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤製剤および方法 |
| PT1830876E (pt) | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
| CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| EP1846419B1 (en) | 2005-02-09 | 2014-04-16 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2007120121A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
| CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| NZ580974A (en) | 2005-02-18 | 2011-05-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| SI1858920T1 (sl) | 2005-02-18 | 2016-07-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Proteini in nukleinske kisline iz escherichia coli, povezane z meningitisom/sepso |
| JP2008543725A (ja) | 2005-02-23 | 2008-12-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン |
| AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
| US8158794B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| MX2007011112A (es) | 2005-03-14 | 2007-11-07 | Graceway Pharmaceuticals Llc | Metodo para tratar queratosis actinica. |
| US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| AU2006241166A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| JP2009501546A (ja) | 2005-07-18 | 2009-01-22 | ノバルティス アーゲー | Ｈｃｖ複製についての小動物モデル |
| CA2621831A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| PL1945252T3 (pl) | 2005-11-04 | 2013-11-29 | Seqirus Uk Ltd | Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant |
| US20090304742A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant |
| PL1951299T3 (pl) | 2005-11-04 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Szczepionki przeciw grypie zawierające kombinacje adiuwantów cząsteczkowych i czynników wzmacniających immunogenność |
| CN102755645A (zh) | 2005-11-04 | 2012-10-31 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗 |
| JP5247458B2 (ja) * | 2005-11-04 | 2013-07-24 | スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー | ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法 |
| US20090246174A1 (en) * | 2005-12-28 | 2009-10-01 | Rook Alain H | Treatment for cutaneous t cell lymphoma |
| KR20080089663A (ko) | 2006-01-27 | 2008-10-07 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신 |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| HRP20151078T1 (hr) * | 2006-03-22 | 2015-11-20 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Pirazoli kao 11-beta-hsd-1 |
| US8063063B2 (en) * | 2006-03-23 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| WO2007109813A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| JP2009534303A (ja) | 2006-03-24 | 2009-09-24 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー | 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存 |
| SG173336A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-08-29 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| DK2054431T3 (da) | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
| EP2029169A2 (en) * | 2006-06-20 | 2009-03-04 | Transgene S.A. | Recombinant viral vaccine |
| US8138172B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7 |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| WO2008032219A2 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| AU2007327807A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Transgene S.A. | Means and method for raising improved immune response |
| CN101553252A (zh) | 2006-12-06 | 2009-10-07 | 诺华有限公司 | 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗 |
| TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| KR101052387B1 (ko) | 2006-12-29 | 2011-07-28 | 일양약품주식회사 | 라세믹 일라프라졸의 고체상 형태 |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| EP2139894B1 (en) | 2007-03-19 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
| JP5480637B2 (ja) | 2007-03-19 | 2014-04-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物 |
| US8044056B2 (en) | 2007-03-20 | 2011-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound |
| AR065784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| AU2008247165B2 (en) * | 2007-05-08 | 2011-11-03 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolines with immuno-modulating properties |
| HRP20120790T1 (hr) | 2007-06-27 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Cjepiva protiv influence sa niskom koliäśinom aditiva |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| UY31531A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| ES2535101T3 (es) | 2008-03-18 | 2015-05-05 | Novartis Ag | Mejoras en la preparación de antígenos en vacuna de virus de la gripe |
| RU2372916C1 (ru) * | 2008-08-14 | 2009-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ИФОХИМ" | Применение 6-окси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина или 6-окси-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в качестве противотуберкулезного вещества |
| DK2382474T3 (en) | 2009-01-20 | 2015-04-07 | Transgene Sa | SOLUBLE ICAM-1 as a biomarker FOR PREDICTION OF THERAPEUTIC RESPONSE |
| CN102438650A (zh) | 2009-03-06 | 2012-05-02 | 诺华有限公司 | 衣原体抗原 |
| MX2011010061A (es) | 2009-03-24 | 2011-11-18 | Transgene Sa | Biomarcador para monitorear pacientes. |
| ES2534947T3 (es) | 2009-03-25 | 2015-04-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos |
| WO2010119343A2 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2419728B1 (en) | 2009-04-17 | 2014-01-08 | Transgene SA | Biomarker for monitoring patients |
| CA2763816A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Novartis Ag | Adjuvanted vaccines for protecting against influenza |
| AU2010270313B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-05-22 | Transgene Sa | Biomarker for selecting patients and related methods |
| PL3178490T3 (pl) | 2009-07-15 | 2022-08-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Kompozycje białka f rsv i sposoby ich wytwarzania |
| AU2010272243A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Detoxified Escherichia coli immunogens |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2507237A1 (en) * | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
| WO2011150258A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Selecta Biosciences, Inc. | Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| CA2808624C (en) | 2010-08-17 | 2019-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| EA201390660A1 (ru) | 2010-11-05 | 2013-11-29 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы |
| ES2575688T3 (es) | 2010-12-16 | 2016-06-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia |
| JP5978226B2 (ja) | 2010-12-17 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | プリン誘導体 |
| PL2667892T3 (pl) | 2011-01-26 | 2019-09-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Schemat szczepień przeciwko rsv |
| ES2651143T3 (es) | 2011-05-13 | 2018-01-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de F de prefusión del VRS |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| CA2838158C (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| EP3366311B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-02-26 | 3M Innovative Properties Co. | Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| WO2012174549A2 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Children's Hospital Medical Center | Blockade of eosinophil production by toll-like receptors |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| US9493517B2 (en) | 2011-11-07 | 2016-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| CA2871711A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Pfizer Inc. | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| DK2941233T3 (da) | 2013-01-07 | 2020-10-19 | Univ Pennsylvania | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af kutant T-celle-lymfom |
| WO2015011254A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| MX2016005996A (es) | 2013-11-05 | 2016-08-11 | 3M Innovative Properties Co | Formulaciones de inyeccion con base en aceite de ajonjoli. |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| AU2015205753A1 (en) | 2014-01-10 | 2016-07-21 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors |
| EA037818B1 (ru) | 2014-03-26 | 2021-05-25 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Мутантные стафилококковые антигены |
| CN112546230A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| WO2016004876A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Anti-pd-l1 combinations for treating tumors |
| CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
| US11680244B2 (en) | 2015-05-20 | 2023-06-20 | The Regents Of The University Of California | Method for generating human dendritic cells for immunotherapy |
| EP3344623B1 (en) | 2015-08-31 | 2021-02-17 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c]ring compounds containing substituted guanidine groups |
| EP3344622B1 (en) | 2015-08-31 | 2021-07-07 | 3M Innovative Properties Company | Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| US11154573B2 (en) | 2015-10-30 | 2021-10-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells |
| CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| EP4059570A1 (en) | 2016-01-13 | 2022-09-21 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions |
| KR102726248B1 (ko) | 2016-07-07 | 2024-11-05 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항체-애쥬번트 접합체 |
| WO2018038877A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 3M Innovative Properties Company | FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH GUANIDINO GROUPS |
| US11826422B2 (en) | 2016-11-09 | 2023-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
| EP3589631B1 (en) | 2017-03-01 | 2021-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
| CN118515666A (zh) | 2017-04-27 | 2024-08-20 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| KR20200019226A (ko) | 2017-06-23 | 2020-02-21 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 약학 조성물 |
| CA3086439A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| US11859250B1 (en) | 2018-02-23 | 2024-01-02 | Children's Hospital Medical Center | Methods for treating eosinophilic esophagitis |
| EP3759129A1 (en) | 2018-02-28 | 2021-01-06 | Pfizer Inc | Il-15 variants and uses thereof |
| CA3092545A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2019204580A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Children's Hospital Medical Center | Blood biomarker for eosinophilic gastrointestinal disorders |
| EP3796983A2 (en) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for gucy2c and uses thereof |
| PL3797121T3 (pl) | 2018-05-23 | 2024-09-23 | Pfizer Inc. | Przeciwciała swoiste dla CD3 i ich zastosowania |
| CA3101277A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| EP3887369B1 (en) | 2018-11-26 | 2024-05-08 | Solventum Intellectual Properties Company | N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
| AU2020223031B2 (en) | 2019-02-12 | 2024-08-29 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates |
| US12297501B2 (en) | 2019-02-25 | 2025-05-13 | Children's Hospital Medical Center | Methods for diagnosing and treating eosinophilic gastritis |
| CA3130794A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
| US20220177471A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-06-09 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| EP3983408A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| JP7369297B2 (ja) | 2019-12-17 | 2023-10-25 | ファイザー・インク | Ｃｄ４７、ｐｄ－ｌ１に特異的な抗体、およびその使用 |
| MX2023000662A (es) | 2020-07-17 | 2023-02-27 | Pfizer | Anticuerpos terapeuticos y sus usos. |
| AU2021327396A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-23 | Ambrx, Inc. | Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof |
| WO2025104289A1 (en) | 2023-11-17 | 2025-05-22 | Medincell S.A. | Antineoplastic combinations |
Family Cites Families (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US5500228A (en) * | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
| US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5756747A (en) * | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5750134A (en) * | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
| HU217080B (hu) * | 1990-10-05 | 1999-11-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Co. | Új eljárás imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállítására |
| US5977306A (en) | 1991-02-12 | 1999-11-02 | Heska Corporation | Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof |
| US5175296A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| TW300219B (pl) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) * | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| ES2105262T3 (es) * | 1992-05-18 | 1997-10-16 | Minnesota Mining & Mfg | Dispositivo de suministro de farmaco a traves de las mucosas. |
| US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| CZ288182B6 (en) | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| GB9420168D0 (en) * | 1994-10-06 | 1994-11-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
| US5939047A (en) * | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
| US5741908A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| ES2290969T3 (es) * | 1996-10-25 | 2008-02-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. |
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| WO1998030562A1 (en) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Terumo Kabushiki Kaisha | Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
| JPH10298181A (ja) | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| US6123957A (en) * | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
| JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体 |
| JPH11108156A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-20 | Tochigi Fuji Ind Co Ltd | デファレンシャル装置 |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
| US6182186B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-01-30 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| DE69919554T2 (de) | 1998-10-02 | 2005-09-01 | 3M Innovative Properties Co., Saint Paul | Systeme zur arzneistoffabgabe an schleimhäute |
| US6486168B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US20020058674A1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6245776B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US6558951B1 (en) | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| DE10029580C1 (de) * | 2000-06-15 | 2002-01-10 | Ferton Holding Sa | Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter |
| CA2415362A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-31 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
| US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| JPWO2002046479A1 (ja) * | 2000-12-07 | 2004-04-08 | 株式会社青山製作所 | 鋼材部品のベイキング処理方法 |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| AU2002232498B2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-04 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| JP2002247884A (ja) | 2001-02-19 | 2002-08-30 | Hitachi Ltd | ファンモートルの運転制御装置 |
| CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| US20030139364A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| US20040014779A1 (en) * | 2001-11-16 | 2004-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways |
| DE60228611D1 (de) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | 3M Innovative Properties Co | Pharmazeutische formulierung umfassend ein die immunantwort modifizierendes mittel |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| CA2475595C (en) * | 2002-02-22 | 2012-07-10 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and preventing uvb-induced immunosuppression |
| US6743920B2 (en) * | 2002-05-29 | 2004-06-01 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| WO2003103584A2 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| ATE488246T1 (de) * | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| CA2510375A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| JP2006519020A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節 |
| WO2004078138A2 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
| JP2006519877A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン |
| EP1603476A4 (en) * | 2003-03-13 | 2010-01-13 | 3M Innovative Properties Co | PROCESS FOR REMOVING TATTOO |
| NZ567227A (en) * | 2003-03-13 | 2010-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Methods of improving skin quality through topical application of an immune response modifier such as imiquimod |
| WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| US20040191833A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| JP2004302671A (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Hitachi Software Eng Co Ltd | データベース検索経路指定方法 |
| WO2004108072A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
| JP2007501252A (ja) * | 2003-08-05 | 2007-01-25 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調整剤を含有する製剤 |
| ES2342069T4 (es) * | 2003-09-05 | 2011-01-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c. |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| WO2005067500A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,216 patent/US6331539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CA CA2376305A patent/CA2376305C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 BR BRPI0011433-2B1A patent/BR0011433B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DK DK00938211T patent/DK1198233T3/da active
- 2000-06-08 JP JP2001502852A patent/JP4833466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 PL PL352554A patent/PL211009B1/pl unknown
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015722 patent/WO2000076519A1/en not_active Ceased
- 2000-06-08 MX MXPA01012547A patent/MXPA01012547A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 AU AU53284/00A patent/AU772179B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 SK SK1792-2001A patent/SK286418B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 HU HU0201431A patent/HU229928B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 NZ NZ515967A patent/NZ515967A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PT PT00938211T patent/PT1198233E/pt unknown
- 2000-06-08 EP EP00938211A patent/EP1198233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 RU RU2001132139/04A patent/RU2248975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CN CNB008086834A patent/CN1249061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 EE EEP200100669A patent/EE05074B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DE DE60030126T patent/DE60030126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CZ CZ20014363A patent/CZ303287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 ES ES00938211T patent/ES2270840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 HR HR20010890A patent/HRP20010890B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 KR KR1020017015844A patent/KR100781428B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 IL IL14648600A patent/IL146486A0/xx unknown
- 2000-06-08 TR TR2001/03575T patent/TR200103575T2/xx unknown
- 2000-06-08 AT AT00938211T patent/ATE336249T1/de active
- 2000-08-06 UA UA2001128448A patent/UA73503C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-15 US US10/166,321 patent/US6825350B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NO NO20015502A patent/NO320747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 IL IL146486A patent/IL146486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 US US10/027,272 patent/US6800624B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-16 US US10/826,836 patent/US7030131B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-25 US US11/275,699 patent/US20060106052A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-15 CY CY20061101665T patent/CY1108536T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211009B1 (pl) | Związki imidazochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków imidazochinolinowych | |
| US6677349B1 (en) | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines | |
| AU2002230618B2 (en) | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines | |
| US6756382B2 (en) | Amide substituted imidazoquinolines | |
| HRP20010889A2 (en) | Urea substituted imidazoquinolines | |
| WO2005003064A2 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| JP2004525868A (ja) | 置換イミダゾピリジン類 | |
| EP1642580B1 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| HK1088836A (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| HK1086762B (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |