CZ20014363A3 - Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem - Google Patents
Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014363A3 CZ20014363A3 CZ20014363A CZ20014363A CZ20014363A3 CZ 20014363 A3 CZ20014363 A3 CZ 20014363A3 CZ 20014363 A CZ20014363 A CZ 20014363A CZ 20014363 A CZ20014363 A CZ 20014363A CZ 20014363 A3 CZ20014363 A3 CZ 20014363A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- groups
- butyl
- imidazo
- quinolin
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 19
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 title abstract description 17
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- -1 quinolin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- RJVQNDDUSDQAEI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 RJVQNDDUSDQAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XHYAUDPXAKZGBM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 XHYAUDPXAKZGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDUJSRNJUBZZEG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=1C1=CC=CC=C1 DDUJSRNJUBZZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMNLQKDYRTXCGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-4-fluorocyclohexa-2,4-diene-1-sulfonamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCOC JMNLQKDYRTXCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJLTYQKWZXPBQC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCCC OJLTYQKWZXPBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGWMHVGPPPTIIP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)COCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)COCC CGWMHVGPPPTIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVBDNZZIYUJZCX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCCC TVBDNZZIYUJZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARLHOVBXKKUAKK-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC ARLHOVBXKKUAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHOFFWYZWPMLSE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)COCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)COCC CHOFFWYZWPMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STHZROWKAPYRQS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC STHZROWKAPYRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STXLWJDGYRGHPE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)F)S(=O)(=O)N)CCOC STXLWJDGYRGHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIOPDEUVIPDDGU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC LIOPDEUVIPDDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLWQHUPDIMUPQY-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC CLWQHUPDIMUPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNNVLROFXMDXGR-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCCC ZNNVLROFXMDXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICWAGODAGLARHR-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=1C=CC=NC21)S(=O)(=O)N)CCOC ICWAGODAGLARHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMOAGOBRIGZKEB-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N)CCOC YMOAGOBRIGZKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INYBPFKOZSIRCL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC INYBPFKOZSIRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNGDKEAOBSHFLL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCOC GNGDKEAOBSHFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUUMPNHWMIGBMS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)F)S(=O)(=O)N)CCCC QUUMPNHWMIGBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZVVBNFBVRQLCD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N)CCOC SZVVBNFBVRQLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRECFGXFWMQTDO-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(SC=CC2)S(=O)(=O)N)CCCC QRECFGXFWMQTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYGUNTOUVXVBAD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=C(C=CC=C21)N(C)C)S(=O)(=O)N LYGUNTOUVXVBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQBQJPKZIFIZNL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC=C2)S(=O)(=O)N RQBQJPKZIFIZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVXMAVYZODEYSD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 SVXMAVYZODEYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYNFFRYWJJFBPX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 BYNFFRYWJJFBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRIMLQSOHGDXKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZRIMLQSOHGDXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZREXESJHYASJCE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZREXESJHYASJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKRCWQINEWLSOB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCNS(=O)(=O)CCCC)C=NC3=C(N)N=C21 XKRCWQINEWLSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRXIHRLHOVRAAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 IRXIHRLHOVRAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHJSCSXKOMYJKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZHJSCSXKOMYJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIKSADRPVJDHTE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 MIKSADRPVJDHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 5
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 20
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 16
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 16
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 15
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCN)C=1C1=CC=CC=C1 VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTQKNZIBLAHCLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 KTQKNZIBLAHCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class C1CCCC2=C1N=C(N)C1=C2NC=N1 YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- OCMVFKOJOXGJGQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC(=CC=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC OCMVFKOJOXGJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- TYNBFJJKZPTRKS-UHFFFAOYSA-N dansyl amide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O TYNBFJJKZPTRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- WHIDHHUCCTYJKA-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonyl chloride Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 WHIDHHUCCTYJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- YQJQTKGWUSHCLA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YQJQTKGWUSHCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIRCSWPUPRMLIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UIRCSWPUPRMLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKHUHWWPFOKMN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)CCC2=C1 XGKHUHWWPFOKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCN)C3=C(N)N=C21 YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMAKSLECABUCE-UHFFFAOYSA-N 1-(sulfamoylamino)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(NS(=O)(=O)N)C=NC3=CN=C21 URMAKSLECABUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBQNDWAMYFNIE-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NC(N)N2 BZBQNDWAMYFNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZDHFZCICVMMQD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(CCCC)=N3)C3=C(N)N=C21 DZDHFZCICVMMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- KHFLZKDCJRAMOF-UHFFFAOYSA-N CC1NC2=C(N1C3=C4C(=CC(=C3)OC)C=CC=N4)C5=CC=CC=C5N=C2 Chemical compound CC1NC2=C(N1C3=C4C(=CC(=C3)OC)C=CC=N4)C5=CC=CC=C5N=C2 KHFLZKDCJRAMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRZZRJQBOWSJF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1NC2=C(N1CCCCN)C3=CC=CC=C3N=C2N Chemical compound CCCCC1NC2=C(N1CCCCN)C3=CC=CC=C3N=C2N ASRZZRJQBOWSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- NYGWEJAOAILORZ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=C(C=C2)N)S(=O)(=O)N)CCCC NYGWEJAOAILORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVZSJHZZSQXGF-UHFFFAOYSA-N NCCCCN1C(=NC2=C(C=C3C=CC=NC3=C21)N)CCCC Chemical compound NCCCCN1C(=NC2=C(C=C3C=CC=NC3=C21)N)CCCC KAVZSJHZZSQXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJAGGANKQJUDQI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=C(N)N=C21 OJAGGANKQJUDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCZDGALUNUJKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MKCZDGALUNUJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECCRHMRZAGHQG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=C2C=CC=C(N(C)C)C2=CC=C1 IECCRHMRZAGHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKSMRFDIAAVTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3CCCCC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KTKSMRFDIAAVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCIPUWLLNRHEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNS(C)(=O)=O UQCIPUWLLNRHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- HVNOMXILWROXPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(=O)O)N1C=NC2=CN=C3CCCCC3=C21 HVNOMXILWROXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem
Oblast techniky
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které máji v poloze 1 sulfonamidovou nebo sulfamidovou substituci, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se rovněž týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů, například biosyntézy cytokinů u zvířat, a při léčení onemocnění zahrnujících virová onemocnění a nádorová onemocnění.
Dosavadní stav techniky
První důvěryhodná zpráva týkající se IH-imídazo[4,5-c]chinolinového kruhového systému, Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu 1-(6-methoxy-8-chinolinyl) -2-methyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolinu, který lze použít jako účinnou látku proti malárii. Posléze se objevily zprávy týkající se syntéz různých substituovaných 1H-imidazo[4,5-c]chinolinů. Například Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizoval 1—[2—(4— -piperidyl)ethyl]-2H-imidazo[4,5-c]chinolinovou sloučeninu jako možné antikonvulzivum a kardiovaskulární činidlo. Rovněž Baranov a kol., Chem. Abs. 85. 94362 (1976), zmiňuje několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a stejně tak Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), popisuje některé 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Později se ukázalo, že určité 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty jsou použitelné jako bronchodilansy a imunomodulatory. Tyto
01-3562-01-Če sloučeniny jsou popsány mimo jiné v patentech US 4, 689, 338; 4,698,348; US 4,929,624; US 5,037,986; US 5,268,376; US 5,346,905; a US 5,389,640, které jsou zde zmíněny formou odkazů.
Zájem o imidazochinolinový kruhový systém stále přetrvává, viz například WO 98/30562, EP 894 797 a WO 00/09506. EP 894 797 popisuje imidazochinolinové sloučeniny, které jsou použitelné jako sloučeniny modifikující imunitní odezvu, zatímco dokument WO 00/09506 popisuje imidazochinolinové sloučeniny, které obsahující sulfonamidový substituent, přičemž sulfonamidový dusík je součástí heterocyklického kruhu. Nicméně navzdory těmto snahám stále přetrvává potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly schopny modulovat imunitní odezvu na základě indukce biosyntézy cytokinů nebo na základě dalšího mechanismu.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které jsou použitelné při indukci biosyntézy cytokinů u živočichů. Vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
I
01-3562-01-Če kde R, Ri a R2 a mají zde definovaný význam
Sloučeniny obecného vzorce I jsou díky své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak modulovat imunitní odezvu použitelné jako modifikátory imunitní odezvy u živočichů. To činí tyto sloučeniny použitelnými při léčení celé řady různých stavů, jakými jsou například virová onemocnění a nádory, které jsou zodpovědné za takové změny v imunitní odezvě.
Vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny modifikující imunitní odezvu, způsoby indukce biosyntézy cytokinů u živočichů, způsoby léčení virového onemocnění u živočichů a/nebo léčení nádorových onemocnění u živočichů podáním sloučeniny obecného vzorce τ.
Vynález rovněž poskytuje způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů použitelných při syntéze těchto sloučenin.
Jak již bylo uvedeno výše, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
kde
01-3562-01-Ce * · · · · · • · · · ···· • · · · · ·
Ri znamená -alkyl-NR3-SO2-X—R4 nebo -alkenyl-NR3-SO2-X-R4;
X znamená vazbu nebo -NR5-;
R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, z nichž každá může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-heterocyklické skupiny -substituované arylové skupiny;
- substituované heteroarylové skupiny;
- substituované heterocyklické skupiny -O-alkylové skupiny;
-0-(alkyl) 0-1-arylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
-0- (alkyl) 0-i~heteroarylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i~ (substituované heteroarylové skupiny);
-0- (alkyl) 0-i~heterocyklické skupiny;
-0-(alkyl) 0-1-(substituované heterocyklické skupiny); -COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
— S (0) o-2-alkylové skupiny;
—S (0) 0-2“ (alkyl) o-i~arylové skupiny;
-S (0) 0-2-(alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
—S (O) o-2~ (alkyl) 0-i'heteroarylové skupiny;
-S (0) 0-2“ (alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny) ;
01-3562-01-Če — S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
-S (O) o-2_ (alkyl) o-i-(substituované heterocyklické skupiny) ;
- (alkyl) 0-i-NR3R3;
- (alkyl) 0-i-NR3-CO-O-alkylové skupiny;
- (alkyl) 0-i-NR3-CO-alkylové skupiny;
- (alkyl) 0_i-NR3-CO-arylové skupiny;
- (alkyl) 0-i-NR3-CO-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) 0_i-NR3-CO-heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i~NR3-CO-substituované heteroarylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-halogenalkylové skupiny;
-halogenalkoxyskupíny;
-CO-halogenalkoxyskupiny;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-hydroxyskupiny ;
-SH; a v případě alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, oxoskupiny;
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-substituované heteroarylové skupiny;
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
| 01-3562-01-Ce | 6 | • · · · · · | • · · · · · • · · · · • · · · · |
-alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-n(r3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-substituované heteroarylové skupiny; -heterocyklické skupiny;
-substituované heterocyklické skupiny;
-CO-arylové skupiny;
-CO-substituované arylové skupiny; -CO-heteroarylové skupiny;
-CO-substituované heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
Rs se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří 3členný až 7členný heterocyklický nebo substituovaný heterocyklický kruh;
01-3562-01-Ce
-y ··· ··· ·«· ···· ·· ··· každé R se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příprava sloučenin
Imidazochinoliny podle vynálezu lze připravit podle reakčního schématu I, ve kterém mají R, Ri, R2 a n výše definované významy.
V kroku (1) reakčního schématu I se 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorec II uvede do reakce s aminem obecného vzorec RiNH2 za vzniku 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorec III. Reakci lze realizovat přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jakým je například chloroform nebo dichlormethan, a za případného zahřátí reakční směsi. Celá řada chinolinů obecného vzorce II představuje známé sloučeniny (viz například patent US 4,689,338 a v něm citované odkazy).
V kroku (2) reakčního schématu I se 3-nítrochinolín-4-amin obecného vzorce III redukuje za Vzniku chinolin-3,4-diaminu obecného vzorce IV. Výhodně se redukce provádí za použití běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například platina na uhlíku nebo paládium na uhlíku. Reakci lze běžně provádět na přístroji Parr ve vhodném rozpouštědle, jakým je například isopropanol nebo toluen.
V kroku (3) reakčního schématu I se chinolin-3,4-diamin obecného vzorce IV uvede do reakce s karboxylovou
01-3562-01-Ce kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku líí-imidazo [ 4,5-c]chinolinu obecného vzorce V. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou například halogenidy kyselin, orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoaty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent se zvolí tak, aby sloučenině obecného vzorce V poskytla požadovaný R2 substituent. Triethylorthoformiát například poskytne sloučeninu, ve které R2 znamená atom vodíku, a triethylorthoacetát poskytne sloučeninu, ve které R2 znamená methylovou skupinu. Reakce může probíhat za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen. Ohříváním reakční směsi se odpařuje veškerý alkohol nebo voda, které vznikají jako meziprodukty reakce.
V kroku (4) reakčního schématu I se líí-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce V oxiduje za použití běžného oxidačního činidla, které je schopno tvořit N-oxidy, za vzniku líí-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu obecného vzorce VI. Výhodné reakční podmínky zahrnují uvedení roztoku sloučeniny obecného vzorce V v chloroformu do reakce s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
V kroku (5) reakčního schématu I se líí-imidazo [4,5—c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce VI aminuje za vzniku líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu obecného vzorce VII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Krok (5) zahrnuje (i) uvedení sloučeniny obecného vzorce VI do reakce s acylačním činidlem a následně (ii) uvedení získaného produkt do reakce s aminovým činidlem. Část (i) kroku (5) zahrnuje reakci N-oxidu obecného vzorce VI s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkylnebo arylsulfonylchloridy (například, benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Za výhodné jsou označovány arylsulfonylchloridy. Para01-3562-01-Ce
toluensulfonylchlorid je nejvýhodnější. Část (ii) kroku (5) zahrnuje reakci produktu z část (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (například ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (například uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Výhodný je hydroxid amonný. Reakce se výhodně realizuje rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, přidáním aminačního činidla do roztoku a následným pomalým přidáváním acylačního činidla. Získaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
Alternativně lze krok (5) provádět (i) uvedením N-oxidu obecného vzorce VI do reakce s isokyanátem a následnou (ii) hydrolyzací výsledného produktu. Část (i) zahrnuje uvedení N-oxidu do reakce s isokyanátem, kdy se isokyanatová skupina naváže na karbonylovou skupinu. Výhodné isokyanáty zahrnují trichloracetylisokyanát a aroylisokyanáty, jako například benzoylisokyanát. Reakce isokyanátu s N-oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přidáním isokyanátu do roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle, jakým je například chloroform nebo dichlormethan. Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produkt z části (i). Hydrolýzu lze provádět běžnými způsoby, jako například zahříváním v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid.
01-3562-01-Ce
Reakční schéma I
NO.
(3)
VII
VI
Sloučeniny podle vynálezu, kde Ri substituent obsahuje sulfonámid, lze rovněž připravit podle reakčního schématu II, kde mají R, R2, R4 a n významy definované výše a m je 1 až 20.
V reakčním schématu II se aminoalkylovou skupinou substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce VIII uvede do reakce se sulfonylchloridem obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Reakci lze provádět za teploty okolí v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je například pyridin nebo N,N-diisopropylethylamin. Celá řada IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce VIII představuje známé sloučeniny, viz například patent US 6,069,149 (Nanba), jehož obsah je zde zmíněn formou odkazu; a ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Mnoho sulfonylchloridů obecného
01-3562-01-Če ·· · 9 9 9
4 99 vzorce IX je komerčně dostupných; ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Získaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
Reakční schéma II
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých substituent Ri obsahuje sulfonamid, lze rovněž připravit podle reakčního schématu III, kde má R, R2, R4 a n význam definovaný výše a m je 1 až 20.
V reakčním schématu III se aminoalkylovou skupinou substituovaný IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce VIII uvede do reakce s anhydridem kyseliny sulfonové obecného vzorce XI za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Reakce může probíhat za teploty okolí v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je například pyridin nebo N,N-diisopropylethylamin. Alternativně lze reakci provádět za teploty okolí v acetonitrilu. Mnoho anhydridu kyseliny sulfonové obecného vzorce IX je komerčně dostupných; ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
01-3562-01-Ce
Reakční schéma III
O O
II II
R.—S-O-S— R, 4 II II 4
O O
XI
Terciální sulfonamidy podle vynálezu lze dále připravit podle reakčního schématu IV, kde má R, R2, R4 a n význam definovaný výše a m je 1 až 20.
V reakčním schématu IV se 2H-imidazo[4,5-c]chinolinsulfonamid obecného vzorce X uvede do reakce s halogenidem obecného vzorce XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Reakci lze realizovat za teploty okolí přidáním hydridu sodného do roztoku sloučeniny obecného vzorce X v N,N-dimethylformamidu a následným přidáním halogenidu. Celá řada halogenidu obecného vzorce XII je komerčně dostupná; a ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
Reakční schéma IV
o=s=o
I
R4
XII
XIII
X
01-3562-01-Če • · · ··fc
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Rx obsahuje sulfamidovou skupinu, lze připravit podle reakčního schématu C, kde má R, R2, R4/ R5 a n význam definovaný výše a m je 1-20.
V kroku (1) reakčního schématu V se aminoalkylovou skupinou substituovaný IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce VIII uvede do reakce se sulfurylchloridem, čímž se generuje in sítu sulfamoylchlorid obecného vzorce XIV. Reakci lze provádět přidáním roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu do roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII v dichlormethanu v přítomnosti jednoho ekvivalentu 4-(dimethylamino)pyridinu. Reakce se výhodně provádí za snížené teploty (-78 °C). Případně se po přidání celého objemu nechá reakční směs ohřát na teplotu okolí.
V kroku (2) reakčního schématu V se amin obecného vzorce R5R4NH uvede do reakce se sulfamoylchloridem obecného vzorce XIV za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolinylsulfamidu obecného vzorce XV, který je podmnožinou obecného vzorce I. Reakce se provádí tak, že se do reakční směsi z kroku (1) přidá roztok obsahující 2 ekviv. aminu a 2 ekviv. triethylaminu v dichlormethanu. Přidání se výhodně provádí za snížené teploty (-78 °C) . Po přidání celého objemu se reakční směs nechá ohřát na teplotu okolí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
schéma V
Reakční
Vlil
XIV
HN Οίή=Ο
N r/
XV
01-3562-01-Ce ··· ··· ····.·· ·· ··>
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu lze připravit podle reakčního schématu VI, ve kterém má R2, R3 a R4 výše definovaný význam a m je 1 až 20.
V kroku 1 reakčního schématu VI se aminoalkylovou skupinou substituovaný IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin obecného vzorce XVI redukuje za vzniku aminoalkylovou skupinou substituovaného 6, 7,8, 9-tetrahydro-lH-imidazo [4,5—c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVII. Výhodně se redukce provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI suspenduje nebo rozpustí v kyselině trifluoroctové, načež se do suspenze nebo roztoku přidá katalytické množství oxidu platičitého a směs se vystaví tlaku plynného vodíku. Reakci lze běžně provádět na přístroji Parr. Produkt nebo jeho sůl se izolují za použití běžných technik.
V kroku 2a reakčního schématu VI se aminoalkylovou skupinou substituovaný 6,7,8,9-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVII uvede do reakce a poskytne sloučeninu obecného vzorce XVIII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Pokud R3 znamená atom vodíku, potom lze reakci provádět v jednom kroku, a to způsoby, které naznačují výše uvedená reakční schémata II a III za použití tetrahydroimidazochinolinu obecného vzorce XVII na místo imidazochinolinu obecného vzorce VIII. Pokud má R3 jiný význam než atom vodíku, potom lze reakci provádět ve dvou krocích, přičemž krok 1 se provádí za použití reakčního schématu II a III a krok 2 se provádí podle reakčního schématu IV a za použití tetrahydroimidazochinolinového analogu imidazochinolinu. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují za použití běžných technik.
01-3562-01-Ce
• · · · · · • · ·
V kroku 2b reakčního schématu VI se aminoalkýlovou skupinou substituovaný 6, 7,8 , 9-tetrahydro-Ííf-imidazo [ 4,5—c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVII uvede do reakce a poskytne sloučeninu obecného vzorce XIX, který je podmnožinou obecného vzorce I. Reakci lze provádět způsobem, který naznačuje reakční schéma V a za použití tetrahydroimidazochinolinu obecného vzorce XVII namísto imidazochinolinu obecného vzorce VIII. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují za použití běžných technik.
Reakční schéma VI
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu lze rovněž připravit podle reakčního schématu VII, ve kterém má R, R2, R3, R4, R5 a n výše definovaný význam a m je 1 až 20.
V kroku 1 reakčního schématu VII se 6,7,8,9-tetrahydro-l/íimidazo [4,5-c] chinolinylterč.butylkarbamát obecného vzorce XX hydrolyzuje za vzniku aminoalkylovou skupinou substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-7E-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXI. Reakci lze provádět tak,
01-3562-01-Ce že se sloučenina obecného vzorce XX rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové a acetonitrilu a míchá při teplotě okolí. Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce XX kombinovat s ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahřát v parné lázni. Tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolinterc.-butylkarbamáty obecného vzorce XX lze připravit syntetickým způsobem popsaným v patentu US 5,352,784 (Nikolaides). Produkt nebo jeho sůl se izolují za použití běžných technik.
Kroky 2a a případě reakčního
2b lze provádět schématu VI.
stejným způsobem jako v
Reakční schéma VTI
připravit z jiných sloučenin obecného vzorce I. Například, sloučeniny, kde R4 substituent obsahuje chloralkylovou skupinu, lze uvést do reakce s aminem, čímž se získá R4 substituent substituovaný sekundární nebo terciální aminoskupinou; sloučeniny, ve kterých R4 substituent obsahuje nitroskupinou lze redukovat za vzniku sloučeniny, ve které R4 substituent obsahuje primární amin.
01-3562-01-Ce
Výrazy „alkylová skupina, „alkenylová skupina, „alkynylová skupina „alkyl a prefix „-alk, jak jsou zde uvedeny, zahrnuji jak skupiny s přímým, tak s větveným řetězcem a rovněž cyklické skupiny, tj. cykloalkylovou skupinu a cykloalkenylovou skupinu. Není-li stanoveno jinak, obsahují tyto skupiny 1 až 20 atomů uhlíku, přičemž alkenylové a alkynylové skupiny obsahují 2 až 20 atomů uhlíku.Výhodné skupiny mají celkem maximálně 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a výhodně mají 3 až 10 kruhových atomů uhlíku. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Výraz „halogenalkylová skupina zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu včetně skupin, ve kterých jsou všechny dostupné atomy vodíku nahrazeny atomy halogenu. To platí i pro skupiny, které obsahují prefix „halogenalk-. Příklady substituovaných halogenalkylových skupin představují chlormethylová skupina a trifluormethylová skupina.
Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu a indenylovou skupinu. Výraz „heteroarylová skupina zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden kruhový heteroatom (například atom kyslíku, síry nebo dusíku). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, oxazolo, thiazolo atd.
01-3562-01-Ce
Výraz „Heterocyklická skupina zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahuji alespoň jeden heteroatom (například atom kyslíku, síry nebo dusíku). Příklady heterocyklických skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, a imidazolidinyl.
Není-li uvedeno jinak, potom výrazy „substituovaná arylová skupina, „substituovaná heteroarylová skupina a „substituovaná heterocyklická skupina naznačují, že jsou dané kruhy nebo kruhové systémy dále substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny (například trifluormethoxyskupiny) , nitroskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklická skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkanoyloxyskupiny, alkanoylthioskupiny a v případě heterocyklické skupiny z oxoskupiny.
V případě obecných strukturních vzorců reprezentujících sloučeniny podle vynálezu jsou určité vazby reprezentovány přerušovanými čarami. Tyto přerušované čáry znamenají, vazby, které reprezentují, mohou být přítomny nebo nikoliv. Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeninami podle vynálezu mohou být imidazochinolinové sloučeniny nebo tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny.
Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jejich libovolné farmaceuticky přijatelné formě, včetně isomerů,
01-3562-01-Ce ··· ··· ······· ·· ··· jakými jsou diastereomery a enantiomery, solí, solvátů, polymorfy atd.
Farmaceutické kompozice a biologická účinnost
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výrazem „terapeuticky účinné množství se rozumí množství sloučeniny, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, například pro indukci cytokinu, vyvolání protinádorové aktivity.a/nebo antivirové aktivity. Přesto, že se bude přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu v jednotlivých případech lišit v závislosti na odborníkům v daném oboru známých faktorech, jakými jsou například fyzikální a chemická povaha sloučeniny, povaha nosiče a předepsaný dávkový režim, dá se předpokládat, že kompozice podle vynálezu budou obsahovat dostatek účinné složky pro poskytnutí dávky přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně 100 pg/kg až 5 mg/kg sloučeniny, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti subjektu. Lze použít kteroukoliv z běžných dávkových forem, například tablety, pastilky, parenterální formulace, sirupy, krémy, masti, aerosolové formulace, transdermální náplasti, transmukosální náplasti apod.
Sloučenina podle vynálezu lze podávat jako jediné terapeutické činidlo během léčebného režimu nebo lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s další nebo dalšími účinnými látkami, které mohou zahrnovat další modifikátory imunitní odezvy, antivirová činidla, antibiotika atd.
01-3562-01-Če
Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu indukují produkci určitých cytokinů v experimentech prováděných během testů, které budou podrobněji popsány níže. Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou použitelné jako modifikátory imunitní odezvy, které mohou modulovat imunitní odezvu různými způsoby, což z nich činí látky použitelné při léčení celé řady různých onemocnění.
Cytokiny, jejichž produkci lze indukovat podáním sloučenin podle vynálezu zpravidla zahrnují interferon-a (IFN-α) a/nebo nádor nekrotizující faktor-α (TNF-a) a rovněž interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntézu lze indukovat pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-a, IL-1,6,10 a 12 a celou řadu dalších cytokinů. Cytokiny, mimo jiné, inhybující produkci viru a růst nádorových buněk nádory, takže sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení virových onemocnění a při léčbě nádorů.
Kromě schopnosti indukovat produkci cytokinů, ovlivňují sloučeniny podle vynálezu i další aspekty přirozené imunitní odezvy. Lze například stimulovat aktivitu přirozené killer buňky. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž aktivovat makrofágy, které zase stimulují sekreci oxidu dusičného a produkci dalších cytokinů. Sloučeniny podle vynálezu mohou dále způsobit proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž vliv na požadovanou imunitní odezvu. Například ačkoliv se nedá věřit, že měly sloučeniny podle vynálezu jakýkoliv přímý vliv na T buňky nebo, že by přímo indukovaly cytokiny T buněk, dochází po podání sloučenin podle vynálezu k nepřímé indukci T helper typu l(Thl) cytokinů IFN-γ a k
01-3562-01-Če inhibici produkce T helper typu 2 cytokinů IL-4, IL-5 a IL13. Z toho vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčeni onemocněni, u kterých se vyžaduje posíleni THI odezvy a/nebo potlačení Th2 odezvy. Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat -TH2 imunitní odezvu, se očekává, že se tyto sloučeniny uplatní při léčení atopických onemocnění, jakými jsou například atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rýma, systemický lupus erythematodes; jako vakcinační adjuvans pro buněčně zprostředkovanou imunitu; a případně jako léčivo pro recidivující fungální onemocnění a chlamydii.
Schopnost sloučenin modifikovat imunitní odezvu umožňuje využít tyto sloučeniny při léčení celé řady různých stavů. Vzhledem ke schopnosti těchto sloučenin indukovat produkci cytokinů, jakými jsou například IFN-a a/nebo TNF-α, jsou tyto sloučeniny použitelné zejména při léčení virových onemocnění a nádorů. Tato imunomodulační aktivita sloučenin podle vynálezu nabízí uplatnění při léčení onemocnění, jakými jsou například virová onemocnění zahrnující bradavice na genitálu; běžné bradavice; bradavice na plosce; hepatitidu typu B, hepatitidu typu C; virus Herpes symplex typ I a typ II; moluskum kontangiózní; HIV; CMV; VZV; intraepiteliální neoplazie, například cervikální intraepiteliální neoplazie; humánní papillomavirus (HPV) a související neoplazie; plísňová onemocnění, např. kandida, aspergilus, a kryptokoková meníngitida; nádorová onemocnění, například bazální rakovinové buňky, leukémie vlasové buňky, Kaposiho sarkom; karcinom ledvinových buněk, karcinom šupinatých buněk, myelogenní leukémie, mnohočlenný myelom, melanom, neHodgkinův lymfom, lymfom kožní T-buňky, a jiné typy rakoviny; parazitická onemocnění, například pneumocystóza
01-3562-01-Ce (pneumocystis carnii), kryptosporidióza, histoplazmóza, tripanozomová infekce a leishjnanióza; a bakteriální infekce, například tuberkulóza a mycobacterium avium. Další onemocnění nebo stavy, které lze léčit za použití sloučenin podle vynálezu zahrnují ekzém; eozinofilie; trombocytemie; lepra; roztroušená skleróza; Ommenův syndrom; diskoiní lupus; Bowenova nemoc; bowenoidní papulóza; a rovněž jsou použitelné ke zlepšení a stimulaci léčby ran včetně chronických ran. Z výše uvedeného vyplývá, že vynález poskytuje způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočichů, který spočívá v podání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu živočichům.
Množstvím sloučeniny, které je účinné pro indukci biosyntézy cytokinů,.je množství dostatečné proto, aby jeden nebo více buněčných typů, jakými jsou například monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky vyvolaly produkci určitého množství jednoho nebo více cytokinů, například IFN-α, TNF-a, IL-1,6,10 a 12. přesné množství bude závislé na odborníkům v daném oboru známých faktorech. Očekává se však, že dostačující dávkou bude přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až 5 mg/kg. Vynález rovněž poskytuje způsob léčení virové infekce u živočichů a způsob léčení nádorového onemocnění u živočichů, přičemž tento způsob léčení spočívá v podání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu živočichům. Účinným množstvím pro léčení nebo potlačení virového onemocnění je množství, které způsobí redukci jednoho nebo více projevů virové infekce, jakými jsou virové leze, virová zátěž, rychlost produkce viru a mortalita, v porovnání s neošetřenými kontrolními živočichy. Přesné množství bude záviset na odborníkům v daném oboru známých faktorech. Očekává se však, že
01-3562-01-Če dostačující dávkou bude přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až 5 mg/kg. Účinným množstvím sloučeniny pro léčení rakovinového stavu je množství, které způsobí redukci velikosti nádoru nebo počtu ohnisek nádoru. Opět platí, že přesné množství bude záviset '· na odborníkům v daném oboru známých faktorech. Očekává se však, že dostačující dávkou bude přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až 5 mg/kg.
Vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
N1- [4- (4-7\mino-2-butyl-ÍH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] 5-(di-methylamino)-1-naftalensulfonamid
Do směsi N,N-diisopropylethylaminu (1,23 ml, 7,06 mmol), dichlormethanu (15 ml) a l-(4-aminobutyl)-2butyl-lJí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (2,0 g, 6,42 mmol) se přidal 5-dimethylamino-l-naftalensulfonylchlorid (1,82 g, 6,74 mmol). Reakční směs se míchala přes noc za teploty okolí. Do reakční směsi se následně přidával
01-3562-01-Če ··· ··· ··· ···· ·· ··· methanol, dokud se nezískal čirý roztok. Potom se do reakční směsi přidal silikagel a odstranila se rozpouštědla. Silikagel se zavedl do kolony a následně eluoval chloroformem v krokovém elučním gradiendu do 9:1 (chloroform:methanol) . Výsledný produkt se rekrystalizoval z Ν,Ν-dimethylformamidu a deionizované vody a poskytl 2,5 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lN-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid ve formě žluté krystalické pevné látky, t.t. 223 °C až 224 °C.
Elementární analýza: vypočteno pro C3oH36N602S: %C 66,15; %H 6,66; %N 15,43; nalezeno: %C 66,36; %H 6,34; %N 15,23.
Příklad 2
N1- [4- (4-Amino-2.fí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -5- (dimethylamino) -1-naftalensulfonamid
Suspenze 1-(4-aminobutyl)-lN-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (0,5 g, 2,0 mmol) v pyridinu (250 ml) se ohřála na 60 °C ve snaze rozpustit amin. Roztok se nechal ochladit na přibližně 30 °C a následně se pozvolna přidal 5dimethylamino-l-naftalensulfonylchlorid (0,5 g, 1,8 mmol). Po 1 hodině se přidalo 0,3 g 5-dimethylamino-lnaftalensulfonylchloridu. Reakční směs se ohřála na 60 °C a při této teplotě se udržovala přes noc. Potom se reakční směs zahustila za vakua a zbytek se rekrystalizoval z
01-3562-01-Če ·9· *«· ··«··*· ·*« propylacetátu a poskytl N1- [4-(4-amino-lH-imidazo [4,5c] chinolin-l-yl) butyl] -5- (di-methylamino) -1-naftalensulfonamid ve formě pevné látky, t.t.200 °C až 201 °C.
Přiklad 3
N2- [4- (4-7\mino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-thiofensulfonamid
Do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,5 g, 1,6 mmol), dichlormethanu (40 ml) a pyridinu (0,8 ml) se po kapkách přidal 2thiofensulfonylchlorid (0,3 g v 10 ml dichlormethanu,
1,6 mmol). Reakční směs se po několik hodin udržovala při teplotě okolí a následně se po částech přidal 2-thiofensulfonylchlorid (0,1 g, 0,6 mmol). reakce se udržovala přes noc a následně zahustila za vakua. Získaný zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/methanol) a frakce obsahující produkt se propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a po zahuštění poskytla N2-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-thiofensulfonamid ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 137,5 °C až 141,5 °C.
01-3562-01-Če ·>· *♦· TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) , 7,83 (br s, 1H) , 7,61 (dd, J=8,3,
1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=3,7, 1,3 Hz), 7,42 (t, J=7,2 Hz,
1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 6,44 (br s, 2H), 4,47 (t,
J=7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,58-1,38 ·. (m,
4H)0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm'1; MS (El) m/e 457,1606 (457,1606 vypočteno pro C22H27N5O2S2) ; C 57,74; H 5,95; N 15,30; Nalezeno: C 57,50; H 57,50; N 15,15.
Příklad 4
N- [4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmethansulfonamid
Do míchaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,75 g, 2,4 mmol), dichlormethanu (115 ml) a pyridinu (1 ml) se po kapkách přidal a-toluensulfonylchlorid (0,5 g v 10 ml dichlormethanu, 2,7 mmol). Reakční směs se 4 hodiny udržovala při teplotě okolí a následně se zahustila za vakua. Získaný zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/methanol, Rf 0,16) a frakce obsahující produkt se sloučily a propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu
01-3562-01-Če sodného. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila. Finální rekrystalizace ze směsi dichlormethanu a diethyletheru poskytla 0,65 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-2íí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]-fenylmethansulfonamidu ve formě bílé krystalické látky, t.t. 197,0 °C až 199,5 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J=7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H) , 7,12 (t, J=5,4 Hz, 1H) 6,46 (br s, 2H) , 4,49 (t,
| J=7,5 | Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , | 2,91 | (m, | 4H), 1,83-1,42 (m, |
| 8H) , | 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); | IR | (KBr) | 3460, 3293, 3158, |
| 2955, | 2931, 2867, 1632, 1586, | 1534, | 1482 | , 1437, 1389, 1331, |
| 1152, | 1094, 752, 700 cm1; MS | (El) | m/e | 465,2204 (465,2198 |
| vypočteno pro C25H31N5O2S) ; | ||||
| Elementární analýza vypočteno | pro | C25H31N5O2S: C 64,4 9; H |
6,71; N 15,04. Nalezeno C 64,15; H 6,71; N 15,00.
Příklad 5
N1- [4- (4-Amino-2-butyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]1-benzensulfonamid
Do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,0 g, 3,2 mmol), dichlormethanu (140 ml) a pyridinu (0,8 ml) se po kapkách přidal benzensulfonylchlorid (0,45 g v 10 ml dichlormethanu,
01-3562-01-Če
3,5 mmol). Reakční směs se 4 hodiny udržovala při teplotě okolí a následně se zahustila za vakua. Získaný zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/methanol, Rf 0,28) a rekrystalizace ze směsi dichlormethanu a diethyletheru poskytla 1,14 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-líf-imidazo [4,5-c] chi-
| nolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamidu | ve formě | bílého |
| prášku, t.t. 75,5 °C až 79,0 °C. | ||
| XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, | J=7,7 Hz, 1H) , | 7,76 (d, |
| J=7,2 Hz, 2H) , 7,63-7,53 (m, 5H) , 5 | ',42 (m, 1H), | 7,25 (m, |
| 1H), 6,43 (br s, 2H) , 4,45 (t, J= | =7,6 Hz, 2H) , | 2,87 (t, |
| J=7,7 Hz, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 1,79 | (m, 4H) , 1,55· | -1,40 (m, |
| 4H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; MS (El) | m/e 451,2036 | (451,2042 |
vypočteno pro C24H29N5O2S) ; Elementární analýza: Vypočteno pro C24H29N5O2S: C 63, 83; H 6,47; N 15,51; Nalezeno: C 63,89; H 6,42; N 15,30.
Příklad 6
N- [4- (4-Amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid
Do míchaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,0 g, 3,2 mmol) a acetonu (200 ml) se po kapkách přidal anhydrid kyseliny methansulfonové (0,6 g, 3,4 mmol). Během několika minut se
01-3562-01-Ce vytvořila sraženina. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se frakcionalizoval mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Frakce se oddělily a organická frakce se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla surový produkt ve formě bílé pevné látky. Rekrystalizace z methylakrylátu poskytla N-[4-(4-Amino-2-butyl-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t.
195,1 °C až 196,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, . J=7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt,
J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 6,44 (br s, 2H),
4,52 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 3, 02-2,86 (m, 7H) , 1,82 (m, 4H) ,
1,62 (m, 2H) , 1,46 (q, J=7,4 Hz, 2H) , 0,96 (t, J=7,4 Hz,
3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642,
1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm-1;
MS (El) m/e389.1889 (389, 1885 vypočteno pro C19H27N5O2S) ; Elementární analýza vypočteno pro C19H27N5O2S: C 58,59; H 6,99; N 17,98. Nalezeno: C 58,26; H 6,64; N 17,69.
Příklad 7
N1- [4- (4-Amino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]— 3-nitro-l-benzensulfonamid, hydrochlorid
01-3562-01-Ce β Q ·· · · · · ······ · » · · ·
Podle obecného postupu z příkladu 5 se 5,3-nitrobenzensulfonylchlorid sloučil s 1-(4-aminobutyl)-2-butyl1H—imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminem. N1- [4- (4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]—3-nitro-l-benzensulfonamid se izoloval ve formě hydrochloridu (bílá pevná látka), t.t. 176,0 °C až 178,2 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (velmi br s, 2H), 8,49-8,42
| (m, | 2H) , | 8721-8,17 (m, 2H) , 8,06 | (t, | J=5,7 Hz, 1H) , 7,88- | ||
| 7,81 | (m, | 2H) , | 7,71 (t, J=7,7 Hz, | 1H) | , 7,57 | (t, J=7,7 Hz, |
| 1H) , | 4,56 | (T, | J=7,3 Hz, 2H) , 2,94 | (t, | J=7,7 | Hz, 2H), 2,86 |
(m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528,
1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm’1; MS(EI) m/e 496,1897 (496, 1893 vypočteno pro C24H28N6O4S) . Elementární analýza vypočteno pro C24H28NeO4S · HCl · H20: C 52,31; H 5,67; N 15,25. Nalezeno: C 52,26; H 5,46; N 15,09.
Přiklad 8
N1- [4 - (4-Amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] — 3-amino-l-benzensulfonamid, hydrochlorid
Roztok N1- [4- (4-Amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl) butyl]—3-nitro-l-benzensulfonamidu, hydrochloridu
01-3562-01-Če
(0,4 g) v methanolu (250 ml) se zatížil katalytickým množstvím 10% paladia na uhlíku (0,085 g). Reakční směs se umístila do vodíkové atmosféry (3,44 x 105 Pa) a protřepávala 2 hodiny na zařízení Parr. Reakční směs se přefiltrovala a následně zbavila rozpouštědla za vakua. Pevný produkt', se rekrystalizoval z 2-propanolu a poskytl 0,18 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-iH-imídazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]—3amino-l-benzensulfonamidu, hydrochloridu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky, t.t. 110,2 °C (rozklad).
| XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) | δ 8,70 (velmi Br s, 2H) , 8,22 (d, | |||
| J=8,2 Hz, 1H) , | 7,83 | (d, | J=7,8 Hz, 1H) | , 7,72 (t, J=7,6 Hz, |
| 1H), 7,59 (t, | J=7,7 | Hz, | 1H), 7,43 (t, | J=5, 9 Hz, 1H) , 7,15 |
| (t, J=7,9 Hz, | 1H) , | 6,95 (t, J=l,9 | Hz, 1H) , 6,84 (d, | |
| J=7,7 Hz, 1H), | 6,73 | (dd | , J=8,0, 1,5 | Hz, 1H), 5,63 (br S, |
| 2H) , 4,56 (t, | J=7,5 | Hz, | 2H), 2,96 (t, | J=7,7 Hz, 2H) , 2,77 |
(q, J=6, 3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) ;
IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485,
1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm-1; MS (El) m/e 466,2150 (466,2151 vypočteno pro C24H30N6O2S) . Elementární analýza vypočteno pro C24H30N5O2S · HCl · 0,25H2O: C 56, 79; H 6,26; N 16,56; Cl 6,98; Nalezeno: C 56,87; H 6,22; N 16,19; Cl 7,22.
Příklad 9
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]4-nitro-1-benzensulfonamid, hydrochlorid
01-3562-01-Ce fc r < »
Podle obecného postupu z příkladu 5 se 5,4nitrobenzensulfonylchlorid sloučil s 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH—imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminem. N1- [4-(4-Amino2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyi]— 4-nitro-l-benzensulfonamid se izoloval ve formě hydrochloridu (bílá pevná
| látka), t.t. 96 XH NMR (300 MHz | ,0 °C (rozklad). , DMSO-dg) δ 8,70 (velmi | br s, 2H) , | 8,38-8,34 | ||
| (m, 2H) , | 8,19 | (d, J=8,2 Hz, IH) , 8,05 | ' (t, J=5, | 6 Hz, | IH) , |
| 8,03-7,99 | (m, | 2H), 7,80 (d, J=7,4 | Hz, IH), | 7, 68 | (t, |
| J=7,4 Hz, | IH) , | 7054 (t, J=702 Hz, IH) , | 4,55 (t, | J=7,4 Hz, | |
| 2H) , 2,94 | (t, | J=7,7 Hz, 2H) , 2,86 (q, | J=6,2 Hz, | 2H) , | 1, 80 |
| (m, 4H) , | 1,58 | (m, 2H) , 1,45 (q, J=7, | 5 Hz, 2H) , | 0, 96 | (t, |
J=7,3 Hz, 3H) ; IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm'1; MS (El) m/e 496,1902 (496, 1893 vypočteno pro C24H28N6O4S) .
Elementární analýza vypočteno pro C^H^NgC^S · HCI · 0, 8 5H2O: C 52,57; H 5,64; N 15,33; Nalezeno: C 52,57; H 5,46; N 15,33.
Příklad 10
N1-[4-(4-Amino-2-butyi-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]— 4-amino-l-benzensulfonamid, hydrochlorid
01-3562-01-Ce ί
»< · ·
Roztok N1- [4- (4-Amino-2-butyl-2fí-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl) butyl]—4 -nitro- 1-benzensulfonamidu, hydrochloridu (0,38 g) v methanolu (250 ml) se zatížil katalytickým množstvím 10% paladia na uhlíku (0,085 g). Reakční směs se umístila do vodíkové atmosféry (3,44 x 105 Pa) a protřepávala 2 hodiny na zařízení Parr. Reakční směs se přefiltrovala a následně zbavila rozpouštědla za vakua. Pevný produkt se rekrystalizoval z 2-propanolu a poskytl 0,34 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-2.fi-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]—4amino-l-benzensulfonamidu, hydrochloridu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky, t.t. 203,1 °C až 205,0 °C.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58,65 (velmi br S, 2H), 8,21 (d,
| J=8, | 0 Hz, 1H), | 7,82 (m, | 1H), 7,71 | (t, | J=7,7 Hz, | 1H), 7 | , 58 |
| (t, | J=7,7 Hz, | 1H), 7,38 | (d, J=8,7 | Hz, | 2H), 7,13 | (t, J= | :5,9 |
| Hz, | 1H), 6,60 | (d, J=8,7 | Hz, 2H), 5 | ,92 | (br s, 2H), | 4,55 | (t, |
| J=7, | 6 Hz, 2H), | 2,96 (t, | J=7,6 Hz, | 2H) , | 2,70 (q, | J=6, 4 | Hz, |
| 2H) , | 1,81 (m, | 4H), 1,58 | -1,43 (m, | 4H) , | 0,96 (t, | J=7,4 | Hz, |
| 3H) ; | IR (KBr) | 3430, 3316, 3215, | 3046 | , 2955, 28 | 68, 26 | 79, |
1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm1; MS (El) m/e 466,2145 (466,2151 vypočteno pro C24H30N6O2S) .
Elementární analýza vypočteno pro C24H30N6O2S · HCI: C 57,30; H 6,21; N 16,71. Nalezeno: C 57,36; H 6,31; N 16,21.
Příklad 11
N5- [4- (4-Amino-2-butyl-2fí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-5-isochinolinsulfonamid
NH o=s=o
01-3562-01-Ce
Do míchaného roztoku 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-líí(1,0 g, 3,2 mmol) a dikapkách přidala suspenze hydrochloridu (0,83 g v
-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu chlormethanu (175 ml) se po isochinolin-5-sulfonylchloridu, ml pyridinu, 3,1 mmol). Roztok, získal jasně žluté zabarvení, se udržoval čtyři hodiny při teplotě okolí. Potom se přidalo dalších 0,18 g isochinolin-5-sulfonylchloridu, hydrochloridu a reakce se udržovala dalších 60 minut. Žlutý roztok se zahustil za vakua, rozpustil v dichlormethanu a postupně propláchnul nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická frakce se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za vakua. Zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/ methanol) a poskytl 0,7 g N5- [4-(4-Amino-2-butyl-líf-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]—5-isochinolin-sulfonamidu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 96,0 °C (rozklad). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 59,44 (d, J=0,7 Hz, 1H) , 8,64 (d,
| J=6, | 1 Hz, | 1H) , | 8,41-8,35 | (m, 2H) , 8,30 (dd, | J=7,4, 1, |
| 1H) , | 8,11 | (t, | J=5,6 Hz, | 1H), 7,92 (d, J=7,6 | Hz, 1H) , |
| (t, | J=7,7 | Hz, | 1H), 7,61 | (dd, J=8,3, 1,2 Hz, | 1H), 7,41 |
| J=7, | 7, 1, | 2 Hz, | 1H), 7, | 22 (dt, J=7,6, 1,2 | Hz, 1H), |
6, 47 (br s, 2H), 4,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,781,63 (m, 4H) , 1,50-1, 34 (m, 4H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 502,2151 (502,2151 vypočteno pro C27H30N6O2S) .
Elementární analýza vypočteno pro C27H30N6O2S: C 64,52; H 6,02; N 16,72; Nalezeno C 64,03; H 6.03; N 16,55.
Příklad 12
N-[4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl )butyl]methansulfonamid
01-3562-01-Ce
Do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (0,4 g, 1,07 mmol), dichlormethanu (75 ml) a acetonitrilu (100 ml) se přidal anhydrid kyseliny methansulfonové (0,19 g, 1,1 ml). Reakce se udržovala 60 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/ methanol). Frakce obsahující produkt se sloučily, propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltroval a po zahuštění ve vakuu poskytl 0,3 g N-[4-(4amino-2- (4-methoxybenzyl) -2H-imidazo [4,5-c] -chinolin-l-yl) butyl]methansulfonamidu ve formě bílé pevné látky, t.t.
| 78,1 °C až 79,5 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ | 7,99 | (d, |
| J=7,6 Hz, ÍH) , 7,62 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, ÍH) , 7,42 | (m, | ÍH) , |
| 7,27-7,21 (m, 3H) , 6,98 (t, J=5,7 Hz, ÍH) , | 6,89 | (d, |
| J=8,7 Hz, 2H) , 6,58 (br s, 2H),4,45 (br s, 2H) , | 4,33 | (s, |
| 2H) , 3,72 (s, 3H) , 2,87 (m, 5H) , 1,55 (br s, 2H) | ; MS | (Cl) |
m/s 454 (M+H).
Příklad 13
N1-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1—butansulfonamid
01-3562-01-Ce
Roztok 1- (4-aminobutyl) -IH-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (9,3 mg, 36 pmol) v 10 ml dichlormethanu umístěný v testovací zkumavce uzavřené čepičkou opatřenou závitem se ochladil na -5 °C. Do ochlazeného roztoku se za současného probublávání argonem přidal butansulfonylchlorid (45 pmol) ve formě 0,3M roztoku a v probublávání se pokračovalo dalších 15 s. Směs se nechala\stát přes noc při -5 °C. Přidala se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (ca. 90 mg, 0,62 mekviv./g, 100 - 200 mesh, Bachem) směs se tři následující hodiny vařila pod zpětným chladičem a protřepávala při 600 min1. Směs se přefiltrovala přes PolyPrep kolonu (Bio-Rad #731-1550) ve snaze odstranit pryskyřicí. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC na systému Gilson (Rainin Microsorb C18 kolona, 21, 4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, póry 60A, 10 ml/min, 25minutový eluční gradient 2 až 95 % B, při 95 % B drženo 5 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC—APCI/MS a požadované frakce se sloučily a lyofilizovaly. Pevná látka se rozpustila přibližně ve 3 ml směsi 2:1 dichlormethanu a methanolu a přibližně 2 hodiny protřepávala přibližně s 80 mg (300 pmol) diisopropylaminomethyl-polystyrenové pryskyřice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) ve snaze uvolnit volný amin, načež se přefiltrovala a po
01-3562-01-Ce vysušení poskytla produkt ve formě pevné látky. MS(APCI) m/e 376,16 (M+H).
Přiklad 14
N1- [4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6, 7,8, 9-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-1-benzensulfonamid
Podle obecného postupu z příkladu 5 se l-(4-aminobutyl) -2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-lE-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil se 4-fluorbenzensulfonylchlorid. Rekrystalizace ze směsi 4:1 n-propylacetátu a methanolu a poskytl N1-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2E-imi-dazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzen-sulfonamid ve formě bílé krystalické pevné látky,, t.t. 191,0 °C až 193,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DSO-d6) δ 7,86-7,81 (m, 2H) , 7,67 (br s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65 (brs, 2H) , 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H) , 3,00 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,90 (brs, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (brs, 2H), 1,75 (brs, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (Cl) m/e 476 (M+H). Elementární analýza: vypočteno pro C23H30EN5O3S: %C 58,09; %H 6,36; %N 14,73; Nalezeno: %C 58,37; %H 6,35; %N 14,60%.
01-3562-01-Ce
Příklad 15
N- [4- (4-Amino-2-fenyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-fluor-l-benzensulfonamid
Část A
Roztok benzoylchloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se za teploty okolí pozvolna přidal do roztoku terc.butyl-N-{4-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Reakční směs se udržovala přes noc při teplotě okolí. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 11,0 g terč.-butyl-N-(4-{ [3-(benzoylamino)chinolin4-yl]aminojbutyl)karbamátu, hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.
Část B
Do roztoku materiálu z části A v ethanolu (200 ml) se přidal triethylamin (7,26 g, 71,7 mmol) a získaná reakční směš se vařila 2 dny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustila a poskytla oranžový sirup. HPLC Hmotnostní spektroskopická analýza ukázala, že sirup obsahoval požadovaný produkt a výchozí materiál. Sirup se sebral v dichlormethanu (100 ml) a následně ochladil v ledové lázni. Přidal se triethylamin (5 ml) a benzoylchlorid (1,9 ml).
01-3562-01-Ce
Reakční směs se udržoval 2 dny při teplotě okolí a během této doby se provedla HPLC analýza, která naznačila, že reakce není úplná. Reakční směs se zahustila za vakua. Zbytek se sebral v isopropylalkoholu (150 ml) . Přidal se triethylamin (5 ml) a reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo 10% methanol v dichlormethanu). Frakce obsahující produkt se sloučily a zahustily za vakua. Zbytek se rekrystalizoval z acetonitrilu a poskytl 6,7 g terč.butyl-N- [4- (-2-fenyl-l/ř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] karbamátu ve formě pevné látky, t.t. 158 °C až 159 °C.
Část C
Do roztoku terč.butyl-N-[4-(-2-fenyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]karbamátu (6,56 g, 15,75 mmol) v dichlormethanu (120 ml) se po malých částech pozvolna přidala kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,05 ekviv. 65%). Po 3 hodinách se reakce zastavila 1% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 1) . Vrstvy se separovaly. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2 x 50 ml) . Organické frakce se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a následně zahustily za vakua a poskytly bledě oranžový sirup. Tento sirup se trituroval s diethyletherem a poskytl 6,8 g l-[4-(terc.butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-l/í-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě bledě bronzové pevné látky, t.t. 178 °C až 181 °C.
01-3562-01-Ce
Část D
Roztok 1-[4-(terč.butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-2H-imidazo [4, 5-c]chinolin-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se prudce ochladil v ledové lázni. Přidal se koncentrovaný hydroxid amonný (30 ml). Během 30 minut se po malých částech přidal tosylchlorid (3,0 g,
15,75 mmol). Reakční směs se nechala přes noc ohřát na pokojovou teplotu, načež se prudce zchladila vodou (350 ml). Vrstvy se separovaly. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a následně zahustily za vakua a poskytly bronzově hnědou pevnou látku. Tento materiál se purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo 10% methanol v dichlormethanu) a poskytl 4,8 g produktu. Větší část materiálu se přenesla do následujícího kroku. Malá část se rekrystalizovala z toluenu a poskytla terč.butyl-N-[4-(4-amino-2-fenyl-2H- imidazo[4,5-c]chinolin1-yl)butyl]karbamát ve formě pevné látky, t.t. 182 °C až 183 °C. Elementární analýza: Vypočteno pro C25H29N5O2: %C 69,58; %H 6,77; %N 16,22; Nalezeno: %C 69,86; %H 6,95; %N 15,80.
Část E materiál z části D se rozpustí v methanolu (15 ml) a IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a potom se roztok vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua na objem přibližně 50 ml. Přidání hydroxidu amonného do pH 12 nevyvolalo vznik sraženiny. Hodnota pH se nastavila přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 7. Směs e extrahovala dichlormethanem a
01-3562-01-Ce
2_ · · · · · · «····»· · · · · · následně ethylacetátem. Vodná vrstva se zahustila do sucha. Zbytek se rozpustil ve vodě (50 ml) a následně 36 hodin kontinuálně extrahoval refluxujícím chloroformem. Chloroformový extrakt se zahustil za vakua a poskytl světle bronzovou pevnou látku. Tento materiál se rekrystalizoval z acetonitrilu a poskytl 2,5 g l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě ne zcela bílé pevné látky, t.t. 175 °C až 177 °C. Elementární analýza: Vypočteno pro C20H21N5: %C 72,48; %H 6,39; %N 21,13; Nalezeno: %C 72,72; %H 6,32; %N 20,71.
Část F
1- (4-aminobutyl) -2-fenyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) se rozpustil v bezvodém acetonitrilu (35 ml) a roztok se ochladil na 4 °C. Pozvolna se přidal roztok 4-fluorbenzensulfonylchloridu (0,194 g, 1,0 mmol) v bezvodém roztoku dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se nechala přes víkend pozvolna ohřát na teplotu okolí. Potom se reakce zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva po zahuštění poskytla bledě žlutou pevnou látku. Tento materiál se rekrystalizoval z isopropylalkoholu a následně dále purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo 10% roztok methanolu v dichlormethanu). Čisté frakce se sloučily a zahustily, zbytek se rekrystalizoval z isopropylalkoholu a poskytl 0,2 g N-[4-(4-Amino-2-fenyl-2íí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamidu ve formě bledě žluté pevné látky, t.t. 214 °C až 216 °C. Elementární analýza: Vypočteno pro C26H24FN5O2S: %C 63,79; %H 4,94; %N 14,30;
01-3562-01-Ce
Nalezeno: %C 63,19; %H 4,85; %N 13,90. Hmotová spektrometrie M+l = 490,2.
Příklad 16
N-[4-(4-Amino-2-fenyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl]methansulfonamid
Za použití obecného postupu z části F příkladu 15 se 1(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) uvedl do reakce s anhydridem kyseliny methansulfonové a poskytl 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamidu ve formě bílé pevné látky, t.t. 234 °C až 235 °C. Hmotnostní spektrometrie M+l = 410,2.
Příklad 17 až 33
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše popsané reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil l-(2-aminoethyl)-2-butyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 g) . V uvedeném pořadí ;se přidal diisopropylethylamin (11 μΐ, 1,2 ekviv.), dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid (1,1 ekviv.).
Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala
01-3562-01-Ce ··· · ·· ······♦ ·* ··· přibližně 2 hodiny a potom se přemístila přibližně na 0,5 hodiny na sonikator. Reakční směs se nechala stát přes noc při teplotě okolí a ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Če ·· ·
| Příklad č. | Struktura volné báze | Pozorovaná hmotn. |
| 17 | US o kl 11 S· N—ό H O | 390.2 |
| 18 | nh2 US o O | 460.2 |
| 19 | nh2 US ο?Λ N^A/ Η π 0 | 430.1 |
| 20 | nh2 uf s oss ν.;Λ> H H 0 | 424.1 |
| 21 | nh2 U S o rf n^AU Η H 0 | 504.0 |
01-3562-01-Če
| Příklad č. | Struktura volné báze | Pozorovaná hmotn. |
| 22 | nh2 U S οΛ 01 N^AAci Π It o | 492.0 |
| 23 | nh2 US ojfr H II O | 438.1 |
| 24 | nh2 Jí ' Br UUN I U s o Λ H-V O | 534.0 |
| 25 | nh2 U SoHU nSU/ Η n O | 480.2 |
| 26 | nh2 U S oYY Η'θΎ o 1 | 466.2 |
·* ··
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | Pozorovaná hmotn. |
| 27 | nh2 Ůs o rf H H O | 454.1 |
| 28 | nh2 u í „ B+~O | 438.1 |
| 29 | nh2 Vo o | 450.1 |
| 30 | nh2 0* S o TjL h'Š ij | 475.1 |
| 31 | nh2 U Sofl ηΊ? VS o ι^5ζ> | 474.2 |
01-3562-01-Ce *· ·· «
99β 994
Příklad 34
N-[2-(4-Amino -2-butyl-ltf-imidazo[4,5]chinolin-l-yl)ethyl]methansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 17 až 33 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,1 ekviv. anhydridu kyseliny methansulfonové (Pozorovaná hmotnost = 362,2).
01-3562-01-Ce
Příklad 35
N-[2-(4-Amino -2-butyl-lH-imidazo[4,5]chinolin-l-yl)ethyl]trifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 17 až 33 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,1 ekviv. anhydridu kyseliny trifluoromethansulfonové (Pozorovaná hmotnost = 416,1).
Příklady 36 až 48
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše popsané reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil l-(4-Aminobutyl)-2-butyl2#-imidazo[4,5]chinolin-4-amin (25 mg). V uvedeném pořadí se přidal diisopropylethylamin (14 μΐ, 1,0 ekviv.), dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid (1,0 ekviv.). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 30 min, přičemž během této doby tvořila reakční směs v podstatě roztok. 0 něco poizději se vytvořila sraženina. Přidalo se malé množství methanolu a sraženina se rozpustila. Reakční směs se nechala na ptotřepávačce další hodinu a následně se přemístila přibližně na 0,5 hodiny na
01-3562-01-Če • « · φφ φφ · φφ φφ φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φφ φ φ * » φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφφ sonikator. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Če
| • · | • ·· | ·· · |
| • · | • · · | • · |
| fe fefe | • fefefe | • · |
| • · | fefe * | • * |
| ··· fefefe | fefe fefe |
| Příklad # | Struktura | volné báze | Pozorovaná hmotn. | ||
| 36 | NtL, | 390.1 | |||
| N^Y | -N Ý,_X | ||||
| (l 1 | ‘N | ||||
| M | V | \ o N-S^ H ? O | |||
| 37 | nh2 | 482.1 | |||
| -N Ý)_X | |||||
| JCA íl i | N | | ||||
| u | yl· o | σ°' | |||
| 38 | nh2 | 418.1 | |||
| N^^Y II | -N _X | ||||
| JCa (l 1 | ~N | ||||
| M | |||||
| VjX Η υ X O | |||||
| 39 | nh2 | 452.1 | |||
| N^Y | -N 't_' | ||||
| íl 1 | |||||
| u | Π 11 o | 0 | |||
| 40 | nh2 | 466.1 | |||
| Ν'Υγ' | -N _Z- | ||||
| íl 1 | N I | ||||
| u | Yl· O | σ |
01-3562-01-Ce
Příklady 41 až 52
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše popsané reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil 1-(4-Aminobutyl)-2-butyllíř-imidazo [4,5] chinolin-4-amin (25 mg). V uvedeném pořadí se přidal diisopropylethylamin (14 μΐ, 1,0 ekviv.), dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid (1,0 ekviv.). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 60 min. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
| Příklad # | Struktura | volné | báze | Pozorovaná hm. | |
| 41 | nh2 | 502.1 | |||
| -N | |||||
| íl 1 | ~N | ||||
| M | Λ θ M 11 / Π II O | α u | |||
| 42 | nh2 | 502.1 | |||
| -N _ | |||||
| I | |||||
| Λ θ M 11X- H u O |
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | Pozorovaná hmotn. |
| 48 | nh2 \-ϊΧΧ π u O | 520.1 |
| 49 | nh2 črt čro | 466.2 |
| 50 | nh2 H í O | 478.2 |
| 51 | nh2 Črt λ o Π u O | 418.2 |
| 52 | nh2 ίίΐΤ'ϊ Br O | 560.1 |
01-3562-01-Če
Příklad 53
N- [4- (4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] trifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 41 až 52 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,0 ekviv. anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (Pozorovaná hmotnost = 444,1).
Příklady 54 až 71
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše uvedené reakční schéma IV.
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1-(4-aminobutyl)-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4- aminu (2,75 g, 10,8 mmol) v kyselině trifluoroctové (150 ml). Reakční směs se umístila pod vodíkovou atmosférou při tlaku 0,344 MPa. Po jednom týdnu naznačila hmotnostní spektrometrická analýza přítomnost výchozího materiálu i tetrahydroproduktu. Do reakční směsi se přidal čerstvý katalyzátor a pokračovalo se v hydrogenaci při tlaku 3,44 x 105 Pa. Po 2 týdnech se reakční směs filtrací zbavila katalyzátoru. Filtrát se zahustil za vakua, zbytek
01-3562-01-Ce • · · · · · · ·«· · · · ······· a · · · · se rozpustil v IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (120 ml) a získaný' roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se alkalizoval (pH 10) přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a následně extrahoval dichlormethanem (5 x 100 ml) . Extrakty se sloučily a po zahuštění za vakua poskytly 2,08 g 1-(4-aminobutyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky.
Část B
Do 7,4ml lahvičky se umístil l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo [4,5-c]-chinolin-4-amin (25 mg). V uvedeném pořadí se přidal diisopropylethylamin (11 pl,
1,2 ekviv.) (1,1 ekviv.
dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 6 hodiny. Reakční směs se nechala stát přes noc při teplotě okolí a ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidů.
01-3562-01-Če
» » · · ·
01-3562-01-Če • · · <
• · t · ·
01-3562-01-če
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
01-3562-01-Ce
Příklad 72
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c]chinolinl-yl) butyl] trifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 54 až 71 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,1 ekviv. anhydridů kyseliny methansulfonové. (Pozorovaná hmotnost = 338,2)
Příklady 73 až 201
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše uvedené reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (50 mg) . Přidal se diisopropylethylamin (1,2 ekviv.) v dichlormethanu (ca. 1 ml). Potom se přidal roztok obsahující sulfonylchlorid (1,1 ekviv.) v dichlormethanu (ca. 1 ml). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 2 až 16 hodiny (zpravidla 2 hodiny) za teploty okolí. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona,
01-3562-01-Ce mm x 20 mra, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trif luoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizací poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e. |
| 73 | nh2 ch3 Xy/ '—< θ \ II N~S—\ H | 526.2 |
| 74 | nh2 ch3 '—\ θ N-S-\ ch3 | 432.2 |
| 75 | nh2 ch3 Xv cMl | 600.3 |
| 76 | nh2 ch3 Xv CH3 u CH ch3 | 578.2 |
| 77 | nh2 ch3 Xy/ Ηιεγ° '“Λ í? S^NH h s yN H3c | 530.1 |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e ' |
| 78 | nh2 ch3 Br | 530, 532.0 |
| 79 | NHj yCH3 XX ' \—V 0 y—. F Λη£-Ζ¥4-γ HÍV i O=N* 0' | 565.0 |
| 80 | nh2 CH3 | 520.1 |
| 81 | nh2 ch3 Xyy _ H3C 'CH=> n-s-c y-o η π \=/ | 512.1 |
| 82 | nh2 ch3 ΓΤ^Ν XX ' \—. 0 \ II N-S-λ H \_ o —\ Cl | 452.1 |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e |
| 83 | nh2 ch3 Ά-rQ ,N-O o' | 497.1 |
| 84 | NH2 yCH3 U '“S-j-fW H · \=/% | 496.1 |
| 85 | NH2 ,CH3 \ “/“Άά | 536.1 |
| 86 | NH2 yCH3 ňy N— S —\— Cl H cM ,N-O o' | 531.0, 533.0 |
| 87 | nh2 _ íil~N ítf-O-17 | 470.1 |
-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 88 | nh2 nVV ii T \ | jCHa | 497.1 |
| U | Λ-ϊ-Ο-ν^ h fLrv | ||
| 89 | nh2 ΛΛ-- | ch3 | 526.2 |
| u | N-S— H A z° A? H | ||
| 90 | nh2 | ch3 | 542.0 |
| H o W n-š-ZA_f % >C F F | |||
| 91 | nh2 ΛΧ,Γ II Ϊ \ | ch3 | 536.1 |
| f+f F | |||
| 92 | nh2 ch3 A<V-/ JlAV | 520.0, 522.0 | |
| \l-Š—fA-Ci Ho K Cl |
01-3562-01-Ce
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 93 | nh2 | CH, | 488.1 | |
| ifvV | ||||
| íil V | ||||
| ^A-i- Ηδ | Á F | |||
| 94 | nh2 | CH3 | 471.1 | |
| nVv II 7- | ||||
| '—k O \ II N-S H δ | H,C >9 ysN h3c | |||
| 95 | nh2 | CH, | 470.1 | |
| N II \ | ||||
| M | \ 9 | |||
| N-S- H δ | dQ | |||
| F | ||||
| 96 | nh2 | ch3 | 528.1 | |
| »Y«_r | ||||
| ll I \ | ||||
| . ° /= | ||||
| N-S-< Η »V | ||||
| 97 | nh2 AV | CH, | 511.1 | |
| II 1 \ | ||||
| u | -\ P | |||
| N-S—< Η | Q:“· | |||
| ,N-0 | ||||
| o' |
01-3562-01-Ce
| Příklad # | Struktura volné báze. | APCI-MS m/e | |||
| 98 | nh2 č0< | cn3 sfn-^ | CH, f 3 | 508.1 | |
| 99 | NH, | ch3 | 537.9 | ||
| X | v | Γ | |||
| N\ | |||||
| u | ^N-Ln H 11 cA. nO s Br | ||||
| 100 | nh2 | cn3 | 516.0,518.0 | ||
| nX | |||||
| ΑΧ | N | ||||
| ťíť h3c-o | |||||
| 101 | nh2 | ch3 | 492.0, 494.0 | ||
| nX | -N - | ||||
| XX- íl 1 | N | ||||
| ίχ | Χχ o s ci | ||||
| 102 | nh2 nVN« | ch3 J A | 603.1 | ||
| ΧχΧ~~Ν U ' | X H 'fa=/ | =0 | |||
| - |
··· ·
01-3562-01-če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 103 | nh2 íl I | N N,_ •N | ch3 | 520.1 |
| M | \ \ ° /=\ ί£-ζΡ | |||
| 104 | nh2 ΛΛ fl I | N 'N- N | ch3 | 482.1 |
| 0 h3c | ||||
| 105 | nh2 ÁJ fl I | -N N_ N | ch3 | 560.0, 562 |
| M | L· n O-CH3 N-fX hó v | |||
| Br | ||||
| 106 | nh2 ΛΛ fl I | •N Y_ 'N | CH, | 484.1 |
| M | Ηδ >/ h3c | |||
| 107 | nh2 Xa n; | CH, J 3 h3c ch, Ύ|-^ΟΗ3 h3c ch3 | 522.1 |
·«
• · · · ·
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e |
| 108 | NH2 CH, Ar '-λ 9 n-s-ch η II 3 0 | 364.1 |
| 109 | nh2 ch3 nV f T \__ o s κ-f-O | 432.0 |
| 110 | nh2 ch, Cr Cr r o CR a-f-O CH> | 519.1 |
| 111 | nh2 ch3 A-y/0 0 | 392.2 |
| 112 | NH2 -CH3 Jt íi-Kj | 460.1 |
• · « « ft ft ftftft ftft · ··
01-3562-01-Če ftftft · ftftft
420.1
01-3562-01-Če
| • | • | • <· ·· | |
| 0 0 0 0·· | 0 0 0 • 000 | 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0· | 0 0 |
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 117 | nh2 | CH, / W | 434.1 | |
| cÝ | N /—0 N | |||
| \ 0 M Ης° | ||||
| CH, | ||||
| 118 | nh2 | CH, | 454.1 | |
| JUL (l I | -N '> ~N | _^° | ||
| v | 0 Ϊ, 11 h/S~O | |||
| Cl | ||||
| 119 | nh2 | -N V | CH, / J <-0 | 468.1 |
| (i T | N \ | |||
| /4 | v | 0 M 11 | ||
| H3C/J | ||||
| 120 | nh2 n\V <1 '>— | PH3 | 472.1 | |
| fi T \ | ||||
| „ . | S 0 Fv s?ř> |
01-3562-01-Ce
01-3562-01-če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 129 | nh2 | CH- | 490.1 | |
| -N | r~ O | |||
| ÍI I | •NZ \ | |||
| v | ~X 0 | |||
| v | ||||
| F | ||||
| 130 | nh2 | CH, z 3 | 490.1 | |
| ii T \ | _/-° | |||
| A | Sok !íb | |||
| F | ||||
| 131 | nh2 | ,CH3 | 494.0 | |
| ÍI í \ | _Λ° | |||
| u v | λ | ^Tťrcl | ||
| 132 | nh2 | CH3 | 496.2 | |
| -N | r-Ó | |||
| JCA- ÍI I | V | |||
| v | 0 M N-č,. H f~O | |||
| č | ||||
| h3c^ch3 |
01-3562-01-če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 137 | nh2 | ch3 | 508.1 | |
| nA | -N 'N_ | Λ0 | ||
| fl i | “N \ | |||
| Xx | V- | w 11 Hj O | ||
| íyF | ||||
| r> F | ||||
| 138 | NH2 11 Ί V | ch3 -0 | 513.1 | |
| χΑζΑΝ XX v | v | λ o N-S\ 9. óAa-o | ||
| o | ||||
| 139 | nh2 nA | -N 'λ- | CH, t 3 Λ-0 | 514.1 |
| JCA Γι 1 | *N \ | |||
| M | V- | λ | ||
| \ 0 M 11 Π Π «I H3C'°\A | ||||
| AA | ||||
| O | ||||
| h3c | ||||
| 140 | nh2 nA | -N 't- | PH3 /—O | 514.1 |
| A/ fl 1 | N \ | |||
| M | v. | λ | ||
| - | k.o II υ O | |||
| h3c | -oÁj? | |||
| °*ch3 |
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 145 | nh2 | CH, | 522.0, 524.0 | |
| -N 'L | r-° | |||
| ACA fi T | •N | |||
| \ 0 K! 11 cr-Q. | ||||
| Cl | ||||
| 146 | nh2 | CH, z 3 | 522.0, 524.0 | |
| JLX fl I | -N > 'N \ | _y° | ||
| v. | P o M U Cl>x | |||
| <A) | ||||
| 147 | nh2 | CH, | 522.0, 524.0 | |
| n'^5V | -N | /—0 | ||
| 'N \ | ||||
| yy | v | 0 NS=0 | ||
| ci-Á^-y | ||||
| Cl | ||||
| 148 | nh2 | PH3 | 528.2 | |
| nv7 ΓΤ^Ν | -0 | |||
| v | i í?HjVch= H <- '-/V o / | |||
| 0 |
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 153 | nh2 | CH, | 538.1 | |
| ,-N k)_ | /—o | |||
| Íí I | ||||
| M | O fV F | |||
| 154 | nh2 | ch3 | 538.1 | |
| Αλ | o | |||
| Mrí | ||||
| M | \ 0 c p “ío-o*; | |||
| 155 | nh2 | ,CH3 | 538, 540.0 | |
| II | • N ·+_/ | /—0 | ||
| fl I | 'N \ | |||
| M | ^rťrBr | |||
| 156 | nh2 | ch3 | 580.0 | |
| rr | v- | r-Ó | ||
| II fl I | \ | |||
| M | \ | O Μ γο | ||
| č | ||||
| 1 |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 157 | nh2 | CH, z 3 | 605.1 |
| r-O | |||
| u \ | Ά ,9 | ||
| oUr | |||
| F | |||
| 158 | nh2 | CH, | 454.2 |
| N^r- | -N /—0 X)_/ | ||
| (l I | -N \ | ||
| \ c | |||
| M 11 HČ-0 | |||
| 0 | |||
| 159 | nh2 | CH, z 3 | 468.2 |
| Ν'^τ' JJ Λ | -N /“O | ||
| íi I | *N | ||
| M | Xo | ||
| AA ^~USs II O | |||
| 9 | |||
| H3C | |||
| 160 | nh2 | ch3 | 479.2 |
| Λν | Z-0 | ||
| || T \ | |||
| 9 | |||
| «ÍCUN |
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 165 | NH2 | CH, | 498.1 |
| nA-n | θ _t | ||
| AA | |||
| A | |||
| \ 0 M Lj'S-O η π / H3C A | |||
| M. CHa | |||
| 166 | nh2 | ,ch3 | 498.1 |
| Av | Z° | ||
| u s | L· H3C-o o V=Ach3 | ||
| 167 | nh2 | ch3 | 502.1 |
| y^O | |||
| ζΑΛν ÍI í \ | |||
| M | \ oA c. Sty | ||
| 168 | nh2 | ch3 | 502.1 |
| nY | vA-0 | ||
| A o N-c |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 169 | nh2 | ,CH3 | 504.2 |
| S 0 1, li /=2-, N—č__/ H \\ /) ° Z—f | |||
| O | |||
| 170 | nh2 | CH, | 504.1 |
| «l\v | -0 | ||
| Π T \ | |||
| U T | Λ O O VjZ / | ||
| 171 | NHj | CH, | 505.2 |
| órV | /—0 | ||
| íl I \ | |||
| \ O Y, h'/S~C | |||
| U(jl | |||
| 172 | nh2 | CH, t -4 | 506.1 |
| n'^° | |||
| M -V | -, x. Cl ΛΝ-3'-Λ\ Hó V>-F |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 173 | nh2 N Υ | -N | CH, a-Q | 506.2 |
| (l I | 'N \ | |||
| v. | ,y o | |||
| α-^> | ||||
| / F | ||||
| 174 | nh2 | CH, / 3 | 506.2 | |
| ΛΛ (l i | N > N \ | _Λ° | ||
| v. | \ 0 Yyc< nV | |||
| ch3 | ||||
| 175 | nh2 | ch3 | 510.3 | |
| Λχ (i I | -N X> *N \ | _Λ° | ||
| M | V | 0 Hj 0 | ||
| O | ||||
| H3C/~OH3 h3c | ||||
| 176 | nh2 | ch3 r-0 | 510.2 | |
| JlV- fl I | N | |||
| v. | 0 M 11 H f-0 | |||
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 185 | nh2 | CH, z 3 | 533.1 | |
| N' | ί' | -N /—0 ~Ν \ | ||
| s | ||||
| b's=n H / u | ||||
| W | ||||
| °’cí | ||||
| 186 | nh2 | CH, / 3 | 536.1, 538.1 | |
| íl I | ^N > N \ | _Y | ||
| w | v. | ~Y_ nCl fí-X. Cl 0 W-CI | ||
| ch3 | ||||
| 187 | Nx jl li | nh2 y' | CH, i 3 -Ν Z~0 y-7 N | 544.1 |
| u | \ 0 M y F | |||
| 188 | NH. N^Y | ^-N 'K | ch3 y—0 | 546.3 |
| Íl 1 | \ | |||
| y o < i, / H~.S~0 yY |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 189 | nh2 N Sa | ,CH3 Z-0 | 556, 558.1 |
| íYX | |||
| u | Uo ki N—c^. _ c,4>cl | ||
| Z Cl | |||
| 190 | nh2 | CH, z 3 | 556, 558.1 |
| fXT^'N | |||
| Λ | '5/ | ||
| cč | |||
| 191 | nh2 | ch3 ?—o | 556, 558.1 |
| fl í \ | |||
| u | U 0 N~g__ HJ | ||
| fvcl | |||
| Pa Cl | |||
| 192 | nh2 | CH, | 562, 564.1 |
| iVv | y—0 | ||
| »th | |||
| \ Br |
01-3562-01-Če
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| . 193 | nh2 | CH, | 567.2 | |
| «Vi | -0 | |||
| Π I \ | ||||
| u v | ~v_ | O=NP | ||
| λ o v | ||||
| í!1'Ó~A-f | ||||
| F | ||||
| 194 | nh2 | CH. | 580.3 | |
| -N 't_ | y—0 | |||
| A/ fi T | N | |||
| M | s | \ 0 | ||
| h3c | \ h7soch | |||
| h3c- | ||||
| CH3 | ||||
| H3C CH3 | ||||
| 195 | nh2 | CH, | 593.2 | |
| N'^r | Ý)_ | y-0 | ||
| AA íl I | \ | |||
| XX | A 0 | |||
| M HJ ° | ||||
| Cs | ||||
| HN | ||||
| 196 | nh2 | CH, » 3 | 606.0, 608.0, | |
| ll 0 | Ν /~θ | 609.9 | ||
| ff I | N \ | |||
| M | A | . θι IhQj Br | ||
| * |
01-3562-01-Če
01-3562-01-Ce
| Příklad # | Struktura | volné | báze | APCI-MS m/e |
| 201 | O-CH3 1 | 522.2 | ||
| nh2 | < | 5 | ||
| 'V-/ | ||||
| (l 1 | ||||
| -Λ O e H-KJ |
Příklady 202 až 213
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše uvedené reakční schéma VI.
Část A
Výchozí tetrahydrochinolinamin se připravil následujícím způsobem.
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminu (2,2 g, 7,06 mmol) v kyselině trifluoroctové (200 ml) . Reakční směs se 6 dní hydrogenovala při tlaku 0,344 MPa na přístroji Parr. Reakční směs se filtrací zbavila katalyzátoru a filtrát se zahustil za vakua. Zbytek se rozpustil v IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a 2 hodiny ohříval v parní lázni. Směs se ochladila, alkalizovala přidáním hydroxidu amonného a následně extrahovala dichlormethanem. Extrakt se zahustil za vakua a poskytl 1-(4-aminobutyl) -2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imi01-3562-01-Ce dazo[4,5-c]chinolin-4-amin ve formě pevné látky, t.t. 63 °C až 67 °C.
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1- (4-aminobutyl) -2-methoxyethyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyselině trifluoroctové (250 ml) . Reakční směs se hydrogenovala při tlaku 0,344 MPa na přístroji Parr. Vývoj reakce se monitoroval pomocí LC/MS. 7, 11 a 17 Dní po zahájení reakce se přidal další katalyzátor. Po 25 dnech byla reakce kompletní. Reakční směs se ve snaze odstranit katalyzátor přefiltrovala přes vrstvu drobnozrnného filtračního materiálu Celite a filtrát se zahustil za vakua. Zbytek se sloučil s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a míchal přes noc. Směs se následně alkalizovala (pH = 11) hydroxidem amonným a posléze extrahovala dichlormethanem (3 x 300 ml) . Extrakty se sloučily a po zahuštění za vakua poskytly 3,5 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2methoxyethyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu ve formě pevné látky.
Část B
Tetrahydroimidazochinolinaminy z části Ά se za použití postupu popsaného pro příklady 73 až 201 uvedly do reakce s vhodným sulfonylchloridem a poskytly požadovaný sulfonamid.
01-3562-01-Če
| Příklad | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | ||
| 202 | NH, | CH, J | 394.20 | |
| li 1 | 'V | r | ||
| ď | NV- | _k o | ||
| N-S-CH, H 11 3 Π O | ||||
| 203 | NH, | CH, J | 422.1 | |
| Λ | -N | Γ | ||
| ď | ~N^_ | A\ 0 CH, N-S—( H O CH3 | ||
| 204 | nh2 | ,CH3 | 462.1 | |
| nX | —7 | |||
| JLA | ~N | \—\ ° s- | ||
| 8-srU | ||||
| 205 | nh2 | CR3 | 470.1 | |
| nX | N y ' | |||
| AA | -N | S—< 0 | ||
| N-S—\ sť | ||||
| \=/ |
01-3562-01-Če • ·
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad 214
N- [4- (4-Amino-6, 7,8, 9-tetrahydro-2- (2-methoxyethyl) -1/í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila popsaného pro příklady 202 až 213 s namísto sulfonylchloridu použil methansulfonové.
za použití postupu tou výjimkou, že se anhydrid kyseliny
Příklad 215
N-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-ltf-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl) butyl]-N-methyl-3,5-dimethylisooxazolo-4-sulfonamid, trifluoracetát
Část A
01-3562-01-Če , „ » «· ·» » • ·· .· · · · ·♦· • « « · « « ·
I ·· · ··»».
• · · · ' · ·
Za použití obecného postupu z příkladu DC001 se l-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin uvedl do reakce s 3,5-dimethyioxazol-4-sulfonylchlorid a poskytl N-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-3,5-dimethylisooxazolo-4-sulfonamid, trifluoracetát.
Část B
Do roztoku materiálu z části A (25,4 mg) v dimethylformamidu se přidal hydrid sodný (5,8 mg). Přidal se jodmethan (3,2 μΐ) a reakční směs se 2 hodiny protřepávala za teploty okolí. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS, aby se potvrdila tvorba požadovaného produktu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a lyofilizovaly. Lyofilizovaný materiál se podruhé purifikoval semipreparativní HPLC za použití stejných podmínek s tou výjimkou, že eluční gradient z 5 % na 95 % trval namísto 10 minut 60 minut. Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Ce
100
Přiklad 216
N- [4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl) butyl] -N-methyltrifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití obecného postupu popsaného pro příklad 215 s tou výjimkou, že se v části A namísto sulfonylchloridu použije anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové.
Příklady 217 až 221
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití následujícího obecného postupu.
Do 7,4ml lahvičky se umístil líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin nebo 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin4-amin (50 mg) . Přidal se dichlormethan (2 ml) a diisopropylethylamin (1,2 ekviv.). Potom se přidal dimethylsulfamoylchlorid (1,1 ekviv.). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 2 až 4 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při
01-3562-01-Ce
1.01 · · ··· ······· ·· ··· % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce plků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
| Příklad # | Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 217 | NH /V U | a pH3 / ^”N A 2 CH3 N-S-N | 393.1 |
| o ch3 | |||
| 218 | nh2 | CH, z 3 | 421.2 |
| n'^5V' fl I | •N | ||
| 9 ch3 N-S-N U II ' H o ch3 | |||
| 219 | O-CH3 | 483.3 | |
| nh2 | <5 | ||
| χΛΑ fl I | |||
| u | 2 CH3 N-S-N | ||
| H 0 ch3 | |||
| 220 | nh2 | CH, | 423.2 |
| yA | |||
| AA | *N | ||
| U | 2 ,ch3 N-S-N Hó ch3 |
01-3562-01-Ce · · ·· ··· J_Q2 ··· ··· ······· ·· · · ♦
| Příklad # | Struktura | volné báze | APCI-MS m/e |
| 221 | NH, 1 2 | CH, | 425.1 |
| r- O | |||
| ČA | \ O i, » H3C'H ch3 |
Příklady 222-228
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše popsané reakční schéma V.
Do 7,4ml lahvičky se umístil 1-(4-aminobutyl)-2-(2methoxyethyl) -lH-imidazo [4,5-c] -chinolin-4-amin (50 mg). Přidal se 4-(dimethylamino)pyridin (19 ml, 1,0 ekviv.) a dichlormethan (800 μΐ) Lahvička se uzavřela a ochladila na 78 °C v lázni tvořené suchým ledem a acetonem. Přidal se sulfurylchlorid (186 μΐ 1M v dichlormethanu). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 30 minut a následně opět ochladila na -78 °C. Do lahvičky se umístil roztok aminu/triethylaminu. Lahvička se opět umístila na protřepávačku a za teploty okolí protřepávala 1 hodinu. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce plků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-če
103
| Příklad fl | Struktura volné báze | APCI-MS m/e |
| 222 | CH, r\% N-š-° HN^ h3cAch3 | 449.2 |
| 223 | NH2 CH, Xy^°' (M \ ŘJ | 475.3 |
| 224 | NH2 ch3 r. u | 469.1 |
| 225 | ^H2 CH3 CR (X \ ÍK‘° 0 h3c^ | 490.2 |
01-3562-01-Ce
104
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití postupu popsaného pro příklady 222 až 228 s tou výjimkou, že se amin obecného vzorce R4R5NH uvedl do reakce se sulfurylchloridem a poskytl sulfamoylchloridový meziprodukt, který se následně uvedl do reakce s 2,0 ekviv. 1(4-aminobutyl) -2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin4-aminu.
01-3562-01-Ce
105
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro testování indukce cytokinů pomocí sloučenin podle vynálezu se použil in vitro systém lidských krvinek. Aktivita se hodnotila na základě měření sekrece interferonu a nádor nekrotizuj ícího faktoru (oí) (IFN a THF, resp.) do kultivačního média, jak popsal Testerman a kol., v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (září, 1995) .
| 01-3562-01-Ce | 106 | • · • « • · • · · · · · | • · · · · · • · · · · • · · · · |
| Příprava krvinek pro kultivaci | |||
| Celá krev | zdravého lidského | dárce se | venepunkcí jímaly |
| do zkumavek | Vacutainer. Z | celé krve se hustotně | |
| gradientovým | odstřeďováním za | použití | Histopaque-1077 |
(Sigma Chemicals, St. Louis, MO) oddělily jednojaderné buňky periferní krve (PBMC). PBMC se suspendovaly při koncentraci 3 až 4·106 buněk/ml v RPMI 1640 mediu obsahujícím 10% fetální bovinní sérum, 2 mM L-glutamin a 1% roztok penicilin/streptomycinu (RPMI kompletní). PBMC suspenze se přenesla do 48jamkových sterilních tkáňových kultivačních ploten s plochým dnem (Coster, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujících stejný objem RPMI kompletního média obsahujícího testovanou sloučeninu.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidal při koncentraci 60 μΜ do první jamky obsahující kompletní RPMI a provedla se řada (třikrát nebo desetkrát) ředění. PBMC suspenze se následně přidala do jamek v ekvivalentním objemu, který umožní dosáhnout požadovaného rozmezí koncentrací sloučeniny. Finální koncentrace PBMC suspenze je 1,5 až 2 x 106 buněk/ml. Plotny se překryly sterilními plastovými výky, mírně promíchaly a následně 18 až 24 hodin inkubovaly při teplotě 37 °C v atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci ploten následuje 5 až lOminutové odstřeďování při frekvenci 100 min'1 (-200 x G) při 4 °C.
01-3562-01-Ce
-£ Q *7 ··· ··· ··· ···· ·« «··
Supernatant buněčné kultury se odstranil pomocí sterilní polypropylenové pipety a přenesl do sterilních polypropylenových zkumavek. Vzorky se udržovaly až do zahájení analýzy při teplotě -30 °C až -70 °C. Vzorky se analyzovaly na interferon (a) bud’ pomocí ELISA nebo biologického testu a na nádor nekrotizuj ící faktor (oí) pomocí ELISA.
Biologický test na interferon
Interferon se určil pomocí biologického testu za použití A549 buněk lidského plicního karcinomu exponované encefalomyokarditidou. Detailně popsal provádění biologického testu G.L.Brennan a L.H. Kronenberg v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, June/July, 78, 1983, který je zde zmíněn formou odkazu. Uvedený biologický test má stručně následující průběh. Buňky A549 se 24 hodin inkubuji ředěními vzorků nebo standardním interferonem při teplotě 37 °C. Inkubované buňky se následně infikují inokulem viru encefalomyokarditidy. Infikované buňky se inkubovaly °C, než se hodnotil virový Virový cytopatický účinek se kvantifikoval zabarvením krystalickou violetí a následným vizuálním hodnocením ploten. Výsledky jsou vyjádřeny jako a reference jednotek/ml, vztaženo k hodnotě získané pro NIH humánní leukocytový IFN standard.
dalších 24 hodin při cytopatický účinek.
01-3562-01-Ce
Elisa analýza interferonu (ot) a nádor nekrotizujícího faktoru (a)
Koncentrace interferonu (a) se určila pomocí ELISA za použití Human Multi-Species kit od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Příprava sloučeniny
Sloučeniny se solubilizovaly v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla přesáhnout konečnou koncentraci 1 % pro přidání do kultivačních jamek.
Koncentrace nádor nekrotizující faktoru (a) (TNF) se určila za použití Elisa křtů dostupných od společnosti Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA.
Níže uvedená tabulka uvádí pro každou sloučeninu nejnižší zjištěnou koncentraci pro indukci interferonů a nejnižší zjištěnou koncentraci pro indukci nádor nekrotizujícího faktoru. „** Označuje, že při žádné z testovaných koncentrací (0,12 μΜ; 0,37 μΜ; 1,11 μΜ; 3,33 μΜ; 10 μΜ; a 30 μΜ) nebyla pozorována indukce. „*** Označuje, že při žádné z testovaných koncentrací (0,0001 μΜ; 0,001 μΜ; 0,01 μΜ; 0,1 μΜ; 1 μΜ; a 10 μΜ) nebyla pozorována indukce. Není-li stanoveno jinak, použila se k určení biosyntézy interferonů ELISA.
01-3562-01-Ce • · · ·
109
| Indukce cytokinu v lidských buňkách | ||
| Příklad číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
| Interferon | Nádor nekrotizující faktor | |
| 1 | 0.12 | 3.33 |
| 2 | ** | #* |
| 3 | 0.01 | ** |
| 6 | 0.00017 | 1.11 |
| 7 | 0.01 | ** |
| 9 | 0.04 | ** |
| 11 | 0.01 | 1.11 |
| 13 | 10 | ** |
| 17 | 1.11 | 3.33 |
| 18 | 3.33 | ** |
| 19 | 0.12 | 3.33 |
| 20 ' | 0.12 | 3.33 |
| 21 | 1.11 | 30 |
| 22 | 0.37 | ** |
| 23 | 0.12 | 10 |
| 24 | 0.12 | 30 |
01-3562-01-Če
110
| Indukce cytokinů v lidských buňkách | ||
| Přiklad číslo | Nejnižši účinná koncentrace (μΜ) | |
| Interferon | Nádor nekrotizujici faktor | |
| 25 | 3.33 | ** |
| 26 | 10 | ** |
| 27 | 1.11 | 30 |
| 28 | 1.11 | 30 |
| 29 | 0.37 | 10 |
| 30 | 1.11 | ** |
| 31 | 1.11 | ** |
| 32 | 1.11 | ** |
| 33 | 1.11 | 10 |
| 34 | 0.04 | 0.37 |
| 35 | 1.11 | 10 |
| 36 | 0.0015 | 3.33 |
| 37 | 0.01 | 1.11 |
| 38 | 0.0015 | 0.37 |
| 40 | 0.0015 | 3.33 |
| 41 | 0.01 | ** |
| 42 | 0.01 | |
| 43 | 0.04 | ** |
| 44 | 0.0015 | 1.11 |
| 45 | 0.37 | ** |
| 46 | 0.37 | ** |
| 47 | 0.37 | ** |
| 48 | 0.37 | 10 |
| 50 | 0.12 | ** |
| 51 | 0.0015 | 0.37 |
| 52 | 0.12 | 10 |
| 53 | 0.01 | 3.33 |
| 54 | 10 | ** |
01-3562-01-Če • · · · •« ·
111
| Indukce cytokinu v lidských buňkách' | ||
| Příklad číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
| Interferon | Nádor nekrotizující faktor | |
| 55 | 3.33 | ** |
| 56 | ** | ** |
| 57 | 3.33 | ** |
| 58 | 3.33 | ** |
| 59 | 3.33 | ** |
| 60 | ** | ** |
| 61 | 3.33 | ** |
| 62 | ** | ** |
| 63 | ** | ** |
| 64 | 3.33 | ** |
| 65 | 3.33 | ** |
| 66 | 30 | |
| 67 | 10 | ** |
| 68 | 10 | ** |
| 69 | 10 | ** |
| 70 | ** | ** |
| 71 | 30 | |
| 72 | 3.33 | ** |
| 73 | 0.001 | 0.1 |
| 74 | 0.001 | 0.01 |
| 75 | *** | |
| 76 | *** | *** |
| 77 | 0.001 | 1 |
| 78 | 0.001 | 0.1 |
| 79 | 0.01 | 1 |
| 80 | 1 | 10 |
| 81 | 0.001 | 1 |
| 82 | 0.001 | I |
01-3562-01-Če
112
| Indukce cytokinů v lidských buňkách | ||
| Přiklad číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
| Interřeron | Nádor nekrotizující faktor | |
| 83 | 0.001 | 1 |
| 84 | 1 | 10 |
| 85 | 1 | *** |
| 86 | 0.01 | 1 |
| 87 | 0.001 | 1 |
| 88 | 0.01 | 1 |
| 89 | 0.001 | 1 |
| 90 | 0.01 | 1 |
| 91 | 0.01 | 1 |
| 92 | 0.1 | 10 |
| 93 | 0.001 | 0.1 |
| 94 | 0.001 | 1 |
| 95 | 0.001 | 1 |
| 96 | 1 | *** |
| 97 | 0.1 | 10 |
| 98 | 1 | *** |
| 99 | 0.1 | 10 |
| 100 | 0.01 | 10 |
| 101 | 0.01 | 10 |
| 102 | 0.001 | 10 |
| 103 | 0.1 | 10 |
| 104 | 0.01 | *** |
| 105 | 1 | 10 |
| 106 | 1 | 1 |
| 107 | 1 | *** |
| 108 | 0.1 | 10 |
| 109 | 1 | 10 |
| 110 | 10 |
01-3562-01-Če • fc · I • · • · ·» 4 · ·
113
| Indukce cytokinů v lidských buňkách | ||
| Příklad číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
| Interferon | Nádor nekrotizující faktor | |
| 111 | 0.001 | 10 |
| 112 | 0.0001 | *** |
| 113 | 0.0001 | *** |
| 114 | 0.01 | *** |
| 116 | 0.001 | 1 |
| 117 | 0.0001 | 1 |
| 120 | 0.0001 | 1 |
| 121 | 0.0001 | 10 |
| 122 | 0.0001 | I |
| 123 | 0.0001 | 10 |
| 127 | 0.0001 | 10 |
| 128 | 0.0001 | 1 |
| 131 | 0.0001 | 1 |
| 138 | 0.0001 | 10 |
| 148 | 0.0001 | 1 |
| 152 | 0.0001 | 10 |
| 154 | 0.001 | 10 |
| 158 | 0.0001 | 1 |
| 159 | 0.0001 | 0.1 |
| 160 | 0.001 | 1 |
| 161 | 0.01 | 10 |
| 184 | 0.0001 | 1 |
| 200 | 0.01 | 0.1 |
| 202 | 0.0001 | 1 |
| 203 | 0.0001 | 1 |
| 204 | 0.0001 | 1 |
| 205 | 0.0001 | 1 |
| 206 | 1 | *** |
01-3562-01-Ce
114
| Indukce cycokinu v lidských buňkách | ||
| Příklad ' číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) · | |
| Interferon | Nádor nekrotizující faktor | |
| 207 | 0.001 | 1 |
| 208 | 0.0001 | 1 |
| 209 | 0.0001 | 0.1 |
| 210 | 0.0001 | 1 |
| 211 | 0.0001 | 1 |
| 212 | 0.0001 | 0.01 |
| 213 | 0.0001 | 1 |
| 214 | 0.01 | 10 |
| 215 | 0.01 | 1 |
| 217 | 1 | *** |
| 218 | 0.0001 | 1 |
| 220 | 0.0001 | 1 |
| 221 | 0.0001 | 1 |
| 224 | 0.0001 | 10 |
| 226 | 0.0001 | 0.1 |
| 227 | 0.001 | *** |
| 229 | 0.0001 | 0.1 |
| 230 | 0.0001 | 1 |
| 231 | 0.0001 | 1 |
Předcházející příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY-I r- · · ·· ···11ο ··· ··· ······· ·· ···Uc.11. Sloučenina obecného vzorce I:I, kdeRi znamená -alkyl-NR3-SO2-X--R4 nebo -alkenyl-NR3-SO2-X-R4;X znamená vazbu nebo -NR5-;R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, z nichž každá může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:-alkylové skupiny;-alkenylové skupiny;-arylové skupiny;-heteroarylové skupiny;-heterocyklické skupiny -substituované cykloalkylová skupiny;-substituované arylové skupiny;- substituované heteroarylové skupiny;- substituované heterocyklické skupiny01-3562-01-Ce116-O-alkylové skupiny;-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;-O-(alkyl) o-i-substituované arylové skupiny;-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;-O-(alkyl) o-i-substituované heteroarylové skupiny;-O- (alkyl) o-i~heterocyklické skupiny;-O-(alkyl) o-i-substituované heterocyklické skupiny; -COOH;-CO-O-alkylové skupiny;-CO-alkylové skupiny;-S (O) o-2-alkylové skupiny;-S (O) o-2- (alkyl) o-i~arylové skupiny;-S (O) 0-2-(alkyl) o-i-substituované arylové skupiny;-S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;-S (O) o-2“ (alkyl) o-i-substituované heteroarylové skupi ny;-S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;-S (O) o-2~ (alkyl) o-i-substituované heterocyklické skupi ny;- (alkyl) 0-i-NR3R3;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-0-alkylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-alkylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-arylové skupiny;- (alkyl) 0_i-NR3-CO-substituované arylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-heteroarylové skupiny;- (alkyl) 0_i-NR3-CO-substituované heteroarylové skupiny; -N3;-atomu halogenu;-halogenalkylové skupiny;-halogenalkoxyskupiny;-CO-halogenalkoxyskupiny;-nitroskupiny;-kyanoskupiny;01-3562-01-Ce117-hydroxyskupiny;-SH; a v případě alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, oxoskupiny;se zvol! z množiny sestávající z:-atomu vodíku;-alkylové skupiny;-alkenylové skupiny;-arylové skupiny;-substituované arylové skupiny;-heteroarylové skupiny;-substituované heteroarylové skupiny;-alkylalkylové skupiny;-alkyl-O-alkylové skupiny;-alkyl-O-alkenylové skupiny; a-alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:hydroxylové skupiny;-atomu halogenu;-N(R3)2;-CO-N(R3)2;-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;-N3;-arylové skupiny;-substituované arylové skupiny;-heteroarylové skupiny;-substituované heteroarylové skupiny; -heterocyklické skupiny;-substituované heterocyklické skupiny;01-3562-01-Ce
- 2_ 2_ 8 · · · · · · ······ · · · · ·-CO-arylové skupiny;-CO-substituované arylové skupiny; -CO-heteroarylové skupiny; a -CO-substituované heteroarylové skupiny;každé R3 se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří 3členný až 7členný heterocyklický nebo substituovaný heterocyklický kruh;n je 0 až 4; a každé R se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená vazbu.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém je n 0.
- 4. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku.01-3562-01-Ce229 ··· ··· ······· ·· ···
- 5. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená - (0¾) 2-4-NR3-SO2~R4
- 6. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I,· ve kterém se R4 zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:-alkylové skupiny;-alkenylové skupiny;-arylové skupiny;-heteroarylové skupiny;-heterocyklické skupiny-substituované arylové skupiny;- substituované heteroarylové skupiny;- substituované heterocyklické skupiny-O-alkylové skupiny;-0-(alkyl) 0-1-arylové skupiny;-0-(alkyl) o-i~substituované arylové skupiny;-0- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;-0-(alkyl) 0-1-substituované heteroarylové skupiny;-0- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;-0-(alkyl) 0-1-substituované heterocyklické skupiny;-COOH;-CO-O-aikylové skupiny;• -CO-alkylové skupiny;—S (0) 0-2-alkylové skupiny;—S (0) 0-2- (alkyl) 0-i-arylové skupiny;-S (0) 0-2-(alkyl) 0-1-substituované arylové skupiny;-S (0) 0-2- (alkyl) o-i~heteroarylové skupiny;01-3562-01-Ce120 ................— S (O) o-2“ (alkyl) 0_i-substituované heteroarylová skupiny;—S (0) 0-2- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;-S (O) o-2~ (alkyl) o-i-substituované heterocyklické skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3R3;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-0-alkylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-alkylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-arylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-substituované arylové skupiny;- (alkyl) 0-i-NR3-CO-heteroarylové skupiny;- (alkyl) 0_i-NR3-CO-substituované heteroarylová skupiny;-N3;-atomu halogenu;-halogenalkylové skupiny;-halogenalkoxyskupiny;-CO-halogenalkoxyskupiny;-nitroskupiny;-kyanoskupiny;-hydroxyskupiny;-SH; a v případě alkylové skupiny oxoskupiny.
- 7. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) o-isubstituované arylové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované heteroarylové skupiny.01-3562-01-Ce121
- 8. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-ylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku.
- 9. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém jsou přerušované vazby vypuštěny.
- 10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená -NR5-.
- 11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém je n 0.
- 12. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém Rx znamená - (CH2) 2_4-SO2-NR5-R4.
- 13. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované arylové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované heteroarylové skupiny.01-3562-01-Ce122
- 14. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-ylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku.
- 15. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R4 a Rs společně tvoří 3členný až 7členný heterocyklický nebo substituovaný heterocyklický kruh.
- 16. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 společně tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidinový, morfolinový, thiomorfolinový, piperidinový nebo piperazinový kruh.
17. Sloučenina podle nároku 16 obecného vzorce I, ve kterém se R3 znamená atom vodíku. 18. Sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované aryiové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) (^substituované heteroarylové skupiny. - 19. Sloučenina podle nároku 16 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku,01-3562-01-Ce2-22 * * * · · · ····♦·· · · ·*· alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-ylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku.
- 20. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I,' ve kterém R4 a R5 znamenají alkylovou skupinu.
- 21. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I,ve kterém R3 znamená atom vodíku.
- 22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) o-isubstituované arylové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) o-isubstituované heteroarylové skupiny.
- 23. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
- 24. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:N2- [-2- (4-amino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -2-thiofensulfonamid;N1- [2- (4-amino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -1-benzensulfonamid;01-3562-01-Ce124Νθ- [2- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -8-chinolinsulfonamid;N1- [2- (4-amino-2-butyl-l.fi-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid;N- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] · methansulfonamid;N1- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-benzensulfonamid;N8- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -8-chinolinsulfonamid;N2- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-thiofensulfonamid;N2-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetráhydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-thiofensulfonamid;N1- [4- (4-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-1-benzensulfonamid;N8- [4- (4-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-8-chinolinsulfonamid;N1- [4- (4-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid;N1- [4 - (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-fluor-l-benzensulfonamid;N1- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -3-fluor-l-benzensulfonamid;N- [2- (4-amino-2- (ethoxymethyl) -lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)ethyl]-methansulfonamid;01-3562-01-Ce125 • · · · · ·· · · · · ······«Ν2-[2-(4-amino-2-(ethoxymethyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-2-thiofensulfonamid;N1-[2-(4-amino-2-(ethoxymethyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(dimethyiamino)-1-naftalensulfonamid;N-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-methansulfonamid;N2-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl) butyi]-2-thiofensulfonamid;N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-5-(dimethyiamino)-1-naftalensulfonamid;N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-4-fluor-l-benzensulfonamid;N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-3-fluor-l-benzensulfonamid;N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-1-benzensulfonamid;N8-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-8-chinolinsulfonamid;N2-[4-(4-amino-(4-methoxybenzyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyi]-2-thiofensulfonamid;N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]methansulfonamid;N2-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-2-thiofensulfonamid;N1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-5-(dimethyiamino)-1-naftalensulfonamid;01-3562-01-Ce126 -427 .................N1-] 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1-benzensulfonamid;N1- [4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid;N'-{2- [4-amino-2- (ethoxymethyl) -líř-imidazo[4,5-c] chinolin-lyl] ethyl } -N, N-dimethylsulf onamid;N'-{4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl] butyl }-N, N-dimethylsulfonamid;N'-{ 4- [4-amino-2- (4-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl] butyl }-N,N-dimet hylsulf onamid;N'-{ 4- [4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl]butyl}-N,N-dimethylsulfonamid;n'-{4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-N,ř\ř-dimethylsulfonamid;N4—{ 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] butyl}-4-thiomorfolinsulfonamid;N1-]4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-líř-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl] butyl}-1-pyrrolidinsulfonamid;N1- [4-(4-amino-2-butyl-6, 7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamid;N-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid; aN—{4 — [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin—1-yl]butyl}fenylmethansulfonamid.01-3562-01-CeN1- [4 - (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]butansulfonamid;N1-] 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-4-fluor-l-benzensulfonamid;N1- [4- (4-amino-2-fenyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] 4-fluor-l-benzensulfonamid; aN- [4 - (4-amino-2-fenyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] methansulfonamid.
26. Farmaceutická kompozice v y z n a č e n á tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič. 27. Farmaceutická kompozice v y z n a č e n á tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič. 28. Farmaceutická kompozice v y z n a č e n á tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič. 29. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 živočichovi.01-3562-01-Ce129 ·· · ·· ·30.v y z η množství31.v y z n množství ; 32.v y z n množství33.v y z n množství34.v y z n množství35.v y z n množstvíZpůsob léčení virového a č e n ý tím , že sloučeniny podle nároku 1 onemocnění u živočicha zahrnuje podání účinného živočichovi.Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 1 živočichovi.Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 2 živočichovi.Způsob léčení virového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 2 živočichovi.Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 2 živočichovi.Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.01-3562-01-Ce13036. Způsob léčení virového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.37. Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
| US09/589,216 US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014363A3 true CZ20014363A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ303287B6 CZ303287B6 (cs) | 2012-07-18 |
Family
ID=26836139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014363A CZ303287B6 (cs) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Imidazochinolin substituovaný sulfonamidem nebo sulfamidem a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6331539B1 (cs) |
| EP (1) | EP1198233B1 (cs) |
| JP (1) | JP4833466B2 (cs) |
| KR (1) | KR100781428B1 (cs) |
| CN (1) | CN1249061C (cs) |
| AT (1) | ATE336249T1 (cs) |
| AU (1) | AU772179B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011433B1 (cs) |
| CA (1) | CA2376305C (cs) |
| CY (1) | CY1108536T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303287B6 (cs) |
| DE (1) | DE60030126T2 (cs) |
| DK (1) | DK1198233T3 (cs) |
| EE (1) | EE05074B1 (cs) |
| ES (1) | ES2270840T3 (cs) |
| HK (1) | HK1086762A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010890B1 (cs) |
| HU (1) | HU229928B1 (cs) |
| IL (2) | IL146486A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012547A (cs) |
| NO (1) | NO320747B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515967A (cs) |
| PL (1) | PL211009B1 (cs) |
| PT (1) | PT1198233E (cs) |
| RU (1) | RU2248975C2 (cs) |
| SK (1) | SK286418B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103575T2 (cs) |
| UA (1) | UA73503C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000076519A1 (cs) |
Families Citing this family (250)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| WO2002046749A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| AU2006216669A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
| JP4447914B2 (ja) * | 2001-11-29 | 2010-04-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節物質を含む医薬品 |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| EP1478327B1 (en) * | 2002-02-22 | 2015-04-29 | Meda AB | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
| AU2003216852B2 (en) * | 2002-03-19 | 2008-09-11 | Glaxo Group Limited | Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination |
| ATE491471T1 (de) * | 2002-03-19 | 2011-01-15 | Powderject Res Ltd | Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline |
| DE50308334D1 (de) * | 2002-05-07 | 2007-11-22 | Schott Ag | Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen |
| GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2488801A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| ATE488246T1 (de) | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
| EP1542688A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-06-02 | 3M Innovative Properties Co | 1H-imidazo dimers |
| JP4206382B2 (ja) | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| US7091214B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-15 | 3M Innovative Properties Co. | Aryl substituted Imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| EP1592302A4 (en) * | 2003-02-13 | 2007-04-25 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8 |
| JP2006519020A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節 |
| AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| MXPA05009488A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas. |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| JP4891066B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚の質を改善する方法 |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| WO2004087049A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| CA2521682A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| MY157827A (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
| CA2534042A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
| CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| JP2007502293A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物 |
| AU2004266657B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| JP4913593B2 (ja) * | 2003-08-14 | 2012-04-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 脂質修飾された免疫応答調整剤 |
| WO2005018574A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| WO2005020912A2 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| EP1658076B1 (en) | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| CN1845736A (zh) * | 2003-09-02 | 2006-10-11 | 3M创新有限公司 | 治疗粘膜相关病症的方法 |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| US20050059072A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR gene expression |
| WO2005079195A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| WO2005041891A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| CA2545774A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| RU2006121646A (ru) * | 2003-11-21 | 2008-01-10 | Новартис АГ (CH) | Производные 1h-имидазохинолина в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
| BRPI0416936A (pt) | 2003-11-25 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Co | sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
| US20050158325A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
| EP1699788A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| WO2005089317A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| AU2005228150A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| EP1728793B1 (en) | 2004-03-26 | 2016-02-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
| EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
| WO2006126981A2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-11-30 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| JP2008526757A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤製剤および方法 |
| WO2006073939A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| PT1830876E (pt) | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| US20080318998A1 (en) | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
| US8378102B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
| EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
| US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| SI2351772T1 (sl) | 2005-02-18 | 2016-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso |
| CN101203529A (zh) | 2005-02-18 | 2008-06-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸 |
| WO2006098852A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| EP1850849A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
| WO2006099275A2 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Method of treating actinic keratosis |
| CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| EP1874345B1 (en) * | 2005-04-25 | 2012-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| WO2007011777A2 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| AU2006287270A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20110180430A1 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| WO2007052155A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| JP2009522296A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚のｔ細胞リンパ腫の治療 |
| DK1976559T6 (da) | 2006-01-27 | 2020-04-06 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
| WO2007100634A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| DK1999114T3 (en) * | 2006-03-22 | 2015-08-03 | Hoffmann La Roche | Pyrazoles AS 11-BETA-HSD-1 |
| ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
| US8063063B2 (en) * | 2006-03-23 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| EP2382988A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-11-02 | Novartis AG | Combined mucosal and parenteral immunization against HIV |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| AU2007263281B2 (en) * | 2006-06-20 | 2012-12-06 | Transgene S.A. | Recombinant viral vaccine |
| US8138172B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7 |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| AU2007327807A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Transgene S.A. | Means and method for raising improved immune response |
| NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| US7989632B2 (en) | 2006-12-29 | 2011-08-02 | Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline forms of solvated ilaprazole |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| ES2457316T3 (es) | 2007-03-19 | 2014-04-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7) |
| ES2373616T3 (es) | 2007-03-19 | 2012-02-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7). |
| AR065784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| US8044056B2 (en) | 2007-03-20 | 2011-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound |
| JP5400763B2 (ja) * | 2007-05-08 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
| EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| ES2536747T3 (es) | 2009-01-20 | 2015-05-28 | Transgene Sa | ICAM 1 soluble como biomarcador para predicción de respuesta terapéutica |
| US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| NZ595290A (en) | 2009-03-24 | 2012-09-28 | Transgene Sa | Biomarker for monitoring patients |
| BRPI1009842B8 (pt) | 2009-03-25 | 2021-05-25 | Univ Texas | uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas |
| PL2510947T3 (pl) | 2009-04-14 | 2016-09-30 | Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus | |
| RU2555340C2 (ru) | 2009-04-17 | 2015-07-10 | Трансжене Са | Биомаркер для мониторинга пациентов |
| DE102010018462A1 (de) | 2009-04-27 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza |
| JP5650212B2 (ja) | 2009-07-10 | 2015-01-07 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムＴｒａｎｓｇｅｎｅ Ｓ．Ａ． | 患者を選択するためのバイオマーカーおよび関連方法 |
| DK3178490T3 (da) | 2009-07-15 | 2022-06-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| CN102770443A (zh) | 2009-07-16 | 2012-11-07 | 诺华有限公司 | 脱毒大肠杆菌免疫原 |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| JP2013512859A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン |
| EP2575876B1 (en) | 2010-05-26 | 2017-12-06 | Selecta Biosciences, Inc. | Multivalent synthetic nanocarrier vaccines |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| ES2943385T3 (es) | 2010-08-17 | 2023-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico |
| WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
| WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
| EP3527224A1 (en) | 2011-01-26 | 2019-08-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
| PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| MX355623B (es) | 2011-06-03 | 2018-04-25 | 3M Innovative Properties Co | Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas. |
| US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| US20140228315A1 (en) * | 2011-06-16 | 2014-08-14 | Children's Hospital Medical Center | Blockade of eosinophil production by toll-like receptors |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| AU2012335208B2 (en) | 2011-11-07 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| SG11201406592QA (en) | 2012-05-04 | 2014-11-27 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| PT2941233T (pt) | 2013-01-07 | 2020-11-13 | Univ Pennsylvania | Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t |
| EP3632458A1 (en) | 2013-07-26 | 2020-04-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| SG11201603218UA (en) | 2013-11-05 | 2016-05-30 | 3M Innovative Properties Co | Sesame oil based injection formulations |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| AU2015205753A1 (en) | 2014-01-10 | 2016-07-21 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors |
| LT3122378T (lt) | 2014-03-26 | 2020-02-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutantų stafilokokiniai antigenai |
| CA2954446A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Anti-pd-l1 combinations for treating tumors |
| CN112546231A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| CN112546238A (zh) | 2014-09-01 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
| EP3298131B1 (en) | 2015-05-20 | 2023-04-26 | The Regents of The University of California | Method for generating human dendritic cells for immunotherapy |
| WO2017040233A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | 3M Innovative Properties Company | GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
| JP6956071B2 (ja) | 2015-08-31 | 2021-10-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
| AU2016343682A1 (en) | 2015-10-30 | 2018-06-14 | The Regents Of The University Of California | Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells |
| CN115252792A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-01 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN106943596A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| EP3402572B1 (en) | 2016-01-13 | 2022-03-16 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions |
| KR20230149857A (ko) | 2016-07-07 | 2023-10-27 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항체-애쥬번트 접합체 |
| CA3034553A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups |
| CA3043480A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
| US10766896B2 (en) | 2017-03-01 | 2020-09-08 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
| CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| MX2019015744A (es) | 2017-06-23 | 2020-02-20 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas. |
| EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| US11859250B1 (en) | 2018-02-23 | 2024-01-02 | Children's Hospital Medical Center | Methods for treating eosinophilic esophagitis |
| EP3759107A1 (en) | 2018-02-28 | 2021-01-06 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2019166946A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
| KR20230146098A (ko) | 2018-05-23 | 2023-10-18 | 화이자 인코포레이티드 | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
| AU2019274654B2 (en) | 2018-05-23 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for CD3 and uses thereof |
| EP3802536B1 (en) | 2018-05-24 | 2022-07-13 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| CN113166143B (zh) | 2018-11-26 | 2024-06-04 | 舒万诺知识产权公司 | N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 |
| WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
| BR112021015832A2 (pt) | 2019-02-12 | 2022-01-18 | Ambrx Inc | Composições que contêm conjugados de anticorpo-agonista de tlr, métodos e usos dos mesmos |
| WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
| CN113924297A (zh) | 2019-06-06 | 2022-01-11 | 3M创新有限公司 | N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 |
| WO2020250089A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | 3M Innovative Properties Company | Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| MX2022006578A (es) | 2019-12-17 | 2022-07-04 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos. |
| CN116323668A (zh) | 2020-07-17 | 2023-06-23 | 辉瑞公司 | 治疗性抗体及其用途 |
| JP2023538071A (ja) | 2020-08-20 | 2023-09-06 | アンブルックス，インコーポレイテッド | 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用 |
Family Cites Families (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US5500228A (en) | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5750134A (en) | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
| CA2093132C (en) | 1990-10-05 | 2002-02-26 | John F. Gerster | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5977306A (en) | 1991-02-12 | 1999-11-02 | Heska Corporation | Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| WO1993023011A1 (en) | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal drug delivery device |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| AU681687B2 (en) * | 1993-07-15 | 1997-09-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| GB9420168D0 (en) | 1994-10-06 | 1994-11-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
| US5939047A (en) | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| ES2290969T3 (es) | 1996-10-25 | 2008-02-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| EP0894797A4 (en) | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
| JPH10298181A (ja) | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| US6123957A (en) | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
| JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体 |
| JPH11108156A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-20 | Tochigi Fuji Ind Co Ltd | デファレンシャル装置 |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
| US6182186B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-01-30 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| JP2002526403A (ja) | 1998-10-02 | 2002-08-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜を起点としたデリバリーシステムおよび動物への適用 |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| CZ20012446A3 (cs) | 1999-01-08 | 2002-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění sliznice |
| US6486168B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| DE10029580C1 (de) * | 2000-06-15 | 2002-01-10 | Ferton Holding Sa | Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter |
| ES2251500T3 (es) | 2000-07-13 | 2006-05-01 | Alteon, Inc. | Tiazolios e imidazolios sustituidos por cianometilo y tratamientos de desordenes asociados al envejecimiento proteinico. |
| US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| CZ20031587A3 (cs) * | 2000-12-07 | 2004-01-14 | Aoyama Seisakusho Co., Ltd. | Způsob vypékání ocelových částí produktu |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| WO2002046749A2 (en) | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| JP2002247884A (ja) | 2001-02-19 | 2002-08-30 | Hitachi Ltd | ファンモートルの運転制御装置 |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| WO2003094836A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
| JP4447914B2 (ja) * | 2001-11-29 | 2010-04-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節物質を含む医薬品 |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| EP1478327B1 (en) * | 2002-02-22 | 2015-04-29 | Meda AB | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
| EP1511746A2 (en) * | 2002-05-29 | 2005-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| CA2488801A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| ATE488246T1 (de) * | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
| EP1542688A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-06-02 | 3M Innovative Properties Co | 1H-imidazo dimers |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| US7091214B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-15 | 3M Innovative Properties Co. | Aryl substituted Imidazoquinolines |
| JP2006512391A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
| EP1592302A4 (en) * | 2003-02-13 | 2007-04-25 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8 |
| JP2006519020A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節 |
| AU2004218349A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| MXPA05009488A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas. |
| JP4891066B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚の質を改善する方法 |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| AU2004220465A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| WO2004087049A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
| JP2004302671A (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Hitachi Software Eng Co Ltd | データベース検索経路指定方法 |
| CA2521682A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
| CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| BRPI0414045A (pt) * | 2003-09-05 | 2006-10-24 | Anadys Pharmaceuticals Inc | administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,216 patent/US6331539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 DK DK00938211T patent/DK1198233T3/da active
- 2000-06-08 DE DE60030126T patent/DE60030126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 BR BRPI0011433-2B1A patent/BR0011433B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CN CNB008086834A patent/CN1249061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 CZ CZ20014363A patent/CZ303287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PL PL352554A patent/PL211009B1/pl unknown
- 2000-06-08 CA CA2376305A patent/CA2376305C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 MX MXPA01012547A patent/MXPA01012547A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 IL IL14648600A patent/IL146486A0/xx unknown
- 2000-06-08 AU AU53284/00A patent/AU772179B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 PT PT00938211T patent/PT1198233E/pt unknown
- 2000-06-08 HU HU0201431A patent/HU229928B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 ES ES00938211T patent/ES2270840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 JP JP2001502852A patent/JP4833466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 NZ NZ515967A patent/NZ515967A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 AT AT00938211T patent/ATE336249T1/de active
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015722 patent/WO2000076519A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-08 KR KR1020017015844A patent/KR100781428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 RU RU2001132139/04A patent/RU2248975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 SK SK1792-2001A patent/SK286418B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 EE EEP200100669A patent/EE05074B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 EP EP00938211A patent/EP1198233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 TR TR2001/03575T patent/TR200103575T2/xx unknown
- 2000-08-06 UA UA2001128448A patent/UA73503C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-15 US US10/166,321 patent/US6825350B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NO NO20015502A patent/NO320747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 IL IL146486A patent/IL146486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 HR HR20010890A patent/HRP20010890B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 US US10/027,272 patent/US6800624B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-16 US US10/826,836 patent/US7030131B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-25 US US11/275,699 patent/US20060106052A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-11 HK HK06108922.0A patent/HK1086762A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-15 CY CY20061101665T patent/CY1108536T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014363A3 (cs) | Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem | |
| RU2265020C2 (ru) | Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе | |
| US6677349B1 (en) | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines | |
| US6573273B1 (en) | Urea substituted imidazoquinolines | |
| US20020107262A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| EP1642580B1 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190608 |