CZ20014363A3 - Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem - Google Patents

Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem Download PDF

Info

Publication number
CZ20014363A3
CZ20014363A3 CZ20014363A CZ20014363A CZ20014363A3 CZ 20014363 A3 CZ20014363 A3 CZ 20014363A3 CZ 20014363 A CZ20014363 A CZ 20014363A CZ 20014363 A CZ20014363 A CZ 20014363A CZ 20014363 A3 CZ20014363 A3 CZ 20014363A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
groups
butyl
imidazo
quinolin
Prior art date
Application number
CZ20014363A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303287B6 (cs
Inventor
Stephen L. Crooks
Kyle J. Lindstrom
Bryon A. Merrill
Michael J. Rice
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20014363A3 publication Critical patent/CZ20014363A3/cs
Publication of CZ303287B6 publication Critical patent/CZ303287B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063Periodont
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem
Oblast techniky
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které máji v poloze 1 sulfonamidovou nebo sulfamidovou substituci, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se rovněž týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů, například biosyntézy cytokinů u zvířat, a při léčení onemocnění zahrnujících virová onemocnění a nádorová onemocnění.
Dosavadní stav techniky
První důvěryhodná zpráva týkající se IH-imídazo[4,5-c]chinolinového kruhového systému, Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu 1-(6-methoxy-8-chinolinyl) -2-methyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolinu, který lze použít jako účinnou látku proti malárii. Posléze se objevily zprávy týkající se syntéz různých substituovaných 1H-imidazo[4,5-c]chinolinů. Například Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizoval 1—[2—(4— -piperidyl)ethyl]-2H-imidazo[4,5-c]chinolinovou sloučeninu jako možné antikonvulzivum a kardiovaskulární činidlo. Rovněž Baranov a kol., Chem. Abs. 85. 94362 (1976), zmiňuje několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a stejně tak Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), popisuje některé 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Později se ukázalo, že určité 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty jsou použitelné jako bronchodilansy a imunomodulatory. Tyto
01-3562-01-Če sloučeniny jsou popsány mimo jiné v patentech US 4, 689, 338; 4,698,348; US 4,929,624; US 5,037,986; US 5,268,376; US 5,346,905; a US 5,389,640, které jsou zde zmíněny formou odkazů.
Zájem o imidazochinolinový kruhový systém stále přetrvává, viz například WO 98/30562, EP 894 797 a WO 00/09506. EP 894 797 popisuje imidazochinolinové sloučeniny, které jsou použitelné jako sloučeniny modifikující imunitní odezvu, zatímco dokument WO 00/09506 popisuje imidazochinolinové sloučeniny, které obsahující sulfonamidový substituent, přičemž sulfonamidový dusík je součástí heterocyklického kruhu. Nicméně navzdory těmto snahám stále přetrvává potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly schopny modulovat imunitní odezvu na základě indukce biosyntézy cytokinů nebo na základě dalšího mechanismu.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které jsou použitelné při indukci biosyntézy cytokinů u živočichů. Vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
I
01-3562-01-Če kde R, Ri a R2 a mají zde definovaný význam
Sloučeniny obecného vzorce I jsou díky své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak modulovat imunitní odezvu použitelné jako modifikátory imunitní odezvy u živočichů. To činí tyto sloučeniny použitelnými při léčení celé řady různých stavů, jakými jsou například virová onemocnění a nádory, které jsou zodpovědné za takové změny v imunitní odezvě.
Vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny modifikující imunitní odezvu, způsoby indukce biosyntézy cytokinů u živočichů, způsoby léčení virového onemocnění u živočichů a/nebo léčení nádorových onemocnění u živočichů podáním sloučeniny obecného vzorce τ.
Vynález rovněž poskytuje způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů použitelných při syntéze těchto sloučenin.
Jak již bylo uvedeno výše, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
kde
01-3562-01-Ce * · · · · · • · · · ···· • · · · · ·
Ri znamená -alkyl-NR3-SO2-X—R4 nebo -alkenyl-NR3-SO2-X-R4;
X znamená vazbu nebo -NR5-;
R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, z nichž každá může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-heterocyklické skupiny -substituované arylové skupiny;
- substituované heteroarylové skupiny;
- substituované heterocyklické skupiny -O-alkylové skupiny;
-0-(alkyl) 0-1-arylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
-0- (alkyl) 0-i~heteroarylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i~ (substituované heteroarylové skupiny);
-0- (alkyl) 0-i~heterocyklické skupiny;
-0-(alkyl) 0-1-(substituované heterocyklické skupiny); -COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
— S (0) o-2-alkylové skupiny;
—S (0) 0-2“ (alkyl) o-i~arylové skupiny;
-S (0) 0-2-(alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
—S (O) o-2~ (alkyl) 0-i'heteroarylové skupiny;
-S (0) 0-2“ (alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny) ;
01-3562-01-Če — S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
-S (O) o-2_ (alkyl) o-i-(substituované heterocyklické skupiny) ;
- (alkyl) 0-i-NR3R3;
- (alkyl) 0-i-NR3-CO-O-alkylové skupiny;
- (alkyl) 0-i-NR3-CO-alkylové skupiny;
- (alkyl) 0_i-NR3-CO-arylové skupiny;
- (alkyl) 0-i-NR3-CO-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) 0_i-NR3-CO-heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i~NR3-CO-substituované heteroarylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-halogenalkylové skupiny;
-halogenalkoxyskupíny;
-CO-halogenalkoxyskupiny;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-hydroxyskupiny ;
-SH; a v případě alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, oxoskupiny;
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-substituované heteroarylové skupiny;
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
01-3562-01-Ce 6 • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ·
-alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-n(r3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-substituované heteroarylové skupiny; -heterocyklické skupiny;
-substituované heterocyklické skupiny;
-CO-arylové skupiny;
-CO-substituované arylové skupiny; -CO-heteroarylové skupiny;
-CO-substituované heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
Rs se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří 3členný až 7členný heterocyklický nebo substituovaný heterocyklický kruh;
01-3562-01-Ce
-y ··· ··· ·«· ···· ·· ··· každé R se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příprava sloučenin
Imidazochinoliny podle vynálezu lze připravit podle reakčního schématu I, ve kterém mají R, Ri, R2 a n výše definované významy.
V kroku (1) reakčního schématu I se 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorec II uvede do reakce s aminem obecného vzorec RiNH2 za vzniku 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorec III. Reakci lze realizovat přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jakým je například chloroform nebo dichlormethan, a za případného zahřátí reakční směsi. Celá řada chinolinů obecného vzorce II představuje známé sloučeniny (viz například patent US 4,689,338 a v něm citované odkazy).
V kroku (2) reakčního schématu I se 3-nítrochinolín-4-amin obecného vzorce III redukuje za Vzniku chinolin-3,4-diaminu obecného vzorce IV. Výhodně se redukce provádí za použití běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například platina na uhlíku nebo paládium na uhlíku. Reakci lze běžně provádět na přístroji Parr ve vhodném rozpouštědle, jakým je například isopropanol nebo toluen.
V kroku (3) reakčního schématu I se chinolin-3,4-diamin obecného vzorce IV uvede do reakce s karboxylovou
01-3562-01-Ce kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku líí-imidazo [ 4,5-c]chinolinu obecného vzorce V. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou například halogenidy kyselin, orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoaty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent se zvolí tak, aby sloučenině obecného vzorce V poskytla požadovaný R2 substituent. Triethylorthoformiát například poskytne sloučeninu, ve které R2 znamená atom vodíku, a triethylorthoacetát poskytne sloučeninu, ve které R2 znamená methylovou skupinu. Reakce může probíhat za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen. Ohříváním reakční směsi se odpařuje veškerý alkohol nebo voda, které vznikají jako meziprodukty reakce.
V kroku (4) reakčního schématu I se líí-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce V oxiduje za použití běžného oxidačního činidla, které je schopno tvořit N-oxidy, za vzniku líí-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu obecného vzorce VI. Výhodné reakční podmínky zahrnují uvedení roztoku sloučeniny obecného vzorce V v chloroformu do reakce s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
V kroku (5) reakčního schématu I se líí-imidazo [4,5—c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce VI aminuje za vzniku líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu obecného vzorce VII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Krok (5) zahrnuje (i) uvedení sloučeniny obecného vzorce VI do reakce s acylačním činidlem a následně (ii) uvedení získaného produkt do reakce s aminovým činidlem. Část (i) kroku (5) zahrnuje reakci N-oxidu obecného vzorce VI s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkylnebo arylsulfonylchloridy (například, benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Za výhodné jsou označovány arylsulfonylchloridy. Para01-3562-01-Ce
toluensulfonylchlorid je nejvýhodnější. Část (ii) kroku (5) zahrnuje reakci produktu z část (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (například ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (například uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Výhodný je hydroxid amonný. Reakce se výhodně realizuje rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, přidáním aminačního činidla do roztoku a následným pomalým přidáváním acylačního činidla. Získaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
Alternativně lze krok (5) provádět (i) uvedením N-oxidu obecného vzorce VI do reakce s isokyanátem a následnou (ii) hydrolyzací výsledného produktu. Část (i) zahrnuje uvedení N-oxidu do reakce s isokyanátem, kdy se isokyanatová skupina naváže na karbonylovou skupinu. Výhodné isokyanáty zahrnují trichloracetylisokyanát a aroylisokyanáty, jako například benzoylisokyanát. Reakce isokyanátu s N-oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přidáním isokyanátu do roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle, jakým je například chloroform nebo dichlormethan. Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produkt z části (i). Hydrolýzu lze provádět běžnými způsoby, jako například zahříváním v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid.
01-3562-01-Ce
Reakční schéma I
NO.
(3)
VII
VI
Sloučeniny podle vynálezu, kde Ri substituent obsahuje sulfonámid, lze rovněž připravit podle reakčního schématu II, kde mají R, R2, R4 a n významy definované výše a m je 1 až 20.
V reakčním schématu II se aminoalkylovou skupinou substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce VIII uvede do reakce se sulfonylchloridem obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Reakci lze provádět za teploty okolí v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je například pyridin nebo N,N-diisopropylethylamin. Celá řada IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce VIII představuje známé sloučeniny, viz například patent US 6,069,149 (Nanba), jehož obsah je zde zmíněn formou odkazu; a ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Mnoho sulfonylchloridů obecného
01-3562-01-Če ·· · 9 9 9
4 99 vzorce IX je komerčně dostupných; ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Získaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
Reakční schéma II
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých substituent Ri obsahuje sulfonamid, lze rovněž připravit podle reakčního schématu III, kde má R, R2, R4 a n význam definovaný výše a m je 1 až 20.
V reakčním schématu III se aminoalkylovou skupinou substituovaný IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce VIII uvede do reakce s anhydridem kyseliny sulfonové obecného vzorce XI za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Reakce může probíhat za teploty okolí v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je například pyridin nebo N,N-diisopropylethylamin. Alternativně lze reakci provádět za teploty okolí v acetonitrilu. Mnoho anhydridu kyseliny sulfonové obecného vzorce IX je komerčně dostupných; ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
01-3562-01-Ce
Reakční schéma III
O O
II II
R.—S-O-S— R, 4 II II 4
O O
XI
Terciální sulfonamidy podle vynálezu lze dále připravit podle reakčního schématu IV, kde má R, R2, R4 a n význam definovaný výše a m je 1 až 20.
V reakčním schématu IV se 2H-imidazo[4,5-c]chinolinsulfonamid obecného vzorce X uvede do reakce s halogenidem obecného vzorce XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Reakci lze realizovat za teploty okolí přidáním hydridu sodného do roztoku sloučeniny obecného vzorce X v N,N-dimethylformamidu a následným přidáním halogenidu. Celá řada halogenidu obecného vzorce XII je komerčně dostupná; a ostatní lze snadno připravit za použití známých syntetických metod. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
Reakční schéma IV
o=s=o
I
R4
XII
XIII
X
01-3562-01-Če • · · ··fc
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Rx obsahuje sulfamidovou skupinu, lze připravit podle reakčního schématu C, kde má R, R2, R4/ R5 a n význam definovaný výše a m je 1-20.
V kroku (1) reakčního schématu V se aminoalkylovou skupinou substituovaný IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce VIII uvede do reakce se sulfurylchloridem, čímž se generuje in sítu sulfamoylchlorid obecného vzorce XIV. Reakci lze provádět přidáním roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu do roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII v dichlormethanu v přítomnosti jednoho ekvivalentu 4-(dimethylamino)pyridinu. Reakce se výhodně provádí za snížené teploty (-78 °C). Případně se po přidání celého objemu nechá reakční směs ohřát na teplotu okolí.
V kroku (2) reakčního schématu V se amin obecného vzorce R5R4NH uvede do reakce se sulfamoylchloridem obecného vzorce XIV za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolinylsulfamidu obecného vzorce XV, který je podmnožinou obecného vzorce I. Reakce se provádí tak, že se do reakční směsi z kroku (1) přidá roztok obsahující 2 ekviv. aminu a 2 ekviv. triethylaminu v dichlormethanu. Přidání se výhodně provádí za snížené teploty (-78 °C) . Po přidání celého objemu se reakční směs nechá ohřát na teplotu okolí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat za použití běžných metod.
schéma V
Reakční
Vlil
XIV
HN Οίή=Ο
N r/
XV
01-3562-01-Ce ··· ··· ····.·· ·· ··>
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu lze připravit podle reakčního schématu VI, ve kterém má R2, R3 a R4 výše definovaný význam a m je 1 až 20.
V kroku 1 reakčního schématu VI se aminoalkylovou skupinou substituovaný IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin obecného vzorce XVI redukuje za vzniku aminoalkylovou skupinou substituovaného 6, 7,8, 9-tetrahydro-lH-imidazo [4,5—c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVII. Výhodně se redukce provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI suspenduje nebo rozpustí v kyselině trifluoroctové, načež se do suspenze nebo roztoku přidá katalytické množství oxidu platičitého a směs se vystaví tlaku plynného vodíku. Reakci lze běžně provádět na přístroji Parr. Produkt nebo jeho sůl se izolují za použití běžných technik.
V kroku 2a reakčního schématu VI se aminoalkylovou skupinou substituovaný 6,7,8,9-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVII uvede do reakce a poskytne sloučeninu obecného vzorce XVIII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Pokud R3 znamená atom vodíku, potom lze reakci provádět v jednom kroku, a to způsoby, které naznačují výše uvedená reakční schémata II a III za použití tetrahydroimidazochinolinu obecného vzorce XVII na místo imidazochinolinu obecného vzorce VIII. Pokud má R3 jiný význam než atom vodíku, potom lze reakci provádět ve dvou krocích, přičemž krok 1 se provádí za použití reakčního schématu II a III a krok 2 se provádí podle reakčního schématu IV a za použití tetrahydroimidazochinolinového analogu imidazochinolinu. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují za použití běžných technik.
01-3562-01-Ce
• · · · · · • · ·
V kroku 2b reakčního schématu VI se aminoalkýlovou skupinou substituovaný 6, 7,8 , 9-tetrahydro-Ííf-imidazo [ 4,5—c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVII uvede do reakce a poskytne sloučeninu obecného vzorce XIX, který je podmnožinou obecného vzorce I. Reakci lze provádět způsobem, který naznačuje reakční schéma V a za použití tetrahydroimidazochinolinu obecného vzorce XVII namísto imidazochinolinu obecného vzorce VIII. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují za použití běžných technik.
Reakční schéma VI
Tetrahydroimidazochinoliny podle vynálezu lze rovněž připravit podle reakčního schématu VII, ve kterém má R, R2, R3, R4, R5 a n výše definovaný význam a m je 1 až 20.
V kroku 1 reakčního schématu VII se 6,7,8,9-tetrahydro-l/íimidazo [4,5-c] chinolinylterč.butylkarbamát obecného vzorce XX hydrolyzuje za vzniku aminoalkylovou skupinou substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-7E-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXI. Reakci lze provádět tak,
01-3562-01-Ce že se sloučenina obecného vzorce XX rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové a acetonitrilu a míchá při teplotě okolí. Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce XX kombinovat s ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahřát v parné lázni. Tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolinterc.-butylkarbamáty obecného vzorce XX lze připravit syntetickým způsobem popsaným v patentu US 5,352,784 (Nikolaides). Produkt nebo jeho sůl se izolují za použití běžných technik.
Kroky 2a a případě reakčního
2b lze provádět schématu VI.
stejným způsobem jako v
Reakční schéma VTI
připravit z jiných sloučenin obecného vzorce I. Například, sloučeniny, kde R4 substituent obsahuje chloralkylovou skupinu, lze uvést do reakce s aminem, čímž se získá R4 substituent substituovaný sekundární nebo terciální aminoskupinou; sloučeniny, ve kterých R4 substituent obsahuje nitroskupinou lze redukovat za vzniku sloučeniny, ve které R4 substituent obsahuje primární amin.
01-3562-01-Ce
Výrazy „alkylová skupina, „alkenylová skupina, „alkynylová skupina „alkyl a prefix „-alk, jak jsou zde uvedeny, zahrnuji jak skupiny s přímým, tak s větveným řetězcem a rovněž cyklické skupiny, tj. cykloalkylovou skupinu a cykloalkenylovou skupinu. Není-li stanoveno jinak, obsahují tyto skupiny 1 až 20 atomů uhlíku, přičemž alkenylové a alkynylové skupiny obsahují 2 až 20 atomů uhlíku.Výhodné skupiny mají celkem maximálně 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a výhodně mají 3 až 10 kruhových atomů uhlíku. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Výraz „halogenalkylová skupina zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu včetně skupin, ve kterých jsou všechny dostupné atomy vodíku nahrazeny atomy halogenu. To platí i pro skupiny, které obsahují prefix „halogenalk-. Příklady substituovaných halogenalkylových skupin představují chlormethylová skupina a trifluormethylová skupina.
Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu a indenylovou skupinu. Výraz „heteroarylová skupina zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden kruhový heteroatom (například atom kyslíku, síry nebo dusíku). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, oxazolo, thiazolo atd.
01-3562-01-Ce
Výraz „Heterocyklická skupina zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahuji alespoň jeden heteroatom (například atom kyslíku, síry nebo dusíku). Příklady heterocyklických skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, a imidazolidinyl.
Není-li uvedeno jinak, potom výrazy „substituovaná arylová skupina, „substituovaná heteroarylová skupina a „substituovaná heterocyklická skupina naznačují, že jsou dané kruhy nebo kruhové systémy dále substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny (například trifluormethoxyskupiny) , nitroskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklická skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkanoyloxyskupiny, alkanoylthioskupiny a v případě heterocyklické skupiny z oxoskupiny.
V případě obecných strukturních vzorců reprezentujících sloučeniny podle vynálezu jsou určité vazby reprezentovány přerušovanými čarami. Tyto přerušované čáry znamenají, vazby, které reprezentují, mohou být přítomny nebo nikoliv. Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeninami podle vynálezu mohou být imidazochinolinové sloučeniny nebo tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny.
Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jejich libovolné farmaceuticky přijatelné formě, včetně isomerů,
01-3562-01-Ce ··· ··· ······· ·· ··· jakými jsou diastereomery a enantiomery, solí, solvátů, polymorfy atd.
Farmaceutické kompozice a biologická účinnost
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výrazem „terapeuticky účinné množství se rozumí množství sloučeniny, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, například pro indukci cytokinu, vyvolání protinádorové aktivity.a/nebo antivirové aktivity. Přesto, že se bude přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu v jednotlivých případech lišit v závislosti na odborníkům v daném oboru známých faktorech, jakými jsou například fyzikální a chemická povaha sloučeniny, povaha nosiče a předepsaný dávkový režim, dá se předpokládat, že kompozice podle vynálezu budou obsahovat dostatek účinné složky pro poskytnutí dávky přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně 100 pg/kg až 5 mg/kg sloučeniny, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti subjektu. Lze použít kteroukoliv z běžných dávkových forem, například tablety, pastilky, parenterální formulace, sirupy, krémy, masti, aerosolové formulace, transdermální náplasti, transmukosální náplasti apod.
Sloučenina podle vynálezu lze podávat jako jediné terapeutické činidlo během léčebného režimu nebo lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s další nebo dalšími účinnými látkami, které mohou zahrnovat další modifikátory imunitní odezvy, antivirová činidla, antibiotika atd.
01-3562-01-Če
Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu indukují produkci určitých cytokinů v experimentech prováděných během testů, které budou podrobněji popsány níže. Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou použitelné jako modifikátory imunitní odezvy, které mohou modulovat imunitní odezvu různými způsoby, což z nich činí látky použitelné při léčení celé řady různých onemocnění.
Cytokiny, jejichž produkci lze indukovat podáním sloučenin podle vynálezu zpravidla zahrnují interferon-a (IFN-α) a/nebo nádor nekrotizující faktor-α (TNF-a) a rovněž interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntézu lze indukovat pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-a, IL-1,6,10 a 12 a celou řadu dalších cytokinů. Cytokiny, mimo jiné, inhybující produkci viru a růst nádorových buněk nádory, takže sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení virových onemocnění a při léčbě nádorů.
Kromě schopnosti indukovat produkci cytokinů, ovlivňují sloučeniny podle vynálezu i další aspekty přirozené imunitní odezvy. Lze například stimulovat aktivitu přirozené killer buňky. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž aktivovat makrofágy, které zase stimulují sekreci oxidu dusičného a produkci dalších cytokinů. Sloučeniny podle vynálezu mohou dále způsobit proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž vliv na požadovanou imunitní odezvu. Například ačkoliv se nedá věřit, že měly sloučeniny podle vynálezu jakýkoliv přímý vliv na T buňky nebo, že by přímo indukovaly cytokiny T buněk, dochází po podání sloučenin podle vynálezu k nepřímé indukci T helper typu l(Thl) cytokinů IFN-γ a k
01-3562-01-Če inhibici produkce T helper typu 2 cytokinů IL-4, IL-5 a IL13. Z toho vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčeni onemocněni, u kterých se vyžaduje posíleni THI odezvy a/nebo potlačení Th2 odezvy. Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat -TH2 imunitní odezvu, se očekává, že se tyto sloučeniny uplatní při léčení atopických onemocnění, jakými jsou například atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rýma, systemický lupus erythematodes; jako vakcinační adjuvans pro buněčně zprostředkovanou imunitu; a případně jako léčivo pro recidivující fungální onemocnění a chlamydii.
Schopnost sloučenin modifikovat imunitní odezvu umožňuje využít tyto sloučeniny při léčení celé řady různých stavů. Vzhledem ke schopnosti těchto sloučenin indukovat produkci cytokinů, jakými jsou například IFN-a a/nebo TNF-α, jsou tyto sloučeniny použitelné zejména při léčení virových onemocnění a nádorů. Tato imunomodulační aktivita sloučenin podle vynálezu nabízí uplatnění při léčení onemocnění, jakými jsou například virová onemocnění zahrnující bradavice na genitálu; běžné bradavice; bradavice na plosce; hepatitidu typu B, hepatitidu typu C; virus Herpes symplex typ I a typ II; moluskum kontangiózní; HIV; CMV; VZV; intraepiteliální neoplazie, například cervikální intraepiteliální neoplazie; humánní papillomavirus (HPV) a související neoplazie; plísňová onemocnění, např. kandida, aspergilus, a kryptokoková meníngitida; nádorová onemocnění, například bazální rakovinové buňky, leukémie vlasové buňky, Kaposiho sarkom; karcinom ledvinových buněk, karcinom šupinatých buněk, myelogenní leukémie, mnohočlenný myelom, melanom, neHodgkinův lymfom, lymfom kožní T-buňky, a jiné typy rakoviny; parazitická onemocnění, například pneumocystóza
01-3562-01-Ce (pneumocystis carnii), kryptosporidióza, histoplazmóza, tripanozomová infekce a leishjnanióza; a bakteriální infekce, například tuberkulóza a mycobacterium avium. Další onemocnění nebo stavy, které lze léčit za použití sloučenin podle vynálezu zahrnují ekzém; eozinofilie; trombocytemie; lepra; roztroušená skleróza; Ommenův syndrom; diskoiní lupus; Bowenova nemoc; bowenoidní papulóza; a rovněž jsou použitelné ke zlepšení a stimulaci léčby ran včetně chronických ran. Z výše uvedeného vyplývá, že vynález poskytuje způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočichů, který spočívá v podání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu živočichům.
Množstvím sloučeniny, které je účinné pro indukci biosyntézy cytokinů,.je množství dostatečné proto, aby jeden nebo více buněčných typů, jakými jsou například monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky vyvolaly produkci určitého množství jednoho nebo více cytokinů, například IFN-α, TNF-a, IL-1,6,10 a 12. přesné množství bude závislé na odborníkům v daném oboru známých faktorech. Očekává se však, že dostačující dávkou bude přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až 5 mg/kg. Vynález rovněž poskytuje způsob léčení virové infekce u živočichů a způsob léčení nádorového onemocnění u živočichů, přičemž tento způsob léčení spočívá v podání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu živočichům. Účinným množstvím pro léčení nebo potlačení virového onemocnění je množství, které způsobí redukci jednoho nebo více projevů virové infekce, jakými jsou virové leze, virová zátěž, rychlost produkce viru a mortalita, v porovnání s neošetřenými kontrolními živočichy. Přesné množství bude záviset na odborníkům v daném oboru známých faktorech. Očekává se však, že
01-3562-01-Če dostačující dávkou bude přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až 5 mg/kg. Účinným množstvím sloučeniny pro léčení rakovinového stavu je množství, které způsobí redukci velikosti nádoru nebo počtu ohnisek nádoru. Opět platí, že přesné množství bude záviset '· na odborníkům v daném oboru známých faktorech. Očekává se však, že dostačující dávkou bude přibližně 100 ng/kg až 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až 5 mg/kg.
Vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
N1- [4- (4-7\mino-2-butyl-ÍH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] 5-(di-methylamino)-1-naftalensulfonamid
Do směsi N,N-diisopropylethylaminu (1,23 ml, 7,06 mmol), dichlormethanu (15 ml) a l-(4-aminobutyl)-2butyl-lJí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (2,0 g, 6,42 mmol) se přidal 5-dimethylamino-l-naftalensulfonylchlorid (1,82 g, 6,74 mmol). Reakční směs se míchala přes noc za teploty okolí. Do reakční směsi se následně přidával
01-3562-01-Če ··· ··· ··· ···· ·· ··· methanol, dokud se nezískal čirý roztok. Potom se do reakční směsi přidal silikagel a odstranila se rozpouštědla. Silikagel se zavedl do kolony a následně eluoval chloroformem v krokovém elučním gradiendu do 9:1 (chloroform:methanol) . Výsledný produkt se rekrystalizoval z Ν,Ν-dimethylformamidu a deionizované vody a poskytl 2,5 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lN-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid ve formě žluté krystalické pevné látky, t.t. 223 °C až 224 °C.
Elementární analýza: vypočteno pro C3oH36N602S: %C 66,15; %H 6,66; %N 15,43; nalezeno: %C 66,36; %H 6,34; %N 15,23.
Příklad 2
N1- [4- (4-Amino-2.fí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -5- (dimethylamino) -1-naftalensulfonamid
Suspenze 1-(4-aminobutyl)-lN-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (0,5 g, 2,0 mmol) v pyridinu (250 ml) se ohřála na 60 °C ve snaze rozpustit amin. Roztok se nechal ochladit na přibližně 30 °C a následně se pozvolna přidal 5dimethylamino-l-naftalensulfonylchlorid (0,5 g, 1,8 mmol). Po 1 hodině se přidalo 0,3 g 5-dimethylamino-lnaftalensulfonylchloridu. Reakční směs se ohřála na 60 °C a při této teplotě se udržovala přes noc. Potom se reakční směs zahustila za vakua a zbytek se rekrystalizoval z
01-3562-01-Če ·9· *«· ··«··*· ·*« propylacetátu a poskytl N1- [4-(4-amino-lH-imidazo [4,5c] chinolin-l-yl) butyl] -5- (di-methylamino) -1-naftalensulfonamid ve formě pevné látky, t.t.200 °C až 201 °C.
Přiklad 3
N2- [4- (4-7\mino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-thiofensulfonamid
Do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,5 g, 1,6 mmol), dichlormethanu (40 ml) a pyridinu (0,8 ml) se po kapkách přidal 2thiofensulfonylchlorid (0,3 g v 10 ml dichlormethanu,
1,6 mmol). Reakční směs se po několik hodin udržovala při teplotě okolí a následně se po částech přidal 2-thiofensulfonylchlorid (0,1 g, 0,6 mmol). reakce se udržovala přes noc a následně zahustila za vakua. Získaný zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/methanol) a frakce obsahující produkt se propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a po zahuštění poskytla N2-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-thiofensulfonamid ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 137,5 °C až 141,5 °C.
01-3562-01-Če ·>· *♦· TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) , 7,83 (br s, 1H) , 7,61 (dd, J=8,3,
1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=3,7, 1,3 Hz), 7,42 (t, J=7,2 Hz,
1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 6,44 (br s, 2H), 4,47 (t,
J=7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,58-1,38 ·. (m,
4H)0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm'1; MS (El) m/e 457,1606 (457,1606 vypočteno pro C22H27N5O2S2) ; C 57,74; H 5,95; N 15,30; Nalezeno: C 57,50; H 57,50; N 15,15.
Příklad 4
N- [4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmethansulfonamid
Do míchaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,75 g, 2,4 mmol), dichlormethanu (115 ml) a pyridinu (1 ml) se po kapkách přidal a-toluensulfonylchlorid (0,5 g v 10 ml dichlormethanu, 2,7 mmol). Reakční směs se 4 hodiny udržovala při teplotě okolí a následně se zahustila za vakua. Získaný zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/methanol, Rf 0,16) a frakce obsahující produkt se sloučily a propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu
01-3562-01-Če sodného. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila. Finální rekrystalizace ze směsi dichlormethanu a diethyletheru poskytla 0,65 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-2íí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]-fenylmethansulfonamidu ve formě bílé krystalické látky, t.t. 197,0 °C až 199,5 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J=7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H) , 7,12 (t, J=5,4 Hz, 1H) 6,46 (br s, 2H) , 4,49 (t,
J=7,5 Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 2,91 (m, 4H), 1,83-1,42 (m,
8H) , 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3158,
2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482 , 1437, 1389, 1331,
1152, 1094, 752, 700 cm1; MS (El) m/e 465,2204 (465,2198
vypočteno pro C25H31N5O2S) ;
Elementární analýza vypočteno pro C25H31N5O2S: C 64,4 9; H
6,71; N 15,04. Nalezeno C 64,15; H 6,71; N 15,00.
Příklad 5
N1- [4- (4-Amino-2-butyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]1-benzensulfonamid
Do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,0 g, 3,2 mmol), dichlormethanu (140 ml) a pyridinu (0,8 ml) se po kapkách přidal benzensulfonylchlorid (0,45 g v 10 ml dichlormethanu,
01-3562-01-Če
3,5 mmol). Reakční směs se 4 hodiny udržovala při teplotě okolí a následně se zahustila za vakua. Získaný zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/methanol, Rf 0,28) a rekrystalizace ze směsi dichlormethanu a diethyletheru poskytla 1,14 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-líf-imidazo [4,5-c] chi-
nolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamidu ve formě bílého
prášku, t.t. 75,5 °C až 79,0 °C.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 7,76 (d,
J=7,2 Hz, 2H) , 7,63-7,53 (m, 5H) , 5 ',42 (m, 1H), 7,25 (m,
1H), 6,43 (br s, 2H) , 4,45 (t, J= =7,6 Hz, 2H) , 2,87 (t,
J=7,7 Hz, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 1,79 (m, 4H) , 1,55· -1,40 (m,
4H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 451,2036 (451,2042
vypočteno pro C24H29N5O2S) ; Elementární analýza: Vypočteno pro C24H29N5O2S: C 63, 83; H 6,47; N 15,51; Nalezeno: C 63,89; H 6,42; N 15,30.
Příklad 6
N- [4- (4-Amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid
Do míchaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,0 g, 3,2 mmol) a acetonu (200 ml) se po kapkách přidal anhydrid kyseliny methansulfonové (0,6 g, 3,4 mmol). Během několika minut se
01-3562-01-Ce vytvořila sraženina. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se frakcionalizoval mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Frakce se oddělily a organická frakce se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla surový produkt ve formě bílé pevné látky. Rekrystalizace z methylakrylátu poskytla N-[4-(4-Amino-2-butyl-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t.
195,1 °C až 196,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, . J=7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt,
J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 6,44 (br s, 2H),
4,52 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 3, 02-2,86 (m, 7H) , 1,82 (m, 4H) ,
1,62 (m, 2H) , 1,46 (q, J=7,4 Hz, 2H) , 0,96 (t, J=7,4 Hz,
3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642,
1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm-1;
MS (El) m/e389.1889 (389, 1885 vypočteno pro C19H27N5O2S) ; Elementární analýza vypočteno pro C19H27N5O2S: C 58,59; H 6,99; N 17,98. Nalezeno: C 58,26; H 6,64; N 17,69.
Příklad 7
N1- [4- (4-Amino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]— 3-nitro-l-benzensulfonamid, hydrochlorid
01-3562-01-Ce β Q ·· · · · · ······ · » · · ·
Podle obecného postupu z příkladu 5 se 5,3-nitrobenzensulfonylchlorid sloučil s 1-(4-aminobutyl)-2-butyl1H—imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminem. N1- [4- (4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]—3-nitro-l-benzensulfonamid se izoloval ve formě hydrochloridu (bílá pevná látka), t.t. 176,0 °C až 178,2 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (velmi br s, 2H), 8,49-8,42
(m, 2H) , 8721-8,17 (m, 2H) , 8,06 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 7,88-
7,81 (m, 2H) , 7,71 (t, J=7,7 Hz, 1H) , 7,57 (t, J=7,7 Hz,
1H) , 4,56 (T, J=7,3 Hz, 2H) , 2,94 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,86
(m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528,
1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm’1; MS(EI) m/e 496,1897 (496, 1893 vypočteno pro C24H28N6O4S) . Elementární analýza vypočteno pro C24H28NeO4S · HCl · H20: C 52,31; H 5,67; N 15,25. Nalezeno: C 52,26; H 5,46; N 15,09.
Přiklad 8
N1- [4 - (4-Amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] — 3-amino-l-benzensulfonamid, hydrochlorid
Roztok N1- [4- (4-Amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl) butyl]—3-nitro-l-benzensulfonamidu, hydrochloridu
01-3562-01-Če
(0,4 g) v methanolu (250 ml) se zatížil katalytickým množstvím 10% paladia na uhlíku (0,085 g). Reakční směs se umístila do vodíkové atmosféry (3,44 x 105 Pa) a protřepávala 2 hodiny na zařízení Parr. Reakční směs se přefiltrovala a následně zbavila rozpouštědla za vakua. Pevný produkt', se rekrystalizoval z 2-propanolu a poskytl 0,18 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-iH-imídazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]—3amino-l-benzensulfonamidu, hydrochloridu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky, t.t. 110,2 °C (rozklad).
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,70 (velmi Br s, 2H) , 8,22 (d,
J=8,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,72 (t, J=7,6 Hz,
1H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J=5, 9 Hz, 1H) , 7,15
(t, J=7,9 Hz, 1H) , 6,95 (t, J=l,9 Hz, 1H) , 6,84 (d,
J=7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd , J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (br S,
2H) , 4,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,77
(q, J=6, 3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) ;
IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485,
1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm-1; MS (El) m/e 466,2150 (466,2151 vypočteno pro C24H30N6O2S) . Elementární analýza vypočteno pro C24H30N5O2S · HCl · 0,25H2O: C 56, 79; H 6,26; N 16,56; Cl 6,98; Nalezeno: C 56,87; H 6,22; N 16,19; Cl 7,22.
Příklad 9
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]4-nitro-1-benzensulfonamid, hydrochlorid
01-3562-01-Ce fc r < »
Podle obecného postupu z příkladu 5 se 5,4nitrobenzensulfonylchlorid sloučil s 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH—imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminem. N1- [4-(4-Amino2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyi]— 4-nitro-l-benzensulfonamid se izoloval ve formě hydrochloridu (bílá pevná
látka), t.t. 96 XH NMR (300 MHz ,0 °C (rozklad). , DMSO-dg) δ 8,70 (velmi br s, 2H) , 8,38-8,34
(m, 2H) , 8,19 (d, J=8,2 Hz, IH) , 8,05 ' (t, J=5, 6 Hz, IH) ,
8,03-7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,4 Hz, IH), 7, 68 (t,
J=7,4 Hz, IH) , 7054 (t, J=702 Hz, IH) , 4,55 (t, J=7,4 Hz,
2H) , 2,94 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,86 (q, J=6,2 Hz, 2H) , 1, 80
(m, 4H) , 1,58 (m, 2H) , 1,45 (q, J=7, 5 Hz, 2H) , 0, 96 (t,
J=7,3 Hz, 3H) ; IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm'1; MS (El) m/e 496,1902 (496, 1893 vypočteno pro C24H28N6O4S) .
Elementární analýza vypočteno pro C^H^NgC^S · HCI · 0, 8 5H2O: C 52,57; H 5,64; N 15,33; Nalezeno: C 52,57; H 5,46; N 15,33.
Příklad 10
N1-[4-(4-Amino-2-butyi-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]— 4-amino-l-benzensulfonamid, hydrochlorid
01-3562-01-Ce ί
»< · ·
Roztok N1- [4- (4-Amino-2-butyl-2fí-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl) butyl]—4 -nitro- 1-benzensulfonamidu, hydrochloridu (0,38 g) v methanolu (250 ml) se zatížil katalytickým množstvím 10% paladia na uhlíku (0,085 g). Reakční směs se umístila do vodíkové atmosféry (3,44 x 105 Pa) a protřepávala 2 hodiny na zařízení Parr. Reakční směs se přefiltrovala a následně zbavila rozpouštědla za vakua. Pevný produkt se rekrystalizoval z 2-propanolu a poskytl 0,34 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-2.fi-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]—4amino-l-benzensulfonamidu, hydrochloridu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky, t.t. 203,1 °C až 205,0 °C.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58,65 (velmi br S, 2H), 8,21 (d,
J=8, 0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7 , 58
(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J= :5,9
Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5 ,92 (br s, 2H), 4,55 (t,
J=7, 6 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 2,70 (q, J=6, 4 Hz,
2H) , 1,81 (m, 4H), 1,58 -1,43 (m, 4H) , 0,96 (t, J=7,4 Hz,
3H) ; IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046 , 2955, 28 68, 26 79,
1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm1; MS (El) m/e 466,2145 (466,2151 vypočteno pro C24H30N6O2S) .
Elementární analýza vypočteno pro C24H30N6O2S · HCI: C 57,30; H 6,21; N 16,71. Nalezeno: C 57,36; H 6,31; N 16,21.
Příklad 11
N5- [4- (4-Amino-2-butyl-2fí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-5-isochinolinsulfonamid
NH o=s=o
01-3562-01-Ce
Do míchaného roztoku 1- (4-aminobutyl) -2-butyl-líí(1,0 g, 3,2 mmol) a dikapkách přidala suspenze hydrochloridu (0,83 g v
-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu chlormethanu (175 ml) se po isochinolin-5-sulfonylchloridu, ml pyridinu, 3,1 mmol). Roztok, získal jasně žluté zabarvení, se udržoval čtyři hodiny při teplotě okolí. Potom se přidalo dalších 0,18 g isochinolin-5-sulfonylchloridu, hydrochloridu a reakce se udržovala dalších 60 minut. Žlutý roztok se zahustil za vakua, rozpustil v dichlormethanu a postupně propláchnul nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická frakce se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za vakua. Zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/ methanol) a poskytl 0,7 g N5- [4-(4-Amino-2-butyl-líf-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]—5-isochinolin-sulfonamidu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 96,0 °C (rozklad). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 59,44 (d, J=0,7 Hz, 1H) , 8,64 (d,
J=6, 1 Hz, 1H) , 8,41-8,35 (m, 2H) , 8,30 (dd, J=7,4, 1,
1H) , 8,11 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H) ,
(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,41
J=7, 7, 1, 2 Hz, 1H), 7, 22 (dt, J=7,6, 1,2 Hz, 1H),
6, 47 (br s, 2H), 4,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,781,63 (m, 4H) , 1,50-1, 34 (m, 4H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 502,2151 (502,2151 vypočteno pro C27H30N6O2S) .
Elementární analýza vypočteno pro C27H30N6O2S: C 64,52; H 6,02; N 16,72; Nalezeno C 64,03; H 6.03; N 16,55.
Příklad 12
N-[4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl )butyl]methansulfonamid
01-3562-01-Ce
Do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (0,4 g, 1,07 mmol), dichlormethanu (75 ml) a acetonitrilu (100 ml) se přidal anhydrid kyseliny methansulfonové (0,19 g, 1,1 ml). Reakce se udržovala 60 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava 9:1 dichlormethan/ methanol). Frakce obsahující produkt se sloučily, propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltroval a po zahuštění ve vakuu poskytl 0,3 g N-[4-(4amino-2- (4-methoxybenzyl) -2H-imidazo [4,5-c] -chinolin-l-yl) butyl]methansulfonamidu ve formě bílé pevné látky, t.t.
78,1 °C až 79,5 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d,
J=7,6 Hz, ÍH) , 7,62 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, ÍH) , 7,42 (m, ÍH) ,
7,27-7,21 (m, 3H) , 6,98 (t, J=5,7 Hz, ÍH) , 6,89 (d,
J=8,7 Hz, 2H) , 6,58 (br s, 2H),4,45 (br s, 2H) , 4,33 (s,
2H) , 3,72 (s, 3H) , 2,87 (m, 5H) , 1,55 (br s, 2H) ; MS (Cl)
m/s 454 (M+H).
Příklad 13
N1-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1—butansulfonamid
01-3562-01-Ce
Roztok 1- (4-aminobutyl) -IH-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (9,3 mg, 36 pmol) v 10 ml dichlormethanu umístěný v testovací zkumavce uzavřené čepičkou opatřenou závitem se ochladil na -5 °C. Do ochlazeného roztoku se za současného probublávání argonem přidal butansulfonylchlorid (45 pmol) ve formě 0,3M roztoku a v probublávání se pokračovalo dalších 15 s. Směs se nechala\stát přes noc při -5 °C. Přidala se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (ca. 90 mg, 0,62 mekviv./g, 100 - 200 mesh, Bachem) směs se tři následující hodiny vařila pod zpětným chladičem a protřepávala při 600 min1. Směs se přefiltrovala přes PolyPrep kolonu (Bio-Rad #731-1550) ve snaze odstranit pryskyřicí. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC na systému Gilson (Rainin Microsorb C18 kolona, 21, 4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, póry 60A, 10 ml/min, 25minutový eluční gradient 2 až 95 % B, při 95 % B drženo 5 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC—APCI/MS a požadované frakce se sloučily a lyofilizovaly. Pevná látka se rozpustila přibližně ve 3 ml směsi 2:1 dichlormethanu a methanolu a přibližně 2 hodiny protřepávala přibližně s 80 mg (300 pmol) diisopropylaminomethyl-polystyrenové pryskyřice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) ve snaze uvolnit volný amin, načež se přefiltrovala a po
01-3562-01-Ce vysušení poskytla produkt ve formě pevné látky. MS(APCI) m/e 376,16 (M+H).
Přiklad 14
N1- [4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6, 7,8, 9-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-1-benzensulfonamid
Podle obecného postupu z příkladu 5 se l-(4-aminobutyl) -2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-lE-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil se 4-fluorbenzensulfonylchlorid. Rekrystalizace ze směsi 4:1 n-propylacetátu a methanolu a poskytl N1-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2E-imi-dazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzen-sulfonamid ve formě bílé krystalické pevné látky,, t.t. 191,0 °C až 193,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DSO-d6) δ 7,86-7,81 (m, 2H) , 7,67 (br s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65 (brs, 2H) , 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H) , 3,00 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,90 (brs, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (brs, 2H), 1,75 (brs, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (Cl) m/e 476 (M+H). Elementární analýza: vypočteno pro C23H30EN5O3S: %C 58,09; %H 6,36; %N 14,73; Nalezeno: %C 58,37; %H 6,35; %N 14,60%.
01-3562-01-Ce
Příklad 15
N- [4- (4-Amino-2-fenyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-fluor-l-benzensulfonamid
Část A
Roztok benzoylchloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se za teploty okolí pozvolna přidal do roztoku terc.butyl-N-{4-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Reakční směs se udržovala přes noc při teplotě okolí. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 11,0 g terč.-butyl-N-(4-{ [3-(benzoylamino)chinolin4-yl]aminojbutyl)karbamátu, hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.
Část B
Do roztoku materiálu z části A v ethanolu (200 ml) se přidal triethylamin (7,26 g, 71,7 mmol) a získaná reakční směš se vařila 2 dny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustila a poskytla oranžový sirup. HPLC Hmotnostní spektroskopická analýza ukázala, že sirup obsahoval požadovaný produkt a výchozí materiál. Sirup se sebral v dichlormethanu (100 ml) a následně ochladil v ledové lázni. Přidal se triethylamin (5 ml) a benzoylchlorid (1,9 ml).
01-3562-01-Ce
Reakční směs se udržoval 2 dny při teplotě okolí a během této doby se provedla HPLC analýza, která naznačila, že reakce není úplná. Reakční směs se zahustila za vakua. Zbytek se sebral v isopropylalkoholu (150 ml) . Přidal se triethylamin (5 ml) a reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo 10% methanol v dichlormethanu). Frakce obsahující produkt se sloučily a zahustily za vakua. Zbytek se rekrystalizoval z acetonitrilu a poskytl 6,7 g terč.butyl-N- [4- (-2-fenyl-l/ř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] karbamátu ve formě pevné látky, t.t. 158 °C až 159 °C.
Část C
Do roztoku terč.butyl-N-[4-(-2-fenyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]karbamátu (6,56 g, 15,75 mmol) v dichlormethanu (120 ml) se po malých částech pozvolna přidala kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,05 ekviv. 65%). Po 3 hodinách se reakce zastavila 1% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 1) . Vrstvy se separovaly. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2 x 50 ml) . Organické frakce se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a následně zahustily za vakua a poskytly bledě oranžový sirup. Tento sirup se trituroval s diethyletherem a poskytl 6,8 g l-[4-(terc.butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-l/í-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě bledě bronzové pevné látky, t.t. 178 °C až 181 °C.
01-3562-01-Ce
Část D
Roztok 1-[4-(terč.butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-2H-imidazo [4, 5-c]chinolin-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se prudce ochladil v ledové lázni. Přidal se koncentrovaný hydroxid amonný (30 ml). Během 30 minut se po malých částech přidal tosylchlorid (3,0 g,
15,75 mmol). Reakční směs se nechala přes noc ohřát na pokojovou teplotu, načež se prudce zchladila vodou (350 ml). Vrstvy se separovaly. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a následně zahustily za vakua a poskytly bronzově hnědou pevnou látku. Tento materiál se purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo 10% methanol v dichlormethanu) a poskytl 4,8 g produktu. Větší část materiálu se přenesla do následujícího kroku. Malá část se rekrystalizovala z toluenu a poskytla terč.butyl-N-[4-(4-amino-2-fenyl-2H- imidazo[4,5-c]chinolin1-yl)butyl]karbamát ve formě pevné látky, t.t. 182 °C až 183 °C. Elementární analýza: Vypočteno pro C25H29N5O2: %C 69,58; %H 6,77; %N 16,22; Nalezeno: %C 69,86; %H 6,95; %N 15,80.
Část E materiál z části D se rozpustí v methanolu (15 ml) a IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a potom se roztok vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua na objem přibližně 50 ml. Přidání hydroxidu amonného do pH 12 nevyvolalo vznik sraženiny. Hodnota pH se nastavila přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 7. Směs e extrahovala dichlormethanem a
01-3562-01-Ce
2_ · · · · · · «····»· · · · · · následně ethylacetátem. Vodná vrstva se zahustila do sucha. Zbytek se rozpustil ve vodě (50 ml) a následně 36 hodin kontinuálně extrahoval refluxujícím chloroformem. Chloroformový extrakt se zahustil za vakua a poskytl světle bronzovou pevnou látku. Tento materiál se rekrystalizoval z acetonitrilu a poskytl 2,5 g l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě ne zcela bílé pevné látky, t.t. 175 °C až 177 °C. Elementární analýza: Vypočteno pro C20H21N5: %C 72,48; %H 6,39; %N 21,13; Nalezeno: %C 72,72; %H 6,32; %N 20,71.
Část F
1- (4-aminobutyl) -2-fenyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) se rozpustil v bezvodém acetonitrilu (35 ml) a roztok se ochladil na 4 °C. Pozvolna se přidal roztok 4-fluorbenzensulfonylchloridu (0,194 g, 1,0 mmol) v bezvodém roztoku dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se nechala přes víkend pozvolna ohřát na teplotu okolí. Potom se reakce zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva po zahuštění poskytla bledě žlutou pevnou látku. Tento materiál se rekrystalizoval z isopropylalkoholu a následně dále purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo 10% roztok methanolu v dichlormethanu). Čisté frakce se sloučily a zahustily, zbytek se rekrystalizoval z isopropylalkoholu a poskytl 0,2 g N-[4-(4-Amino-2-fenyl-2íí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamidu ve formě bledě žluté pevné látky, t.t. 214 °C až 216 °C. Elementární analýza: Vypočteno pro C26H24FN5O2S: %C 63,79; %H 4,94; %N 14,30;
01-3562-01-Ce
Nalezeno: %C 63,19; %H 4,85; %N 13,90. Hmotová spektrometrie M+l = 490,2.
Příklad 16
N-[4-(4-Amino-2-fenyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl]methansulfonamid
Za použití obecného postupu z části F příkladu 15 se 1(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) uvedl do reakce s anhydridem kyseliny methansulfonové a poskytl 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamidu ve formě bílé pevné látky, t.t. 234 °C až 235 °C. Hmotnostní spektrometrie M+l = 410,2.
Příklad 17 až 33
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše popsané reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil l-(2-aminoethyl)-2-butyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 g) . V uvedeném pořadí ;se přidal diisopropylethylamin (11 μΐ, 1,2 ekviv.), dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid (1,1 ekviv.).
Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala
01-3562-01-Ce ··· · ·· ······♦ ·* ··· přibližně 2 hodiny a potom se přemístila přibližně na 0,5 hodiny na sonikator. Reakční směs se nechala stát přes noc při teplotě okolí a ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Če ·· ·
Příklad č. Struktura volné báze Pozorovaná hmotn.
17 US o kl 11 S· N—ό H O 390.2
18 nh2 US o O 460.2
19 nh2 US ο?Λ N^A/ Η π 0 430.1
20 nh2 uf s oss ν.;Λ> H H 0 424.1
21 nh2 U S o rf n^AU Η H 0 504.0
01-3562-01-Če
Příklad č. Struktura volné báze Pozorovaná hmotn.
22 nh2 U S οΛ 01 N^AAci Π It o 492.0
23 nh2 US ojfr H II O 438.1
24 nh2 Jí ' Br UUN I U s o Λ H-V O 534.0
25 nh2 U SoHU nSU/ Η n O 480.2
26 nh2 U S oYY Η'θΎ o 1 466.2
·* ··
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze Pozorovaná hmotn.
27 nh2 Ůs o rf H H O 454.1
28 nh2 u í „ B+~O 438.1
29 nh2 Vo o 450.1
30 nh2 0* S o TjL h'Š ij 475.1
31 nh2 U Sofl ηΊ? VS o ι^> 474.2
01-3562-01-Ce *· ·· «
99β 994
Příklad 34
N-[2-(4-Amino -2-butyl-ltf-imidazo[4,5]chinolin-l-yl)ethyl]methansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 17 až 33 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,1 ekviv. anhydridu kyseliny methansulfonové (Pozorovaná hmotnost = 362,2).
01-3562-01-Ce
Příklad 35
N-[2-(4-Amino -2-butyl-lH-imidazo[4,5]chinolin-l-yl)ethyl]trifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 17 až 33 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,1 ekviv. anhydridu kyseliny trifluoromethansulfonové (Pozorovaná hmotnost = 416,1).
Příklady 36 až 48
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše popsané reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil l-(4-Aminobutyl)-2-butyl2#-imidazo[4,5]chinolin-4-amin (25 mg). V uvedeném pořadí se přidal diisopropylethylamin (14 μΐ, 1,0 ekviv.), dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid (1,0 ekviv.). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 30 min, přičemž během této doby tvořila reakční směs v podstatě roztok. 0 něco poizději se vytvořila sraženina. Přidalo se malé množství methanolu a sraženina se rozpustila. Reakční směs se nechala na ptotřepávačce další hodinu a následně se přemístila přibližně na 0,5 hodiny na
01-3562-01-Če • « · φφ φφ · φφ φφ φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φφ φ φ * » φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφφ sonikator. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Če
• · • ·· ·· ·
• · • · · • ·
fe fefe • fefefe • ·
• · fefe * • *
··· fefefe fefe fefe
Příklad # Struktura volné báze Pozorovaná hmotn.
36 NtL, 390.1
N^Y -N Ý,_X
(l 1 ‘N
M V \ o N-S^ H ? O
37 nh2 482.1
-N Ý)_X
JCA íl i N |
u yl· o σ°'
38 nh2 418.1
N^^Y II -N _X
JCa (l 1 ~N
M
VjX Η υ X O
39 nh2 452.1
N^Y -N 't_'
íl 1
u Π 11 o 0
40 nh2 466.1
Ν'Υγ' -N _Z-
íl 1 N I
u Yl· O σ
01-3562-01-Ce
Příklady 41 až 52
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše popsané reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil 1-(4-Aminobutyl)-2-butyllíř-imidazo [4,5] chinolin-4-amin (25 mg). V uvedeném pořadí se přidal diisopropylethylamin (14 μΐ, 1,0 ekviv.), dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid (1,0 ekviv.). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 60 min. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
Příklad # Struktura volné báze Pozorovaná hm.
41 nh2 502.1
-N
íl 1 ~N
M Λ θ M 11 / Π II O α u
42 nh2 502.1
-N _
I
Λ θ M 11X- H u O
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze Pozorovaná hmotn.
48 nh2 \-ϊΧΧ π u O 520.1
49 nh2 črt čro 466.2
50 nh2 H í O 478.2
51 nh2 Črt λ o Π u O 418.2
52 nh2 ίίΐΤ'ϊ Br O 560.1
01-3562-01-Če
Příklad 53
N- [4- (4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] trifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 41 až 52 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,0 ekviv. anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (Pozorovaná hmotnost = 444,1).
Příklady 54 až 71
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše uvedené reakční schéma IV.
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1-(4-aminobutyl)-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4- aminu (2,75 g, 10,8 mmol) v kyselině trifluoroctové (150 ml). Reakční směs se umístila pod vodíkovou atmosférou při tlaku 0,344 MPa. Po jednom týdnu naznačila hmotnostní spektrometrická analýza přítomnost výchozího materiálu i tetrahydroproduktu. Do reakční směsi se přidal čerstvý katalyzátor a pokračovalo se v hydrogenaci při tlaku 3,44 x 105 Pa. Po 2 týdnech se reakční směs filtrací zbavila katalyzátoru. Filtrát se zahustil za vakua, zbytek
01-3562-01-Ce • · · · · · · ·«· · · · ······· a · · · · se rozpustil v IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (120 ml) a získaný' roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se alkalizoval (pH 10) přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a následně extrahoval dichlormethanem (5 x 100 ml) . Extrakty se sloučily a po zahuštění za vakua poskytly 2,08 g 1-(4-aminobutyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky.
Část B
Do 7,4ml lahvičky se umístil l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo [4,5-c]-chinolin-4-amin (25 mg). V uvedeném pořadí se přidal diisopropylethylamin (11 pl,
1,2 ekviv.) (1,1 ekviv.
dichlormethan (1 ml) a sulfonylchlorid Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 6 hodiny. Reakční směs se nechala stát přes noc při teplotě okolí a ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidů.
01-3562-01-Če
» » · · ·
01-3562-01-Če • · · <
• · t · ·
01-3562-01-če
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
01-3562-01-Ce
Příklad 72
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c]chinolinl-yl) butyl] trifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného pro příklady 54 až 71 s tou výjimkou, že se namísto sulfonylchloridu použil 1,1 ekviv. anhydridů kyseliny methansulfonové. (Pozorovaná hmotnost = 338,2)
Příklady 73 až 201
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše uvedené reakční schéma II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (50 mg) . Přidal se diisopropylethylamin (1,2 ekviv.) v dichlormethanu (ca. 1 ml). Potom se přidal roztok obsahující sulfonylchlorid (1,1 ekviv.) v dichlormethanu (ca. 1 ml). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 2 až 16 hodiny (zpravidla 2 hodiny) za teploty okolí. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona,
01-3562-01-Ce mm x 20 mra, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trif luoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizací poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e.
73 nh2 ch3 Xy/ '—< θ \ II N~S—\ H 526.2
74 nh2 ch3 '—\ θ N-S-\ ch3 432.2
75 nh2 ch3 Xv cMl 600.3
76 nh2 ch3 Xv CH3 u CH ch3 578.2
77 nh2 ch3 Xy/ Ηιεγ° '“Λ í? S^NH h s yN H3c 530.1
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e '
78 nh2 ch3 Br 530, 532.0
79 NHj yCH3 XX ' \—V 0 y—. F Λη£-Ζ¥4-γ HÍV i O=N* 0' 565.0
80 nh2 CH3 520.1
81 nh2 ch3 Xyy _ H3C 'CH=> n-s-c y-o η π \=/ 512.1
82 nh2 ch3 ΓΤ^Ν XX ' \—. 0 \ II N-S-λ H \_ o —\ Cl 452.1
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
83 nh2 ch3 Ά-rQ ,N-O o' 497.1
84 NH2 yCH3 U '“S-j-fW H · \=/% 496.1
85 NH2 ,CH3 \ “/“Άά 536.1
86 NH2 yCH3 ňy N— S —\— Cl H cM ,N-O o' 531.0, 533.0
87 nh2 _ íil~N ítf-O-17 470.1
-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
88 nh2 nVV ii T \ jCHa 497.1
U Λ-ϊ-Ο-ν^ h fLrv
89 nh2 ΛΛ-- ch3 526.2
u N-S— H A z° A? H
90 nh2 ch3 542.0
H o W n-š-ZA_f % >C F F
91 nh2 ΛΧ,Γ II Ϊ \ ch3 536.1
f+f F
92 nh2 ch3 A<V-/ JlAV 520.0, 522.0
\l-Š—fA-Ci Ho K Cl
01-3562-01-Ce
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
93 nh2 CH, 488.1
ifvV
íil V
^A-i- Ηδ Á F
94 nh2 CH3 471.1
nVv II 7-
'—k O \ II N-S H δ H,C >9 ysN h3c
95 nh2 CH, 470.1
N II \
M \ 9
N-S- H δ dQ
F
96 nh2 ch3 528.1
»Y«_r
ll I \
. ° /=
N-S-< Η »V
97 nh2 AV CH, 511.1
II 1 \
u -\ P
N-S—< Η Q:“·
,N-0
o'
01-3562-01-Ce
Příklad # Struktura volné báze. APCI-MS m/e
98 nh2 č0< cn3 sfn-^ CH, f 3 508.1
99 NH, ch3 537.9
X v Γ
N\
u ^N-Ln H 11 cA. nO s Br
100 nh2 cn3 516.0,518.0
nX
ΑΧ N
ťíť h3c-o
101 nh2 ch3 492.0, 494.0
nX -N -
XX- íl 1 N
ίχ Χχ o s ci
102 nh2 nVN« ch3 J A 603.1
ΧχΧ~~Ν U ' X H 'fa=/ =0
-
··· ·
01-3562-01-če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
103 nh2 íl I N N,_ •N ch3 520.1
M \ \ ° /=\ ί£-ζΡ
104 nh2 ΛΛ fl I N 'N- N ch3 482.1
0 h3c
105 nh2 ÁJ fl I -N N_ N ch3 560.0, 562
M L· n O-CH3 N-fX hó v
Br
106 nh2 ΛΛ fl I •N Y_ 'N CH, 484.1
M Ηδ >/ h3c
107 nh2 Xa n; CH, J 3 h3c ch, Ύ|-^ΟΗ3 h3c ch3 522.1
·«
• · · · ·
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
108 NH2 CH, Ar '-λ 9 n-s-ch η II 3 0 364.1
109 nh2 ch3 nV f T \__ o s κ-f-O 432.0
110 nh2 ch, Cr Cr r o CR a-f-O CH> 519.1
111 nh2 ch3 A-y/0 0 392.2
112 NH2 -CH3 Jt íi-Kj 460.1
• · « « ft ft ftftft ftft · ··
01-3562-01-Če ftftft · ftftft
420.1
01-3562-01-Če
• <· ··
0 0 0 0·· 0 0 0 • 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0· 0 0
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
117 nh2 CH, / W 434.1
N /—0 N
\ 0 M Ης°
CH,
118 nh2 CH, 454.1
JUL (l I -N '> ~N _^°
v 0 Ϊ, 11 h/S~O
Cl
119 nh2 -N V CH, / J <-0 468.1
(i T N \
/4 v 0 M 11
H3C/J
120 nh2 n\V <1 '>— PH3 472.1
fi T \
„ . S 0 Fv s?ř>
01-3562-01-Ce
01-3562-01-če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
129 nh2 CH- 490.1
-N r~ O
ÍI I •NZ \
v ~X 0
v
F
130 nh2 CH, z 3 490.1
ii T \ _/-°
A Sok !íb
F
131 nh2 ,CH3 494.0
ÍI í \ _Λ°
u v λ ^Tťrcl
132 nh2 CH3 496.2
-N r-Ó
JCA- ÍI I V
v 0 M N-č,. H f~O
č
h3c^ch3
01-3562-01-če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
137 nh2 ch3 508.1
nA -N 'N_ Λ0
fl i “N \
Xx V- w 11 Hj O
íyF
r> F
138 NH2 11 Ί V ch3 -0 513.1
χΑζΑΝ XX v v λ o N-S\ 9. óAa-o
o
139 nh2 nA -N 'λ- CH, t 3 Λ-0 514.1
JCA Γι 1 *N \
M V- λ
\ 0 M 11 Π Π «I H3C'°\A
AA
O
h3c
140 nh2 nA -N 't- PH3 /—O 514.1
A/ fl 1 N \
M v. λ
- k.o II υ O
h3c -oÁj?
°*ch3
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
145 nh2 CH, 522.0, 524.0
-N 'L r-°
ACA fi T •N
\ 0 K! 11 cr-Q.
Cl
146 nh2 CH, z 3 522.0, 524.0
JLX fl I -N > 'N \ _y°
v. P o M U Cl>x
<A)
147 nh2 CH, 522.0, 524.0
n'^5V -N /—0
'N \
yy v 0 NS=0
ci-Á^-y
Cl
148 nh2 PH3 528.2
nv7 ΓΤ^Ν -0
v i í?HjVch= H <- '-/V o /
0
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
153 nh2 CH, 538.1
,-N k)_ /—o
Íí I
M O fV F
154 nh2 ch3 538.1
Αλ o
Mrí
M \ 0 c p “ío-o*;
155 nh2 ,CH3 538, 540.0
II • N ·+_/ /—0
fl I 'N \
M ^rťrBr
156 nh2 ch3 580.0
rr v- r-Ó
II fl I \
M \ O Μ γο
č
1
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
157 nh2 CH, z 3 605.1
r-O
u \ Ά ,9
oUr
F
158 nh2 CH, 454.2
N^r- -N /—0 X)_/
(l I -N \
\ c
M 11 HČ-0
0
159 nh2 CH, z 3 468.2
Ν'^τ' JJ Λ -N /“O
íi I *N
M Xo
AA ^~USs II O
9
H3C
160 nh2 ch3 479.2
Λν Z-0
|| T \
9
«ÍCUN
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
165 NH2 CH, 498.1
nA-n θ _t
AA
A
\ 0 M Lj'S-O η π / H3C A
M. CHa
166 nh2 ,ch3 498.1
Av
u s L· H3C-o o V=Ach3
167 nh2 ch3 502.1
y^O
ζΑΛν ÍI í \
M \ oA c. Sty
168 nh2 ch3 502.1
nY vA-0
A o N-c
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
169 nh2 ,CH3 504.2
S 0 1, li /=2-, N—č__/ H \\ /) ° Z—f
O
170 nh2 CH, 504.1
«l\v -0
Π T \
U T Λ O O VjZ /
171 NHj CH, 505.2
órV /—0
íl I \
\ O Y, h'/S~C
U(jl
172 nh2 CH, t -4 506.1
n'^°
M -V -, x. Cl ΛΝ-3'-Λ\ Hó V>-F
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
173 nh2 N Υ -N CH, a-Q 506.2
(l I 'N \
v. ,y o
α-^>
/ F
174 nh2 CH, / 3 506.2
ΛΛ (l i N > N \ _Λ°
v. \ 0 Yyc< nV
ch3
175 nh2 ch3 510.3
Λχ (i I -N X> *N \ _Λ°
M V 0 Hj 0
O
H3C/~OH3 h3c
176 nh2 ch3 r-0 510.2
JlV- fl I N
v. 0 M 11 H f-0
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
185 nh2 CH, z 3 533.1
N' ί' -N /—0 ~Ν \
s
b's=n H / u
W
°’cí
186 nh2 CH, / 3 536.1, 538.1
íl I ^N > N \ _Y
w v. ~Y_ nCl fí-X. Cl 0 W-CI
ch3
187 Nx jl li nh2 y' CH, i 3 -Ν Z~0 y-7 N 544.1
u \ 0 M y F
188 NH. N^Y ^-N 'K ch3 y—0 546.3
Íl 1 \
y o < i, / H~.S~0 yY
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
189 nh2 N Sa ,CH3 Z-0 556, 558.1
íYX
u Uo ki N—c^. _ c,4>cl
Z Cl
190 nh2 CH, z 3 556, 558.1
fXT^'N
Λ '5/
191 nh2 ch3 ?—o 556, 558.1
fl í \
u U 0 N~g__ HJ
fvcl
Pa Cl
192 nh2 CH, 562, 564.1
iVv y—0
»th
\ Br
01-3562-01-Če
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
. 193 nh2 CH, 567.2
«Vi -0
Π I \
u v ~v_ O=NP
λ o v
í!1'Ó~A-f
F
194 nh2 CH. 580.3
-N 't_ y—0
A/ fi T N
M s \ 0
h3c \ h7soch
h3c-
CH3
H3C CH3
195 nh2 CH, 593.2
N'^r Ý)_ y-0
AA íl I \
XX A 0
M HJ °
Cs
HN
196 nh2 CH, » 3 606.0, 608.0,
ll 0 Ν /~θ 609.9
ff I N \
M A . θι IhQj Br
*
01-3562-01-Če
01-3562-01-Ce
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
201 O-CH3 1 522.2
nh2 < 5
'V-/
(l 1
-Λ O e H-KJ
Příklady 202 až 213
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše uvedené reakční schéma VI.
Část A
Výchozí tetrahydrochinolinamin se připravil následujícím způsobem.
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminu (2,2 g, 7,06 mmol) v kyselině trifluoroctové (200 ml) . Reakční směs se 6 dní hydrogenovala při tlaku 0,344 MPa na přístroji Parr. Reakční směs se filtrací zbavila katalyzátoru a filtrát se zahustil za vakua. Zbytek se rozpustil v IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a 2 hodiny ohříval v parní lázni. Směs se ochladila, alkalizovala přidáním hydroxidu amonného a následně extrahovala dichlormethanem. Extrakt se zahustil za vakua a poskytl 1-(4-aminobutyl) -2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imi01-3562-01-Ce dazo[4,5-c]chinolin-4-amin ve formě pevné látky, t.t. 63 °C až 67 °C.
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1- (4-aminobutyl) -2-methoxyethyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyselině trifluoroctové (250 ml) . Reakční směs se hydrogenovala při tlaku 0,344 MPa na přístroji Parr. Vývoj reakce se monitoroval pomocí LC/MS. 7, 11 a 17 Dní po zahájení reakce se přidal další katalyzátor. Po 25 dnech byla reakce kompletní. Reakční směs se ve snaze odstranit katalyzátor přefiltrovala přes vrstvu drobnozrnného filtračního materiálu Celite a filtrát se zahustil za vakua. Zbytek se sloučil s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a míchal přes noc. Směs se následně alkalizovala (pH = 11) hydroxidem amonným a posléze extrahovala dichlormethanem (3 x 300 ml) . Extrakty se sloučily a po zahuštění za vakua poskytly 3,5 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2methoxyethyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu ve formě pevné látky.
Část B
Tetrahydroimidazochinolinaminy z části Ά se za použití postupu popsaného pro příklady 73 až 201 uvedly do reakce s vhodným sulfonylchloridem a poskytly požadovaný sulfonamid.
01-3562-01-Če
Příklad Struktura volné báze APCI-MS m/e
202 NH, CH, J 394.20
li 1 'V r
ď NV- _k o
N-S-CH, H 11 3 Π O
203 NH, CH, J 422.1
Λ -N Γ
ď ~N^_ A\ 0 CH, N-S—( H O CH3
204 nh2 ,CH3 462.1
nX 7
JLA ~N \—\ ° s-
8-srU
205 nh2 CR3 470.1
nX N y '
AA -N S—< 0
N-S—\ sť
\=/
01-3562-01-Če • ·
01-3562-01-Če
01-3562-01-Če
Příklad 214
N- [4- (4-Amino-6, 7,8, 9-tetrahydro-2- (2-methoxyethyl) -1/í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila popsaného pro příklady 202 až 213 s namísto sulfonylchloridu použil methansulfonové.
za použití postupu tou výjimkou, že se anhydrid kyseliny
Příklad 215
N-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-ltf-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl) butyl]-N-methyl-3,5-dimethylisooxazolo-4-sulfonamid, trifluoracetát
Část A
01-3562-01-Če , „ » «· ·» » • ·· .· · · · ·♦· • « « · « « ·
I ·· · ··»».
• · · · ' · ·
Za použití obecného postupu z příkladu DC001 se l-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin uvedl do reakce s 3,5-dimethyioxazol-4-sulfonylchlorid a poskytl N-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-3,5-dimethylisooxazolo-4-sulfonamid, trifluoracetát.
Část B
Do roztoku materiálu z části A (25,4 mg) v dimethylformamidu se přidal hydrid sodný (5,8 mg). Přidal se jodmethan (3,2 μΐ) a reakční směs se 2 hodiny protřepávala za teploty okolí. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS, aby se potvrdila tvorba požadovaného produktu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce píků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a lyofilizovaly. Lyofilizovaný materiál se podruhé purifikoval semipreparativní HPLC za použití stejných podmínek s tou výjimkou, že eluční gradient z 5 % na 95 % trval namísto 10 minut 60 minut. Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-Ce
100
Přiklad 216
N- [4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl) butyl] -N-methyltrifluormethansulfonamid, trifluoracetát
Tato sloučenina se připravila za použití obecného postupu popsaného pro příklad 215 s tou výjimkou, že se v části A namísto sulfonylchloridu použije anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové.
Příklady 217 až 221
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití následujícího obecného postupu.
Do 7,4ml lahvičky se umístil líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin nebo 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin4-amin (50 mg) . Přidal se dichlormethan (2 ml) a diisopropylethylamin (1,2 ekviv.). Potom se přidal dimethylsulfamoylchlorid (1,1 ekviv.). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 2 až 4 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při
01-3562-01-Ce
1.01 · · ··· ······· ·· ··· % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce plků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
217 NH /V U a pH3 / ^”N A 2 CH3 N-S-N 393.1
o ch3
218 nh2 CH, z 3 421.2
n'^5V' fl I •N
9 ch3 N-S-N U II ' H o ch3
219 O-CH3 483.3
nh2 <5
χΛΑ fl I
u 2 CH3 N-S-N
H 0 ch3
220 nh2 CH, 423.2
yA
AA *N
U 2 ,ch3 N-S-N Hó ch3
01-3562-01-Ce · · ·· ··· J_Q2 ··· ··· ······· ·· · · ♦
Příklad # Struktura volné báze APCI-MS m/e
221 NH, 1 2 CH, 425.1
r- O
ČA \ O i, » H3C'H ch3
Příklady 222-228
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše popsané reakční schéma V.
Do 7,4ml lahvičky se umístil 1-(4-aminobutyl)-2-(2methoxyethyl) -lH-imidazo [4,5-c] -chinolin-4-amin (50 mg). Přidal se 4-(dimethylamino)pyridin (19 ml, 1,0 ekviv.) a dichlormethan (800 μΐ) Lahvička se uzavřela a ochladila na 78 °C v lázni tvořené suchým ledem a acetonem. Přidal se sulfurylchlorid (186 μΐ 1M v dichlormethanu). Lahvička se umístila na protřepávačku, kde se protřepávala přibližně 30 minut a následně opět ochladila na -78 °C. Do lahvičky se umístil roztok aminu/triethylaminu. Lahvička se opět umístila na protřepávačku a za teploty okolí protřepávala 1 hodinu. Reakční směs se ve snaze potvrdit tvorbu požadovaného produktu analyzovala pomocí LC/MS. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, lOminutový eluční gradient 5 až 95 % B, při 95 % B drženo 2 minut, přičemž A = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/vody a B = 0,1 % kyseliny trifluoroctové/ acetonitril, detekce plků při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Frakce semipreparativní HPLC se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a požadované frakce se sloučily a po lyofilizaci poskytly trifluoracetát požadovaného sulfonamidu.
01-3562-01-če
103
Příklad fl Struktura volné báze APCI-MS m/e
222 CH, r\% N-š-° HN^ h3cAch3 449.2
223 NH2 CH, Xy^°' (M \ ŘJ 475.3
224 NH2 ch3 r. u 469.1
225 ^H2 CH3 CR (X \ ÍK‘° 0 h3c^ 490.2
01-3562-01-Ce
104
Příklady shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití postupu popsaného pro příklady 222 až 228 s tou výjimkou, že se amin obecného vzorce R4R5NH uvedl do reakce se sulfurylchloridem a poskytl sulfamoylchloridový meziprodukt, který se následně uvedl do reakce s 2,0 ekviv. 1(4-aminobutyl) -2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin4-aminu.
01-3562-01-Ce
105
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro testování indukce cytokinů pomocí sloučenin podle vynálezu se použil in vitro systém lidských krvinek. Aktivita se hodnotila na základě měření sekrece interferonu a nádor nekrotizuj ícího faktoru (oí) (IFN a THF, resp.) do kultivačního média, jak popsal Testerman a kol., v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (září, 1995) .
01-3562-01-Ce 106 • · • « • · • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ·
Příprava krvinek pro kultivaci
Celá krev zdravého lidského dárce se venepunkcí jímaly
do zkumavek Vacutainer. Z celé krve se hustotně
gradientovým odstřeďováním za použití Histopaque-1077
(Sigma Chemicals, St. Louis, MO) oddělily jednojaderné buňky periferní krve (PBMC). PBMC se suspendovaly při koncentraci 3 až 4·106 buněk/ml v RPMI 1640 mediu obsahujícím 10% fetální bovinní sérum, 2 mM L-glutamin a 1% roztok penicilin/streptomycinu (RPMI kompletní). PBMC suspenze se přenesla do 48jamkových sterilních tkáňových kultivačních ploten s plochým dnem (Coster, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujících stejný objem RPMI kompletního média obsahujícího testovanou sloučeninu.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidal při koncentraci 60 μΜ do první jamky obsahující kompletní RPMI a provedla se řada (třikrát nebo desetkrát) ředění. PBMC suspenze se následně přidala do jamek v ekvivalentním objemu, který umožní dosáhnout požadovaného rozmezí koncentrací sloučeniny. Finální koncentrace PBMC suspenze je 1,5 až 2 x 106 buněk/ml. Plotny se překryly sterilními plastovými výky, mírně promíchaly a následně 18 až 24 hodin inkubovaly při teplotě 37 °C v atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci ploten následuje 5 až lOminutové odstřeďování při frekvenci 100 min'1 (-200 x G) při 4 °C.
01-3562-01-Ce
-£ Q *7 ··· ··· ··· ···· ·« «··
Supernatant buněčné kultury se odstranil pomocí sterilní polypropylenové pipety a přenesl do sterilních polypropylenových zkumavek. Vzorky se udržovaly až do zahájení analýzy při teplotě -30 °C až -70 °C. Vzorky se analyzovaly na interferon (a) bud’ pomocí ELISA nebo biologického testu a na nádor nekrotizuj ící faktor (oí) pomocí ELISA.
Biologický test na interferon
Interferon se určil pomocí biologického testu za použití A549 buněk lidského plicního karcinomu exponované encefalomyokarditidou. Detailně popsal provádění biologického testu G.L.Brennan a L.H. Kronenberg v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, June/July, 78, 1983, který je zde zmíněn formou odkazu. Uvedený biologický test má stručně následující průběh. Buňky A549 se 24 hodin inkubuji ředěními vzorků nebo standardním interferonem při teplotě 37 °C. Inkubované buňky se následně infikují inokulem viru encefalomyokarditidy. Infikované buňky se inkubovaly °C, než se hodnotil virový Virový cytopatický účinek se kvantifikoval zabarvením krystalickou violetí a následným vizuálním hodnocením ploten. Výsledky jsou vyjádřeny jako a reference jednotek/ml, vztaženo k hodnotě získané pro NIH humánní leukocytový IFN standard.
dalších 24 hodin při cytopatický účinek.
01-3562-01-Ce
Elisa analýza interferonu (ot) a nádor nekrotizujícího faktoru (a)
Koncentrace interferonu (a) se určila pomocí ELISA za použití Human Multi-Species kit od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Příprava sloučeniny
Sloučeniny se solubilizovaly v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla přesáhnout konečnou koncentraci 1 % pro přidání do kultivačních jamek.
Koncentrace nádor nekrotizující faktoru (a) (TNF) se určila za použití Elisa křtů dostupných od společnosti Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA.
Níže uvedená tabulka uvádí pro každou sloučeninu nejnižší zjištěnou koncentraci pro indukci interferonů a nejnižší zjištěnou koncentraci pro indukci nádor nekrotizujícího faktoru. „** Označuje, že při žádné z testovaných koncentrací (0,12 μΜ; 0,37 μΜ; 1,11 μΜ; 3,33 μΜ; 10 μΜ; a 30 μΜ) nebyla pozorována indukce. „*** Označuje, že při žádné z testovaných koncentrací (0,0001 μΜ; 0,001 μΜ; 0,01 μΜ; 0,1 μΜ; 1 μΜ; a 10 μΜ) nebyla pozorována indukce. Není-li stanoveno jinak, použila se k určení biosyntézy interferonů ELISA.
01-3562-01-Ce • · · ·
109
Indukce cytokinu v lidských buňkách
Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Nádor nekrotizující faktor
1 0.12 3.33
2 ** #*
3 0.01 **
6 0.00017 1.11
7 0.01 **
9 0.04 **
11 0.01 1.11
13 10 **
17 1.11 3.33
18 3.33 **
19 0.12 3.33
20 ' 0.12 3.33
21 1.11 30
22 0.37 **
23 0.12 10
24 0.12 30
01-3562-01-Če
110
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Přiklad číslo Nejnižši účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Nádor nekrotizujici faktor
25 3.33 **
26 10 **
27 1.11 30
28 1.11 30
29 0.37 10
30 1.11 **
31 1.11 **
32 1.11 **
33 1.11 10
34 0.04 0.37
35 1.11 10
36 0.0015 3.33
37 0.01 1.11
38 0.0015 0.37
40 0.0015 3.33
41 0.01 **
42 0.01
43 0.04 **
44 0.0015 1.11
45 0.37 **
46 0.37 **
47 0.37 **
48 0.37 10
50 0.12 **
51 0.0015 0.37
52 0.12 10
53 0.01 3.33
54 10 **
01-3562-01-Če • · · · •« ·
111
Indukce cytokinu v lidských buňkách'
Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Nádor nekrotizující faktor
55 3.33 **
56 ** **
57 3.33 **
58 3.33 **
59 3.33 **
60 ** **
61 3.33 **
62 ** **
63 ** **
64 3.33 **
65 3.33 **
66 30
67 10 **
68 10 **
69 10 **
70 ** **
71 30
72 3.33 **
73 0.001 0.1
74 0.001 0.01
75 ***
76 *** ***
77 0.001 1
78 0.001 0.1
79 0.01 1
80 1 10
81 0.001 1
82 0.001 I
01-3562-01-Če
112
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Přiklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interřeron Nádor nekrotizující faktor
83 0.001 1
84 1 10
85 1 ***
86 0.01 1
87 0.001 1
88 0.01 1
89 0.001 1
90 0.01 1
91 0.01 1
92 0.1 10
93 0.001 0.1
94 0.001 1
95 0.001 1
96 1 ***
97 0.1 10
98 1 ***
99 0.1 10
100 0.01 10
101 0.01 10
102 0.001 10
103 0.1 10
104 0.01 ***
105 1 10
106 1 1
107 1 ***
108 0.1 10
109 1 10
110 10
01-3562-01-Če • fc · I • · • · ·» 4 · ·
113
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Nádor nekrotizující faktor
111 0.001 10
112 0.0001 ***
113 0.0001 ***
114 0.01 ***
116 0.001 1
117 0.0001 1
120 0.0001 1
121 0.0001 10
122 0.0001 I
123 0.0001 10
127 0.0001 10
128 0.0001 1
131 0.0001 1
138 0.0001 10
148 0.0001 1
152 0.0001 10
154 0.001 10
158 0.0001 1
159 0.0001 0.1
160 0.001 1
161 0.01 10
184 0.0001 1
200 0.01 0.1
202 0.0001 1
203 0.0001 1
204 0.0001 1
205 0.0001 1
206 1 ***
01-3562-01-Ce
114
Indukce cycokinu v lidských buňkách
Příklad ' číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) ·
Interferon Nádor nekrotizující faktor
207 0.001 1
208 0.0001 1
209 0.0001 0.1
210 0.0001 1
211 0.0001 1
212 0.0001 0.01
213 0.0001 1
214 0.01 10
215 0.01 1
217 1 ***
218 0.0001 1
220 0.0001 1
221 0.0001 1
224 0.0001 10
226 0.0001 0.1
227 0.001 ***
229 0.0001 0.1
230 0.0001 1
231 0.0001 1
Předcházející příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    -I r- · · ·· ···
    11ο ··· ··· ······· ·· ···
    Uc.11. Sloučenina obecného vzorce I:
    I, kde
    Ri znamená -alkyl-NR3-SO2-X--R4 nebo -alkenyl-NR3-SO2-X-R4;
    X znamená vazbu nebo -NR5-;
    R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, z nichž každá může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
    -alkylové skupiny;
    -alkenylové skupiny;
    -arylové skupiny;
    -heteroarylové skupiny;
    -heterocyklické skupiny -substituované cykloalkylová skupiny;
    -substituované arylové skupiny;
    - substituované heteroarylové skupiny;
    - substituované heterocyklické skupiny
    01-3562-01-Ce
    116
    -O-alkylové skupiny;
    -O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
    -O-(alkyl) o-i-substituované arylové skupiny;
    -O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
    -O-(alkyl) o-i-substituované heteroarylové skupiny;
    -O- (alkyl) o-i~heterocyklické skupiny;
    -O-(alkyl) o-i-substituované heterocyklické skupiny; -COOH;
    -CO-O-alkylové skupiny;
    -CO-alkylové skupiny;
    -S (O) o-2-alkylové skupiny;
    -S (O) o-2- (alkyl) o-i~arylové skupiny;
    -S (O) 0-2-(alkyl) o-i-substituované arylové skupiny;
    -S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
    -S (O) o-2“ (alkyl) o-i-substituované heteroarylové skupi ny;
    -S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
    -S (O) o-2~ (alkyl) o-i-substituované heterocyklické skupi ny;
    - (alkyl) 0-i-NR3R3;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-alkylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-arylové skupiny;
    - (alkyl) 0_i-NR3-CO-substituované arylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-heteroarylové skupiny;
    - (alkyl) 0_i-NR3-CO-substituované heteroarylové skupiny; -N3;
    -atomu halogenu;
    -halogenalkylové skupiny;
    -halogenalkoxyskupiny;
    -CO-halogenalkoxyskupiny;
    -nitroskupiny;
    -kyanoskupiny;
    01-3562-01-Ce
    117
    -hydroxyskupiny;
    -SH; a v případě alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, oxoskupiny;
    se zvol! z množiny sestávající z:
    -atomu vodíku;
    -alkylové skupiny;
    -alkenylové skupiny;
    -arylové skupiny;
    -substituované arylové skupiny;
    -heteroarylové skupiny;
    -substituované heteroarylové skupiny;
    -alkylalkylové skupiny;
    -alkyl-O-alkylové skupiny;
    -alkyl-O-alkenylové skupiny; a
    -alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
    hydroxylové skupiny;
    -atomu halogenu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    -CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    -N3;
    -arylové skupiny;
    -substituované arylové skupiny;
    -heteroarylové skupiny;
    -substituované heteroarylové skupiny; -heterocyklické skupiny;
    -substituované heterocyklické skupiny;
    01-3562-01-Ce
  2. 2_ 2_ 8 · · · · · · ······ · · · · ·
    -CO-arylové skupiny;
    -CO-substituované arylové skupiny; -CO-heteroarylové skupiny; a -CO-substituované heteroarylové skupiny;
    každé R3 se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
    R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří 3členný až 7členný heterocyklický nebo substituovaný heterocyklický kruh;
    n je 0 až 4; a každé R se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená vazbu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém je n 0.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku.
    01-3562-01-Ce
    229 ··· ··· ······· ·· ···
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená - (0¾) 2-4-NR3-SO2~R4
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I,· ve kterém se R4 zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
    -alkylové skupiny;
    -alkenylové skupiny;
    -arylové skupiny;
    -heteroarylové skupiny;
    -heterocyklické skupiny
    -substituované arylové skupiny;
    - substituované heteroarylové skupiny;
    - substituované heterocyklické skupiny
    -O-alkylové skupiny;
    -0-(alkyl) 0-1-arylové skupiny;
    -0-(alkyl) o-i~substituované arylové skupiny;
    -0- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
    -0-(alkyl) 0-1-substituované heteroarylové skupiny;
    -0- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
    -0-(alkyl) 0-1-substituované heterocyklické skupiny;
    -COOH;
    -CO-O-aikylové skupiny;
    • -CO-alkylové skupiny;
    —S (0) 0-2-alkylové skupiny;
    —S (0) 0-2- (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
    -S (0) 0-2-(alkyl) 0-1-substituované arylové skupiny;
    -S (0) 0-2- (alkyl) o-i~heteroarylové skupiny;
    01-3562-01-Ce
    120 ................
    — S (O) o-2“ (alkyl) 0_i-substituované heteroarylová skupiny;
    —S (0) 0-2- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
    -S (O) o-2~ (alkyl) o-i-substituované heterocyklické skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3R3;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-alkylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-arylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-substituované arylové skupiny;
    - (alkyl) 0-i-NR3-CO-heteroarylové skupiny;
    - (alkyl) 0_i-NR3-CO-substituované heteroarylová skupiny;
    -N3;
    -atomu halogenu;
    -halogenalkylové skupiny;
    -halogenalkoxyskupiny;
    -CO-halogenalkoxyskupiny;
    -nitroskupiny;
    -kyanoskupiny;
    -hydroxyskupiny;
    -SH; a v případě alkylové skupiny oxoskupiny.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) o-isubstituované arylové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované heteroarylové skupiny.
    01-3562-01-Ce
    121
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-ylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém jsou přerušované vazby vypuštěny.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená -NR5-.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém je n 0.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém Rx znamená - (CH2) 2_4-SO2-NR5-R4.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované arylové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované heteroarylové skupiny.
    01-3562-01-Ce
    122
  14. 14. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-ylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R4 a Rs společně tvoří 3členný až 7členný heterocyklický nebo substituovaný heterocyklický kruh.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 společně tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidinový, morfolinový, thiomorfolinový, piperidinový nebo piperazinový kruh.
    17. Sloučenina podle nároku 16 obecného vzorce I, ve kterém se R3 znamená atom vodíku. 18. Sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku,
    alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) 0-isubstituované aryiové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) (^substituované heteroarylové skupiny.
  17. 19. Sloučenina podle nároku 16 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku,
    01-3562-01-Ce
    2-22 * * * · · · ····♦·· · · ·*· alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-ylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku.
  18. 20. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I,' ve kterém R4 a R5 znamenají alkylovou skupinu.
  19. 21. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I,ve kterém R3 znamená atom vodíku.
  20. 22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I, ve kterém se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-ylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) o-isubstituované arylové skupiny, (alkyl) o-iheteroarylové skupiny, (alkyl) o-isubstituované heteroarylové skupiny.
  21. 23. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
  22. 24. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:
    N2- [-2- (4-amino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -2-thiofensulfonamid;
    N1- [2- (4-amino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -1-benzensulfonamid;
    01-3562-01-Ce
    124
    Νθ- [2- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -8-chinolinsulfonamid;
    N1- [2- (4-amino-2-butyl-l.fi-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid;
    N- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] · methansulfonamid;
    N1- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-benzensulfonamid;
    N8- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -8-chinolinsulfonamid;
    N2- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-thiofensulfonamid;
    N2-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetráhydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-thiofensulfonamid;
    N1- [4- (4-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-1-benzensulfonamid;
    N8- [4- (4-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-8-chinolinsulfonamid;
    N1- [4- (4-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid;
    N1- [4 - (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-fluor-l-benzensulfonamid;
    N1- [4- (4-amino-2-butyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -3-fluor-l-benzensulfonamid;
    N- [2- (4-amino-2- (ethoxymethyl) -lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)ethyl]-methansulfonamid;
    01-3562-01-Ce
    125 • · · · · ·· · · · · ······«
    Ν2-[2-(4-amino-2-(ethoxymethyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-2-thiofensulfonamid;
    N1-[2-(4-amino-2-(ethoxymethyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(dimethyiamino)-1-naftalensulfonamid;
    N-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-methansulfonamid;
    N2-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl) butyi]-2-thiofensulfonamid;
    N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-5-(dimethyiamino)-1-naftalensulfonamid;
    N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-4-fluor-l-benzensulfonamid;
    N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-3-fluor-l-benzensulfonamid;
    N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-1-benzensulfonamid;
    N8-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyi]-8-chinolinsulfonamid;
    N2-[4-(4-amino-(4-methoxybenzyl)-IH- imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyi]-2-thiofensulfonamid;
    N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]methansulfonamid;
    N2-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-2-thiofensulfonamid;
    N1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-5-(dimethyiamino)-1-naftalensulfonamid;
    01-3562-01-Ce
    126 -427 .................
    N1-] 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1-benzensulfonamid;
    N1- [4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimethylamino)-1-naftalensulfonamid;
    N'-{2- [4-amino-2- (ethoxymethyl) -líř-imidazo[4,5-c] chinolin-lyl] ethyl } -N, N-dimethylsulf onamid;
    N'-{4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl] butyl }-N, N-dimethylsulfonamid;
    N'-{ 4- [4-amino-2- (4-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl] butyl }-N,N-dimet hylsulf onamid;
    N'-{ 4- [4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl]butyl}-N,N-dimethylsulfonamid;
    n'-{4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-N,ř\ř-dimethylsulfonamid;
    N4—{ 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] butyl}-4-thiomorfolinsulfonamid;
    N1-]4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-líř-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl] butyl}-1-pyrrolidinsulfonamid;
    N1- [4-(4-amino-2-butyl-6, 7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamid;
    N-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]methansulfonamid; a
    N—{4 — [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin—
    1-yl]butyl}fenylmethansulfonamid.
    01-3562-01-Ce
    N1- [4 - (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]butansulfonamid;
    N1-] 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-4-fluor-l-benzensulfonamid;
    N1- [4- (4-amino-2-fenyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] 4-fluor-l-benzensulfonamid; a
    N- [4 - (4-amino-2-fenyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] methansulfonamid.
    26. Farmaceutická kompozice v y z n a č e n á tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič. 27. Farmaceutická kompozice v y z n a č e n á tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič. 28. Farmaceutická kompozice v y z n a č e n á tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič. 29. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha
    vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 živočichovi.
    01-3562-01-Ce
    129 ·· · ·· ·
    30.
    v y z η množství
    31.
    v y z n množství ; 32.
    v y z n množství
    33.
    v y z n množství
    34.
    v y z n množství
    35.
    v y z n množství
    Způsob léčení virového a č e n ý tím , že sloučeniny podle nároku 1 onemocnění u živočicha zahrnuje podání účinného živočichovi.
    Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 1 živočichovi.
    Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 2 živočichovi.
    Způsob léčení virového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 2 živočichovi.
    Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 2 živočichovi.
    Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
    01-3562-01-Ce
    130
    36. Způsob léčení virového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
    37. Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
CZ20014363A 1999-06-10 2000-06-08 Imidazochinolin substituovaný sulfonamidem nebo sulfamidem a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303287B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13836599P 1999-06-10 1999-06-10
US09/589,216 US6331539B1 (en) 1999-06-10 2000-06-07 Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014363A3 true CZ20014363A3 (cs) 2002-03-13
CZ303287B6 CZ303287B6 (cs) 2012-07-18

Family

ID=26836139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014363A CZ303287B6 (cs) 1999-06-10 2000-06-08 Imidazochinolin substituovaný sulfonamidem nebo sulfamidem a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6331539B1 (cs)
EP (1) EP1198233B1 (cs)
JP (1) JP4833466B2 (cs)
KR (1) KR100781428B1 (cs)
CN (1) CN1249061C (cs)
AT (1) ATE336249T1 (cs)
AU (1) AU772179B2 (cs)
BR (1) BR0011433B1 (cs)
CA (1) CA2376305C (cs)
CY (1) CY1108536T1 (cs)
CZ (1) CZ303287B6 (cs)
DE (1) DE60030126T2 (cs)
DK (1) DK1198233T3 (cs)
EE (1) EE05074B1 (cs)
ES (1) ES2270840T3 (cs)
HK (1) HK1086762A1 (cs)
HR (1) HRP20010890B1 (cs)
HU (1) HU229928B1 (cs)
IL (2) IL146486A0 (cs)
MX (1) MXPA01012547A (cs)
NO (1) NO320747B1 (cs)
NZ (1) NZ515967A (cs)
PL (1) PL211009B1 (cs)
PT (1) PT1198233E (cs)
RU (1) RU2248975C2 (cs)
SK (1) SK286418B6 (cs)
TR (1) TR200103575T2 (cs)
UA (1) UA73503C2 (cs)
WO (1) WO2000076519A1 (cs)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
WO2002046749A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
JP4447914B2 (ja) * 2001-11-29 2010-04-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節物質を含む医薬品
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
EP1478327B1 (en) * 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
AU2003216852B2 (en) * 2002-03-19 2008-09-11 Glaxo Group Limited Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination
ATE491471T1 (de) * 2002-03-19 2011-01-15 Powderject Res Ltd Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline
DE50308334D1 (de) * 2002-05-07 2007-11-22 Schott Ag Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
ATE488246T1 (de) 2002-08-15 2010-12-15 3M Innovative Properties Co Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort
EP1542688A4 (en) * 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1H-imidazo dimers
JP4206382B2 (ja) 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物;ウイルス複製のインヒビター
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
US7091214B2 (en) 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Tlr介在生物活性の選択的調節
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
MXPA05009488A (es) * 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004087049A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
CA2521682A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MY157827A (en) * 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
CA2534042A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
JP2007502293A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
AU2004266657B2 (en) * 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (en) 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CN1845736A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 3M创新有限公司 治疗粘膜相关病症的方法
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
WO2005079195A2 (en) 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
WO2005041891A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
RU2006121646A (ru) * 2003-11-21 2008-01-10 Новартис АГ (CH) Производные 1h-имидазохинолина в качестве ингибиторов протеинкиназы
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
BRPI0416936A (pt) 2003-11-25 2007-01-16 3M Innovative Properties Co sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005076783A2 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
EP1699788A2 (en) * 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005089317A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1728793B1 (en) 2004-03-26 2016-02-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 9-substituted 8-oxoadenine compound
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
WO2006126981A2 (en) * 2004-04-28 2006-11-30 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
AU2005282726B2 (en) * 2004-09-02 2011-06-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
JP2008526757A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
WO2006073939A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物
PT1830876E (pt) 2004-12-30 2015-07-13 Meda Ab Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US20080318998A1 (en) 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
SI2351772T1 (sl) 2005-02-18 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
WO2006098852A2 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
EP1850849A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
WO2006099275A2 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1874345B1 (en) * 2005-04-25 2012-08-15 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
JP2009522296A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚のt細胞リンパ腫の治療
DK1976559T6 (da) 2006-01-27 2020-04-06 Seqirus Uk Ltd Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner
WO2007100634A2 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
DK1999114T3 (en) * 2006-03-22 2015-08-03 Hoffmann La Roche Pyrazoles AS 11-BETA-HSD-1
ES2536426T3 (es) 2006-03-23 2015-05-25 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
EP2382988A1 (en) 2006-03-31 2011-11-02 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against HIV
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
AU2007263281B2 (en) * 2006-06-20 2012-12-06 Transgene S.A. Recombinant viral vaccine
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
AU2007327807A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Transgene S.A. Means and method for raising improved immune response
NZ577405A (en) 2006-12-06 2012-08-31 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US7989632B2 (en) 2006-12-29 2011-08-02 Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. Crystalline forms of solvated ilaprazole
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
ES2373616T3 (es) 2007-03-19 2012-02-07 Astrazeneca Ab Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7).
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2536747T3 (es) 2009-01-20 2015-05-28 Transgene Sa ICAM 1 soluble como biomarcador para predicción de respuesta terapéutica
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
NZ595290A (en) 2009-03-24 2012-09-28 Transgene Sa Biomarker for monitoring patients
BRPI1009842B8 (pt) 2009-03-25 2021-05-25 Univ Texas uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas
PL2510947T3 (pl) 2009-04-14 2016-09-30 Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus
RU2555340C2 (ru) 2009-04-17 2015-07-10 Трансжене Са Биомаркер для мониторинга пациентов
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
JP5650212B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-07 トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムTransgene S.A. 患者を選択するためのバイオマーカーおよび関連方法
DK3178490T3 (da) 2009-07-15 2022-06-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse
CN102770443A (zh) 2009-07-16 2012-11-07 诺华有限公司 脱毒大肠杆菌免疫原
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン
EP2575876B1 (en) 2010-05-26 2017-12-06 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
ES2943385T3 (es) 2010-08-17 2023-06-12 3M Innovative Properties Company Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
EP3527224A1 (en) 2011-01-26 2019-08-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
PT2707385T (pt) 2011-05-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de f de rsv pré-fusão
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
MX355623B (es) 2011-06-03 2018-04-25 3M Innovative Properties Co Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas.
US9475804B2 (en) 2011-06-03 2016-10-25 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20140228315A1 (en) * 2011-06-16 2014-08-14 Children's Hospital Medical Center Blockade of eosinophil production by toll-like receptors
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
AU2012335208B2 (en) 2011-11-07 2017-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
SG11201406592QA (en) 2012-05-04 2014-11-27 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
SG11201603218UA (en) 2013-11-05 2016-05-30 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
LT3122378T (lt) 2014-03-26 2020-02-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutantų stafilokokiniai antigenai
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
EP3298131B1 (en) 2015-05-20 2023-04-26 The Regents of The University of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
WO2017040233A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
JP6956071B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ[4,5−c]環状化合物
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
AU2016343682A1 (en) 2015-10-30 2018-06-14 The Regents Of The University Of California Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技(北京)有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
EP3402572B1 (en) 2016-01-13 2022-03-16 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions
KR20230149857A (ko) 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
CA3034553A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups
CA3043480A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
US10766896B2 (en) 2017-03-01 2020-09-08 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
MX2019015744A (es) 2017-06-23 2020-02-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas.
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
US11859250B1 (en) 2018-02-23 2024-01-02 Children's Hospital Medical Center Methods for treating eosinophilic esophagitis
EP3759107A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2019166946A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Pfizer Inc. Il-15 variants and uses thereof
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
AU2019274654B2 (en) 2018-05-23 2023-07-20 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD3 and uses thereof
EP3802536B1 (en) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113166143B (zh) 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
BR112021015832A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Ambrx Inc Composições que contêm conjugados de anticorpo-agonista de tlr, métodos e usos dos mesmos
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
CN113924297A (zh) 2019-06-06 2022-01-11 3M创新有限公司 N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020250089A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
MX2022006578A (es) 2019-12-17 2022-07-04 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos.
CN116323668A (zh) 2020-07-17 2023-06-23 辉瑞公司 治疗性抗体及其用途
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス,インコーポレイテッド 抗体-tlrアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
CA2093132C (en) 1990-10-05 2002-02-26 John F. Gerster Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5977306A (en) 1991-02-12 1999-11-02 Heska Corporation Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
WO1993023011A1 (en) 1992-05-18 1993-11-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal drug delivery device
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
AU681687B2 (en) * 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
JPH10298181A (ja) 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ2ヘルパーt細胞選択的免疫応答抑制剤
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体
JPH11108156A (ja) 1997-10-09 1999-04-20 Tochigi Fuji Ind Co Ltd デファレンシャル装置
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6182186B1 (en) 1998-06-30 2001-01-30 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 1h―イミダゾピリジン誘導体
JP2002526403A (ja) 1998-10-02 2002-08-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜を起点としたデリバリーシステムおよび動物への適用
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
CZ20012446A3 (cs) 1999-01-08 2002-01-16 3M Innovative Properties Company Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění sliznice
US6486168B1 (en) * 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
DE10029580C1 (de) * 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
ES2251500T3 (es) 2000-07-13 2006-05-01 Alteon, Inc. Tiazolios e imidazolios sustituidos por cianometilo y tratamientos de desordenes asociados al envejecimiento proteinico.
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
CZ20031587A3 (cs) * 2000-12-07 2004-01-14 Aoyama Seisakusho Co., Ltd. Způsob vypékání ocelových částí produktu
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
JP2002247884A (ja) 2001-02-19 2002-08-30 Hitachi Ltd ファンモートルの運転制御装置
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
WO2003094836A2 (en) * 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
JP4447914B2 (ja) * 2001-11-29 2010-04-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節物質を含む医薬品
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
EP1478327B1 (en) * 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
EP1511746A2 (en) * 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2488801A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
ATE488246T1 (de) * 2002-08-15 2010-12-15 3M Innovative Properties Co Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort
EP1542688A4 (en) * 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1H-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
US7091214B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) * 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Tlr介在生物活性の選択的調節
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
MXPA05009488A (es) * 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004087049A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2004302671A (ja) * 2003-03-28 2004-10-28 Hitachi Software Eng Co Ltd データベース検索経路指定方法
CA2521682A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
BRPI0414045A (pt) * 2003-09-05 2006-10-24 Anadys Pharmaceuticals Inc administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100669A (et) 2003-02-17
KR100781428B1 (ko) 2007-12-03
HUP0201431A3 (en) 2002-12-28
ES2270840T3 (es) 2007-04-16
SK286418B6 (sk) 2008-09-05
WO2000076519A1 (en) 2000-12-21
MXPA01012547A (es) 2003-10-14
US20030130299A1 (en) 2003-07-10
NO320747B1 (no) 2006-01-23
CN1249061C (zh) 2006-04-05
US20060106052A1 (en) 2006-05-18
CY1108536T1 (el) 2014-04-09
US20040204438A1 (en) 2004-10-14
HK1086762A1 (en) 2006-09-29
EP1198233A1 (en) 2002-04-24
EP1198233A4 (en) 2002-07-24
HRP20010890B1 (en) 2011-03-31
DE60030126T2 (de) 2007-03-15
EP1198233B1 (en) 2006-08-16
US20040029877A1 (en) 2004-02-12
SK17922001A3 (sk) 2002-04-04
DE60030126D1 (de) 2006-09-28
UA73503C2 (uk) 2005-08-15
EE05074B1 (et) 2008-10-15
CA2376305C (en) 2010-10-12
NO20015502D0 (no) 2001-11-09
JP4833466B2 (ja) 2011-12-07
RU2248975C2 (ru) 2005-03-27
HU229928B1 (hu) 2015-01-28
IL146486A (en) 2010-05-31
PT1198233E (pt) 2007-01-31
AU5328400A (en) 2001-01-02
CZ303287B6 (cs) 2012-07-18
US7030131B2 (en) 2006-04-18
US6825350B2 (en) 2004-11-30
BR0011433B1 (pt) 2013-10-22
NZ515967A (en) 2003-10-31
ATE336249T1 (de) 2006-09-15
HRP20010890A2 (en) 2003-08-31
IL146486A0 (en) 2002-07-25
DK1198233T3 (da) 2006-12-04
BR0011433A (pt) 2002-03-05
TR200103575T2 (tr) 2002-06-21
JP2003501474A (ja) 2003-01-14
KR20020010701A (ko) 2002-02-04
HUP0201431A2 (en) 2002-08-28
PL211009B1 (pl) 2012-03-30
US6800624B2 (en) 2004-10-05
NO20015502L (no) 2002-02-07
PL352554A1 (en) 2003-08-25
CA2376305A1 (en) 2000-12-21
US6331539B1 (en) 2001-12-18
AU772179B2 (en) 2004-04-08
CN1354663A (zh) 2002-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014363A3 (cs) Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem
RU2265020C2 (ru) Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе
US6677349B1 (en) Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) Urea substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
EP1642580B1 (en) Sulfonamide substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190608