RU2265020C2 - Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе - Google Patents
Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2265020C2 RU2265020C2 RU2001132570/04A RU2001132570A RU2265020C2 RU 2265020 C2 RU2265020 C2 RU 2265020C2 RU 2001132570/04 A RU2001132570/04 A RU 2001132570/04A RU 2001132570 A RU2001132570 A RU 2001132570A RU 2265020 C2 RU2265020 C2 RU 2265020C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- butyl
- imidazo
- quinolin
- Prior art date
Links
- 0 CC=CC=C[C@@]1C(C=*)=NC(N)=C2N=C(*)N(C)C12 Chemical compound CC=CC=C[C@@]1C(C=*)=NC(N)=C2N=C(*)N(C)C12 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым мочевинозамещенным имидазохинолинам формулы 1:
где R, R1, R2 и n имеют значения, указанные в описании, а также к фармацевтическим препаратам на основе этих соединений, которые обладают действием иммуномодуляторов, инициирующих биосинтез различных цитокинов, и способам лечения различных состояний, в том числе вирусных заболеваний и неоплазменных патологий. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и их возможное использование в медицине. 13 н. и 34 з.п. ф-лы., 11 табл.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к имидазохинолиновым соединениям содержащим мочевинную, тиомочевинную, ацилмочевинную или сульфонилмочевинную функциональную группу в положении 1, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и к фармацевтическим препаратам, содержащим имидазохинолиновые соединения с карбаматной функциональной группой в положении 1. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов, индуцирующих биосинтез цитокинов у животных, и для лечения различных патологий, в том числе вирусных и неоплазических заболеваний.
Предпосылки к созданию изобретения
В первом заслуживающем доверия сообщении о циклической системе 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Бэкман и др. (Backman et al., J.Orq.Chem. 15,1278-1284 (1950)) описывают синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для возможного использования в качестве противомалярийного средства. Впоследствии были описаны синтезы различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинов. Например, Джэйн и др. (Jain et al., J.Med.Chem. 11, pp.87-92 (1988)) синтезировали соединение 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин для использования в качестве противосудорожного и сердечнососудистого средства. Баранов и др. (Baranov et al., Chem.Abs. 85, 94362 (1976)) также сообщали о нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинах, а Берени и др. (Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18,1537-1540 (1981)) описали некоторые оксоимидазо[4,5-с]хинолины.
Впоследствии выяснилось, что некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их замещенные в положениях 1 и 2 производные могут применяться в качестве антивирусных средств, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Они описаны, в том числе, в патентах США №№4689338, 4698348,4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640, которые все инкорпорированы в настоящее изобретение путем отсылки.
Интерес к циклическим имидазохинолиновым системам сохраняется. Например, в ЕР 894797 описываются соединения имидазохинолинового типа, имеющие амидосодержащий заместитель в положении 1. В описании этого патента показано, что активные соединения этого ряда должны иметь концевой аминный заместитель, который может быть включен в гетероциклическое кольцо. Другим примером может служить WO 00/09506 который описывает имидазопиридиновые и имидазохинолиновые соединения, которые могут иметь амидо- или мочевиносодержащий заместитель в положении 1. Те соединения, которые согласно этой публикации могут иметь практическое применение, содержат заместитель в положении 1, в котором амидный или мочевинный азот является частью гетероциклического кольца. Несмотря на эти работы по выявлению соединений, которые могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, сохраняется потребность в соединениях, способных модулировать иммунный ответ, индуцирующих биосинтез цитокинов или активирующих другие механизмы.
Краткая формулировка сущности изобретения
Мы открыли новый класс соединений, которые могут применяться для индукции у животных биосинтеза цитокинов. В соответствии с этим, в настоящем изобретении представлены имидазохинолиновые и тетрагидроимидазохинолиновые соединения Формулы (I):
где R1, R2 и R определены ниже. Настоящее изобретение представляет также фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы (Ia); причем эти соединения имеют ту же общую структурную формулу, что и названные выше соединения (I).
Соединения Формул I и (Ia) могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов или иным способом модулировать иммунный ответ при их введении животным. Это позволяет применять эти соединения для лечения различных патологий, таких как вирусные заболевания и опухоли, чувствительных к таким изменениям иммунного ответа.
Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективные количества соединения Формулы (I) или (Ia), и методы индукции биосинтеза цитокинов у животных, лечения вирусной инфекции и/или лечения неоплазических патологий у животных путем введения животному соединения Формулы (I) или (Ia).
Помимо этого, представлены методы синтеза соединений настоящего изобретения и промежуточных продуктов, используемых в синтезе этих соединений.
Подробное описание изобретения
Как сказано выше, мы обнаружили, что некоторые соединения индуцируют биосинтез цитокинов у животных. Такие соединения представлены ниже Формулами (I) и (Ia).
В настоящем изобретении представлены соединения Формулы (I):
где
R1 - это -алкин-NR3-CY-NR5-X-R4 или -алкенил-NR3CY-NR5-X-R4; где
Y - это=O или=S;
Х - это связь, -СО- или -S02-;
R4 - это арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- алкенил;
- арил;
- гетероарил;
- гетероциклил;
- замещенный арил;
- замещенный гетероарил;
- замещенный гетероциклил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-арил;
-O-(алкил)0-1-замещенный арил;
-O-(алкил)0-1-гетероарил;
-O-(алкил)0-1-замещенный гетероарил;
-O-(алкил)0-1-гетероциклил;
-O-(алкил)0-1-замещенный гетероциклил;
-СООН;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-арил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенныйарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-гетероарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенный гетероарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-гетероциклил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенный гетероциклил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
-(алкил)0-1-NR3СО-O-алкил;
-(алкил)0-1-NR3СО-алкил;
-(алкил)0-1-NR3СО-арил;
-(алкил)0-1-NR3СО-замещенный арил;
-(алкил)0-1-NR3СО-гетероарил;
-(алкил)0-1-NR3СО-замещенный гетероарил;
-N3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
-СО-галогеналкоксил;
-NO2;
-CN;
-ОН; и
-SH; и в случае алкила, алкенила или гетероциклила, кетогруппа;
при том условии, что если Х - это связь, то R4 может также быть водородом.
R2 выбирается из группы, в которую входят:
- водород;
- алкил;
- алкенил;
- арил;
- замещенный арил
- гетероарил;
- замещенный гетероарил;
-алкил-O-алкил;
-алкил-O-алкенил; и
- алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
-ОН;
- галоген;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-СО-алкил C1-10;
-СО-O-алкил C1-10;
-N3;
- арил;
- замещенный арил;
- гетероарил;
- замещенный гетероарил;
- гетероциклил;
- замещенный гетероциклил;
-СО-арил;
-CO-(замещенный арил);
-СО-гетероарил; и
-CO-(замещенный гетероарил);
каждый из R3 независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10;
R5 выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10; либо R4 и R5 в совокупности могут образовывать 3-7-членное гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо;
n - это число от 0 до 4, а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C1-10 алкоксил C1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Настоящее изобретение представляет также фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (Ia):
где
R1 - это -алкил-NR3-СО-O-R4 или -алкенил-NR3-СО-О-R4;
R4 - это арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- алкенил;
- арил;
- гетероарил;
- гетероциклил;
- замещенный арил;
- замещенный гетероарил;
- замещенный гетероциклил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-арил;
-O-(алкил)0-1-замещенный арил;
-O-(алкил)0-1-гетероарил;
-O-(алкил)0-1-замещенный гетероарил;
-O-(алкил)0-1-гетероциклил;
-O-(алкил)0-1-замещенный гетероциклил;
-СООН;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-арил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенныйарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-гетероарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенный гетероарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-гетероциклил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенный гетероцикпил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
-(алкил)0-1-NR3-СО-O-алкил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-алкил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-арил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-замещенныйарил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-гетероарил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-замещенный гетероарил;
-N3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
-СО-галогеналкоксил;
-NO2;
-CN;
-ОН: и
-SH; и в случае алкила, алкенила или гетероциклила, кетогруппа;
R2 выбирается из группы, в которую входят:
- водород;
- алкил;
- алкенил;
- арил;
- замещенный арил
- гетероарил;
- замещенный гетероарил;
-алкил-O-алкил;
-алкил-O-алкенил; и
- алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
-ОН;
- галоген;
-N(R3)2;
-СО-N(R3)2;
-СО-алкил C1-10;
-СО-O-алкил C1-10;
-N3;
- арил;
- замещенный арил;
- гетероарил;
- замещенный гетероарил;
- гетероциклил;
- замещенный гетероциклил;
-СО-арил;
-CO-(замещенный арил);
-СО-гетероарил; и
-CO-(замещенный гетероарил);
каждый из R3 независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10;
n - это число от 0 до 4, а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил С1-10, алкоксил C1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Получение соединений
Имидазохинолины настоящего изобретения можно получить в соответствии со Схемой реакции 1, в которой R, R1, R2 и n определены выше.
На стадии (1) Схемы реакции 14-хлор-3-нитрохинолин Формулы II взаимодействует с амином формулы R1NH2, в которой R1 определен выше, с образованием 3-нитрохинолин-4-амина Формулы III. Реакцию можно осуществить, прибавляя амин к раствору соединения Формулы II в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, с возможным нагреванием. Многие хинолины Формулы II это известные соединения (см., например, патент США №4689338 и ссылки в нем).
На стадии (2) Схемы реакции I 3-нитрохинолин-4-амин Формулы III восстанавливается до хинолин-3,4-диамина Формулы IV. Восстановление предпочтительно проводить на обычном гетерогенном катализаторе гидрирования, таком как платина на угле или палладий на угле. Реакцию удобно осуществлять в аппарате Парра в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт или толуол.
На стадии (3) Схемы реакции I хинолин-3,4-диамин Формулы IV взаимодействует с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Формулы V. Эквивалентом карбоновой кислоты вполне могут служить галогенангидриды, простые ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы обеспечить нужный заместитель R2 в Формуле V. Например, триэтилортоформиат позволит получить соединение, в котором R2 - это водород, а при использовании триэтилортоацетата образуется соединение, в котором R2 это метил. Реакция может протекать как в отсутствии растворителя, так и в таком инертном растворителе, как толуол. Реакцию проводят при значительном нагревании с тем, чтобы удалять любые спирты или воду, образующиеся в качестве побочных продуктов реакции.
На стадии (4) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин Формулы V под действием обычного окислителя, способного образовывать N-оксиды, окисляется до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида Формулы VI. Реакцию предпочтительно проводить путем взаимодействия раствора соединения Формулы V в хлороформе с 3-хлорпероксибензойной кислотой при комнатных условиях.
На стадии (5) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид Формулы VI аминируют с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы VII, которая является одним из вариантов Формулы I. Стадия (5) включает в себя (i) взаимодействие соединения Формулы VI с ацилирующим агентом, а затем (ii) взаимодействие продукта этой реакции с аминирующим агентом. Часть (i) стадии (5) включает в себя взаимодействие N-оксида Формулы VI с ацилирующим агентом. В качестве ацилирующих агентов целесообразно использовать алкил- или арилсульфонилхлориды (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды предпочтительны. Наиболее предпочтителен пара-толуолсульфонилхлорид. Часть (ii) стадии (5) включает в себя взаимодействие продукта из части (i) с избытком аминирующего агента. В качестве аминирующих агентов целесообразно использовать аммиак (например, в виде гидроокиси аммония) или соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Гидроокись аммония предпочтительна. Реакцию предпочтительно осуществлять путем растворения N-оксида Формулы VI в инертном растворителе, таком как дихлорметан, прибавляя к раствору ацилирующий агент, а затем медленно прибавляя аминирующий агент. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить обычными способами.
По-другому стадию (5) можно провести путем (i) взаимодействия N-оксида Формулы VI с изоцианатом с последующим (ii) гидролизом полученного продукта. Часть (i) включает в себя взаимодействие N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа подсоединена к карбонильной группе. К предпочтительным изоцианатам относятся трихлоацетилизоцианат и ароилизоцианаты, например, бензоилизоцианат. Взаимодействие изоцианата с N-оксидом протекает в безводных условиях путем прибавления изоцианата к раствору N-оксида в таком инертном растворителе, как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает в себя гидролиз продукта, полученного в части (i). Гидролиз можно осуществлять обычными методами, такими как нагревание в присутствии воды или низшего спирта, либо в присутствии такого катализатора, как гидроокись щелочного металла или низший алкоголят.
Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R1 содержит мочевину или тиомочевину, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции II, где R, R2, R4 и n определены выше, Y это О или S, a m - это целое число от 1 до 20.
Согласно Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с изоцианатом или тиоизоцианатом Формулы IX с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор (тио)изоцианата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII, возможно при пониженной температуре. Многие 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины это известные соединения, см., например, патент США №6069149 (Нанба (Nanba)); другие легко получаются известными синтетическими методами. Многие изоцианаты и тиоизоцианаты Формулы IX являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R1 содержит мочевину, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции III, где R1, R2, R4, R5 и n определены выше, a m - это целое число от 1 до 20.
Согласно Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с карбамоилхлоридом Формулы XI с образованием соединения Формулы XII, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить прибавляя раствор карбамоилхлорида в подходящем растворителе, таком как пиридин, к раствору соединения Формулы VIII при комнатной температуре. Некоторые карбамоилхлориды Формулы XI являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R1 содержит карбамат, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции IV, где R, R2, R4, n и m определены выше.
Согласно Схеме реакции IV, аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с хлорформиатом Формулы XIII с образованием соединения Формулы XIV, которая является одним из вариантов Формулы Ia. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор хлорформиата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или пиридин, к раствору соединения Формулы VIII, возможно при пониженной температуре. Многие хлорформиаты Формулы XIII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R1 содержит ацилмочевину, могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R1, R2, R4, n и m определены выше.
Согласно Схеме реакции V, аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с ацилизоцианатом Формулы XV с образованием соединения Формулы XVI, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор ацилизоцианата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII при пониженной температуре. Некоторые ацилизоцианаты Формулы XV являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R1 содержит сульфонилмочевину, могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R, R2, R3, n и m определены выше.
Согласно Схеме реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с сульфонилизоцианатом Формулы XVII с образованием соединения Формулы XVIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор сульфонилизоцианата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII, возможно при пониженной температуре. Некоторые сульфонилизоцианаты Формулы XVII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VII, где R2, R3, R4, R5, X, Y и m определены выше.
На стадии (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XIX восстанавливается до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XX. Реакцию восстановления предпочтительно проводить путем суспендирования или растворения соединения Формулы XIX в трифторуксусной кислоте, добавления каталитических количеств оксида платины (IV) и помещения реакционной смеси под давление водорода. Реакцию удобно проводить в аппарате Парра. Продукт или его соль можно выделить обычными методами.
Стадию (2) Схемы реакции VII можно проводить с помощью методов, описанных в Схемах реакций II, III, IV, V и VI, с образованием соединения Формулы XXI, которая является одним из вариантов Формулы I.
Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения также можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VIII, где R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n и m определены выше.
На стадии (1) Схемы реакции VIII 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбамат Формулы XXII гидролизуется до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XXIII. Реакцию можно осуществить путем растворения соединения Формулы XXII в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. Помимо этого, соединение Формулы XXII можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбаматы Формулы XX можно получить синтетическим методом, описанным в патенте США №5352784 (Николаидис (Nikolaides)). Продукт или его соль выделяют обычными методами.
Стадию (2) Схемы реакции VIII можно проводить с помощью методов, описанных в Схемах реакций II, III, IV, V и VI, с образованием соединения Формулы XXIV, которая является одним из вариантов Формулы I.
Некоторые соединения Формулы 1 легко можно получить из других соединений Формулы I. Например, соединения, в которых заместитель R4 содержит хлоралкильную группу, могут взаимодействовать с амином с образованием заместителя R4, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; соединения, в которых заместитель R4 содержит нитрогруппу, могут восстанавливаться до соединения, в которых заместитель R4, содержит первичный амин.
В рамках настоящего изобретения, терминами "алкил", "алкенил", "алкинил" и приставкой "-алк" обозначают как линейные и разветвленные, так и циклические группы, т.е. циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, тогда как алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительны группы, содержащие до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 атомов углерода, входящих в циклы. Примерами циклических групп могут служить циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.
Термином "галогеналкил" обозначают группы, замещенные одним или более галогенными атомами, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены на атомы галогена. Это также относится к группам, в названии которых содержится приставка "галогеналк-". Примерами приемлемых галогеналкильных групп могут служить хлорметил, трифторметил и т.п.
В рамках настоящего изобретения, термином "арил" обозначают ароматические кольца и циклические системы. Примерами арильных групп могут служить фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термином "гетероарил" обозначают ароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). К приемлемым гетероарильным группам относятся фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил и т.п.
Термином "гетероциклил" обозначают неароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). Примерами гетероциклических групп могут служить пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, имидазолинил и т.п.
Если не указано иное, термины "замещенный циклоалкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный гетероциклил" подразумевают, что кольца или циклические системы дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо отбираемыми из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио, гидроксил, галоген, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил (например, трифторметоксил), нитрогруппа, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил, алканоилтио и, в случае циклоалкила и гетероциклила, кетогруппа.
В структурных формулах, представляющих соединения настоящего изобретения, некоторые связи изображены пунктирными линиями. Такие линии означают, что связи, изображенные пунктирной линией могут как присутствовать, так и отсутствовать. Соответственно, Формулой 1 могут быть описаны как имидазохинолиновые соединения, так и тетрагидроимидазохинолиновые соединения.
Настоящее изобретение включает в себя описанные в нем соединения в любой из их фармацевтически приемлемых форм, в том числе такие изомеры, как диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты, полиморфы и т.п.
Фармацевтические препараты и биологическая активность
Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат терапевтически эффективное количество соединения Формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
В рамках настоящего изобретения, термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, достаточное для проявления такого терапевтического эффекта, как индукция цитокинов, противоопухолевая активность и/или противовирусная активность. Хотя точное количество активного соединения в фармацевтическом препарате настоящего изобретения может меняться в зависимости от таких известных специалистам в данной области факторов, как физическая и химическая природа соединения и природа носителя, а также схема приема препарата, следует понимать, что препараты настоящего изобретения должны содержать активного ингредиента достаточно для того, чтобы организм получил дозу соединения от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно - от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Могут быть использованы любые обычные лекарственные формы, такие как таблетки, лепешки, парентеральные препараты, сиропы, кремы, мази, аэрозольные препараты, черескожные пластыри, пластыри на слизистую и т.п.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в качестве единственного лекарственного средства в процессе лечения, либо соединения настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другим или с другими активными средствами, включая дополнительные иммуномодуляторы, противовирусные средства, антибиотики и т.д.
В опытах, проведенных по описанным ниже методикам, было показано, что соединения настоящего изобретения индуцируют синтез некоторых цитокинов. Эти результаты показывают, что такие соединения могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, способных несколькими разными способами модифицировать иммунный ответ, что позволяет применять их для лечения различных отклонений.
К цитокинам, которые могут быть индуцированы вследствие введения соединений настоящего изобретения, вообще говоря, относятся интерферон (ИФН) и/или α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), а также некоторые интерлейкины (ИЛ). Цитокины, биосинтез которых могут индуцировать соединения настоящего изобретения, включают α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6,10 и 12, а также разные другие цитокины. Среди прочих эффектов, цитокины ингибируют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает их эффективным средством для лечения вирусных заболеваний и опухолей.
Помимо индуцирования синтеза цитокинов, соединения настоящего изобретения оказывают воздействие и на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, под действием вырабатываемых цитокинов, скорее всего, повышается активность клеток естественных киллеров. Эти соединения также могут активировать макрофаги, что, в свою очередь, стимулирует выделение окиси азота и продукцию дополнительных цитокинов. Кроме того, эти соединения могут способствовать пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов.
Соединения настоящего изобретения также могут повлиять на приобретенный иммунный ответ. Например, хотя считается, что не существует какого-либо воздействия на Т-лимфоциты или прямой индукции цитокинов Т-лимфоцитов, введение этих соединений косвенно индуцирует продукцию цитокина γ-ИФН Т-хелпера 1-го типа (Th-1) и ингибирует продукцию цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 Т-хелпера 2-го типа (Th-2). Такая активность указывает на то, что эти соединения являются эффективным средством при лечении таких заболеваний, где требуется активизация Th-1 ответа и/или подавление Th-2 ответа. Имея ввиду способность соединений Формулы Ia подавлять иммунный Th-2 ответ, ожидается, что эти соединения будут полезны в лечении патологий, связанных с избыточным стимулированием Th-2 ответа, например, таких атопических заболеваний, как атопический дерматит, астма и аллергический ринит, как системная красная волчанка; а также в качестве адъювантной вакцины для клеточно опосредованного иммунитета; и возможно для лечения рецидивирующих грибковых заболеваний и хламидий.
Способность этих соединений модифицировать иммунный ответ делает их полезными в лечении широкого спектра отклонений. Благодаря их способности индуцировать выработку таких цитокинов, как α-ИФН и/или α-ФНО, а также ИЛ-12, эти соединения особенно эффективны при лечении вирусных заболеваний и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность предполагает, что соединения настоящего изобретения эффективны при лечении таких и не только таких заболеваний, как вирусные заболевания, к которым относятся остроконечная бородавка; обычная бородавка; подошвенная бородавка; гепатит В, гепатит С, вирус простого герпеса типа I и типа II; кантагиозный моллюск; ВИЧ; цитомегаловирус; вирус ветряной оспы; интраэпителиапьные неоплазии, такие как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, папилломавирус человека (ПВЧ) и связанные с ним неоплазии; грибковые заболевания, например, кандидозный, аспергиллезный и криптококковый менингит; неоплазические патологии, например, базально-клеточная карцинома; лейкемический ретикулез, саркома Капоши, почечно-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, миелогенная лейкемия, множественная миелома, меланома, не-ходжкинская лейкома, кожная Т-клеточная лимфома, другие виды рака; паразитические заболевания, например, pneumocystis carnii, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз; а также бактериальные инфекции, например, туберкулез, mycobacterium avium. Кроме того, с помощью соединений настоящего изобретения можно лечить такие заболевания, как экзема; эозинофилия; врожденная тромбоцитэмия; лепра; рассеянный склероз; синдром Омена; болезнь Боуэна; боуэновидный папулез. Эти соединения также способствуют заживлению ран, в том числе хронических язв, и стимулируют его.
Таким образом, настоящее изобретение представляет способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного путем введения в него эффективного количества соединения Формулы Ia. Количество соединения, эффективное для индукции биосинтеза цитокинов, - это количество, достаточное для того, чтобы один или несколько типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, стали продуцировать один или несколько таких цитокинов, как, например α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6, 10 и 12, которое превысило бы базовый уровень этих цитокинов. Точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако, скорее всего, это будет доза от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Настоящее изобретение также представляет способ лечения вирусных инфекций у животных и способ лечения неоплазических состояний у животных, включающий в себя введение в организм эффективного количества соединения Формулы Ia. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусного заболевания, это такое количество, которое вызывает ослабление одного или более признаков инфекции, таких как вирусное поражение, вирусная нагрузка, уровень продукции вируса и смертность, по сравнению с контрольной группой животных, не подвергавшихся воздействию соединения. Точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Количество соединения, эффективное для лечения неоплазического состояния, это такое количество, которое приводит к уменьшению размера опухоли или количества очагов опухолей. Опять же, точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг.
Далее настоящее изобретение описывается на примерах, которые предназначены только для иллюстрации, а вовсе не для ограничения.
Пример 1
трет-Бутил-N-[2-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамат
Часть А
Триэтиламин (66,8 г, 0,33 моль) прибавляют к раствору трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамата (55,0 г, 0,34 моль) в безводном дихлорметане (500 мл). Медленно прибавляют 4-хлор-3-нитрохинолин (68,2 г, 0,33 моль), и начинается экзотермическая реакция. Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и выделяют твердый продукт желтого цвета. Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток суспендируют в гексане и фильтруют с образованием дополнительного твердого продукта желтого цвета. После объединения обеих порций получается 101 г твердого желтого трет-бутил-N-[2-(3-нитрохинолин-4-ил)аминометил]карбамата с температурой плавления 157-158°С.
Часть Б
К суспензии трет-бутил-N-[2-(3-нитрохинолин-4-ил)аминометил]карбамата (100 г, 0,30 моль) в толуоле (500 мл) прибавляют платину на угле (1 г 10%) и сульфат натрия (2 г). Смесь на ночь помещают в атмосферу водорода под давлением 50 фунтов/кв. дюйм (3,4×104 Па) в аппарате Парра при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют. После упаривания фильтрата получается 73 г трет-бутил-N-[2-(3-аминохинолин-4-ил)аминометил]карбамата в виде темно-золотистой маслянистой жидкости.
Часть В
К раствору трет-бутил-N-[2-(3-аминохинолин-4-ил)аминометил]карбамата (21 г, 69,4 ммоль) в безводном толуоле (250 мл) прибавляют триэтилортоформиат (11,3 г, 73,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, а затем дают медленно остыть до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Выход: 17,6 г твердого светло-коричневого трет-бутил-N-[2-(1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамата с температурой плавления 154-155°С.
Часть Г
К раствору трет-бутил-N-[2-(1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамата (17,2 г, 55,1 ммоль) в хлороформе (250 мл) небольшими порциями прибавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (13,4 г, 60,6 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем останавливают реакцию 5%-ным раствором карбоната натрия. Слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют под вакуумом. Получается 15,0 г твердого серовато-белого 1 -[2-(трет-бутилкарбамил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида с температурой плавления 213-215°С.
Часть Д
К раствору 1-[2-(трет-бутилкарбамил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида (15,0 г, 45,7 ммоль) в хлороформе (200 мл) при перемешивании медленно прибавляют трихлорацетилизоцианат (9,5 г, 50,2 ммоль). Через 2 часа реакцию останавливают концентрированной гидроокисью аммония (100 мл). Прибавляют воду (100 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют хлороформом. Органические слои соединяют, сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют под вакуумом. Получается твердое белое вещество. Этот материал суспендируют в теплом метилацетате, а затем фильтруют. Выход: 15 г твердого белого трет-бутил-N-[2-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамата с температурой плавления 215°С. ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-D6) δ 8,13 (триплет, J=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (с., 1Н). 7,61 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (триплет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (триплет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (триплет, J=6,0 Гц, 1Н), 6,56 (шир. с., 2Н), 4,63 (триплет, J=7,0 Гц, 2Н), 3,43 (квадруплет, J=6,0 Гц, 2Н), 1,32 (с., 9Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/е 327,1696 (327,1695 рассчитано для C17H21N502).
Пример 2
трет-Бутил-N-[2-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат
Часть А
В соответствии с общей методикой, описанной в Части А Примера 1, трет-бутил-N-(2-аминобутил)карбамат (254 г, 1,35 моль) взаимодействует с 4-хлор-3-нитрохинолин гидрохлоридом (331 г, 1,35 моль) с образованием 486 г твердого желтого трет-бутил-N-(4-[(3-нитрохинолин-4-ил)амино]бутил)карбамата. Элементный анализ: теор. для C18H24N4O4: %С 59,99; %Н 6,71; %N 15,55; эксп.: %С 59,68; %Н 6,59; %N 15,74.
Часть Б
В соответствии с общей методикой, описанной в Части Б Примера 1, трет-бутил-N-(4-[(3-нитрохинолин-4-ил)амино]бутил)карбамат (162,6 г, 0,451 моль) гидрируют с образованием 149 г темно-золотистого резиноподобного трет-бутил-N-(4-[(3-аминохинолин-4-ил)амино]бутил)карбамата.
Часть В
В соответствии с общей методикой, описанной в Части В Примера 1, трет-бутил-N-(4-[(3-аминохинолин-4-ил)амино]бутил)карбамат (149 г, 0,451 моль) взаимодействует с триэтилортоформиатом с образованием сырого продукта. Этот материал перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают 84 г твердого кристаллического трет-бутил-N-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата.
Часть Г
В соответствии с общей методикой, описанной в Части Г Примера 1, окислением трет-бутил-N-[4-(1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата (84 г, 0,247 моль) получают 87,9 г зеленовато-желтого пенистого 1-[4-(трет-бутилкарбамил)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида.
Часть Д
К раствору 1-[4-(трет-бутилкарбамил)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида (87,9 г, 0,247 моль) в дихлорметане (750 мл) при бурном перемешивании небольшими порциями прибавляют концентрированную гидроокись аммония (250 мл). Затем в течение 30 минут небольшими порциями прибавляют тозилхлорид (47,0 г, 0,247 моль). Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, а затем от нее отфильтровывают желто-коричневый осадок. Слои фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (4 раза по 50 мл). Дихлорметановые фракции соединяют, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют под вакуумом и получают светло-коричневое твердое вещество. После перекристаллизации этого материала из изопропилового спирта получают 75,7 г твердого светло-желтого трет-бутил-N-[2-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата с температурой плавления 171-173°С. ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с., 1Н), 8,03 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 6,83 (триплет, J=6,0 Гц, 1Н), 6,60 (шир. с., 2Н), 4,59 (триплет, J=7,0 Гц, 2Н), 2,95 (квадруплет, J=6,0 Гц, 2Н), 1,83 (квинтет, J=7,0 Гц, 2Н), 1,42 (квинтет, J=7,0 Гц, 2Н), 1,33 (с., 9Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 335,2001 (335,2008 рассчитано для C19H25N5O2).
Пример 3
Фенил-N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат
Раствор 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (9,3 мг, 36 мкмоль) в 10 мл дихлорметана охлаждают до -5°С и, для лучшего перемешивания барботируя аргон, прибавляют раствор фенилхлорформиата (7 мг, 45 мкмоль) в 1,5 мл дихлорметана. Затем, в течение 10 минут при вихревом перемешивании смеси дают нагреться до комнатной температуры. Для того, чтобы погасить избыток хлорформиата, прибавляют аминометил-полистирол (приблизительно 80 мг, 1 мг-экв/г, 100-200 меш, Bachem), и в течение нескольких часов кипятят смесь с обратным холодильником при вихревом перемешивании. После хроматографирования смеси через короткую пробку силикагеля смесью дихлорметан-метанол 10:1 в качестве элюэнта выделяют твердый продукт. ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-D6) δ 8,28 (с., 1Н), 8,06 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,76 (триплет, J=5,6 Гц, 1Н), 7,63 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 7,34 (триплет, J=8,2 Гц, 2Н), 7,18 (триплет, J=7,3 Гц, 1Н). 7,00 (дублет, J=8,6 Гц. 2Н), 6,65 (шир., с., 2Н), 4,64 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,10 (квадруплет, J=6 Гц, 2Н), 1,92 (квинтет, J=7 Гц, 2Н), 1,52 (квинтет, J=7 Гц, 2Н); Масс-спектрометрия (ХИАД) m/е 376,15 (М+Н).
Пример 4
9Н-9-Флуоренилметил-N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат
К раствору 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (9,3 мг, 36 мкмоль) в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют твердый 9-флуоренилметилхлорформиат (8 мг, 30 мкмоль). Примерно через 1 минуту вихревого перемешивания смеси при комнатной температуре она слегка мутнеет. Для того, чтобы погасить избыток хлорформиата, прибавляют аминометил-полистирол (приблизительно 90 мг, 0,64 мг-экв/г. 100-200 меш, Bachem), через несколько минут фильтруют смесь через короткую пробку силикагеля смесью дихлорметан-метанол 10:1 в качестве элюэнта и выделяют твердый продукт. ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-D6) δ 8,27 (с., 1Н), 8,08 (дублет, J=8,1 Гц, 1Н), 7,87 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,65 (ср., 1Н), 7,50 (триплет, J=7,6 Гц, 1Н), 7.40 (триплет, J=7,3 Гц, 1Н), 7,3 (ср., 4Н), 7,15 (шир. с., 2Н), 4,62 (триплет, J=7 Гц, 2Н). 4,27 (дублет, J=7 Гц, 2Н), 4,17 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 3,03 (квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 1,84 (квинтет, J=7 Гц, 2Н), 1,45 (квинтет, J=7 Гц, 2Н); Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e 478,28 (М+Н).
Пример 5
N4-[4-(4-Амино-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-4-морфолинкарбоксамид
К раствору 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,3 г, 1,2 ммоль) в пиридине (70 мл) при перемешивании прибавляют 4-морфолинкарбонилхлорид (0,15 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9:1 дихлорметан/метанол). Фракции, содержащие продукт, соединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют и получают 0,86 г желто-коричневого порошка N4-[4-(4-амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-морфолинкарбоксамида с температурой плавления 177,0-179,5°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,22 (с., 1Н), 8,04 (дублет, J=7,1 Гц, 1Н), 7,64 (дублет, J=7,5 Гц, 1Н), 7,47 (триплет, J=7,1 Гц, 1Н), 7,28 (триплет, J=7,1 Гц, 1Н), 6,72 (шир. с., 2Н), 6,52 (триплет, J=5,4 Гц, 1Н), 4,61 (триплет, J=6,9 Гц, 2Н), 3,48 (триплет, J=4,6 Гц, 4Н), 3,18 (триплет, J=4,6 Гц, 4Н), 3,05 (ср., 2Н), 1,84 (ср., 4Н), 1,44 (ср., 4Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 368,1966 (368,1961 рассчитано для C19H24N602).
Пример 6
N1-[4-(4-Амино-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-N-метил-N-фенилмочевина
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 5,1-(4-аминобутил)-11-1-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин взаимодействует с N-метил-N-фенилкарбамоилхлоридом с образованием желтовато-коричневого порошка N1-[4-(4-амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-метил-N-фенилмочевины с температурой плавления 87,0-88,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,19 (с, 1Н), 8,04 (дублет, J=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (двойной дублет, J=8,1,1,2 Гц, 1Н), 7,45 (двойной триплет, J=8,1 1,2 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (ср., 3Н), 7,18-7,09 (ср., 3Н), 6,62 (с., 2Н). 5,95 (шир., с., 1Н), 4,59 (триплет, J=6,9 Гц, 2Н), 3,07 (с., 3Н), 3,03 (ср., 2Н). 1,82 (квинтет, J=7,2 Гц, 2Н), 1,42 (квинтет, J=7,2 Гц, 2Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 388,2023 (388,2012 рассчитано для С22Н24N6О).
Пример 7
(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексил-N-[3-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)бутил]карбамат
К раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,80 г, 3,14 ммоль) в пиридине (200 мл) при перемешивании прикапывают (-)-ментилхлорформиат (0,675 мл, 3,15 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 95:5 дихлорметан/метанол). Фракции, содержащие продукт, соединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют и получают 0,32 г желто-коричневого порошка (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил-N-[3-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата с температурой плавления 84,0-86,0°С. ЯМР 13С (75 МГц, ДМСО-D6) δ 156,5, 152,5, 145,3, 143,1, 131,9, 128,5, 127,0, 126,5, 121,5, 120,8, 115,2, 73,0, 47,2, 46,5, 41,7, 34,1 31,2, 27,5, 26,8, 26,1, 23,4, 22,3, 20,8, 16,6; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 437,2797 (437,2791 рассчитано для C25H35N5O2).
Пример 8
2-Нафтил-N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 7,1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин взаимодействует с 2-нафтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с образованием белого порошка 2-нафтил-N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата с температурой плавления 154,0-155,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,23 (с., 1Н), 8,08 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н), 7,94-7,86 (ср., 4Н). 7,64 (двойной дублет, J=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,56-7,43 (ср., 4Н), 7,30 (ср., 1Н), 7,20 (двойной дублет, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,61 (шир., с., 2Н), 4,65 (триплет, J=6,9 Гц, 2Н), 3,14 (квадруплет, J=6,4 Гц, 2Н), 1,94 (ср., 2Н), 1,56 (ср., 2Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 426,1927 (426, 1930 рассчитано для C25H23N5O2).
Пример 9
1-Нафтил-N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 7,1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин взаимодействует с 1-нафтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с образованием желто-коричневого порошка 1-нафтил-N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата с температурой плавления 89,0-92,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,25 (с., 1Н), 8,10 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н), 8,05 (триплет, J=5,8 Гц, 1Н), 7,96 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н), 7,66-7,45 (ср., 6Н), 7,30 (ср., 1Н), 7,19 (дублет, J=7,5 Гц, 1Н), 6,72 (шир., с., 2Н), 4.67 (триплет, J=6,9 Гц, 2Н), 3,17 (квадруплет, J=6,3 Гц, 2Н), 1,96 (ср., 2Н), 1,59 (ср., 2Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 426,1929 (426, 1930 рассчитано для C25H23N502).
Пример 10
N-{4-[4-Амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}мочевина
Часть А
В соответствии с общей методикой, описанной в Частях Г и Д Примера 1, из трет-бутил-N-{4-[2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}карбамата получают твердый трет-бутил-N-аминокарбонил-N-{4-[4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}карбамат. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 7,93 (дублет, J=8,1 Гц, 1Н), 7,86 (шир., с., 1Н), 7,61 (двойной дублет, J=8,3,1,1 Гц, 1Н), 7,41 (ср., 1Н), 7,24-7,17 (ср., 1Н), 6,87 (дублет, J=8,7 Гц, 1Н), 6,55 (шир., с., 2Н), 4,45 (шир., с., 2Н), 4,32 (с., 2Н), 3,71 (с., 3Н), 3,49 (ср., 2Н), 1,49 (ср., 4Н), 1,31 (с., 9Н).
Часть Б
трет-Бутилкарбамоильную группу удаляют из трет-бутил-N-аминокарбонил-N-{4-[4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}карбамата путем нагревания этого соединения в растворе HCl и этанола. После нейтрализации реакционной смеси (NH4OH) получают серовато-белую твердую N-{4-[4-Амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}мочевину с температурой плавления 196°С (разл.). ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 7,96 (дублет, J=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (дублет, J=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (триплет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25 (ср., 3Н), 6,89 (дублет, J=8,6 Гц, 2Н), 6,58 (шир. с., 2Н), 5,92 (шир. с., 1Н), 5,36 (шир. с., 2Н), 4,41 (ср., 2Н), 4,32 (с., 2Н), 3,72 (с., 2Н), 2,93 (дублет, J=5,8 Гц, 2Н), 1,48 (ср., 4Н); Масс-спектрометрия (ХИ) m/e 419.
Пример 11
N4-{4-[4-Амино-2-(2-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-4-морфолинкарбоксамид
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 5,1-(4-аминобутил)-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин взаимодействует с 4-морфолинкарбонилхлоридом с образованием N4-{4-[4-амино-2-(2-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-4-морфолинкарбоксамида. ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3) δ 7,85-7,81 (ср., 2Н), 7,50 (ср., 1Н), 7,30 (ср., 2Н), 7,17 (дублет, J=8,6 Гц, 2Н), 6,86 (дублет, J=8,6 Гц, 2Н), 5,62 (шир. с., 2Н), 4,36 (ср., 2Н), 4,31 (с., 2Н), 3,78 (с., 3Н), 3,64 (триплет, J=4,9 Гц, 4Н), 3,25 (триплет, J=4,9 Гц, 4Н), 3,18 (ср., 2Н), 1,70 (ср., 2Н), 1,54 (ср., 2Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 488,2533 (488,2536 рассчитано для С27Н32N6О3).
Пример 12
трет-Бутил-N-[2-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат
Часть А
Раствор бензоилхлорида (5,3 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре медленно прибавляют к раствору третбутил-N-{4-[(3-аминохинолин-4-ил)амино]бутил}карбамата (12,5 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (250 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и получают 11,0 г твердого белого трет-бутил-N-(4-{[3-(бензоиламино)хинолин-4-ил]амино}бутил)карбамата гидрохлорида.
Часть Б
Триэтиламин (7,26 г, 71,7 ммоль) прибавляют к раствору материала из Части А в этаноле (200 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют и получают оранжевый сироп. По данным ВЭЖХ/МС сироп содержит как целевой продукт, так и исходный материал. Сироп переносят в дихлорметан (100 мл), а затем охлаждают на ледяной бане. Прибавляют триэтиламин (5 мл) и бензоилхлорид (1,9 мл). После выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 дней ВЭЖХ показывает, что реакция не завершена. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в изопропиловый спирт (150 мл). Прибавляют триэтиламин (5 мл) и оставляют реакционную смесь на ночь кипеть с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, элюирование смесью 10% метанола в дихлорметане). Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют под вакуумом. После перекристаллизации остатка из ацетонитрила получают 6,7 г твердого трет-бутил-N-[4-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата с температурой плавления 158-159°С.
Часть В
3-Хлорпероксибензойную кислоту (1,05 эквивалента 65%) медленно небольшими порциями прибавляют к раствору трет-бутил-N-[4-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил1карбамата (6,56 г, 15,75 ммоль) в дихлорметане (120 мл). Через 3 часа реакцию останавливают 1%-ным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Разделяют слои. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Органические фракции соединяют, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом и получают светло-оранжевый сироп. После перетирания сиропа с диэтиловым эфиром получают 6,8 г светло-коричневого твердого 1-[4-(трет-бутилкарбамил)бутил]-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида с температурой плавления 178-181°С.
Часть Г
Раствор 1-[4-(трет-бутилкарбамил)бутил]-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида (6,8 г, 15,75 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждают на ледяной бане. Прибавляют концентрированную гидроокись аммония (30 мл). В течение 30 минут небольшими порциями прибавляют тозилхлорид (3,0 г, 15,75 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливают водой (350 мл). Слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции соединяют, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом и получают желто-коричневое твердое вещество. Этот материал очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, элюирование смесью 10% метанола в дихлорметане) и получают 4,8 г продукта. Небольшую часть перекристаллизовывают из толуола и получают твердый трет-бутил-N-[2-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат с температурой плавления 182-183°С. Элементный анализ: теор. для C25H29N5O2: %С 69,58; %Н 6,77; %N 16,22; эксп.: %С 69,86; %Н 6.95; %N 15,80.
Пример 13
N-[4-(4-Амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)бутил]-N'-пропилтиомочевина
Часть А
трет-Бутил-N-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)бутил]карбамат (4,3 г, 10,0 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл) и 1Н -соляной кислоте (100 мл), а затем 2 часа кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до объема примерно 50 мл. После прибавления концентрированной гидроокиси аммония до рН 12 осадок не выпадает. С помощью 1Н соляной кислоты рН доводят до 7. Смесь экстрагируют дихлорметаном, а затем этилацетатом. Водный слой упаривают досуха. Остаток растворяют в воде (50 мл), а затем в течение 36 часов непрерывно экстрагируют кипящим хлороформом с обратным холодильником. Хлороформенный экстракт концентрируют под вакуумом и получают светло-коричневое твердое вещество. После перекристаллизации этого материала из ацетонитрила получают 2,5 г серовато-белого твердого 1-(4-аминобутил)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина с температурой плавления 175-177°С. Элементный анализ: теор. для C20H21N5: %С 72,48; %Н 6,39; %N 21,13; эксп.: %С 72,72; %Н 6,32; %N 20,71.
Часть Б
Раствор пропилизоцианата (0,78 г, 7,72 ммоль) в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,256 г, 7,72 ммоль) в смеси хлорформа (25 мл) и пиридина (5 мл). Реакционную смесь оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят этанолом, а затем концентрируют под вакуумом и получают светло-оранжевый сироп. Этот материал очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, элюирование смесью 10% метанола в дихлорметане). Чистые фракции соединяют, концентрируют под вакуумом и получают 0,22 г твердой белой N-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-пропилтиомочевины с температурой плавления 113-116°С. Масс-спектрометрия: М+1=433,2.
Пример 14
N-[4-(4-Амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(3-пиридил)тиомочевина
Раствор пиридин-3-изотиоцианата (0,136 г, 1,0 ммоль) в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,331 г, 1,0 ммоль) в смеси хлороформа (25 мл) и пиридина (5 мл). Реакционную смесь оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят этанолом, а затем концентрируют под вакуумом и получают серовато-белое твердое вещество. Этот материал очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, элюирование смесью 10% метанола в дихлорметане). Чистые фракции соединяют, концентрируют под вакуумом и получают 0,2 г твердой белой N-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(3-пиридил)тиомочевины с температурой плавления 118-120°С. Масс-спектрометрия: М+1=468,3. Элементный анализ: теор. для C26H25N7S: %С 66,79; %Н 5,39; %N 20,97; эксп.: %С 64,29; %Н 5,46; %N 20,06.
Пример 15
N-[4-(4-Амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(4-фторфенил)мочевина
Раствор 4-фторфенилизоцианата (0,137 г, 1,0 ммоль) в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,331 г, 1,0 ммоль) в смеси хлороформа (25 мл) и пиридина (5 мл). Реакционную смесь оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Реакцию останавливают этанолом. Образовавшийся светло-желтый осадок (идентифицированный, как бис-аддукт) отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют под вакуумом и получают серовато-белое твердое вещество. Этот материал очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, элюирование смесью 10% метанола в дихлорметане). Чистые фракции соединяют, концентрируют под вакуумом и получают 0,22 г твердой белой N-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(4-фторфенил)мочевины с температурой плавления 145-150°С. Масс-спектрометрия: М+1=469,2. Элементный анализ: теор. для C27H28FN6O: %C 69,21; %Н 5,37; %N 17,94; эксп.: %C 66,70; %Н 5,33; %N 17,03.
Примеры 16-52
Соединения, представленные ниже в Таблице 1, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II.
Раствор 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (36 мкмоль) в 10 мл дихлорметана в пробирке с завинчивающейся крышкой охлаждают до -5°С. В виде 0,3 М раствора в дихлорметане прибавляют изоцианат (45 мкмоль). В ходе прибавления и еще 15 секунд после его окончания через смесь барботируют аргон и оставляют смесь на ночь при -5°С. К этой смеси прибавляют приблизительно 90 мг аминометил-полистирольной смолы (0,62 мг-экв/г, 100-200 меш), смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и встряхивают в течение 3 часов при 600 об/мин. Для того, чтобы удалить смолу, смесь фильтруют через колонки Poly-Prep (Bio-Rad №731-1550). Используют три различные метода очистки. По Методу А фильтрат загружают в колонку с силикагелем. Колонку элюируют смесью дихлорметан/метанол 10:1, и фракции, содержащие продукт, соединяют и сушат под вакуумом. По Методу С фильтраты высушивают под вакуумом и очищают полупрепаративной ВЭЖХ на системе Джилсона (колонка Rainin Microsorb C18, 21,4×250 мм, размер частиц 8 мкм, поры 60 А, 10 мл/мин, градиентное элюирование от 2 до 95% Б в течение 25 минут, 5-минутная задержка на 95% Б, где Б=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС, нужные фракции лиофилизуют и получают трифторацетатные соли соответствующего соединения. В соответствии с Методом В, соединения сначала очищают по Методу С, а затем, чтобы выделить свободное основание, трифторацетатную соль растворяют в 3-5 мл смеси дихлорметан/метанол 2:1, в течение 1-2 часов встряхивают примерно с 80 мг (300 мкмоль) диизопропиламинометил-полистирольной смолы (Argonaut PS-DIEA, 3,86 ммоль/г), а потом фильтруют и сушат под вакуумом. Соединения, как правило, представляют собой аморфные твердые вещества.
Примеры 53-66
Соединения, представленные ниже в Таблице 2, получают в соответствии с методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II, с помощью приведенного ниже общего метода. 1-(2-Аминоэтил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг), дихлорметан (2 мл) и изоцианат помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Примерно на 2-16 часов ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм ×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужной мочевины.
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
55 | 417.1 | |
56 | 369.2 | |
57 | 355 | |
58 | 369.2 | |
59 | 383.3 |
Примеры 67-69
Соединения, представленные ниже в Таблице 3, получают в соответствии со следующей методикой синтеза. 1-(2-Аминоэтил)-2-этоксиметил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин гидрохлорид (50 мг), дихлорметан (2 мл) и диизопропилметан (1,2 эквивалента) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Примерно на 1 час ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Прибавляют соответствующий тиоизоцианат, и встряхивают ампулу при комнатной температуре еще примерно 4 часа. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм ×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужной тиомочевины.
Примеры 70-99
Соединения, представленные ниже в Таблице 4, получают в соответствии методикой синтеза, описание выше в Схеме реакции II, путем взаимодействия 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо [4,5-c]хинолин-4-амина с соответствующим изоцианатом согласно общему методу, описанному выше в Примерах 53-66.
Таблица 4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
70 | 395.2 | |
71 | 397.3 | |
72 | 411.3 | |
73 | 431.2 |
табл:4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
74 | 437.3 | |
75 | 445.2 | |
76 | 445.20 | |
77 | 445.2 |
табл:4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
78 | 449.2 | |
79 | 449.2 | |
80 | 456.2 | |
81 | 459.3 |
табл:4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
82 | 459.3 | |
83 | 459.3 | |
84 | 459.3 | |
85 | 461.3 |
табл:4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
86 | 465.2 | |
87 | 467.3 | |
88 | 471.3 | |
89 | 475.3 |
табл:4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
90 | 476.2 | |
91 | 476.2 | |
92 | 479.2 | |
93 | 499.2 |
табл:4 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
94 | 499.2 | |
95 | 499.2, 501.1 | |
96 | 499.2, 501.1 | |
97 | 509, 511.1 |
Примеры 100-119
Соединения, представленные ниже в Таблице 5, получают в соответствии с методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II, путем взаимодействия 1-(4-аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина с соответствующим изоцианатом согласно общему методу, описанному выше в Примерах 53-66.
табл:5 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
101 | 385.2 | |
102 | 399.2 | |
103 | 413.2 | |
104 | 433.2 |
табл:5 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
105 | 439.2 | |
106 | 447.2 | |
107 | 451.1 | |
108 | 458.2 |
табл:5 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
109 | 458.2 | |
110 | 461.2 | |
111 | 461.2 | |
112 | 467.1 |
табл:5 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
113 | 467.1 | |
114 | 478.1 | |
115 | 478.1 | |
116 | 501.2 |
табл:5 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
117 | 501.2 | |
118 | 501.0, 503.1 | |
119 | 511, 513.1 |
Примеры 120-122
Соединения, представленные ниже в Таблице 6, получают в соответствии с методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции III, с помощью приведенного ниже общего метода. 1-(2-Аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг), диизопропилэтиламин (34 мкл), дихлорметан (2 мл) и карбамилхлорид (1,1 эквивалента) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Примерно на 2 часа ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Рак С18, 35 мм ×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужной мочевины.
Пример 123-124
Соединения, представленные ниже в Таблице 7, получают в соответствии с методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II, путем взаимодействия 1-(4-аминобутил)-2-(4-метоксифенилметил)-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амина с соответствующим изоцианатом согласно общему методу, описанному выше в Примерах 53-66.
Примеры 125-131
Соединения, представленные ниже в Таблице 8, получают в соответствии с методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II, с помощью следующего общего метода. 1-(4-Аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг), дихлорметан (2 мл) и тиоизоцианат (1,1 эквивалента) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Примерно на 30-60 минут ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм ×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужной тиомочевины.
Табл:8 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
125 | 450.1 | |
126 | 542.1 | |
127 | 415.1 | |
128 | 449.1 |
Примеры 132-137
Соединения, представленные ниже в Таблице 9, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции VII.
Часть А
Исходные тетрагидрохинолинамины получают следующим образом.
Каталитическое количество оксида платины (IV) прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (2,2 г, 7,06 ммоль) в трифторуксусной кислоте (200 мл). В течение 6 суток реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (3,44×105 Па). Для того, чтобы удалить катализатор, смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток соединяют с 1Н соляной кислотой (100 мл) и в течение 2 часов нагревают на паровой бане. Смесь охлаждают, подщелачивают гидроокисью аммония, а затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют под вакуумом и получают твердый 1-(4-аминобутил)-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин с температурой плавления 63-67°С.
Каталитическое количество оксида платины (IV) прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-метоксиэтил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (7,7 г, 24,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (250 мл). Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 фунтов/кв.дюйм (3,44×105 Па). За ходом реакции следят по хромато-масс-спектрометру. Через 7,11 и 17 дней после начала реакции добавляют дополнительные количества катализатора. Через 25 дней реакция завершается. Для того, чтобы удалить катализатор, смесь фильтруют через слой ускорителя фильтрования целит (Celite®), и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток соединяют с 1Н соляной кислотой (100 мл) и оставляют на ночь перемешиваться. Смесь подщелачивают гидроокисью аммония до рН 11, а затем экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 300 мл). Экстракты соединяют и концентрируют под вакуумом. Выход: 3,5 г твердого 1-(4-аминобутил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метоксиэтил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина.
Часть Б
С помощью методики, описанной для примеров 53-66, тетрагидроимидазохинолинамины из части А взаимодействуют с соответствующим изоцианатом или сульфонилизоцианатом с образованием нужной мочевины или сульфонилмочевины.
Таблица 9 | ||
1 Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
132 | 493.20 | |
133 | 449.2 | |
134 | 389.2 | |
135 | 431.2 |
Примеры 138-140
Соединения, представленные ниже в Таблице 10, получают в соответствии с методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции VI, с помощью следующего общего метода. 1Н-Имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг), дихлорметан (2 мл) и сульфонилизоцианат (1,3 эквивалента) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Рак С18, 35 мм ×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужной сульфонилмочевины.
Таблица 10 | ||
Пример № | Структура свободного основания | Молекулярная масса |
138 | 495.2 | |
139 | 485.0 | |
140 | 501.0, 503.0 |
Пример 141
N1-{4-[4-Амино-2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил]бутил}-N3-бензоилмочевина трифторацетат
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной выше в Схеме реакции V. 1-(4-Аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг), дихлорметан (2 мл) и бензоилизоцианат (1,1 эквивалента) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Примерно на 2 часа ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм ×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль целевого соединения. Масс-спектрометрия: (ХИАД) m/e 461.2 (М+Н).
Пример 142
N1-{4-[4-Амино-2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил]бутил}-карбамат трифторацетат
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной выше в Схеме реакции IV. 1-(4-Аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг), диизопропилэтиламин (1,2 эквивалента), дихлорметан (2 мл) и бензилхлорформиатт (1,1 эквивалента) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). На 2 часа ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм х 20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль целевого соединения. Масс-спектрометрия: (ХИАД) m/e 448.2 (М+Н).
ИНДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА
Для изучения индукции цитокинов соединениями настоящего изобретения была использована система клеток крови человека in vitro. Метод основан на измерении уровня (α) интерферона и фактора некроза опухоли (ИФН и ФНО, соответственно), секретируемых в культуральную среду, как описано Тестерманом и др (Testerman et al, "Cytokine induction by Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology. 58, 365-372 (September, 1995)).
Приготовление клеток крови для культуры
Цельную кровь забирают из вены здорового человека и помещают в пробирки. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяют из цельной крови в градиенте плотности путем центрифугирования с использованием прибора Histipaque®-1077 (ф. Sigma Chemicals, St. Louis, МО). Мононуклеары периферической крови суспендируют в концентрации 3-4×106 кпеток/мл в среде RPMI1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глютамина и 1% смеси пеницилина и стрептомицина (полная среда RPMI). Суспензию МКПК вносят в 48-луночные плоскодонные стерильные планшеты для культуры тканей (ф. Costar, Cambridge, МА, или ф. Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), в которых находятся равные объемы полной среды RPMI, содержащей тестируемый препарат.
Приготовление препарата
Препарат солюбилизируют в диметилсульфоксиде (ДМСО). Конечная концентрация ДМСО для добавления в культуральные лунки не должна превышать 1%.
Инкубация
Раствор тестируемого препарата в концентрации 60 мкМ вносят в первую лунку, содержащую полную среду RPMI, затем делают серию последовательных разведений (3- или 10-кратных). Суспензию МКПК затем добавляют в лунки в равных объемах, что позволяет добиться необходимого спектра концентраций тестируемого препарата. Конечная концентрация суспензии МКПК составляет 1,5-2×106 клеток/мл. Плашки закрывают стерильными пластиковыми крышками и подвергают аккуратному перемешиванию и далее инкубируют в течение 18-24 часов при температуре 37°С в атмосфере с 5%-ной концентрацией двуокиси углерода.
Выделение
После инкубации плашки центрифугируют в течение 5-10 минут в режиме 1000 об/мин (~200 g) при температуре 4°С. Супернатант извлекают из клеточной культуры стерильной полипропиленовой пипеткой и переносят в стерильные полипропиленовые пробирки. Полученные пробы хранят до анализа при температуре от -30 до -70°С. Затем пробы тестируют на содержание α-интерферона и α-фактора некроза опухоли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА) [ELISA].
Анализ методом ТИФА (ELISA) на содержание α-интерферона и α-фактора некроза опухоли.
Метод ТИФА позволяет определить концентрацию α-интерферона с помощью набора Human Multi-Species kit (ф. PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ).
Концентрацию фактора некроза опухоли определяют с помощью набора для ТИФА от ф. Genzyme, Cambridge, МА; ф. R&D Systems, Minneapolis, MN; или ф. Phamnigen, San Diego, CA).
Таблица 11, приведенная ниже, демонстрирует найденную наименьшую концентрацию каждого препарата для индукции фактора некроза опухоли. "**" -отражает отсутствие индукции в какой-либо из тестированных концентраций (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 и 30 мкМ); "***" - отражает отсутствие индукции в какой-либо из тестированных концентраций (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1,1 и 10 мкМ).
Таблица 11 | ||
Индукция цитокинов в клетках человека | ||
Номер примера | Наименьшая эффективная концентрация (мкМ) | |
Интерферон | Фактор некроза опухоли | |
2 | 0,37 | 3,33 |
16 | 1,11 | 10 |
2 | 0,37 | 3,33 |
4 | ** | ** |
17 | ** | 30 |
19 | 1,11 | 30 |
20 | 1,11 | 30 |
21 | ** | ** |
22 | ** | 10 |
23 | ** | 10 |
24 | ** | ** |
25 | 3,33 | ** |
26 | 10 | ** |
27 | ** | ** |
28 | 1,11 | 3,33 |
29 | ** | 10 |
30 | 3,33 | 30 |
31 | ** | 10 |
32 | 10 | 10 |
33 | ** | ** |
34 | ** | ** |
35 | 1,11 | 10 |
36 | 1,11 | 10 |
37 | 1,11 | 10 |
38 | ** | ** |
39 | 1,11 | 10 |
40 | 0,37 | 3,33 |
41 | 1,11 | 10 |
42 | ** | ** |
43 | ** | ** |
44 | 1,11 | 10 |
45 | 3,33 | ** |
46 | 1,11 | 3,33 |
1 | 3,33 | 30 |
47 | 3,33 | 10 |
48 | 0,37 | 3,33 |
49 | 3,33 | 3,33 |
50 | ** | ** |
51 | 30 | 30 |
52 | 1,11 | 10 |
6 | 0,37 | ** |
5 | 3,33 | ** |
67 | 1 | 10 |
69 | 0,1 | 1 |
68 | 1 | 1 |
137 | 1 | 10 |
132 | 0,01 | 1 |
133 | 0,1 | 10 |
53 | *** | 10 |
54 | *** | 10 |
55 | 1 | 1 |
56 | 1 | 1 |
139 | *** | *** |
140 | 10 | *** |
100 | 0,001 | 10 |
125 | 0,0001 | 10 |
126 | 0,0001 | 1 |
127 | 0,0001 | 1 |
120 | 0,0001 | 0,01 |
121 | 0,01 | 10 |
122 | 0,001 | 1 |
71 | 0,001 | 1 |
81 | 0,01 | 1 |
82 | 0,01 | 0,1 |
83 | 0,1 | 1 |
84 | 0,1 | 1 |
85 | 0,001 | 0,1 |
86 | 0,1 | 1 |
87 | 1 | *** |
88 | 0,1 | 1 |
89 | 0,1 | 10 |
101 | 0,01 | 1 |
102 | 0,001 | 1 |
103 | 0,0001 | 0,1 |
104 | 0,0001 | 1 |
105 | 0,001 | 1 |
106 | 0,0001 | 1 |
107 | 0,0001 | 1 |
108 | 0,0001 | 0,0001 |
109 | 0,0001 | 0,1 |
141 | *** | 10 |
110 | 0,001 | 1 |
111 | 0,001 | 1 |
112 | 0,0001 | 0,1 |
113 | 0,0001 | 1 |
114 | 0,0001 | 0,01 |
115 | 0,0001 | 1 |
116 | 0,0001 | 1 |
117 | 10 | 10 |
118 | 10 | 10 |
119 | 10 | 10 |
142 | 0,0001 | 0,1 |
134 | 0,001 | 1 |
135 | 0,01 | 10 |
136 | 0,0001 | 1 |
В описании настоящего изобретения рассмотрены некоторые примеры его осуществления. Приведенные выше подробное описание и примеры представлены здесь только для ясности понимания и из них не следует каких-либо ограничений. Специалистам в данной области понятно, что возможны многочисленные изменения в описанных примерах осуществления, не меняющие сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения ограничен не конкретными деталями описанных здесь составов и структур, а лишь формулировками нижеследующей формулы изобретения.
Claims (49)
1. Соединение формулы (I)
где связи, указанные пунктирной линией могут как присутствовать, так и отсутствовать,
R1 - это -алкил-NR3-CY-NR5-X-R4,
Y - это =O или =S;
Х - это связь, -СО- или -SO2-;
R4 - это фенил, нафтил, пиридил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-фенил;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
-СО-галогеналкоксил;
-NO2;
-CN;
при условии, что, если Х - это связь, то R4 может также быть водородом;
R2 выбирается из группы, в которую входят:
- водород;
- алкил;
- фенил;
-алкил-O-алкил и
- алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- фенил;
- фенил, замещенный алкоксилом;
-O-фенил;
каждый из R3 является водородом;
R5 выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10; либо R4 и R5 в совокупности могут образовывать кольцо морфолина или пирролидина;
n - это число 0,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х - это связь, a Y - это =O.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 - это -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-R4.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород, алкил, алкил-O-алкил, (алкил)0-1фенил, и алкил-(фенил, замещенный алкоксилом).
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил C1-4; алкил C1-4-О-алкил C1-4.
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 выбирается из группы, в которую входят алкил, фенил или пиридил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-фенил;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
-NO2 и
-CN.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 - это фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят метил, метоксил, галоген, нитрил, нитрогруппа, и трифторметил.
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 и R5 в совокупности образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х - это связь, a Y - это =S.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R1 - это -(CH2)2-4-NR3-CS-NR5-R4.
11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород, алкил, алкил-O-алкил, (алкил)0-1фенил и алкил-(фенил, замещенный алкоксилом).
12. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил C1-4; алкил C1-4-О-алкил C1-4.
13. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R4 выбирается из группы, в которую входят алкил, фенил или пиридил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-фенил;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
-NO2 и
-CN.
14. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R4 - это фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят метил, метоксил, галоген, нитрил, нитрогруппа и трифторметил.
15. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R4 и R5 в совокупности образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
16. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Х - это связь, a R4 - это водород.
17. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Y - это =O, а Х - это -СО-.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R1 - это -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-CO-R4.
19. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород, алкил, алкил-O-алкил, (алкил)0-1-фенил, алкил-(фенил, замещенный алкоксилом).
20. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил C1-4; алкил C1-4-О-алкил C1-4.
21. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R4 выбирается из группы, в которую входят алкил, фенил или пиридил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-фенил;
-СО-O-алкил;
-CO-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
- NO2;
- CN.
22. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R4 - это фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят метил, метоксил, галоген, нитрил, нитрогруппа и трифторметил.
23. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R4 и R5 в совокупности образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y - это =O, а Х - это -SO2-.
25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R1 - это -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-SO2-R4.
26. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород, алкил, алкил-O-алкил, (алкил)0-1-фенил, алкил-(фенил, замещенный алкоксилом).
27. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил C1-4; (алкил С1-4)-O-(алкил С1-4).
28. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R4 выбирается из группы, в которую входят алкил или фенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
-O-алкил;
-O-(алкил)0-1-фенил;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
-NO2 и
-CN.
29. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R4 - это фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят метил, метоксил, галоген, нитрил, нитрогруппа, трифторметил.
30. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R4 и R5 в совокупности образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
31. Соединение по п.1, отличающееся тем, что пунктирные связи в нем отсутствуют.
32. Соединение по п.2, отличающееся тем, что пунктирные связи в нем отсутствуют.
33. Соединение по п.9, отличающееся тем, что пунктирные связи в нем отсутствуют.
34. Соединение по п.17, отличающееся тем, что пунктирные связи в нем отсутствуют.
35. Соединение по п.24, отличающееся тем, что пунктирные связи в нем отсутствуют.
36. Соединение, выбираемое из группы, в которую входят:
N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-бензилмочевина;
N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-бутилмочевина;
N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(2-этилфенил)мочевина;
N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-циклогексилмочевина;
N'-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-метил-N-фенилмочевина;
N-[2-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-N'-фенилмочевина;
N-[2-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-N'-(4-феноксифенил)мочевина;
N-[2-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-N'-бензилмочевина;
N-[2-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-N'-пропилмочевина;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}-N'-пропилмочевина;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}-N'-фенилмочевина;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}-N'-циклогексилмочевина;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}-N'-циклогексилмочевина;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}-N'-фенилмочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-пропилмочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-[(1S)-1-фенилэтил]мочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо(4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(2-метоксифенил) мочевина;
N-(4-ацетилфенил)N'-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]мочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-N'-[4-(диметиламино)фенил]мочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-N'-(4-метоксибензил)мочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-пропилмочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(3-метилфенил)мочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(3-фторфенил)мочевина;
N4-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]бутил}-4-морфолинкарбоксамид;
N-{4-[4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-пропилмочевина;
N-{4-[4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-фенилмочевина; и
N-{4-[4-амино-2-(4-метоксибензил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(3-пиридил)мочевина;
37. Соединение, выбираемое из группы, в которую входят:
N-(4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-бензилмочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N,N-диметилмочевина;
N4-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-4-морфолинкарбоксамид; и
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-фенилмочевина;
38. Соединение, выбираемое из группы, в которую входят:
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}-N'-циклогексилтиомочевина;
N-[4-(4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-циклогексилтиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(3-пиридил)мочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(4-(диметиламино)-1-нафтил)тиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-пропилтиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-фенилтиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-фенилтиомочевина;
N-аллил-N'-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}тиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(трет-бутил)тиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(1-нафтил)тиомочевина;
N-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N'-(трет-бутил)тиомочевина; и
N-аллил-N'-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}тиомочевина.
39. Соединение, выбираемое из группы, в которую входят:
4-амино-2-бутил-1-[4-({[(фенилсульфонил)амино]карбонил}амино)бутил]-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-бутил-1-[4-({[(фенилсульфонил)амино]карбонил}амино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-бутил-1-{4-[({[(4-фторфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-бутил-1-{4-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-бутил-1-{4-[({[(4-этилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1-{4-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1-[4-({[(фенилсульфонил)амино]карбонил}амино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-(этоксиметил)-1-[4-({[(фенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-бутил-1-{4-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
4-амино-2-бутил-1-{4-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин.
40. Фармацевтический препарат, в качестве иммуномодулятора инициирующий биосинтез цитокина, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы Ia
где связи, изображенные пунктирной линией, могут как присутствовать, так и отсутствовать;
R1 - это -алкил-NR3-СО-O-R4;
R4 - это арил или алкил, а также алкил, замещенный арилом;
R2 выбирается из группы, в которую входят:
- водород или
- фенил;
-алкил-O-алкил;
каждый из R3 выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10;
n - это число, равное 0,
R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C1-10, алкоксил C1-10, галоген и трифторметил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
41. Фармацевтическое соединение, вызывающее индукцию интерферона-α или фактор-α некроза опухоли, включающий в себя терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или 2, или 17, или 24 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
42. Способ индукции биосинтеза цитокинов у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или 2, или 17 или 24.
43. Способ лечения вирусных заболеваний у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или 2, или 17 или 24.
44. Способ лечения неоплазических патологий у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или 2, или 17 или 24.
45. Способ индукции биосинтеза цитокинов у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества препарата по п.40.
46. Способ лечения вирусных заболеваний у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества препарата по п.40.
47. Способ лечения неоплазических патологий у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества препарата по п.40.
Приоритет по пунктам и признакам:
10.06.1999 в отношении пп.1-30, 40-44 касательно признаков: R2, включающий водород, фенил; в отношении п.36 касательно признака: N-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил-N1-бензилмочевина;
07.06.2000 в отношении всех пунктов формулы изобретения.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
US60/138,365 | 1999-06-10 | ||
US09/589,236 US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Urea substituted imidazoquinolines |
US09/589,236 | 2000-06-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001132570A RU2001132570A (ru) | 2003-12-10 |
RU2265020C2 true RU2265020C2 (ru) | 2005-11-27 |
Family
ID=26836140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001132570/04A RU2265020C2 (ru) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6541485B1 (ru) |
EP (1) | EP1198232B1 (ru) |
JP (1) | JP2003501473A (ru) |
KR (1) | KR20020008223A (ru) |
CN (1) | CN1181070C (ru) |
AT (1) | ATE337007T1 (ru) |
AU (1) | AU766565B2 (ru) |
BR (1) | BR0014214A (ru) |
CA (1) | CA2376296A1 (ru) |
DE (1) | DE60030293T2 (ru) |
DK (1) | DK1198232T3 (ru) |
EE (1) | EE05065B1 (ru) |
ES (1) | ES2270839T3 (ru) |
HK (1) | HK1047224A1 (ru) |
HR (1) | HRP20010889A2 (ru) |
HU (1) | HUP0201664A2 (ru) |
IL (1) | IL146572A0 (ru) |
MX (1) | MXPA01012598A (ru) |
NO (1) | NO320853B1 (ru) |
NZ (1) | NZ515968A (ru) |
PL (1) | PL352257A1 (ru) |
PT (1) | PT1198232E (ru) |
RU (1) | RU2265020C2 (ru) |
SK (1) | SK17972001A3 (ru) |
TR (1) | TR200103576T2 (ru) |
WO (1) | WO2000076518A1 (ru) |
Families Citing this family (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (ru) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Имидазонафтиридины и их применение для индуцирования биосинтеза цитокинов |
US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
AU2006216669A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
WO2002046749A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
EP1401437A1 (en) * | 2001-06-15 | 2004-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease |
JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
JP4447914B2 (ja) | 2001-11-29 | 2010-04-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節物質を含む医薬品 |
CA2365732A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
EP1478327B1 (en) * | 2002-02-22 | 2015-04-29 | Meda AB | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2488801A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
ATE488246T1 (de) | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
EP1542688A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-06-02 | 3M Innovative Properties Co | 1H-imidazo dimers |
JP4206382B2 (ja) | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物;ウイルス複製のインヒビター |
US7091214B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-15 | 3M Innovative Properties Co. | Aryl substituted Imidazoquinolines |
JP2006512391A (ja) | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
EP1592302A4 (en) * | 2003-02-13 | 2007-04-25 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8 |
JP2006519020A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Tlr介在生物活性の選択的調節 |
AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
MXPA05009488A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas. |
CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
JP4891066B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚の質を改善する方法 |
AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
CA2520763A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
CA2521682A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
JP2007502293A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物 |
JP4913593B2 (ja) * | 2003-08-14 | 2012-04-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 脂質修飾された免疫応答調整剤 |
AU2004266657B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
WO2005020912A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
WO2005018574A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
EP1658076B1 (en) * | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
CN1845736A (zh) * | 2003-09-02 | 2006-10-11 | 3M创新有限公司 | 治疗粘膜相关病症的方法 |
CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
AR046046A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
WO2005079195A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
WO2005041891A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
CA2545774A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
BRPI0416936A (pt) | 2003-11-25 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Co | sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos |
EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
EP1699788A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
WO2005089317A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
JP2007532484A (ja) | 2004-03-16 | 2007-11-15 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法 |
AU2005228150A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
WO2006126981A2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-11-30 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US8541438B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
WO2006045119A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
WO2006073939A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
PT1830876E (pt) * | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
US20080318998A1 (en) | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
US8378102B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
US8658666B2 (en) * | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
WO2006091567A2 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
EP1850849A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
WO2006098852A2 (en) * | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
WO2006099275A2 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Method of treating actinic keratosis |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
AU2006287270A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
WO2008008432A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
WO2008030511A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
JP5400763B2 (ja) * | 2007-05-08 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
BRPI1009842B8 (pt) | 2009-03-25 | 2021-05-25 | Univ Texas | uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas |
JP2013512859A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
ES2943385T3 (es) | 2010-08-17 | 2023-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico |
CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
MX355623B (es) | 2011-06-03 | 2018-04-25 | 3M Innovative Properties Co | Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas. |
US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
PT2941233T (pt) | 2013-01-07 | 2020-11-13 | Univ Pennsylvania | Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t |
MX2015012302A (es) | 2013-03-10 | 2016-06-21 | Peritech Pharma Ltd | Composiciones tópicas y métodos de tratamiento para trastornos de la piel. |
EP3632458A1 (en) | 2013-07-26 | 2020-04-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
SG11201603218UA (en) | 2013-11-05 | 2016-05-30 | 3M Innovative Properties Co | Sesame oil based injection formulations |
WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
EP3298131B1 (en) | 2015-05-20 | 2023-04-26 | The Regents of The University of California | Method for generating human dendritic cells for immunotherapy |
JP6956071B2 (ja) * | 2015-08-31 | 2021-10-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換グアニジン基を含有するイミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
WO2017040233A1 (en) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | 3M Innovative Properties Company | GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
AU2016343682A1 (en) | 2015-10-30 | 2018-06-14 | The Regents Of The University Of California | Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells |
KR20230149857A (ko) | 2016-07-07 | 2023-10-27 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항체-애쥬번트 접합체 |
CA3043480A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
KR101995533B1 (ko) * | 2017-03-21 | 2019-07-02 | 한국화학연구원 | [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
WO2019166946A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
KR20230146098A (ko) | 2018-05-23 | 2023-10-18 | 화이자 인코포레이티드 | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
AU2019274654B2 (en) | 2018-05-23 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for CD3 and uses thereof |
WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
MX2022006578A (es) | 2019-12-17 | 2022-07-04 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos. |
CN116323668A (zh) | 2020-07-17 | 2023-06-23 | 辉瑞公司 | 治疗性抗体及其用途 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
JP2816229B2 (ja) * | 1990-04-27 | 1998-10-27 | 株式会社日立製作所 | 光学的情報記録媒体及びその製造方法並びに光学的情報記録媒体を用いた装置 |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
CA2093132C (en) | 1990-10-05 | 2002-02-26 | John F. Gerster | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
US5378848A (en) | 1992-02-12 | 1995-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
AU681687B2 (en) | 1993-07-15 | 1997-09-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
ES2290969T3 (es) | 1996-10-25 | 2008-02-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
EP0894797A4 (en) | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ2ヘルパーt細胞選択的免疫応答抑制剤 |
JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体 |
JPH11108156A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-20 | Tochigi Fuji Ind Co Ltd | デファレンシャル装置 |
UA67760C2 (ru) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Имидазонафтиридины и их применение для индуцирования биосинтеза цитокинов |
JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
JPH11255926A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Toray Ind Inc | シリコーン成型品およびその製造方法 |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
CZ20012446A3 (cs) | 1999-01-08 | 2002-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění sliznice |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6558951B1 (en) | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
WO2002046749A2 (en) | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
EP1401437A1 (en) | 2001-06-15 | 2004-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,236 patent/US6541485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 MX MXPA01012598A patent/MXPA01012598A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 KR KR1020017015845A patent/KR20020008223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 PT PT00938205T patent/PT1198232E/pt unknown
- 2000-06-08 NZ NZ515968A patent/NZ515968A/en unknown
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015656 patent/WO2000076518A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 TR TR2001/03576T patent/TR200103576T2/xx unknown
- 2000-06-08 RU RU2001132570/04A patent/RU2265020C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DE DE60030293T patent/DE60030293T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 AU AU53281/00A patent/AU766565B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 ES ES00938205T patent/ES2270839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CA CA002376296A patent/CA2376296A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-08 CN CNB008087598A patent/CN1181070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 DK DK00938205T patent/DK1198232T3/da active
- 2000-06-08 EE EEP200100668A patent/EE05065B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PL PL00352257A patent/PL352257A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 SK SK1797-2001A patent/SK17972001A3/sk unknown
- 2000-06-08 HU HU0201664A patent/HUP0201664A2/hu unknown
- 2000-06-08 JP JP2001502851A patent/JP2003501473A/ja active Pending
- 2000-06-08 EP EP00938205A patent/EP1198232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 AT AT00938205T patent/ATE337007T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 IL IL14657200A patent/IL146572A0/xx unknown
- 2000-06-08 BR BR0014214-0A patent/BR0014214A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-09 NO NO20015504A patent/NO320853B1/no unknown
- 2001-11-29 HR HR20010889A patent/HRP20010889A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-27 HK HK02107183.0A patent/HK1047224A1/zh unknown
-
2003
- 2003-01-28 US US10/352,604 patent/US6780873B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2265020C2 (ru) | Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе | |
RU2248975C2 (ru) | Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе | |
US6784188B2 (en) | Urea substituted imidazoquinolines | |
RU2295343C2 (ru) | Амидозамещенные имидазохинолины | |
RU2302418C2 (ru) | Карбамидзамещенные имидазохинолиновые эфиры | |
US20040229897A1 (en) | Amide substituted imidazoquinolines | |
EP1642580B1 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
EP1438958A1 (en) | Carbamate substituted imidazoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090609 |