RU2248975C2 - Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе - Google Patents

Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2248975C2
RU2248975C2 RU2001132139/04A RU2001132139A RU2248975C2 RU 2248975 C2 RU2248975 C2 RU 2248975C2 RU 2001132139/04 A RU2001132139/04 A RU 2001132139/04A RU 2001132139 A RU2001132139 A RU 2001132139A RU 2248975 C2 RU2248975 C2 RU 2248975C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butyl
quinolin
amino
imidazo
alkyl
Prior art date
Application number
RU2001132139/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001132139A (ru
Inventor
Стефен Л. КРУКС (US)
Стефен Л. КРУКС
Кайл Дж. ЛИНДСТРОМ (US)
Кайл Дж. ЛИНДСТРОМ
Брайон А. МЕРРИЛЛ (US)
Брайон А. МЕРРИЛЛ
Майкл ДЖ. РАЙС (US)
Майкл Дж. РАЙС
Original Assignee
3М Инновейтив Пропертиз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3М Инновейтив Пропертиз Компани filed Critical 3М Инновейтив Пропертиз Компани
Publication of RU2001132139A publication Critical patent/RU2001132139A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2248975C2 publication Critical patent/RU2248975C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым имидазохинолинам формулы 1:
Figure 00000001
где R, R1, R2 и n имеют значения, указанные в описании, обладающим действием иммуномодуляторов, индуцирующих биосинтез цитокинов у животных при лечении различных патологий, в том числе вирусных и неоплазических заболеваний. Изобретение также относится к фармацевтическому препарату для индукции интерферона-α или α-фактора некроза опухоли, способу индукции биосинтеза цитокинов у животных и способам лечения вирусных заболеваний и неоплазменных патологий у животных. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 7 с. и 16 з.п. ф-лы, 10 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к имидазохиолиновым соединениям с сульфонамидным или сульфамидным замещением в положении 1и к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов, индуцирующих биосинтез цитокинов у животных, и при лечении различных патологий, в том числе вирусных и неоплазических заболеваний.
В первом заслуживающем доверии сообщении о циклической системе 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Бэкман и др. (Backman et al., J.Org.Chem. 15, 1278-1284 (1950)) описывают синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для возможного использования в качестве противомалярийного средства. Впоследствии, были описаны синтезы различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинов. Например, Джэйн и др. (Jain et al., J.Med.Chem. 11, pp.87-92 (1968)) синтезировали соединение 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин для использования в качестве противосудорожного и сердечно-сосудистого средства. Баранов и др. (Baranov et al., Chem.Abs. 85, 94362 (1976)) также сообщали о нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинах, а Берени и др. (Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem., 18, 1537-1540 (1981)) описали некоторые 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолины.
Впоследствии выяснилось, что некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их замещенные в положении 2 производные могут применяться в качестве антивирусных средств, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Они описаны, в том числе, в патентах США №4689338, 4698348, 4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640, которые все инкорпорированы в настоящее изобретение путем отсылки.
Как видно, например, из WO 98/30562, ЕР 894797 и WO 00/09506, интерес к циклическим имидазохинолиновым системам сохраняется. ЕР 894797 описывает амидозамещенные имидазохинолиновые соединения, которые могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, тогда как WO 00/09506 описывает имидазохинолиновые соединения, содержащие сульфонамидный заместитель, в котором сульфонамидный азот является частью насыщенного гетероциклического кольца. Тем не менее, сохраняется потребность в соединениях, способных модулировать иммунный ответ, индуцирующих биосинтез цитокинов или активирующих другие механизмы.
Мы открыли новый класс соединений, которые могут применяться для индукции у животных биосинтеза цитокинов. В соответствии с этим, в настоящем изобретении представлены соединения Формулы I:
Figure 00000002
где R, R1 и R2 определены ниже.
Соединения Формулы I могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов или иным способом модулировать иммунный ответ при их введении животным. Это позволяет применять эти соединения для лечения различных патологий, таких как вирусные заболевания и опухоли, чувствительных к таким изменениям иммунного ответа.
Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективные количества соединения Формулы I, и методы индукции биосинтеза цитокинов у животных, лечения вирусной инфекции и/или лечения неоплазических патологий у животных путем введения животному эффективного количества соединения Формулы I.
Помимо этого, представлены методы синтеза соединений Формулы I и промежуточных продуктов, используемых в синтезе этих соединений.
Как сказано выше, в настоящем изобретении представлены соединения Формулы I:
Figure 00000003
где
связи, изображенные пунктирной линией, могут как присутствовать, так и отсутствовать
R1 - это -алкил-NR3-SO2-Х-R4;
Х - это связь или -NR5-;
R4 - это фенил, нафтил, тиенил, хинолинил, изохинолинил; тетрагидрохинолинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил, пирролидинил, алкил или алкенил каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
- фенил, замещенный NO2;
- O-алкил;
- СООН;
- СО-O-алкил;
- S(O)0-2-алкил;
- (алкил)0-1-NR3R3;
- (алкил)0-1-NR3СО-O-алкил;
- (алкил)0-1-NR3-СО-алкил;
- (алкил)0-1-NR3-СО-замещенный фенил;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
- СО-галогеналкоксил;
- NO2;
- CN; и в случае алкила, оксогруппа;
R2 выбирается из группы, в которую входят:
- водород;
- алкил;
- фенил;
- алкил-O-алкил; и
- алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из:
- фенил, замещенный алкоксилом;
каждый из R3 независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10;
R5 выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10; либо R4 и R5 в совокупности могут образовывать кольцо пиперазина, пиперидина, тиоморфолина или пирролидина;
n - это число 0
или его фармацевтически приемлемая соль.
Получение соединений
Иминоазохинолины настоящего изобретения можно получить в соответствии со Схемой реакции I, в которой R, R1, R2 и n определены выше.
На стадии (1) Схемы реакции I 4-хлор-3-нитрохинолин Формулы II взаимодействует с амином формулы R1NH2, в которой R1 определен выше, с образованием 3-нитрохинолин-4-амина Формулы III. Реакцию можно осуществить, прибавляя амин к раствору соединения Формулы II в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, с возможным нагреванием. Многие хинолины Формулы II - это известные соединения (см., например, патент США №4689338 и ссылки в нем).
На стадии (2) Схемы реакции I 3-нитрохинолин-4-амин Формулы III восстанавливается до хинолин-3,4-диамина Формулы IV. Восстановление предпочтительно проводить на обычном гетерогенном катализаторе гидрирования, таком как платина на угле или палладий на угле. Реакцию удобно осуществлять в аппарате Парра в соответствующем растворителе, таком как изопропиловый спирт или толуол.
На стадии (3) Схемы реакции I хинолин-3,4-диамин Формулы IV взаимодействует с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1 Н-имидазо[4,5-с]хинолина Формулы V. Эквивалентом карбоновой кислоты вполне могут служить галогениды, простые ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы обеспечить желаемый заместитель R2 в Формуле V. Например, триэтилортоформиат позволит получить соединение, в котором R2 - это водород, а использование триэтилортоацетата приводит к соединению, в котором R2 - это метил. Реакция может протекать как в отсутствие растворителя, так и в таком инертном растворителе, как толуол. Реакцию проводят при значительном нагревании с тем, чтобы удалять любые спирты или воду, образующиеся в качестве побочных продуктов реакции.
На стадии (4) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин Формулы V под действием обычного окислителя, способного образовывать N-оксиды, окисляется до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида Формулы VI. Реакцию предпочтительно проводить путем взаимодействия раствора соединения Формулы V в хлороформе с 3-хлорбензойной кислотой при комнатных условиях.
На стадии (5) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид Формулы VI аминируют с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы VII, которая является одним из вариантов Формулы I. Стадия (5) включает в себя (i) взаимодействие соединения Формулы VI с ацилирующим агентом, а затем (ii) взаимодействие продукта этой реакции с аминирующим агентом. Часть (i) стадии (5) включает в себя взаимодействие N-оксида Формулы VI с ацилирующим агентом. В качестве ацилирующих агентов целесообразно использовать алкил- или арилсульфонилхлориды (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды предпочтительны. Наиболее предпочтителен паратолуолсульфонилхлорид. Часть (ii) стадии (5) включает в себя взаимодействие продукта из части (i) с избытком аминирующего агента. В качестве аминирующих агентов целесообразно использовать аммиак (например, в виде гидроокиси аммония) или соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Гидроокись аммония предпочтительна. Реакцию предпочтительно осуществлять путем растворения N-оксида Формулы VI в инертном растворителе, таком как дихлорметан, прибавляя к раствору ацилирующий агент, а затем медленно прибавляя аминирующий агент. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить обычными способами.
По-другому стадию (5) можно провести путем (i) взаимодействия N-оксида Формулы VI с изоцианатом с последующим (ii) гидролизом полученного продукта. Часть (i) включает в себя взаимодействие N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа подсоединена к карбонильной группе. К предпочтительным изоцианатам относятся трихлоацетилизоцианат и ароилизоцианаты, например, бензоилизоцианат. Взаимодействие изоцианата с N-оксидом протекает в безводных условиях путем прибавления изоцианата к раствору N-оксида в таком инертном растворителе, как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает в себя гидролиз продукта, полученного в части (i). Гидролиз можно осуществлять обычными методами, такими как нагревание в присутствии воды или низшего спирта, либо в присутствии такого катализатора, как гидроокись щелочного металла или низшего алкоголята.
Схема реакции I
Figure 00000004
Соединения настоящего изобретения, в которых R1 - это сульфонамид, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции II, где R1, R2, R4 и n определены выше, а m - это число от 1 до 20.
Согласно Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VII взаимодействует с сульфонилхлоридом Формулы IX с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин или N,N-диизопропилэтиленамин. Многие 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины - это известные соединения, см., например, патент США №6069149 (Намба (Namba)); другие легко получаются известными синтетическими методами. Многие сульфонилхлориды Формулы IX являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Схема реакции II
Figure 00000005
Соединения настоящего изобретения, в которых R1 - это сульфонамид, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции III, где R1, R2, R4 и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.
Согласно Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с ангидридом сульфоновой кислоты Формулы XI с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин или N,N-диизопропилэтиленамин. Реакцию можно проводить также при комнатной температуре в ацетонитриле. Многие ангидриды сульфоновых кислот Формулы XI являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Схема реакции III
Figure 00000006
Третичные сульфонамиды настоящего изобретения также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции IV, где R1, R2, R3, R4 и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.
Согласно Схеме реакции IV аминоалкилзамещенный 1 Н-имидазо[4,5-с]хинолинилсульфонамид Формулы Х взаимодействует с галогенидом Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре, прибавляя к раствору соединения Формулы Х в N,N-диметилформамиде сначала гидрид натрия, а затем галогенид в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин или N,N-диизопропилэтиленамин. Многие галогениды Формулы XII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Схема реакции IV
Figure 00000007
Соединения настоящего изобретения, в которых R1 содержит сульфамидную группу, могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R1, R2, R4, R5 и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.
На стадии (1) Схемы реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с сульфурилхлоридом с образованием на месте сульфамоилхлорида Формулы XIV. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор сульфурилхлорида в дихлорметане к раствору соединения Формулы VIII дихлорметане в присутствии одного эквивалента 4-(диметиламино)пиридина. Реакцию предпочтительно проводить при пониженной температуре (-78°С). По окончании прибавления реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры.
На стадии (2) Схемы реакции V амин Формулы R5R4NH взаимодействует с сульфамоилхлоридом Формулы XIV с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинилсульфамида Формулы XV, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор, содержащий 2 эквивалента амина и 2 эквивалента триэтиламина в дихлорметане, к реакционной смеси из стадии (1). Прибавлять раствор предпочтительно при пониженнной температуре (-78°С). По окончании прибавления реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Схема реакции V
Figure 00000008
Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VI, где R2, R3, R4 и R5 определены выше, a m - это число от 1 до 20.
На стадии (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVI восстанавливается до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XVII. Реакцию восстановления предпочтительно проводить путем суспендирования или растворения соединения Формулы XVI в трифторуксусной кислоте, добавления каталитических количеств оксида платины (IV) и помещения реакционной смеси под давление водорода. Реакцию удобно проводить в аппарате Парра. Продукт или его соль можно выделить обычными методами.
На стадии (2а) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVII взаимодействует с образованием соединения Формулы XVIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Если R3 - это водород, то реакцию можно осуществить в одну стадию с помощью методов, описанных в представленных выше Схемах реакций II и III, используя тетрагидроимидазохинолин Формулы XVII вместо имидазохинолина Формулы VIII. Если R3 - это не водород, то реакцию можно осуществить в две стадии, причем первая стадия проводится с помощью методов, описанных в представленных выше Схемах реакций II и III, а вторая стадия проводится по методу в соответствии со Схемой реакции IV, используя тетрагидроимидазохинолиновый аналог имидазохинолина. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
На стадии (2b) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVII взаимодействует с образованием соединения Формулы XIX, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно осуществить методом, описанным в Схеме реакции V, используя тетрагидроимидазохинолин Формулы XVII вместо имидазохинолина Формулы VIII. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.
Схема реакции VI
Figure 00000009
Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения также можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VII, где R, R2, R3, R4, R5 и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.
На стадии (1) Схемы реакции VII 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбамат Формулы XX гидролизуется до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XXI. Реакцию можно осуществить путем растворения соединения Формулы XX в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. Помимо этого, соединение Формулы XX можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбаматы Формулы XX можно получить синтетическим методом, описанным в патенте США №5352784 (Николаидис (Nikolaides)). Продукт или его соль выделяют обычными методами.
Стадии (2а) и (2b) можно провести способом, аналогичным представленному в Схеме реакции VI.
Схема реакции VII
Figure 00000010
Некоторые соединения Формулы 1 легко можно получить из других соединений Формулы I. Например, соединения, в которых заместитель R4 содержит хлоралкильную группу, могут взаимодействовать с амином с образованием заместителя R4, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; соединения, в которых заместитель R4 содержит нитрогруппу, могут восстанавливаться до соединения, в которых заместитель R4 содержит первичный амин.
В рамках настоящего изобретения, термиными “алкил”, “алкенил”, “алкинил” и приставка “-алк” обозначают как линейные и разветвленные, так и циклические группы, т.е. циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, тогда как алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода.
Предпочтительны группы, содержащие до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 атомов углерода, входящих в циклы. Примерами циклических групп могут служить циклопропил, циклогексил и адамантил.
Термином “галогеналкил” обозначают группы, замещенные одним или более галогенным атомами, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены на атомы галогена. Это также относится к группам, в названии которых содержится приставка “галогеналк-”. Примерами приемлемых галогеналкильных групп могут служить хлорметил, трифторметил и т.п.
В рамках настоящего изобретения, термином “арил” обозначают ароматические кольца и циклические системы. Примерами арильных групп могут служить фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термином “гетероарил” обозначают ароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). К приемлемым гетероарильным группам относятся фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, тетразолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и т.п.
Термином “гетероциклил” обозначают неароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). Примерами гетероциклических групп могут служить пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, фурил, тиазолидинил, имидазолинил и т.п.
Если не указано иное, термины “замещенный циклоалкил”, “замещенный арил”, “замещенный гетероарил” и “замещенный гетероциклил” подразумевают, что кольца или циклические системы дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо отбираемыми из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио, гидроксил, галоген, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил (например, трифторметоксил), нитрогруппа, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил, алканоилтио и, в случае циклоалкила и гетероциклила, кетогруппа.
В структурных формулах, представляющих соединения настоящего изобретения, некоторые связи изображены пунктирными линиями. Такие линии означают, что связи, изображенные пунктирной линией могут как присутствовать, так и отсутствовать. Соответственно, Формулой I могут быть описаны как имидазохинолиновые соединения, так и тетрагидроимидазохинолиновые соединения.
Настоящее изобретение включает в себя описанные в нем соединения в любой из их фармацевтически приемлемых форм, в том числе такие изомеры, как диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты, полиморфы и т.п.
Фармацевтические препараты и биологическая активность
Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат терапевтически эффективное количество соединения Формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
В рамках настоящего изобретения, термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, достаточное для проявления такого терапевтического эффекта, как индукция цитокинов, противоопухолевая активность и/или противовирусная активность. Хотя точное количество активного соединения в фармацевтическом препарате настоящего изобретения может меняться в зависимости от таких известных специалистам в данной области факторов, как физическая и химическая природа соединения и природа носителя, а также схема приема препарата, следует понимать, что препараты настоящего изобретения должны содержать активного ингредиента достаточно для того, чтобы организм получил дозу соединения от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно - от 10 мг/кг до 5 мг/кг. Могут быть использованы любые обычные лекарственные формы, такие как таблетки, лепешки, парентеральные препараты, сиропы, кремы, мази, аэрозольные препараты, черескожные пластыри, пластыри на слизистую и т.п.
В опытах, проведенных по описанным ниже методикам, было показано, что соединения настоящего изобретения индуцируют синтез некоторых цитокинов. Эти результаты показывают, что такие соединения могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, способных несколькими разными способами модифицировать иммунный ответ, что позволяет применять их для лечения различных отклонений.
К цитокинам, которые могут быть индуцированы вследствие введения соединений настоящего изобретения, вообще говоря, относятся α-интерферон (α-ИФН), α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и некоторые интерлейкины (ИЛ). Цитокины, биосинтез которых могут индуцировать соединения настоящего изобретения, включают α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6, 10, 12 и различные другие цитокины. Среди прочих эффектов, цитокины ингибируют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает их эффективным средством для лечения вирусных заболеваний и опухолей.
Помимо индуцирования синтеза цитокинов, соединения настоящего изобретения оказывают воздействие и на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, под действием вырабатываемых цитокинов, скорее всего, повышается активность клеток естественных киллеров. Эти соединения также могут активировать макрофаги, что, в свою очередь, стимулирует выделение окиси азота и продукцию дополнительных цитокинов. Кроме того, эти соединения могут способствовать пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов.
Соединения настоящего изобретения также могут повлиять на приобретенный иммунный ответ. Например, хотя считается, что не существует какого-либо воздействия на Т-лимфоциты или прямой индукции цитокинов Т-лимфоцитов, введение этих соединений косвенно индуцирует продукцию цитокина γ-ИФН Т-хелпера 1-го типа (Тh-1) и ингибирует продукцию цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 Т-хелпера 2-го типа (Тh-2). Такая активность указывает на то, что эти соединения являются эффективным средством при лечении таких заболеваний, где требуется активизация Тh-1 ответа и/или подавление Тh-2 ответа, то есть, ожидается, что эти соединения будут полезны в лечении, например, таких атопических заболеваний, как атопический дерматит, астма и аллергический ринит, как системная красная волчанка; а также в качестве адъювантной вакцины для клеточно опосредованного иммунитета; и возможно для лечения рецидивирующих грибковых заболеваний и хламидий.
Способность этих соединений модифицировать иммунный ответ делает их полезными в лечении широкого спектра отклонений. Благодаря их способности индуцировать выработку таких цитокинов, как α-ИФН и/или α-ФНО, эти соединения особенно эффективны при лечении вирусных заболеваний и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность предполагает, что соединения настоящего изобретения эффективны при лечении таких и не только таких заболеваний, как вирусные заболевания, к которым относятся остроконечная бородавка; обычная бородавка; подошвенная бородавка; гепатит В, гепатит С, вирус простого герпеса типа I и типа II; кантагиозный моллюск; ВИЧ; цитомегаловирус; вирус ветряной оспы; интраэпителиальные неоплазии, такие как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, папилломавирус человека (ПВЧ) и связанные с ним неоплазии; грибковые заболевания, например, кандидозный, аспергиллезный и криптококковый менингит; неоплазические патологии, например, базально-клеточная карцинома; лейкемический ретикулез, саркома Капоши, почечно-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, миелогенная лейкемия, множественная миелома, меланома, не-ходжкинская лейкома, кожная Т-клеточная лимфома, другие виды рака; паразитические заболевания, например, pneumocystis carnii, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз; а также бактериальные инфекции, например, туберкулез, mycobacterium avium. Кроме того, с помощью соединений настоящего изобретения можно лечить такие заболевания, как экзема; эозинофилия; врожденная тромбоцитэмия; лепра; рассеянный склероз; синдром Омена; болезнь Боуэна; боуэновидный папулез. Эти соединения также способствуют заживлению ран, в том числе хронических язв, и стимулируют его.
Таким образом, настоящее изобретение представляет способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного путем введения в него эффективного количества соединения Формулы I. Количество соединения, эффективное для индукции биосинтеза цитокинов - это количество, достаточное для того, чтобы один или несколько типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, стали продуцировать один или несколько таких цитокинов, как, например α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6, 10 и 12, которое превысило бы базовый уровень этих цитокинов. Точное количество может меняться, в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако, скорее всего, это будет доза от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Настоящее изобретение также представляет способ лечения вирусных инфекций у животных и способ лечения неоплазических состояний у животных, включающий в себя введение в организм эффективного количества соединения Формулы I. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусного заболевания, это такое количество, которое вызывает ослабление одного или более признаков инфекции, таких как вирусное поражение, вирусная нагрузка, уровень продукции вируса и смертность, по сравнению с контрольной группой животных, не подвергавшихся воздействию соединения. Точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Количество соединения, эффективное для лечения неоплазического состояния, это такое количество, которое приводит к уменьшению размера опухоли или количества очагов опухолей. Опять же, точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг.
Далее настоящее изобретение описывается на примерах, которые предназначены только для иллюстрации, а вовсе не для ограничения.
Пример 1
N1-[4-(4-Aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид
Figure 00000011
5-Диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорид (1,82 г, 6,74 ммоль) прибавляют к смеси N,N-диизопропилэтиламина (1,23 мл, 7,06 ммоль), дихлорметана (15 мл) и 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (2,0 г, 6,42 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. К смеси прибавляют метанол до получения прозрачного раствора. К реакционной смеси прибавляют силикагель, а затем удаляют растворители. Силикагель помещают в колонку, а затем элюируют хлороформом с пошаговым градиентом до соотношения хлороформ / метанол 9:1. Полученный продукт перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида и деионизированной воды, выделяя 2,5 г N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамида в виде желтого кристаллического вещества с температурой плавления 223-224°С. Элементный анализ: Теоретически рассчитано для С30Н36N6О2S: %С 66,15; %Н 6,66; %N 15,43; Экспериментально найдено: %С 66,36; %Н 6,34; %N 15,23.
Пример 2
N1-[4-(4-Амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид
Figure 00000012
Суспензию 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,5 г, 2,0 ммоль) в пиридине (250 мл) нагревают до 60°С до растворения амина.
Раствору дают остыть до приблизительно 30°С, а затем медленно прибавляют 5-диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорид (0,5 г, 1,8 ммоль). Через 1 час прибавляют еще 0,3 г 5-диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорида. Реакционную смесь нагревают до 60°С и при этой температуре оставляют на ночь. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из пропилацетата. Выход: твердый N1-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид с температурой плавления 200-201°С.
Пример 3
N2-[4-(4-Aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-2-тиофенсульфонамид
Figure 00000013
2-Тиофенсульфонилхлорид (0,3 г в 10 мл дихлорметана, 1,6 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,5 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и пиридине (0,8 мл). В течение нескольких часов реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, а затем прибавляют дополнительную порцию 2-тиофенсульфонилхлорида (0,1 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь, а затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол), а фракции, содержащие продукт, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (МgSO4), фильтруют, и после концентрации получают 0,2 г N2-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-2-тиофенсульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 137,5-141,5°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,00 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (двойной дублет, J=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (шир. с., 1Н), 7,61 (двойной дублет, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,54 (двойной дублет, J=3,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (триплет, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (ср., 1Н), 7,15 (ср., 1Н), 6,44 (шир. с., 2Н), 4,47 (триплет, J=7,4 Гц, 2Н), 2,87 (ср., 4Н), 1,80 (ср., 4Н), 1,58-1,38 (ср., 4Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 см-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 457,1606 (457,1606 рассчитано для C22H27N5O2S2); Элементный анализ: теор. для C22H27N5O2S2: С - 57,74; Н - 5,95; N - 15,30; эксп.: С - 57,50; Н - 5,98; N - 15,15.
Пример 4
N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-фенилметансульфонамид
Figure 00000014
2-Толуолсульфонилхлорид (0,5 г в 10 мл дихлорметана, 2,7 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,75 г, 2,4 ммоль) в дихлорметане (115 мл) и пиридине (1 мл). В течение 4 часов реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, а затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол, Rf 0,16). Фракции, содержащие продукт, соединяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (МgSO4), фильтруют и концентрируют. После конечной перекристаллизации из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром получают 0,65 г N-[4-(4-амино-2-бутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-фенилметансульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 197,0-199,5°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,02 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (двойной дублет, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,42 (двойной триплет, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,35-7,23 (ср., 1Н), 7,12 (триплет, J=5,4 Гц, 1Н), 6,46 (шир. с., 2Н), 4,49 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 4,29 (с., 2Н), 2,91 (ср., 4Н), 1,83-1,42 (ср., 8Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 см-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 465, 2204 (465, 2198 рассчитано для С26Н31N5O2S); Элементный анализ: теор. для C25H31N5O2S: С - 64,49; Н - 6,71; N - 15,04; эксп.: С - 64,15; Н - 6,71; N - 15,00.
Пример 5
N1-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-бензолсульфонамид
Figure 00000015
2-Бензолсульфонилхлорид (0,45 мл в 10 мл дихлорметана, 3,5 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (1,0 г, 3,2 ммоль) в дихлорметане (140 мл) и пиридине (0,8 мл). В течение 4 часов реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, а затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол, Rf 0,28) с последующей перекристаллизацией из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром. Выход: 1,14 г N1-[4-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-1-бензолсульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 75,5-79,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 7,99 (дублет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (дублет, J=7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (ср., 5Н), 7,42 (ср., 5Н), 7,25 (ср., 1Н), 6,43 (шир. с., 2Н), 4,45 (триплет, J=7,6 Гц, 2Н), 2,87 (триплет, J=7,7 Гц, 2Н), 2,78 (ср., 2Н), 1,79 (ср., 4Н), 1,55-1,40 (ср., 4Н), 0,95 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 451,2036 (451,2042 рассчитано для C24H29N5O2S); Элементный анализ: теор. для C24H29N5O2S: С - 63,83; Н - 6,47; N - 15,51; эксп.: С - 63,89; Н - 6,42; N - 15,30.
Пример 6
N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
Figure 00000016
Метансульфоновый ангидрид (0,6 г, 3,4 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (1,0 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Через несколько минут образуется осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток разделяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фракции отделяют, и органическую фракцию сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Получается сырой твердый продукт белого цвета. После перекристаллизации из метилацетата получают белый кристаллический N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид с температурой плавления 195,1-196,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,04 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н), 7,61 (двойной дублет, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (двойной триплет, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,26 (двойной триплет, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (триплет, J=5,7 Гц, 1Н), 6,44 (шир. с., 2Н), 4,52 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 3.02-2,86 (ср., 7Н), 1,82 (ср., 4Н), 1,62 (ср., 2Н), 1,46 (квадруплет, J=7,4 Гц, 2Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 см-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 389, 1889 (389, 1885 рассчитано для C19H27N5O2S);
Элементный анализ: теор. для C19H27N5O2S: С - 58,59; Н - 6,99; N - 17,98; эксп. С - 58,26; Н-6,64; N-17,69.
Пример 7
N1-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-3-нитро-1-бензолсульфонамид гидрохлорид
Figure 00000017
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 5, 3-нитробензолсульфонилхлорид соединяют с 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амином. N1-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-нитро-1-бензолсульфонамид выделяют в виде хлоргидратной соли (белое твердое вещество) с температурой плавления 176,0-178,2°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8.70 (оч. шир., с., 2Н), 8,49-8,42 (ср., 2Н), 8,21-8,17 (ср., 2Н), 8,06 (триплет, J=5,7 Гц, 1Н), 7,88-7,81 (ср., 2Н), 7,71 (триплет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,57 (триплет, J=7,7 Гц, 1Н), 4,56 (триплет, J=7,3 Гц, 2Н), 2,94 (триплет, J=7,7 Гц, 2Н), 2,86 (ср., 2Н), 1,81 (ср., 4Н), 1,60-1,42 (ср., 4Н), 0,96 (триплет, J=7,3 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3096, 2954, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 см-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 496,1897 (496,1893 рассчитано для C24H28N6O4S); Элементный анализ: теор. для C24H28N6O4S·HCl·H2O: С - 52.31; Н - 5.67; N - 15,25; эксп.: С - 52.26; Н - 5.46; N - 15,09.
Пример 8
N1-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-амино-1-бензолсульфонамид гидрохлорид
Figure 00000018
В раствор N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-нитро-1-бензолсульфонамида гидрохлорида (0,4 г) в метаноле (250 мл) загружают каталитическое количество 10% палладия на угле (0,085 г). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (50 фунт/кв.дюйм; 3,44·105 Па) и в течение 2 часов встряхивают в аппарате Парра. Затем реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. После перекристаллизации твердого продукта из пропанола-2 получают 0,18 г желтовато-белого кристаллического N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-амино-1-бензолсульфонамида гидрохлорида с температурой плавления 110,2°С (разл.). ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,70 (оч. шир., с., 2Н), 8,22 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н), 7,83 (дублет, J=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (триплет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (триплет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (триплет, J=5,9 Гц, 1Н), 7,15 (триплет, J=7,9 Гц, 1Н), 6,95 (триплет, J=1,9 Гц, 1Н),6,84 (дублет, J=7,7 Гц, 1Н), 6,73 (двойной дублет, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,63 (шир., с., 2Н), 4,56 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 2,77 (квадруплет, J=6,3 Гц, 2Н), 1,83 (ср., 4Н), 1,60-1,40 (ср., 4Н), 0,97 (триплет, J=7,3 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084, 754, 735, 686 см-1;
Масс-спектрометрия (электронный удар) m/е 466,2150 (466, 2151 рассчитано для C24H30N6O2S); Элементный анализ: теор. для C24H30N6O2S·HCl·0,25H2O: С - 56,79; Н - 6,26; N - 16,56, Cl - 6,98; эксп.: С - 56,87; Н - 6,22; N - 16,19, Cl - 7,22.
Пример 9
N1-[4-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-нитро-1-бензолсульфонамид гидрохлорид
Figure 00000019
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 5, 4-нитробензолсульфонилхлорид соединяют с 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амином. N1-[4-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-нитро-1-бензолсульфонамид выделяют в виде хлоргидратной соли (белое твердое вещество) с температурой плавления 96,0°С (разл.). ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,70 (оч. шир., с., 2Н), 8,38-8,34 (ср., 2Н), 8,19 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н), 8,09 (триплет, J=5,6 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (ср., 2Н), 7,80 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н), 7,68 (триплет, J=7,4 Гц, 1Н), 7,54 (триплет, J=7,2 Гц, 1Н), 4,55 (триплет, J=7,4 Гц, 2Н), 2,94 (триплет, J=7,7 Гц, 2Н), 2,86 (квадруплет, J=6,2 Гц, 2Н), 1,80 (ср., 4Н), 1,58 (ср., 4Н), 1,45 (квадруплет, J=7,5 Гц, 2Н), 0,96 (триплет, J=7,3 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 см-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 496, 1902 (496, 1893 рассчитано для C24H28N6O4S); Элементный анализ: теор. для С24Н28N6O4S·НСl·0,85Н2O: С - 52.57; Н - 5.64; N - 15,33; эксп.: С - 52.57; Н - 5.46; N - 15,33.
Пример 10
N1-[4-(4-Aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-4-амино-1-бензолсульфонамид гидрохлорид
Figure 00000020
В раствор N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-нитро-1-бензолсульфонамида гидрохлорида (0,38 г) в метаноле (250 мл) загружают каталитическое количество 10% палладия на угле (0,085 г). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (50 фунт/кв.дюйм; 3,44·105 Па) и в течение 2 часов встряхивают в аппарате Парра. Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. После перекристаллизации твердого продукта из пропанола-2 получают 0,34 г желтовато-белого порошка N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-амино-1-бензолсульфонамида гидрохлорида с температурой плавления 203,1-205,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 8,65 (оч. шир, с., 2Н), 8,21 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (ср., 1Н), 7,71 (триплет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (триплет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,38 (дублет, J=8,7 Гц, 1Н), 7,13 (триплет, J=5,9 Гц, 1Н), 6,60 (дублет, J=8,7 Гц, 1Н), 5,92 (шир., с., 2Н), 4,55 (триплет, J=7,6 Гц, 2Н), 2,96 (триплет, J=7,6 Гц, 2Н), 2,70 (квадруплет, J=6,4 Гц, 2Н), 1,81 (ср., 4Н), 1,58-1,43 (ср., 4Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 см-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 466,2145 (466,2151 рассчитано для C24H30N6O2S); Элементный анализ: теор. для C24H30N6O2S·HCl: С - 57,30; Н - 6,21; N - 16,71; эксп.: С - 57,36; Н - 6,31;N - 16,21.
Пример 11
N5-[4-(4-Aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-5-изохинолинсульфонамид
Figure 00000021
Суспензию изохинолин-5-сульфонилхлорида гидрохлорида (0,83 г в 50 мл пиридина, 3,1 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (1,0 г, 3,2 ммоль) в дихлорметане (175 мл). Раствор приобретает ярко-желтый цвет, и в течение 4 часов его выдерживают при комнатной температуре. Прибавляют еще 0,18 г изохинолин-5-сульфонилхлорида гидрохлорида и поддерживают реакцию в течение еще 60 часов. Желтый раствор концентрируют под вакуумом, растворяют в дихлорметане и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фракцию сушат (МgSO4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол). Выход: 0,7 г N5-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-изохинолинсульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 96,0°С (разл.). ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 9,44 (дублет, J=0,7 Гц, 1Н), 8,64 (дублет, J 6,1 Гц, 1Н), 8,41-8,35 (ср., 2Н), 8,30 (двойной дублет, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,11 (триплет, J=5,6 Гц, 1Н) 7,92 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,75 (дублет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,61 (двойной дублет, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (двойной триплет, J=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,22 (двойной триплет, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,47 (шир. с., 2Н), 4,38 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 2,86-2,74 (ср., 4Н), 1,78-1,63 (ср., 4Н), 1,50-1,34 (ср., 4Н), 0,94 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/е 502,2151 (502,2151 рассчитано для С27Н30N6O2S); Элементный анализ: теор. для C27H30N6O2S: С - 64,52; Н - 6,02; N - 16,72; эксп.: С - 64,03; Н - 6,03; N - 16,55.
Пример 12
N-[4-(4-Амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
Figure 00000022
Метансульфоновый ангидрид (0,19 г, 1,1 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (1,0 г, 3,2 ммоль) в дихлорметане (75 мл) и ацетонитриле (100 мл). Реакцию поддерживают в течение 60 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол). Фракции, содержащие продукт, соединяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (МgSO4), фильтруют и концентрируют. Выход: N-[4-(4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 78,1-79,5°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 7,99 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (двойной дублет, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (ср., 1Н), 7,27-7,21 (ср., 3Н), 6,98 (триплет, J=5,7 Гц, 1Н), 6,89 (дублет, J=8,7 Гц, 1Н), 6,58 (шир. с, 2Н), 4,45 (шир. с., 2Н), 4,33 (с., 2Н), 3,72 (с., 3Н), 2,87 (ср., 5Н), 1,55 (шир. с., 2Н; Масс-спектрометрия (химическая ионизация (ХИ)) m/е 454 (М+Н).
Пример 13
N-[4-(4-Амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-1-бутансульфонамид
Figure 00000023
Раствор 1-(4-аминобутил)-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (9,3, 36 мкмоль) в 10 мл дихлорметана в пробирке с завинчивающейся крышкой охлаждают до -5°С. Прибавляют бутансульфонилхлорид (45 мкмоль) в виде 0,3 М раствора в дихлорметане; в ходе прибавления и в течение 15 секунд после его окончания через смесь пропускают аргон. Смесь оставляют на ночь при -5°С. Прибавляют аминометиловую полистирольную смолу (приблизительно 90 мг, 0,62 мг-экв/г, 100-200 меш, ф. “Бахем” (Bachem)) и смесь нагревают до кипения и встряхивают при 600 об/мин в течение 3 часов. Для того, чтобы удалить смолу, смесь фильтруют через колонку Poly-Prep (Bio-Rad №731-1550). Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток очищают методом полупрепаративной жидкостной хроматографии на системе Джилсона (Gilson) (колонка Rainin Microsorb C18, 21,4×250 мм, размер частиц 8 мкм, поры 60
Figure 00000024
, 10 мл/мин, градиентное элюирование от 2 до 95% Б в течение 25 минут, 5-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Твердое вещество растворяют приблизительно в 3 мл смеси дихлорметан / метанол 2/1 и для того, чтобы выделить свободный амин, в течение 2 часов встряхивают с 80 мг (300 мкмоль) диизопропиламинометил-полистирольной смолой (Argonaut PS-DIEA, 3,86 ммоль/г), а затем фильтруют, и твердый продукт высушивают под вакуумом. Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении (ХИАД)) m/е 376,16 (М+Н).
Пример 14
N1-{4-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетратдро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-4-фтор-1-бензолсульфонамид
Figure 00000025
В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 5, 1-(4-аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин соединяют с фторбензолсульфонилхлоридом. После перекристаллизации из смеси н-пропилацетат / метанол 4/1 получают белый кристаллический N1-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-4-фтор-1-бензолсульфонамид с температурой плавления 191,0-193,0°С. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-D6) δ 7,86-7,81 (ср., 2Н), 7,45-7,39 (ср., 2Н), 5,65 (шир. с., 2Н), 4,15 (ср., 2Н), 3,76 (триплет, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (ср., 3Н), 3,00 (триплет, J=6,7 Гц, 2Н), 2,90 (шир. с., 2Н), 2,78 (ср., 2Н), 2,65 (шир. с., 2Н), 1,75 (шир. с., 4Н), 1,61 (ср., 2Н), 1,43 (ср., 2Н); Масс-спектрометрия (ХИ) m/е 476 (М+Н); Элементный анализ: теор. для С23Н30FN5O3S: %С 58,09; %Н 6,36; %N 14,73; эксп.: %С 58,37; %Н 6,35; %N 14,60.
Пример 15
N1-[4-(4-Aминo-2-фeнил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-фтор-1-бензолсульфонамид
Figure 00000026
Часть А
Раствор бензоилхлорида (5,3 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре медленно прибавляют к раствору трет-бутил-N-{4-[(3-аминохинолин-4-ил)амино]бутил}карбамата (12,5 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (250 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Получают трет-бутил-N-{4-[(3-(бензоиламино)хинолин-4-ил)амино]бутил}карбамат гидрохлорид в виде твердого белого вещества.
Часть Б
Триэтиламин (7,26 г, 71,7 ммоль) прибавляют к раствору материала, полученного в Части А, в этаноле и в течение 2 дней кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют и получают сиропообразную жидкость оранжевого цвета. Хромато-масс-спектрометрический анализ этой жидкости выявил в ней содержание как целевого продукта, так и исходного материала. Жидкость растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют триметиламин (5 мл) и бензоилхлорид (1,9 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 суток, и анализ, проведенный в этот момент методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показал, что реакция не завершена. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в изопропиловом спирте (150 мл). Добавляют триметиламин (5 мл), и оставляют реакционную на ночь кипеть с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель; элюирование 10% метанолом в дихлорметане). Содержащие продукт фракции соединяют и концентрируют под вакуумом. После перекристаллизации остатка из ацетонитрила получают 6,7 г твердого трет-бутил-N-[4-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата с температурой плавления 158-159°С.
Часть В
Хлорпероксибензойную кислоту (1,05 эквивалентов 65%) медленно небольшими порциями прибавляют к раствору трет-бутил-N-[4-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамата (6,56 г, 15,75 ммоль) в дихлорметане (120 мл). Через 3 часа реакцию останавливают 1%-ным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Разделяют слои. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Органические фракции соединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Получается сироп светло-оранжевого цвета. Этот сироп перетирают с диэтиловым эфиром в порошок. Получается 6,8 г светло-коричневго твердого трет-бутил-N-[4-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида с температурой плавления 178-181°С.
Часть Г
Раствор трет-бутил-N-[4-(2-фен ил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида (6,8 г, 15,75 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждают на ледяной бане. Прибавляют концентрированную гидроокись аммония (30 мл). В течение 30 минут небольшими порциями прибавляют тозилхлорид (3,0 г, 15,75 ммоль).
Реакционную смесь оставляют на ночь отогреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливают водой (350 мл). Разделяют слои. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Органические фракции соединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с образованием твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Это вещество очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель; элюирование 10% метанолом в дихлорметане). Выход продукта 4,8 г. Основную часть материала переносят в следующую стадию. Небольшую часть перекристаллизовывают из толуола, и получается твердый трет-бутил-N-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбамат с температурой плавления 182-183°С. Элементный анализ: теор. для C25H29N5O2: %С 69,58; %Н 6,77; %N 16,22; эксп.: %С 69,86; %Н 6,95; %N 15,80.
Часть Д
Материал из Части Г растворяют в метаноле (15 мл) и 1Н соляной кислоте (100 мл), а затем нагревают и в течение 2 часов кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до объема около 50 мл. При добавлении концентрированной гидроокиси аммония до рН 12 осадка не образуется. С помощью 1Н соляной кислоты рН доводят до 7. Смесь экстрагируют дихлорметаном, а затем этилацетатом. Водный слой упаривают досуха. Остаток растворяют в воде (50 мл), а затем в течение 36 часов непрерывно экстрагируют кипящим хлороформом. После упаривания хлороформенного экстракта под вакуумом образуется твердый продукт светло-коричневого цвета. После перекристаллизации этого продукта из ацетонитрила получается 2,5 г 1-(4-амино)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина в виде желтовато-белого вещества с температурой плавления 175-177°С. Элементный анализ: теор. для C20H21N5: %С 72,48; %Н 6,39; %N 21,13; эксп.: %С 72,72; %Н 6,32; %N 20,71.
Часть Е
1-(4-Амино)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (0,331 г, 1,0 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (35 мл) и раствор остужают до 4°С. Медленно прибавляют раствор 4-фторбензолсульфонилхлорида (0,194 г, 1,0 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь оставляют на выходные дни медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливают, прибавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Слои разделяют и после упаривания органического слоя получают светло-желтое твердое вещество. Этот материал перекристаллизовывают из изопропилового спирта, а затем очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель; элюирование 10% метанолом в дихлорметане). Чистые фракции соединяют и концентрируют. После перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 0,2 г светло-желтого твердого N-[4-(4-амино-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-фтор-1-бензолсульфоамида с температурой плавления 214-216°С. Элементный анализ: теор. для C26H24FN5O2S: %С: 63,79; %Н 4,94; %N 14,30; эксп.: %С: 63,19; %Н 4,85; %N 13,90; Масс-спектрометрия М+1=490,2.
Пример 16
N-[4-(4-Амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
Figure 00000027
В соответствии с общей методикой, описанной в Части Е Примера 15, 1-(4-амино)-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (0,331 г, 1,0 ммоль) взаимодействует с метансульфоновым ангидридом с образованием белого твердого N-[4-(4-амино-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида с температурой плавления 234-235°С. Масс-спектрометрия М+1=410,2.
Примеры 17-33
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II.
1-(2-Аминоэтил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (25 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). По очереди прибавляют диизопропилэтиламин (11 мкл, 1,2 эквивалента), дихлорметан (1 мл) и сульфонилхлорид (1,1 эквивалента). На 2 часа ампулу помещают во встряхиватель, а затем на 0,5 часа в ультразвуковую камеру. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ЖХВД (колонка Capcell Pak C18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфонамида (см. табл. 1).
Таблица 1
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
17
Figure 00000028
 390.2
18
Figure 00000029
 460.2
19
Figure 00000030
 430.1
20
Figure 00000031
 424.1
21
Figure 00000032
 504.0
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
22
Figure 00000033
 492.0
23
Figure 00000034
 438.1
24
Figure 00000035
 534.0
25
Figure 00000036
 480.2
26
Figure 00000037
 466.2
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
27
Figure 00000038
 454.1
28
Figure 00000039
 438.1
29
Figure 00000040
 450.1
30
Figure 00000041
 475.1
31
Figure 00000042
 474.2
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
32
Figure 00000043
 474.1
33
Figure 00000044
 517.2
Пример 34
N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]метансульфонамид трифторацетат
Figure 00000045
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной для примеров 17-33, за исключением того, что вместо сульфонилхлорида используют 1,1 эквивалента метансульфонового ангидрида. (Экспериментально найденная молекулярная масса=362,2).
Пример 35
N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил] трифторметансульфонамид трифторацетат
Figure 00000046
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной для примеров 17-33, за исключением того, что, вместо сульфонилхлорида, используют 1,1 эквивалента трифторметансульфонового ангидрида. (Экспериментально найденная молекулярная масса=416,1).
Примеры 36-40
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II.
1-(2-Аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (25 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). По очереди прибавляют диизопропилэтиламин (14 мкл, 1,0 эквивалент), дихлорметан (1 мл) и сульфонилхлорид (1,0 эквивалент). На 0,5 часа ампулу помещают во встряхиватель, и за это время почти все переходит в раствор. Несколько позже образуется осадок. Добавляют немного метанола, и осадок растворяется. Реакционную смесь еще на один час помещают во встряхиватель, а затем на 0,5 часа в ультразвуковую камеру. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ЖХВД (колонка Capcell Pak C18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфонамида (см. табл.2).
Таблица 2
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
36
Figure 00000047
 390.1
37
Figure 00000048
 482.1
38
Figure 00000049
 418.1
39
Figure 00000050
 452.1
40
Figure 00000051
 466.1
Примеры 41-52
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции II.
1-(2-Аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (25 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). По очереди прибавляют диизопропилэтиламин (14 мкл, 1,0 эквивалент), дихлорметан (1 мл) и сульфонилхлорид (1,0 эквивалент). Примерно на 60 минут ампулу помещают в ультразвуковую камеру при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфонамида (см. табл.3).
Таблица 3
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
41
Figure 00000052
 502.1
42
Figure 00000053
 502.1
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
43
Figure 00000054
 503.2
44
Figure 00000055
 458.1
45
Figure 00000056
 494.2
46
Figure 00000057
 578.2
47
Figure 00000058
 508.3
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
48
Figure 00000059
 520.1
49
Figure 00000060
 466.2
50
Figure 00000061
 478.2
51
Figure 00000062
 418.2
52
Figure 00000063
 560.1
Пример 53
N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]трифторметансульфонамидтрифторацетат
Figure 00000064
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной для примеров 41-52, за исключением того, что, вместо сульфонилхлорида, используют 1,0 эквивалент трифторметансульфонового ангидрида. (Экспериментально найденная молекулярная масса=444,1).
Примеры 54-71
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции IV.
Часть А
Каталитическое количество оксида платины (IV) прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (2,75 г, 10,8 ммоль) в трифторуксусной кислоте (150 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (3,44×105 Па). Проведенный через 1 неделю масс-спектрометрический анализ показывает присутствие в реакционной смеси как исходного материала, так и тетрагидрированного продукта. К реакционной смеси добавляют свежий катализатор и продолжают гидрирование при 50 фунтов на кв. дюйм (3,44×105 Па). Через 2 недели для того, чтобы удалить катализатор, смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 1Н соляной кислоте (120 мл), и в течение 1 часа перемешивают раствор при комнатной температуре. Раствор расщелачивают 50%-ным едким натром до рН 10 и экстрагируют дихлорметаном (5 раз по 100 мл). Экстракты соединяют и концентрируют под вакуумом. Выход: 2,08 г твердого белого 1-(4-аминобутил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина.
Часть Б
1-(2-Аминобутил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (25 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). По очереди прибавляют диизопропилэтиламин (11 мкл, 1,2 эквивалента), дихлорметан (1 мл) и сульфонилхлорид (1,1 эквивалента). Примерно на 6 часов ампулу помещают во встряхиватель. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, анализируют ее на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Pak C18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфонамида (см. табл.4).
Таблица 4
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
54
Figure 00000065
 366.2
55
Figure 00000066
 366.1
56
Figure 00000067
 436.2
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
57
Figure 00000068
 406.1
58
Figure 00000069
 400.1
59
Figure 00000070
 434.0
60
Figure 00000071
 468.0
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
61
Figure 00000072
 526.0
62
Figure 00000073
 456.1
63
Figure 00000074
 442
64
Figure 00000075
 414
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
65
Figure 00000076
 430
66
Figure 00000077
 508.0
67
Figure 00000078
 414.1
68
Figure 00000079
 426.1
Пример № Структура свободного основания Экспериментально найденная молекулярная масса
69
Figure 00000080
 451.1
70
Figure 00000081
 450.1
71
Figure 00000082
 493.1
Пример 72
N-[4-(4-Амино-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид трифторацетат
Figure 00000083
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной для примеров 54-71, за исключением того, что, вместо сульфонилхлорида, используют 1,1 эквивалента метансульфонового ангидрида. (Экспериментально найденная молекулярная масса=338,2).
Примеры 73-201
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с методом, описанной выше в Схеме реакции II, с помощью следующей общей методики.
1Н-Имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Прибавляют диизопропилэтиламин (1,2 эквивалента) в дихлорметане (1 мл). Прибавляют раствор, содержащий сульфонилхлорид (1,1 эквивалента) в дихлорметане (~1 мл). Примерно на 2-16 часов (обычно на 2 часа) ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Рак С18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфонамида (см. таблицу 5).
Таблица 5
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
73
Figure 00000084
 526.2
74
Figure 00000085
 432.2
75
Figure 00000086
 600.3
76
Figure 00000087
 578.2
77
Figure 00000088
 530.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
78
Figure 00000089
 530, 532.0
79
Figure 00000090
 565.0
80
Figure 00000091
 520.1
81
Figure 00000092
 512.1
82
Figure 00000093
 452.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
83
Figure 00000094
 497.1
84
Figure 00000095
 496.1
85
Figure 00000096
 536.1
86
Figure 00000097
 531.0, 533.0
87
Figure 00000098
 470.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
88
Figure 00000099
 497.1
89
Figure 00000100
 526.2
90
Figure 00000101
 542.0
91
Figure 00000102
 536.1
92
Figure 00000103
 520.0, 522.0
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
93
Figure 00000104
 488.1
94
Figure 00000105
 471.1
95
Figure 00000106
 470.1
96
Figure 00000107
 528.1
97
Figure 00000108
 511.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
98
Figure 00000109
 508.1
99
Figure 00000110
 537.9
100
Figure 00000111
 516.0, 518.0
101
Figure 00000112
 492.0, 494.0
102
Figure 00000113
 603.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
103
Figure 00000114
 520.1
104
Figure 00000115
 482.1
105
Figure 00000116
 560.0, 562
106
Figure 00000117
 484.1
107
Figure 00000118
 522.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
108
Figure 00000119
 364.1
109
Figure 00000120
 432.0
110
Figure 00000121
 519.1
111
Figure 00000122
 392.2
112
Figure 00000123
 460.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
113
Figure 00000124
 468.2
114
Figure 00000125
 547.3
115
Figure 00000126
 406.1
116
Figure 00000127
 420.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
117
Figure 00000128
 434.1
118
Figure 00000129
 454.1
119
Figure 00000130
 468.1
120
Figure 00000131
 472.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
121
Figure 00000132
 472.1
122
Figure 00000133
 472.1
123
Figure 00000134
 473.1
124
Figure 00000135
 484.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
125
Figure 00000136
 484.1
126
Figure 00000137
 488.1
127
Figure 00000138
 488.1
128
Figure 00000139
 488.0
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
129
Figure 00000140
 490.1
130
Figure 00000141
 490.1
131
Figure 00000142
 494.0
132
Figure 00000143
 496.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
133
Figure 00000144
 496.1
134
Figure 00000145
 496.2
135
Figure 00000146
 499.1
136
Figure 00000147
 499.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
137
Figure 00000148
 508.1
138
Figure 00000149
 513.1
139
Figure 00000150
 514.1
140
Figure 00000151
 514.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
141
Figure 00000152
 518.0
142
Figure 00000153
 522.1
143
Figure 00000154
 522.0, 524.0
144
Figure 00000155
 522.0, 524.0
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
145
Figure 00000156
 522.0, 524.0
146
Figure 00000157
 522.0, 524.0
147
Figure 00000158
 522.0, 524.0
148
Figure 00000159
 528.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
149
Figure 00000160
 528.0, 530.0
150
Figure 00000161
 528.0, 530.0
151
Figure 00000162
 532, 534.0
152
Figure 00000163
 532, 534.0
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
153
Figure 00000164
 538.1
154
Figure 00000165
 538.1
155
Figure 00000166
 538, 540.0
156
Figure 00000167
 580.0
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
157
Figure 00000168
 605.1
158
Figure 00000169
 454.2
159
Figure 00000170
 468.2
160
Figure 00000171
 479.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
161
Figure 00000172
 532.2
162
Figure 00000173
 479.1
163
Figure 00000174
 486.1
164
Figure 00000175
 490.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
165
Figure 00000176
 498.1
166
Figure 00000177
 498.1
167
Figure 00000178
 502.1
168
Figure 00000179
 502.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
169
Figure 00000180
 504.2
170
Figure 00000181
 504.1
171
Figure 00000182
 505.2
172
Figure 00000183
 506.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
173
Figure 00000184
 506.2
174
Figure 00000185
 506.2
175
Figure 00000186
 510.3
176
Figure 00000187
 510.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
177
Figure 00000188
 513.2
178
Figure 00000189
 513.2
179
Figure 00000190
 513.2
180
Figure 00000191
 524.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
181
Figure 00000192
 526.2
182
Figure 00000193
 530.2
183
Figure 00000194
 532.2
184
Figure 00000195
 534.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
185
Figure 00000196
 533.1
186
Figure 00000197
 536.1, 538.1
187
Figure 00000198
 544.1
188
Figure 00000199
 546.3
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
189
Figure 00000200
 556, 558.1
190
Figure 00000201
 556, 558.1
191
Figure 00000202
 556, 558.1
192
Figure 00000203
 562, 564.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
193
Figure 00000204
 567.2
194
Figure 00000205
 580.3
195
Figure 00000206
 593.2
196
Figure 00000207
 606.0, 608.0, 609.9
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
197
Figure 00000208
 610.0, 612.0, 614.0
198
Figure 00000209
 616, 618.1
199
Figure 00000210
 616.0, 617.9, 620.0
200
Figure 00000211
 528.3
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
201
Figure 00000212
 522.2
Примеры 202-213
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции VI.
Часть А
Исходные тетрагидрохинолинамины получают следующим образом. Каталитическое количество оксида платины (IV) прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (2,2 г, 7,06 ммоль) в трифторуксусной кислоте (200 мл). В течение 6 суток реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (3,44×105 Па). Для того, чтобы удалить катализатор, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток соединяют с 1Н соляной кислотой (100 мл) и в течение 2 часов нагревают на паровой бане. Смесь охлаждают, расщелачивают гидроокисью аммония, а затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют под вакуумом и получают твердый 1-(4-аминобутил)-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин с температурой плавления 63-67°С.
Каталитическое количество оксида платины (IV) прибавляют к раствору 1-(4-аминобутил)-2-метоксиэтил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (7,7 г, 24,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (250 мл). Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (3,44×105 Па). За ходом реакции следят по хромато-масс-спектрометру. Через 7, 11 и 17 дней после начала реакции добавляют дополнительные количества катализатора. Через 25 дней реакция завершается. Для того, чтобы удалить катализатор, смесь фильтруют через слой ускорителя фильтрования целит (Celite®) и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток соединяют с 1Н соляной кислотой (100 мл) и оставляют на ночь перемешиваться. Смесь расщелачивают гидроокисью аммония до рН 11, а затем экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 300 мл). Экстракты соединяют и концентрируют под вакуумом. Выход: 3,5 г твердого 1-(4-аминобутил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метоксиэтил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина.
Часть Б
С помощью методики, описанной для примеров 73-201, тетрагидроимидазохинолинамины из части А взаимодействуют с соответствующим сульфонилхлоридом с образованием нужного сульфонамида (см. табл.6).
Таблица 6
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
202
Figure 00000213
 394.20
203
Figure 00000214
 422.1
204
Figure 00000215
 462.1
205
Figure 00000216
 470.1
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
206
Figure 00000217
 549.2
207
Figure 00000218
 410.2
208
Figure 00000219
 424.2
209
Figure 00000220
 438.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
210
Figure 00000221
 458.1
211
Figure 00000222
 472.2
212
Figure 00000223
 532.2
213
Figure 00000224
 551.2
Пример 214
N-[4-(4-Амино-6,7,8,9-тетрагидро-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамидтрифторацетат
Figure 00000225
Это соединение получают в соответствии с методикой, описанной для примеров 202-213, за исключением того, что вместо сульфонилхлорида используют метансульфоновый ангидрид.
Пример 215
N-[4-(4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-метил-3,5-диметилизооксазоло-4-сульфонамидтрифторацетат
Figure 00000226
Часть А
В соответствии с общей методикой из примера DC001, 1-(4-аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин взаимодействует с 3,5-диметилоксазол-4-сульфонилхлоридом с образованием N-[4-(4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-метил-3,5-диметилизооксазоло-4-сульфонамида трифторацетата.
Часть Б
Гидрид натрия (5,8 мг) прибавляют к раствору материала из части А (25,4 мг) в диметилформамиде. К реакционной смеси прибавляют иодометан (3,2 мкл) и в течение 2 часов встряхивают реакционную смесь при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Capcell Рак С18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Лиофилизованный материал второй раз очищают полупрепаративной ВЭЖХ при тех же условиях за исключением того, что градиентное элюирование от 5 до 95% Б протекает не за 10 минут, а за 60 минут. Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного амида.
Пример 216
N-[4-(4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-метилтрифторметансульфонамидтрифторацетат
Figure 00000227
Это соединение получают в соответствии с общей методикой, описанной выше в примере 215, за исключением того, что вместо сульфонилхлорида в части А используют трифторметансульфоновый ангидрид.
Примеры 217-221
Соединения в примерах, представленных в приведенной ниже таблице, получают в соответствии со следующей общей методикой.
1 Н-Имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Прибавляют дихлорметан (2 мл) и диизопропилэтиламин (1,2 эквивалента). Прибавляют диметилсульфамоилхлорид (1,1 эквивалента). Примерно на 2-4 часа ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ЖХВД (колонка Capcell Pak C18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфамида (см. табл.7).
Таблица 7
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
217
Figure 00000228
 393.1
218
Figure 00000229
 421.2
219
Figure 00000230
 483.3
220
Figure 00000231
 423.2
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
221
Figure 00000232
 425.1
Примеры 222-228
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с общей методикой синтеза, описанной выше в Схеме реакции V.
1-(4-Аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (50 мг) помещают в ампулу на 2 драхмы (7,4 мл). Прибавляют 4-(диметиламино)пиридин (19 мг, 1,0 эквивалент) в дихлорметане (800 мкл). Ампулу запаивают и охлаждают до -78°С на бане сухой лед / ацетон. Прибавляют сульфурилхлорид (186 мкл 1М раствора в дихлорметане). Примерно на 30 минут ампулу помещают во встряхиватель, а затем снова охлаждают до -78°С. В отдельную ампулу загружают амин общей формулы R4R5NН (2,0 эквивалента), триэтиламин (2,0 эквивалента) и дихлорметан (1 мл) и охлаждают до -78°С. Раствор амина / триэтиламина прибавляют в первую ампулу. Примерно на 1 час ампулу помещают во встряхиватель при комнатной температуре. Для того, чтобы подтвердить образование целевого продукта, реакционную смесь анализируют на хромато-масс-спектрометре. Растворитель удаляют, а остаток очищают полупрепаративной ЖХВД (колонка Capcell Pak С18, 35 мм×20 мм, размер частиц 5 мкм, 20 мл/мин, градиентное элюирование от 5 до 95% Б в течение 10 минут, 2-минутная задержка на 95% Б, где А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, а Б=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, включение сбора фракций детектируется по пику 254 нм). Фракции, полученные полупрепаративной жидкостной хроматографией, анализируют на хромато-масс-спектрометре ЖХ-ХИАД/МС и соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют. Образуется трифторацетатная соль нужного сульфамида (см. табл.8).
Таблица 8
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
222
Figure 00000233
 449.2
223
Figure 00000234
 475.3
224
Figure 00000235
 469.1
225
Figure 00000236
 490.2
226
Figure 00000237
 497.1
227
Figure 00000238
 533.2
228
Figure 00000239
 479.1
Примеры 229-231
Соединения, представленные ниже в Таблице, получают в соответствии с методом, описанным в примерах 222-228, за исключением того, что амин общей формулы R4R5NH взаимодействует с сульфурилхлоридом с образованием промежуточного сульфамоилхлорида, который затем реагирует с 2 эквивалентами 1-(4-аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (см. табл.9).
Таблица 9
Пример № Структура свободного основания Масс-спектрометрия (ХИАД) m/e
229
Figure 00000240
 447.1
230
Figure 00000241
 449.2
231
Figure 00000242
 483.2
ИНДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА
Для изучения индукции цитокинов соединениями настоящего изобретения была использована система клеток крови человека in vitro. Метод основан на измерении уровня (а) интерферона и фактора некроза опухоли (ИФН и ФНО, соответственно), секретируемых в культуральную среду, как описано Тестерманом и др (Testerman et al, "Cytokine induction by Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995))
Приготовление клеток крови для культуры
Цельную кровь забирают из вены здорового человека и помещают в пробирки. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяют из цельной крови в градиенте плотности путем центрифугирования с использованием прибора Histipaque®-1077 (ф. Sigma Chemicals, St.Louis, МО). Мононуклеары периферической крови суспендируют в концентрации 3-4×106 клеток/мл в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глютамина и 1% смеси пеницилина и стрептомицина (полная среда RPMI). Суспензию МКПК вносят в 48-луночные плоскодонные стерильные планшеты для культуры тканей (ф. Costar, Cambridge, МА, или ф. Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), в которых находятся равные объемы полной среды RPMI, содержащей тестируемый препарат.
Приготовление препарата
Препарат солюбилизируют в диметилсульфоксиде (ДМСО). Конечная концентрация ДМСО для добавления в культуральные лунки не должна превышать 1%.
Инкубация
Раствор тестируемого препарата в концентрации 60 мкМ вносят в первую лунку, содержащую полную среду RPMI, затем делают серию последовательных разведении (3- или 10-кратных). Суспензию МКПК затем добавляют в лунки в равных объемах, что позволяет добиться необходимого спектра концентраций тестируемого препарата. Конечная концентрация суспензии МКПК составляет 1,5-2×106 клеток/мл. Плашки закрывают стерильными пластиковыми крышками и подвергают аккуратному перемешиванию и далее инкубируют в течение 18-24 часов при температуре 37°С в атмосфере с 5%-ной концентрацией двуокиси углерода.
Выделение
Плашки центрифугируют в течение 5-10 минут в режиме 1000 об/мин (~200×g) при температуре 4°С. Супернатант извлекают из клеточной культуры стерильной полипропиленовой пипеткой и переносят в стерильные полипропиленовые пробирки. Полученные пробы хранят до анализа при температуре от -30 до -70°С. Затем пробы тестируют на содержание α-интерферона и α-фактора некроза опухоли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА) [ELISA].
Анализ методом ТИФА (ELISA) на содержание α-интерферона и α-фактора некроза опухоли.
Метод ТИФА позволяет определить концентрацию α-интерферона с помощью набора - Human Multi-Species kit (ф. PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ).
Концентрация α-фактора некроза опухоли определяют с помощью набора для ТИФА от ф. Genzyme, Cambridge, МА; ф. R&D Systems, Minneapolis, MN; или ф. Pharmigen, San Diego, CA)
Таблица, приведенная ниже, демонстрирует найденную наименьшую концентрацию каждого препарата для индукции фактора некроза опухоли. “**” - отражает отсутствие индукции в какой-либо из тестированных концентраций (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 и 30 мкМ); “***” - отражает отсутствие индукции в какой-либо из тестированных концентраций (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 и 10 мкм) (см. табл.10).
Таблица 10
Индукция цитокинов в клетках человека
Номер
примера		 Наименьшая эффективная концентрация (мкМ)
Интерферон Фактор некроза опухоли
1 0,12 3,33
2 ** **
3 0,01 **
6 0,00017 1,11
7 0,01 **
9 0,04 **
11 0,01 1,11
13 10 **
17 1,11 3,33
18 3,33 **
19 0,12 3,33
20 0,12 3,33
21 1,11 30
22 0,37 **
23 0,12 10
24 0,12 30
25 3,33 **
26 10 **
27 1,11 30
28 1,11 30
29 0,37 10
30 1,11 **
31 1,11 **
32 1,11 **
33 1,11 10
34 0,04 0,37
35 1,11 10
36 0,0015 3,33
37 0,01 1,11
38 0,0015 0,37
40 0,0015 3,33
41 0,01 **
42 0,01 **
43 0,04 **
44 0,0015 1,11
45 0,37 **
46 0,37 **
47 0,37 **
48 0,37 10
50 0,12 **
51 0,0015 0,37
52 0,12 10
53 0,01 3,33
54 10 **
55 3,33 **
56 ** **
57 3,33 **
58 3,33 **
59 3,33 **
60 ** **
61 3,33 **
62 ** **
63 ** **
64 3,33 **
65 3,33 **
66 ** 30
67 10 **
68 10 **
69 10 **
70 ** **
71 ** 30
72 3,33 **
73 0,001 0,1
74 0,001 0,01
75 *** ***
76 *** ***
77 0,001 1
78 0,001 0,1
79 0,01 1
80 1 10
81 0,001 1
82 0,001 1
83 0,001 1
84 1 10
85 1 ***
86 0,01 1
87 0,001 1
88 0,01 1
89 0,001 1
90 0,01 1
91 0,01 1
92 0,1 10
93 0,001 0,1
94 0,001 1
95 0,001 1
96 1 ***
97 0,1 10
98 1 ***
99 0,1 10
100 0,01 10
101 0,01 10
102 0,001 10
103 0,1 10
104 0,01 ***
105 1 10
106 1 1
107 1 ***
108 0,1 10
109 1 10
110 10 ***
111 0,001 10
112 0,0001 ***
113 0,0001 ***
114 0,01 ***
116 0,001 1
117 0,0001 1
120 0,0001 1
121 0,0001 10
122 0,0001 1
123 0,0001 10
127 0,0001 10
128 0,0001 1
131 0,0001 1
138 0,0001 10
148 0,0001 1
152 0,0001 10
154 0,001 10
158 0,0001 1
159 0,0001 0,1
160 0,001 1
161 0,01 10
184 0,0001 1
200 0,01 0,1
202 0,0001 1
203 0,0001 1
204 0,0001 1
205 0,0001 1
206 1 ***
207 0,001 1
208 0,0001 1
209 0,0001 0,1
210 0,0001 1
211 0,0001 1
212 0,0001 0,01
213 0,0001 1
214 0,01 10
215 0,01 1
217 1 ***
218 0,0001 1
220 0,0001 1
221 0,0001 1
224 0,0001 10
226 0,0001 0,1
227 0,001 ***
229 0,0001 0,1
230 0,0001 1
231 0,0001 1
В описании настоящего изобретения рассмотрены некоторые примеры его осуществления. Приведенные выше подробное описание и примеры представлены здесь только для ясности понимания, и из них не следует каких-либо ограничений. Специалистам в данной области понятно, что возможны многочисленные изменения в описанных примерах осуществления, не меняющие сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения ограничен не конкретными деталями описанных здесь составов и структур, а лишь формулировками нижеследующей формулы изобретения.

Claims (23)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000243
где
связи, изображенные пунктирной линией, могут как присутствовать, так и отсутствовать,
R1 - это -алкил-NR3-SO2-Х-R4;
Х - это связь или -NR5-;
R4 - это фенил, нафтил, тиенил, хинолинил, изохинолинил; тетрагидрохинолинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил, пирролидинил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
- фенил, замещенный NO2;
- O-алкил;
- СООН;
- СО-O-алкил;
- S(O)0-2-алкил;
- (алкил)0-1-NR3R3;
- (алкил)0-1-NR3СО-О-алкил;
- (алкил)0-1-NR3-СО-алкил;
- (алкил)0-1-NR3-СО- фенил;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
- СО-галогеналкоксил;
- NO2;
- CN; и в случае алкила, оксогруппа;
R2 выбирается из группы, в которую входят:
- водород;
- алкил;
- фенил;
- алкил-O-алкил; и
- алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из:
- фенил, замещенный алкоксилом;
каждый из R3 независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10;
R5 выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C1-10; либо R4 и R5 в совокупности могут образовывать кольцо пиперазина, пиперидина, тиоморфолина или пирролидина;
n - это число 0,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х - это связь.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R3 - это водород.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 - это -(CH2)2-4-NR3-SO2-R4.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 выбирается из группы, в которую входят фенил, нафтил, тиенил, хинолинил, изохинолинил; тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил, пирролидинил и алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:
- алкил;
- фенил;
- фенил, замещенный NO2;
- O-алкил;
- СООН;
- СО-O-алкил;
- S(O)0-2-алкил;
- (алкил)0-1-NR3R3;
- (алкил)0-1-NR3СО-О-алкил;
- (алкил)0-1-NR3-СО-алкил;
- (алкил)0-1-NR3-СО-фенил;
- галоген;
- галогеналкил;
- галогеналкоксил;
- СО-галогеналкоксил;
- NO2;
- CN; и в случае алкила, оксогруппа;
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил С1-4; алкил C1-4-О-алкил C1-4.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что пунктирные связи в нем отсутствуют.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х - это -NR5-.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R1 - это -(CH2)2-4-NR3-SO2-NR5-R4.
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил C1-4; алкил C1-4-О-алкил C1-4.
11. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R4 и R5 в совокупности образуют замещенное или незамещенное пирролидиновое, тиоморфолиновое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо с возможностью замещения алкилом или С-(O)-O-алкил.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что R3 - это водород.
13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил C1-4; алкил C1-4-О-алкил C1-4.
14. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R4 и R5 - это алкилы.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R3 - это водород.
16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R2 выбирается из группы, в которую входят водород; алкил; и С1-4алкил-О-С1-4-алкил.
17. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R3 - это водород.
18. Соединение, выбираемое из группы, в которую входят:
N2-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-2-тиофенсульфонамид;
N1-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-1-бензолсульфонамид;
N8-[2-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-8-хинолинсульфонамид;
N1-[2-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-1-бензолсульфонамид;
N8-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-8-хинолинсульфонамид;
N2-[4-(4-aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-2-тиофенсульфонамид;
N2-[4-(4-aминo-6,7,8,9-тeтpaгидpo-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-2-тиофенсульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-6,7,8,9-тeтpaгидpo-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-1-бензолсульфонамид;
N8-[4-(4-амино-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-8-хинолинсульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-6,7,8,9-тeтpaгидpo-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-6,7,8,9-тeтpaгидpo-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-4-фтор-1-бензолсульфонамид;
N1-[4-(4-амино-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-фтор-1-бензолсульфонамид;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил}метансульфонамид;
N2-{2-[4-aминo-2-(этoкcимeтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]этил}-2-тиофенсульфонамид;
N1-{2-[4-aминo-2-(этoкcимeтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]этил}-1-нафталинсульфонамид;
N-{2-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид;
N2-{2-[4-aминo-2-(2-мeтoкcиэтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]бyтил}-2-тиофенсульфонамид;
N1-{4-[4-aминo-2-(2-мeтoкcиэтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]бyтил}-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид;
N1-{4-[4-aминo-2-(2-мeтoкcиэтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]бyтил}-4-фтор-1-бензолсульфонамид;
N1-{4-[4-aминo-2-(2-мeтoкcиэтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]бyтил}-3-фтор-1-бензолсульфонамид;
N1-{4-[4-aминo-2-(2-мeтoкcиэтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]бyтил}-1-бензолсульфонамид;
N8-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]бутил}-8-хинолинсульфонамид;
N2-{4-[4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]бутил}-8-тиофенсульфонамид;
N-[4-(4-aмино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N2-[4-(4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-2-тиофенсульфонамид;
N1-[4-(4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид;
N1-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-1-бензолсульфонамид;
N1-{4-[4-амино-2-(метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид;
N'-{2-[4-aминo-2-(этoкcимeтил)-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил]этил}-N,N-диметилульфамид;
N'-{2-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N,N-диметилульфамид;
N'-{2-{4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-N,N-диметилульфамид;
N'-[4-(4-aминo-2-бyтил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бутил]-N,N-диметилульфамид;
N'-[4-(4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N,N-диметилульфамид;
N4-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]бутил}-4-тиоморфолинсульфонамид;
N1-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-1-пирролидинсульфонамид;
N1-[4-(4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-фтор-1-бензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-бутил-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид; и N-[4-(4-амино-2-бутил-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]фенилметансульфонамид;
19. Соединение, выбираемое из группы, в которую входят:
N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-5-(димeтилaминo)-1-нафталинсульфонамид;
N2-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-2-тиофенсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-фенилметансульфонамид;
N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-1-бензолсульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-3-нитpo-1-бензолсульфонамид;
N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-амино-1-бензолсульфонамид;
N1-[4-(4-aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-4-нитpo-1-бензолсульфонамид;
N1-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-амино-1-бензолсульфонамид;
N5-[4-(4-aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-5-изохинолинсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-метансульфонамид;
N1-[4-(4-амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-1-бутансульфонамид;
N1-{4-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]бутил}-4-фтор-1-бензолсульфонамид;
N1-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-4-фтор-1-бензолсульфонамид; и
N-[4-(4-амино-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид.
20. Фармацевтический препарат для индукции интерферона-α или α-фактора некроза опухоли, включающий в себя терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2, или 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ индукции биосинтеза цитокинов у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или 2, или 8.
22. Способ лечения вирусных заболеваний у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или 2, или 8.
23. Способ лечения неоплазических патологий у животных, включающий в себя введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или 2, или п.8.
Приоритет от 10.06.1999
По пунктам 1, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23 в случае, если радикал R4 представляет фенил; -O-алкил; -СО-O-алкил; -S-(O)0-2-алкил; оксогруппу; галоген; NO2; а радикал R2 выбирают из группы, в которую входят: водород; -алкил; -фенил; и по п.19, в случае когда соединение представляет N1-[4-(амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-1-бутансульфамид.
От 07.06.2000
По пунктам 1, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23 при всех остальных значениях указанных радикалов и других признаков и по пунктам 4; 7; 9; 11; 12; 13; 18.
RU2001132139/04A 1999-06-10 2000-06-08 Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе RU2248975C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13836599P 1999-06-10 1999-06-10
US60/138,365 1999-06-10
US09/589,216 2000-06-07
US09/589,216 US6331539B1 (en) 1999-06-10 2000-06-07 Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001132139A RU2001132139A (ru) 2003-08-20
RU2248975C2 true RU2248975C2 (ru) 2005-03-27

Family

ID=26836139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001132139/04A RU2248975C2 (ru) 1999-06-10 2000-06-08 Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6331539B1 (ru)
EP (1) EP1198233B1 (ru)
JP (1) JP4833466B2 (ru)
KR (1) KR100781428B1 (ru)
CN (1) CN1249061C (ru)
AT (1) ATE336249T1 (ru)
AU (1) AU772179B2 (ru)
BR (1) BR0011433B1 (ru)
CA (1) CA2376305C (ru)
CY (1) CY1108536T1 (ru)
CZ (1) CZ303287B6 (ru)
DE (1) DE60030126T2 (ru)
DK (1) DK1198233T3 (ru)
EE (1) EE05074B1 (ru)
ES (1) ES2270840T3 (ru)
HK (1) HK1086762A1 (ru)
HR (1) HRP20010890B1 (ru)
HU (1) HU229928B1 (ru)
IL (2) IL146486A0 (ru)
MX (1) MXPA01012547A (ru)
NO (1) NO320747B1 (ru)
NZ (1) NZ515967A (ru)
PL (1) PL211009B1 (ru)
PT (1) PT1198233E (ru)
RU (1) RU2248975C2 (ru)
SK (1) SK286418B6 (ru)
TR (1) TR200103575T2 (ru)
UA (1) UA73503C2 (ru)
WO (1) WO2000076519A1 (ru)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (ru) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Имидазонафтиридины и их применение для индуцирования биосинтеза цитокинов
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) * 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
CA2467828C (en) * 2001-11-29 2011-10-04 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1478327T1 (sl) 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
AU2003216852B2 (en) * 2002-03-19 2008-09-11 Glaxo Group Limited Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination
DK1487485T3 (da) * 2002-03-19 2011-03-14 Powderject Res Ltd Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner
DE50308334D1 (de) * 2002-05-07 2007-11-22 Schott Ag Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004032829A2 (en) 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
EP1590348A1 (en) * 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2517655A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US8426457B2 (en) * 2003-03-13 2013-04-23 Medicis Pharmaceutical Corporation Methods of improving skin quality
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MY157827A (en) * 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
WO2005012488A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
WO2005018556A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
AU2004266657B2 (en) 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
ES2406730T3 (es) 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
WO2005048945A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
KR20060117329A (ko) * 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
ES2665342T3 (es) 2004-03-15 2018-04-25 Meda Ab Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
TWI414525B (zh) 2004-03-26 2013-11-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CN101426524A (zh) * 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
JP5128940B2 (ja) * 2004-06-18 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1786450A4 (en) * 2004-08-27 2009-11-11 3M Innovative Properties Co HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
JP5209312B2 (ja) * 2004-09-02 2013-06-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
AU2005321912B2 (en) 2004-12-30 2012-04-05 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
US20080207674A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-28 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune Response Modifier Formulations And Methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
US20080318998A1 (en) * 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
HUE027400T2 (en) 2005-02-18 2016-10-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli
ES2385045T3 (es) 2005-02-18 2012-07-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica
AU2006216798A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2602098A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Graceway Pharmaceuticals, Llc Method of treating actinic keratosis
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
JP2009507856A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ567978A (en) 2005-11-04 2011-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
US20090246174A1 (en) * 2005-12-28 2009-10-01 Rook Alain H Treatment for cutaneous t cell lymphoma
PL1976559T6 (pl) 2006-01-27 2020-08-10 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2007107470A2 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
AU2007263281B2 (en) * 2006-06-20 2012-12-06 Transgene S.A. Recombinant viral vaccine
EP2041135A4 (en) 2006-07-05 2010-12-01 Astrazeneca Ab As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CN101541342A (zh) * 2006-12-05 2009-09-23 特朗斯吉有限公司 产生提高的免疫应答的手段和方法
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
CA2674358C (en) 2006-12-29 2013-10-08 Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. Crystalline forms of solvated ilaprazole
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
SI2132209T1 (sl) 2007-03-19 2014-05-30 Astrazeneca Ab Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7)
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
BRPI0811125A2 (pt) * 2007-05-08 2017-05-09 Astrazeneca Ab imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras
SI2185191T1 (sl) 2007-06-27 2012-12-31 Novartis Ag Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
EP2382474B1 (en) 2009-01-20 2015-03-04 Transgene SA Soluble icam-1 as biomarker for prediction of therapeutic response
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
WO2010108908A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Transgene Sa Biomarker for monitoring patients
EP2411521B1 (en) 2009-03-25 2015-01-14 The Board of Regents of The University of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
NZ594896A (en) 2009-04-17 2013-07-26 Transgene Sa Biomarker for monitoring patients
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
RU2552292C2 (ru) 2009-07-10 2015-06-10 Трансжене Са Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP2507237A1 (en) * 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
HUE033901T2 (en) 2010-08-17 2018-01-29 3M Innovative Properties Co Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
EP2651943B1 (en) 2010-12-17 2017-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives
TR201908715T4 (tr) 2011-01-26 2019-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv immünizasyon rejimi.
PL2707385T3 (pl) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Prefuzyjne antygeny RSV F
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
WO2012174549A2 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Children's Hospital Medical Center Blockade of eosinophil production by toll-like receptors
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
MX359257B (es) 2012-05-04 2018-09-19 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
HUE051988T2 (hu) 2013-01-07 2021-04-28 Univ Pennsylvania Készítmények és eljárások bõr T-sejt lymphoma kezelésére
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP3065741B1 (en) 2013-11-05 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CN105899539B (zh) 2014-01-10 2021-11-09 博笛生物科技有限公司 用于免疫疗法的化合物和组合物
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EP4001311A1 (en) 2014-07-09 2022-05-25 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546230A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
US11680244B2 (en) 2015-05-20 2023-06-20 The Regents Of The University Of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
AU2016317637B2 (en) 2015-08-31 2019-01-31 Solventum Intellectual Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
MX2018005274A (es) 2015-10-30 2019-09-19 The Regents Of The Universtiy Of California Metodos para la generacion de celulas-t a partir de celulas madre y metodos inmunoterapeuticos que utilizan las celulas-t.
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
WO2017123401A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions
EP3484518B1 (en) 2016-07-07 2024-08-14 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
IL266562B1 (en) 2016-11-09 2024-07-01 Univ Texas Pharmaceutical compositions for immune regulation adapted for use in the patient sensitive to allergen-induced asthma
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
JP7080501B2 (ja) 2017-06-23 2022-06-06 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬品組成物
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
US11859250B1 (en) 2018-02-23 2024-01-02 Children's Hospital Medical Center Methods for treating eosinophilic esophagitis
SG11202007518RA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Pfizer Il-15 variants and uses thereof
JP7251893B2 (ja) 2018-02-28 2023-04-04 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝基を有する置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
SG11202010580TA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for cd3 and uses thereof
KR102584675B1 (ko) 2018-05-23 2023-10-05 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
CA3101277A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113166143B (zh) 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
MX2021009644A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr.
CN113993549A (zh) 2019-03-15 2022-01-28 博尔特生物治疗药物有限公司 靶向her2的免疫缀合物
US20220177471A1 (en) 2019-06-06 2022-06-09 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
WO2021124073A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
KR20230022246A (ko) 2020-07-17 2023-02-14 화이자 인코포레이티드 치료 항체 및 그의 용도
US20230302150A1 (en) 2020-08-20 2023-09-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
ES2071340T3 (es) 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
US5977306A (en) 1991-02-12 1999-11-02 Heska Corporation Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
DE69312487T2 (de) 1992-05-18 1997-11-27 Minnesota Mining & Mfg Einrichtung zur transmucosalen wirkstoffabgabe
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JPH10298181A (ja) 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
JPH11108156A (ja) 1997-10-09 1999-04-20 Tochigi Fuji Ind Co Ltd デファレンシャル装置
UA67760C2 (ru) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Имидазонафтиридины и их применение для индуцирования биосинтеза цитокинов
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6182186B1 (en) 1998-06-30 2001-01-30 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
CZ20011188A3 (cs) 1998-10-02 2001-08-15 3M Innovative Properties Company Prostředky pro slizniční podání léčiv a jejich použití u zvířat
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6486168B1 (en) * 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
DE10029580C1 (de) * 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
JP2004504389A (ja) 2000-07-13 2004-02-12 アルテオン　インコーポレーテッド シアノメチル置換化チアゾリウム及びイミダゾリウム、並びにタンパク質老化と関連する疾患の治療
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
JPWO2002046479A1 (ja) * 2000-12-07 2004-04-08 株式会社青山製作所 鋼材部品のベイキング処理方法
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
AU3249802A (en) * 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
JP2002247884A (ja) 2001-02-19 2002-08-30 Hitachi Ltd ファンモートルの運転制御装置
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
WO2003094836A2 (en) * 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
CA2467828C (en) * 2001-11-29 2011-10-04 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1478327T1 (sl) * 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
WO2003101949A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004032829A2 (en) * 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
EP1590348A1 (en) * 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) * 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
CA2517655A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US8426457B2 (en) * 2003-03-13 2013-04-23 Medicis Pharmaceutical Corporation Methods of improving skin quality
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040191833A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2004302671A (ja) * 2003-03-28 2004-10-28 Hitachi Software Eng Co Ltd データベース検索経路指定方法
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
OA13310A (en) * 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses

Also Published As

Publication number Publication date
ATE336249T1 (de) 2006-09-15
CN1249061C (zh) 2006-04-05
US20040204438A1 (en) 2004-10-14
EE05074B1 (et) 2008-10-15
CZ303287B6 (cs) 2012-07-18
MXPA01012547A (es) 2003-10-14
US20030130299A1 (en) 2003-07-10
HK1086762A1 (en) 2006-09-29
NO20015502D0 (no) 2001-11-09
US6800624B2 (en) 2004-10-05
CA2376305C (en) 2010-10-12
EP1198233A1 (en) 2002-04-24
BR0011433B1 (pt) 2013-10-22
HU229928B1 (hu) 2015-01-28
IL146486A0 (en) 2002-07-25
CY1108536T1 (el) 2014-04-09
US6825350B2 (en) 2004-11-30
DK1198233T3 (da) 2006-12-04
NO320747B1 (no) 2006-01-23
NZ515967A (en) 2003-10-31
KR20020010701A (ko) 2002-02-04
US6331539B1 (en) 2001-12-18
US20040029877A1 (en) 2004-02-12
HUP0201431A2 (en) 2002-08-28
DE60030126T2 (de) 2007-03-15
KR100781428B1 (ko) 2007-12-03
UA73503C2 (ru) 2005-08-15
DE60030126D1 (de) 2006-09-28
CZ20014363A3 (cs) 2002-03-13
AU772179B2 (en) 2004-04-08
HRP20010890A2 (en) 2003-08-31
EP1198233A4 (en) 2002-07-24
PL211009B1 (pl) 2012-03-30
US7030131B2 (en) 2006-04-18
CN1354663A (zh) 2002-06-19
HRP20010890B1 (en) 2011-03-31
SK17922001A3 (sk) 2002-04-04
WO2000076519A1 (en) 2000-12-21
EP1198233B1 (en) 2006-08-16
PL352554A1 (en) 2003-08-25
EE200100669A (et) 2003-02-17
IL146486A (en) 2010-05-31
US20060106052A1 (en) 2006-05-18
ES2270840T3 (es) 2007-04-16
PT1198233E (pt) 2007-01-31
SK286418B6 (sk) 2008-09-05
TR200103575T2 (tr) 2002-06-21
AU5328400A (en) 2001-01-02
HUP0201431A3 (en) 2002-12-28
JP2003501474A (ja) 2003-01-14
CA2376305A1 (en) 2000-12-21
JP4833466B2 (ja) 2011-12-07
BR0011433A (pt) 2002-03-05
NO20015502L (no) 2002-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2248975C2 (ru) Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе
RU2265020C2 (ru) Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе
US6677349B1 (en) Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
RU2374246C2 (ru) N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ
HRP20030461A2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
EP1642580B1 (en) Sulfonamide substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) Carbamate substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190609