NO320747B1

NO320747B1 - Sulfonamid- og sulfamidsubstituerte imidazokinoliner

Info

Publication number: NO320747B1
Application number: NO20015502A
Authority: NO
Inventors: Kyle J Lindstrom; Stephen L Crooks; Bryon A Merrill; Michael J Rice
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2006-01-23
Also published as: HRP20010890B1; BR0011433B1; NO20015502D0; EE05074B1; SK17922001A3; RU2248975C2; CN1354663A; IL146486A0; NZ515967A; JP4833466B2; ATE336249T1; MXPA01012547A; US20030130299A1; AU5328400A; KR100781428B1; HUP0201431A2; US7030131B2; BR0011433A; HUP0201431A3; PL352554A1

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende, oppfinnelse angår imidazokinolinforbindelser som har en sulfonamid-eller sulfamidsubstitusjon i 1-stillingen og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene. Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen angår anvendelse av disse forbindelsene til fremstilling av et legemiddel, for å indusere cytokinbiosyntese i dyr og for behandling av sykdommer, og heri inngår virussykdommer og neoplastiske sykdommer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Den første pålitelige rapport vedrørende l#-imidazo[4,5-c]kinolinringsystemet av Backman et al., J. Ore. Chem. 15, 1278-1284 (1950), beskriver syntesen av l-(6-metoksy-8-kinolinyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin for mulig bruk som et middel mot malaria. Senere ble det beskrevet syntesen av forskjellige substituerte i£Mmidazo[4,5-c]kinoliner. For eksempel beskriver Jain et al.. J. Med. Chem. 11, sidene 87-92 (1968) syntesen av for eksempel forbindelsen l-[2-(4-piperidyl)etyl]-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin som et mulig middel mot kramper og som et kardiovaskulært middel. Også Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) har beskrevet flere 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner, og Berenyi et al., J. Heterocvclic Chem. 18, 1537^1540 (1981) har rapportert visse 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner.

Senere har man funnet at visse li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og deres 1- og 2-substituerte derivater kan brukes som antivirale midler, bronkodilatorer og som immunmodulatorer. Disse er blant annet beskrevet i U.S. pantene nr. 4 689 338; 4 689 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376;

5 346 905; og 5 389 640 som alle her inngår som referanser.

Det har fortsatt vært interesse for imidazokinolinringsystemet, noe som for eksempel fremgår av WO 98/30562, EP 894 797 og WO 00/09506. EP 894 797 beskriver amidsubstituerte imidazokinolinforbindelser som er angitt å kunne brukes som immunreaksjonsmodifiserende forbindelser, mens WO 00/09506 beskriver imidazokinolinforbindelser som inneholder en sulfonamidsubstituent, hvor sulfonamidnitrogenatomet er en del av en heterosyklisk ring. Til tross for disse undersøkelser så er det et fortsatt behov for forbindelser som har evne til å modulere immunreaksjonen, ved å indusere cytokinbiosyntesen eller andre mekanismer.

Det er derfor en hensikt å tilveiebringe imidazokinolinforbindelser til ovennevnte anvendelser. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Sammendrag av oppfinnelsen

De foreliggende søkere har nå funnet en ny gruppe forbindelser som kan brukes for å indusere cytokinbiosyntese i dyr. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig forbindelser med formel I

hvor R, R i og R2 er som definert her.

Forbindelsene med formel I kan brukes som immunreaksjonsmodifiserende forbindelser på grunn av deres evne til å indusere cytokinbiosyntese og på annen måte modulere immunreaksjonen når de administreres til dyr. Dette gjør at forbindelsene kan brukes ved behandling av en rekke sykdommer så som virussykdommer og tumorer som reagerer på slike forandringer i immunreaksjonen.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, foruten anvendelse av forbindelsen til å fremstille et legemiddel for å indusere cytokinbiosyntesen i et dyr, behandle en virusinfeksjon og/eller behandle en neoplastisk sykdom i et dyr.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som nevnt tidligere, tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I:

R, er -C 1.6 alkyl-NR3-S02-X-R4

X er en binding eller -NR5-;

R4 er C|.2oalkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Cm alkyl, fenyl-C2-s-alkenyl, bisyklo C5.10 alkyl-C|.4alkyl, tienyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, isoksazolyl, tiazolyl eller pyrazolyl, som hver kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: -C,.6 alkyl; - fenyl; -0-C,.6 alkyl; - COOH; - CO-0-Ci.6alkyl; - S(O)0-2- C);6 alkyl; -(Ci.6alkyl)o.i-NR3R3; - (Ce alkyl)0.i -NR3-CO- d.6 alkyl; - (Cj-6 alkyl)0.rNR3-CO-fenyl; - halogen; - haloC 1.6 alkyl; - haloCi-6 alkoksy; - CO-halo Ci.6alkoksy; -N02; - CN;

og i tilfelle av bisykloCs-io alkyl-Cj.4 alkyl, okso;

R2 er valgt fra gruppen bestående av:

- hydrogen; -C,.6alkyl; - fenyl; - Ci.6alkyl-0- d-6 alkyl;

og

- Ci-6 alkyl substituert med Ci.6 alkoksyfenyl

R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci.6 alkyl;

R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci.g alkyl, eller R4 og R5 kan til sammen danne en usubstituert eller substituert piperazin, piperidin, tiomorfolin eller pyrrolidin ring, hvor substituenten er Ci-6 alkyl eller -CO-O- Ci.6 alkyl;

og n er 0

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Fremstilling av forbindelsene

Imidazokinolinene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av

reaksjonsskjema I hvor R, Rj, R2 og n er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema I, blir et 4-klor-3-nitrokinolin med formel II reagert med et amin med formel R1NH2, hvor Ri er som definert ovenfor, noe som gir et 3-nitrokinolin-4-amin med formel III. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette aminet til en løsning av en forbindelse med formel II i et egnet løsemiddel, så som kloroform eller diklormetan, eventuelt under oppvarming. Mange kinoliner med formel II er -kjente forbindelser (se for eksempel U.S. patent 4 689 338 og de referanser som der er angitt).

I trinn (2) i reaksjonsskjema I, blir et 3-nitrokinolin-4-amin med formel III redusert til et kinolin-3,4-diamin med formel IV. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved å bruke en vanlig kjent heterogen hydrogeneringskatalysator så som platina på

karbon eller palladium på karbon. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parr-apparat i et egnet løsemiddel, så som isopropylalkohol eller toluen.

I trinn (3) i reaksjonsskjema I blir et kinolin-3,4-diamin med formel IV reagert med en karboksylsyre eller en ekvivalent av denne, noe som gir et l/Mmidazo[4,5-cjkinolin med formel V. Egnede ekvivalenter av karboksylsyren innbefatter syrehalogenider, ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksylsyren eller ekvivalenten velges slik at det vil gi den forønskede R2-substituenten i en forbindelse med formel V. For eksempel vil trietylortoformat gi en forbindelse hvor R2 er hydrogen, mens trietylortoacetat vil gi en forbindelse hvor R2 er metyl. Reaksjonen kan utføres i fravær av et løsemiddel, eller i et inert løsemiddel så som toluen. Reaksjonen utføres under tilstrekkelig oppvarming til å drive av eventuell alkohol eller vann som måtte dannes som et biprodukt ved reaksjonen.

I trinn (4) i reaksjonsskjema I, blir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin med formel V oksidert til et l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel VI ved å bruke et vanlig kjent oksidasjonsmiddel som er i stand til å danne N-oksider. Foretrukne reaksjonsbetingelser innbefatter å reagere en løsning av forbindelsen med formel V i kloroform med 3-klorperoksybenzosyre ved romtemperaturbetingelser.

I trinn (5) blir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel VI aminert til et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VII som er en variant av forbindelsen med formel I. Trinn (5) innbefatter (i) å reagere en forbindelse med formel VI med et acyleringsmiddel, og så (ii) reagere produktet med et amineringsmiddel. Del (i) av trinn (5) innbefatter å reagere et N-oksid med formel VI med et acyleringsmiddel. Egnede acyleringsmidler innbefatter alkyl- eller arylsulfonylklorider (for eksempel benzensulfonylklorid, metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid). Arylsulfonylklorider er foretrukne. Para-toluensulfonylklorid er mest foretrukket. Del (ii) av trinn (5) innbefatter å reagere produktet fra (i) med et overskudd av et amineringsmiddel. Egnede amineringsmidler innbefatter ammoniakk (for eksempel i form av ammoniumhydroksid) og ammoniumsalter (for eksempel ammoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat og ammoniumfosfat). Ammoniumhydroksid er foretrukket. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å løse N-oksidet med formel VI i et inert løsemiddel så som diklormetan, tilsette amineringsmiddelet og så langsomt tilsette acyleringsmiddelet. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter.

Alternativt kan trinn (5) utføres ved (i) å reagere N-oksidet med formel VI med et isocyanat og så (ii) hydrolysere produktet. Del (i) innbefatter å reagere N-oksidet med et isocyanat hvor isocyanatgruppen er bundet til en karbonyl gruppe. Foretrukne isocyanater innbefatter trikloracetylisocyanat og aroylisocyanater så som benzoylisocyanat. Reaksjonen mellom isocyanatet og N-oksidet utføres under i alt vesentlig vannfrie betingelser ved å tilsette isocyanatet til en løsning av N-oksidet i et inert løsemiddel, for eksempel kloroform eller diklormetan. Del (ii) innbefatter å hydrolysere produktet fra del (i). Hydrolysen kan utføres på vanlig kjent måte ved oppvarming i nærvær av vann eller en lavere alkanol, eventuelt i nærvær av en katalysator så som et alkalimetallhydroksid eller lavere alkoksid. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Ri-substituenten inneholder et sulfonamid kan også fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema II, hvor R, R2, R4 og n er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I reaksjonsskjema II blir et aminoalkylsubstituert li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII reagert med et sulfonylklorid med formel IX, dette gir en forbindelse med formel X som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i et inert løsemiddel så som diklormetan i nærvær av en base så som pyridin eller N,N-diisopropyletylamin. Det er kjent mange l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer med formel VIII, se for eksempel U.S. patent 6 069 149 (Nanba), mens andre lett kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Mange sulfonylklorider med formel IX er kommersielt tilgjengelige, mens andre lett kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R|-substituenten inneholder et sulfonamid kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema III, hvor R, R2, R4 og n er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I reaksjonsskjema III blir et aminoalkylsubstituert l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII reagert med et sulfonsyreanhydrid med formel XI, noe som gir en forbindelse med formel X, som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i et inert løsemiddel så som diklormetan og i nærvær av en base så som pyridin eller N,N-diisopropyl etyl amin. Alternativt kan reaksjonen utføres ved romtemperatur i acetonitril. Mange sulfonsyreanhydrider med formel XI er kommersielt tilgjengelige, mens ellers kan andre lett fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

Tertiære sulfonamider ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema IV, hvor R, R2) R3, R4 og n er som definert ovenfor, og m er 1-20.

1 reaksjonsskjema IV blir et l//-imidazo[4,5-c]kinolinylsulfonamid med formel X

reagert med et halogenid med formel XII, noe som gir en forbindelse med formel XIII, som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur ved å tilsette natriumhydrid til en løsning forbindelsen med formel X i N,N-dimetylformamid og så tilsette halogenidet. Mange halogenider med

formel XII er kommersielt tilgjengelige, mens andre lett kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R] inneholder en sulfamidgruppe kan fremstilles som angitt reaksjonsskjema V, hvor R, R2, R4, Rs og n er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I trinn (1) i reaksjonsskjema (V) blir et aminoalkylsubstituert l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII reagert med sulfurylklorid, noe som in situ gir et sulfamoylklorid med formel XIV. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning av sulfurylklorid i diklormetan til en løsning av forbindelsen med formel VIII i diklormetan i nærvær av en ekvivalent 4-(dimetylamino)pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur (-78°C). Eventuelt kan reaksjonsblandingen etter tilsetningen oppvarmes til romtemperatur.

I trinn (2) i reaksjonsskjema V blir et amin med formel R5R4NH reagert med sulfamoylkloridet med formel XIV, noe som gir et l//-imidazo[4,5-c]kinolinylsulfamid med formel XV, som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning inneholdende 2 ekvivalenter av aminet og 2 ekvivalenter av trietylamin i diklormetan, til reaksjonsblandingen fra trinn (1). Tilsetningen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur (-78°C). Etter tilsetningen kan reaksjonsblandingen hensettes for oppvarming til romtemperatur. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

Tetrahydroimidazokinoliner ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema VI,*hvor R2, R3) R4 og R5 er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I trinn (1) i reaksjonsskjema VI blir et aminoalkylsubstituert l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVI redusert til et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved å suspendere eller løse forbindelsen med formel XVI i trifluoreddiksyre, tilsette en katalytisk mengde av platina (IV) oksid og så underkaste blandingen et hydrogentrykk. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parr-apparat. Produktet eller et salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

I trinn (2a) i reaksjonsskjema VI blir et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII reagert til en forbindelse med formel XVIII som er en variant av forbindelsen med formel I. Når R3 er hydrogen, kan reaksjonen utføres i ett trinn som beskrevet i reaksjonsskjema II og III ovenfor ved å bruke et tetrahydroimidazokinolin med formel XVII i stedet for imidazokinolinet med formel VIII. Når R3 er forskjellig fra hydrogen, kan reaksjonen utføres i to trinn hvor trinn en utføres som beskrevet i fremgangsmåtene fra reaksjons skjemaene II og III, mens trinn to utføres ved hjelp av fremgangsmåten fra reaksjonsskjema IV ved å bruke tetrahydroimidazokinolinanalogen av imidazokinolinet. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

I trinn (2b) av reaksjonsskjema VI blir et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII reagert til en forbindelse med formel XIX, som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i reaksjonsskjema V, ved å bruke et tetrahydroimidazokinolin med formel XVII i stedet for imidazokinolinet med formel VIII. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres på vanlig kjent måte.

Tetrahydroimidazokinoliner ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema VII, hvor R, R2, R3, R4, R5, n er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I trinn (1) i reaksjonsskjema VII blir et 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolinyl /erf-butylkarbamat med formel XX hydrolysen til et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXI. Reaksjonen kan utføres ved å løse forbindelsen med formel XX i en blanding av trifluoreddiksyre og acetonitril og røre ved romtemperatur. Alternativt kan forbindelsen med formel XX blandes med fortynnet saltsyre og oppvarmes på et dampbad. Tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolinyl /er/-butylkarbamater med formel XX kan fremstilles ved hjelp av den syntesemetode som er beskrevet i U.S. patent nr. 5 352 784 (Nikolaides). Produktet eller et salt av dette kan isoleres ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter.

Trinn (2a) og (2b) kan utføres på samme måte som angitt i reaksjonsskjema VI.

Enkelte forbindelser med formel I kan lett fremstilles fra andre forbindelser med formel I. For eksempel kan forbindelser hvor R4-substituenten inneholder en kloralkylgruppe reageres med et amin, noe som gir en ILt-substituent som er substituert med en sekundær eller tertiær aminogruppe; mens forbindelser hvor R4-substituenten inneholder en nitrogruppe kan reduseres til en forbindelse hvor R4-substituenten inneholder et primært amin.

Med begrepene "alkyl", "alkenyl", "alkynyl" og prefikset "-alk" forstås her både rette og grenede grupper foruten sykliske grupper, for eksempel sykloalkyl og sykloalkenyl. Hvis intet annet er angitt, inneholder disse gruppene fra 1 til 20 karbonatomer, mens alkenyl- og alkynylgruppene inneholder fra 2 til 20 karbonatomer. Foretrukne grupper har totalt opp til 10 karbonatomer. Sykliske grupper kan være monosykliske eller polysykliske, og har fortrinnsvis fra 3 til 10 ringkarbonatomer. Eksempler på sykliske grupper innbefatter syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl og adamantyl.

Begrepet "halogenalkyl" innbefatter grupper som er substituert med ett eller flere halogenatomer, og innbefatter grupper hvor alle tilgjengelige hydrogenatomer er erstattet med halogenatomer. Dette gjelder også grupper som innbefatter prefikset "halogenalk-". Eksempler på egnede halogenalkylgrupper er klormetyl, trifluormetyl og lignende.

Begrepet "aryl" slik det brukes her, innbefatter karbosykliske aromatiske ringer eller ringsystemer. Eksempler på arylgrupper innbefatter fenyl, naftyl, bifenyl, flourenyl og indenyl. Begrepet "heteroaryl" innbefatter aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett ringheteroatom (for eksempel O, S eller N).

Egnede heteroarylgrupper innbefatter furyl, tienyl, pyridyl, kinolinyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, tiazolo, oksazolo og lignende.

"Heterosyklyl" innbefatter ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett ringheteroatom (for eksempel 0, S og N). Eksempler på heterosykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl og lignende.

Hvis intet annet er angitt, indikerer begrepene "substituert sykloalkyl", "substituert aryl", "substituert heteroaryl" og "substituert heterosyklyl" at de angjeldende ringer eller ringsystemer er ytterligere substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkylkarbonyl, halogenalkoksy (for eksempel trifluormetoksy), nitro, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklyl, heterosykloalkyl, nitril, alkoksykarbonyl, alkanoyloksy, alkanoyltio og i tilfelle sykloalkyl og heterosyklyl, okso.

I strukturformlene som representerer forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er visse bindinger angitt med stiplede linjer. Disse linjene betyr at de bindinger som er angitt med slike stiplede linjer kan være tilstede eller fraværende. Forbindelser med formel I kan følgelig enten være imidazokinolinforbindelser eller tetrahydro imidazokinolinforbindelser.

Oppfinnelsen innbefatter alle de forbindelser som her er beskrevet i enhver av deres farmasøytisk akseptable former, heri inngår isomerer så som diasteromerer og enantiomerer, salter, solvater, polymorfer og lignende.

Farmasøytiske sammensetninger og biologisk aktivitet

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Med begrepet "en terapeutisk effektiv mengde" forstås en mengde av forbindelsen som er tilstrekkelig til å indusere en terapeutisk effekt, så som en cytokininduksjon, antitumoraktivitet og/eller antiviral aktivitet. Skjønt den nøyaktige mengden av den aktive forbindelsen som brukes i en farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse vil variere alt etter faktorer som er velkjente innen den farmasøytiske og medisinske vitenskap, så som forbindelsenes fysiske og kjemiske egenskaper så vel som type av bærer og det påtenkte doseringsregime, så er det forventet at sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde tilstrekkelig aktiv bestanddel til å gi en dose på ca 100 ng/kg kroppsvekt til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 Jig/kg til ca 5 mg/kg av forbindelsen til pasienten. Enhver av de vanlige kjente doseringsform kan brukes, for eksempel som tabletter, drops, parenterale preparater, siruper, kremer, salver, aerosolpreparater, transdermale plastere, transmucosale plastere og lignende.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg å indusere produksjonen av visse cytokiner i eksperimenter utført som beskrevet i det etterfølgende. Disse resultatene indikerer at forbindelsene kan brukes som

immunreaksjonsmodifiserende forbindelser som kan modulere immunreaksjonen på en rekke forskjellige måter, noe som gjør at de kan brukes ved behandling av en rekke forskjellige lidelser og sykdommer.

Cytokiner som kan induseres ved å administrere forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter generelt interferon-a (IFN-a) og/eller tumornekrosefaktor-a (TNF-a), så vel som visse interleukiner (IL). Cytokiner hvis biosyntese kan induseres ved hjelp av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter IFN-a, TFN-a, IL-1, 6, 10 og 12 foruten en rekke andre cytokiner. Blant andre effekter hemmer cytokiner virusproduksjon og tumorcellevekst, noe som gjør at forbindelsene kan brukes ved behandling av virussykdommer og tumorer.

I tillegg til å ha en evne til å indusere produksjonen av cytokiner, så påvirker forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også andre aspekter av det medfødte immunforsvaret. For eksempel kan den naturlige drepecelleaktiviteten stimuleres, en effekt som sannsynligvis skyldes cytokininduksjon. Forbindelsene kan også aktivere makrofager, noe som igjen stimulerer sekresjonen av nitrogenoksid og produksjonen av ytterligere cytokiner. Videre kan forbindelsene være årsak til en oppformering og differensiering av B-lymfocytter.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har også en effekt på det ervervede immunforsvaret. Skjønt man for eksempel ikke antar at det er en direkte effekt på T-celler eller direkte induksjon av T-cellecytokiner, så blir imidlertid produksjonen av T-hjelpetype 1 (Thl) cytokin IFN-y indusert indirekte, foruten at produksjonen av T-hjelpetype 2 (Th2) cytokinene IL-4, IL-5 og IL-13 blir inhibert ved administrering av forbindelsene. Denne aktiviteten betyr at forbindelsene kan brukes ved behandlingen av sykdommer hvor oppregulering av Thl-reaksjonen og/eller nedreguleringen av Th2-reaksjonen er ønskelig. På bakgrunn av at forbindelsen med formel Ia har evne til å hemme Th2-immunreaksjonen, så er det antatt at forbindelsene kan brukes ved behandling av atopiske sykdommer, for eksempel atopisk dermatitt, astma, allergi og allergisk rhinitt, og systemisk lupus erytematose; som en vaksineadjuvans for cellekontrollert immunitet; og også muligens som en behandling for tilbakevendende soppsykdommer og klamydia. De immunreaksjonsmodifiserende effekter av forbindelsene gjør at disse kan brukes ved behandlingen av en rekke forskjellige tilstander. På grunn av deres evne til å indusere produksjonen av cytokiner så som IFN-a og/eller TNF-a, er forbindelsene spesielt brukbare ved behandlingen av virussykdommer og tumorer. Denne immunmodulerende aktiviteten antyder at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes for behandling av sykdommer så som, men ikke begrenset til, virussykdommer så som kjønnsvorter; vanlige vorter; plantarvorter; hepatitt B;

hepatitt C; herpes simpleksvirus type I og type II; molluscum contagiosum; HIV;

CMV; VZV; intraepiteliske neoplasier så som cervical intraepitelisk neoplasi;

humant papillomavirus (HPV) og assosierte neoplasier; soppsykdommer så som candida, aspergillus og kryptococcal meningitt; neoplastiske sykdommer, for eksempel basalt cellecarcinom, hårcelleleukemi, Kaposis sarcom, nyrecellecarcinom, skvamøst cellecarcinom, myelogen leukemi, multippelt myelom, melanom, ikke-Hodgkinsons lymfom, kutant T-cellelymfom og andre cancere; parasittiske sykdommer, for eksempel pneumocystis carnii, kryptosporidiose, histoplasmose, toksoplasmose, trypanbsominfeksjon og leishmaniasis; og bakterieinfeksjoner, for eksempel tuberkulose og mycobacterium avium. Ytterligere sykdommer eller tilstander som kan behandles ved å bruke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter eksem; eosinofili;

essensiell trombocytemi; spedalskhet; multippel sklerose; Ommens syndrom;

diskoid lupus; Bowens sykdom; Bowenoid papulose; og for å bedre eller stimulere helingen av sår, og heri inngår kroniske sår.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en anvendelse av forbindelse med formel I til å fremstille et legemiddel for å indusere cytokinbiosyntese i et dyr. En mengde av en forbindelse som effektivt induserer en cytokinbiosyntese er en mengde som er tilstrekkelig til at en eller flere celletyper, så som monocytter, makrofager, dendritiske celler og B-celler, produserer en mengde av en eller flere cytokiner, for eksempel IFN-a, TFN-a, IL-1, 6, 10 og 12, som ligger over bakgrunnsnivået for slike cytokiner. Den nøyaktige mengden vil variere alt etter faktorer som er velkjente'innen den farmasøytiske og medisinske vitenskap, men er forventet å ligge fra ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 ug/kg til ca 5 mg/kg. Oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse for å behandle en virusinfeksjon i et dyr, og en anvendelse for å behandle en neoplastisk sykdom i et dyr, som innbefatter at dyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel I. En mengde som effektivt behandler eller hemmer en virusinfeksjon, er en mengde som vil gi en reduksjon i en eller flere manifestasjoner av virusinfeksjonen, så som virussår, virusmengde, hastighet med hensyn til virusproduksjon og mortalitet, sammenlignet med ubehandlede kontroller. Den nøyaktige mengden vil variere alt etter kjente faktorer, men er forventet å ligge mellom 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 |ig/kg til ca 5 mg/kg. En mengde en forbindelse som effektivt behandler en neoplastisk tilstand, er en mengde som vil gi en reduksjon av tumorstørrelsen eller i antallet tumorfoki. Igjen vil den nøyaktige mengden variere etter kjente faktorer, men er igjen forventet å ligge mellom 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 |ig/kg til ca 5 mg/kg.

Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler som utelukkende er tilveiebrakt for illustrerende formål og som derfor ikke på noen som helst måte begrenser oppfinnelsen som sådan.

Eksempel 1

N'-[4-(4 -amino-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-5-(dimetylamino)-1 -

naftalensulfonamid

5-dimetylamino-l-naftalensulfonylklorid (1,82 g, 6,74 mmol) ble tilsatt en blanding av N,N-diisopropyletylamin (1,23 ml, 7,06 mmol), 15 ml diklormetan og l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,0 g, 6,42 mmol). Reaksjonsblandingen ble hensatt for røring ved romtemperatur over natten. Metanol ble tilsatt blandingen inntil den ble klar. Silikagel ble så tilsatt, og løsemidlene ble fjernet. Silikagelen ble plassert i en kolonne og deretter eluert med kloroform i en trinnvis gradient til 9:1 kloroform:metanol. Det resulterende produktet ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid og deionisert vann, og dette ga 2,5 g N'-[4-(4 -amino-2-butyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalensulfonamid som et gult krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 223-224°C. Analyse: Beregnet for C30H36N6O2S: %C, 66,15; %H, 6,66; %N, 15,43; funnet: %C, 66,36; %H, 6,34; %N, 15,23.

Eksempel 2

N1 -[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l -

naftalensulfonamid

En suspensjon av l-(4-aminobutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,5 g, 2,0 mmol) i 250 ml pyridin ble oppvarmet til 60°C for å løse aminet. Løsningen ble avkjølt til ca 30°C og så langsomt tilsatt 5-dimetylamino-l-naftalensulfonylklorid (0,5 g, 1,8 mmol). Etter 1 time ble 0,3 g 5-dimetylamino-l-naftalensulfonylklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C og holdt på denne temperaturen over natten. Den ble så konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra propylacetat, og dette ga N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalensulfonamid som et fast stoff, smeltepunkt 200-201 °C.

Eksempel 3

N2-[4-(4 -amino-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-tiofensulfonamid

2-tiofensulfonylklorid (0,3 gi 10 ml diklormetan, .1,6 mmol) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av 1-(4-aminobutyl)-2-butyl li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,5 mg, 1,66 mmol), 40 ml diklormetan og 0,8 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i et par timer og så tilsatt en ytterligere porsjon av 2-tiofensulfonylklorid (0,1 g, 0,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt over natten og så konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol), og de fraksjoner som inneholdt produktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og dette ga 0,2 g N<2->[4-(4-amino-2-

butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-tiofensulfonamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 137,5-141,5°C. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (bred s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (bred s, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58-1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm-<1>; MS (EI) m/e 457,1606 (457,1606 beregnet for C22H27N502S2); Analyse: Beregnet for C22H27N5O2S2: %C, 55,74; %H, 5,95; %N, 15,30; funnet: %C, 57,50; %H, 5,98; %N, 15,15.

Eksempel 4

N-[4-(4-amino-2-butyl-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]fenylmetansulfonamid

a-toluensulfonylklorid (0,5 gi 10 ml diklormetan, 2,7 mmol) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,75 g, 2,4 mmol), 115 ml diklormetan og 1 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 4 timer og så konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol, Rf 0,16). De fraksjoner som inneholdt produktet ble slått sammen og vasket med mettet vandig bikarbonat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. En avsluttende omkrystallisering fra diklormetan/dietyleter ga 0,65 g N-[4-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]fenylmetansulfonamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 197,0-199,5°C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,1 Hs, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46 (bred s, 2H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,83-1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 era-1; MS (EI) m/e 465,2204 (465,2198 beregnet for C25H31N5O2S); Analyse: Beregnet for C25H3iN502S: C, 64,49; H, 6,71; N, 15,04. Funnet: C, 64,15; H, 6,71; N, 15,00. Eksempel 5 N,-[4-(4 -amino-2-butyl-17/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamid Benzensulfonylklorid (0,45 ml i 10 ml diklormetan, 3,5 mmol) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 3,2 mmol), 140 ml diklormetan og 0,8 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 4 timer og så konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol, Rf 0,28) fulgt av en omkrystallisering fra diklormetan/dietyleter, og dette ga 1,14 g N<]->[4-(4-amino-2-butyl-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 75,5-79,0°C. <]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43 (bred s, 2H), 4,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 451,2036 (451,2042 beregnet for C24H29N502S); Analyse: Beregnet for C^H^NsC^S: C, 63,83; H, 6,47; N, 15,51. Funnet: C, 63,89; H, 6,42; N, 15,30. Eksempel 6 N-[4-(4-amino-2-butyl-lJff-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamid

Metansulfonsyreanhydrid (0,6 g, 3,4 mmol) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 3,2 mmol) og 200 ml acetonitril. Et bunnfall dannet seg i løpet av et par minutter. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble delt mellom diklormetan og mettet vandig natriumbikarbonat. Fraksjonene ble skilt, og den organiske fraksjonen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og dette ga et råprodukt som et hvitt fast stoff. Omkrystallisering av dette fra metylacetat ga N-[4-(4-amino-2-butyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamid som et hvitt krystallinske fast stoff, smeltepunkt 195,1-196,0°C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (d, J =

7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (bred s, 2H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02-2,86 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H); IR (KBr) 3448, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584,

1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm-<1>; MS (EI) m/e 389,1889 (389,1885 beregnet for C19H27N5O2S); Analyse: Beregnet for Ci^NsCbS: C, 58,59; H, 6,99; N, 17,98. Funnet: C, 58,26; H, 6,64; N, 17,69.

Eksempel 7

N'-[4-(4 -amino-2-butyl- l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-3-nitro-1 -

benzensulfonamidhydroklorid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 5, ble 3-nitrobenzensulfonylklorid og l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin blandet. N'-[4-(4-amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-1-benzensulfonamidhydroklorid ble isolert som hydrokloridsaltet (hvitt fast stoff), smeltepunkt 176,0-178,2°C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (svært bred s, 2H), 8,49-8,42 (m, .2H), 8,21-8,17 (m, 2H), 8,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm"<1>; MS (EI) m/e 496,1897 (496,1893 beregnet for C24H28N6O4S); Analyse: Beregnet for C24H28N604S<*>HC1<*>H20: C, 52,31; H, 5,67; N, 15,25. Funnet: C, 52,26; H, 5,46; N, 15,09.

Eksempel 8

N'-[4-(4 -amino-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-3-amino-1 -

benzensulfonamidhydroklorid

En løsning av 0,4 g N<1->[4-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-l-benzensulfonamidhydroklorid i 250 ml metanol ble tilsatt en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon (0,085 g). Reaksjonsblandingen ble plassert i en hydrogenatmosfære (3,44 x 10<5> Pa) og ristet i et Parr-apparat i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsemiddelet fjernet i vakuum. Det faste produktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, og dette ga 0,18 g N<1->[4-(4-amino-2-butyl-l/f-imidazo^.S-cjkinolin-l-ylJbuty^-S-amino-l-benzensulfonamidhydroklorid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 110,2°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (svært bred s, 2H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (bred s, 2H), 4,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm'<1>; MS (EI) m/e 466,2150 (466,2151 beregnet for C24H3oN602S); Analyse: Beregnet for C24H3oN602S<*>HCl<*>0,25H20: C, 56,79; H, 6,26; N, 16,15; Cl, 6,98. Funnet: C, 56,87; H, 6,22; N, 16,19; Cl, 7,22.

Eksempel 9

N,-[4-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-l-benzensulfonamidhydroklorid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 5, ble 4-nitrobenzensulfonylklorid og 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin blandet. N!<->[4-(4 -amino-2-but<y>l-lÆMmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-1-benzensulfonamidhydroklorid ble isolert som hydrokloridsaltet (hvitt fast stoff), smeltepunkt 96,0°C (dekomponering). <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (svært bred s, 2H), 8,38-8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm"<1>; MS (EI) m/e 496,1902 (496,1893 beregnet for C24H28N604S); Analyse: Beregnet for C24H28N6O4S<*>HCl<*>0,85H2O: C, 52,57; H, 5,64; N, 15,33. Funnet: C, 52,57; H, 5,46; N, 15,33.

Eksempel 10

N'-[4-(4-amino-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-amino-1 -

benzensulfonamidhydroklorid

En løsning av 0,38 g N^^-C^amino^-butyl-l/T-imidazo^jS-clkinolin-l-ylJbutyl]-4-nitro-l -benzensulfonamidhydroklorid i 250 ml metanol ble tilsatt en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon (0,085 g). Reaksjonsblandingen ble plassert i . en hydrogenatmosfære (3,44 x 10<5> Pa) og ristet i et Parr-apparat i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og løsemiddelet fjernet i vakuum. Det faste produktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, og dette ga 0,34 g N<1->[4-(4-amino-2-butyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-amino-l- benzensulfonamidhydroklorid som et hvitt pulver, smeltepunkt 203,1-205,0°C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,65 (svært bred s, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92 (bred s, 2H), 4,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm-<1>; MS (EI) m/e 466,2145 (466,2151 beregnet for C24H30N6O2S); Analyse: Beregnet for C24H3oN602S<*>HCl: C, 57,30; H, 6,21; N, 16,71. Funnet: C, 57,36; H, 6,31; N, 16,21. Eksempel 11 N5-[4-(4 -amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5- isokinolinsulfonamid

En suspensjon av isokinolin-5-sulfonylkloridhydroklorid (0,83 g i 50 ml pyridin, 3,1 mmol) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 3,2 mmol) og 175 ml diklormetan. Løsningen ble lys gul og ble holdt på romtemperatur i 4 timer. Ytterligere 0,18 g isokinolin-5-sulfonylkloridhydroklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i ytterligere 60 timer. Den gule løsningen ble så konsentrert i vakuum, resten ble løst i diklormetan og vasket først med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og så med vann. Den organiske fraksjonen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol), og dette ga 0,7 g N5-[4-(4 -amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-isokinolinsulfonamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 96,0°C (dekomponering). <]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, . 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (bred s, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,50-1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 502,2151 (502,2151 beregnet for C27H30N6O2S); Analyse: Beregnet for C27H30N6O2S: C, 64,52; H, 6,02; N, 16,72. Funnet: C, 64,03; H, 6,03; N, 16,55. Eksempel 12 N-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l- yl)butyl]metansulfonamid

Metansulfonsyreanhydrid (0,19 g, 1,1 mmol) ble tilsatt en rørt løsning av l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoksybenzyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,4 g, 1,07 mmol), 75 ml diklormetan og 100 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 60 timer. Løsemiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol). De fraksjoner som inneholdt produktet ble slått sammen, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og dette ga 0,3 g N-[4-(4-amino-2-(4-metcksybenzyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 78,1-79,5°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (bred s, 2H), 4,45 (bred s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (bred s, 2H); MS (EI) m/e 454 (M+H).

Eksempel 13

N1 -[4-(4-amino- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-1 -butansulfonamid

En løsning av l-(4-aminobutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (9,3 mg, 36 ^ mol) i 10 ml diklormetan i et rør med skrukort ble avkjølt til -5°C. Butansulfonylklorid (45 |imol) ble tilsatt som en 0,3 M løsning i diklormetan samtidig som argon ble boblet gjennom blanding under tilsetningen og i ytterligere 15 sekunder. Blandingen ble så hensatt ved -5°C over natten. Aminometylpolystyrenharpiks (ca 90 mg, 0,62 mekv/g, 100-200 mesh, Bachem) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp og ristet ved ca 600 rpm i 3 timer. Den ble så filtrert gjennom en Poly-Prep-kolonne (Biorad nr. 731-1550) for å fjerne harpiksen. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC i et Gilson-system (Rainin Microsorb C18-kolonne, 21,4 x 250 mm, 8 mikron partikkelstørrelse, 60 A pore, 10 ml/minutt, gradienteluering fra 2-95% B i 25 minutter, 95% B i 5 minutter hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann og B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm som utløser en oppsamling av fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved hjelp av LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket. Det faste produktet ble løst i 3 ml av 2:1 diklormetan/metanol og ristet med ca 80 mg (300 |imol) diisopropylaminometyl-polystyrenharpiks (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) i ca 2 timer for å frigjøre det frie aminet, og så filtrert og tørket i vakuum, noe som ga produktet som et fast stoff. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H). Eksempel 14 N'-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-li7-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yljbutyl} -4-fluor-1 -benzensulfonamid Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 4-fluorbenzensulfonylklorid blandet. Omkrystallisering fira 4:1 n-propylacetat/metanol ga N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-4-fluor-l-benzensulfonamid som et hvitt krystallinsk fast stoff smeltepunkt 191,0-193,0°C. <]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,86-7,81 (m, 2H), 7,67 (bred s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65 (bred s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (bred s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (bred s, 2H), 1,75 (bred s, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (CI) 476 (M+H). Analyse: Beregnet for C23H30FN5O3S: %C, 58,09; %H, 6,36; %N, 14,73. Funnet: %C, 58,37; %H, 6,35; %N, 14,60.

Eksempel 15

N-[4-(4-amino-2-fenyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamid

Del A

En løsning av benzoylklorid (5,3 g, 37,7 mmol) i 100 ml diklormetan ble langsomt tilsatt en løsning av ter/-butyl N-{4-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]butyl}karbamat (12,5 g, 37,7 mmol) i 250 ml diklormetan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur over natten. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert og tørket,-og dette ga 11,0 g tez-f-butyl N-(4-{[3-(benzoylamino)kinolin-4-yl]amino}butyl)karbamathydroklorid som et hvitt fast stoff.

Del B

Trietylamin (7,26 g, 71,7 mmol) ble tilsatt en løsning av produktet fra del A i'200 ml etanol og kokt med tilbakeløp i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og dette ga en oransje sirup. HPLC massespektrumanalyse viste at denne inneholdt det forønskede produktet og utgangsmateriale. Sirupen ble så løst i 100 ml diklormetan og avkjølt på et isbad. 5 ml trietylamin og 1,9 ml benzoylklorid ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 2 dager, og på dette tidspunktet viste en HPLC-analyse at reaksjonen fremdeles ikke var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 150 ml isopropylalkohol, 5 ml trietylamin ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Den ble så konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel; eluering med 10% metanol i diklormetan). De fraksjoner som inneholdt produktet ble slått sammen og konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril, og dette ga 6,7 g tert- butyl N-[4-(2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]karbamat som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 158-159°C. ,

Del C

3-klorperoksybenzosyre (1,05 ekvivalenter av 65%) ble langsomt i små porsjoner tilsatt en løsning av tert- butyl N-[4-(2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]karbamat (6,56 g, 15,75 mmol) i 120 ml diklormetan. Etter 3 timer ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 200 ml av en 1 % vandig

natriumbikarbonatløsning. Lagene ble så skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 50 ml diklormetan. De organiske fraksjonene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en blekoransje sirup. Denne ble gnidd med dietyleter, og dette ga 6,8 g l-[4-(terf-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et blekbrunt fast stoff, smeltepunkt 178-181°

C.

Del D

En løsning av l-[4-(ferf-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (6,8 g, 15,75 mmol) i 100 ml diklormetan ble avkjølt på et isbad. 30 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt fulgt av tosylklorid (3,0 g, 15,75 mmol) som ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 350 ml vann. Lagene ble så skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan. De organiske fraksjonene ble slått sammen,, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et blekbrunt fast stoff. Dette ble renset ved flashkromatografi (silikagel og eluering med 10% metanol i diklormetan), noe som ga 4,8 g av produktet. Størstedelen av dette ble brukt i neste trinn. En mindre del ble omkrystallisert fra toluen, og dette ga fer/-butyl N-[4-(4-amino-2-fenyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]karbamat som et fast stoff, smeltepunkt 182-183°C. Analyse: Beregnet for C25H29N5O2: %C, 69,58; %H, 6,77;

%N, 16,22. Funnet: %C, 69,86; %H, 6,95; %N, 15,80.

Del E

Produktet fra del D ble løst i 15 ml metanol og 100 ml IN saltsyre og så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på ca 50 ml. Tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksid til pH 12 ga ikke et bunnfall. pH ble derfor justert il 7 med 1 N saltsyre. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan og så med etylacetat, hvoretter det vandige laget ble konsentrert til tørrhet. Resten ble løst i 50 ml vann og så ekstrahert kontinuerlig med kokende kloroform i 36 timer. Kloroformekstraktet ble konsentrert i vakuum til et lysebrunt fast stoff, dette ble omkrystallisert fra acetonitril og ga 2,5 g l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 175-177°C. Analyse: Beregnet for C2oH2iN5: %C, 72,48; %H, 6,39; %N, 21,13. Funnet: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.

Del F

l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) ble løst i 35 ml vannfri acetonitril, og løsningen ble avkjølt til 4°C. En løsning av 4-fluorbenzensulfonylklorid (0,194 g, 1,0 mmol) i 10 ml vannfri diklormetan ble så langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur over weekenden. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette en vandig mettet natriumbikarbonatløsning. Lagene ble skilt, og det organiske laget ble konsentrert til et blekgult fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og ytterligere renset ved flashkromatografi (silikagel, eluering med 10% metanol i diklormetan). De rene fraksjonene ble slått sammen og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga 0,2 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamid som et blekgult fast stoff, smeltepunkt 214-216°C. Analyse: Beregnet for C26H24FN502S: %C, 63,79;

%H, 4,94; %N, 14,30. Funnet: %C, 63,19; %H, 4,85; %N, 13,90. Massespektrum M+l = 490,2.

Eksempel 16

N-[4-(4-amino-2-fenyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]metansulfonamid

Ved å den generelle fremgangsmåten fra eksempel 15 del F, ble 1 -(4-aminobutyl)-2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) reagert med metansulfonsyreanhydrid, og dette ga 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 234-235°C. Massespektrum M+l = 410,2.

Eksemplene 17-33

De forbindelsene, som er vist i den etterfølgende tabellen, ble fremstilt ved å bruke den syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema II ovenfor.

25 mg l-(4-aminoetyl)-2-butylli<:>r-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en

ampulle på 7,4 ml. Diisopropyletylamin (11 jil, 1,2 ekvivalenter), 1 ml diklormetan og 1,1 ekvivalenter sulfonylklorid ble tilsatt i nevnte rekkefølge. Ampullen ble plassert i et risteapparat i ca 2 timer og ble så behandlet med ultralyd i ca 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så hensatt ved romtemperatur over natten og analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell

Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av forønskede fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, noe som ga trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfonamidet.

Eksempel 34 N-[2-(4-amino-2-butyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]metansulfonamidtrifluoracetat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 17-33 ovenfor, bortsett fra at 1,1 ekvivalenter av metansulfonsyreanhydrid ble brukt i stedet for sulfonylkloridet. (Observert masse = 362,2).

Eksempel 35

N- [2 -(4-amino-2-butyl - IH- im idazo [4,5 -c] ki no lin-1 -

yl)etyl] tri fluormetansulfonamidtri fluoracetat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 17-33 ovenfor, bortsett fra at 1,1 ekvivalenter av trifluormetansulfonsyreanhydrid ble brukt i stedet for sulfonylkloridet. (Observert masse = 416,1).

Eksemplene 36-40

De forbindelser som er vist i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved å bruke den syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema II ovenfor. 25 mg l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. Diisopropyletylamin (14 \ xl, 1,0 ekvivalent), 1 ml diklormetan og 1,0 ekvivalent sulfonylklorid ble tilsatt i denne rekkefølgen. Ampullen ble plassert i et risteapparat i ca 30 minutter, og på dette tidspunktet var nesten alle faste stoffer i løsning. Senere dannet det seg et bunnfall. En mindre mengde metanol ble tilsatt, og bunnfallet løste seg. Reaksjonsblandingen ble hensatt på risteapparatet i ytterligere 1 time; og ble så behandlet med ultralyd i ca 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så analysert ved LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifJuoreddiksyre/vann mens B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av forønskede fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, noe som ga trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfonamidet.

Eksemplene 41-52

De forbindelser som er vist i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved å bruke den syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema II ovenfor. 25 mg l-(4-aminobutyl)-2-butyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. Diisopropyletylamin (14 1,0 ekvivalent), 1 ml diklormetan og 1,0 ekvivalent sulfonylklorid ble tilsatt i nevnte rekkefølge. Ampullen ble plassert i et apparat for behandling med ultralyd ved romtemperatur i ca 6 minutter. Reaksjonsblandingen ble så analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcéll Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av forønskede fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, noe som ga trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfonamidet. Eksempel 53 N-[4-(4-amino-2-butylrl//-imidazo[4,5-c]kinolin-l- yl)butyl]trifluormetansulfonamidtrifluoracetat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 41-52 ovenfor, bortsett fra at 1,0 ekvivalent trifluormetansulfonsyreanhydrid ble brukt i stedet for sulfonylkloridet. (Observert masse = 444,1).

Eksemplene 54-71

De forbindelser som er vist i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved å bruke den syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema IV ovenfor.

Del A

En katalytisk mengde platina (IV) oksid ble tilsatt en løsning av 1 -(4-aminobutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,75 g, 10,8 mmol) i 150 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble plassert i en hydrogenatmosfære ved et trykk på 3,44 x 10<5> Pa. Etter 1 uke viste en analyse ved hjelp av massespektroskopi at utgangsmaterialet fremdeles var tilstede sammen med tetrahydroproduktet. Ny katalysator ble tilsatt reaksjonsblandingen, og hydrogeneringen ble fortsatt ved 3,44 x IO<5> Pa. Etter 2 uker ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble så konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 120 ml 1 N saltsyre, og løsningen ble så rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble deretter gjort basisk (pH 10) ved å tilsette 50% natriumhydroksid og så ekstrahert med 5 x 100 ml diklormetan. Ekstraktene ble slått sammen og konsentrert i vakuum, og dette ga 2,08 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som hvitt fast stoff.

Del B

25 mg l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. Diisopropyletylamin (11 1,2 ekvivalenter), 1 ml diklormetan og 1,0 ekvivalent sulfonylklorid ble tilsatt i nevnte rekkefølge. Ampullen ble så plassert i et risteapparat i ca 6 minutter. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten og så analysert ved hjelp av LC/MS for å

bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1%

trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av forønskede fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, noe som ga trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfonamidet.

Eksempel 72 N-[4-(4-ami no - 6,7,8,9-tetrahydro -1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 - yl)butyl]metansulfonamidtrifluoracetat

Forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 54-71 ovenfor, bortsett fra at 1,0 ekvivalent metansulfonsyreanhydrid ble brukt i stedet for sulfonylkloridet. (Observert masse = 338,2).

Eksemplene 73 - 201

Forbindelsene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av den syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema II ovenfor ved å bruke den følgende generelle fremgangsmåten. 50 mg l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. Diisopropyletylamin (1,2 ekvivalenter) i 1 ml diklormetan ble tilsatt. En løsning inneholdende 1,1 ekvivalenter sulfonylklorid i 1 ml diklormetan ble så tilsatt. Ampullen ble plassert i fra ca 2 til 16 timer (vanligvis.2 timer) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så analysert ved LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1 % trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1 % trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av forønskede fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, noe som ga trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfonamidet.

Eksemplene 202 - 213

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av syntesemetoden fra reaksjonsskjema VI ovenfor.

Del A

Tetrahydrokinolinaminutgangsforbindelsene ble fremstilt som følger.

En katalytisk mengde platina (IV) oksid ble tilsatt en løsning av 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,2 g, 7,06 mmol) i 200 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 3,44 x IO<5> Pa i et Parr-apparat i 6 dager. Reaksjonsblandingen ble så filtrert for å fjerne katalysatoren, mens filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble blandet med 100 ml 1 N saltsyre og oppvarmet på dampbad i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, gjort basisk med ammoniumhydroksid og så ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene konsentrert under vakuum, og dette ga l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff, smeltepunkt 63-67°C.

En katalytisk mengde platina (IV) oksid ble tilsatt en løsning av 1-(4-aminobutyl)-2-metoksyetyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7,7 g, 24,5 mmol) i 250 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 3,44 x IO<5> Pa i et Parr-apparat. Utviklingen av reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av LC/MS. Ytterligere katalysator ble tilsatt 7., 11. og 17. dag etter at reaksjonen var startet. Etter 25 dager var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag av Celite® filterhjelpemiddel for å fjerne katalysatoren, rnens filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble blandet med 100 ml IN saltsyre og rørt over natten. Blandingen ble så gjort basis (pH = 11) med ammoniumhydroksid og så ekstrahert med 3 x 300 ml diklormetan. Ekstraktene ble slått sammen og konsentrert i vakuum, og dette ga l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksyetyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff.

Del B

Tetrahydroimidazokinolinaminene fra del A ble reagert med et passende sulfonylklorid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksemplene 73-201 ovenfor, noe som ga det forønskede sulfonamidet.

Eksempel 214 N-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamidtrifluoracetat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 202-213 ovenfor, bortsett fra at metansulfonsyreanhydrid ble brukt i stedet for sulfonylkloridet.

Eksempel 215

N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N-metyl-3,5-dimetylisooksazolo-4-sulfonamidtirfluoracetat

Del A

Ved å bruké den generelle fremgangsmåten fra eksempel DC 001, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin reagert med 3,5-dimetyloksazol-4-sulfonylklorid, og dette ga N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-3,5-dimetylisooksazolo-4-sulfonamidtrifluoracetat.

Del B

5,8 mg natriumhydrid ble tilsatt en løsning av 25,4 mg av produktet fra del A i dimetylformamid. 3,2 ^1 jodmetan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av LC/MS for å få en bekreftelse på at det forønskede produktet var dannet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-

95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse fraksjonsoppsamling). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved hjelp av LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket. Det frysetørkede produktet ble renset atter en gang ved semipreparativ HPLC ved å bruke de samme betingelser som beskrevet ovenfor, bortsett fra at gradientelueringen fra 5-95% B ble kjørt i 60 minutter i stedet for 10 minutter. De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, og dette ga trifluoracetatsaltet av det forønskede amidet.

Eksempel 216

N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N-metyltrifluormetansulfonamidtrifluoracetat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 215 ovenfor, bortsett fra at trifluormetansulfonsyreanhydrid ble brukt i stedet for sulfonylkloridet i del A.

Eksemplene 217-221

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt å bruke følgende generelle fremgangsmåte. 50 mg l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin eller 6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. 2 ml diklormetan og 1,2 ekvivalenter diisopropyletylamin ble tilsatt. 1,1 ekvivalenter dimetylsulfamoylklorid ble så tilsatt. Ampullen ble plassert i et risteapparat i fra 2-4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved en semipreparativ HPLC (Capcell Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fira 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse fraksjonsoppsamling). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket til trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfamidet.

Eksemplene 222 - 228

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av syntesemetoden som er vist i reaksjonsskjema V ovenfor.

50 mg l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4)5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. 4-(dimetylamino)pyridin (19 mg, 1,0 ekvivalenter) og 800 id diklormetan ble tilsatt. Ampullen ble lukket og avkjølt til -78°C i et tørris/acetonbad. Sulfurylklorid (186 [il av en 1 M løsning i diklormetan) ble så tilsatt. Ampullen ble plassert i et risteapparat i ca 30 minutter og så igjen avkjølt til

-78°C. En separat ampulle ble tilsatt aminet méd formel R4R5NH (2,0 ekvivalenter), 2 ekvivalenter trietylamin og 1 ml diklormetan og avkjølt til -78°C. Amin/trietylaminløsningen ble så tilsatt den første ampullen. Denne ble så plassert i et risteapparat ved romtemperatur i ca 1 time. Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved en semipreparativ HPLC (Capcell Pak C18-kolonne, 25 mm x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann mens B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse fraksjonsoppsamling). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket til trifluoracetatsaltet av det forønskede sulfamidet.

Eksemplene 229 - 231

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 222-228 ovenfor, bortsett fra at aminet med formel R4R5NH ble reagert med sulfurylklorid, noe som ga sulfamoylkloridmellomproduktet som så ble reagert med 2,0 ekvivalenter l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.

CYTOKININDUKSJON I HUMANE CELLER

Et in vitro humant blodcellesystem ble brukt for å bedømme cytokininduksjonen ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Aktiviteten er basert på målingen av

interferon og tumornekrosefaktor (a) (IFN og TNF henholdsvis) som ble utskilt i dyrkningsmedia slik det er beskrevet av Testerman et al. i "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september 1995).

Blodcellepreparering for dyrkning

Fullblod ble oppsamlet ved venepunktering i EDTA vakuumrør fra friske humane blodgivere. Perifere blodmononukleære celler (PBMC) ble skilt fra det hele blodet ved en tetthetsgradientsentrifugering ved å bruke Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Nevnte celler ble suspendert i 3-4 x IO6 celler/ml i RPMI 1640-medium som inneholdt 10% føtalt storfeserum, 2 mM L-glutamin og 1% penicillin/streptomycinløsning (RPMI fullstendig). PBMC-suspensjonen ble tilsatt 48-brønns flate sterile vevsdyrkningsplater (Costar, Cambridge, MA eller Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) som inneholdt et tilsvarende volum RMPI fullstendig media som inneholdt prøveforbindelsen.

Fremstilling av forbindelsene

Forbindelsene ble løst i dimetylsulfoksid (DMSO). DMSO-konsentrasjonen bør ikke overstige en sluttkonsentrasjonen på 1% for tilsetning til dyrkningsbrønnene.

Innkubering

Løsningen av prøveforbindelsen ble tilsatt ved en konsentrasjon på 60 \ iM til den første brønnen som inneholdt et RPMI fullstendig, hvoretter det ble utført seriefortynninger (tre gangers- eller ti gangers fortynninger). PBMC-suspensjonen ble så tilsatt brønnene i et tilsvarende volum, noe som gjorde at konsentrasjonene . prøveforbindelsene lå innenfor det forønskede området. Sluttkonsentrasjonen i PBMC-suspensjonen er 1,5-2 x IO<6> celler/ml. Platene ble dekket med sterile plastlokk, forsiktig ristet og så innkubert i fra 18 til 24 timer ved 37°C i en 5% karbondioksidatmosfære.

Separasjon

Etter innkuberingen ble platene sentrifugert i 5-10 minutter ved 1000 rpm (~200 x

g) ved 4°C. Celledyrkningssupernatanten ble fjernet ved hjelp av en steril polypropylenpipette og overført til sterile polypropylenrør. Prøvene ble holdt på - 30 til -70°C inntil de skulle analyseres. Prøvene ble analysert for interferon (a) og tumornekrosefaktor (a) ved hjelp av ELISA.

Interferon ( a) og tumornekrosefaktor ( a) - analyser ved ELISA

Interferon (a) -konsentrasjonen ble bestemt ved ELISA ved å bruke et humant multiartssett fra PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.

Tumornekrosefaktor (a) (TNF) -konsentrasjonen ble bestemt ved å bruke ELISA-sett som er tilgjengelige fra Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; eller Pharmingen, San Diego, CA.

Den etterfølgende tabellen angir den laveste konsentrasjonen som ble funnet som induserte interferon, og den laveste konsentrasjonen som ble funnet som induserte tumornekrosefaktor for hver forbindelse En "<**>" indikerer at ingen induksjon kunne observeres ved noen av de undersøkte konsentrasjonene (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 og 30 (iM). En "<***>" indikerer at ingen induksjon kunne observeres ved noen av de undersøkte konsentrasjonene (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 og 10 ^iM).

Foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med henvisning til flere utførelser. Den foregående detaljerte beskrivelse og eksemplene er utelukkende tilveiebrakt for å klargjøring og forståelse, uten at det derved ligger noen som helst begrensninger i denne beskrivelse og eksempler. Det vil være innlysende for fagfolk at mange forandringer kan utføres i de beskrevne utførelser uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon. Oppfinnelsen som sådan er derfor ikke begrenset av de nøyaktige detaljer i sammensetninger og strukturer som her er angitt, men snarere ved de krav som er gitt i det etterfølgende.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I): hvor bindingene representert ved de stiplede linjene er tilstede eller fraværende, Ri er -C 1.6 alkyl-NR3-SO2-X-R4 X er en binding eller -NR5-; R4 er Ci-2oalkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Cj-4 alkyl, fenyl-C2-s-alkenyl, bisyklo C5.10 alkyl-Ci-4 alkyl, tienyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, isoksazolyl, tiazolyl eller pyrazolyl, som hver kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: -C,.6 alkyl; - fenyl; - 0-C,.6 alkyl; - COOH; - CO-0-Ci.6alkyl; - S(O)0-2-C,.6 alkyl; -(C,.6alkyl)o-i-NR3R3; - (Ci.6 alkyl)o-i-NR3-CO- Ci.6 alkyl; - (Ce alkyl)0-i-NR3-CO-fenyl; - halogen; - haloCi-6 alkyl; - haloCi-6 alkoksy; - CO-halo C]-6 alkoksy; - N02; - CN; og i tilfelle av bisykloCs-io alkyl-Ci-4 alkyl, okso; R2 er valgt fra gruppen bestående av: - hydrogen; - C,.6alkyl; - fenyl; - Ci.6alkyl-0- Ci-6 alkyl; og - Cj-6 alkyl substituert med Ci.6 alkoksyfenyl R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci.6 alkyl; R5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1-6 alkyl, eller R4 og R5 kan til sammen danne en usubstituert eller substituert piperazin, piperidin, tiomorfolin eller pyrrolidin ring, hvor substituenten er C1.6 alkyl eller -CO-O- C1-6 alkyl; og n er 0 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er en binding.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at hver R3 er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er -(CH2)2-4-NR3-S02-R4.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R4 er valgt fra gruppen bestående av Cmo alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-C|.6 alkyl, bisyklo C5.10 alkyl - Ci.4 alkyl, tienyl, kinolinyl, isokinolinyl, isooksazolyl, tiazolyl og pyrazolyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: -C,.6 alkyl; - fenyl; - O- Ci.6 alkyl; - COOH; - CO-O-Ci-e alkyl; - S(O)0-2- Ci.6 alkyl; -(C,.6alkyl)o-i-NR3R3; - (C,.6 alkyl)o-i-NR3-CO- C,.6 alkyl; - (Ci.6 alkyl)0-i-NR3-CO-fenyl; - halogen; - halo Ci_6 alkyl; - halo Ci.6 alkoksy; -N02; -CN; og i tilfelle av bisyklo C5.10 alkyl - Ci.6 alkyl, okso.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atR4er Ci.10 alkyl).

7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci. 4alkyl og C].4alkyl-0-Ci.4alkyl.

8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at de stiplede bindingene er fraværende.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -NR5-.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at Ri er -(CH2)2-4-NR3-S02-NR5R4.

11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved atR2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C\. 4alkyl og C].4alkyl-0-Ci-4alkyl.

12. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R4 og R5 til sammen danner en substituert eller usubstituert pyrrolidin-, tiomorfolin-, piperidin- eller piperazinring, hvor substituenten er C 1.6 alkyl eller CO-O- Ci.6 alkyl.

13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R3 erhydrogen.

14. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved atR2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci. 4alkyl og Ci-4alkyl-0-Ci-4alkyl.

15. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R4 og R5 er C1.6 alkyl.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R3 erhydrogen.

17. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R3 erhydrogen.

18. Forbindelse, karakterisert ved å være valgt fra gruppen bestående av: N<2->[2-(4-amino-2-butyl-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-2-tiofensulfonamid; N<1->[2-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-l-benzensulfonamid; N8-[2-(4-amino-2-butyl-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-8-kinolinsulfonamid; N'-[2-(4 -amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-5-(dietylamino)-1-naftalensulfonamid; N-[4-(4-amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l- yl)butyl]metansulfonamid; N'-[4-(4 -amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamid; N<8->[4-(4-amino-2-butyl-lJfif-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-8-kinolinsulfonamid; N2-[4-(4 -amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-tiofensulfonamid; N<2->[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-tiofensulfonamid; N'-[4-(4 -amino-6,7,8,9-tetrahydro-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamid; N<8->[4-(4-amino-6J,8,9-tetrah<y>dro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-8-kinolinsulfonamid; NI<->[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-1 -naftalensulfonamid; N<1->[4-(4-amino-2-b<u>t<y>l-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l-benzensulfonamid; N'-[4-(4 -amino-2-butyl-l^f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl].-3-fluor-l-benzensulfonamid; N-{2-[4-amino-2-(etoksymetyl)-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl}metansulfonamid; N<2->{2-[4-amino-2-(etoksymetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl}-2-tiofensulfonamid; NI<->{2-[4-amino-2-(etoksymetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl}-5-(dimetylamino)-1 -naftalensulfonamid; N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}metansulfonamid; N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-2-tiofensulfonamid; N'-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-(dimetylamino)-1 -naftalensulfonamid; N]-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-4-fluor-1-benzensulfonamid; N'-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-li/-irnidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-3-fluor-1 -benzensulfonamid; N'-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -1 - benzensulfonamid; N - {4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yljbutyl}-8-kinolinsulfonamid; N2-{4-[4 -amino-2-(4-metoksybenzyl)-l//'-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-2-tiofensulfonamid; N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-li<y->imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl )butyl ] metansul fonamid; N<2->[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-tiofensulfonamid; N<1->[4-(4-amino-2-bUtyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalensulfonamid; N<1->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yljbutyl} -1 -benzensulfonamid; N'-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -5-(dimetylamino)-1 -naftalensulfonamid; N'-{2-[4-amino-2-(etoksymetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl}-A^A^-dimetylsulfamid; N'-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-N, Af-dimetyl sul fami d; N'-{4-[4-amino-2-(4-metoksybenzyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-7V,N-dimetylsulfamid; N'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-Ar,AT-dimetylsulfamid; N'-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-A^A^-dimetylsulfamid; N4-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-4-tiomorfolinsulfonamid; N'-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yljbutyl} -1 - pyrrolidinsulfonamid; N'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-fluor-l -benzensulfonamid; N-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamid; og N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl} fenylmetansulfonamid.

19. Forbindelse, karakterisert ved å være valgt fra gruppen bestående av: N<1->[4-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-dimetylamino-1-naftalensulfonamid; N'-[4-(4 -amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-dimetylamino-l-naftalensulfonamid; N2-[4-(4-amino-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-tiofensulfonamid; N-[4-(4-amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]fenylmetansulfonamid; N'-[4-(4 -amino-2-butyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-l-benzensulfonamid; N- [4-(4-amino-2-butyl-1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-1 - yl)butyl ] metansul fonamid; N!-[4-(4 -amino-2-butyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-3-nitro-1 - benzensulfonamid; N]-[4-(4 -amino-2-butyl-l/^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-amino-l-benzensulfonamid; N,-[4-(4-amino-2-butyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-l-benzensulfonamid; N'-[4-(4 -amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-amino-l-benzensulfonamid; N5-[4-(4 -amino-2-butyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-isokinolinsulfonamid; N-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzyl)-l/ir-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]metansulfonamid; N]-[4-(4 -amino-l/7-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]-1-butansulfonamid; N1-{4-[4-amino-2-(2-rnetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lJff-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yljbutyl} -4-fluor-1 -benzensulfonamid; N!-[4-(4 -amino-2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-fluor-1 - benzensulfonamid; og N-[4-(4-amino-2-fenyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l- yl)butyl]metansulfonamid.

20. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

21. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 2 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

22. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 9 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-19 til fremstilling av et legemiddel for å indusere cytokinbiosyntese i et dyr.

24. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-19 til fremstilling av et legemiddel for å behandle en virussykdom eller en neoplastisk sykdom ved å indusere cytokinbiosyntese.