JP2010511647A - 改良された免疫応答を向上させる手段および方法 - Google Patents
改良された免疫応答を向上させる手段および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010511647A JP2010511647A JP2009539656A JP2009539656A JP2010511647A JP 2010511647 A JP2010511647 A JP 2010511647A JP 2009539656 A JP2009539656 A JP 2009539656A JP 2009539656 A JP2009539656 A JP 2009539656A JP 2010511647 A JP2010511647 A JP 2010511647A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- immune response
- antigen
- patient
- cancer
- antigens
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 147
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 146
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 146
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 52
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 5
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 37
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 35
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 29
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 27
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 27
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 22
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 4
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 4
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 4
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 4
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- -1 nef Proteins 0.000 description 4
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 3
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 3
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 2
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 101000954493 Human papillomavirus type 16 Protein E6 Proteins 0.000 description 2
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 2
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLAFIOGOBJKEP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2NC3=NC(N)=NC3=CC2=C1 JWLAFIOGOBJKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 241000256837 Apidae Species 0.000 description 1
- 101100504181 Arabidopsis thaliana GCS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 101100294187 Bacillus subtilis (strain 168) nin gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100455063 Caenorhabditis elegans lmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 102100028906 Catenin delta-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 1
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100030525 Gap junction alpha-4 protein Human genes 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000226709 Hesperocyparis arizonica Species 0.000 description 1
- 241001487835 Hesperocyparis goveniana Species 0.000 description 1
- 241001290232 Hesperocyparis macrocarpa Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101100346929 Homo sapiens MUC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000714192 Human spumaretrovirus Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010043496 Immunoglobulin Idiotypes Proteins 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101100294189 Mus musculus Nin gene Proteins 0.000 description 1
- 101100348738 Mus musculus Noc3l gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000219925 Oenothera Species 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023219 P antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465379 Parietaria judaica Species 0.000 description 1
- 241000721464 Parietaria officinalis Species 0.000 description 1
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710112477 Phycobiliprotein ApcE Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 244000239204 Plantago lanceolata Species 0.000 description 1
- 235000010503 Plantago lanceolata Nutrition 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 244000274906 Quercus alba Species 0.000 description 1
- 235000009137 Quercus alba Nutrition 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 235000008691 Sabina virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=C(OC(N)=N3)C3=CC=C21 QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 108010031971 delta catenin Proteins 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010084448 gamma Catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000054078 gamma Catenin Human genes 0.000 description 1
- GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N ganglioside GM2 (18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 102000057860 human MUC1 Human genes 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940032219 immunotherapy vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本発明は、免疫原性組成物を投与することによりヒト疾患を治療する目的で患者のターゲッティングした抗原に対する免疫応答を向上させる方法であって、上記患者が対象とする患者集団から選択されることを特徴とする、方法に関する。
Description
本発明は、免疫学の分野に関し、詳細には乾癬などによって引き起こされる疾患または癌に対する患者の治療を目的とするワクチン接種処置に関する。本発明は、免疫原性組成物、特にワクチンによってイン・ビボで生じる免疫応答を向上させる方法および組成物に関する。
免疫応答を誘発することによって動物を例えば感染症から保護することができる抗原(例えば、ペプチド、タンパク質)を動物系に導入することを含む伝統的ワクチン接種法は、以前から知られている。これらの手法は、更に生および不活性化ワクチンの両方の発達も含んでいた。生ワクチンは、典型的には感染性病原体の病原物質に対して指定された免疫応答を誘発することができる感染性病原体の弱毒化した非病原性のものである。
近年、組換えワクチン、特に目的とする異種抗原をコードしてベクターから発現する組換え生ワクチンの発達に前進が見られている。中でも、組換えウイルスに基づくベクターは大いに有望であり、新たなワクチンの開発に重要な役割を果たしている。多くのウイルスが、異種病原体または腫瘍組織からタンパク質を発現しかつイン・ビボでのこれらの抗原に対する特異的免疫応答を誘発する能力について検討されてきた。一般に、これらの遺伝子に基づくワクチンは強力な体液性および細胞性免疫応答を刺激することができ、ウイルスベクターは抗原コード遺伝子の送達および抗原提示の促進および増強の効果的な方策となり得る。ワクチンキャリヤーとして利用するためには、理想的なウイルスベクターは安全でありかつ求められる病原体に特異的な抗原を免疫系に効率的に提示することができるものでなければならない。更に、ベクター系は、大規模に生産できる基準を満たすものでなければならない。いくつかのウイルスワクチンベクターがこれまでに現れてきたが、それらの総ては提案された用途によっては利点が相対的なものであり限界を有している(組換えウイルスワクチンの総説については、例えば、Harrop and Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804-817; Yokoyama et al., 1997, J Vet Med ScL, 59, 311-322を参照されたい)。
プラスミドＤＮＡベクターがイン・ビボで動物細胞に直接トランスフェクションすることができた１９９０年代初頭の観察に続いて、抗原をコードするＤＮＡを動物に直接導入することによってＤＮＡプラスミドを用いて免疫応答を誘発することに基づくワクチン接種の手法を開発する目的で、かなりの研究活動も試みられてきた。広義にはＤＮＡワクチン接種と呼ばれているこのような手法は、極めて多くの疾患モデルに防御免疫応答を誘発するのに用いられている。ＤＮＡワクチンの総説については、Reyes-Sandoval and Ertl, 2001 (Current Molecular Medicine, 1 , 217-243)を参照されたい。
しかしながら、ワクチンの分野における一般的問題は、ワクチン接種した個体に感染症や疾患から防御するのに十分強力な免疫応答を誘発する手段の同定であった。
従って、例えば、近年の主要な努力は、ワクチンによって誘発された免疫応答を増加させる働きを行う免疫系のある種の重要な側面を刺激することによって作用する新規薬剤化合物を見出すことであった。免疫応答モディファイアー（ＩＲＭ）またはアジュバントと呼ばれるこれらの化合物のほとんどは、トール様受容体（ＴＬＲ）を介する基本免疫系機構によって作用し、様々な重要なサイトカイン生合成（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子など。例えば、Schiller et al., 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341を参照されたい)を誘発すると思われる。このような化合物は、ある種の樹状細胞、単球／マクロファージ由来のサイトカインの速やかな放出を刺激することが示されており、Ｂ細胞を刺激してＩＲＭ化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性に重要な役割を果たしている抗体を分泌することもできる。
あるいは、様々なワクチン接種の方法が提案されているが、それらのほとんどはプライム・ブーストワクチン接種法に基づいている。これらの「プライム・ブースト」（Prime-boost）ワクチン接種法によれば、最初に患者にプライミング組成物を投与することによって免疫系を誘発させた後、増強用の第二の組成物を投与することによって増強する（例えば、欧州特許第１４１１９７４号明細書または米国特許第２００３０１９１０７６号明細書を参照されたい）。
本発明者は、新規なワクチン接種法を確認した。第一の態様によれば、本発明は、少なくとも１種類のターゲッティングした抗原を含んでなる免疫原性組成物を投与することによって患者をヒト疾患について治療する方法であって、上記患者が、抗原に対して低〜中程度の免疫応答（すなわち、先行免疫応答）を誘発し、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる任意の先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物をも収容したことのない患者から構成される患者集団で選択されることを特徴とする方法に関する。
従って、本発明は、少なくとも１種類のターゲッティングした抗原を含んでなる免疫原性組成物を投与することによる患者をヒト疾患について治療する方法であって、
低〜中程度の免疫応答を抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる、上記方法に関する。
低〜中程度の免疫応答を抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる、上記方法に関する。
もう１つの態様によれば、本発明は、免疫原性組成物を投与することによってヒト疾患を治療する目的で患者に少なくとも１種類のターゲッティングした抗原に対して免疫応答（すなわち、増強免疫応答）を増強する方法であって、上記患者が、低〜中程度の免疫応答を抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で選択されることを特徴とする方法に関する。
従って、本発明は、免疫原性組成物を投与することによってヒト疾患を治療する目的で患者における免疫応答を少なくとも１種類のターゲッティングした抗原（すなわち、増強免疫応答）に対して増強する方法であって、
低〜中程度の免疫応答を抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）かつ （ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる、上記方法に関する。
低〜中程度の免疫応答を抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）かつ （ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる、上記方法に関する。
１つの特別な態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」は、腫瘍特異的または関連抗原および／またはウイルス抗原に向けられたものである。一つの態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」は、別個の抗原に向けられたものである。１つの特別な態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」は、いずれもＭＵＣ１抗原に向けられたものである。もう１つの特別な態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」は、いずれもＴ細胞免疫応答、好ましくはＣＤ８＋（細胞傷害性Ｔリンパ球）免疫応答である。
本出願全体を通じて本明細書で用いられている「１つの」および単数形の用語は、特に断らない限り「少なくとも１個の」、「少なくとも第一の」、「１個以上の」または「複数の」参照化合物または工程を意味するという意味で用いられる。例えば、「１つの細胞」という用語は、細胞の混合物を含む複数の細胞を包含する。更に具体的には、「少なくとも１個」および「１個以上」とは、１または１より大きな数を意味し、特に１、２または３を意味する。
本明細書で用いられる「および／または」という用語は、「および」、「または」、および「上記用語によって連結される要素の総てのまたは任意の他の組合せ」の意味を包含する。
本明細書で用いられる「約」または「およそ」という用語は、２０％以内、好ましくは１０％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。
「患者」という用語は、脊椎動物、特に哺乳類の１成員を表し、家畜、競技動物、ヒトなどの霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる「治療」または「治療する」という用語は、予防および/または治療を包含する。従って、本発明の免疫原性配合物または方法は治療応用に限定されず、予防用途に用いることができる。「予防」とは、直接的疾患(例えば、感染性疾患)を予防することに限定されず、肝硬変または癌のようなこれらの感染症の長期間の結果の防止をも包含する。
活性化合物の「有効量」または「十分量」は、臨床結果を含む有益なまたは所望な結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１以上の投与回数で投与することができる。「治療上有効量」とは、ウイルス感染症に関連した１以上の症候の緩解並びに疾患の予防（例えば、感染症の１以上の症候の予防）など、これらに限定されない有益な臨床結果をもたらすための量である。
もう１つの態様によれば、本発明は、免疫原性組成物を投与することによってヒト疾患を治療する目的で患者におけるターゲッティングした抗原に対する免疫応答を高める方法（すなわち、増強免疫応答）であって、上記患者が、抗原に対して低〜中程度の免疫応答（すなわち、先行免疫応答）を誘発し、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる任意の先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物をも収容したことのない患者から構成される患者集団で選択されることを特徴とする方法に関する。
従って、本発明は、免疫原性組成物を投与することによってヒト疾患を治療する目的で、患者におけるターゲッティングした抗原に対する免疫応答を高める方法（すなわち、増強免疫応答）であって、
低〜中程度の免疫応答を上記のターゲッティングした抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる方法に関する。
低〜中程度の免疫応答を上記のターゲッティングした抗原に対して誘発し（すなわち、先行免疫応答）、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる方法に関する。
本明細書で用いられる「免疫原性組成物」、「ワクチン組成物」、「ワクチン」または同様な用語を互換的に用いることができ、患者の免疫系を刺激／誘発／増加して現在の状態を改善しまたは現在または将来の傷害または感染症（ウイルス、細菌、寄生生物感染症など）を防御しまたは減少させるのに適当な薬剤を意味し、例えば、腫瘍細胞増殖または生存の減少、患者における病原体の複製または蔓延の減少、またはある症状に関連した１もしくは複数の望ましくない症候の検出可能な減少は患者の生存率を消耗する。上記免疫原性組成物は、（ｉ）少なくとも１種類のターゲッティングした抗原の全部または一部、および／または、（ii）全部または一部少なくとも１種類の異種ヌクレオチド配列、特に少なくとも１種類のターゲッティングした抗原の全部または一部をコードする異種ヌクレオチド配列をイン・ビボで発現する少なくとも１種類の組換えベクターを含むことができる。代替態様によれば、本発明の免疫原性組成物は、（iii）少なくとも１種類の免疫応答モディファイアーを単独でまたは（ｉ）および／または（ii）と組み合わせて含んでなる。このような免疫応答モディファイアー（ＩＲＭ）の例としては、ＣｐＧオリゴヌクレオチド（例えば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書、米国特許第２００６０９４６８３号明細書、ＷＯ２００４０３９８２９号明細書参照）、リポ多糖類、ポリイノシン酸:ポリシチジル酸複合体(Kadowaki, et al., 2001 , J. Immunol. 166, 2291-2295)、および樹状細胞および／または単球／マクロファージからサイトカインの産生を誘発することが知られているポリペプチドおよびタンパク質が挙げられる。このような免疫応答モディファイアー（ＩＲＭ）の他の例は、イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミンおよび１，２−架橋イミダゾキノリンアミンのような小さな有機分子である（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、および米国特許第６，３３１，５３９号明細書を参照されたい）。
本明細書で用いられる「抗原」または「ターゲッティングした抗原」という用語は、免疫応答のターゲットとなり得る複合体抗原(例えば、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞など)を含む任意の物質を表す。抗原は、例えば、患者によって増強された細胞性および/または体液性免疫応答のターゲットであることがある。
「抗原」または「ターゲッティングした抗原」という用語は、例えば、ウイルス抗原、腫瘍特異的または関連抗原、細菌抗原、寄生生物抗原、アレルゲンなどの全部または一部を包含し、
ウイルス抗原としては、例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹、パピローマウイルス、エプスタイン−バールウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ピコルナウイルス、ロタウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、ポックスウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、パポバウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス由来の抗原が挙げられ、既知のウイルス抗原のいくつかの非制限的例としては、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｇｐ１２０またはｇｐ１６０、ｇｐ４０、ｐ２４、ｇａｇ、ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｒｅｖ、またはそれらの一部および／または組合せのようなＨＩＶ−１由来の抗原； ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＢ、ｇＣ、ｇＫ、ｇＥまたはｇＤまたはそれらの一部および／または組合せのようなヒトヘルペスウイルス由来の抗原、またはＨＳＶ１またはＨＳＶ２由来のＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＩＣＰ４、ＩＣＰ３６のような前初期タンパク質； ｇＢまたはその誘導体のようなサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルス由来の抗原； ｇｐ３５０またはその誘導体のようなエプスタイン−バールウイルス由来の抗原； ｇｐｌ、１１、１１１およびＩＥ６３のような水痘帯状疱疹ウイルス由来の抗原； Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはＥ型肝炎ウイルス抗原のような肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、ＨＣＶのｅｎｖタンパク質Ｅ１またはＥ２、ｃｏｒｅタンパク質、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａ、ＮＳ５ｂ、ｐ７、またはそれらの一部および／または組合せ）； ヒトパピローマウイルス由来の抗原（例えば、ＨＰＶ６、１１、１６、１８、例えば、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはそれらの一部および／または組合せ）； 他のウイルス病原体由来の抗原、例えば、呼吸器シンシチウムウイルス（例えば、ＦおよびＧタンパク質またはその誘導体）、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、フラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス）またはインフルエンザウイルス細胞（例えば、ＨＡ、ＮＰ、ＮＡまたはＭタンパク質、またはそれらの一部および／または組合せ）が挙げられ、
腫瘍特異的または関連抗原としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌の更に具体的な例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化器癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、結直腸癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌および様々な種類の頭部および頸部癌、腎臓癌、悪性黒色腫、喉頭癌、前立腺が挙げられる。癌抗原は、明らかに腫瘍特異的免疫応答を潜在的に刺激することができる抗原である。これらの抗原のいくつかは、正常細胞によってコードされるが、必ずしも発現されない。これらの抗原は、通常はサイレント(すなわち、発現されない)もの、分化のある段階でのみ発現されるもの、および胎芽(embryonic)および胎児性(fetal)抗原のような一時的に発現するものと特定することができる。他の癌抗原は、癌遺伝子（例えば、活性化ｒａｓ癌遺伝子）、サプレッサー遺伝子（例えば、突然変異体ｐ５３）、内部欠失または染色体トランスロケーションから生じる融合タンパク質のような突然変異細胞性遺伝子によってコードされる。更に他の癌抗原はウイルス遺伝子によってコードすることができ、例えば、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウイルスで運ばれる。腫瘍特異的または関連抗原のいくつかの非制限的例としては、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ａｍｌ１、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープ ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２およびＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３−ζ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー（例えば、ＭＵＣ−１）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００．ｓｕｐ．Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫性ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質のようなウイルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶでコードした核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられ、
細菌抗原としては、例えば、ＴＢおよびライ病を引き起こすミコバクテリア、肺炎球菌、好気性グラム陰性バチルス、マイコプラズマ、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、サルモネラ菌、クラミジア、ナイセリア由来の抗原が挙げられ、
他の抗原としては、例えば、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラスマ症、住血吸虫症、フイラリア症由来の抗原が挙げられ、
アレルゲンは、乾癬を受けやすい患者のアレルギーまたは喘息応答を引き起こす可能性がある物質を表す。アレルゲンのリストは厖大であり、花粉、昆虫の毒液、動物燐屑粉、真菌胞子および薬物(例えば、ペニシリン)を挙げることができる。天然の動物および植物アレルゲンの例としては、イヌ属(カニス・ファミリアリス(Canis familiaris)); デルマトファゴイデス属(例えば、コナヒョウダニ); ネコ属(フェリス・ドメスティクス(Felis domesticus)); ブタタサ属(ブタクサ(Ambrosia artemiisfolia)); ドクムギ属(例えば、ホソムギまたはネズミムギ); スギ属(スギ); アルテルナリア属(アルテルナリア・アルテルナタ(Alternaria alternata)); ハンノキ属; ハンノキ属(Alnus)(アルヌス・グルティノサ(Alnus gultinoasa)); カバノキ属(ベツラ・ベルコサ(Betula verrucosa)); カシ属(クウェルクス・アルバ(Quercus alba)); オリーブ属(オレア・オイローパ(Olea europa)); ヨモギ属(アルテミシア・ブルガリス(Artemisia vulgaris)); オオバコ属(例えば、ヘラオオバコ(Plantago lanceolata)); パリエタリア属(例えば、パリエタリア・オフィチナリス(Parietaria officinalis)またはパリエタリア・ユダイカ(Parietaria judaica)); チャバネゴキブリ属(例えば、チャバネゴキブリ); ミツバチ属(例えば、アピス・ムルティフロルム(Apis multiflorum)); イトスギ属(例えば、クプレスス・セムペルビレンス(Cupressus sempervirens)、クプレスス・アリゾニカ(Cupressus arizonica)およびクプレスス・マクロカルパ(Cupressus macrocarpa)); ビャクシン属(例えば、ユニペルス・サビオノイデス(Juniperus sabinoides)、ユニペルス・ビルギニアナ(Juniperusvirginiana)、ユニペルス・コムニス(Juniperus communis)およびユニペルス・アシェイ(Juniperus ashei)); クロベ属(例えば、コノテガシワ); ヒノキ属(例えば、ヒノキ); ゴキブリ属(例えば、ワモンゴキブリ); カモジグサ属(例えば、アグロピロン・レペンス(Agropyron repens)); ライムギ属(例えば、ライムギ); コムギ属(例えば、コムギ); カモガヤ属(例えば、カモガヤ); ウシノケグサ属(例えば、ヒロハノウシノケグサ); イチゴツナギ属(例えば、ナガハグサまたはポア・コンプレサ); カラスムギ属(例えば、マカラスムギ); シラゲガヤ属(例えば、シラゲガヤ); ハルガヤ属(例えば、ハルガヤ); オオカニツリ属(例えば、オオカニツリ); ヌカボ属(例えば、コヌカグサ); アワガエリ属(例えば、オオアワガエリ); クサヨシ属(例えば、クサヨシ); スズメノヒエ属(例えば、パスパルム・ノタツム(Paspalum notatum)); モロコシ属(例えば、ソルグム・ハレペンシス(Sorghum halepensis)); およびスズメノチャヒキ属(例えば、コスズメノチャヒキ)に特異的なタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
ウイルス抗原としては、例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹、パピローマウイルス、エプスタイン−バールウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ピコルナウイルス、ロタウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、ポックスウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、パポバウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス由来の抗原が挙げられ、既知のウイルス抗原のいくつかの非制限的例としては、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｇｐ１２０またはｇｐ１６０、ｇｐ４０、ｐ２４、ｇａｇ、ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｒｅｖ、またはそれらの一部および／または組合せのようなＨＩＶ−１由来の抗原； ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＢ、ｇＣ、ｇＫ、ｇＥまたはｇＤまたはそれらの一部および／または組合せのようなヒトヘルペスウイルス由来の抗原、またはＨＳＶ１またはＨＳＶ２由来のＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＩＣＰ４、ＩＣＰ３６のような前初期タンパク質； ｇＢまたはその誘導体のようなサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルス由来の抗原； ｇｐ３５０またはその誘導体のようなエプスタイン−バールウイルス由来の抗原； ｇｐｌ、１１、１１１およびＩＥ６３のような水痘帯状疱疹ウイルス由来の抗原； Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはＥ型肝炎ウイルス抗原のような肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、ＨＣＶのｅｎｖタンパク質Ｅ１またはＥ２、ｃｏｒｅタンパク質、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａ、ＮＳ５ｂ、ｐ７、またはそれらの一部および／または組合せ）； ヒトパピローマウイルス由来の抗原（例えば、ＨＰＶ６、１１、１６、１８、例えば、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはそれらの一部および／または組合せ）； 他のウイルス病原体由来の抗原、例えば、呼吸器シンシチウムウイルス（例えば、ＦおよびＧタンパク質またはその誘導体）、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、フラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス）またはインフルエンザウイルス細胞（例えば、ＨＡ、ＮＰ、ＮＡまたはＭタンパク質、またはそれらの一部および／または組合せ）が挙げられ、
腫瘍特異的または関連抗原としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌の更に具体的な例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化器癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、結直腸癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌および様々な種類の頭部および頸部癌、腎臓癌、悪性黒色腫、喉頭癌、前立腺が挙げられる。癌抗原は、明らかに腫瘍特異的免疫応答を潜在的に刺激することができる抗原である。これらの抗原のいくつかは、正常細胞によってコードされるが、必ずしも発現されない。これらの抗原は、通常はサイレント(すなわち、発現されない)もの、分化のある段階でのみ発現されるもの、および胎芽(embryonic)および胎児性(fetal)抗原のような一時的に発現するものと特定することができる。他の癌抗原は、癌遺伝子（例えば、活性化ｒａｓ癌遺伝子）、サプレッサー遺伝子（例えば、突然変異体ｐ５３）、内部欠失または染色体トランスロケーションから生じる融合タンパク質のような突然変異細胞性遺伝子によってコードされる。更に他の癌抗原はウイルス遺伝子によってコードすることができ、例えば、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウイルスで運ばれる。腫瘍特異的または関連抗原のいくつかの非制限的例としては、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ａｍｌ１、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープ ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２およびＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３−ζ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー（例えば、ＭＵＣ−１）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００．ｓｕｐ．Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫性ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質のようなウイルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶでコードした核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられ、
細菌抗原としては、例えば、ＴＢおよびライ病を引き起こすミコバクテリア、肺炎球菌、好気性グラム陰性バチルス、マイコプラズマ、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、サルモネラ菌、クラミジア、ナイセリア由来の抗原が挙げられ、
他の抗原としては、例えば、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラスマ症、住血吸虫症、フイラリア症由来の抗原が挙げられ、
アレルゲンは、乾癬を受けやすい患者のアレルギーまたは喘息応答を引き起こす可能性がある物質を表す。アレルゲンのリストは厖大であり、花粉、昆虫の毒液、動物燐屑粉、真菌胞子および薬物(例えば、ペニシリン)を挙げることができる。天然の動物および植物アレルゲンの例としては、イヌ属(カニス・ファミリアリス(Canis familiaris)); デルマトファゴイデス属(例えば、コナヒョウダニ); ネコ属(フェリス・ドメスティクス(Felis domesticus)); ブタタサ属(ブタクサ(Ambrosia artemiisfolia)); ドクムギ属(例えば、ホソムギまたはネズミムギ); スギ属(スギ); アルテルナリア属(アルテルナリア・アルテルナタ(Alternaria alternata)); ハンノキ属; ハンノキ属(Alnus)(アルヌス・グルティノサ(Alnus gultinoasa)); カバノキ属(ベツラ・ベルコサ(Betula verrucosa)); カシ属(クウェルクス・アルバ(Quercus alba)); オリーブ属(オレア・オイローパ(Olea europa)); ヨモギ属(アルテミシア・ブルガリス(Artemisia vulgaris)); オオバコ属(例えば、ヘラオオバコ(Plantago lanceolata)); パリエタリア属(例えば、パリエタリア・オフィチナリス(Parietaria officinalis)またはパリエタリア・ユダイカ(Parietaria judaica)); チャバネゴキブリ属(例えば、チャバネゴキブリ); ミツバチ属(例えば、アピス・ムルティフロルム(Apis multiflorum)); イトスギ属(例えば、クプレスス・セムペルビレンス(Cupressus sempervirens)、クプレスス・アリゾニカ(Cupressus arizonica)およびクプレスス・マクロカルパ(Cupressus macrocarpa)); ビャクシン属(例えば、ユニペルス・サビオノイデス(Juniperus sabinoides)、ユニペルス・ビルギニアナ(Juniperusvirginiana)、ユニペルス・コムニス(Juniperus communis)およびユニペルス・アシェイ(Juniperus ashei)); クロベ属(例えば、コノテガシワ); ヒノキ属(例えば、ヒノキ); ゴキブリ属(例えば、ワモンゴキブリ); カモジグサ属(例えば、アグロピロン・レペンス(Agropyron repens)); ライムギ属(例えば、ライムギ); コムギ属(例えば、コムギ); カモガヤ属(例えば、カモガヤ); ウシノケグサ属(例えば、ヒロハノウシノケグサ); イチゴツナギ属(例えば、ナガハグサまたはポア・コンプレサ); カラスムギ属(例えば、マカラスムギ); シラゲガヤ属(例えば、シラゲガヤ); ハルガヤ属(例えば、ハルガヤ); オオカニツリ属(例えば、オオカニツリ); ヌカボ属(例えば、コヌカグサ); アワガエリ属(例えば、オオアワガエリ); クサヨシ属(例えば、クサヨシ); スズメノヒエ属(例えば、パスパルム・ノタツム(Paspalum notatum)); モロコシ属(例えば、ソルグム・ハレペンシス(Sorghum halepensis)); およびスズメノチャヒキ属(例えば、コスズメノチャヒキ)に特異的なタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
一つの特別な態様によれば、上記ターゲッティングした抗原は異種ヌクレオチド配列によってコードされ、組換えベクターによってイン・ビボで発現される。
特に好ましい態様では、本発明の異種ヌクレオチド配列は、下記のターゲッティングした抗原ＨＢＶ−ＰｒｅＳ１ ＰｒｅＳ２および表面ｅｎｖタンパク質、ｃｏｒｅおよびｐｏｌＨＩＶ−ｇｐ１２０、ｇｐ４０、ｇｐ１６０、ｐ２４、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ； ＨＰＶ−Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｌ１、Ｌ２（例えば、ＷＯ９０／１０４５９号明細書、ＷＯ９８／０４７０５号明細書ＷＯ９９／０３８８５号明細書参照）； ＨＣＶ ｅｎｖタンパク質Ｅ１またはＥ２、ｃｏｒｅタンパク質、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａ、ＮＳ５ｂ、ｐ７（例えば、Ｗ０２００４１１１０８２号明細書、ＷＯ２００５０５１４２０号明細書参照）； Ｍｕｃ−１（例えば、米国特許第５，８６１，３８１号明細書、米国特許第６，０５４，４３８号明細書、ＷＯ９８／０４７２７号明細書、ＷＯ９８／３７０９５号明細書参照）の全部または一部の１つ以上をコードする。
本発明の別の態様によれば、免疫原性組成物は、少なくとも２個のターゲッティングした抗原、または少なくとも２個のターゲッティングした抗原をコードする異種ヌクレオチド配列、または少なくとも２個のターゲッティングした抗原をコードする少なくとも２個の異種ヌクレオチド配列、またはそれらの任意の組合せを含む。
もう一つの特定態様によれば、本発明の上記異種ヌクレオチド配列は、ＨＰＶのＥ６初期コード領域、ＨＰＶのＥ７初期コード領域およびそれらの誘導体または組合せからなる群で選択される１もしくは複数のＨＰＶ抗原の全部または一部をコードする。
本発明による組換えベクターによってコードされるＨＰＶ抗原は、ＨＰＶ Ｅ６ポリペプチド、ＨＰＶ Ｅ７ポリペプチド、またはＨＰＶ Ｅ６ポリペプチドとＨＰＶ Ｅ７ポリペプチドの両方からなる群で選択される。本発明は、ｐ５３への結合が変更されまたは少なくとも有意に減少した任意のＨＰＶ Ｅ６ポリペプチドの使用および／またはＲｂへの結合が変更されまたは少なくとも有意に減少した任意のＨＰＶ Ｅ７ポリペプチド使用を包含する(Munger et al., 1989, EMBO J. 8, 4099-4105; Crook et al., 1991, Cell 67, 547-556; Heck et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 4442-4446; Phelps et al., 1992, J. Virol. 66, 2148-2427)。本発明の目的に適している非発癌性ＨＰＶ−１６ Ｅ６変異体は、約１１８位から約１２２位までに配置された１以上のアミノ酸残基を欠失しており（＋１は、天然のＨＰＶ−１６ Ｅ６ポリペプチドの第一のメチオニン残基を表す）、特に好ましくは残基１１８−１２２（ＣＰＥＥＫ）を完全に欠失している。本発明の目的に適している非発癌性ＨＰＶ−１６ Ｅ７変異体は、約２１位から約２６位までに配置された１以上のアミノ酸残基を欠失しており（＋１は、天然のＨＰＶ−１６ Ｅ７ポリペプチドの第一のアミノ酸を表す）、特に好ましくは残基２１−２６（ＤＬＹＣＹＥ）を完全に欠失している。好ましい態様によれば、本発明で用いられる１以上のＨＰＶ−１６初期ポリペプチドは更に改質されて、ＭＨＣクラスＩおよび／またはＭＨＣクラスＩｌ提示を向上させおよび／または抗ＨＰＶ免疫を刺激するようになる。ＨＰＶ Ｅ６およびＥ７ポリペプチドは核タンパク質であり、膜提示によりそれらの治療効果を向上させることは以前に示されている（例えば、ＷＯ９９／０３８８５号明細書を参照されたい）。従って、ＨＰＶ初期ポリペプチドの少なくとも１つを改質して細胞膜に固定させることが望ましいことがある。膜固定はＨＰＶ初期ポリペプチドに膜固定配列を組込むことによって容易に行うことができ、天然のポリペプチドがそれを欠いていると、分泌配列（すなわち、シグナルペプチド）。膜固定および分泌配列は、当該技術分野で知られている。簡単に説明すれば、分泌配列は膜に提示されたまたは分泌されたポリペプチドのＮ末端に存在し、小胞体（ＥＲ）へのそれらの移動を開始する。それらは、通常は１５−３５個の本質的に疎水性のアミノ酸を含んでなり、次いで特異的なＥＲに配置されたエンドペプチダーゼによって除去されて、成熟したポリペプチドを生じる。膜固定配列は、通常は性質が高疎水性であり、ポリペプチドを細胞膜に固定する働きをする(例えば、Branden and Tooze, 1991, 「タンパク質構造入門(Introduction to Protein Structure)」p. 202-214, NY Garlandを参照されたい)。
本発明に関して用いることができる膜固定および分泌配列の選択は、後代である。それらは、狂犬病糖タンパク質、ＨＩＶウイルスエンベロープ糖タンパク質または麻疹ウイルスＦタンパク質のような任意の膜に固定されたおよび／またはそれを含んでなる分泌されるポリペプチド（例えば、細胞性またはウイルスポリペプチド）から得ることができ、または合成することができる。本発明によって用いられる初期ＨＰＶ−１６ポリペプチドのそれぞれに挿入されている膜固定および／または分泌配列は、共通のまたは異なる起源を有することがある。分泌配列の好ましい挿入部位は翻訳開始のコドンの下流のＮ末端であり、膜固定配列の部位はＣ末端、例えば、停止コドンの直ぐ上流である。
本発明で用いられるＨＰＶ Ｅ６ポリペプチドは、好ましくは麻疹Ｆタンパク質の分泌および膜固定シグナルの挿入によって改質される。場合によってはまたは組み合わせて、本発明で用いられるＨＰＶ Ｅ７ポリペプチドは、好ましくは狂犬病糖タンパク質の分泌および膜固定シグナルの挿入によって改質される。
組換えベクターの治療効果は、１以上の免疫増強物質ポリペプチドをコードする核酸を用いることによって改良することもできる。例えば、カルレティキュリン(Cheng et al., 2001, J. Clin. Invest. 108, 669-678)、ヒト結核菌熱ショックタンパク質７０（ＨＳＰ７０）(Chen et al., 2000, Cancer Res. 60, 1035-1042)、ユビキチン(Rodriguez et al., 1997, J. Virol. 71, 8497-8503)、または緑膿菌外毒素Ａ（ＥＴＡ（dlll））のような細菌毒素のトランスロケーションドメイン(Hung et al., 2001 Cancer Res. 61, 3698-3703)のようなポリペプチドに１もしくは複数のＨＰＶ初期ポリペプチドを連結するのが有利であることがある。
もう一つの好ましい態様によれば、本発明による組換えベクターは、上記で定義したような１以上の初期ポリペプチド、更に詳細にはＨＰＶ−１６および／またはＨＰＶ−１８初期Ｅ６および／またはＥ７ポリペプチドをコードする核酸を含んでなる。
もう一つの特定の態様によれば、本発明の上記異種ヌクレオチド配列は、ＭＵＣ １抗原またはその誘導体の全部または一部をコードする。
もう一つの特定の態様によれば、本発明の上記異種ヌクレオチド配列は、ＨＣＶ ｅｎｖタンパク質Ｅ１またはＥ２、ｃｏｒｅタンパク質、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａ、ＮＳ５ｂ、ｐ７またはそれらの誘導体の全部または一部の１以上をコードする。もう一つの特定態様によれば、本発明の上記異種ヌクレオチド配列は、配置がＮＳポリペプチドの少なくとも１種類が天然の配置のものとは異なる順序で現れるという意味において天然のものではない１以上の融合タンパク質をコードする。従って、融合タンパク質がＮＳ３ポリペプチド、ＮＳ４ＡポリペプチドおよびＮＳ５Ｂポリペプチドを含んでなるときには、天然の配置はＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ５Ｂとなり、ＮＳ３はＮ末端にありかつＮＳ５ＢはＣ末端にある。対照的に、天然のものでない配置は、ＮＳ５Ｂ−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ５Ｂ−ＮＳ４Ａ−ＮＳ３、ＮＳ４Ａ−ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＮＳ３またはＮＳ３−ＮＳ５Ｂ−ＮＳ４Ａであることができる。特に、本発明による融合タンパク質は、下記：
直接またはリンカーを介してＮＳ３ポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ４Ａポリペプチド、
直接またはリンカーを介してＮＳ５ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ３ポリペプチド、
直接またはリンカーを介してＮＳ５ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ４Ｂポリペプチド、
直接またはリンカーを介してＮＳ４ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ３ポリペプチドのＮ末端に直接またはリンカーを介して融合したＮＳ４Ａポリペプチド、および／または
直接またはリンカーを介してＮＳ５ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ４ＢポリペプチドのＮ末端に直接またはリンカーを介して融合したＮＳ３ポリペプチド
の少なくとも１つを含んでなる。
直接またはリンカーを介してＮＳ３ポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ４Ａポリペプチド、
直接またはリンカーを介してＮＳ５ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ３ポリペプチド、
直接またはリンカーを介してＮＳ５ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ４Ｂポリペプチド、
直接またはリンカーを介してＮＳ４ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ３ポリペプチドのＮ末端に直接またはリンカーを介して融合したＮＳ４Ａポリペプチド、および／または
直接またはリンカーを介してＮＳ５ＢポリペプチドのＮ末端に融合したＮＳ４ＢポリペプチドのＮ末端に直接またはリンカーを介して融合したＮＳ３ポリペプチド
の少なくとも１つを含んでなる。
本発明の融合タンパク質のこのような特異的部分において、それぞれのＮＳポリペプチドは独立して天然のものまたは改質したものであることができる。例えば、ＮＳ４Ａ−ＮＳ３部分に含まれるＮＳ４Ａポリペプチドは天然のものであり、一方ＮＳ３ポリペプチドは下記のような少なくとも１つの改質を含んでなることができる。必要ならば、本発明で用いられる核酸分子は、特定の宿主細胞または生物、例えば、ヒト宿主細胞または生物においてターゲッティングした抗原（例えば、１もしくは複数のＨＰＶ初期ポリペプチド）を高レベルで発現するのに最適にすることができる。典型的には、コドンの最適化は、哺乳類宿主細胞で稀に用いられるコドンに対応する１以上の「天然」（例えば、ＨＰＶ）コドンを一層頻繁に用いられる同じアミノ酸をコードする１以上のコドンによって置換することによって行われる。これは、通常の突然変異誘発によってまたは化学的合成法（例えば、合成核酸を生成する）によって行うことができる。増加発現は部分的置換によっても行うことができるので、稀に用いられるコドンに対応する総ての天然コドンを置換する必要はない。更に、最適化したコドンの使用法を厳守することから幾分逸脱して、１もしくは複数の制限部位の導入を合わせることができる。
本明細書で用いられる「組換えベクター」という用語は、染色体外（例えば、エピソーム）、マルチコピーおよび組込みベクター（すなわち、宿主染色体に組込むためのもの）などウイルス並びに非ウイルスベクターを表す。本発明に関連して特に重要なものは、遺伝子治療（すなわち、核酸を宿主生物に送達することができる）並びに様々な発現系で用いられる発現ベクターである。適当な非ウイルスベクターとしては、ｐＲＥＰ４、ｐＣＥＰ４ (Invitrogene)、ｐＣＩ (Promega)、ｐＣＤＭδ (Seed, 1987, Nature 329, 840)、ｐＶＡＸおよびｐｇＷｉｚ (Gene Therapy System Inc; Himoudi et al., 2002, J. Virol. 76, 12735-12746)のようなプラスミドが挙げられる。適当なウイルスベクターは、様々なウイルス（例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、ＡＡＶ、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、フォーミーウイルスなど）から誘導することができる。本明細書で用いられる「ウイルスベクターという用語は、ベクターＤＮＡ／ＲＮＡ並びにそれらの生成したウイルス粒子を包含する。ウイルスベクターは複製コンピテントであることができ、または遺伝学的に無能化して複製欠損または複製損傷となるようにすることができる。本明細書で用いられる「複製コンピテント」という用語は、特異的宿主細胞（例えば、腫瘍細胞）で一層良好にまたは選択的に複製するように遺伝子工学処理を施した複製選択的および条件複製ウイルスベクターを包含する。
一つの態様では、本明細書で用いられる組換えベクターは、組換えアデノウイルスベクターである（総説については、「遺伝子治療のためのアデノウイルスベクター(Adenoviral vectors for gene therapy)」, 2002, D. Curiel and J. Douglas監修, Academic Pressを参照されたい)。これは様々なヒトまたは動物供給源から誘導することができ、任意の血清型をアデノウイルス血清型１−５１から用いることができる。特に好ましいものは、ヒトアデノウイルス２（Ａｄ２）、５（Ａｄ５）、６（Ａｄ６）、１１（Ａｄ１１）、２４（Ａｄ２４）および３５（Ａｄ３５）である。このようなアデノウイルスはジ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（the American Type Culture Collection (ATCC)，ロックビル，メリーランド）から入手可能であり、それらの配列、構成および製造法を記載している多くの公表文献の主題であり、熟練者であればそれらを応用することができる（例えば、米国特許第６，１３３，０２８号明細書、米国特許第６，１１０，７３５号明細書、ＷＯ０２／４０６６５号明細書、ＷＯ００／５０５７３号明細書、欧州特許第１０１６７１１号明細書、Vogels et al., 2003, J. Virol. 77, 8263-8271を参照されたい)。
本発明で用いられるアデノウイルスベクターは複製コンピテントであることができる。複製コンピテントアデノウイルスベクターの多くの例は、当業者であれば容易に入手することができる(例えば、Hernandez-Alcoceba et al., 2000, Human Gene Ther. 11, 2009-2024; Nemunaitis et al., 2001, Gene Ther. 8, 746-759; Alemany et al., 2000, Nature Biotechnology 18, 723-727を参照されたい)。例えば、それらは野生型アデノウイルスゲノムからＥ１Ａ ＣＲ２ドメインにおける欠失によって（例えば、ＷＯ００／２４４０８号明細書参照）、および／または天然のＥ１および／またはＥ４プロモーターを組織、腫瘍または細胞状態に特異的なプロモーターで置換することによって遺伝子工学処理を施すことができる（例えば、米国特許第５，９９８，２０５号明細書、ＷＯ９９／２５８６０号明細書、米国特許第５，６９８，４４３号明細書、ＷＯ００／４６３５５号明細書、ＷＯ００／１５８２０号明細書、およびＷＯ０１／３６６５０号明細書を参照されたい）。
あるいは、本発明で用いられるアデノウイルスベクターは、複製欠損である(例えば、WO94/28152号明細書; Lusky et al., 1998, J. Virol 72, 2022-2032を参照されたい)。好ましい複製欠損アデノウイルスベクターはＥ１欠損であり（例えば、米国特許第６，１３６，５９４号明細書および米国特許第６，０１３，６３８号明細書参照）、Ｅ１欠失は約４５９位から３３２８位までまたは約４５９位から３５１０位まで伸びている(受託番号M 73260でGeneBankにおよびChroboczek et al., 1992, Virol. 186, 280-285に開示されているヒトアデノウイルス5型の配列を参照することによる)。クローニング能は、アデノウイルスゲノムの（複数の）追加部分（非本質的Ｅ３領域または他の本質的Ｅ２、Ｅ４領域の全部または一部）を欠失することによって更に改良することができる。アデノウイルスベクターの任意の位置への核酸の挿入は、Chartier et al. (1996, J. Virol. 70, 4805-4810)に記載の相同組換えによって行うことができる。例えば、ＨＰＶ−１６ Ｅ６ポリペプチドをコードする核酸をＥ１領域の代わりに挿入することができ、ＨＰＶ−１６ Ｅ７ポリペプチドをコードする核酸をＥ３領域の代わりに挿入することができ、またはその逆を行うこともできる。
もう一つの好ましい態様では、本発明で用いられるベクターはポックスウイルスベクターである(例えば、Cox et al. 「ヒト遺伝子療法におけるウイルス(Viruses in Human Gene Therapy)」J. M. Hos監修, Carolina Academic Pressを参照されたい)。もう一つの好ましい態様によれば、これはワクシニアウイルスからなる群から選択され、適当なワクシニアウイルスとしてはCopenhagen株(Goebel et al., 1990, Virol. 179, 247-266および517- 563; Johnson et al., 1993, Virol. 196, 381-401)、ワイエス株およびそれに由来する高度に弱毒化したウイルス、例えば、ＭＶＡ（総説については、Mayr, A., et al., 1975, Infection 3, 6-14を参照されたい)およびその誘導体(例えば、ＭＶＡワクシニア株５７５ (ECACC V00120707 - 米国特許第６，９１３，７５２号明細書)、ＮＹＶＡＣ（ＷＯ９２／１５６７２号明細書 - Tartaglia et al., 1992, Virology, 188, 217-232参照)が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＶＡゲノムの完全配列の決定およびコペンハーゲンＶＶゲノムとの比較によって、ＭＶＡゲノムで生じた７つの欠失（Ｉ−ＶＩＩ）を精確に同定でき(Antoine et al., 1998, Virology 244, 365-396)、これらのいずれも抗原コード核酸を挿入するのに用いることができる。ベクターはポックスウイルス科の任意の他の成員、特に鶏痘(例えば、TROVAC, Paoletti et al, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163参照)、カナリア痘瘡(例えば、ALVAC, ＷＯ９５／２７７８０号明細書、Paoletti et al, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163)、鳩痘、豚痘などからも得ることができる。例えば、当業者であれば、このような異種ヌクレオチド配列、特に抗原をコードするヌクレオチド配列を発現することができるポックスウイルス由来の発現ベクターの産生を記載しているＷＯ９２／１５６７２号明細書（参考として引用）を参照することができる。
ポックスウイルスゲノムでの発現に要する核酸および関連調節要素を挿入するための基本的手法は、当業者が入手可能な多数の文献に記載されている(Paul et al., 2002, Cancer gene Ther. 9, 470-477; Piccini et al., 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563; 米国特許第４，７６９，３３０号明細書、米国特許第４，７７２，８４８号明細書、米国特許第４，６０３，１１２号明細書、米国特許第５，１００，５８７号明細書および米国特許第５，１７９，９９３号明細書）。通常は、いずれもウイルスゲノムと挿入する核酸を運ぶプラスミドに存在する重複配列（すなわち、所望な挿入部位）の間の相同組換えによって行われる。
本発明の抗原をコードする核酸は、好ましくはポックスウイルスゲノムの非本質的座に挿入され、組換えポックスウイルス生育力と感染性を残しているようにする。非本質的領域は非コード遺伝子間領域または不活性化または欠失によってウイルス増殖、複製または感染が余り損なわれない任意の遺伝子である。欠損機能をウイルス粒子の産生の途中で供給すれば、例えば、ポックスウイルスゲノムで欠失したものに対応する相補的配列を有するヘルパー細胞系を用いることによって、本質的ウイルス座における挿入を考えることもできる。
コペンハーゲンワクシニアウイルスを用いると、抗原コード核酸は、チミジンキナーゼ遺伝子（ｔｋ）に好ましく挿入される(Hruby et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci USA 80, 3411-3415; Weir et al., 1983, J. Virol. 46, 530-537)。しかしながら、例えば、赤血球凝集素遺伝子(Guo et al., 1989, J. Virol. 63, 4189-4198)、Ｋ１ Ｌ座、ｕ遺伝子(Zhou et al., 1990, J. Gen. Virol. 71, 2185-2190)またはワクシニアウイルスゲノムの左末端であって、様々な自然発生的または遺伝子工学処理を施した欠失が文献に報告されているもの(Altenburger et al., 1989, Archives Virol. 105, 15-27; Moss et al. 1981, J. Virol. 40, 387-395; Panicali et al., 1981, J. Virol. 37, 1000-1010; Perkus et al, 1989, J. Virol. 63, 3829-3836; Perkus et al, 1990, Virol. 179, 276-286; Perkus et al, 1991, Virol. 180, 406-410)では、他の挿入部位も適当である。
ＭＶＡを用いると、抗原コード核酸は、確認された欠失Ｉ−ＶＩＩのいずれか並びにＤ４Ｒ座に挿入することができるが、欠失ＩＩまたはＩＩＩにおける挿入が好ましい(Meyer et al., 1991, J. Gen. Virol. 72, 1031-1038; Sutter et al., 1994, Vaccine 12, 1032-1040)。
鶏痘ウイルスを用いると、チミジンキナーゼ遺伝子内での挿入が考えられるが、抗原コード核酸はＯＲＦ７および９の間に位置する遺伝子間領域に導入されるのが好ましい（例えば、欧州特許第３１４ ５６９号明細書および米国特許第５，１８０，６７５号明細書を参照されたい）。
１つの特定の態様によれば、上記組換えベクターは組換えプラスミドＤＮＡまたは組換えウイルスベクターである。
もう一つの特定の態様によれば、上記組換えウイルスベクターは組換えアデノウイルスベクターである。
もう一つの特定の態様によれば、上記組換えウイルスベクターは組換えワクシニアベクターである。
もう一つの特定の態様によれば、上記組換えワクシニアベクターは組換え ＭＶＡベクターである。
好ましくは、本発明で用いられる抗原コード核酸は宿主細胞または生物でその発現に適当な形態をしており、これは、抗原コードする核酸配列が宿主細胞または生物でその発現に必要な１以上の調節配列によって制御されていることを意味する。本明細書で用いられる「調節配列」という用語は、宿主細胞への核酸またはその誘導体の１つ（すなわち、ｍＲＮＡ）の複製、重複、転写、スプライシング、翻訳、安定性および／または輸送など所定の宿主細胞における核酸の発現を可能にし、に寄与し、またはを調節する任意の配列を表す。当業者であれば、調節配列の選択は、宿主細胞、ベクターおよび所望な発現のレベルのような因子によって変化する可能性があるを理解されるであろう。抗原をコードする核酸は、真核生物細胞中での抗原核酸の発現を指示する遺伝子発現配列に操作連結している。遺伝子発現配列は、プロモーター配列またはプロモーター−エンハンサーの組合せのような任意の調節ヌクレオチド配列であり、これが操作連結している抗原核酸の効率的転写および翻訳を促進する。遺伝子発現配列は、例えば、構成的または誘導的プロモーターのような哺乳類またはウイルスプロモーターであることができる。構成的な哺乳類プロモーターとしては、下記の遺伝子のプロモーター、すなわちヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）、アデノシンデアミナーゼ、ピルベートキナーゼ、ｂ−アクチンプロモーターおよび他の構成的プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。真核生物細胞で構成的に機能する典型的なウイルスプロモーターとしては、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス（例えば、ＳＶ４０）、パピローマウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ラウス肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス由来のプロモーター、モロニー白血病ウイルスおよび他のレトロウイルスの長端末反復配列（ＬＴＲ）、および単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーターが挙げられる。他の構成的プロモーターは、当該技術分野において通常の技術を有する者には知られている。本発明の遺伝子発現配列として有用なプロモーターとしては、誘導的プロモーターも挙げられる。誘導的プロモーターは、誘導剤の存在下にて発現する。例えば、メタロチオネインプロモーターを誘導して、ある種の金属イオンの存在下にて転写および翻訳を促進する。他の誘導的プロモーターは、当該技術分野において通常の技術を有する者には知られている。一般に、遺伝子発現配列は、必要に応じてＴＡＴＡボックス、キャップ形成配列、ＣＡＡＴ配列などのようなそれぞれ転写および翻訳の開始に関与した５′−非転写および５′−非翻訳配列を包含する。特に、このような５′−非転写配列は、操作可能に結合した抗原核酸の転写制御のためのプロモーター配列を含むプロモーター領域を包含する。遺伝子発現配列は、場合によっては所望に応じてエンハンサー配列または上流のアクチベーター配列を包含する。ポックスウイルスベクターで用いられる好ましいプロモーター（下記参照）としては、制限なしにワクシニアプロモーター７．５Ｋ、Ｈ５Ｒ、ＴＫ、ｐ２８、ｐ１１およびＫ１Ｌ、初期および後期ポックスウイルスプロモーターの間のキメラプロモーター、並びにChakrabarti et al. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097)、Hammond et al. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138)およびKumar and Boyle (1990, Virology 179, 151-158)に記載されているような合成プロモーターが挙げられる。
プロモーターは特に重要であり、本発明は、多くの種類の宿主細胞における核酸の発現を指示する構成的プロモーターおよびある種の宿主細胞でまたは特異的事象または外来因子（例えば、温度、栄養添加剤、ホルモンまたは他のリガンド）に応答してのみ発現を指示するものの使用を包含する。適当なプロモーターは文献に広範に記載されており、更に具体的にはＲＳＶ、ＳＶ４０、ＣＭＶおよびＭＬＰプロモーターのようなウイルスプロモーターを引用することができる。ポックスウイルスベクターで用いられる好ましいプロモーターとしては、制限なしにワクシニアプロモーター７．５Ｋ、Ｈ５Ｒ、ＴＫ、ｐ２８、ｐ１１およびＫ１Ｌ、初期および後期ポックスウイルスプロモーターの間のキメラプロモーター、並びにChakrabarti et al. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097)、Hammond et al. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138)およびKumar and Boyle (1990, Virology 179, 151-158)に記載されているような合成プロモーターが挙げられる。
当業者であれば、本発明の核酸分子の発現を制御する調節要素が、更に転写の適正な開始、調節および／または終結（例えば、ポリＡ転写終結配列）、ｍＲＮＡ輸送（例えば、核局在化シグナル配列）、プロセシング（例えば、スプライシングシグナル）、および安定性（例えば、イントロンおよび非コード５′および３′配列）、宿主細胞または生物への翻訳（例えば、ペプチドシグナル、プロペプチド、三分節リーダー配列、リボソーム結合部位、シャイン−ダルガノ配列など）のための追加要素を含んでなることができる。
あるいは、本発明で用いられる組換えベクターは、更に少なくとも１種類のサイトカインをコードする少なくとも１種類の核酸を含んでなることができる。適当なサイトカインとしては、制限なしにインターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１）およびインターフェロン（例えば、ＩＦＮγ、ＩＮＦα）が挙げられ、インターロイキンＩＬ−２が特に好ましい。本発明の組換えワクチンがサイトカイン発現核酸を含んでなるときには、上記核酸は、１以上の抗原をコードする組換えベクターまたは同一または異なる起源であることができる独立した組換えベクターによって運ばれることがある。
上記組換えウイルスベクターを含んでなるウイルス粒子は、普通の方法によって産生させることができる。典型的な方法は、
ａ．ウイルスベクターを適当な細胞系に導入し、
ｂ．上記細胞系を適当な条件下で培養して、上記感染性ウイルス粒子を産生させ、
ｃ．上記細胞系の培養物から産生した感染性ウイルス粒子を回収し、
ｄ．場合によっては、上記の回収した感染性ウイルス粒子を精製する
工程を含んでなる。
ａ．ウイルスベクターを適当な細胞系に導入し、
ｂ．上記細胞系を適当な条件下で培養して、上記感染性ウイルス粒子を産生させ、
ｃ．上記細胞系の培養物から産生した感染性ウイルス粒子を回収し、
ｄ．場合によっては、上記の回収した感染性ウイルス粒子を精製する
工程を含んでなる。
アデノウイルスベクターの増殖に適する細胞は、例えば、２９３細胞、ＰＥＲＣ６細胞、ＨＥＲ９６細胞、またはＷＯ９４／２８１５２号明細書、ＷＯ９７／００３２６号明細書、米国特許第６，１２７，１７５号明細書に開示されている細胞である。
ポックスウイルスベクターの増殖に適する細胞はトリ細胞であり、最も好ましくは授精卵から得たニワトリの胎児から調製した初代ニワトリ胎児繊維芽細胞（ＣＥＦ）である。
感染性ウイルス粒子は、培養物上清またはリーシス後の細胞から（例えば、化学的手段、凍結／融解、浸透圧衝撃、機械的衝撃、超音波処理などによって）回収することができる。ウイルス粒子は、プラーク精製を連続的に繰り返すことによって単離することができ、次いで当該技術分野の手法（クロマトグラフィー法、塩化セシウムまたはスクロースグラディエント上での超遠心分離）を用いて精製することができる。
一つの具体的態様によれば、本発明は、上記ヒト疾患が癌である上記方法に関する。
好ましい態様によれば、上記癌は、例えば、乳癌、結腸癌、腎臓癌、直腸癌、肺癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、悪性黒色腫，喉頭癌、卵巣癌、子宮頸癌癌、前立腺癌、非小細胞肺癌である。
一つの具体的態様によれば、本発明は、上記ヒト疾患が感染性疾患である上記方法に関する。
好ましい態様によれば、上記感染性疾患は、ウイルスによって誘発される疾患であり、例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＰＶなどによって誘発される疾患である。
本明細書で用いられる「低〜中程度の免疫応答」という用語は、当業者に周知である。更に具体的には、これは、所定の標準的免疫分析法において定性化および／または定量化した尺度、例えば、増殖分析法における刺激の指標、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリー分析法、ＣＴＬ分析法、ＥＬＩＳＰＯＴ分析法におけるサイトカインの産生、ＥＬＩＳＡによって測定される抗体の産生、フローサイトメトリーまたは顕微鏡法によって評価される細胞表面マーカーの発現の調節を意味する。上記の「低〜中程度の免疫応答」または患者への投与時に免疫応答（例えば、抗ＨＰＶまたは抗ＨＣＶまたは抗ＭＵＣ１免疫応答）を誘発する能力は、当該技術分野で標準的な様々な分析法を用いてイン・ビトロまたはイン・ビボで評価することができる。免疫応答の開始および活性化を評価するのに利用することができる手法の一般的説明については、例えば、Coligan et al. (1992および1994, 「免疫学の最新の方法(Current Protocols in Immunology)」; J Wiley & Sons Inc, National Institute of Health編纂)を参照されたい。細胞性免疫の測定は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞由来のものを含む活性化エフェクター細胞によって分泌されるサイトカインプロフィールの測定（例えば、ELIspotによるＩＬ−１０またはＩＦＮγ産生細胞の定量）、免疫エフェクター細胞の活性化状態の測定（例えば、古典的［３Ｈ］チミジン摂取によるＴ細胞増殖分析法）、感作した患者における抗原特異的Ｔリンパ球の分析（例えば、細胞傷害性分析法におけるペプチド特異的リーシス）によって行うことができる。体液性応答を刺激する能力は、抗原結合および／または結合の競合によって測定することができる（例えば、Harlow, 1989, 「抗体(Antibodies)」, Cold Spring Harbor Press)。本発明の方法は、免疫応答の誘発または増強を反映する抗腫瘍活性を測定する目的で適当な腫瘍誘発剤（例えば、ＨＰＶ−Ｅ６およびＥ７発現ＴＣ１細胞）を投与した動物モデルでも更に確認することができる。
一つの具体的態様によれば、上記の「低〜中程度の免疫応答」は体液性免疫応答である。
もう一つの具体的態様によれば、上記の「低〜中程度の免疫応答」は細胞性免疫応答であり、更に詳細にはＴ細胞免疫応答であり、更に一層詳細にはＣＤ８＋（細胞傷害性Ｔリンパ球）免疫応答である。
好ましい態様によれば、上記の「低〜中程度の免疫応答は、少なくとも１種類の抗原に向けられた特異的免疫応答であり、更に具体的には、腫瘍特異的または関連抗原および／またはウイルス抗原であり、具体的態様では、上記のターゲッティングした抗原である。特定の場合には、上記のターゲッティングした抗原はＭＵＣ１である。
もう一つの態様では、特定の患者集団におけるヒト疾患の患者を治療するための医薬品の製造を目的としたターゲッティングした抗原の全部または一部を含んでなる免疫原性組成物の使用であって、上記集団の患者が低〜中程度の免疫応答を上記のターゲッティングした抗原に対して誘発し、かつ、（ｉ）ターゲッティングした抗原の全部または一部、および／または、（ii）上記ターゲッティングした抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがないことを特徴とする使用が提供される。
もう一つの態様では、特定の患者集団でのヒト疾患を治療する目的で患者のターゲッティングした抗原に対する免疫応答を増強する（すなわち、増強免疫応答）医薬品を製造するための免疫原性組成物の使用であって、上記集団の患者が低〜中程度の免疫応答を抗原に対して誘発し、かつ、（ｉ）上記のターゲッティングした抗原の全部または一部、および／または、（ii）上記のターゲッティングした抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがないことを特徴とする使用が提供される。
もう一つの態様では、特定の患者集団でのヒト疾患を治療する目的で患者のターゲッティングした抗原に対する免疫応答を増強する（すなわち、増強免疫応答）医薬品を製造するための免疫原性組成物の使用であって、上記集団の患者が低〜中程度の免疫応答を上記のターゲッティングした抗原に対して誘発し（すなわち、増強免疫応答）、かつ、（ｉ）上記抗原の全部または一部、および／または、（ii）上記抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがないことを特徴とする使用が提供される。
一つの具体的態様によれば、上記患者集団における上記「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」は腫瘍特異的または関連抗原および／またはウイルス抗原に向けられる。一つの態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」は別個の抗原に向けられる。一つの具体的態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」はいずれもＭＵＣ １抗原に向けられる。もう一つの具体的態様によれば、上記患者集団における上記の「増強免疫応答」および「低〜中程度の免疫応答」はいずれもＴ細胞免疫応答であり、好ましくはＣＤ８＋（細胞傷害性Ｔリンパ球）免疫応答である。
本発明によって同定される特定の患者集団の患者は、実際にａ） 患者自身で免疫応答（例えば、Ｔ細胞応答）（すなわち、先行免疫応答）をそれらの疾患（すなわち、それらの疾患（例えば、それぞれＨＰＶまたはＭＵＣ１）に直接または間接的に関連した抗原）に対して産生することができ、ｂ） 続いて上記患者に投与される免疫原性組成物はその先行免疫応答（すなわち、増強免疫応答）を効果的に増強し、および／または上記のような抗原に対して低〜中程度の免疫応答を誘発しなかった治療を受けた患者と比較して治療を受けた患者の生存率を伸ばしていると思われる。
従って、本発明は、免疫原性組成物を投与することによってヒト疾患について治療した患者の生存率を伸ばす方法であって、
低〜中程度の免疫応答を上記のターゲッティングした抗原に対して誘発し、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または、（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる方法にも関する。
低〜中程度の免疫応答を上記のターゲッティングした抗原に対して誘発し、かつ、（ｉ）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部、および／または、（ii）上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団で患者を選択し、
上記の選択された患者に上記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる方法にも関する。
本発明を例示的に説明してきたが、用いられている用語は、単語の性質において制限よりはむしろ説明のための者であると理解すべきである。本発明の多くの修飾および変更が、上記教示を考慮すれば可能であることは明らかである。従って、添付の特許請求の範囲内で、本発明を、本明細書に具体的に記載されているのとは異なる方法で実施することができることを理解すべきである。
上記に引用した特許明細書、公表文献およびデータベースの記載の開示内容は、それぞれの個々の特許明細書、公表文献または記載が具体的かつ個別的に参照することによって組込まれることが指示されるのと同程度まで全体として参照することによって本明細書に具体的に組込まれている。
静脈血試料を、免疫療法ワクチンＴＧ４０１０（ＭＵＣ１抗原をコードするＭＶＡベクター）を用いるフェーズＩＩ臨床試験に参加した転移性腎臓癌患者から採取した。これらの患者は、これまでＭＵＣ １抗原またはこれをコードする核酸、または任意の関連抗原を投与することによって治療を受けたことがなかった。血液試料を、ＴＧ４０１０で免役する前および最初のＴＧ４０１０による免疫後のいくつかの時点で採取し、患者を検討した。血液試料をBecton Dickenson CPT（商標）試験管に集め、中央実験室に送り、末梢血単核細胞に加工し、液体窒素で凍結した。次に、ＰＢＭＣバッチ毎に別の中央実験室に送り、ＭＵＣ１特異的細胞性免疫応答を分析した。
ＰＢＭＣを、Diaclone（Besoncon，仏国）装置を用いるＥＬＩＳｐｏｔ（酵素結合免疫スポット）分析法によりＭＵＣ１に特異的なＣＤ８＋（細胞溶解性Ｔ細胞の表現型）応答について評価した。ＥＬＩＳｐｏｔは、抗原に対してＣＤ８＋ Ｔ細胞応答を評価するのに用いられる極めて周知の分析法である。簡単に説明すれば、ＰＢＭＣを、単独または抗原と共に、この実施例の場合にはＭＵＣ１配列由来のペプチドと共に、培地中のＥＬＩＳｐｏｔ分析プレートに置く。用いるＭＵＣ１ペプチドは、患者のＨＬＡ型に特異的である。ＰＢＭＣを、普通のウイルスタンパク質由来の正の制御ペプチドに対するＥＬＩＳｐｏｔ応答についても評価する。これにより、この分析法が上手く行っておりかつ細胞がＥＬＩＳｐｏｔ分析法で応答するのに適当な状態にあることが保証される。細胞を、ＥＬＩＳｐｏｔプレート中で１６時間インキュベーションする。ＥＬＩＳｐｏｔプレートウェルは、ヒトインターフェロンγに特異的なキャプチャー抗体をコーティングしている。そうすれば、細胞を１６時間の培養期間の後にプレートから洗い落とすとき、ペプチドに応答してインターフェロンγを産生する細胞の回りの部分はウェルの底に付着したインターフェロンを有することになる。次に、酵素にカップリングした第二のインターフェロンγ抗体を加え、洗浄後に酵素基質を加える。ペプチドと反応するＴ細胞があるときには、必ず着色スポットを生じる。次にスポットを計数し、その計数がそのペプチドに特異的な懸濁液中のＴ細胞の数である。
ＭＵＣ１は自己抗原であり、応答は弱いことが予想された。従って、特異的Ｔ細胞を、ＥＬＩＳｐｏｔ分析の前のイン・ビトロでの増感段階で６日間組織培養で最初に膨張させた。この時間中に、患者ＰＢＭＣを、ＨＬＡハプロタイプ（欧州特許第１２１０４３０号明細書）に結合することが確認されているヒトＭＵＣ１配列由来の短い合成ペプチドとＴ細胞増殖を促進するインターロイキン−２（ＩＬ２）と共に培養した。培養期間後に、増刊したリンパ球を洗浄し、バックグラウンドコントロールとして同じペプチドを用いてまたはペプチドを全く用いずに上記のＥＬＩＳｐｏｔ分析法における特異的Ｔ細胞活性について評価する。
ＥＬＩＳｐｏｔ分析法では、バックグラウンドコントロールウェルにおけるよりも少なくとも１０スポット／ウェル（１０５ ＰＢＭＣ）多くかつそのスポット数がバックグラウンドコントロール（ペプチドを含まない）を含むウェルにおけるスポット数の少なくとも１．５倍であるときには、応答は正であると考えられる。更に、ＭＵＣ１に対する応答は、同一基準であることを除き正のコントロールが正であるときにのみ正であると考えられる。同様に、ＭＵＣ１に対する応答（１０スポット／ウェルを下回る）は、正のコントロールに対する応答が正であるときにのみ負であると考えられる。
腎臓癌ＴＧ４０１０免疫療法の研究における患者由来のＰＢＭＣを、ＥＬＩＳｐｏｔによってＭＵＣ １特異的なＣＤ８＋細胞性免疫応答について試験した。ＴＧ４０１０の免疫後に患者から採取したＰＢＭＣと同様に、ＴＧ４０１０の前に採取した患者由来のＰＢＭＣを試験した。ＭＵＣ１特異的ＥＬＩＳｐｏｔ応答について評価可能な患者ＰＢＭＣと比較すると、ＴＧ４０１０で免役する前にＭＵＣ１特異的ＥＬＩＳｐｏｔ応答を有する患者の間には有意な相関があり、患者の生存が延長したが（図１）、このようなＭＵＣ１特異的応答はベースラインではなかった。更に、ベースラインでＭＵＣ １特異的ＥＬＩＳｐｏｔ応答（すなわち、免疫原性組成物ＴＧ４０１０による先行免疫）を有する総ての患者は、検討において記録した総数３７名の患者に基づいて計算した１９ヶ月のメジアン生存を上回る全般的生存率を有していた。
図１に示されるデータは、進行性小細胞肺癌の患者においてＴＧ４０１０を用いる同様なフェーズＩＩ臨床試験によるデータによって支持される（図２）。３１名の患者はＭＵＣ１特異的ＥＬＩＳｐｏｔについて評価可能であり、２９名の患者はベースでのＭＵＣ１特異的ＥＬＩＳｐｏｔ応答について評価可能であった。１１名の患者の応答は、正のコントロール基準を満たしていた。これらのデータだけを、図２に示す。図１に示されているデータと同様に、ＴＧ４０１０で免役する前に、ベースラインで採取した血液からのＰＢＭＣによる検出可能なＭＵＣ１特異的ＥＬＩＳｐｏｔ応答を示した肺癌患者（すなわち、上記のターゲッティングした抗原ＭＵＣ１に対して低〜中程度の免疫応答を誘発しかつ（ｉ）上記ターゲッティングした抗原の全部または、一部および／または、（ii）上記ターゲッティングした抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行して外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く受けたことがない患者）はベースラインで採取した血液からのＰＢＭＣによっては検出可能なＭＵＣ１特異的ＥＬＩＳｐｏｔ応答を示さない患者より有意に長く生存した。更に、ＥＬＩＳｐｏｔによって測定したときにＭＵＣ１特異的Ｔ細胞応答を有する総ての患者は、研究における総数６５名の患者のメジアン生存率より長い生存率を示した。メジアン生存率は１３．７ヶ月であった。
Claims (9)
- 免疫原性組成物を投与することによりヒト疾患を治療する目的で患者のターゲッティングした抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、
低〜中程度の免疫応答を前記のターゲッティングした抗原に対して誘発し、かつ、(i)上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原の全部または一部および／または(ii)上記ターゲッティングした１もしくは複数の抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクター、を含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがない患者から構成される患者集団において患者を選択し、
選択された患者に前記免疫原性組成物を投与する
工程を含んでなる、方法。 - 患者に投与される上記免疫原性組成物が、(i)前記記のターゲッティングした抗原の全部または一部、および／または、(ii)上記ターゲッティングした抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクター、および／または、(iii)少なくとも１種類の免疫応答モディファイアーを含んでなる、請求項１に記載の方法。
- ヒト疾患が癌である、請求項１または２に記載の方法。
- 癌が非小細胞肺癌または腎臓癌である、請求項３に記載の方法。
- ターゲッティングした抗原が腫瘍特異性抗原である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 低〜中程度の免疫応答が体液性免疫応答である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 低〜中程度の免疫応答が細胞性免疫応答である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫応答がＣＤ８＋免疫応答である、請求項８に記載の方法。
- 特定の患者集団でのヒト疾患を治療する目的で患者のターゲッティングした抗原に対する免疫応答を増強する医薬品を製造するための免疫原性組成物の使用であって、
前記集団の患者が低〜中程度の免疫応答をターゲッティングした抗原に対して誘発し、かつ、(i)前記抗原の全部または一部、および／または(ii)上記抗原をコードする少なくとも１種類の組換えベクターを含んでなる先行する外部から供給される免疫原性医薬組成物を全く投与されたことがないことを特徴とする、使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06360056 | 2006-12-05 | ||
| PCT/EP2007/010527 WO2008067995A2 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-04 | Means and method for raising improved immune response |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010511647A true JP2010511647A (ja) | 2010-04-15 |
Family
ID=39313196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009539656A Withdrawn JP2010511647A (ja) | 2006-12-05 | 2007-12-04 | 改良された免疫応答を向上させる手段および方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100150969A1 (ja) |
| EP (1) | EP2099478A2 (ja) |
| JP (1) | JP2010511647A (ja) |
| CN (1) | CN101541342A (ja) |
| AU (1) | AU2007327807A1 (ja) |
| CA (1) | CA2668942A1 (ja) |
| WO (1) | WO2008067995A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2419728B1 (en) * | 2009-04-17 | 2014-01-08 | Transgene SA | Biomarker for monitoring patients |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
-
2007
- 2007-12-04 CA CA002668942A patent/CA2668942A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-04 JP JP2009539656A patent/JP2010511647A/ja not_active Withdrawn
- 2007-12-04 CN CNA2007800444000A patent/CN101541342A/zh active Pending
- 2007-12-04 US US12/517,242 patent/US20100150969A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-04 AU AU2007327807A patent/AU2007327807A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-04 WO PCT/EP2007/010527 patent/WO2008067995A2/en active Application Filing
- 2007-12-04 EP EP07856368A patent/EP2099478A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007327807A2 (en) | 2009-06-11 |
| US20100150969A1 (en) | 2010-06-17 |
| EP2099478A2 (en) | 2009-09-16 |
| CA2668942A1 (en) | 2008-06-12 |
| WO2008067995A8 (en) | 2008-08-21 |
| WO2008067995A2 (en) | 2008-06-12 |
| CN101541342A (zh) | 2009-09-23 |
| AU2007327807A1 (en) | 2008-06-12 |
| WO2008067995A3 (en) | 2008-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5650212B2 (ja) | 患者を選択するためのバイオマーカーおよび関連方法 | |
| JP5661738B2 (ja) | 患者をモニターするためのバイオマーカー | |
| TWI498561B (zh) | 用於預測癌症病患在免疫療法後是否易產生治療性免疫反應之方法及相關用途 | |
| TWI470225B (zh) | 用以評估muc1及il-2於癌症患者之治療效力的活體外方法 | |
| JP2010511647A (ja) | 改良された免疫応答を向上させる手段および方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101015 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110525 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110525 |