SK286418B6 - Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286418B6
SK286418B6 SK1792-2001A SK17922001A SK286418B6 SK 286418 B6 SK286418 B6 SK 286418B6 SK 17922001 A SK17922001 A SK 17922001A SK 286418 B6 SK286418 B6 SK 286418B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
imidazo
butyl
quinolin
formula
compounds
Prior art date
Application number
SK1792-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17922001A3 (sk
Inventor
Stephen L. Crooks
Kyle J. Lindstrom
Bryon A. Merrill
Michael J. Rice
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of SK17922001A3 publication Critical patent/SK17922001A3/sk
Publication of SK286418B6 publication Critical patent/SK286418B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063Periodont
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú imidazochinolínové a tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú sulfónamidovú alebo sulfamidovú funkčnúskupinu v polohe 1-, ich použitie na prípravu liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) indukujú u živočíchov biosyntézu rôznych cytokínov, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe vírusových a neoplastických ochorení.

Description

Tento vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú sulfónamid alebo sulfónamidovú substitúciu v polohe 1-a taktiež sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny. V ďalšom sa tento vynález týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na vyvolanie biosyntézy cytokínu v živočíchoch a tiež sa týka použitia týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečbu ochorení, medzi ktoré patria vírusové a neoplastické ochorenia.
Doterajší stav techniky
Prvý spoľahlivý odkaz na lH-imidazo[4,5-c]chinolínový kruhový systém nájdeme v Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278 - 1284 (1950), ktorí opisujú syntézu l-(6-metoxy-8-chinoliny)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vhodného na použitie ako antimalarický prostriedok. Taktiež boli zaznamenané syntézy rôznych substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad, Jain a kol., J. Med. Chem. 11, pp. 87 - 92 (1968) syntetizovali zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chmolin, ktorá je možným antikonzultívnym a kardiovaskulárnym činidlom. Taktiež, Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) opisujú niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyklic Chem. 18, 1537 - 1540 (1981) opisujú určité 2-oxoimidazo[4,5-c]-chinolíny.
Určité lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amíny a ich 1- a 2- substituované deriváty boli objavené neskôr ako užitočné antivírusové prostriedky, bronchodilátory a imunomodulátory. Tieto sú opísané v, inter alia, U. S. patente č. 4 689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905 a 5 389 640 všetky sú v tomto texte zahrnuté ako odkazy.
Záujem o imidazochinolínový kruhový systém pokračuje ako je zrejmé napríklad v WO 98/30562, EP 894797 a WO 00/09506. EP 894 797 zahŕňa amidom substituované imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď, vo WO 00/09506 sú zahrnuté imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfónamidový substituent, pričom sulfónamidový dusík je časťou nasýteného heterocyklického kruhu. Napriek týmto snahám existuje dopyt po zlúčeninách, ktoré majú schopnosť modulovať imunitnú odpoveď pomocou vyvolania biosyntézy cytokínu alebo pomocou iných mechanizmov.
Podstata vynálezu
Bola objavená nová trieda zlúčenín, ktoré sú vhodné na vyvolanie biosyntézy cytokínu v živočíchoch. V súlade s týmto predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I):
kde R, R] a R2 sú definované v nasledujúcom texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodne ako modifikátory imunitnej odpovede, čo je spôsobené ich schopnosťou vyvolávať biosyntézu cytokínu a ak sú podávané živočíchom, modulujú imunitnú odpoveď. Toto predurčuje tieto zlúčeniny na liečbu rôznych stavov takých ako vírusové ochorenia a nádory, ktoré sú citlivé na takéto zmeny v imunitnej reakcii.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) a použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na vyvolanie biosyntézy cytokínu u živočíchov a na liečenie vírusových infekcií a/alebo neoplastického ochorenia u živočíchov.
V ďalšom vynález poskytuje spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a medziproduktov vhodných pri syntéze týchto zlúčenín.
Opis vynálezu
Ako je uvedené, vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
v ktorej
Ri je Ci.2oalkyl-NR3-S02-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-S02-X-R4;
X je väzba alebo -NR5-;
R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C|.20alkyl alebo C2.20alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-Ci_20alkylu,
-C2.2oalkenylu,
-arylu,
-heteroarylu,
-heterocyklylu,
-substituovaného C3.i0cykloalkylu,
-substituovaného arylu,
-substituovaného heteroarylu,
-substituovaného heterocyklylu,
-O-C'.20alkyiu,
-O-(C 1 -2oalkyl)o_ j -arylu,
-O-(C 1 _2oalkyl)o-1 -substituovaného arylu,
-0-(Ci.2oalkyl)o_i-heteroarylu,
-O-(C j .2oalkyl)o_ [-substituovaného heteroarylu,
-O-(C 1.2oalkyl)o_rheterocyklylu,
-0-(C|.2ooalkyl)o.|-substituovaného heterocyklylu,
-COOH,
-C0-0-Ci_2oalkylu,
-CO-C).20alkylu,
-S(O)0-2-C|.20alkylu,
-S(O)0-2-(C [.zoalkyl),,.! -arylu,
-S(0)o.2-(Ci.2oalkyl)-substituovaného arylu,
-S(0)o_2-(C 1 _20alkyl)o.i -heteroarylu,
-S(0)o_2-(C 1 -2Oalkyl)o_i -substituovaného heteroarylu,
-S(0)o_2-(C|.2oalkyl)o-i-heterocyklylu,
-S(0)o_2-(C1.2oalkyl)o_i-substituovaného heterocyklylu,
-(Ci.2oalkyl)o-i-NR3R3j
-(C uoalkyljo. 1-NR3-CO-O-C1.20alkylu,
-(C 1 _20alky l)0_ ] -NR3-CO-C, _20oalkylu,
-(Ci-2oalkyl)o-i-NR3-CO-arylu,
-(C. _2Oalkyl)o.! -NR3-CO-substituovaného arylu,
-(Ci-2oalkyl)o_i-NR3-CO-heteroarylu,
-(Ci.2oalkyl)o_|-NR3-CO-substituovaného heteroarylu,
-N3,
-halogénu,
-halogénC, _20alky lu,
-halogénCIMalkoxy,
-CO-halogénC] .20alkylu,
-CO-halogénC 1_20alkoxy,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH; a v prípade C|.2ualkylu, C2.2oalkenylu alebo hcterocyklylu, oxo,
R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-vodíka,
-C|.l0alkylu,
-C2 loalkenylu,
-arylu,
-substituovaného arylu,
-heteroarylu,
-substituovaného heteroarylu,
-C i. 10alkyl-O-C!. ]oalkylu,
-Cj.|,)alkyl-O-C2.i(,oalkenyhi a
-Cjjoalkylu alebo C2.]0alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
-OH,
-halogénu,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C!.I0alkylu,
-CO-O-Cuoalkylu,
-N3,
-arylu,
-substituovaného arylu,
-heteroarylu,
-substituovaného heteroarylu,
-heterocyklylu,
-substituovaného heterocyklylu,
-CO-arylu,
-CO-(substituovaného arylu),
-CO-heteroarylu a
-CO-(substituovaného heteroarylu), každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a Ci_10alkylu;
R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CMOalkylu alebo R4 a R5 môžu byť spojené tak, že vytvárajú 3 až 7-členný heterocyklický alebo substituovaný heterocyklický kruh;
n 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C|.iOalkylu, C|_i0alkoxy, halogénu a trifluórmetylu, pričom aryl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, bifenylu, fluorenylu a indenylu; heteroaryl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fúrylu, tienylu, pyridylu, chinolylu, izochinolylu, tetrazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tiazolylu a oxazolylu; a heterocyklyl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolidinylu, tetrahydrofuranylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, piperidinylu, piperazinylu, tiazolidinylu a imidazolidinylu; a substituovaný C3.10cykloalkyl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl a substituovaný heterocyklyl znamená, že kruhy alebo kruhové systémy sú ďalej substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C].iOalkylu, C].|0alkoxy, C1.]0alkyltio, hydroxy, halogénu, halogénCi.ioalkylu, halogén-C|.i0alkylkarbonylu, halogénCii.i0alkoxy (napr. trifluórmetoxy), nitro, C|.|Oalkylkarbonylu, C2.i0alkenylkarbonylu, arylkarbonylu, heteroarylkarbonylu, arylu, arylC^^alkylu, heteroarylu, heteroarylC|.i0alkylu, heterocyklylu, heteroC3.|0cykloalkylu, nitrilu, C|.|0alkoxykarbonylu, Ci_i0alkanoyloxy, Ci.ioalkanoyltio, a v prípade C3.|0cykloalkylu a heterocyklylu, oxo alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Príprava zlúčenín
Imidazochinolíny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy I, kde R, Rb R2 a n sú uvedené.
V kroku (1) reakčnej schémy I, 4-chlór-3-nitrochinolín vzorca (II) reaguje s amínom vzorca RjNH2, kde R) je uvedený za vzniku 3-nitrochinolín-4-amínu vzorca (III). Reakcia môže prebehnúť po pridaní amínu do roztoku zlúčeniny vzorca (II) vo vhodnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán a vhodnom zahrievaní. Viaceré chinolíny vzorca (II) sú známymi zlúčeninami (pozri napríklad, U. S. patent 4 689 338 a v ňom uvedené odkazy).
SK 286418 Β6
V kroku (2) reakčnej schémy I je 3-nitrochinolín-4-amín vzorca (III) redukovaný za vzniku chinolín-3,4-diamínu vzorca (IV). Výhodne je redukcia uskutočnená použitím konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako alkohol alebo toluén.
V kroku (3) reakčnej schémy I chinolín-3,4-diamín vzorca (IV) reaguje s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vzorca (V). Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, aby poskytoval požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca (V). Napríklad, trietyl ortoformát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a trietyl ortoacetát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je metyl. Reakcia bude bežať v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle takom ako toluén. Reakcia prebieha za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil určitý alkohol alebo voda, ktoré sa tvoria ako vedľajší produkt reakcie.
V kroku (4) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolin vzorca (V) sa oxiduje za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca (VI) s použitím konvenčného oxidačného činidla, ktoré je schopné vytvoriť N-oxidy. Uprednostňované reakčné podmienky zahrnujú reakciu roztoku zlúčeniny vzorca (V) v chloroforme s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou za laboratórnych podmienok.
V kroku (5) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca (VI) je aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca (VII), ktorý je podskupinou vzorca (I). Krok (5) zahŕňa (i) reakciu zlúčeniny vzorca (VI) s acylačným činidlom a potom (ii) reakciu produktu s aminačným činidlom. Časť (i) kroku (5) zahŕňa reakciu N-oxidu vzorca (VI) s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl- alebo arylsulfonyl chloridy (ako napríklad benzénsulfonyl chlorid, metánsulfonyl chlorid, p-toluénsulfonyl chlorid). Arylsulfonyl chloridy sú uprednostňované. Para-toluénsulfonyl chlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) kroku (5) zahrnuje reakciu produktu časti (i) s nadbytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amónne soli (napr. uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Hydroxid amónny je výhodný. Reakcia je výhodne realizovaná rozpustením N-oxidu vzorca (VI) v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán, pridaním aminačného činidla do roztoku a potom pomalým pridaním acylačného činidla. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Alternatívne, krok (5) môže byť uskutočňovaný pomocou (i) reakcie N-oxidu vzorca (VI) s izokyanátom a potom pomocou (ii) hydrolýzy výsledného produktu. Časť (i) zahrnuje reakciu N-oxidu s izokyanátom, pričom izokyanátová skupina je viazaná na karbonylovú skupinu. Uprednostňované izokyanáty zahrnujú trichlóracetyl izokyanát a aroyl izokyanáty také ako benzoyl izokyanát. Reakcia izokyanátu s N-oxidom je uskutočňovaná za vhodných bezvodých podmienok za pridania izokyanátu do roztoku N-oxidu v inertnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami takými ako zahrievanie v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora takého ako hydroxid alkalického kovu alebo nižší alkoxid.
Reakčná schéma I
VI
VII
Zlúčeniny vynálezu, kde R] substituent obsahuje sulfónamid môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy H, pričom R, R2, R4 a n sú definované a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme H aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (VIII) reaguje so sulfonyl chloridom vzorca (IX) za vzniku zlúčeniny vzorca (X), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako pyridín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Väčšina lII-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínov vzorca (VIII) sú známe zlúčeniny, pozri napríklad US patent 6 069 149 (Namba); iné môžu byť pripravené použitím syntetických metód. Väčšina sulfonyl chloridov vzorca (IX) sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma II
Zlúčeniny vynálezu, v ktorých R] substituent obsahuje sulfónamid môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde R, R2, R4 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme III aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (VIII) reaguje s anhydridom kyseliny sulfónovej vzorca (XI) za vzniku zlúčeniny vzorca (X), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako pyridín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Alternatívne, reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v acetonitrile. Väčšina anhydridov kyseliny sulfónovej vzorca (XI) sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma III
+
II H
R-go-g-n.
O o
Xi
Terciáme sulfónamidy vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, v ktorej R, R2, R3, R4 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme IV lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl sulfónamid vzorca (X) reaguje s halogenidom vzorca (XII) za vzniku zlúčeniny vzorca (XIII), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote pridaním hydridu sodného do roztoku zlúčeniny vzorca (X) v Ν,Ν-dimetylformamide a potom pridaním halogenidu. Väčšina halogenidov vzorca (XII) sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
SK 286418 Β6
Reakčná schéma IV
RjHal
XII
Zlúčeniny vynálezu, v ktorých R, obsahuje sulfamidovú skupinu, môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde R, R2, R4, R5 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy V aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (VIII) reaguje so sulfuryl chloridom za vzniku in situ sulfamoyl chloridu vzorca (XIV). Reakcia môže prebiehať pridaním roztoku sulfuryl chloridu v dichlórmetáne do roztoku zlúčeniny vzorca (VIII) v dichlórmetáne v prítomnosti jedného ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia je výhodne uskutočňovaná pri teplote redukcie (-78 °C). Voliteľne, po pridaní je kompletná reakčná zmes ponechaná pri laboratórnej teplote.
V kroku (2) reakčnej schémy V amín vzorca R5R4NH reaguje s sulfamoyl chloridom vzorca (XIV) za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolmyl sulfónamidu vzorca (XV), ktorý je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním roztoku obsahujúceho dva ekvivalenty amínu a dva ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne do reakčnej zmesi z kroku (1). Pridávanie je výhodne uskutočňované za redukčnej teploty (-78 °C). Po pridaní sa kompletná reakčná zmes nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Produkt alebo jeho ťarmaceuticky prijateľná soľ môže byť izolovaná konvenčnými metódami.
Reakčná schéma V
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VI, v ktorej R2, R3, R4 a R5 sú uvedené a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amm vzorca (XVI) sa redukuje za vzniku aminoalkylom substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca (XVII). Výhodná redukcia je uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny vzorca (XVI) v kyseline trifluóroctovej pridaním katalytického množstva oxidu platičitého a potom sa zmes vystaví tlaku vodíka. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre. Produkt alebo jeho soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
V kroku (2a) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (XVII) reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca (XVIII), ktorý je podtriedou vzorca (I). Ak R3 je vodík, reakcia môže prebiehať v jednom kroku podľa metód opísaných v reakčných schémach II a III uvedených skôr použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca (XVII) namiesto imidazochinolínu vzorca (VIII). Ak R3 je iný než vodík, reakcia môže byť realizovaná v dvoch krokoch s prvým krokom realizovaným podľa metód reakčnej schémy II a III a s druhým krokom realizovaným podľa metódy reakčnej schémy IV použitím tetrahydroimidazochinolínového analógu imidazochinolínu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
V kroku (2b) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (XVII) reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca (XIX), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže prebiehať podľa metódy opísanej v reakčnej schéme V použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca (XVII) namiesto imidazochinolínu vzorca (VIII). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VI
Tetrahydroimidazochinoliny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy VII, v ktorej R, R2, R3j R4, R5 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VII 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl tert-butylkarbamát vzorca (XX) hydrolyzuje za vzniku aminoalkylu substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca (XXI). Reakcia môže byť realizovaná rozpustením zlúčeniny vzorca (XX) v zmesi kyseliny trifluóroctovej a acetonitrilu a miešaním pri laboratórnej teplote. Alternatívne, zlúčenina vzorca (XX) sa môže kombinovať so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zahrieva sa na parnom kúpeli. Tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl tert-butylkarbamáty vzorca (XX) sa môžu pripraviť použitím syntetickej cesty opísanej v US patente 5 352 784 (Nikolaides). Produkt alebo jeho soľ sa môžu izolovať použitím konvenčných metód.
Kroky (2a) a (2b) sa môžu realizovať tým istým spôsobom ako v reakčnej schéme VI.
Reakčná schéma VII
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť z iných zlúčenín vzorca (I). Napríklad, zlúčeniny, v ktorých R4 substituent obsahuje chlóralkylovú skupinu, reagujú s amínom za vzniku R4 substituenta substituoSK 286418 Β6 vaného sekundárnou alebo terciámou amino skupinou; zlúčeniny, v ktorých R4 substituent obsahuje nitro skupinu, sa redukujú za vzniku zlúčeniny, kde R4 substituent obsahuje primárny amín.
Ako je používané v tomto texte, „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ a predpona ,,-alk“ zahrnujú skupiny s rozvetveným a nerozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, ako napríklad cykloalkyl a cykloalkenyl. Ak nie je inak špecifikované, tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 uhlíkových atómov, s alkenylovými a alkinylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 uhlíkových atómov. Uprednostňované skupiny majú celkovo do 10 uhlíkových atómov. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a prednostne majú od 3 do 10 kruhových uhlíkových atómov. Príkladne cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.
Termín „halogénalkyl“ zahrnuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými halogénmi, zahrnujúcimi skupiny, v ktorých všetky dostupné vodíkové atómy sú nahradené atómami halogénu. Toto sa tiež týka skupín, ktoré zahrnujú predponu „haloalk-“. Príklady vhodných haloalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „aryl“, ako je používaný v tomto texte, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórfenyl a indenyl.
Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylová skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, tiazolo, oxazolo a podobne.
Termín „heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Príkladné heterocyklické skupiny zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofúranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl a podobne.
Ak nie je špecifikované inak, termíny „substituovaný cykloalkyl“, „substituovaný aryl“, „substituovaný heteroaryl“ a „substituovaný heterocyklyl“ naznačujú, že kruhy alebo kruhové systémy sú ďalej substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltiom hydroxy, halogén, haloalkyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxy (napr. trifluórmetoxy), nitro, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio a prípadne cykloalkyl a heterocyklyl, oxo.
V štruktúrnych vzorcoch znázornených zlúčenín podľa vynálezu určité väzby sú znázornené čiarkovanou čiarou. Tieto línie znamenajú, že väzby znázornené čiarkovanou čiarou sú prítomné alebo môžu chýbať. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť buď imidazochinolínové zlúčeniny, alebo tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny.
Vynález zahrnuje zlúčeniny tu opísané a ich farmaceutický prijateľné formy, izoméry také ako diastereoméry a enantioméry, soli, rozpúšťadlá, polymorfy a podobne.
Farmaceutické kompozície a biologická aktivita
Farmaceutické kompozície vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
V tomto texte používaný výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie terapeutického účinku, také ako cytokínová indukcia, protinádorový účinok a/alebo protivírusový účinok. Aj keď presné množstvo účinnej zlúčeniny použitej vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu bude varírovať v súlade s faktormi známymi odborníkom v odbore, takými ako fyzikálna a chemická povaha zlúčeniny rovnako ako povaha nosiča a zamýšľané dávkovanie musí byť zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu budú obsahovať dostatočne účinnú zložku na poskytnutie dávky asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 ^g/'kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny na subjekt. Ako dávkové formy sa môžu použiť napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukozálne náplasti a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na vyvolanie tvorby určitých cytokínov v experimentoch vykonávaných v súlade s uvedenými testami. Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, tieto zlúčeniny môžu modulovať imunitnú odpoveď mnohými rozdielnymi spôsobmi, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe rôznych stavov.
Cytokíny, ktoré môžu byť indukované podaním zlúčenín v súlade s vynálezom všeobecne zahrnujú interferón-a (IFN-α) a faktor a (TNF-a) nekrózy tumoru, rovnako ako ďalšie interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť vyvolaná pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú IFN-a, TNF-ας IL-1,6,10 a 12 a rôzne iné cytokíny. Keďže cytokíny inhibujú tvorbu vírusov a nárast nádorových buniek, tieto zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov.
Okrem schopnosti indukovať tvorbu cytokínov, zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia v iných aspektoch na vrodenú imunitnú odpoveď. Napríklad, aktivita prirodzených zabíjačov buniek (killer celí) by mohla byť stimulovaná, čo tiež pôsobí na indukciu cytokínu. Zlúčeniny taktiež môžu aktivovať makrofágy, ktoré stimulujú sekréciu oxidu dusitého a tvorbu ďalších cytokínov. Ďalej, zlúčeniny môžu spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov.
Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež pôsobia na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá, že ide o priame pôsobenie na T bunky alebo na priame vyvolanie T bunkových cytokínov, tvorbu T pomáhačov typu 1 (Thl), cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a tvorba T pomáhačov typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe ochorení, v ktorých regulácia Thl odpovede smerom nahor a/alebo regulácia Th2 odpovede smerom nadol je žiaduca. S ohľadom na schopnosť zlúčenín vzorca (la) inhibovať Th2 imunitnú odpoveď, zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe atopických ochorení, napr. atopickej dermatitíde, astmy, alergickej nádchy, systematickej lupus erytematózy a sú použiteľné ako vakcínové adjuvant pre bunkami sprostredkovanú imunitu a tiež sú použiteľné pri liečbe hubových ochorení a chlamýdií.
Schopnosť zlúčenín modifikovať imunitnú odpoveď robí tieto zlúčeniny zaujímavé na liečbu širokého spektra stavov. Keďže tieto zlúčeniny majú schopnosť indukovať tvorbu cytokínov takých ako IFN-α a/alebo TNF-o. sú využiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita naznačuje, že zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri liečbe ochorení takých ako, ale nie je to limitované len na ne, vírusové ochorenia zahrnujúce genitálne bradavice, bežné bradavice, plantáme bradavice, Hepatitída B, Hepatitída C, Herpes Simplex Vírus typu I a typu II, kontagiózne moluskum, HIV, CMV, VZV, intraepitálnu neopláziu takú ako cervikálna intraepitelová neoplázia, ľudský papilomavírus (HPV) a asociovaná neoplázia; hubové ochorenie ako napr. kandida, aspergillus a kryptokokálna meningitída; neoplastické ochorenia ako napr. bazálny bunkový karcinóm, bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, renálny bunkový karcinóm, skvamózny bunkový karcinóm, myelogénna leukémia, mnohonásobný melanóm, ne-Hodgkinov lymfóm, kutánny T bunkový lymfóm a iné nádory; parazitické ochorenia ako napr. pneumocystis carnii, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozómová infekcia, leijšmanióza a bakteriálna infekcia ako napr. tuberkulóza, mykobaktérium avium. Ďalšie ochorenia alebo stavy, ktoré môžu byť liečené použitím zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú ekzém, eozinofíliu, základnú trombocytémiu, leprózu, sklerózu multiplex, Ommenov syndróm, diskoidný lupus, Bowenovo ochorenie, Bowenoidná papulóza, zvýšenie alebo stimuláciu liečenia rán, vrátane chronických rán.
V súlade s vynálezom je poskytnutý spôsob biosyntézy cytokínu v živočíchoch, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) živočíchovi. Množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie biosyntézy cytokínu je množstvo dostatočné na vyvolanie jedných alebo viacerých typov buniek, takých ako monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B bunky, ktoré sú potrebné na tvorbu množstva jedného alebo viacerých cytokínov, takých ako napríklad IFN-α, TNF-o, IL-1,6,10 a 12, ktoré sú zvýšené nad základnú hladinu týchto cytokínov. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky a očakávaná dávka je asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočíchov a spôsob liečby neoplastických ochorení u živočíchov a zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) živočíchovi. Množstvo účinné na liečbu alebo inhibíciu vírusovej infekcie je množstvo, ktoré bude spôsobovať redukciu v jednej alebo viacerých prejavoch vírusovej inťekcie, takej ako vírusové lézie, vírusové zaťaženie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky, ale očakáva sa dávka 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodné asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinné na liečbu neoplastického stavu je množstvo, ktoré spôsobuje redukciu veľkosti tumoru alebo počtu tumorových zárodkov. Presné množstvo bude závisieť od faktorov známych v stave techniky, ale očakáva sa dávka asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie je zamýšľané, aby nejako limitovali predkladaný vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamid
5-Dimetylamino-l-naftalénsulfonyl chlorid (1,82 g, 6,74 mmol) sa pridal do zmesi N,N-diizopropyletylamínu (1,23 ml, 7,06 mmol), dichlórmetánu (15 ml) a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín
-4-anu'nu (2,0 g, 6,42 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridával metanol, až dokým sa nezískal číry roztok. Do reakčnej zmesi sa pridal silikagél a potom sa odstránilo rozpúšťadlo. Silikagél sa vložil do kolóny a potom sa eluoval chloroformom v gradiente 9 : 1 chloroform : metanol. Výsledný produkt sa rekryštalizoval z Ν,Ν-dimetylformamidu a deionizovanej vody za vzniku 2,5 g Nl-[4-(4-amino-2-butyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidu vo forme žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 223 - 224 °C. Analýza: Vypočítané pre C3oH36N602S: % C, 66,15, % H 6,66, % N 15,43; nájdené % C 66,36, % H 6,34, % N 15,23.
Príklad 2
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamid
Suspenzia l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chmolín-4-amínu (0,5 g, 2,0 mmol) vpyridíne (250 ml) sa zahrievala na 60 °C do rozpustenia amínu. Roztok sa ochladil na asi 30 °C a potom sa pomaly pridal 5-dimetylamino-l-naftalénsulfonyl chlorid (0,5 g, 1,8 mmol). Po jednej hodine sa pridalo 0,3 g 5-dimetylamino-1-naftalénsulfonyl chlorid. Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C a udržiavala pri tejto teplote cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z propylacetátu za vzniku N’-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamid vo forme tuhej látky, 1.1. 200 - 201 °C.
Príklad 3
N2-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-tiofénsulfónamid
2-Tiofenesulfonyl chlorid (0,3 g v 10 ml dichlórmetán 1,6 mmol) sa po kvapkách pridal za miešania do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,5 g, 1,6 mmol), dichlórmetánu (40 ml) a pyridínu (0,8 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote niekoľko hodín a potom sa pridala ďalšia časť 2-tiofénsulfonyl chloridu (0,1 g, 0,6 mmol). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa koncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol) a frakcie obsahujúce produkt sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala za vzniku 0,2 g N2-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chínolin-l-yl)butyl]-2-tiofénsulfónamid vo forme bieleho tuhého prášku, 1.1. 137,5 - 141,5 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (široký s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (široký s, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58 - 1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm’1; MS (EI) m/e 457,1606 (457.1606 vypočítané pre
C22H27N5O2S2). Analýza vypočítaná pre C22H27N5O2S2: C 57,74, H 5,95, N 15,30. Nájdené: C 57,50, H 5,98, N 15,15.
Príklad 4
N-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetánsulfónamid
a-Toluénsulfonyl chlorid (0,5 g v 10 ml dichlórmetánu, 2,7 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chmolín-4-amínu (0,75 g, 2,4 mmol), dichlórmetánu (115 ml) a pyridínu (1 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,16). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala. Konečná rekryštalizácia z dichlórmetán/dietyléteru poskytla 0,65 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetánsulfónamid vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 197,0 - 199,5 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46 (široký s, 2H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,83 - 1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 cm1; MS (EI) m/e 465.2204 (465.2198 vypočítané pre C25H31N5O2S). Analýza vypočítaná pre C25H3|N5O2S: C 64,49, H 6,71, N 15,04. Nájdené: C 64,15, H 6,71, N 15,00.
Príklad 5
N1 - [4-(4-Amino-2-buty 1-1 H-imidazo [4,5 -c] chinolin-1 -y ljbutyl] -1 -benzénsulfónamid
Benzénsulfonyl chlorid (0,45 ml v 10 ml dichlórmetánu, 3,5 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol), dichlórmetánu (140 ml) a pyridínu (0,8 ml). Reakcia sa udržiavala pri izbovej teplote počas štyroch hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,28), po ktorej nasledovala rekryštalizácia z dichlórmetánu/dietyléteru, čo poskytlo 1,14 g Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-benzénsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, t. t. 75,5 - 79,0 °C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43 (široký s, 2H), 4,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55 - 1,40 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 451,2036 (451,2042 vypočítané pre C24H29N5O2S). Analýza vypočítaná pre C24H29N5O2S: C 63,83, H 6,47, N 15,51. Nájdené: C 63,89, H 6,42, N 15,30.
Príklad 6
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,6 g, 3,4 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chmolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol) a acetonitrilu (200 ml). Vytvoril sa precipitát po niekoľkých minútach. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Frakcie sa oddelili a organická frakcia sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala za vzniku výťažku surového produktu vo forme bielej tuhej látky. Rekryštalizácia z metylacetátu poskytla N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky, t. t. 195,1 - 196,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (široký s, 2H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 - 2,86 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm1; MS (EI) m/e 389,1889 (389,1885 vypočítané pre C19H27N5O2S); Analýza vypočítaná pre C19H27N5O2S: C 58,59, H 6,99, N 17,98. Nájdené: C 58,26, H 6,64, N 17,69.
Príklad 7
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-mtro-l-benzénsulfónamid hydrochlorid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5,3-nitrobenzénsulfonyl chlorid a 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín sa spojili. N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-l-benzénsulfónamid sa izoloval ako hydrochloridová soľ (biela tuhá látka), 1.1. 176,0 - 178,2 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (veľmi široký s, 2H), 8,49 - 8,42 (m, 2H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 8,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60 - 1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm1; MS (EI) m/e 496,1897 (496,1893 vypočítané pre C24H28N(jO4S). Analýza vypočítaná pre C24H28N6O4S*HC1*H2O: C 52,31, H 5,67, N 15,25. Nájdené: C 52,26, H 5,46, N 15,09.
Príklad 8
N'-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-amino-l-benzénsulfónamid hydrochlorid
Roztok Nl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-l-bcnzénsulfónamidu hydrochloridu (0,4 g) v metanole (250 ml) bol spracovaný katalytickým množstvom 10 % paládia na uhlí (0,085 g). Reakcia sa umiestnila pod atmosféru vodíka (50 psi; 3,44 x 105 Pa) a premiešala sa v Parrovej aparatúre počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a odstránilo sa rozpúšťadlo vo vákuu. Pevný produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu za vzniku 0,18 g N,-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-amino-l-benzénsulfónamidu hydrochloridu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t. t. 110,2 °C (rozklad). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (veľmi široký s, 2H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (široký s, 2H), 4,56 (f J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60 - 1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm’1; MS (EI) m/e 466,2150 (466,2151 vypočítané pre C24H3oN602S). Analýza vypočítaná pre 024Η30Ν6028*ΗΟ*0,25Η20: C 56,79, H 6,26, N 16,56, Cl 6,98. Nájdené: C 56,87, H 6,22, N 16,19, Cl 7,22.
Príklad 9
N1 - [4-(4 - Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-4-nitro-1 -benzénsulfónamid hydrochlorid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5,4-nitrobenzénsulfonyl chlorid a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-4-amin sa spojili. N’-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-l-benzénsulfónamid sa izoloval vo forme hydrochloridovej soli (biela tuhá látka), t. t. 96,0 °C (rozklad). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (veľmi široký s, 2H), 8,38 - 8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm1; MS (EI) m/e 496,1902 (496,1893 vypo čítané pre C24H28N6O4S). Analýza vypočítaná pre C24H28N6O4S*HCl*0,85H2O: C 52,57, H 5,64, N 15,23. Nájdené: C 52,57, H 5,46, N 15,33.
Príklad 10
N’-[4-(4-Amino-2-butyl- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-4-amino-1 -benzénsulfónamid hydrochlorid
Roztok N1 -[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo [4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl] -4-nitro-1 -benzénsulfónamid hydrochloridu (0,38 g) v metanole (250 ml) sa spracoval s katalytickým množstvom 10 % paládia na uhlí (0,085 g). Reakcia sa umiestnila pod atmosféru vodíka (50 psi; 3,44 x 105 Pa) a premiešala sa v Parrovej aparatúre počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Tuhý produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu za vzniku 0,34 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-amino-1-benzénsulfónamid hydrochloridu vo forme bieleho prášku, 1.1. 203,1 - 205,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-dU δ 8,65 (veľmi široký s, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92 (široký s, 2H), 4,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,58 - 1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm’1; MS (El) m/e 466,2145 (466,2151 vypočítané pre C24H30N6O2S). Analýza vypočítaná pre C24H3oN602S*HC1: C 57,30, H 6,21, N 16,71. Nájdené: C 57,36, H 6,31, N 16,21.
Príklad 11
N5-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-izochinolinsulfónamid
Suspenzia izochinolín-5-sulfonyl chlorid hydrochloridu (0,83 g v 50 ml pyridínu, 3,1 mmol) sa pridala po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolínA-amniu (1,0 g, 3,2 mmol) a dichlórmetánu (175 ml). Roztok prešiel do ostro žltej farby a udržiaval sa pri izbovej teplote počas štyroch hodín. Pridalo sa ďalších 0,18 g izochinolin-5-sulfonyl chlorid hydrochloridu a reakcia sa udržiavala ďalších 60 hodín. Žltý roztok sa koncentroval vo vákuu, rozpustil sa v dichlórmetáne a premyl sa postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická frakcia sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala sa a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,7 g N5-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-izochinolínsulfónamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 96,0 °C (rozklad). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ô 9,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (široký s, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 až 2,74 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 4H), 1,50 - 1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 502,2151 (502,2151 vypočítané pre C27H30N6O2S). Analýza vypočítaná pre C27H3oN602S: C 64,52, H 6,02, N 16,72. Nájdené: C 64,03, H 6,03, N 16,55.
Príklad 12
N-[4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,19 g, 1,1 mmol) sa pridal do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-ammu (0,4 g, 1,07 mmol), dichlórmetánu (75 ml) a acetonitrilu (100 ml). Reakcia sa udržiavala pri izbovej teplote počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a koncentrovali za vzniku 0,3 g N-[4-(4-amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 78,1 - 79,5 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (široký s, 2H), 4,45 (široký s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (široký s, 2H); MS (Cl) m/e 454 (M+H).
Príklad 13
N'-^-^-Amino-lH-imidazolA^-cjchinolin-l-yljbutylJ-l-butánsulfónamid
O
Roztok l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (9,3 mg, 36 gmol) v 10 ml dichlórmetánu v testovacej skúmavke sa ochladil na -5 °C. Pridal sa butánsulfonyl chlorid (45 μιηοΐ) ako 0,3 M roztok v dichlórmetáne, zmes sa prebublávala argónom počas pridávania a počas ďalších 15 sekúnd. Zmes sa nechala stáť cez noc pri -5 °C. Pridala sa aminometyl polystyrénová živica (cca 90 mg, 0,62 meq/g, 100 - 200 ók, Bachem) a zmes sa zahrievala pod refluxom a premiešavala sa asi pri 600 rpm počas troch hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Poly-Prep kolónu (Bio-Rad #731-1550), aby sa odstránila živica. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil polopreparatívnou HPLC na Gilsonovom systéme (Rainin Microsorb Cl8 kolóna, 21,4 x 250 mm, 8 mikrónové častice, 60A póry, 10 ml/'min., elučný gradient z 2 -95 % B v 25 min., výdrž pri 95 % B počas 5 min., kde A = 0,1 % trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané z HPLC bolí analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali. Tuhá látka sa rozpustila v cca 3 ml zmesi 2 : 1 dichlórmetán-metanol a premiešavala sa s cca 80 mg (300 gmol) diizopropylaminometyl-polystyrénovej živice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmoVg) počas 2h hodín na uvoľnenie voľného amínu a potom sa prefiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku produktu vo forme tuhej látky. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H).
Príklad 14
Nl-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyeiyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-l-yl]butyl]-4-fluór-l-benzénsulfónamid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5 sa l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydrolH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-íluórbenzénsulfonyl chlorid spojili. Rekryštalizácia z 4 : 1 n-propyl acetát/metanolu poskytla N1-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl)-4-fluór-l-benzénsulfónamid vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t. t. 191,0 - 193,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,67 (široký s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 5,65 (široký s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (široký s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (široký s, 2H), 1,75 (široký s, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (Cl) m/e 476 (M+H). Analýza: Vypočítané pre CjjHjoFNsOjS: C 58,09 %, H 6,36 %, N 14,73 %. Nájdené: C 58,37 %, H 6,35 %, N 14,60 %.
Príklad 15 N-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chmolin-l-yl)butyl]-4-íluór-l-benzénsulfónamid
Časť A
Roztok benzoyl chloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridal do roztoku terc-butyl N-{4-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil sa za vzniku 11,0 g terc-butyl N-(4-{[3-(benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)karbamát hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B
Trietylamín (7,26 g, 71,7 mmol) sa pridal do roztoku materiálu z časti A v etanole (200 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas dvoch dní. Reakčná zmes sa koncentrovala za vzniku oranžového sirupu. HPLC hmotnostná spektrálna analýza ukázala, že sirup obsahoval požadovaný produkt a východiskový materiál. Sirup sa preniesol do dichlórmetánu (100 ml) a potom sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridali sa trietylamín (5 ml) a benzoyl chlorid (1,9 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas dvoch dní, počas ktorých analýza pomocou HPLC potvrdila, že reakcia neprebehla úplne. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa udržal v izopropylalkohole (150 ml). Pridal sa trietylamín (5 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél; elúcia s 10 % metanolom v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncen
SK 286418 Β6 trovali pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 6,7 g ŕerc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, 1.1. 158 - 159 °C.
Časť C
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (1,05 ekv. 65 %) sa pomaly pridala po malých častiach do roztoku terc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu (6,56 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (120 ml). Po troch hodinách sa reakcia ochladila 1 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické frakcie sa spojili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku jasne oranžového sirupu. Sirup sa trituroval dietyléterom za vzniku 6,8 g l-[4-(terc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme svetložltohnedej tuhej látky, 1.1. 178 -181 °C.
Časť D
Roztok l-[4-(terc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-cJchmolín-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny (30 ml). Po malých častiach sa pridal tosyl chlorid (3,0 g) počas 30 minút. Reakčná zmes sa nechala cez noc zohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ochladila vodou (350 ml). Vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku hnedožltej tuhej látky. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný s 10 % metanolom v dichlórmetáne) za vzniku 4,8 g produktu. Objemový materiál sa preniesol do nasledujúceho kroku. Malá časť sa rekryštalizovala z toluénu za vzniku Zerc-butyl N-[4-(4-amino-2-fenyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, t. t. 182 - 183 °C. Analýza: Vypočítané pre C25H29N5O2: C 69,58, H 6,77 %, N 16,22 %. Nájdené: C 69,86 %, H 6,95 %, N 15,80 %.
Časť E
Materiál z časti D sa rozpustil v metanole (15 ml) a v IN kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a potom sa zahrial pod refluxom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom na objem asi 50 ml. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny na vyrovnanie pH na 12, až dokým sa nevytvoril precipitát. Hodnota pH sa upravila na 7 s 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom a potom etylacetátom. Vodná vrstva sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode (50 ml) a potom sa extrahoval kontinuálne refluxujúcim chloroformom počas 36 hodín. Chloroformový extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku svetlohnedožltej pevnej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 2,5 g l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 175 - 177 °C. Analýza: Vypočítané pre C2OH2IN5: C 72,48 %, H 6,39 %, N 21,13 %. Nájdené: C 72,72 %, H 6,32%, N 20,71.
Časť F l-(4-Aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (35 ml) a roztok sa ochladil na 4 °C. Roztok 4-fluórbenzénsulfonyl chloridu (0,194 g, 1,0 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) sa pomaly pridal. Reakcia sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu cez víkend. Reakcia sa ochladila pomalým pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa koncentrovala za vzniku svetložltej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu a potom sa ďalej čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný s 10 % metanolom v dichlórmetáne). Čisté frakcie sa spojili a koncentrovali. Zvyšok sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu za vzniku 0,2 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluór-l-benzénsulfónamidu vo forme svetložltej tuhej látky, 1.1. 214 - 216 °C. Analýza: Vypočítaná pre C26H24FN5O2S: C 63,79 %, H 4,94 %, N 14,30 %. Nájdené: C 63,19 %, H 4,85 %, N 13,90 %. Hmotnostná spektroskopia M+l =490,2.
Príklad 16
N-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 15, časť F, l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) reagoval s anhydridom kyseliny metánsulfónovej za vzniku 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, t. t. 234 až 235 °C. Hmotnostná spektroskopia M+l =410,2.
Príklady 17-33
Zlúčeniny znázornené v tabuľke boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v uvedenej reakčnej schéme II.
l-(2-Aminoetyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Ďalej 10 sa k nemu pridali diizopropyletylamín (11 μΐ, 1,2 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,1 ekv.). Nádoba sa vložila do miešača na asi dve hodiny a potom na sonikátor na asi pol hodiny. Reakčná zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote cez noc a analyzovala sa pomocou LC/MS na potvrdenie tvorby požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 mh'min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., vý15 drž pri 95 % B pre 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm pre zachytenú frakciu). Frakcie získané zo semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hmotn.
17 NHZ ÍJiL o 390,2
18 S O H u O 460,2
19 NH, N -z--- H O 430,1
20 nh2 ,^Αγ-N^ --X H n O 424,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hmotn.
21 nh2 χ· 0 504,0
22 nh2 o fYcl hAAci n u O 492,0
23 NHg U SofY ÍuA/ H £ 0 438,1
24 NHj Jl ' Br u SoA ďr o ox 534,0
25 nh2 XX H 0 480,2
26 NHj (X oYT ďy 0 ' 466,2
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hmotn.
27 —s Ôs 0 rf n n 0 454,1
28 NHZ ΛΑ 438,1
29 7H2 lll N o 450,1
30 *h2 M 0 f^Ôl H T fl 0 475,1
31 nh2 CB Λ ° jCl ίΐ-υγι ο 474,2
32 hlrt, Υζοο Η § 0 474,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hmotn.
33 nh2 H M Ϊ 0 517,2
Príklad 34
N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z uvedených príkladov 17 až 33, okrem toho, že sa 1,1 ekv. anhydridu metánsulfónovej kyseliny použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorovaná hmotn. = 362,2).
Príklad 35
N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]trifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
O
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z uvedených príkladov 17 až 33, okrem toho, že sa 1,1 ekv. anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorovaná hmotn. =416,1).
Príklady 36-48
Zlúčeniny znázornené v uvedenej tabuľke boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II.
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (14 μΐ, 1,0 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,0 ekv.) sa pridali ďalej do nádoby. Nádoba sa umiestnila na miešač na asi 30 minút, počas týchto 30 minút všetko bolo v roztoku. O niečo neskôr sa vytvorila zrazenina. Pridalo sa malé množstvo metanolu a zrazenina sa rozpustila. Reakčná zmes sa ponechala na miešači ďalšiu jednu hodinu a potom sa vložila na sonikátor na ďalšiu pol hodinu. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 min., kde A = = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané zo semipreparatívnej HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
36 čv H í 0 390,1
37 Χλ ' '' d 0 482,1
38 NH2 --' 0 418,1
39 nh8 óXo H § O 452,1
40 H t O 466,1
Príklady 41-52
Zlúčeniny znázornené v uvedenej tabuľke boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II.
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa umiestnil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (14 μΐ, 1,0 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,0 ekv.) sa pridali ďalej do nádoby. Nádoba sa umiestnila na sonikátor pri laboratórnej teplote na 60 minút. Reakčná zmes sa analyzova23 la pomocou LC/MS na potvrdenie vytvorenia požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/'acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie 5 získané zo semipreparatívnej HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/'MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofílizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
41 W H ? T 1 o 502,1
42 XpCO H O 502,1
43 H $ T O 503,2
44 aAn 'S K*? s. ώαζ H u O 458,1
45 NHj 494,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
46 nh2 0 578,2
47 nh2 x—' H § 0 508,3
48 NH,, N X K u o 520,1
49 NHa u s ΦΟ 466,2
50 C^^'~ k-F^ o 478,2
51 nh2 o 418,2
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
52 NH, Ni ' |||L 8r o ox 560,1
Príklad 53
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]trifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z uvedených príkladov 41 - 52 , okrem toho, že 1,0 ekv. anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorované hmotn. = = 444,1)
Príklady 54-71
Zlúčeniny uvedené v tabuľke, znázornené neskôr, boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme IV.
Časť A
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4-aminobutyľ)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (2,75 g, 10,8 mmol) v kyseline trifluóroctovej (150 ml). Reakčná zmes sa umiestnila pod atmosféru vodíka pri 50 psi (3,44 x 105 Pa). Po jednom týždni analýza pomocou hmotnostnej spektroskopie potvrdila prítomnosť východiskového materiálu a tetrahydro produktu. Čerstvý katalyzátor sa pridal do reakčnej zmesi a hydrogenácia pokračovala pri 50 psi (3,44 x 10' Pa). Po dvoch týždňoch sa reakčná zmes filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa rozpustil v IN kyseline chlorovodíkovej (120 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Roztok sa bazifikoval (pH 10) pridaním 50 % hydroxidu sodného a potom sa extrahoval dichlórmetánom (5 x 100 ml). Extrakty sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 2,08 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amínu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B l-(4-Aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (11 μΐ, 1,2 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,1 ekv.) sa pridali do nádoby. Nádoba sa vložila do miešačky na asi 6 hodín. Reakčná zmes sa nechala pomaly stáť pri laboratórnej teplote cez noc a analyzovala sa pomocou LC/MS na potvrdenie požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané zo semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie boli spojené a lyofilizované za vzniku soli trifluóroacetátu požadovaného sulfónamidu.
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
54 nh2 ô» O 366,2
55 Ä Λ o / N-s-< H n O 366,1
56 NH, M H ff O 436,2
57 NH, c?< w o 406,1
58 NH, m K~sO o 400,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
59 NH. ŕt o 434,0
60 NH. ŕH 0 Cl 468,0
61 N H, Ú jfO' o 526,0
62 <« o 456,1
63 nh2 442
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
64 NH? iX [ttO' o 414
65 /k ai-O” 0 430
66 NH, 0 Γ 508,0
67 w S-UQ 414,1
68 íí-s-^-Q 0 426,1
Príklad 72
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím uvedenej metódy z príkladov 54 až 71 , okrem toho, že 1,1 ekv. anhydridu kyseliny metánsulfónovej sa použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorované hmotn. = 338,2)
Príklady 73 až 201
Zlúčeniny v uvedenej tabuľke boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme II, pou10 žitím všeobecnej metódy.
lH-Imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa umiestnil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (1,2 ekv.) v dichlórmetáne (asi 1 ml) sa pridali do nádoby. Pridal sa roztok obsahujúci sulfonyl chlorid (1,1 ekv.) v dichlórmetáne (asi 1 ml). Nádoba sa umiestnila na miešač asi na 2 až 16 (zvyčajne 2) hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Roz30
SK 286418 Β6 púšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou 5 LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
73 CH, w* H 526,2
74 NH, CH, Αχ ch3 432,2
75 nh2 ch, Αν/7 ' GJL 600,3
76 H,C-< CH, 578,2
77 NH, CH, V. H,C^O λ 9 s^nh h g H,C 530,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
78 HH, CH3 Αχ Br 530, 532,0
79 nh2 CHj «Vyj X-O+o=n* b* 565,0
80 NH, — 520,1
81 ŇHg p^i Vy/ [J V x 'CH^ N-S~f Vo H >> \=/ 512,1
82 NH, CH, jOX rr^N \ í? N-S-λ H \ 0 X Cl 452,1
83 ŇH, -~ρΡΓ3 n Vyx /X btQ ,nY 497,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
84 NH. -CH, Ϊ /“V /** «-r<H 496,1
85 NH, PH. ΓΤ~Ν upr0 536,1
86 NH. z CH3 n—s—ó”a HÔVľ . J>-0 o 531,0,533,0
87 NH. JM3 j&r^ ^FrtO· 470,1
88 nh. ch3 ,ρ H fU '0- 497,1
89 nh2 ch3 Avr Γ1Ν 0 N—S—> > H 526,2
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
90 CH, jW F F 542,0
91 NH, CH, Λ. F 536,1
92 Νϊξ iw 9 /a rrCr01 Cl 520,0, 522,0
93 fH2 CH3 íxyx % X F 488,1
94 nh2 CHj iprV/-7 c* s o% h fyN HSC 471,1
95 NHj CK3 íta Ak? F 470,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
NH, CH,
N'\AZ N 'N__ -N
96 u A|-0-0 528,1
NH, ch3
H V*-
97 /AA u A fľgW“ DH· 511,1
,N-0
0'
NH, CH,
nA -N N
98 cr V 0 /A ΗΌ-+ 508,1
NHj N*A< II A. A V
99 í 1 -N 537,9
U H 6 s-S,
NHa ch3
νΆ --N
AA -N
100 (j ~\ Cl '—x 9 /=( N-S—K z> h %yj 516,0,518,0
HsC-0
NHj ch3
νΆ -N
AA N
101 u A-s-fl H ô s-% 492,0, 494,0
NHj CH,
N^Y -N J A
102 AA ff T N F\o 603,1
Λ o _AN\
s+<X
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
103 y ^Vjp F F 520,1
104 nh2 ch3 o h3č 482,1
105 CH, Au' MV .ch, n o 3 R? Br 560,0, 562
106 nh2 ch3 s+0 h3c 484,1
107 NHZ PH, ť^r“N 0 J A ch, h3c ch3 522,1
108 Τ’ j*· i»'. N-S~nu H « ^n3 0 364,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
109 K J x θ S \ u Y''·, «TO 432,0
110 5”® /CH’ rvv rysr zv z*· IJ-g-Q CH, 519,1
111 CH, jVV° 9 N-g-CH. n 0 392,2
112 HH_ ,CHa dXL· tr|-O 460,1
113 Ϊ+ J*. aJY° σ\ k'? N-c- 468,2
114 ΪΗ’ 'CH* Yr Υγ CH, 547,3
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
115 CH, Λχ0 U S *4=0 CH, 406,1
116 CH, ÄV°' U s H3C 420,1
117 CHa Xyr0' h'^o ch3 434,1
118 GH, Cr v. Λ ? H K> Ci 454,1
119 CH, Cr s k'? u“S=o «Jb 468,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
120 pH, nv° U s Y-b 472,1
121 ΫΗ2 CH, fYV“0 cr s Λ íTh F 472,1
122 ch3 XTA0' Ó\ *ŕQ F 472,1
123 ώγ° m s A <? J >-ch3 °'N 473,1
124 ψΠι CH, AA ČT\ mr 484,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
125 CH, ÚY° 0 CHa 484,1
126 Γ» Λ Cr s crÓ 488,1
127 CH, tr^r N - s h'^0 488,1
128 T”» CH. H-Vy-T0 Cr s Λ * u'S=o 0 Cl 488,0
129 CH, όΛ P^° F 490,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
130 CH. Ak F 490,1
131 NHí CHj U s λ p . 494,0
132 NHa CH, Cr s rt° H3C CH3 496,2
133 .CH, rty° Κ- ΙΧ Q HjC 496,1
134 yHz pH3 A-p0 Λ ? HjCK ςτ· h3c 496,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
135 ČHľ σ s k'9 - R0 %-O 0 499,1
136 CH. nV“0' αχ X p Ν**ο-»Λ H S-0 Φ OA· ° o 499,1
137 X CHj JÓX X, tK&n & F 508,1
138 NH, CH. Ar' X s X 9 n- b“· 513,1
139 ch3 X s Vi n s^n ? HaC 514,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
140 NH, CH. ÄK N-i' HJ ° 0. CH, 514,1
141 £H3 j&W° M \ «'rp O-CH, 518,0
142 nh2 ch. U \ A-O F 522,1
143 NH, CH, ÄK0' U s a 522,0, 524,0
144 s CH. σ\ C „ Cl Ci 522,0, 524,0
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
145 CH. (J Cl 522,0, 524,0
146 NH2 CH, Ä'V° U s Λ v N-S=n 522,0, 524,0
147 Wi CH, ÚV* U s HjS=O Cl-AsU' Cl 522,0, 524,0
148 CH, σ\_ c 528,2
149 ΝΠ2 ch, Xyr0' C* s «M“ 528,0, 530,0
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
150 CH. iW ' Xa 528,0, 530,0
151 CH, j&yU s \ £ K'S«o A 532, 534,0
152 •Ϊ*4» GHg U s L ? Ij'SsQ Br 532, 534,0
153 PH, Cr\ «to FV F 538,1
154 ^2 CH, Í1I N ^«to-x 538,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
155 CH, U s 538, 540,0
156 •f· CH, Λν0' σ\ Mo H / 0 r^\ 1 580,0
157 NHZ CH, rVy^0' F 0^ F 605,1
158 Γ .CH, jjry/-0 U \ k v δ 454,2
159 tCH, Cr s í° ó H,C 468,2
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
160 ŕW CC 479,2
161 nh2 ch. Čr\ \ s> o WY|'CHa o 532,2
162 ΫΗΪ CH. iW AAn kl u S=n S N 479,1
163 NHa CH3 Λγ<0 σ\ Η ο ?1γ F 486,1
164 CH3 ΓΧ>α 490,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
165 NH, ch, IÝW0’ U s u S«o -x CH, 498,1
166 CH, ÄV0' ίιΓ N 498,1
167 NnS CH, Au ' \b 502,1
168 W; CH, jW x·' 502,1
169 7H2 CH, Äx^0' (T s χ 9 !Ύ 0 Λ-\ 504,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
170 ch, Cr\ 504,1
171 ch3 cr s 505,2
172 CH, °r\o« w 506,1
173 NHa jCH, riw·0 °\o <č° <»-y F 506,2
174 ^2 CHa fcH, 506,2
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
175 Äu“ k ? h7*o HaC «3C 510,3
176 ψΝζ CH, Ä'^d °\o 510,2
177 oh3 Xyr0' U s H- 0 513,2
178 CH3 fÝV^° U \ q; »RC 513,2
179 CH, Äy^° Ν-«Α/~λ H K L* o “~o u O 513,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
180 CH- X A h3c 524,2
181 CH, Αχ U s S pv*, H ^Ά-0-ch. H,C 526,2
182 ’J'H® CH, GG αχ κ·Αλθ 530,2
183 NH, CH, GG AAn U s Λ ? Λ NH °% CH, 532,2
184 p% ών* (z x A P >Br «í-0 534,1
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
185 CHa U s U vó o r 533,1
186 NH2 CHj J&Vd σχ CH, 536,1,538,1
187 CH, rÝv0' U s N-f FvÁ ΑΛ 1 F F 544,1
188 NH, CH, \3 h r°< 546,3
189 F! pH. Cr\o N-f H?~O P&a a 556, 558,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
190 f, CH, σ\ α cr 556, 558,1
191 j“> .CH, ÍL 0 (\Ct cTa 556,558,1
192 ,CHa 3 γ\_τ° cj s zch3 Br 562, 564,1
193 NH, CH, Άζ/ F 567,2
194 NHj CH, m7' á\ H’ \ N'í-0 \ h ? Och, Hc r^X-A VJ CH’ “Ach, 580,3
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
195 ^Η2 CH, (J s Cs Jo 593,2
196 ΝΠ» CH, XNy^°· Čŕ \ V, Cl w F Cl Br 606,0, 608,0, 609,9
197 *>Hz CH, Äw° U s nJL Hj 0 Br 610,0, 612,0, 614,0
198 ,CH1 fry- Br 616,618,1
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy Pozor, hmotn.
199 CH3 X Hy O Br) Br 616,0,617,9, 620,0
200 CH, A Aa O H,C CH, 528,3
201 O-CH, NH, θ Ayr ----\ O Q 522,2
Príklady 202 až 213
Príklady v uvedenej tabuľke boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme VI.
Časť A
Tetrahydrochinolínamínové východiskové materiály boli pripravené podľa nasledujúceho. Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-mínu (2,2 g, 7,06 mmol) v kyseline trifluóroctovej (200 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Parrovej aparatúre počas šiestich dní. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa spojil s IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahrieval sa na parnom kúpeli dve hodiny. Zmes sa ochladila, bazifikovala hydroxidom amónnym a potom sa extrahovala dichlórmetánom. Extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7,8,9-etrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky, 1.1. 63 - 67 °C.
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyseline trifluóroctovej (250 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Pánovej aparatúre. Vývoj reakcie sa monitoroval pomocou LC/MS. Ďalší katalyzátor sa pridal na 7., 11. a 17. deň po začiatku reakcie. Na 25. deň bola reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu Celíte®, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa spojil s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a miešal sa cez noc. Zmes sa bazifikovala (pH =11) s hydroxidom amónnym a potom sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 300 ml). Extrakty sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 3,5 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky.
Časť B
Tetrahydroimidazochinolín amíny z časti A reagovali s vhodným sulfonylchloridom s použitím metódy z príkladov 73 až 201 za vzniku požadovaného sulfónamidu.
Príklad Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
202 NH- PHa N-S-CH, H » 394,20
203 nh2 P»» N-S“( H ô CHa 422,1
204 NH, Ar S-|-U 462,1
205 nh2 chs ťÝy-' o 470,1
206 NH, CH3 “'W 549,2
207 «H, pHs CH, 410,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
208 N H- ch 1 2 čr'A’ H,C 424,2
209 NH, 1 2 x A 438,2
210 PHa H ? 0 458,1
211 Γ .CH. K. kl H ηΊ?*ά b 472,2
212 CHa K k! ? CH, W 532,2
SK 286418 Β6
Príklad Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
X d? 'N
213 í? CH, 551,2
Príklad 214
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z príkladov 202 - 213 okrem toho, že anhydrid metánsulfónovej kyseliny sa použil namiesto sulfonylchloridu.
Príklad 215
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-1 H-imidazo [4,5 -c] chinolín-1 -y l)butyl] -N-mety 1-3,5 -dimetylizooxazolo-4-sulfónamid trifluóracetát
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu DC001, l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín reagoval s 3,5-dimety]oxazol-4-sulfonyl chloridom za vzniku N-[4-(4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3,5-dimetylizooxazolo-4-sulfónamid trifluóracetátu.
Časť B
Hydrid sodný (5,8 mg) sa pridal do roztoku materiálu z časti A (25,4 mg) v dimetylformamide. Pridal sa jódmetán (3,2 μΐ) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil semi-preparatívnou HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónovc častice, 20 ml/min. elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min. výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali. Lyofilizovaný materiál sa čistil druhý raz pomocou semi-preparatívnej HPLC s použitím tých istých podmie nok okrem toho, že elučný gradient od 5 - 95 % B prebiehal počas 60 minút namiesto 10 minút. Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného amidu.
Príklad 216
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-l-yl)butyl]-N-metyltrifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila využitím všeobecnej metódy z uvedeného príkladu 215 , okrem toho, že anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny sa použil namiesto sulfonyl chloridu z časti A.
Príklady 217-221
Príklady v uvedenej tabuľke boli pripravené použitím podľa nasledujúcej všeobecnej metódy. lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín alebo 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložili do nádoby (7,4 ml). Pridal sa dichlórmetán (2 ml) a diizopropyletylamín (1,2 ekv.). Pridal sa dimetylsulfamoyl chlorid (1,1 ekv.). Nádoba sa vložila do miešača na asi 2 až 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell P ak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min. elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min. výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfamidu.
217 HH, CH. 1 2 / 3 J&V '—s 9 CH, o CH, 393,1
218 ,CHa X 9 ch, H o CH, 421,2
219 O-CH, r O JČCV Ογ H-Τ’ 0 CH, 483,3
220 NH, CH, 9 ch, H 0 ch, 423,2
221 NH, rw I a5*» k ? H,C'K 3 CH, 425,1
Príklady 222 - 228
Príklady v uvedenej tabuľke boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme V. l-(4-Ammobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml).
Pridal sa 4-(dimetylamino)pyridín (19 mg, 1,0 ekv.) a dichlórmetán (800 μΐ). Nádoba sa uzavrela a ochladila na -78 °C v suchom kúpeli ľad/acetón. Pridal sa sulfuryl chlorid (186 μΐ IM v dichlórmetáne). Nádoba sa vložila do miešača na asi 30 minút a potom sa ochladila späť na -78 °C. Oddelená nádoba sa prevrstvila amínom vzorca R4R5NH (2,0 ekv.), trietylamínom (2,0 ekv.) a dichlórmetánom (1 ml) a ochladila sa na -78 °C. Roztok amín/trietylamínu sa pridal do prvej nádoby. Nádoba sa umiestnila na miešač pri laboratórnej teplote 10 na asi jednu hodinu. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min. elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min. výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % triíluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % triíluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC15 -APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfamidu.
Príklad # Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
222 VHa CH, Hhk 449,2
223 CH, a-?-0 “Ό 475,3
SK 286418 Β6
Príklad # Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
224 CH, Av0' /MA CXx H ? Ό 469,1
225 NH2 ch, jÝWo' á\ ô H^ 490,2
226 ^Hj CH, Λμ σ\ K'? 3 Yh 497,1
227 CH, (X s Uo H i 9 C) 0 H,C^ 533,2
SK 286418 Β6
Príklad # Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
228 CHj X\ n l 0 479,1
Príklady 229 - 231
Príklady v uvedenej tabuľke bolí pripravené použitím metódy z príkladov 222 - 228 okrem toho, že amín vzorca R4R5NH reagoval so sulfurylchloridom za vzniku sulfamoyl chloridového medziproduktu, ktorý po5 tom reagoval s 2,0 ekv. l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
Príklad # Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
229 ^H2 GHj σ\ X ô 447,1
230 CH3 ryv/'0, XX X s M-,0 Ηηι^ χχ 449,2
231 οίξ XX X Ίψ Η ? HbU ό 483,2
Cytokínová indukcia v ľudských bunkách
Na určenie indukcie cytokínu pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa použil ľudský krvný bunkový systém.
Aktivita bola založená na meraní interferónu a faktoru a nekrózy tumoru (IFN a TNF, respektíve) vylúčených do kultivačného média podľa Testermana a kol., v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod a S-27609“, Joumal of Leukocyte Biology, 58, 365 - 372 (September, 1995).
SK 286418 Β6
Príprava krvných buniek pre kultúru
Napichnutím žily sa získala všetka krv od zdravého ľudského darca a krv sa zachytávala do EDTA vákuovo uzavierateľných skúmaviek. Monojadrové bunky z periférnej krvi (PBMC) sa separovali z celkovej krvi pomocou centrifugácie s gradientom hustoty s využitím zariadenia Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PBMC bunky sa suspendovali na 3 - 4 x 106 buniek/ml v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10 % fetálne hovädzie sérum, 2 ml L-glutaminu a 1 % roztok penicilin/streptomycín (RPMI kompletné). PBMC bunková suspenzia sa pridala do každej zo 48 jamiek (okrúhle dno), sterilnej kultivačnej platne (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), pričom každá jamka obsahovala rovnaký objem RPMI kompletného média obsahujúceho testovanú zlúčeninu.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustili v dimetyl sulfoxide (DMSO). Koncentrácia DMSO by nemala prekročiť konečnú koncentráciu 1 % na pridanie do kultivačných jamiek.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny (60 μπι) sa pridal prvej jamke obsahujúcej kompletné RMPI a boli vykonané sériové zriedenia (trikrát alebo desaťkrát). Do jamiek sa potom pridala suspenzia PBMC buniek v rovnakom objeme, čo upravilo koncentrácie zlúčeniny na požadovaný interval. Konečná koncentrácia PBMC suspenzie je 1,5 až 2 x 106 buniek/'ml. Platne sa zakryli sterilným plastickým vrchnákom, jemne premiešali a potom inkubovali od 18 do 24 hodín pri 37 °C v 5 % atmosfére oxidu uhličitého.
Separácia
Po inkubácii sa platne centrifugovali 5 až 10 minút pir 1000 rpm (asi 200 x g) pri 4 °C. Bunkový kultivačný supematant sa odstránil pomocou sterilnej polypropylénovej pipety a preniesol sa do sterilných polypropylénových skúmaviek. Vzorky sú udržiavané pri -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky sa analyzovali na interferón (a) a faktor (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu (a) a faktora (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa určila pomocou ELISA testu s využitím ľudského Multi-druhového kitu (Human Multi-Species kit) od firmy PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Koncentrácia faktora (a) tumorovej nekrózy (TNF koncentrácia) sa určila s využitím ELISA kitov dostupných vo firme Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA.
Uvedená tabuľka uvádza najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie interferónu a najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie faktora tumorovej nekrózy pre každú zlúčeninu. Symbol „*“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 a 30 μΜ). Symbol „***“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,0001, 0,001, 0,01,0,1, 1 a 10 μΜ).
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentrácia μΜ)
Interferón Faktor nekrózy tumoru
1 0,12 3,33
2 ** **
3 0,01 **
6 0,00017 1,11
7 0,01 **
9 0,04 **
11 0,01 1,11
13 10 **
17 1,11 3,33
18 3,33 **
19 0,12 3,33
20 0,12 3,33
21 1,11 30
22 0,37 **
23 0,12 10
24 0,12 30
25 3,33 *♦
26 10 **
SK 286418 Β6
Indukcia cytokinu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentrácia μΜ)
Interferón Faktor nekrózy tumoru
27 1,11 30
28 1,11 30
29 0,37 10
30 1,H **
31 1,11 **
32 1,H **
33 1,11 10
34 0,04 0,37
35 1,11 10
36 0,0015 3,33
37 0,01 1,11
38 0,0015 0,37
40 0,0015 3,33
41 0,01 **
42 0,01 **
43 0,04 **
44 0,0015 1,11
45 0,37 **
46 0,37 **
47 0,37 **
48 0,37 10
50 0,12 **
51 0,0015 0,37
52 0,12 10
53 0,01 3,33
54 10 **
55 3,33 **
56 ** **
57 3,33 **
58 3,33 **
59 3,33 **
60 ** **
61 3,33 **
62 ** **
63 ** **
64 3,33 **
65 3,33 **
66 ** 30
67 10 **
68 10 **
69 10 **
70 ** **
71 ** 30
72 3,33 **
73 0,001 0,1
74 0,001 0,01
75 *** ***
76 *** ***
77 0,001 1
78 0,001 0,1
79 0,01 1
80 1 10
81 0,001 1
82 0,001 1
83 0,001 1
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentrácia μΜ)
Interferón Faktor nekrózy tumoru
84 1 10
85 1 ***
86 0,01 1
87 0,001 1
88 0,01 1
89 0,001 1
90 0,01 1
91 0,01 1
92 0,1 10
93 0,001 0,1
94 0,001 1
95 0,001 1
96 1 ***
97 0,1 10
98 1 ***
99 0,1 10
100 0,01 10
101 0,01 10
102 0,001 10
103 0,1 10
104 0,01 ***
105 1 10
106 1 1
107 1 ***
108 0,1 10
109 1 10
110 10 ***
111 0,001 10
112 0,0001 ***
113 0,0001 ***
114 0,01 ***
116 0,001 1
117 0,0001 1
120 0,0001 1
121 0,0001 10
122 0,0001 1
123 0,0001 10
127 0,0001 10
128 0,0001 1
131 0,0001 1
138 0,0001 10
148 0,0001 1
152 0,0001 10
154 0,001 10
158 0,0001 1
159 0,0001 0,1
160 0,001 1
161 0,01 10
184 0,0001 1
200 0,01 0,1
202 0,0001 1
203 0,0001 1
204 0,0001 1
205 0,0001 1
206 1 ***
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentrácia μΜ)
Interferón Faktor nekrózy tumoru
207 0,001 1
208 0,0001 1
209 0,0001 0,1
210 0,0001 1
211 0,0001 1
212 0,0001 0,01
213 0,0001 1
214 0,01 10
215 0,01 1
217 1 ***
218 0,0001 1
220 0,0001 1
221 0,0001 1
224 0,0001 10
226 0,0001 0,1
227 0,001 ***
229 0,0001 0,1
230 0,0001 1
231 0,0001 1
Predkladaný vynález bol opísaný pomocou odkazov na niekoľké jeho uskutočnenia. Predchádzajúci detailný opis a uvedené príklady by mali slúžiť na lepšie pochopenie predmetu patentu a nie na jeho obmedzenie. Odborníkom v danom odbore budú zrejmé rôzne zmeny v rámci opísaných uskutočnení tak, aby nešli nad rámec predkladaného vynálezu. Teda predmet vynálezu by nemal byť obmedzený presnými detailmi týkajúcimi sa kompozícií a štruktúr v ňom opísaných, ale predmet vynálezu je definovaný pomocou priložených patentových nárokov.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    v ktorej
    Ri je Cl_2oalkyl-NR3-S02-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-S02-X-R4;
    X je väzba alebo -NR5-;
    R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, Ci.20alkyl alebo C2.20alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: C|.2oalkylu,
    C2.2oalkenylu,
SK1792-2001A 1999-06-10 2000-06-08 Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK286418B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13836599P 1999-06-10 1999-06-10
US09/589,216 US6331539B1 (en) 1999-06-10 2000-06-07 Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
PCT/US2000/015722 WO2000076519A1 (en) 1999-06-10 2000-06-08 Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17922001A3 SK17922001A3 (sk) 2002-04-04
SK286418B6 true SK286418B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=26836139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1792-2001A SK286418B6 (sk) 1999-06-10 2000-06-08 Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6331539B1 (sk)
EP (1) EP1198233B1 (sk)
JP (1) JP4833466B2 (sk)
KR (1) KR100781428B1 (sk)
CN (1) CN1249061C (sk)
AT (1) ATE336249T1 (sk)
AU (1) AU772179B2 (sk)
BR (1) BR0011433B1 (sk)
CA (1) CA2376305C (sk)
CY (1) CY1108536T1 (sk)
CZ (1) CZ303287B6 (sk)
DE (1) DE60030126T2 (sk)
DK (1) DK1198233T3 (sk)
EE (1) EE05074B1 (sk)
ES (1) ES2270840T3 (sk)
HK (1) HK1086762A1 (sk)
HR (1) HRP20010890B1 (sk)
HU (1) HU229928B1 (sk)
IL (2) IL146486A0 (sk)
MX (1) MXPA01012547A (sk)
NO (1) NO320747B1 (sk)
NZ (1) NZ515967A (sk)
PL (1) PL211009B1 (sk)
PT (1) PT1198233E (sk)
RU (1) RU2248975C2 (sk)
SK (1) SK286418B6 (sk)
TR (1) TR200103575T2 (sk)
UA (1) UA73503C2 (sk)
WO (1) WO2000076519A1 (sk)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
CA2430206A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
EP1850850A4 (en) * 2000-12-08 2011-06-15 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
WO2003080114A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Powdermed Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
AU2003216852B2 (en) * 2002-03-19 2008-09-11 Glaxo Group Limited Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination
DE50308334D1 (de) * 2002-05-07 2007-11-22 Schott Ag Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
BR0311648A (pt) * 2002-06-07 2005-04-19 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas substituìdas por éter
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
EP1562895A1 (en) 2002-11-19 2005-08-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Irm化合物およびトル様受容体8に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
MXPA05009488A (es) * 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
BRPI0408476A (pt) * 2003-03-13 2006-04-04 3M Innovative Properties Co métodos para melhorar a qualidade da pele
JP2006523452A (ja) * 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のToll様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2007500210A (ja) * 2003-04-10 2007-01-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
MY157827A (en) * 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
MXPA06001054A (es) * 2003-07-31 2006-04-24 3M Innovative Properties Co Composiciones bioactivas que comprenden triazinas.
EP1651216A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
AU2004266658A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
KR101106812B1 (ko) * 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
AU2004268665A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
SG149829A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
JP2007511535A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
KR20060117329A (ko) * 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1h-이미다조퀴놀린 유도체
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005089317A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
RU2397171C2 (ru) 2004-03-26 2010-08-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство
WO2005110013A2 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CN101426524A (zh) * 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP5128940B2 (ja) * 2004-06-18 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
CA2578975A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンエタンスルホナート及び1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンメタンスルホナート
AU2005323024A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company Multi-route administration of immune response modifier compounds
WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
US8461174B2 (en) 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ[4,5−c]環化合物ならびに方法
US20080318998A1 (en) * 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
HUE030881T2 (en) 2005-02-18 2017-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Meningitis / sepsis-associated escherichia coli proteins and nucleic acids
NZ580974A (en) 2005-02-18 2011-05-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic escherichia coli
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
CA2621831A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
JP2009514838A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 細胞培養物において増殖されたインフルエンザウイルスから調製された非ビリオン抗原を含むアジュバントワクチン
AU2006310163B2 (en) 2005-11-04 2011-09-15 Seqirus UK Limited Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
EP1948173B1 (en) 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
ES2377884T3 (es) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores
JP2009522296A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚のt細胞リンパ腫の治療
DK2478916T3 (da) 2006-01-27 2020-06-15 Seqirus Uk Ltd Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
MY149622A (en) * 2006-03-22 2013-09-13 Hoffmann La Roche Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2376492T3 (es) 2006-03-23 2012-03-14 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores.
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
CA2646349A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Storage of influenza vaccines without refrigeration
WO2007126825A2 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
US20100015168A1 (en) 2006-06-09 2010-01-21 Novartis Ag Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae
CA2656266C (en) * 2006-06-20 2012-07-31 Transgene S.A. Recombinant viral vaccine
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
AU2007285484B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
ES2694805T7 (es) 2006-09-11 2021-10-21 Seqirus Uk Ltd Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos
US20100150969A1 (en) * 2006-12-05 2010-06-17 Bruce Acres immune response
SG177141A1 (en) 2006-12-06 2012-01-30 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
WO2008083341A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. Crystalline forms of solvated ilaprazole
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP5329444B2 (ja) 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物
DK2132209T3 (da) 2007-03-19 2014-04-14 Astrazeneca Ab 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7)
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
EP2185191B1 (en) 2007-06-27 2012-09-12 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
CN101998990B (zh) 2008-03-18 2013-11-27 诺华股份有限公司 流感病毒疫苗抗原制备方法的改进
DK2382474T3 (en) 2009-01-20 2015-04-07 Transgene Sa SOLUBLE ICAM-1 as a biomarker FOR PREDICTION OF THERAPEUTIC RESPONSE
RU2011140508A (ru) 2009-03-06 2013-04-20 Новартис Аг Антигены хламидии
EP2411815B1 (en) 2009-03-24 2015-11-11 Transgene SA Biomarker for monitoring patients
JP5759445B2 (ja) 2009-03-25 2015-08-05 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 病原体に対する哺乳類先天性免疫抵抗性の刺激のための組成物
CN109248313B (zh) 2009-04-14 2023-01-17 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 用于免疫接种以抵御金黄色葡萄球菌的组合物
BRPI1010512A2 (pt) 2009-04-17 2016-03-15 Transgène S A "método ex vivo para avaliar a eficácia de um tratamento envolvendo a administração de uma composição imunogênica a um paciente, e, uso de níveis de linfócitos t ativados (cd3 + cd69+) como um biomarcador"
USH2284H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
AU2010270313B2 (en) 2009-07-10 2014-05-22 Transgene Sa Biomarker for selecting patients and related methods
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
PT2464658E (pt) 2009-07-16 2015-01-14 Novartis Ag Imunogénios de escherichia coli desintoxicados
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン
EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2016-05-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
PT2667892T (pt) 2011-01-26 2019-06-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime de imunização contra o vsr
PT2707385T (pt) 2011-05-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de f de rsv pré-fusão
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
WO2012174549A2 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Children's Hospital Medical Center Blockade of eosinophil production by toll-like receptors
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
JP6170932B2 (ja) 2011-11-07 2017-07-26 ノバルティス アーゲー spr0096抗原およびspr2021抗原を含むキャリア分子
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
EP3563865A3 (en) 2012-05-04 2019-12-04 Pfizer Inc Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN105025854A (zh) 2013-01-07 2015-11-04 宾夕法尼亚大学董事会 治疗皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
WO2015069535A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
AU2015205755C1 (en) 2014-01-10 2020-08-13 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
KR102027429B1 (ko) 2014-03-26 2019-10-01 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 돌연변이 스태필로코쿠스 항원
KR102462743B1 (ko) 2014-07-09 2022-11-02 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 종양 치료용 항-pd-l1 조합
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
WO2016187459A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
KR20180041745A (ko) 2015-08-31 2018-04-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
JP6983771B2 (ja) 2015-10-30 2021-12-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアThe Regents Of The University Of California 幹細胞からt細胞を作製する方法および該t細胞を用いた免疫療法的方法
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
EP3402572B1 (en) 2016-01-13 2022-03-16 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions
KR20230149857A (ko) 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
CA3034553A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups
AU2017356673B2 (en) 2016-11-09 2023-11-09 Pulmotect, Inc. Methods and compositions for adaptive immune modulation
US10766896B2 (en) 2017-03-01 2020-09-08 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
EP3641771A4 (en) 2017-06-23 2020-12-16 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
US11859250B1 (en) 2018-02-23 2024-01-02 Children's Hospital Medical Center Methods for treating eosinophilic esophagitis
EP3759129A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Pfizer Inc Il-15 variants and uses thereof
WO2019166937A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
PE20210488A1 (es) 2018-05-23 2021-03-15 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos
TWI793325B (zh) 2018-05-23 2023-02-21 美商輝瑞大藥廠 對cd3具特異性之抗體及其用途
EP3802536B1 (en) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3887369B1 (en) 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
WO2020168017A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
CA3130794A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
US20220177471A1 (en) 2019-06-06 2022-06-09 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020250089A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
MX2022006578A (es) 2019-12-17 2022-07-04 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos.
EP4182346A1 (en) 2020-07-17 2023-05-24 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
US20230302150A1 (en) 2020-08-20 2023-09-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
WO1992006093A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5977306A (en) 1991-02-12 1999-11-02 Heska Corporation Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
DK0641192T3 (da) 1992-05-18 1998-03-02 Minnesota Mining & Mfg Anordning til transmucosal lægemiddelafgivelse
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
DK0708772T3 (da) * 1993-07-15 2000-09-18 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5,-c]pyridin-4-aminer
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
WO1998030562A1 (fr) * 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
JPH10298181A (ja) 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ2ヘルパーt細胞選択的免疫応答抑制剤
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体
JPH11108156A (ja) 1997-10-09 1999-04-20 Tochigi Fuji Ind Co Ltd デファレンシャル装置
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6182186B1 (en) 1998-06-30 2001-01-30 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 1h―イミダゾピリジン誘導体
WO2000019987A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 3M Innovative Properties Company Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6486168B1 (en) * 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
JP2002534377A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節因子を用いて粘膜関連の病態を治療するための製剤および方法
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
DE10029580C1 (de) * 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
MXPA03000388A (es) 2000-07-13 2003-09-25 Alteon Inc Metodo para tratar enfermedades fibroticas u otras indicaciones ic.
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
WO2002046479A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Aoyama Seisakusho Co., Ltd. Procede de cuisson d'element d'acier
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
CA2430206A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
JP2002247884A (ja) 2001-02-19 2002-08-30 Hitachi Ltd ファンモートルの運転制御装置
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
JP2005519990A (ja) * 2001-10-12 2005-07-07 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
WO2003101949A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
BR0311648A (pt) * 2002-06-07 2005-04-19 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas substituìdas por éter
EP1545597B1 (en) * 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) * 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Irm化合物およびトル様受容体8に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
MXPA05009488A (es) * 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
US7179253B2 (en) * 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
BRPI0408476A (pt) * 2003-03-13 2006-04-04 3M Innovative Properties Co métodos para melhorar a qualidade da pele
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
JP2006523452A (ja) * 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のToll様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
JP2004302671A (ja) * 2003-03-28 2004-10-28 Hitachi Software Eng Co Ltd データベース検索経路指定方法
JP2007500210A (ja) * 2003-04-10 2007-01-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
EP1651216A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
CA2537450C (en) * 2003-09-05 2012-04-17 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses

Also Published As

Publication number Publication date
AU772179B2 (en) 2004-04-08
KR20020010701A (ko) 2002-02-04
HU229928B1 (hu) 2015-01-28
US6825350B2 (en) 2004-11-30
CY1108536T1 (el) 2014-04-09
CZ303287B6 (cs) 2012-07-18
US20060106052A1 (en) 2006-05-18
CA2376305A1 (en) 2000-12-21
PL211009B1 (pl) 2012-03-30
MXPA01012547A (es) 2003-10-14
US20030130299A1 (en) 2003-07-10
ES2270840T3 (es) 2007-04-16
HUP0201431A3 (en) 2002-12-28
WO2000076519A1 (en) 2000-12-21
TR200103575T2 (tr) 2002-06-21
NZ515967A (en) 2003-10-31
EP1198233B1 (en) 2006-08-16
UA73503C2 (uk) 2005-08-15
SK17922001A3 (sk) 2002-04-04
NO20015502D0 (no) 2001-11-09
JP4833466B2 (ja) 2011-12-07
CN1354663A (zh) 2002-06-19
US7030131B2 (en) 2006-04-18
US20040029877A1 (en) 2004-02-12
CN1249061C (zh) 2006-04-05
HUP0201431A2 (en) 2002-08-28
ATE336249T1 (de) 2006-09-15
DE60030126D1 (de) 2006-09-28
DK1198233T3 (da) 2006-12-04
RU2248975C2 (ru) 2005-03-27
KR100781428B1 (ko) 2007-12-03
EP1198233A4 (en) 2002-07-24
HK1086762A1 (en) 2006-09-29
US6331539B1 (en) 2001-12-18
BR0011433A (pt) 2002-03-05
EP1198233A1 (en) 2002-04-24
NO20015502L (no) 2002-02-07
AU5328400A (en) 2001-01-02
DE60030126T2 (de) 2007-03-15
CZ20014363A3 (cs) 2002-03-13
IL146486A (en) 2010-05-31
PT1198233E (pt) 2007-01-31
HRP20010890B1 (en) 2011-03-31
EE200100669A (et) 2003-02-17
NO320747B1 (no) 2006-01-23
PL352554A1 (en) 2003-08-25
US20040204438A1 (en) 2004-10-14
EE05074B1 (et) 2008-10-15
CA2376305C (en) 2010-10-12
HRP20010890A2 (en) 2003-08-31
US6800624B2 (en) 2004-10-05
BR0011433B1 (pt) 2013-10-22
JP2003501474A (ja) 2003-01-14
IL146486A0 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286418B6 (sk) Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6677349B1 (en) Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) Urea substituted imidazoquinolines
US20040077678A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
EP1638566A2 (en) Sulfonamide substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK286304B6 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis
EP1642580B1 (en) Sulfonamide substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) Carbamate substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190608