SK286418B6 - Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286418B6 SK286418B6 SK1792-2001A SK17922001A SK286418B6 SK 286418 B6 SK286418 B6 SK 286418B6 SK 17922001 A SK17922001 A SK 17922001A SK 286418 B6 SK286418 B6 SK 286418B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- imidazo
- butyl
- quinolin
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Opísané sú imidazochinolínové a tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú sulfónamidovú alebo sulfamidovú funkčnúskupinu v polohe 1-, ich použitie na prípravu liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) indukujú u živočíchov biosyntézu rôznych cytokínov, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe vírusových a neoplastických ochorení.
Description
Tento vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú sulfónamid alebo sulfónamidovú substitúciu v polohe 1-a taktiež sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny. V ďalšom sa tento vynález týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na vyvolanie biosyntézy cytokínu v živočíchoch a tiež sa týka použitia týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečbu ochorení, medzi ktoré patria vírusové a neoplastické ochorenia.
Doterajší stav techniky
Prvý spoľahlivý odkaz na lH-imidazo[4,5-c]chinolínový kruhový systém nájdeme v Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278 - 1284 (1950), ktorí opisujú syntézu l-(6-metoxy-8-chinoliny)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vhodného na použitie ako antimalarický prostriedok. Taktiež boli zaznamenané syntézy rôznych substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad, Jain a kol., J. Med. Chem. 11, pp. 87 - 92 (1968) syntetizovali zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chmolin, ktorá je možným antikonzultívnym a kardiovaskulárnym činidlom. Taktiež, Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) opisujú niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyklic Chem. 18, 1537 - 1540 (1981) opisujú určité 2-oxoimidazo[4,5-c]-chinolíny.
Určité lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amíny a ich 1- a 2- substituované deriváty boli objavené neskôr ako užitočné antivírusové prostriedky, bronchodilátory a imunomodulátory. Tieto sú opísané v, inter alia, U. S. patente č. 4 689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905 a 5 389 640 všetky sú v tomto texte zahrnuté ako odkazy.
Záujem o imidazochinolínový kruhový systém pokračuje ako je zrejmé napríklad v WO 98/30562, EP 894797 a WO 00/09506. EP 894 797 zahŕňa amidom substituované imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď, vo WO 00/09506 sú zahrnuté imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfónamidový substituent, pričom sulfónamidový dusík je časťou nasýteného heterocyklického kruhu. Napriek týmto snahám existuje dopyt po zlúčeninách, ktoré majú schopnosť modulovať imunitnú odpoveď pomocou vyvolania biosyntézy cytokínu alebo pomocou iných mechanizmov.
Podstata vynálezu
Bola objavená nová trieda zlúčenín, ktoré sú vhodné na vyvolanie biosyntézy cytokínu v živočíchoch. V súlade s týmto predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I):
kde R, R] a R2 sú definované v nasledujúcom texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodne ako modifikátory imunitnej odpovede, čo je spôsobené ich schopnosťou vyvolávať biosyntézu cytokínu a ak sú podávané živočíchom, modulujú imunitnú odpoveď. Toto predurčuje tieto zlúčeniny na liečbu rôznych stavov takých ako vírusové ochorenia a nádory, ktoré sú citlivé na takéto zmeny v imunitnej reakcii.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) a použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na vyvolanie biosyntézy cytokínu u živočíchov a na liečenie vírusových infekcií a/alebo neoplastického ochorenia u živočíchov.
V ďalšom vynález poskytuje spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a medziproduktov vhodných pri syntéze týchto zlúčenín.
Opis vynálezu
Ako je uvedené, vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
v ktorej
Ri je Ci.2oalkyl-NR3-S02-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-S02-X-R4;
X je väzba alebo -NR5-;
R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C|.20alkyl alebo C2.20alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-Ci_20alkylu,
-C2.2oalkenylu,
-arylu,
-heteroarylu,
-heterocyklylu,
-substituovaného C3.i0cykloalkylu,
-substituovaného arylu,
-substituovaného heteroarylu,
-substituovaného heterocyklylu,
-O-C'.20alkyiu,
-O-(C 1 -2oalkyl)o_ j -arylu,
-O-(C 1 _2oalkyl)o-1 -substituovaného arylu,
-0-(Ci.2oalkyl)o_i-heteroarylu,
-O-(C j .2oalkyl)o_ [-substituovaného heteroarylu,
-O-(C 1.2oalkyl)o_rheterocyklylu,
-0-(C|.2ooalkyl)o.|-substituovaného heterocyklylu,
-COOH,
-C0-0-Ci_2oalkylu,
-CO-C).20alkylu,
-S(O)0-2-C|.20alkylu,
-S(O)0-2-(C [.zoalkyl),,.! -arylu,
-S(0)o.2-(Ci.2oalkyl)-substituovaného arylu,
-S(0)o_2-(C 1 _20alkyl)o.i -heteroarylu,
-S(0)o_2-(C 1 -2Oalkyl)o_i -substituovaného heteroarylu,
-S(0)o_2-(C|.2oalkyl)o-i-heterocyklylu,
-S(0)o_2-(C1.2oalkyl)o_i-substituovaného heterocyklylu,
-(Ci.2oalkyl)o-i-NR3R3j
-(C uoalkyljo. 1-NR3-CO-O-C1.20alkylu,
-(C 1 _20alky l)0_ ] -NR3-CO-C, _20oalkylu,
-(Ci-2oalkyl)o-i-NR3-CO-arylu,
-(C. _2Oalkyl)o.! -NR3-CO-substituovaného arylu,
-(Ci-2oalkyl)o_i-NR3-CO-heteroarylu,
-(Ci.2oalkyl)o_|-NR3-CO-substituovaného heteroarylu,
-N3,
-halogénu,
-halogénC, _20alky lu,
-halogénCIMalkoxy,
-CO-halogénC] .20alkylu,
-CO-halogénC 1_20alkoxy,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH; a v prípade C|.2ualkylu, C2.2oalkenylu alebo hcterocyklylu, oxo,
R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-vodíka,
-C|.l0alkylu,
-C2 loalkenylu,
-arylu,
-substituovaného arylu,
-heteroarylu,
-substituovaného heteroarylu,
-C i. 10alkyl-O-C!. ]oalkylu,
-Cj.|,)alkyl-O-C2.i(,oalkenyhi a
-Cjjoalkylu alebo C2.]0alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
-OH,
-halogénu,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C!.I0alkylu,
-CO-O-Cuoalkylu,
-N3,
-arylu,
-substituovaného arylu,
-heteroarylu,
-substituovaného heteroarylu,
-heterocyklylu,
-substituovaného heterocyklylu,
-CO-arylu,
-CO-(substituovaného arylu),
-CO-heteroarylu a
-CO-(substituovaného heteroarylu), každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a Ci_10alkylu;
R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CMOalkylu alebo R4 a R5 môžu byť spojené tak, že vytvárajú 3 až 7-členný heterocyklický alebo substituovaný heterocyklický kruh;
n 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C|.iOalkylu, C|_i0alkoxy, halogénu a trifluórmetylu, pričom aryl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, bifenylu, fluorenylu a indenylu; heteroaryl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fúrylu, tienylu, pyridylu, chinolylu, izochinolylu, tetrazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tiazolylu a oxazolylu; a heterocyklyl je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolidinylu, tetrahydrofuranylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, piperidinylu, piperazinylu, tiazolidinylu a imidazolidinylu; a substituovaný C3.10cykloalkyl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl a substituovaný heterocyklyl znamená, že kruhy alebo kruhové systémy sú ďalej substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C].iOalkylu, C].|0alkoxy, C1.]0alkyltio, hydroxy, halogénu, halogénCi.ioalkylu, halogén-C|.i0alkylkarbonylu, halogénCii.i0alkoxy (napr. trifluórmetoxy), nitro, C|.|Oalkylkarbonylu, C2.i0alkenylkarbonylu, arylkarbonylu, heteroarylkarbonylu, arylu, arylC^^alkylu, heteroarylu, heteroarylC|.i0alkylu, heterocyklylu, heteroC3.|0cykloalkylu, nitrilu, C|.|0alkoxykarbonylu, Ci_i0alkanoyloxy, Ci.ioalkanoyltio, a v prípade C3.|0cykloalkylu a heterocyklylu, oxo alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Príprava zlúčenín
Imidazochinolíny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy I, kde R, Rb R2 a n sú uvedené.
V kroku (1) reakčnej schémy I, 4-chlór-3-nitrochinolín vzorca (II) reaguje s amínom vzorca RjNH2, kde R) je uvedený za vzniku 3-nitrochinolín-4-amínu vzorca (III). Reakcia môže prebehnúť po pridaní amínu do roztoku zlúčeniny vzorca (II) vo vhodnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán a vhodnom zahrievaní. Viaceré chinolíny vzorca (II) sú známymi zlúčeninami (pozri napríklad, U. S. patent 4 689 338 a v ňom uvedené odkazy).
SK 286418 Β6
V kroku (2) reakčnej schémy I je 3-nitrochinolín-4-amín vzorca (III) redukovaný za vzniku chinolín-3,4-diamínu vzorca (IV). Výhodne je redukcia uskutočnená použitím konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako alkohol alebo toluén.
V kroku (3) reakčnej schémy I chinolín-3,4-diamín vzorca (IV) reaguje s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolínu vzorca (V). Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, aby poskytoval požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca (V). Napríklad, trietyl ortoformát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a trietyl ortoacetát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je metyl. Reakcia bude bežať v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle takom ako toluén. Reakcia prebieha za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil určitý alkohol alebo voda, ktoré sa tvoria ako vedľajší produkt reakcie.
V kroku (4) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolin vzorca (V) sa oxiduje za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca (VI) s použitím konvenčného oxidačného činidla, ktoré je schopné vytvoriť N-oxidy. Uprednostňované reakčné podmienky zahrnujú reakciu roztoku zlúčeniny vzorca (V) v chloroforme s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou za laboratórnych podmienok.
V kroku (5) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca (VI) je aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca (VII), ktorý je podskupinou vzorca (I). Krok (5) zahŕňa (i) reakciu zlúčeniny vzorca (VI) s acylačným činidlom a potom (ii) reakciu produktu s aminačným činidlom. Časť (i) kroku (5) zahŕňa reakciu N-oxidu vzorca (VI) s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl- alebo arylsulfonyl chloridy (ako napríklad benzénsulfonyl chlorid, metánsulfonyl chlorid, p-toluénsulfonyl chlorid). Arylsulfonyl chloridy sú uprednostňované. Para-toluénsulfonyl chlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) kroku (5) zahrnuje reakciu produktu časti (i) s nadbytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amónne soli (napr. uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Hydroxid amónny je výhodný. Reakcia je výhodne realizovaná rozpustením N-oxidu vzorca (VI) v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán, pridaním aminačného činidla do roztoku a potom pomalým pridaním acylačného činidla. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Alternatívne, krok (5) môže byť uskutočňovaný pomocou (i) reakcie N-oxidu vzorca (VI) s izokyanátom a potom pomocou (ii) hydrolýzy výsledného produktu. Časť (i) zahrnuje reakciu N-oxidu s izokyanátom, pričom izokyanátová skupina je viazaná na karbonylovú skupinu. Uprednostňované izokyanáty zahrnujú trichlóracetyl izokyanát a aroyl izokyanáty také ako benzoyl izokyanát. Reakcia izokyanátu s N-oxidom je uskutočňovaná za vhodných bezvodých podmienok za pridania izokyanátu do roztoku N-oxidu v inertnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami takými ako zahrievanie v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora takého ako hydroxid alkalického kovu alebo nižší alkoxid.
Reakčná schéma I
VI
VII
Zlúčeniny vynálezu, kde R] substituent obsahuje sulfónamid môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy H, pričom R, R2, R4 a n sú definované a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme H aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (VIII) reaguje so sulfonyl chloridom vzorca (IX) za vzniku zlúčeniny vzorca (X), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako pyridín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Väčšina lII-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínov vzorca (VIII) sú známe zlúčeniny, pozri napríklad US patent 6 069 149 (Namba); iné môžu byť pripravené použitím syntetických metód. Väčšina sulfonyl chloridov vzorca (IX) sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma II
Zlúčeniny vynálezu, v ktorých R] substituent obsahuje sulfónamid môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde R, R2, R4 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme III aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (VIII) reaguje s anhydridom kyseliny sulfónovej vzorca (XI) za vzniku zlúčeniny vzorca (X), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako pyridín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín. Alternatívne, reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote v acetonitrile. Väčšina anhydridov kyseliny sulfónovej vzorca (XI) sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma III
+
II H
R-go-g-n.
O o
Xi
Terciáme sulfónamidy vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, v ktorej R, R2, R3, R4 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme IV lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl sulfónamid vzorca (X) reaguje s halogenidom vzorca (XII) za vzniku zlúčeniny vzorca (XIII), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote pridaním hydridu sodného do roztoku zlúčeniny vzorca (X) v Ν,Ν-dimetylformamide a potom pridaním halogenidu. Väčšina halogenidov vzorca (XII) sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
SK 286418 Β6
Reakčná schéma IV
RjHal
XII
Zlúčeniny vynálezu, v ktorých R, obsahuje sulfamidovú skupinu, môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde R, R2, R4, R5 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy V aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (VIII) reaguje so sulfuryl chloridom za vzniku in situ sulfamoyl chloridu vzorca (XIV). Reakcia môže prebiehať pridaním roztoku sulfuryl chloridu v dichlórmetáne do roztoku zlúčeniny vzorca (VIII) v dichlórmetáne v prítomnosti jedného ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia je výhodne uskutočňovaná pri teplote redukcie (-78 °C). Voliteľne, po pridaní je kompletná reakčná zmes ponechaná pri laboratórnej teplote.
V kroku (2) reakčnej schémy V amín vzorca R5R4NH reaguje s sulfamoyl chloridom vzorca (XIV) za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolmyl sulfónamidu vzorca (XV), ktorý je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním roztoku obsahujúceho dva ekvivalenty amínu a dva ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne do reakčnej zmesi z kroku (1). Pridávanie je výhodne uskutočňované za redukčnej teploty (-78 °C). Po pridaní sa kompletná reakčná zmes nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Produkt alebo jeho ťarmaceuticky prijateľná soľ môže byť izolovaná konvenčnými metódami.
Reakčná schéma V
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VI, v ktorej R2, R3, R4 a R5 sú uvedené a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amm vzorca (XVI) sa redukuje za vzniku aminoalkylom substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca (XVII). Výhodná redukcia je uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny vzorca (XVI) v kyseline trifluóroctovej pridaním katalytického množstva oxidu platičitého a potom sa zmes vystaví tlaku vodíka. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre. Produkt alebo jeho soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
V kroku (2a) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (XVII) reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca (XVIII), ktorý je podtriedou vzorca (I). Ak R3 je vodík, reakcia môže prebiehať v jednom kroku podľa metód opísaných v reakčných schémach II a III uvedených skôr použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca (XVII) namiesto imidazochinolínu vzorca (VIII). Ak R3 je iný než vodík, reakcia môže byť realizovaná v dvoch krokoch s prvým krokom realizovaným podľa metód reakčnej schémy II a III a s druhým krokom realizovaným podľa metódy reakčnej schémy IV použitím tetrahydroimidazochinolínového analógu imidazochinolínu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
V kroku (2b) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca (XVII) reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca (XIX), ktorá je podtriedou vzorca (I). Reakcia môže prebiehať podľa metódy opísanej v reakčnej schéme V použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca (XVII) namiesto imidazochinolínu vzorca (VIII). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VI
Tetrahydroimidazochinoliny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy VII, v ktorej R, R2, R3j R4, R5 a n sú uvedené a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VII 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl tert-butylkarbamát vzorca (XX) hydrolyzuje za vzniku aminoalkylu substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca (XXI). Reakcia môže byť realizovaná rozpustením zlúčeniny vzorca (XX) v zmesi kyseliny trifluóroctovej a acetonitrilu a miešaním pri laboratórnej teplote. Alternatívne, zlúčenina vzorca (XX) sa môže kombinovať so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zahrieva sa na parnom kúpeli. Tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolinyl tert-butylkarbamáty vzorca (XX) sa môžu pripraviť použitím syntetickej cesty opísanej v US patente 5 352 784 (Nikolaides). Produkt alebo jeho soľ sa môžu izolovať použitím konvenčných metód.
Kroky (2a) a (2b) sa môžu realizovať tým istým spôsobom ako v reakčnej schéme VI.
Reakčná schéma VII
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť z iných zlúčenín vzorca (I). Napríklad, zlúčeniny, v ktorých R4 substituent obsahuje chlóralkylovú skupinu, reagujú s amínom za vzniku R4 substituenta substituoSK 286418 Β6 vaného sekundárnou alebo terciámou amino skupinou; zlúčeniny, v ktorých R4 substituent obsahuje nitro skupinu, sa redukujú za vzniku zlúčeniny, kde R4 substituent obsahuje primárny amín.
Ako je používané v tomto texte, „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ a predpona ,,-alk“ zahrnujú skupiny s rozvetveným a nerozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, ako napríklad cykloalkyl a cykloalkenyl. Ak nie je inak špecifikované, tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 uhlíkových atómov, s alkenylovými a alkinylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 uhlíkových atómov. Uprednostňované skupiny majú celkovo do 10 uhlíkových atómov. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a prednostne majú od 3 do 10 kruhových uhlíkových atómov. Príkladne cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.
Termín „halogénalkyl“ zahrnuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými halogénmi, zahrnujúcimi skupiny, v ktorých všetky dostupné vodíkové atómy sú nahradené atómami halogénu. Toto sa tiež týka skupín, ktoré zahrnujú predponu „haloalk-“. Príklady vhodných haloalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „aryl“, ako je používaný v tomto texte, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórfenyl a indenyl.
Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylová skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, tiazolo, oxazolo a podobne.
Termín „heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Príkladné heterocyklické skupiny zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofúranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl a podobne.
Ak nie je špecifikované inak, termíny „substituovaný cykloalkyl“, „substituovaný aryl“, „substituovaný heteroaryl“ a „substituovaný heterocyklyl“ naznačujú, že kruhy alebo kruhové systémy sú ďalej substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltiom hydroxy, halogén, haloalkyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxy (napr. trifluórmetoxy), nitro, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio a prípadne cykloalkyl a heterocyklyl, oxo.
V štruktúrnych vzorcoch znázornených zlúčenín podľa vynálezu určité väzby sú znázornené čiarkovanou čiarou. Tieto línie znamenajú, že väzby znázornené čiarkovanou čiarou sú prítomné alebo môžu chýbať. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť buď imidazochinolínové zlúčeniny, alebo tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny.
Vynález zahrnuje zlúčeniny tu opísané a ich farmaceutický prijateľné formy, izoméry také ako diastereoméry a enantioméry, soli, rozpúšťadlá, polymorfy a podobne.
Farmaceutické kompozície a biologická aktivita
Farmaceutické kompozície vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
V tomto texte používaný výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie terapeutického účinku, také ako cytokínová indukcia, protinádorový účinok a/alebo protivírusový účinok. Aj keď presné množstvo účinnej zlúčeniny použitej vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu bude varírovať v súlade s faktormi známymi odborníkom v odbore, takými ako fyzikálna a chemická povaha zlúčeniny rovnako ako povaha nosiča a zamýšľané dávkovanie musí byť zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu budú obsahovať dostatočne účinnú zložku na poskytnutie dávky asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 ^g/'kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny na subjekt. Ako dávkové formy sa môžu použiť napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukozálne náplasti a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na vyvolanie tvorby určitých cytokínov v experimentoch vykonávaných v súlade s uvedenými testami. Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, tieto zlúčeniny môžu modulovať imunitnú odpoveď mnohými rozdielnymi spôsobmi, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe rôznych stavov.
Cytokíny, ktoré môžu byť indukované podaním zlúčenín v súlade s vynálezom všeobecne zahrnujú interferón-a (IFN-α) a faktor a (TNF-a) nekrózy tumoru, rovnako ako ďalšie interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť vyvolaná pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú IFN-a, TNF-ας IL-1,6,10 a 12 a rôzne iné cytokíny. Keďže cytokíny inhibujú tvorbu vírusov a nárast nádorových buniek, tieto zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov.
Okrem schopnosti indukovať tvorbu cytokínov, zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia v iných aspektoch na vrodenú imunitnú odpoveď. Napríklad, aktivita prirodzených zabíjačov buniek (killer celí) by mohla byť stimulovaná, čo tiež pôsobí na indukciu cytokínu. Zlúčeniny taktiež môžu aktivovať makrofágy, ktoré stimulujú sekréciu oxidu dusitého a tvorbu ďalších cytokínov. Ďalej, zlúčeniny môžu spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov.
Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež pôsobia na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá, že ide o priame pôsobenie na T bunky alebo na priame vyvolanie T bunkových cytokínov, tvorbu T pomáhačov typu 1 (Thl), cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a tvorba T pomáhačov typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe ochorení, v ktorých regulácia Thl odpovede smerom nahor a/alebo regulácia Th2 odpovede smerom nadol je žiaduca. S ohľadom na schopnosť zlúčenín vzorca (la) inhibovať Th2 imunitnú odpoveď, zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe atopických ochorení, napr. atopickej dermatitíde, astmy, alergickej nádchy, systematickej lupus erytematózy a sú použiteľné ako vakcínové adjuvant pre bunkami sprostredkovanú imunitu a tiež sú použiteľné pri liečbe hubových ochorení a chlamýdií.
Schopnosť zlúčenín modifikovať imunitnú odpoveď robí tieto zlúčeniny zaujímavé na liečbu širokého spektra stavov. Keďže tieto zlúčeniny majú schopnosť indukovať tvorbu cytokínov takých ako IFN-α a/alebo TNF-o. sú využiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita naznačuje, že zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri liečbe ochorení takých ako, ale nie je to limitované len na ne, vírusové ochorenia zahrnujúce genitálne bradavice, bežné bradavice, plantáme bradavice, Hepatitída B, Hepatitída C, Herpes Simplex Vírus typu I a typu II, kontagiózne moluskum, HIV, CMV, VZV, intraepitálnu neopláziu takú ako cervikálna intraepitelová neoplázia, ľudský papilomavírus (HPV) a asociovaná neoplázia; hubové ochorenie ako napr. kandida, aspergillus a kryptokokálna meningitída; neoplastické ochorenia ako napr. bazálny bunkový karcinóm, bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, renálny bunkový karcinóm, skvamózny bunkový karcinóm, myelogénna leukémia, mnohonásobný melanóm, ne-Hodgkinov lymfóm, kutánny T bunkový lymfóm a iné nádory; parazitické ochorenia ako napr. pneumocystis carnii, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozómová infekcia, leijšmanióza a bakteriálna infekcia ako napr. tuberkulóza, mykobaktérium avium. Ďalšie ochorenia alebo stavy, ktoré môžu byť liečené použitím zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú ekzém, eozinofíliu, základnú trombocytémiu, leprózu, sklerózu multiplex, Ommenov syndróm, diskoidný lupus, Bowenovo ochorenie, Bowenoidná papulóza, zvýšenie alebo stimuláciu liečenia rán, vrátane chronických rán.
V súlade s vynálezom je poskytnutý spôsob biosyntézy cytokínu v živočíchoch, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) živočíchovi. Množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie biosyntézy cytokínu je množstvo dostatočné na vyvolanie jedných alebo viacerých typov buniek, takých ako monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B bunky, ktoré sú potrebné na tvorbu množstva jedného alebo viacerých cytokínov, takých ako napríklad IFN-α, TNF-o, IL-1,6,10 a 12, ktoré sú zvýšené nad základnú hladinu týchto cytokínov. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky a očakávaná dávka je asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočíchov a spôsob liečby neoplastických ochorení u živočíchov a zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) živočíchovi. Množstvo účinné na liečbu alebo inhibíciu vírusovej infekcie je množstvo, ktoré bude spôsobovať redukciu v jednej alebo viacerých prejavoch vírusovej inťekcie, takej ako vírusové lézie, vírusové zaťaženie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky, ale očakáva sa dávka 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodné asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinné na liečbu neoplastického stavu je množstvo, ktoré spôsobuje redukciu veľkosti tumoru alebo počtu tumorových zárodkov. Presné množstvo bude závisieť od faktorov známych v stave techniky, ale očakáva sa dávka asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie je zamýšľané, aby nejako limitovali predkladaný vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamid
5-Dimetylamino-l-naftalénsulfonyl chlorid (1,82 g, 6,74 mmol) sa pridal do zmesi N,N-diizopropyletylamínu (1,23 ml, 7,06 mmol), dichlórmetánu (15 ml) a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín
-4-anu'nu (2,0 g, 6,42 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridával metanol, až dokým sa nezískal číry roztok. Do reakčnej zmesi sa pridal silikagél a potom sa odstránilo rozpúšťadlo. Silikagél sa vložil do kolóny a potom sa eluoval chloroformom v gradiente 9 : 1 chloroform : metanol. Výsledný produkt sa rekryštalizoval z Ν,Ν-dimetylformamidu a deionizovanej vody za vzniku 2,5 g Nl-[4-(4-amino-2-butyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamidu vo forme žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 223 - 224 °C. Analýza: Vypočítané pre C3oH36N602S: % C, 66,15, % H 6,66, % N 15,43; nájdené % C 66,36, % H 6,34, % N 15,23.
Príklad 2
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamid
Suspenzia l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chmolín-4-amínu (0,5 g, 2,0 mmol) vpyridíne (250 ml) sa zahrievala na 60 °C do rozpustenia amínu. Roztok sa ochladil na asi 30 °C a potom sa pomaly pridal 5-dimetylamino-l-naftalénsulfonyl chlorid (0,5 g, 1,8 mmol). Po jednej hodine sa pridalo 0,3 g 5-dimetylamino-1-naftalénsulfonyl chlorid. Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C a udržiavala pri tejto teplote cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z propylacetátu za vzniku N’-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(dimetylamino)-l-naftalénsulfónamid vo forme tuhej látky, 1.1. 200 - 201 °C.
Príklad 3
N2-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-tiofénsulfónamid
2-Tiofenesulfonyl chlorid (0,3 g v 10 ml dichlórmetán 1,6 mmol) sa po kvapkách pridal za miešania do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,5 g, 1,6 mmol), dichlórmetánu (40 ml) a pyridínu (0,8 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote niekoľko hodín a potom sa pridala ďalšia časť 2-tiofénsulfonyl chloridu (0,1 g, 0,6 mmol). Reakcia sa udržiavala cez noc a potom sa koncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol) a frakcie obsahujúce produkt sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala za vzniku 0,2 g N2-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chínolin-l-yl)butyl]-2-tiofénsulfónamid vo forme bieleho tuhého prášku, 1.1. 137,5 - 141,5 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (široký s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (široký s, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58 - 1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm’1; MS (EI) m/e 457,1606 (457.1606 vypočítané pre
C22H27N5O2S2). Analýza vypočítaná pre C22H27N5O2S2: C 57,74, H 5,95, N 15,30. Nájdené: C 57,50, H 5,98, N 15,15.
Príklad 4
N-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetánsulfónamid
a-Toluénsulfonyl chlorid (0,5 g v 10 ml dichlórmetánu, 2,7 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chmolín-4-amínu (0,75 g, 2,4 mmol), dichlórmetánu (115 ml) a pyridínu (1 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,16). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala. Konečná rekryštalizácia z dichlórmetán/dietyléteru poskytla 0,65 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]fenylmetánsulfónamid vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 197,0 - 199,5 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46 (široký s, 2H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,83 - 1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 cm1; MS (EI) m/e 465.2204 (465.2198 vypočítané pre C25H31N5O2S). Analýza vypočítaná pre C25H3|N5O2S: C 64,49, H 6,71, N 15,04. Nájdené: C 64,15, H 6,71, N 15,00.
Príklad 5
N1 - [4-(4-Amino-2-buty 1-1 H-imidazo [4,5 -c] chinolin-1 -y ljbutyl] -1 -benzénsulfónamid
Benzénsulfonyl chlorid (0,45 ml v 10 ml dichlórmetánu, 3,5 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol), dichlórmetánu (140 ml) a pyridínu (0,8 ml). Reakcia sa udržiavala pri izbovej teplote počas štyroch hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol, Rf 0,28), po ktorej nasledovala rekryštalizácia z dichlórmetánu/dietyléteru, čo poskytlo 1,14 g Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-benzénsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, t. t. 75,5 - 79,0 °C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43 (široký s, 2H), 4,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55 - 1,40 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 451,2036 (451,2042 vypočítané pre C24H29N5O2S). Analýza vypočítaná pre C24H29N5O2S: C 63,83, H 6,47, N 15,51. Nájdené: C 63,89, H 6,42, N 15,30.
Príklad 6
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,6 g, 3,4 mmol) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chmolín-4-amínu (1,0 g, 3,2 mmol) a acetonitrilu (200 ml). Vytvoril sa precipitát po niekoľkých minútach. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Frakcie sa oddelili a organická frakcia sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala za vzniku výťažku surového produktu vo forme bielej tuhej látky. Rekryštalizácia z metylacetátu poskytla N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky, t. t. 195,1 - 196,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (široký s, 2H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 - 2,86 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm1; MS (EI) m/e 389,1889 (389,1885 vypočítané pre C19H27N5O2S); Analýza vypočítaná pre C19H27N5O2S: C 58,59, H 6,99, N 17,98. Nájdené: C 58,26, H 6,64, N 17,69.
Príklad 7
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-mtro-l-benzénsulfónamid hydrochlorid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5,3-nitrobenzénsulfonyl chlorid a 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín sa spojili. N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-l-benzénsulfónamid sa izoloval ako hydrochloridová soľ (biela tuhá látka), 1.1. 176,0 - 178,2 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (veľmi široký s, 2H), 8,49 - 8,42 (m, 2H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 8,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60 - 1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm1; MS (EI) m/e 496,1897 (496,1893 vypočítané pre C24H28N(jO4S). Analýza vypočítaná pre C24H28N6O4S*HC1*H2O: C 52,31, H 5,67, N 15,25. Nájdené: C 52,26, H 5,46, N 15,09.
Príklad 8
N'-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-amino-l-benzénsulfónamid hydrochlorid
Roztok Nl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-nitro-l-bcnzénsulfónamidu hydrochloridu (0,4 g) v metanole (250 ml) bol spracovaný katalytickým množstvom 10 % paládia na uhlí (0,085 g). Reakcia sa umiestnila pod atmosféru vodíka (50 psi; 3,44 x 105 Pa) a premiešala sa v Parrovej aparatúre počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a odstránilo sa rozpúšťadlo vo vákuu. Pevný produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu za vzniku 0,18 g N,-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-amino-l-benzénsulfónamidu hydrochloridu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t. t. 110,2 °C (rozklad). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (veľmi široký s, 2H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (široký s, 2H), 4,56 (f J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60 - 1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm’1; MS (EI) m/e 466,2150 (466,2151 vypočítané pre C24H3oN602S). Analýza vypočítaná pre 024Η30Ν6028*ΗΟ*0,25Η20: C 56,79, H 6,26, N 16,56, Cl 6,98. Nájdené: C 56,87, H 6,22, N 16,19, Cl 7,22.
Príklad 9
N1 - [4-(4 - Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-4-nitro-1 -benzénsulfónamid hydrochlorid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5,4-nitrobenzénsulfonyl chlorid a l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-4-amin sa spojili. N’-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-nitro-l-benzénsulfónamid sa izoloval vo forme hydrochloridovej soli (biela tuhá látka), t. t. 96,0 °C (rozklad). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (veľmi široký s, 2H), 8,38 - 8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm1; MS (EI) m/e 496,1902 (496,1893 vypo čítané pre C24H28N6O4S). Analýza vypočítaná pre C24H28N6O4S*HCl*0,85H2O: C 52,57, H 5,64, N 15,23. Nájdené: C 52,57, H 5,46, N 15,33.
Príklad 10
N’-[4-(4-Amino-2-butyl- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-4-amino-1 -benzénsulfónamid hydrochlorid
Roztok N1 -[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo [4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl] -4-nitro-1 -benzénsulfónamid hydrochloridu (0,38 g) v metanole (250 ml) sa spracoval s katalytickým množstvom 10 % paládia na uhlí (0,085 g). Reakcia sa umiestnila pod atmosféru vodíka (50 psi; 3,44 x 105 Pa) a premiešala sa v Parrovej aparatúre počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Tuhý produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu za vzniku 0,34 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-amino-1-benzénsulfónamid hydrochloridu vo forme bieleho prášku, 1.1. 203,1 - 205,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-dU δ 8,65 (veľmi široký s, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92 (široký s, 2H), 4,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,58 - 1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm’1; MS (El) m/e 466,2145 (466,2151 vypočítané pre C24H30N6O2S). Analýza vypočítaná pre C24H3oN602S*HC1: C 57,30, H 6,21, N 16,71. Nájdené: C 57,36, H 6,31, N 16,21.
Príklad 11
N5-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-izochinolinsulfónamid
Suspenzia izochinolín-5-sulfonyl chlorid hydrochloridu (0,83 g v 50 ml pyridínu, 3,1 mmol) sa pridala po kvapkách do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolínA-amniu (1,0 g, 3,2 mmol) a dichlórmetánu (175 ml). Roztok prešiel do ostro žltej farby a udržiaval sa pri izbovej teplote počas štyroch hodín. Pridalo sa ďalších 0,18 g izochinolin-5-sulfonyl chlorid hydrochloridu a reakcia sa udržiavala ďalších 60 hodín. Žltý roztok sa koncentroval vo vákuu, rozpustil sa v dichlórmetáne a premyl sa postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická frakcia sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala sa a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,7 g N5-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-izochinolínsulfónamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 96,0 °C (rozklad). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ô 9,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (široký s, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 až 2,74 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 4H), 1,50 - 1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (El) m/e 502,2151 (502,2151 vypočítané pre C27H30N6O2S). Analýza vypočítaná pre C27H3oN602S: C 64,52, H 6,02, N 16,72. Nájdené: C 64,03, H 6,03, N 16,55.
Príklad 12
N-[4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,19 g, 1,1 mmol) sa pridal do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-ammu (0,4 g, 1,07 mmol), dichlórmetánu (75 ml) a acetonitrilu (100 ml). Reakcia sa udržiavala pri izbovej teplote počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, 9 : 1 dichlórmetán/metanol). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a koncentrovali za vzniku 0,3 g N-[4-(4-amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 78,1 - 79,5 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (široký s, 2H), 4,45 (široký s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (široký s, 2H); MS (Cl) m/e 454 (M+H).
Príklad 13
N'-^-^-Amino-lH-imidazolA^-cjchinolin-l-yljbutylJ-l-butánsulfónamid
O
Roztok l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (9,3 mg, 36 gmol) v 10 ml dichlórmetánu v testovacej skúmavke sa ochladil na -5 °C. Pridal sa butánsulfonyl chlorid (45 μιηοΐ) ako 0,3 M roztok v dichlórmetáne, zmes sa prebublávala argónom počas pridávania a počas ďalších 15 sekúnd. Zmes sa nechala stáť cez noc pri -5 °C. Pridala sa aminometyl polystyrénová živica (cca 90 mg, 0,62 meq/g, 100 - 200 ók, Bachem) a zmes sa zahrievala pod refluxom a premiešavala sa asi pri 600 rpm počas troch hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Poly-Prep kolónu (Bio-Rad #731-1550), aby sa odstránila živica. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil polopreparatívnou HPLC na Gilsonovom systéme (Rainin Microsorb Cl8 kolóna, 21,4 x 250 mm, 8 mikrónové častice, 60A póry, 10 ml/'min., elučný gradient z 2 -95 % B v 25 min., výdrž pri 95 % B počas 5 min., kde A = 0,1 % trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané z HPLC bolí analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali. Tuhá látka sa rozpustila v cca 3 ml zmesi 2 : 1 dichlórmetán-metanol a premiešavala sa s cca 80 mg (300 gmol) diizopropylaminometyl-polystyrénovej živice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmoVg) počas 2h hodín na uvoľnenie voľného amínu a potom sa prefiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku produktu vo forme tuhej látky. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H).
Príklad 14
Nl-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyeiyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-l-yl]butyl]-4-fluór-l-benzénsulfónamid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 5 sa l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydrolH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-íluórbenzénsulfonyl chlorid spojili. Rekryštalizácia z 4 : 1 n-propyl acetát/metanolu poskytla N1-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl)-4-fluór-l-benzénsulfónamid vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t. t. 191,0 - 193,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,67 (široký s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 5,65 (široký s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (široký s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (široký s, 2H), 1,75 (široký s, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (Cl) m/e 476 (M+H). Analýza: Vypočítané pre CjjHjoFNsOjS: C 58,09 %, H 6,36 %, N 14,73 %. Nájdené: C 58,37 %, H 6,35 %, N 14,60 %.
Príklad 15 N-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chmolin-l-yl)butyl]-4-íluór-l-benzénsulfónamid
Časť A
Roztok benzoyl chloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridal do roztoku terc-butyl N-{4-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil sa za vzniku 11,0 g terc-butyl N-(4-{[3-(benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)karbamát hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B
Trietylamín (7,26 g, 71,7 mmol) sa pridal do roztoku materiálu z časti A v etanole (200 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas dvoch dní. Reakčná zmes sa koncentrovala za vzniku oranžového sirupu. HPLC hmotnostná spektrálna analýza ukázala, že sirup obsahoval požadovaný produkt a východiskový materiál. Sirup sa preniesol do dichlórmetánu (100 ml) a potom sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridali sa trietylamín (5 ml) a benzoyl chlorid (1,9 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas dvoch dní, počas ktorých analýza pomocou HPLC potvrdila, že reakcia neprebehla úplne. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa udržal v izopropylalkohole (150 ml). Pridal sa trietylamín (5 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél; elúcia s 10 % metanolom v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncen
SK 286418 Β6 trovali pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 6,7 g ŕerc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, 1.1. 158 - 159 °C.
Časť C
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (1,05 ekv. 65 %) sa pomaly pridala po malých častiach do roztoku terc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu (6,56 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (120 ml). Po troch hodinách sa reakcia ochladila 1 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické frakcie sa spojili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku jasne oranžového sirupu. Sirup sa trituroval dietyléterom za vzniku 6,8 g l-[4-(terc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme svetložltohnedej tuhej látky, 1.1. 178 -181 °C.
Časť D
Roztok l-[4-(terc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-cJchmolín-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny (30 ml). Po malých častiach sa pridal tosyl chlorid (3,0 g) počas 30 minút. Reakčná zmes sa nechala cez noc zohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ochladila vodou (350 ml). Vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku hnedožltej tuhej látky. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný s 10 % metanolom v dichlórmetáne) za vzniku 4,8 g produktu. Objemový materiál sa preniesol do nasledujúceho kroku. Malá časť sa rekryštalizovala z toluénu za vzniku Zerc-butyl N-[4-(4-amino-2-fenyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, t. t. 182 - 183 °C. Analýza: Vypočítané pre C25H29N5O2: C 69,58, H 6,77 %, N 16,22 %. Nájdené: C 69,86 %, H 6,95 %, N 15,80 %.
Časť E
Materiál z časti D sa rozpustil v metanole (15 ml) a v IN kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a potom sa zahrial pod refluxom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom na objem asi 50 ml. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny na vyrovnanie pH na 12, až dokým sa nevytvoril precipitát. Hodnota pH sa upravila na 7 s 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom a potom etylacetátom. Vodná vrstva sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode (50 ml) a potom sa extrahoval kontinuálne refluxujúcim chloroformom počas 36 hodín. Chloroformový extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku svetlohnedožltej pevnej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 2,5 g l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 175 - 177 °C. Analýza: Vypočítané pre C2OH2IN5: C 72,48 %, H 6,39 %, N 21,13 %. Nájdené: C 72,72 %, H 6,32%, N 20,71.
Časť F l-(4-Aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (35 ml) a roztok sa ochladil na 4 °C. Roztok 4-fluórbenzénsulfonyl chloridu (0,194 g, 1,0 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) sa pomaly pridal. Reakcia sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu cez víkend. Reakcia sa ochladila pomalým pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa koncentrovala za vzniku svetložltej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu a potom sa ďalej čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný s 10 % metanolom v dichlórmetáne). Čisté frakcie sa spojili a koncentrovali. Zvyšok sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu za vzniku 0,2 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluór-l-benzénsulfónamidu vo forme svetložltej tuhej látky, 1.1. 214 - 216 °C. Analýza: Vypočítaná pre C26H24FN5O2S: C 63,79 %, H 4,94 %, N 14,30 %. Nájdené: C 63,19 %, H 4,85 %, N 13,90 %. Hmotnostná spektroskopia M+l =490,2.
Príklad 16
N-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 15, časť F, l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) reagoval s anhydridom kyseliny metánsulfónovej za vzniku 0,14 g N-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky, t. t. 234 až 235 °C. Hmotnostná spektroskopia M+l =410,2.
Príklady 17-33
Zlúčeniny znázornené v tabuľke boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v uvedenej reakčnej schéme II.
l-(2-Aminoetyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Ďalej 10 sa k nemu pridali diizopropyletylamín (11 μΐ, 1,2 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,1 ekv.). Nádoba sa vložila do miešača na asi dve hodiny a potom na sonikátor na asi pol hodiny. Reakčná zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote cez noc a analyzovala sa pomocou LC/MS na potvrdenie tvorby požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 mh'min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., vý15 drž pri 95 % B pre 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm pre zachytenú frakciu). Frakcie získané zo semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozorovaná hmotn. |
17 | NHZ ÍJiL o | 390,2 |
18 | S O H u O | 460,2 |
19 | NH, N -z--- H O | 430,1 |
20 | nh2 ,^Αγ-N^ --X H n O | 424,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozorovaná hmotn. |
21 | nh2 χ· 0 | 504,0 |
22 | nh2 o fYcl hAAci n u O | 492,0 |
23 | NHg U SofY ÍuA/ H £ 0 | 438,1 |
24 | NHj Jl ' Br u SoA ďr o ox | 534,0 |
25 | nh2 XX H 0 | 480,2 |
26 | NHj (X oYT ďy 0 ' | 466,2 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozorovaná hmotn. |
27 | —s Ôs 0 rf n n 0 | 454,1 |
28 | NHZ ΛΑ | 438,1 |
29 | 7H2 lll N o | 450,1 |
30 | *h2 M 0 f^Ôl H T fl 0 | 475,1 |
31 | nh2 CB Λ ° jCl ίΐ-υγι ο | 474,2 |
32 | hlrt, Υζοο Η § 0 | 474,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozorovaná hmotn. |
33 | nh2 H M Ϊ 0 | 517,2 |
Príklad 34
N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z uvedených príkladov 17 až 33, okrem toho, že sa 1,1 ekv. anhydridu metánsulfónovej kyseliny použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorovaná hmotn. = 362,2).
Príklad 35
N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]trifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
O
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z uvedených príkladov 17 až 33, okrem toho, že sa 1,1 ekv. anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorovaná hmotn. =416,1).
Príklady 36-48
Zlúčeniny znázornené v uvedenej tabuľke boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II.
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (14 μΐ, 1,0 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,0 ekv.) sa pridali ďalej do nádoby. Nádoba sa umiestnila na miešač na asi 30 minút, počas týchto 30 minút všetko bolo v roztoku. O niečo neskôr sa vytvorila zrazenina. Pridalo sa malé množstvo metanolu a zrazenina sa rozpustila. Reakčná zmes sa ponechala na miešači ďalšiu jednu hodinu a potom sa vložila na sonikátor na ďalšiu pol hodinu. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 min., kde A = = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané zo semipreparatívnej HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
36 | čv H í 0 | 390,1 |
37 | Χλ ' '' d 0 | 482,1 |
38 | NH2 --' 0 | 418,1 |
39 | nh8 óXo H § O | 452,1 |
40 | H t O | 466,1 |
Príklady 41-52
Zlúčeniny znázornené v uvedenej tabuľke boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme II.
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa umiestnil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (14 μΐ, 1,0 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,0 ekv.) sa pridali ďalej do nádoby. Nádoba sa umiestnila na sonikátor pri laboratórnej teplote na 60 minút. Reakčná zmes sa analyzova23 la pomocou LC/MS na potvrdenie vytvorenia požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/'acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie 5 získané zo semipreparatívnej HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/'MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofílizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
41 | W H ? T 1 o | 502,1 |
42 | XpCO H O | 502,1 |
43 | H $ T O | 503,2 |
44 | aAn 'S K*? s. ώαζ H u O | 458,1 |
45 | NHj | 494,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
46 | nh2 0 | 578,2 |
47 | nh2 x—' H § 0 | 508,3 |
48 | NH,, N X K u o | 520,1 |
49 | NHa u s ΦΟ | 466,2 |
50 | C^^'~ k-F^ o | 478,2 |
51 | nh2 o | 418,2 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
52 | NH, Ni ' |||L 8r o ox | 560,1 |
Príklad 53
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]trifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z uvedených príkladov 41 - 52 , okrem toho, že 1,0 ekv. anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorované hmotn. = = 444,1)
Príklady 54-71
Zlúčeniny uvedené v tabuľke, znázornené neskôr, boli pripravené použitím metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme IV.
Časť A
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4-aminobutyľ)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (2,75 g, 10,8 mmol) v kyseline trifluóroctovej (150 ml). Reakčná zmes sa umiestnila pod atmosféru vodíka pri 50 psi (3,44 x 105 Pa). Po jednom týždni analýza pomocou hmotnostnej spektroskopie potvrdila prítomnosť východiskového materiálu a tetrahydro produktu. Čerstvý katalyzátor sa pridal do reakčnej zmesi a hydrogenácia pokračovala pri 50 psi (3,44 x 10' Pa). Po dvoch týždňoch sa reakčná zmes filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa rozpustil v IN kyseline chlorovodíkovej (120 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Roztok sa bazifikoval (pH 10) pridaním 50 % hydroxidu sodného a potom sa extrahoval dichlórmetánom (5 x 100 ml). Extrakty sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 2,08 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amínu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B l-(4-Aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (11 μΐ, 1,2 ekv.), dichlórmetán (1 ml) a sulfonyl chlorid (1,1 ekv.) sa pridali do nádoby. Nádoba sa vložila do miešačky na asi 6 hodín. Reakčná zmes sa nechala pomaly stáť pri laboratórnej teplote cez noc a analyzovala sa pomocou LC/MS na potvrdenie požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané zo semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie boli spojené a lyofilizované za vzniku soli trifluóroacetátu požadovaného sulfónamidu.
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
54 | nh2 ô» O | 366,2 |
55 | Ä Λ o / N-s-< H n O | 366,1 |
56 | NH, M H ff O | 436,2 |
57 | NH, c?< w o | 406,1 |
58 | NH, m K~sO o | 400,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
59 | NH. ŕt o | 434,0 |
60 | NH. ŕH 0 Cl | 468,0 |
61 | N H, Ú jfO' o | 526,0 |
62 | <« o | 456,1 |
63 | nh2 | 442 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
64 | NH? iX [ttO' o | 414 |
65 | /k ai-O” 0 | 430 |
66 | NH, 0 Γ | 508,0 |
67 | w S-UQ | 414,1 |
68 | íí-s-^-Q 0 | 426,1 |
Príklad 72
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím uvedenej metódy z príkladov 54 až 71 , okrem toho, že 1,1 ekv. anhydridu kyseliny metánsulfónovej sa použil namiesto sulfonyl chloridu. (Pozorované hmotn. = 338,2)
Príklady 73 až 201
Zlúčeniny v uvedenej tabuľke boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme II, pou10 žitím všeobecnej metódy.
lH-Imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa umiestnil do nádoby (7,4 ml). Diizopropyletylamín (1,2 ekv.) v dichlórmetáne (asi 1 ml) sa pridali do nádoby. Pridal sa roztok obsahujúci sulfonyl chlorid (1,1 ekv.) v dichlórmetáne (asi 1 ml). Nádoba sa umiestnila na miešač asi na 2 až 16 (zvyčajne 2) hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Roz30
SK 286418 Β6 púšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min., elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min., výdrž pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1 % kyselina trifluóroctová/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou semi-preparatívnej HPLC boli analyzované pomocou 5 LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfónamidu.
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
73 | CH, w* H | 526,2 |
74 | NH, CH, Αχ ch3 | 432,2 |
75 | nh2 ch, Αν/7 ' GJL | 600,3 |
76 | H,C-< CH, | 578,2 |
77 | NH, CH, V. H,C^O λ 9 s^nh h g H,C | 530,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
78 | HH, CH3 Αχ Br | 530, 532,0 |
79 | nh2 CHj «Vyj X-O+o=n* b* | 565,0 |
80 | NH, — | 520,1 |
81 | ŇHg p^i Vy/ [J V x 'CH^ N-S~f Vo H >> \=/ | 512,1 |
82 | NH, CH, jOX rr^N \ í? N-S-λ H \ 0 X Cl | 452,1 |
83 | ŇH, -~ρΡΓ3 n Vyx /X btQ ,nY | 497,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
84 | NH. -CH, Ϊ /“V /** «-r<H | 496,1 |
85 | NH, PH. ΓΤ~Ν upr0 | 536,1 |
86 | NH. z CH3 n—s—ó”a HÔVľ . J>-0 o | 531,0,533,0 |
87 | NH. JM3 j&r^ ^FrtO· | 470,1 |
88 | nh. ch3 ,ρ H fU '0- | 497,1 |
89 | nh2 ch3 Avr Γ1Ν 0 N—S—> > H | 526,2 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
90 | CH, jW F F | 542,0 |
91 | NH, CH, Λ. F | 536,1 |
92 | Νϊξ iw 9 /a rrCr01 Cl | 520,0, 522,0 |
93 | fH2 CH3 íxyx % X F | 488,1 |
94 | nh2 CHj iprV/-7 c* s o% h fyN HSC | 471,1 |
95 | NHj CK3 íta Ak? F | 470,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. | ||
NH, | CH, | |||
N'\AZ | N 'N__ -N | |||
96 | u | A|-0-0 | 528,1 | |
NH, | ch3 | |||
rŕ | H V*- | |||
97 | /AA u | A fľgW“ DH· | 511,1 | |
,N-0 | ||||
0' | ||||
NH, | CH, | |||
nA | -N N | |||
98 | cr | V 0 /A ΗΌ-+ | 508,1 | |
NHj N*A< II A. | A V | |||
99 | í 1 | -N | 537,9 | |
U | H 6 s-S, | |||
NHa | ch3 | |||
νΆ | --N | |||
AA | -N | |||
100 | (j | ~\ Cl '—x 9 /=( N-S—K z> h %yj | 516,0,518,0 | |
HsC-0 | ||||
NHj | ch3 | |||
νΆ | -N | |||
AA | N | |||
101 | u | A-s-fl H ô s-% | 492,0, 494,0 | |
NHj | CH, | |||
N^Y | -N | J A | ||
102 | AA ff T | N | F\o | 603,1 |
Λ o _AN\ | ||||
s+<X |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
103 | y ^Vjp F F | 520,1 |
104 | nh2 ch3 o h3č | 482,1 |
105 | CH, Au' MV .ch, n o 3 R? Br | 560,0, 562 |
106 | nh2 ch3 s+0 h3c | 484,1 |
107 | NHZ PH, ť^r“N 0 J A ch, h3c ch3 | 522,1 |
108 | Τ’ j*· i»'. N-S~nu H « ^n3 0 | 364,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
109 | K J x θ S \ u Y''·, «TO | 432,0 |
110 | 5”® /CH’ rvv rysr zv z*· IJ-g-Q CH, | 519,1 |
111 | CH, jVV° 9 N-g-CH. n 0 | 392,2 |
112 | HH_ ,CHa dXL· tr|-O | 460,1 |
113 | Ϊ+ J*. aJY° σ\ k'? N-c- | 468,2 |
114 | ΪΗ’ 'CH* Yr Υγ CH, | 547,3 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
115 | CH, Λχ0 U S *4=0 CH, | 406,1 |
116 | CH, ÄV°' U s H3C | 420,1 |
117 | CHa Xyr0' h'^o ch3 | 434,1 |
118 | GH, Cr v. Λ ? H K> Ci | 454,1 |
119 | CH, Cr s k'? u“S=o «Jb | 468,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
120 | pH, nv° U s Y-b | 472,1 |
121 | ΫΗ2 CH, fYV“0 cr s Λ íTh F | 472,1 |
122 | ch3 XTA0' Ó\ *ŕQ F | 472,1 |
123 | ώγ° m s A <? J >-ch3 °'N | 473,1 |
124 | ψΠι CH, AA ČT\ mr | 484,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
125 | CH, ÚY° 0 CHa | 484,1 |
126 | Γ» Λ Cr s crÓ | 488,1 |
127 | CH, tr^r N - s h'^0 | 488,1 |
128 | T”» CH. H-Vy-T0 Cr s Λ * u'S=o 0 Cl | 488,0 |
129 | CH, όΛ P^° F | 490,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
130 | CH. Ak F | 490,1 |
131 | NHí CHj U s λ p . | 494,0 |
132 | NHa CH, Cr s rt° H3C CH3 | 496,2 |
133 | .CH, rty° Κ- ΙΧ Q HjC | 496,1 |
134 | yHz pH3 A-p0 Λ ? HjCK ςτ· h3c | 496,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
135 | ČHľ σ s k'9 - R0 %-O 0 | 499,1 |
136 | CH. nV“0' αχ X p Ν**ο-»Λ H S-0 Φ OA· ° o | 499,1 |
137 | X CHj JÓX X, tK&n & F | 508,1 |
138 | NH, CH. Ar' X s X 9 n- Síb“· | 513,1 |
139 | ch3 X s Vi n s^n ? HaC | 514,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
140 | NH, CH. ÄK N-i' HJ ° 0. CH, | 514,1 |
141 | £H3 j&W° M \ «'rp O-CH, | 518,0 |
142 | nh2 ch. U \ A-O F | 522,1 |
143 | NH, CH, ÄK0' U s a | 522,0, 524,0 |
144 | N«s CH. σ\ C „ Cl Ci | 522,0, 524,0 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
145 | CH. (J Cl | 522,0, 524,0 |
146 | NH2 CH, Ä'V° U s Λ v N-S=n | 522,0, 524,0 |
147 | Wi CH, ÚV* U s HjS=O Cl-AsU' Cl | 522,0, 524,0 |
148 | CH, σ\_ c | 528,2 |
149 | ΝΠ2 ch, Xyr0' C* s «M“ | 528,0, 530,0 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
150 | CH. iW ' Xa | 528,0, 530,0 |
151 | CH, j&yU s \ £ K'S«o A | 532, 534,0 |
152 | •Ϊ*4» GHg U s L ? Ij'SsQ Br | 532, 534,0 |
153 | PH, Cr\ «to FV F | 538,1 |
154 | ^2 CH, Í1I N ^«to-x | 538,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
155 | CH, U s | 538, 540,0 |
156 | •f· CH, Λν0' σ\ Mo H / 0 r^\ 1 | 580,0 |
157 | NHZ CH, rVy^0' F 0^ F | 605,1 |
158 | Γ .CH, jjry/-0 U \ k v δ | 454,2 |
159 | tCH, Cr s í° ó H,C | 468,2 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
160 | ŕW CC | 479,2 |
161 | nh2 ch. Čr\ \ s> o WY|'CHa o | 532,2 |
162 | ΫΗΪ CH. iW AAn kl u S=n S N | 479,1 |
163 | NHa CH3 Λγ<0 σ\ Η ο ?1γ F | 486,1 |
164 | CH3 ΓΧ>α | 490,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
165 | NH, ch, IÝW0’ U s u S«o -x CH, | 498,1 |
166 | CH, ÄV0' ίιΓ N | 498,1 |
167 | NnS CH, Au ' \b | 502,1 |
168 | W; CH, jW x·' | 502,1 |
169 | 7H2 CH, Äx^0' (T s χ 9 !Ύ 0 Λ-\ | 504,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
170 | ch, Cr\ | 504,1 |
171 | ch3 cr s | 505,2 |
172 | CH, °r\o« w | 506,1 |
173 | NHa jCH, riw·0 °\o <č° <»-y F | 506,2 |
174 | ^2 CHa fcH, | 506,2 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
175 | Äu“ k ? h7*o HaC «3C | 510,3 |
176 | ψΝζ CH, Ä'^d °\o | 510,2 |
177 | oh3 Xyr0' U s H- 0 | 513,2 |
178 | CH3 fÝV^° U \ q; »RC | 513,2 |
179 | CH, Äy^° Ν-«Α/~λ H K L* o “~o u O | 513,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
180 | CH- X A h3c | 524,2 |
181 | CH, Αχ U s S pv*, H ^Ά-0-ch. H,C | 526,2 |
182 | ’J'H® CH, GG αχ κ·Αλθ | 530,2 |
183 | NH, CH, GG AAn U s Λ ? Λ NH °% CH, | 532,2 |
184 | p% ών* (z x A P >Br «í-0 | 534,1 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
185 | CHa U s U vó o r | 533,1 |
186 | NH2 CHj J&Vd σχ CH, | 536,1,538,1 |
187 | CH, rÝv0' U s N-f FvÁ ΑΛ 1 F F | 544,1 |
188 | NH, CH, \3 h r°< | 546,3 |
189 | F! pH. Cr\o N-f H?~O P&a a | 556, 558,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
190 | f, CH, σ\ α cr | 556, 558,1 |
191 | j“> .CH, ÍL 0 (\Ct cTa | 556,558,1 |
192 | ,CHa 3 γ\_τ° cj s zch3 Br | 562, 564,1 |
193 | NH, CH, Άζ/ F | 567,2 |
194 | NHj CH, m7' á\ H’ \ N'í-0 \ h ? Och, H’c r^X-A VJ CH’ “Ach, | 580,3 |
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
195 | ^Η2 CH, (J s Cs Jo | 593,2 |
196 | ΝΠ» CH, XNy^°· Čŕ \ V, Cl w F Cl Br | 606,0, 608,0, 609,9 |
197 | *>Hz CH, Äw° U s nJL Hj 0 Br | 610,0, 612,0, 614,0 |
198 | ,CH1 fry- Br | 616,618,1 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | Pozor, hmotn. |
199 | CH3 X Hy O Br) Br | 616,0,617,9, 620,0 |
200 | CH, A Aa O H,C CH, | 528,3 |
201 | O-CH, NH, θ Ayr ----\ O Q | 522,2 |
Príklady 202 až 213
Príklady v uvedenej tabuľke boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme VI.
Časť A
Tetrahydrochinolínamínové východiskové materiály boli pripravené podľa nasledujúceho. Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-mínu (2,2 g, 7,06 mmol) v kyseline trifluóroctovej (200 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Parrovej aparatúre počas šiestich dní. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa spojil s IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahrieval sa na parnom kúpeli dve hodiny. Zmes sa ochladila, bazifikovala hydroxidom amónnym a potom sa extrahovala dichlórmetánom. Extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7,8,9-etrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky, 1.1. 63 - 67 °C.
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4-aminobutyl)-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyseline trifluóroctovej (250 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Pánovej aparatúre. Vývoj reakcie sa monitoroval pomocou LC/MS. Ďalší katalyzátor sa pridal na 7., 11. a 17. deň po začiatku reakcie. Na 25. deň bola reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu Celíte®, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa spojil s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a miešal sa cez noc. Zmes sa bazifikovala (pH =11) s hydroxidom amónnym a potom sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 300 ml). Extrakty sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 3,5 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky.
Časť B
Tetrahydroimidazochinolín amíny z časti A reagovali s vhodným sulfonylchloridom s použitím metódy z príkladov 73 až 201 za vzniku požadovaného sulfónamidu.
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
202 | NH- PHa N-S-CH, H » | 394,20 |
203 | nh2 P»» N-S“( H ô CHa | 422,1 |
204 | NH, Ar S-|-U | 462,1 |
205 | nh2 chs ťÝy-' o | 470,1 |
206 | NH, CH3 “'W | 549,2 |
207 | «H, pHs CH, | 410,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
208 | N H- ch 1 2 čr'A’ H,C | 424,2 |
209 | NH, 1 2 x A | 438,2 |
210 | PHa H ? 0 | 458,1 |
211 | Γ .CH. K. kl H ηΊ?*ά b | 472,2 |
212 | CHa K k! ? CH, W | 532,2 |
SK 286418 Β6
Príklad | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e | |
X d? | 'N | ||
213 | í? CH, | 551,2 |
Príklad 214
N-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)butyl]metánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila použitím metódy z príkladov 202 - 213 okrem toho, že anhydrid metánsulfónovej kyseliny sa použil namiesto sulfonylchloridu.
Príklad 215
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-1 H-imidazo [4,5 -c] chinolín-1 -y l)butyl] -N-mety 1-3,5 -dimetylizooxazolo-4-sulfónamid trifluóracetát
Časť A
Použitím všeobecnej metódy z príkladu DC001, l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín reagoval s 3,5-dimety]oxazol-4-sulfonyl chloridom za vzniku N-[4-(4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3,5-dimetylizooxazolo-4-sulfónamid trifluóracetátu.
Časť B
Hydrid sodný (5,8 mg) sa pridal do roztoku materiálu z časti A (25,4 mg) v dimetylformamide. Pridal sa jódmetán (3,2 μΐ) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil semi-preparatívnou HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónovc častice, 20 ml/min. elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min. výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC boli analyzované pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali. Lyofilizovaný materiál sa čistil druhý raz pomocou semi-preparatívnej HPLC s použitím tých istých podmie nok okrem toho, že elučný gradient od 5 - 95 % B prebiehal počas 60 minút namiesto 10 minút. Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného amidu.
Príklad 216
N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolm-l-yl)butyl]-N-metyltrifluórmetánsulfónamid trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripravila využitím všeobecnej metódy z uvedeného príkladu 215 , okrem toho, že anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny sa použil namiesto sulfonyl chloridu z časti A.
Príklady 217-221
Príklady v uvedenej tabuľke boli pripravené použitím podľa nasledujúcej všeobecnej metódy. lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín alebo 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložili do nádoby (7,4 ml). Pridal sa dichlórmetán (2 ml) a diizopropyletylamín (1,2 ekv.). Pridal sa dimetylsulfamoyl chlorid (1,1 ekv.). Nádoba sa vložila do miešača na asi 2 až 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell P ak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min. elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min. výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % trifluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfamidu.
217 | HH, CH. 1 2 / 3 J&V '—s 9 CH, o CH, | 393,1 |
218 | ,CHa X 9 ch, H o CH, | 421,2 |
219 | O-CH, r O JČCV Ογ H-Τ’ 0 CH, | 483,3 |
220 | NH, CH, 9 ch, H 0 ch, | 423,2 |
221 | NH, rw I a J·5*» k ? H,C'K 3 CH, | 425,1 |
Príklady 222 - 228
Príklady v uvedenej tabuľke boli pripravené podľa metódy syntézy uvedenej v reakčnej schéme V. l-(4-Ammobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložil do nádoby (7,4 ml).
Pridal sa 4-(dimetylamino)pyridín (19 mg, 1,0 ekv.) a dichlórmetán (800 μΐ). Nádoba sa uzavrela a ochladila na -78 °C v suchom kúpeli ľad/acetón. Pridal sa sulfuryl chlorid (186 μΐ IM v dichlórmetáne). Nádoba sa vložila do miešača na asi 30 minút a potom sa ochladila späť na -78 °C. Oddelená nádoba sa prevrstvila amínom vzorca R4R5NH (2,0 ekv.), trietylamínom (2,0 ekv.) a dichlórmetánom (1 ml) a ochladila sa na -78 °C. Roztok amín/trietylamínu sa pridal do prvej nádoby. Nádoba sa umiestnila na miešač pri laboratórnej teplote 10 na asi jednu hodinu. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil pomocou semi-preparatívnej HPLC (Capcell Pak C 18 kolóna, 35 mm x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min. elučný gradient z 5 - 95 % B v 10 min. výdrži pri 95 % B počas 2 min., kde A = 0,1 % triíluóroctová kyselina/voda a B = 0,1 % triíluóroctová kyselina/acetonitril, pík zaznamenaný pri 254 nm). Frakcie získané pomocou HPLC sa analyzovali pomocou LC15 -APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku soli trifluóracetátu požadovaného sulfamidu.
Príklad # | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
222 | VHa CH, Hhk | 449,2 |
223 | CH, a-?-0 “Ό | 475,3 |
SK 286418 Β6
Príklad # | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
224 | CH, Av0' /MA CXx H ? Ό | 469,1 |
225 | NH2 ch, jÝWo' á\ ô H^ | 490,2 |
226 | ^Hj CH, Λμ σ\ K'? 3 Yh | 497,1 |
227 | CH, (X s Uo H i 9 C) 0 H,C^ | 533,2 |
SK 286418 Β6
Príklad # | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
228 | CHj X\ n l 0 | 479,1 |
Príklady 229 - 231
Príklady v uvedenej tabuľke bolí pripravené použitím metódy z príkladov 222 - 228 okrem toho, že amín vzorca R4R5NH reagoval so sulfurylchloridom za vzniku sulfamoyl chloridového medziproduktu, ktorý po5 tom reagoval s 2,0 ekv. l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu.
Príklad # | Štruktúra voľnej bázy | APCI-MS m/e |
229 | ^H2 GHj σ\ X ô | 447,1 |
230 | CH3 ryv/'0, XX X s M-,0 Ηηι^ χχ | 449,2 |
231 | οίξ XX X Ίψ Η ? HbU ό | 483,2 |
Cytokínová indukcia v ľudských bunkách
Na určenie indukcie cytokínu pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa použil ľudský krvný bunkový systém.
Aktivita bola založená na meraní interferónu a faktoru a nekrózy tumoru (IFN a TNF, respektíve) vylúčených do kultivačného média podľa Testermana a kol., v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod a S-27609“, Joumal of Leukocyte Biology, 58, 365 - 372 (September, 1995).
SK 286418 Β6
Príprava krvných buniek pre kultúru
Napichnutím žily sa získala všetka krv od zdravého ľudského darca a krv sa zachytávala do EDTA vákuovo uzavierateľných skúmaviek. Monojadrové bunky z periférnej krvi (PBMC) sa separovali z celkovej krvi pomocou centrifugácie s gradientom hustoty s využitím zariadenia Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PBMC bunky sa suspendovali na 3 - 4 x 106 buniek/ml v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10 % fetálne hovädzie sérum, 2 ml L-glutaminu a 1 % roztok penicilin/streptomycín (RPMI kompletné). PBMC bunková suspenzia sa pridala do každej zo 48 jamiek (okrúhle dno), sterilnej kultivačnej platne (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), pričom každá jamka obsahovala rovnaký objem RPMI kompletného média obsahujúceho testovanú zlúčeninu.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustili v dimetyl sulfoxide (DMSO). Koncentrácia DMSO by nemala prekročiť konečnú koncentráciu 1 % na pridanie do kultivačných jamiek.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny (60 μπι) sa pridal prvej jamke obsahujúcej kompletné RMPI a boli vykonané sériové zriedenia (trikrát alebo desaťkrát). Do jamiek sa potom pridala suspenzia PBMC buniek v rovnakom objeme, čo upravilo koncentrácie zlúčeniny na požadovaný interval. Konečná koncentrácia PBMC suspenzie je 1,5 až 2 x 106 buniek/'ml. Platne sa zakryli sterilným plastickým vrchnákom, jemne premiešali a potom inkubovali od 18 do 24 hodín pri 37 °C v 5 % atmosfére oxidu uhličitého.
Separácia
Po inkubácii sa platne centrifugovali 5 až 10 minút pir 1000 rpm (asi 200 x g) pri 4 °C. Bunkový kultivačný supematant sa odstránil pomocou sterilnej polypropylénovej pipety a preniesol sa do sterilných polypropylénových skúmaviek. Vzorky sú udržiavané pri -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky sa analyzovali na interferón (a) a faktor (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu (a) a faktora (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa určila pomocou ELISA testu s využitím ľudského Multi-druhového kitu (Human Multi-Species kit) od firmy PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Koncentrácia faktora (a) tumorovej nekrózy (TNF koncentrácia) sa určila s využitím ELISA kitov dostupných vo firme Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA.
Uvedená tabuľka uvádza najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie interferónu a najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie faktora tumorovej nekrózy pre každú zlúčeninu. Symbol „*“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 a 30 μΜ). Symbol „***“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,0001, 0,001, 0,01,0,1, 1 a 10 μΜ).
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
Príklad č. | Najnižšia účinná koncentrácia μΜ) | |
Interferón | Faktor nekrózy tumoru | |
1 | 0,12 | 3,33 |
2 | ** | ** |
3 | 0,01 | ** |
6 | 0,00017 | 1,11 |
7 | 0,01 | ** |
9 | 0,04 | ** |
11 | 0,01 | 1,11 |
13 | 10 | ** |
17 | 1,11 | 3,33 |
18 | 3,33 | ** |
19 | 0,12 | 3,33 |
20 | 0,12 | 3,33 |
21 | 1,11 | 30 |
22 | 0,37 | ** |
23 | 0,12 | 10 |
24 | 0,12 | 30 |
25 | 3,33 | *♦ |
26 | 10 | ** |
SK 286418 Β6
Indukcia cytokinu v ľudských bunkách | ||
Príklad č. | Najnižšia účinná koncentrácia μΜ) | |
Interferón | Faktor nekrózy tumoru | |
27 | 1,11 | 30 |
28 | 1,11 | 30 |
29 | 0,37 | 10 |
30 | 1,H | ** |
31 | 1,11 | ** |
32 | 1,H | ** |
33 | 1,11 | 10 |
34 | 0,04 | 0,37 |
35 | 1,11 | 10 |
36 | 0,0015 | 3,33 |
37 | 0,01 | 1,11 |
38 | 0,0015 | 0,37 |
40 | 0,0015 | 3,33 |
41 | 0,01 | ** |
42 | 0,01 | ** |
43 | 0,04 | ** |
44 | 0,0015 | 1,11 |
45 | 0,37 | ** |
46 | 0,37 | ** |
47 | 0,37 | ** |
48 | 0,37 | 10 |
50 | 0,12 | ** |
51 | 0,0015 | 0,37 |
52 | 0,12 | 10 |
53 | 0,01 | 3,33 |
54 | 10 | ** |
55 | 3,33 | ** |
56 | ** | ** |
57 | 3,33 | ** |
58 | 3,33 | ** |
59 | 3,33 | ** |
60 | ** | ** |
61 | 3,33 | ** |
62 | ** | ** |
63 | ** | ** |
64 | 3,33 | ** |
65 | 3,33 | ** |
66 | ** | 30 |
67 | 10 | ** |
68 | 10 | ** |
69 | 10 | ** |
70 | ** | ** |
71 | ** | 30 |
72 | 3,33 | ** |
73 | 0,001 | 0,1 |
74 | 0,001 | 0,01 |
75 | *** | *** |
76 | *** | *** |
77 | 0,001 | 1 |
78 | 0,001 | 0,1 |
79 | 0,01 | 1 |
80 | 1 | 10 |
81 | 0,001 | 1 |
82 | 0,001 | 1 |
83 | 0,001 | 1 |
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
Príklad č. | Najnižšia účinná koncentrácia μΜ) | |
Interferón | Faktor nekrózy tumoru | |
84 | 1 | 10 |
85 | 1 | *** |
86 | 0,01 | 1 |
87 | 0,001 | 1 |
88 | 0,01 | 1 |
89 | 0,001 | 1 |
90 | 0,01 | 1 |
91 | 0,01 | 1 |
92 | 0,1 | 10 |
93 | 0,001 | 0,1 |
94 | 0,001 | 1 |
95 | 0,001 | 1 |
96 | 1 | *** |
97 | 0,1 | 10 |
98 | 1 | *** |
99 | 0,1 | 10 |
100 | 0,01 | 10 |
101 | 0,01 | 10 |
102 | 0,001 | 10 |
103 | 0,1 | 10 |
104 | 0,01 | *** |
105 | 1 | 10 |
106 | 1 | 1 |
107 | 1 | *** |
108 | 0,1 | 10 |
109 | 1 | 10 |
110 | 10 | *** |
111 | 0,001 | 10 |
112 | 0,0001 | *** |
113 | 0,0001 | *** |
114 | 0,01 | *** |
116 | 0,001 | 1 |
117 | 0,0001 | 1 |
120 | 0,0001 | 1 |
121 | 0,0001 | 10 |
122 | 0,0001 | 1 |
123 | 0,0001 | 10 |
127 | 0,0001 | 10 |
128 | 0,0001 | 1 |
131 | 0,0001 | 1 |
138 | 0,0001 | 10 |
148 | 0,0001 | 1 |
152 | 0,0001 | 10 |
154 | 0,001 | 10 |
158 | 0,0001 | 1 |
159 | 0,0001 | 0,1 |
160 | 0,001 | 1 |
161 | 0,01 | 10 |
184 | 0,0001 | 1 |
200 | 0,01 | 0,1 |
202 | 0,0001 | 1 |
203 | 0,0001 | 1 |
204 | 0,0001 | 1 |
205 | 0,0001 | 1 |
206 | 1 | *** |
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách | ||
Príklad č. | Najnižšia účinná koncentrácia μΜ) | |
Interferón | Faktor nekrózy tumoru | |
207 | 0,001 | 1 |
208 | 0,0001 | 1 |
209 | 0,0001 | 0,1 |
210 | 0,0001 | 1 |
211 | 0,0001 | 1 |
212 | 0,0001 | 0,01 |
213 | 0,0001 | 1 |
214 | 0,01 | 10 |
215 | 0,01 | 1 |
217 | 1 | *** |
218 | 0,0001 | 1 |
220 | 0,0001 | 1 |
221 | 0,0001 | 1 |
224 | 0,0001 | 10 |
226 | 0,0001 | 0,1 |
227 | 0,001 | *** |
229 | 0,0001 | 0,1 |
230 | 0,0001 | 1 |
231 | 0,0001 | 1 |
Predkladaný vynález bol opísaný pomocou odkazov na niekoľké jeho uskutočnenia. Predchádzajúci detailný opis a uvedené príklady by mali slúžiť na lepšie pochopenie predmetu patentu a nie na jeho obmedzenie. Odborníkom v danom odbore budú zrejmé rôzne zmeny v rámci opísaných uskutočnení tak, aby nešli nad rámec predkladaného vynálezu. Teda predmet vynálezu by nemal byť obmedzený presnými detailmi týkajúcimi sa kompozícií a štruktúr v ňom opísaných, ale predmet vynálezu je definovaný pomocou priložených patentových nárokov.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):v ktorejRi je Cl_2oalkyl-NR3-S02-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-S02-X-R4;X je väzba alebo -NR5-;R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, Ci.20alkyl alebo C2.20alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: C|.2oalkylu,C2.2oalkenylu,
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
US09/589,216 US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
PCT/US2000/015722 WO2000076519A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK17922001A3 SK17922001A3 (sk) | 2002-04-04 |
SK286418B6 true SK286418B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=26836139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1792-2001A SK286418B6 (sk) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6331539B1 (sk) |
EP (1) | EP1198233B1 (sk) |
JP (1) | JP4833466B2 (sk) |
KR (1) | KR100781428B1 (sk) |
CN (1) | CN1249061C (sk) |
AT (1) | ATE336249T1 (sk) |
AU (1) | AU772179B2 (sk) |
BR (1) | BR0011433B1 (sk) |
CA (1) | CA2376305C (sk) |
CY (1) | CY1108536T1 (sk) |
CZ (1) | CZ303287B6 (sk) |
DE (1) | DE60030126T2 (sk) |
DK (1) | DK1198233T3 (sk) |
EE (1) | EE05074B1 (sk) |
ES (1) | ES2270840T3 (sk) |
HK (1) | HK1086762A1 (sk) |
HR (1) | HRP20010890B1 (sk) |
HU (1) | HU229928B1 (sk) |
IL (2) | IL146486A0 (sk) |
MX (1) | MXPA01012547A (sk) |
NO (1) | NO320747B1 (sk) |
NZ (1) | NZ515967A (sk) |
PL (1) | PL211009B1 (sk) |
PT (1) | PT1198233E (sk) |
RU (1) | RU2248975C2 (sk) |
SK (1) | SK286418B6 (sk) |
TR (1) | TR200103575T2 (sk) |
UA (1) | UA73503C2 (sk) |
WO (1) | WO2000076519A1 (sk) |
Families Citing this family (250)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
CA2430206A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
EP1850850A4 (en) * | 2000-12-08 | 2011-06-15 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS |
UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
NZ532769A (en) * | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US7030129B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-04-18 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
WO2003080114A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Powdermed Limited | Imidazoquinoline adjuvants for vaccines |
AU2003216852B2 (en) * | 2002-03-19 | 2008-09-11 | Glaxo Group Limited | Imidazoquinolineamines as adjuvants in HIV DNA vaccination |
DE50308334D1 (de) * | 2002-05-07 | 2007-11-22 | Schott Ag | Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR0311648A (pt) * | 2002-06-07 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas substituìdas por éter |
EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
US6818650B2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-16 | 3M Innovative Properties Company | 1H-imidazo dimers |
EP1562895A1 (en) | 2002-11-19 | 2005-08-17 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
WO2004058759A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
EP2572714A1 (en) | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物およびトル様受容体8に関する方法および組成物 |
EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
CA2517528A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
MXPA05009488A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas. |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
EP1608282A4 (en) * | 2003-03-13 | 2010-12-08 | 3M Innovative Properties Co | METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS |
US7179253B2 (en) | 2003-03-13 | 2007-02-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
BRPI0408476A (pt) * | 2003-03-13 | 2006-04-04 | 3M Innovative Properties Co | métodos para melhorar a qualidade da pele |
JP2006523452A (ja) * | 2003-03-25 | 2006-10-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 共通のToll様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化 |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
JP2007500210A (ja) * | 2003-04-10 | 2007-01-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達 |
US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
MY157827A (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
MXPA06001054A (es) * | 2003-07-31 | 2006-04-24 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones bioactivas que comprenden triazinas. |
EP1651216A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
AU2004266658A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds |
ES2545826T3 (es) * | 2003-08-14 | 2015-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos |
CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
WO2005018574A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
WO2005020912A2 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
KR101106812B1 (ko) * | 2003-08-27 | 2012-01-19 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린 |
AU2004268665A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
EP1660026A4 (en) | 2003-09-05 | 2008-07-16 | 3M Innovative Properties Co | TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA |
US20050059072A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR gene expression |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
SG149829A1 (en) | 2003-10-03 | 2009-02-27 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
JP2007509987A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化 |
EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
JP2007511535A (ja) | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物 |
AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
KR20060117329A (ko) * | 2003-11-21 | 2006-11-16 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 저해제로서의 1h-이미다조퀴놀린 유도체 |
WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
CA2547085A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
JP2007513170A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | スルホン置換イミダゾ環エーテル |
CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
US8802853B2 (en) | 2003-12-29 | 2014-08-12 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
JP2007517044A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
US20050158325A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
WO2005089317A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
RU2397171C2 (ru) | 2004-03-26 | 2010-08-20 | ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. | 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство |
WO2005110013A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
CN101426524A (zh) * | 2004-04-28 | 2009-05-06 | 3M创新有限公司 | 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法 |
TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
JP5128940B2 (ja) * | 2004-06-18 | 2013-01-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US20060045886A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Kedl Ross M | HIV immunostimulatory compositions |
CA2578975A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
EP1789042B1 (en) * | 2004-09-02 | 2012-05-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
JP2008526751A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンエタンスルホナート及び1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンメタンスルホナート |
AU2005323024A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | Multi-route administration of immune response modifier compounds |
WO2006083440A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-08-10 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
US7943609B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-17 | 3M Innovative Proprerties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds |
US8461174B2 (en) | 2004-12-30 | 2013-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
JP2008530252A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ[4,5−c]環化合物ならびに方法 |
US20080318998A1 (en) * | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
EP1845988A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
HUE030881T2 (en) | 2005-02-18 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningitis / sepsis-associated escherichia coli proteins and nucleic acids |
NZ580974A (en) | 2005-02-18 | 2011-05-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
EP1851220A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
JP2008538203A (ja) | 2005-02-23 | 2008-10-16 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 |
CN101175493A (zh) | 2005-03-14 | 2008-05-07 | 3M创新有限公司 | 治疗光化性角化病的方法 |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ |
US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
EP2614709A1 (en) | 2005-07-18 | 2013-07-17 | Novartis AG | Small animal model for HCV replication |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
CA2621831A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CN102755645A (zh) | 2005-11-04 | 2012-10-31 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗 |
JP2009514838A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | 細胞培養物において増殖されたインフルエンザウイルスから調製された非ビリオン抗原を含むアジュバントワクチン |
AU2006310163B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-09-15 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
EP1948173B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
ES2377884T3 (es) | 2005-11-04 | 2012-04-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores |
JP2009522296A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚のt細胞リンパ腫の治療 |
DK2478916T3 (da) | 2006-01-27 | 2020-06-15 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
US8951528B2 (en) * | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
MY149622A (en) * | 2006-03-22 | 2013-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
ES2376492T3 (es) | 2006-03-23 | 2012-03-14 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores. |
CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
WO2007126825A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
US20100015168A1 (en) | 2006-06-09 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
CA2656266C (en) * | 2006-06-20 | 2012-07-31 | Transgene S.A. | Recombinant viral vaccine |
WO2008004948A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7 |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
AU2007285484B2 (en) | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
ES2694805T7 (es) | 2006-09-11 | 2021-10-21 | Seqirus Uk Ltd | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
US20100150969A1 (en) * | 2006-12-05 | 2010-06-17 | Bruce Acres | immune response |
SG177141A1 (en) | 2006-12-06 | 2012-01-30 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
WO2008083341A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline forms of solvated ilaprazole |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
JP5329444B2 (ja) | 2007-03-19 | 2013-10-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物 |
DK2132209T3 (da) | 2007-03-19 | 2014-04-14 | Astrazeneca Ab | 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7) |
US8044056B2 (en) | 2007-03-20 | 2011-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound |
TW200902018A (en) * | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
JP5400763B2 (ja) * | 2007-05-08 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
EP2185191B1 (en) | 2007-06-27 | 2012-09-12 | Novartis AG | Low-additive influenza vaccines |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
CN101998990B (zh) | 2008-03-18 | 2013-11-27 | 诺华股份有限公司 | 流感病毒疫苗抗原制备方法的改进 |
DK2382474T3 (en) | 2009-01-20 | 2015-04-07 | Transgene Sa | SOLUBLE ICAM-1 as a biomarker FOR PREDICTION OF THERAPEUTIC RESPONSE |
RU2011140508A (ru) | 2009-03-06 | 2013-04-20 | Новартис Аг | Антигены хламидии |
EP2411815B1 (en) | 2009-03-24 | 2015-11-11 | Transgene SA | Biomarker for monitoring patients |
JP5759445B2 (ja) | 2009-03-25 | 2015-08-05 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 病原体に対する哺乳類先天性免疫抵抗性の刺激のための組成物 |
CN109248313B (zh) | 2009-04-14 | 2023-01-17 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 用于免疫接种以抵御金黄色葡萄球菌的组合物 |
BRPI1010512A2 (pt) | 2009-04-17 | 2016-03-15 | Transgène S A | "método ex vivo para avaliar a eficácia de um tratamento envolvendo a administração de uma composição imunogênica a um paciente, e, uso de níveis de linfócitos t ativados (cd3 + cd69+) como um biomarcador" |
USH2284H1 (en) | 2009-04-27 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Vaccines for protecting against influenza |
AU2010270313B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-05-22 | Transgene Sa | Biomarker for selecting patients and related methods |
ES2918381T3 (es) | 2009-07-15 | 2022-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas |
PT2464658E (pt) | 2009-07-16 | 2015-01-14 | Novartis Ag | Imunogénios de escherichia coli desintoxicados |
US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
JP2013512859A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
EA023397B1 (ru) | 2010-05-26 | 2016-05-31 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
WO2012024284A1 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
US8895570B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-11-25 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
PT2667892T (pt) | 2011-01-26 | 2019-06-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regime de imunização contra o vsr |
PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
WO2012174549A2 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Children's Hospital Medical Center | Blockade of eosinophil production by toll-like receptors |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
JP6170932B2 (ja) | 2011-11-07 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | spr0096抗原およびspr2021抗原を含むキャリア分子 |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
EP3563865A3 (en) | 2012-05-04 | 2019-12-04 | Pfizer Inc | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
CN105025854A (zh) | 2013-01-07 | 2015-11-04 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 治疗皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法 |
EP3632458A1 (en) | 2013-07-26 | 2020-04-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
WO2015069535A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Sesame oil based injection formulations |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
AU2015205755C1 (en) | 2014-01-10 | 2020-08-13 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
KR102027429B1 (ko) | 2014-03-26 | 2019-10-01 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 돌연변이 스태필로코쿠스 항원 |
KR102462743B1 (ko) | 2014-07-09 | 2022-11-02 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 종양 치료용 항-pd-l1 조합 |
CN112546231A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
WO2016187459A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | The Regents Of The University Of California | Method for generating human dendritic cells for immunotherapy |
KR20180041745A (ko) | 2015-08-31 | 2018-04-24 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물 |
US10118925B2 (en) | 2015-08-31 | 2018-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups |
WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
JP6983771B2 (ja) | 2015-10-30 | 2021-12-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアThe Regents Of The University Of California | 幹細胞からt細胞を作製する方法および該t細胞を用いた免疫療法的方法 |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
CN115252792A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-01 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
EP3402572B1 (en) | 2016-01-13 | 2022-03-16 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions |
KR20230149857A (ko) | 2016-07-07 | 2023-10-27 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항체-애쥬번트 접합체 |
CA3034553A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups |
AU2017356673B2 (en) | 2016-11-09 | 2023-11-09 | Pulmotect, Inc. | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
US10766896B2 (en) | 2017-03-01 | 2020-09-08 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
EP3641771A4 (en) | 2017-06-23 | 2020-12-16 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
WO2019123178A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
US11859250B1 (en) | 2018-02-23 | 2024-01-02 | Children's Hospital Medical Center | Methods for treating eosinophilic esophagitis |
EP3759129A1 (en) | 2018-02-28 | 2021-01-06 | Pfizer Inc | Il-15 variants and uses thereof |
WO2019166937A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
PE20210488A1 (es) | 2018-05-23 | 2021-03-15 | Pfizer | Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos |
TWI793325B (zh) | 2018-05-23 | 2023-02-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 對cd3具特異性之抗體及其用途 |
EP3802536B1 (en) | 2018-05-24 | 2022-07-13 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
EP3887369B1 (en) | 2018-11-26 | 2024-05-08 | Solventum Intellectual Properties Company | N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
WO2020168017A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
CA3130794A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
US20220177471A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-06-09 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
WO2020250089A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | 3M Innovative Properties Company | Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
MX2022006578A (es) | 2019-12-17 | 2022-07-04 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos. |
EP4182346A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Pfizer Inc. | Therapeutic antibodies and their uses |
US20230302150A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-09-28 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
US5500228A (en) | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
US5750134A (en) | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
WO1992006093A1 (en) | 1990-10-05 | 1992-04-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5977306A (en) | 1991-02-12 | 1999-11-02 | Heska Corporation | Parasitic helminth P39 proteins, and uses thereof |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
DK0641192T3 (da) | 1992-05-18 | 1998-03-02 | Minnesota Mining & Mfg | Anordning til transmucosal lægemiddelafgivelse |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
DK0708772T3 (da) * | 1993-07-15 | 2000-09-18 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5,-c]pyridin-4-aminer |
US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
GB9420168D0 (en) | 1994-10-06 | 1994-11-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
US5939047A (en) | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
DE69737935T2 (de) | 1996-10-25 | 2008-04-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul | Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
WO1998030562A1 (fr) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Terumo Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese |
JPH10298181A (ja) | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ2ヘルパーt細胞選択的免疫応答抑制剤 |
US6123957A (en) | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体 |
JPH11108156A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-20 | Tochigi Fuji Ind Co Ltd | デファレンシャル装置 |
UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
US6182186B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-01-30 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus that utilizes lock states to lock resources |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
WO2000019987A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Mucosal originated drug delivery systems and animal applications |
US6486168B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
JP2002534377A (ja) | 1999-01-08 | 2002-10-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節因子を用いて粘膜関連の病態を治療するための製剤および方法 |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6558951B1 (en) | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
DE10029580C1 (de) * | 2000-06-15 | 2002-01-10 | Ferton Holding Sa | Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter |
MXPA03000388A (es) | 2000-07-13 | 2003-09-25 | Alteon Inc | Metodo para tratar enfermedades fibroticas u otras indicaciones ic. |
US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
WO2002046479A1 (fr) * | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Aoyama Seisakusho Co., Ltd. | Procede de cuisson d'element d'acier |
UA75622C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
CA2430206A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
JP2002247884A (ja) | 2001-02-19 | 2002-08-30 | Hitachi Ltd | ファンモートルの運転制御装置 |
CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
JP2005519990A (ja) * | 2001-10-12 | 2005-07-07 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物 |
JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
NZ532769A (en) * | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US7030129B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-04-18 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
WO2003101949A2 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
BR0311648A (pt) * | 2002-06-07 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas substituìdas por éter |
EP1545597B1 (en) * | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
US6818650B2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-16 | 3M Innovative Properties Company | 1H-imidazo dimers |
WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
WO2004058759A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
EP2572714A1 (en) * | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物およびトル様受容体8に関する方法および組成物 |
EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
CA2517528A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
MXPA05009488A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-14 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas. |
US7179253B2 (en) * | 2003-03-13 | 2007-02-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
BRPI0408476A (pt) * | 2003-03-13 | 2006-04-04 | 3M Innovative Properties Co | métodos para melhorar a qualidade da pele |
EP1608282A4 (en) * | 2003-03-13 | 2010-12-08 | 3M Innovative Properties Co | METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS |
JP2006523452A (ja) * | 2003-03-25 | 2006-10-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 共通のToll様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化 |
JP2004302671A (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Hitachi Software Eng Co Ltd | データベース検索経路指定方法 |
JP2007500210A (ja) * | 2003-04-10 | 2007-01-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達 |
WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
EP1651216A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
CA2537450C (en) * | 2003-09-05 | 2012-04-17 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
WO2005067500A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,216 patent/US6331539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 PL PL352554A patent/PL211009B1/pl unknown
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015722 patent/WO2000076519A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-08 JP JP2001502852A patent/JP4833466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 DE DE60030126T patent/DE60030126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CZ CZ20014363A patent/CZ303287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 AU AU53284/00A patent/AU772179B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 ES ES00938211T patent/ES2270840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 SK SK1792-2001A patent/SK286418B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 NZ NZ515967A patent/NZ515967A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 MX MXPA01012547A patent/MXPA01012547A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 PT PT00938211T patent/PT1198233E/pt unknown
- 2000-06-08 AT AT00938211T patent/ATE336249T1/de active
- 2000-06-08 DK DK00938211T patent/DK1198233T3/da active
- 2000-06-08 CN CNB008086834A patent/CN1249061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 KR KR1020017015844A patent/KR100781428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 TR TR2001/03575T patent/TR200103575T2/xx unknown
- 2000-06-08 CA CA2376305A patent/CA2376305C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 EE EEP200100669A patent/EE05074B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 BR BRPI0011433-2B1A patent/BR0011433B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 RU RU2001132139/04A patent/RU2248975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 HU HU0201431A patent/HU229928B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 IL IL14648600A patent/IL146486A0/xx unknown
- 2000-06-08 EP EP00938211A patent/EP1198233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-06 UA UA2001128448A patent/UA73503C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-15 US US10/166,321 patent/US6825350B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NO NO20015502A patent/NO320747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 IL IL146486A patent/IL146486A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 HR HR20010890A patent/HRP20010890B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 US US10/027,272 patent/US6800624B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-16 US US10/826,836 patent/US7030131B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-25 US US11/275,699 patent/US20060106052A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-11 HK HK06108922.0A patent/HK1086762A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-15 CY CY20061101665T patent/CY1108536T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286418B6 (sk) | Sulfónamidom a sulfamidom substituované imidazochinolíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
US6677349B1 (en) | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines | |
US6541485B1 (en) | Urea substituted imidazoquinolines | |
US20040077678A1 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
EP1638566A2 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
AU2002232497A1 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
SK286304B6 (en) | Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis | |
EP1642580B1 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
EP1438958A1 (en) | Carbamate substituted imidazoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190608 |