JP2003501474A - スルホンアミドおよびスルファミド置換イミダゾキノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 スルホンアミドまたはスルファミド官能基を１位に含有するイミダゾキノリンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン化合物が免疫応答修飾因子として有用である。本発明の化合物および組成物は、さまざまなサイトカインの生合成を誘導することができるため、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含むさまざまな状態を治療する上で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、スルホンアミドまたはスルファミド置換を１位に有するイミダゾキ
ノリン化合物と、かかる化合物を含有する医薬組成物と、に関する。本発明の別
の態様は、動物においてサイトカインの生合成を誘導する目的やウイルス性疾患
および腫瘍性疾患を含む疾患の治療時に上記の化合物を免疫調節物質として使用
することに関する。

【０００２】 発明の背景 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系についての信頼できる最初の報告
である、Ｂａｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １５、
１２７８〜１２８４（１９５０）には、抗マラリア薬として使用できる可能性の
ある１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］キノリンの合成について説明されている。その後、さまざまな置換１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について報告された。たとえば、Ｊ
ａｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １１、ｐｐ．８７〜９２
（１９６８）は、抗痙攣薬および心血管薬になり得るものとして１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンという化合物
を合成した。また、Ｂａｒａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ． Ａｂｓ． ８
５、９４３６２（１９７６）はいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリンについて報告し、Ｂｅｒｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １８、１５３７〜１５４０（１９８１）は特定の２−
オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告していた。

【０００３】 特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびにその１−
置換誘導体および２−置換誘導体が、抗ウイルス薬、気管支拡張薬および免疫調
節物質として有用であることが、後になって明らかになった。これらの物質は、
特に、米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，６９８，３４８号、同第４，
９２９，６２４号、同第５，０３７，９８６号、同第５，２６８，３７６号、同
第５，３４６，９０５号および同第５，３８９，６４０号（いずれも本願明細書
に援用する）に記載されている。

【０００４】 国際特許出願公開第ＷＯ９８／３０５６２号、欧州特許第ＥＰ ８９４ ７９
７号および国際特許出願公開第ＷＯ００／０９５０６号などから明らかなように
、依然として注目を集めているものにイミダゾキノリン環系がある。欧州特許第
ＥＰ ８９４ ７９７号には、免疫応答調節化合物として有用であると開示され
ているアミド置換イミダゾキノリン化合物が開示され、一方、国際特許出願公開
第ＷＯ００／０９５０６号には、スルホンアミド窒素が飽和複素環の一部である
スルホンアミド置換基を含むイミダゾキノリン化合物が開示されている。しかし
ながら、こうした努力にもかかわらず、サイトカインの生合成または他の機序を
誘導することによって免疫応答を調節する機能を有する化合物に対する必要性が
依然として残っている。

【０００５】 発明の概要 本願発明者らは、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに役立つ新
規なクラスの化合物を見出した。したがって、本発明によれば、式Ｉ

【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は本願明細書にて定義するとおりである）で表される
化合物が得られる。

【０００６】 式Ｉの化合物は、動物に投与すると、サイトカインの生合成を誘導したり、あ
るいは免疫応答を調節する機能を発揮するため、免疫応答修飾因子として有用な
ものである。このような機能がゆえに、これらの化合物は、かかる免疫応答の変
化に応答するウイルス性疾患や腫瘍などのさまざまな状態を治療する上で有用な
ものとなる。

【０００７】 本発明はさらに、式Ｉの化合物を治療有効量で含有する医薬組成物と、式Ｉの
化合物を有効量で動物に投与することによって、動物においてサイトカインの生
合成を誘導する方法、動物においてウイルス感染を治療する方法および／または
腫瘍性疾患を治療する方法を提供するものである。

【０００８】 また、式Ｉの化合物の合成方法と、これらの化合物の合成時に役立つ中間体も
得られる。

【０００９】 発明の詳細な説明 上述したように、本発明によれば、式Ｉ

【化３】 （式中、 Ｒ₁は、−アルキル−ＮＲ₃−ＳＯ₂−Ｘ−Ｒ₄または−アルケニル−ＮＲ₃−Ｓ
Ｏ₂−Ｘ−Ｒ₄であり、 Ｘは結合または−ＮＲ₅−であり、 Ｒ₄は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケ
ニルであり、その各々は、 −アルキル； −アルケニル； −アリール； −ヘテロアリール； −ヘテロシクリル； −置換アリール； −置換ヘテロアリール； −置換ヘテロシクリル； −Ｏ−アルキル； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−アリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換アリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル； −ＣＯＯＨ； −ＣＯ−Ｏ−アルキル； −ＣＯ−アルキル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−アルキル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−アリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換アリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃Ｒ₃； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−Ｏ−アルキル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−アルキル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−アリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換アリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−ヘテロアリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換ヘテロアリール； −Ｎ₃； −ハロゲン； −ハロアルキル； −ハロアルコキシ； −ＣＯ−ハロアルコキシ； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＯＨ； −ＳＨ；および アルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合、オキソ； からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換されていても未
置換であってもよく、 Ｒ₂は、 −水素； −アルキル； −アルケニル； −アリール； −置換アリール； −ヘテロアリール； −置換ヘテロアリール； −アルキル−Ｏ−アルキル； −アルキル−Ｏ−アルケニル；および −ＯＨ；−ハロゲン；−Ｎ（Ｒ₃）₂；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₃）₂；−ＣＯ−Ｃ_1〜10
アルキル；−ＣＯ−Ｏ−_C1〜10アルキル；−Ｎ₃；−アリール；−置換アリール
；−ヘテロアリール；−置換ヘテロアリール；−ヘテロシクリル；−置換ヘテロ
シクリル；−ＣＯ−アリール；−ＣＯ−（置換アリール）；−ＣＯ−ヘテロアリ
ール；および−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）からなる群から選択される１種ま
たはそれ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル； からなる群から選択され、 Ｒ₃は各々独立に、水素およびＣ_1〜10アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₅は、水素およびＣ_1〜10アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ₄とＲ₅との組み合わせで３〜７員環の複素環または置換複素環を形成でき、 ｎは０〜４であり、存在するＲは各々、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルコキシ
、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される）で表
される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が得られる。

【００１０】 化合物の調製 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎが上記にて定義したとおりである反応スキームＩによっ
て、本発明のイミダゾキノリンを調製することができる。

【００１１】 反応スキームＩのステップ（１）では、式ＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノ
リンを式Ｒ₁ＮＨ₂（式中、Ｒ₁は上記にて定義したとおりである）のアミンと反
応させ、式ＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。この反応は、クロ
ロホルムやジクロロメタンなどの好適な溶媒に式ＩＩの化合物を溶解した溶液に
アミンを加え、任意に加熱することによって実施可能なものである。式ＩＩのキ
ノリンの多くが周知の化合物である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８
号および本願明細書に引用する参考文献を参照のこと）。

【００１２】 反応スキームＩのステップ（２）では、式ＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−
アミンを還元して式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミンを得る。このとき、プラ
チナ炭素触媒やパラジウム炭素触媒などの従来の不均一系水素化触媒を用いて還
元を実施すると好ましい。この反応は、イソプロピルアルコールやトルエンなど
の好適な溶媒中でＰａｒｒ装置にて適宜実施できるものである。

【００１３】 反応スキームＩのステップ（３）では、式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミン
をカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式Ｖの１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、酸ハロゲン化物、
オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートがあげられ
る。ここで、式Ｖの化合物にて所望のＲ₂置換基が得られるようにカルボン酸ま
たはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、
Ｒ₂が水素である化合物が得られ、オルト酢酸トリエチルを使用すればＲ₂がメチ
ルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下
で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコール
や水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。

【００１４】 反応スキームＩのステップ（４）では、Ｎ−オキシドを形成できる従来の酸化
剤を使用して、式Ｖの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して式ＶＩ
の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。好ましい反
応条件には、式Ｖの化合物をクロロホルムに溶解した溶液と３−クロロペルオキ
シ安息香酸とを周囲条件で反応させることを含む。

【００１５】 反応スキームＩのステップ（５）では、式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミン化し、式Ｉの亜属である式ＶＩＩの１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（５）は、（ｉ
）式ＶＩの化合物とアシル化剤とを反応させ、続いて（ｉｉ）この生成物とアミ
ン化剤とを反応させることを含む。ステップ（５）のパート（ｉ）は、式ＶＩの
Ｎ−オキシドとアシル化剤とを反応させることを含む。好適なアシル化剤として
は、アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（たとえば
、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリドなど）があげられる。アリールスルホニルクロリドが好ましい。
ｐａｒａ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ（５）のパー
ト（ｉｉ）は、パート（ｉ）の生成物と過剰量のアミン化剤とを反応させること
を含む。好適なアミン化剤としては、アンモニア（たとえば水酸化アンモニウム
の形態など）およびアンモニウム塩（たとえば、炭酸アンモニウム、重炭酸アン
モニウム、リン酸アンモニウムなど）があげられる。水酸化アンモニウムが好ま
しい。式ＶＩのＮ−オキシドをジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解し、この
溶液にアミン化剤を添加し、続いてアシル化剤を徐々に添加して反応を実施する
と好ましい。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で
単離することができる。

【００１６】 あるいは、（ｉ）式ＶＩのＮ−オキシドとイソシアネートとを反応させ、次い
で（ｉｉ）得られる生成物を加水分解してステップ（５）を実施してもよい。パ
ート（ｉ）には、Ｎ−オキシドとイソシアネートとを反応させることを含むが、
このときイソシアナト基がカルボニル基に結合する。好ましいイソシアネートと
しては、トリクロロアセチルイソシアネートの他、ベンゾイルイソシアネートな
どのアロイルイソシアネートがあげられる。イソシアネートとＮ−オキシドとの
反応は、クロロホルムやジクロロメタンなどの不活性溶媒にＮ−オキシドを溶解
した溶液にイソシアネートを添加して、実質的に無水の条件下で実施される。パ
ート（ｉｉ）には、パート（ｉ）で得られる生成物の加水分解が含まれる。加水
分解については、任意にアルカリ金属水酸化物や低級アルコキシドなどの触媒の
存在下にて、水または低級アルカノールの存在下で加熱する従来の方法で実施す
ることができる。

【化４】

【００１７】 Ｒ、Ｒ_2、Ｒ₄およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である
反応スキームＩＩによって、Ｒ₁置換基がスルホンアミドを含む本発明の化合物
を調製することもできる。

【００１８】 反応スキームＩＩでは、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＩＸの塩化スルホニルと反応させ、式Ｉの
亜属である式Ｘの化合物を得る。このとき、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中
、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、
周囲温度にて反応を実施することができる。式ＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−４−アミンの多くが周知の化合物である。たとえば、米国特
許第６，０６９，１４９号（Ｎａｎｂａ）を参照のこと。他の１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］キノリン−４−アミンについても周知の合成方法を用いて容易に調
製可能である。式ＩＸの塩化スルホニルの多くが市販されているものであるが、
他の塩化スルホニルについても周知の合成方法を用いて容易に調製可能である。
生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離すること
ができる。

【化５】

【００１９】 Ｒ、Ｒ_2、Ｒ₄およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である
反応スキームＩＩＩによって、Ｒ₁置換基がスルホンアミドを含む本発明の化合
物を調製することもできる。

【００２０】 反応スキームＩＩＩでは、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＸＩのスルホン酸無水物と反応させ、式
Ｉの亜属である式Ｘの化合物を得る。このとき、ジクロロメタンなどの不活性溶
媒中、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下
で、周囲温度にて反応を実施することができる。あるいは、アセトニトリル中、
周囲温度にて反応を実施することも可能である。式ＸＩのスルホン酸無水物の多
くが市販されているものであるが、他のスルホン酸無水物についても周知の合成
方法を用いて容易に調製可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩に
ついては、従来の方法で単離することができる。

【化６】

【００２１】 Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０
である反応スキームＩＶによって、本発明の第３級スルホンアミドを調製するこ
とができる。

【００２２】 反応スキームＩＶでは、式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルスル
ホンアミドを式ＸＩＩのハロゲン化物と反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＩＩＩ
の化合物を得る。この反応は、式Ｘの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解した溶液に水素化ナトリウムを添加し、次いでハロゲン化物を添加すること
で、周囲温度にて実施可能なものである。式ＸＩＩのハロゲン化物の多くが市販
されているものであるが、他のハロゲン化物についても周知の合成方法を用いて
容易に調製可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従
来の方法で単離することができる。

【化７】

【００２３】 Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０
である反応スキームＶによって、Ｒ₁がスルファミド基を含む本発明の化合物を
調製することができる。

【００２４】 反応スキームＶのステップ（１）では、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを塩化スルフリルと反応させ、
式ＸＩＶの塩化スルファモイルをｉｎ ｓｉｔｕにて生成する。この反応は、塩
化スルフリルをジクロロメタンに溶解した溶液を、式ＶＩＩＩの化合物をジクロ
ロメタンに溶解した溶液に、１等量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下
で添加して実施可能なものである。このとき、低温（−７８℃）にて反応を実施
すると好ましい。任意に、添加終了後、反応混合物を周囲温度まで温めることが
可能である。

【００２５】 反応スキームＶのステップ（２）では、式Ｒ₅Ｒ₄ＮＨのアミンを式ＸＩＶの塩
化スルファモイルと反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリニルスルファミドを得る。この反応は、２等量のアミンと２等量
のトリエチルアミンとをジクロロメタンに溶解した溶液を、ステップ（１）で得
られた反応混合物に添加することで、実施可能なものである。このとき、低温（
−７８℃）にて添加を実施すると好ましい。添加終了後、反応混合物を周囲温度
まで温めることが可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩について
は、従来の方法で単離することができる。

【化８】

【００２６】 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０であ
る反応スキームＶＩによって、本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンを調製す
ることも可能である。

【００２７】 反応スキームＶＩのステップ（１）では、式ＸＶＩのアミノアルキル置換１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを還元し、式ＸＶＩＩのアミノ
アルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン−４−アミンを得る。このとき、式ＸＶＩの化合物をトリフルオロ酢酸に
懸濁または溶解し、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加し、次いでこの混合物を水
素圧力下において還元を実施すると好ましい。この反応はＰａｒｒ装置にて適宜
実施できるものである。生成物またはその塩については、従来の方法で単離する
ことができる。

【００２８】 反応スキームＶＩのステップ（２ａ）では、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換
６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−
アミンを反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。Ｒ₃が水素
である場合、上記の反応スキームＩＩおよびＩＩＩにて説明した方法によって、
式ＶＩＩＩのイミダゾキノリンの代わりに式ＸＶＩＩのテトラヒドロイミダゾキ
ノリンを用いて、一段階で反応を実施することが可能である。Ｒ₃が水素以外で
ある場合は、反応スキームＩＩおよびＩＩＩの方法によって第１ステップを実施
し、イミダゾキノリンのテトラヒドロイミダゾキノリン類似物を用いて反応ＩＶ
の方法によって第２ステップを実施する二段階で反応を実施することが可能であ
る。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離する
ことができる。

【００２９】 反応スキームＶＩの（２ｂ）では、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，
８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを
反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＩＸの化合物を得る。この反応は、反応スキー
ムＶで説明した方法によって、式ＶＩＩＩのイミダゾキノリンの代わりに式ＸＶ
ＩＩのテトラヒドロイミダゾキノリンを用いて実施可能なものである。生成物ま
たはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる
。

【化９】

【００３０】 Ｒ、Ｒ₂、Ｒ_3、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜
２０である反応スキームＶＩＩによって、本発明のテトラヒドロイミダゾキノリ
ンを調製することも可能である。

【００３１】 反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、式ＸＸの６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルｔｅｒｔ−ブチルカルバメー
トを加水分解し、式ＸＸＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この反応は、式
ＸＸの化合物をトリフルオロ酢酸とアセトニトリルとの混合物に溶解し、周囲温
度で攪拌して実施可能なものである。あるいは、式ＸＸの化合物と希塩酸とを混
合し、蒸気浴上にて加熱してもよい。式ＸＸのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］キノリニルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートについては、米国特許第
５，３５２，７８４号（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ）に開示されている合成経路を用
いて調製することが可能である。生成物またはその塩については、従来の方法で
単離することができる。

【００３２】 ステップ（２ａ）および（２ｂ）については反応スキームＶＩの場合と同様に
して実施可能である。

【化１０】

【００３３】 式Ｉの化合物の中には、式Ｉの他の化合物から容易に調製可能なものがある。
たとえば、Ｒ₄置換基がクロロアルキル基を含む化合物をアミンと反応させ、第
２級アミノ基または第３級アミノ基で置換されたＲ₄置換基を得ることが可能で
あり、Ｒ₄置換基がニトロ基を含む化合物を還元し、Ｒ₄置換基が第１級アミンを
含む化合物を得ることが可能である。

【００３４】 本願明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という
用語および接頭辞「−ａｌｋ」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状の
基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り
、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基およびアルキニル
基は２〜２０個の炭素原子を含む。合計で１０個までの炭素原子を有するものが
好ましい基である。環状の基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ま
しくは３〜１０環の炭素原子を有する。環状の基の例としては、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルがあげられる。

【００３５】 「ハロアルキル」という用語は、利用可能な水素原子がすべてハロゲン原子で
置換された基をはじめとして、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された
基を含む。これは、接頭辞「ｈａｌｏａｌｋ−」を含む基についても同様である
。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなど
があげられる。

【００３６】 本願明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環
系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオ
レニルおよびインデニルがあげられる。「ヘテロアリール」という用語は、少な
くとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系
を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノ
リニル、テトラゾリル、イミダゾ、ピラゾロ、チアゾロ、オキサゾロなどがあげ
られる。

【００３７】 「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、
Ｎ）を含む非芳香族環または環系を含む。複素環基の例としては、ピロリジニル
、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどがあげられる。

【００３８】 特に明記しない限り、「置換シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換ヘ
テロアリール」および「置換ヘテロシクリル」という用語は、対象となる環また
は環系が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ
アルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシ（たとえば、トリフルオロ
メトキシ）、ニトロ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ニ
トリル、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオからな
る群から、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの場合はさらにオキソまで含め
た群から独立に選択される、１種またはそれ以上の置換基でさらに置換されてい
ることを示す。

【００３９】 本発明の化合物を表す構造式では、特定の結合を点線で示してある。これらの
線は、点線で示した結合が存在していても欠如していてもよいことを意味する。
したがって、式Ｉの化合物は、イミダゾキノリン化合物であってもテトラヒドロ
イミダゾキノリン化合物であってもよい。

【００４０】 本発明は、本願明細書に記載の化合物を、その薬学的に許容されるあらゆる形
態について包含するものであり、これには、ジアステレオマーおよびエナンチオ
マーなどのアイソマー、塩、溶媒、多形などが含まれる。

【００４１】 医薬組成物と生物学的活性 本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、式Ｉ
の化合物を治療有効量で含む。

【００４２】 本願明細書において、「治療有効量」という用語は、サイトカイン誘導などの
治療効果、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性を誘導できるだけの十分な
化合物量を意味する。本発明の医薬組成物に使用する活性化合物の正確な量は、
化合物の物理的性質および化学的性質ならびにキャリアの性質、意図した投与計
画などの当業者間で周知のさまざまな要因によって変わるが、本発明の組成物に
は、被検体に対する化合物用量約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇが得られるだけの十分な活性成分が含ま
れるだろうと思われる。錠剤、薬用ドロップ、非経口製剤、シロップ、クリーム
、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、従来のどのような剤
形を使用してもよい。

【００４３】 後述する試験方法に従って実施した実験で、本発明の化合物が特定のサイトカ
インの産生を誘導することが明らかになっている。これらの結果から、本発明の
化合物が数多くの異なる方法で免疫応答を調節できる免疫応答修飾因子として有
用であり、さまざまな機能障害の治療に役立つものとなっていることが分かる。

【００４４】 本発明による化合物を投与することで誘導できるサイトカインとしては、イン
ターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならび
に特定のインターロイキン（ＩＬ）があげられる。本発明の化合物によって生合
成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２の他、さまざまなサイトカインがあげられ
る。サイトカインにはいくつか効果はあるが、特にウイルスの産生や腫瘍細胞の
成長を抑制するため、本発明の化合物はウイルス性疾患や腫瘍の治療に有用なも
のとなるのである。

【００４５】 サイトカインの産生を誘導する機能に加え、本発明の化合物は、生得的な免疫
応答の他の局面にも影響する。たとえば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激さ
れることがある。これは、サイトカインの誘導によるものと考えられる効果のひ
とつである。また、本発明の化合物は、マクロファージを付活し、これによって
一酸化窒素の分泌が促進され、さらに多くのサイトカインが産生される。また、
これらの化合物によって、Ｂリンパ球の増殖と分化が引き起こされる場合もある
。

【００４６】 さらに、本発明の化合物には獲得免疫応答に対する効果もある。たとえば、Ｔ
細胞に対して直接影響する、あるいは、Ｔ細胞サイトカインを直接誘導するとは
思えないが、本発明の化合物を投与すると、１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）サイトカ
インＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導され、２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）サイトカ
インＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が阻害される。この活性は、Ｔ
ｈ１応答を上方制御および／またはＴｈ２応答を下方制御することが望ましい疾
患の治療に上記の化合物が有用であることを意味する。式Ｉａの化合物がＴｈ２
免疫応答を阻害する機能に鑑みて、これらの化合物は、アトピー性皮膚炎、喘息
、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのなどのアトピー性疾患の治療や全身性エ
リテマトーデスの治療において有用である、細胞免疫に対するワクチンアジュバ
ントとして有用であると考えられ、さらには可能性として再発性の真菌疾患およ
びクラミジアの治療薬として有用であるとも考えられる。

【００４７】 自己の免疫応答修飾効果がゆえに、これらの化合物はさまざまな状態の治療に
役立つものとなる。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの
産生を誘導する機能があるため、これらの化合物はウイルス性疾患および腫瘍を
治療する上で特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖
器疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスウイルスＩ
型ＩＩ型；伝染性軟属腫；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；頚上皮内腫瘍症などの上皮
内腫瘍症；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および関連の腫瘍症を含むウイル
ス性疾患；カンジダ、アスペルギルスおよびクリプトコッカス性髄膜炎などの真
菌性疾患；基底細胞ガン、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮
ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ
細胞リンパ腫および他のガンなどの腫瘍性疾患；カリニ肺炎、クリプトスポリジ
ウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染およびレー
シュマニア症などの寄生虫疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウムなど
の細菌感染などであるが、これに限定されるものではない疾患を治療する上で有
用であると思われる。本発明の化合物を用いて治療可能な他の疾患または状態と
しては、湿疹；好酸球増多症；本態性血小板血症；ライ病；多発性硬化症；Ｏｍ
ｍｅｎ症候群；円板状エリテマトーデス；ボーエン病；ボーエン病様丘疹症があ
げられ、さらには、慢性的な創傷を含む創傷治癒の促進または刺激もあげられる
。

【００４８】 したがって、本発明によれば、式Ｉの化合物を有効量で動物に投与することを
含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法が得られる。サイトカ
インの生合成を誘導するのに効果的な化合物量は、単球、マクロファージ、樹状
細胞およびＢ細胞などの１種またはそれ以上の細胞型が、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−
α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１種またはそれ以
上のサイトカインを、当該サイトカインのバックグラウンドレベルを上回る量で
産生させるのに十分な量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな
要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。また、本発明に
よれば、式Ｉの化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてウイ
ルス感染を治療する方法ならびに動物において腫瘍性疾患を治療する方法が得ら
れる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物の
場合と比較して、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルスの生成速度および死亡
率などのウイルス感染を示す１つまたはそれ以上の徴候が減少する量である。正
確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、１００ｎｇ
／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ
の用量であると思われる。腫瘍性の状態を治療するのに有効な化合物量は、腫瘍
の大きさまたは腫瘍病巣の数を低減させる量である。ここでも正確な量は従来技
術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量である
と思われる。

【００４９】 以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明する。これらの実施例はい
ずれも一例にすぎず、本発明を何ら限定するものではない。

【００５０】 実施例 実施例１ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンア
ミド

【化１１】 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）と
、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏ
ｌ）との混合物に、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリド（
１．８２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩攪
拌しておいた。透明な溶液が得られるまで反応混合物にメタノールを添加した。
反応混合物にシリカゲルを加え、続いて溶媒を除去した。シリカゲルをカラムに
入れ、クロロホルムを用いてクロロホルム：メタノールが９：１になるまで段階
勾配的に溶出した。このようにして得られた生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよび脱イオン水から再結晶化したところ、Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２
−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−
（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド２．５ｇが融点２２３〜２
２４℃の黄色の結晶性固形物として得られた。Ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ ₆ Ｏ₂Ｓについて算出： ％Ｃ， ６６．１５； ％Ｈ， ６．６６； ％Ｎ，
１５．４３； Ｆｏｕｎｄ： ％Ｃ， ６６．３６； ％Ｈ， ６．３４； ％
Ｎ， １５．２３

【００５１】 実施例２ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル
）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド

【化１２】 １−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ア
ミン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁
液を６０℃まで温め、アミンを溶解した。この溶液を約３０℃まで冷却し、続い
て５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリド（０．５ｇ、１．８
ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１時間後、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレン
スルホニルクロリド０．３ｇを添加した。反応混合物を６０℃まで温め、その温
度で一晩保持した。反応混合物を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸プロピルから
再結晶化し、Ｎ¹−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンア
ミドを融点２００〜２０１℃の固形物として得た。

【００５２】 実施例３ Ｎ²−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド

【化１３】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（４０ｍＬ
）と、ピリジン（０．８ｍＬ）との攪拌溶液に、２−チオフェンスルホニルクロ
リド（ジクロロメタン１０ｍＬ中０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
物を室温にて数時間保持した後、さらに２−チオフェンスルホニルクロリド（０
．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩保持し、ｉｎ ｖａｃｕｏ
にて濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、９：１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、生成物を含む画分を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃
縮したところ、Ｎ²−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド０．２
ｇが融点１３７．５〜１４１．５℃のオフホワイトの粉末として得られた。¹Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．００ （ｄ， Ｊ
＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １．３ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ
， Ｊ＝８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝３．
７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４
（ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８
−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ
）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３４６７， ３３６１， ３１６７， ３０９１，
２９５７， ２９３３， ２８７０， １６４４， １６１７， １５８５，
１５３３， １４７８， １４０５， １３３６， １１５４， １０９５，
１０１４， ８５４， ７６１， ７３３ ｃｍ^-1； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ
４５７．１６０６ （４５７．１６０６ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅
Ｏ₂Ｓ₂）； Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₂： Ｃ， ５
７．７４； Ｈ， ５．９５； Ｎ， １５．３０． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５
７．５０； Ｈ， ５．９８； Ｎ， １５．１５．

【００５３】 実施例４ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
−１−イル）ブチル］フェニルメタンスルホンアミド

【化１４】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１１５
ｍＬ）と、ピリジン（１ｍＬ）との攪拌溶液に、α−トルエンスルホニルクロリ
ド（ジクロロメタン１０ｍＬ中０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物
を室温にて４時間保持した後、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール、
Ｒｆ０．１６）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、飽和重炭酸塩水溶
液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。ジクロロ
メタン／ジエチルエーテルからの最終再結晶化によって、Ｎ−［４−（４−アミ
ノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］
フェニルメタンスルホンアミド０．６５ｇが融点１９７．０〜１９９．５℃の白
色の結晶性固形物として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２
（ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ，
Ｊ＝７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２３ （ｍ， ７Ｈ
）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒｏ
ａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４
．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３−１．４２
（ｍ， ８Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＩＲ
（ＫＢｒ） ３４６０， ３２９３， ３２２６， ３１５８， ２９５５，
２９３１， ２８６７， １６３２， １５８６， １５３４， １４８２，
１４３７， １３８９， １３３１， １１５２， １０９４， ７５２，
７００ ｃｍ^-1； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４６５．２２０４ （４６５．２
１９８ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ）； Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ： Ｃ， ６４．４９； Ｈ， ６．７１； Ｎ，
１５．０４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６４．１５； Ｈ， ６．７１； Ｎ，
１５．００

【００５４】 実施例５ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド

【化１５】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１４０ｍ
Ｌ）と、ピリジン（０．８ｍＬ）との攪拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド
（ジクロロメタン１０ｍＬ中０．４５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
物を室温にて４時間保持した後、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール
、Ｒ_f０．２８）で精製した後、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶
化したところ、Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド１．１４
ｇが融点７５．５〜７９．０℃の白色の粉末として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （
５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２， ２Ｈ）， ７．６３−７．
５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １
Ｈ）， ６．４３ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ＝７
．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．４
０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； Ｍ
Ｓ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４５１．２０３６ （４５１．２０４２ ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓ）； Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅
Ｏ₂Ｓ： Ｃ， ６３．８３； Ｈ， ６．４７； Ｎ， １５．５１． Ｆｏ
ｕｎｄ： Ｃ， ６３．８９； Ｈ， ６．４２； Ｎ， １５．３０

【００５５】 実施例６ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

【化１６】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２００ｍＬ
）との攪拌溶液に、メタンスルホン酸無水物（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴
下した。数分以内で沈殿物が形成された。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、
残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。画分を分離し
、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮し、粗生成物を白色の固形
物として得た。酢酸メチルから再結晶化したところ、Ｎ−［４−（４−アミノ−
２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタ
ンスルホンアミドが融点１９５．１〜１９６．０℃の白色の結晶性固形物として
得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．０４
（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３，
１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ＝７．５， １．１ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ＝７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．９９ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒｏａ
ｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．
０２−２．８６ （ｍ， ７Ｈ）， １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２
（ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９
６ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３３４８，
３２９９， ３１５２， ２９５２， ２９３１， ２８６９， １６４２，
１５８４， １５３０， １４８０， １３２３， １１５５， １１４２，
１０９４， ９８２， ７６５ ｃｍ^-1； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３８９．
１８８９ （３８９．１８８５ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ）；
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ： Ｃ， ５８．５９； Ｈ
， ６．９９； Ｎ， １７．９８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５８．２６； Ｈ
， ６．６４； Ｎ， １７．６９

【００５６】 実施例７ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

【化１７】 実施例５の汎用的な方法を利用して、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
と１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミンとを混合した。Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベ
ンゼンスルホンアミドを融点１７６．０〜１７８．２℃の塩酸塩（白色固形物）
として単離した。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８
．７０ （ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ８．４９−８．４２ （ｍ
， ２Ｈ）， ８．２１−８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ
＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７
１ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９
４ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １
．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０〜１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６
（ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３０９６， ２
９５４， ２８６９， ２７７１， １６７１， １６０７， １５２８， １
３５１， １３３５， １１６３， １１２８， １０８３， ８７９， ７５
８， ７３５， ６７２， ６６１ ｃｍ^-1； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４９
６．１８９７ （４９６．１８９３ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ）
． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ＊ＨＣｌ＊Ｈ₂Ｏ： Ｃ
， ５２．３１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， １５．２５． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ
， ５２．２６； Ｈ， ５．４６； Ｎ， １５．０９

【００５７】 実施例８ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−３−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

【化１８】 Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（
０．４ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の１０％パラ
ジウム炭素（０．０８５ｇ）を充填した。反応物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ；
３．４４×１０⁵Ｐａ）におき、Ｐａｒｒ装置にて２時間振盪した。反応混合物
を濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去した。固体生成物を２−プロパノー
ルから再結晶化したところ、Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−アミノ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド塩酸塩０．１８ｇが融点１１０．２℃（分解点）のオフホワイ
トの結晶性固形物として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆） δ ８．７０ （ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ８．２
２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５
９ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝５．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９
５ （ｔ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．６３ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝７．
５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．７７ （ｑ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ４Ｈ），
１．６０〜１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３３１３， ３１３５， ２９５７， ２
８７０， ２７８２， １６７１， １５９９， １４８５， １４５４， １
３１３， １１５５， １０８４， ７５４， ６８６ ｃｍ^-1； ＭＳ （Ｅ
Ｉ） ｍ／ｅ ４６６．２１５０ （４６６．２１５１ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ）． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ＊Ｈ
Ｃｌ＊０．２５Ｈ₂Ｏ： Ｃ， ５６．７９； Ｈ， ６．２６； Ｎ， １６
．５６； Ｃｌ， ６．９８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５６．８７； Ｈ， ６
．２２； Ｎ， １６．１９； Ｃｌ， ７．２２

【００５８】 実施例９ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

【化１９】 実施例５の汎用的な方法を利用して、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
と１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミンとを混合した。Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベ
ンゼンスルホンアミドを融点９６．０℃（分解点）の塩酸塩（白色固形物）とし
て単離した。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．７
０ （ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ８．３８−８．３４ （ｍ，
２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ
， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−７．９９ （ｍ， ２Ｈ），
７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ＝７
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５５ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝７
．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｑ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑ，
Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３
Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３２８３， ３１００， ２９５７， ２８７０，
２７８２， １６７０， １６０６， １５２８， １３４７， １３１１，
１１６２， １０９２， ８５４， ７４６， ７３７， ６８６ ｃｍ^-1；
ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４９６．１９０２ （４９６．１８９３ ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ）． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₈ Ｎ₆Ｏ₄Ｓ＊ＨＣｌ＊０．８５Ｈ₂Ｏ： Ｃ， ５２．５７； Ｈ， ５．６４；
Ｎ， １５．３３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５２．５７； Ｈ， ５．４６；
Ｎ， １５．３３

【００５９】 実施例１０ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−４−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

【化２０】 Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（
０．３８ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の１０％パ
ラジウム炭素（０．０８５ｇ）を充填した。反応物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ
；３．４４×１０⁵Ｐａ））におき、Ｐａｒｒ装置にて２時間振盪した。反応混
合物を濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去した。固体生成物を２−プロパ
ノールから再結晶化したところ、Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−アミノ−１−ベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩０．３４ｇが融点２０３．１〜２０５．０℃のオフ
ホワイトの粉末として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ₆） δ ８．６５ （ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ８．２１
（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７
１ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ＝７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１
３ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．７
Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ
， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ
， ４Ｈ）， １．５８−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ
＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３４３０， ３３１６， ３
２１５， ３０４６， ２９５５， ２８６８， ２６７９， １６７１， １
５９４， １３３４， １１５７， １０９１， ８５１， ７７６， ７５９
ｃｍ^-1； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４６６．２１４５ （４６６．２１５１
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ）． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ＊ＨＣｌ： Ｃ， ５７．３０； Ｈ， ６．２１； Ｎ，
１６．７１． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５７．３６； Ｈ， ６．３１； Ｎ，
１６．２１

【００６０】 実施例１１ Ｎ⁵−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−５−イソキノリンスルホンアミド

【化２１】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１７５ｍＬ
）との攪拌溶液に、イソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩（ピリジン５
０ｍＬ中０．８３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。この溶液が明るい
黄色に変化したら、室温にて４時間保持した。イソキノリン−５−スルホニルク
ロリド塩酸塩をさらに０．１８ｇ加え、反応物をさらに６０時間保持した。黄色
の溶液をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液と水とを用いて連続的に洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濾過してｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール）で精製したと
ころ、Ｎ⁵−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
キノリン−１−イル）ブチル］−５−イソキノリンスルホンアミド０．７ｇが融
点９６．０℃（分解点）の白色の結晶性固形物として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ９．４４ （ｄ， Ｊ＝０．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４（ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１
−８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， １．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９
２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ＝７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４１ （ｄｔ， Ｊ＝７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２
２ （ｄｔ， Ｊ＝７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒｏ
ａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．８６−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．６３ （ｍ， ４Ｈ），
１．５０〜１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５０２．２１５１ （５０２．２１
５１ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ）． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ： Ｃ， ６４．５２； Ｈ， ６．０２； Ｎ， １
６．７２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６４．０３； Ｈ， ６．０３； Ｎ， １
６．５５

【００６１】 実施例１２ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド

【化２２】 １−（４−アミノブチル）−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、ジク
ロロメタン（７５ｍＬ）と、アセトニトリル（１００ｍＬ）との攪拌溶液に、メ
タンスルホン酸無水物（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室
温にて６０時間保持した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール）
で精製した。生成物を含有する画分を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮したところ、Ｎ−［４−（４−ア
ミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド０．３ｇが融点７８．１〜７９．５
℃の白色の固形物として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２
（ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １
Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ＝５．
７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６
．５８ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ
）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７
（ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ）
ｍ／ｅ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）

【００６２】 実施例１３ Ｎ¹−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−ｙ）
ブチル］−１−ブタンスルホンアミド

【化２３】 ねじ蓋のついた試験管中にて１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．３ｍｇ、３６μｍｏｌ）をジクロロメタ
ン１０ｍＬに溶解した溶液を−５℃まで冷却した。添加時と添加後さらに１５秒
間アルゴン気泡を混合物に通しながら、ブタンスルホニルクロリド（４５μｍｏ
ｌ）をジクロロメタンに溶解した０．３Ｍの溶液を添加した。混合物を−５℃に
て一晩放置した。アミノメチルポリスチレン樹脂（約９０ｍｇ、０．６２ｍｅｑ
／ｇ、１００〜２００メッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）を添加し、混合物を温めて還流
し、約６００ｒｐｍで３時間振盪した。この混合物をポリプレップカラム（Ｂｉ
ｏ−Ｒａｄ ＃７３１−１５５０）で濾過し、樹脂を除去した。溶媒をｉｎ ｖ
ａｃｕｏにて除去し、Ｇｉｌｓｏｎシステム（Ｒａｉｎｉｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒ
ｂ Ｃ１８カラム、２１．４×２５０ｍｍ、粒度８ミクロン、細孔６０Ａ、１０
ｍＬ／分、Ｂを２５分かけて２％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で５分間
保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／ア
セトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）にてセミ分取
用ＨＰＬＣで残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／Ｍ
Ｓで分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥した。固形物を約３ｍＬ
の２：１ジクロロメタン−メタノールに溶解し、ジイソプロピルアミノメチル−
ポリスチレン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ ＰＳ−ＤＩＥＡ、３．８６ｍｍｏｌ／ｇ
）約８０ｍｇ（３００μｍｏｌ）と共に〜２時間振盪し、遊離アミンを遊離させ
た後、濾過してｉｎ ｖａｃｕｏにて乾燥させ、生成物を固形物として得た。Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３７６．１６（Ｍ＋Ｈ）。

【００６３】 実施例１４ Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−４
−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド

【化２４】 実施例５の汎用的な方法を利用して、１−（４−アミノブチル）−２−（２−
メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−４−アミンと４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとを混合
した。４：１のｎ−酢酸プロピル／メタノールから再結晶化し、Ｎ¹−｛４−［
４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−４−フルオロ−１
−ベンゼンスルホンアミドを融点１９１．０〜１９３．０℃の白色の結晶性固形
物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．
８６−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ），
７．４５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２
Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ，
２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｒｏａ
ｄ ｓ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）
； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｅ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）。Ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃａ
ｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₃₀ＦＮ₅Ｏ₃Ｓ： ％Ｃ， ５８．０９； ％
Ｈ， ６．３６； ％Ｎ， １４．７３； Ｆｏｕｎｄ： ％Ｃ， ５８．３７
； ％Ｈ， ６．３５； ％Ｎ， １４．６０

【００６４】 実施例１５ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド

【化２５】 パートＡ 塩化ベンゾイル（５．３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）に溶解した溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノキノリン−
４−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート（１２．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、周囲温度にて徐々に添加した
。反応混合物を周囲温度にて一晩保持した。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させ
たところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛［３−（ベンゾイルアミノ）キノリン
−４−イル］アミノ｝ブチル）カルバメート塩酸塩１１．０ｇが白色の固形物と
して得られた。

【００６５】 パートＢ パートＡで得られた物質をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した溶液にトリエ
チルアミン（７．２６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら２日間加
熱した。反応混合物を濃縮し、橙色のシロップを得た。ＨＰＬＣ質量分析によっ
て、このシロップに所望の生成物と開始材料とが含まれていることが分かった。
このシロップをジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた後、氷浴中にて冷却した
。トリエチルアミン（５ｍＬ）と塩化ベンゾイル（１．９ｍＬ）とを添加した。
反応混合物を周囲温度にて２日間保持し、２日目の時点でＨＰＬＣによる分析を
行ったところ、反応が終了していないことが明らかになった。反応混合物を真空
下で濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に加え、トリエチ
ルアミン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩還流しながら加熱した。反応混
合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；１０％メ
タノール−ジクロロメタンで溶出）によって残渣を精製した。生成物を含有する
画分を混合し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化したとこ
ろ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート６．７ｇが融点１５８〜１５９℃
の固形物として得られた。

【００６６】 パートＣ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート（６．５６ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した溶液に、３−クロロペルオキシ安
息香酸（６５％を１．０５等量）少量を徐々に添加した。３時間後、１％炭酸水
素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて反応物を急冷した。層を分離し、水
性層をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。有機画分を混合し、硫酸マ
グネシウム上にて乾燥させ、真空下で濃縮して淡い橙色のシロップを得た。ジエ
チルエーテルを用いて上記のシロップを粉末化したところ、１−［４−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバミル）ブチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］キノリン−５Ｎ−オキシド６．８ｇが融点１７８〜１８１℃の淡黄褐色の固形
分として得られた。

【００６７】 パートＤ １−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ブチル］−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（６．８ｇ、１５．７５ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を氷浴中にて冷却した。
濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を添加した。３０分間の時間をかけて塩化ト
シル（３．０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）少量を添加した。反応混合物を一晩周囲
温度まで温めた。反応物を水（３５０ｍＬ）で急冷した。層を分離し、水性層を
ジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、硫酸マグネシウム上にて乾燥さ
せ、真空下で濃縮して、黄褐色の固形物を得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィ（１０％メタノール−ジクロロメタンでシリカゲル溶出）によって精製
したところ、生成物４．８ｇが得られた。この物質のバルクを次のステップに利
用した。少量をトルエンから再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−ア
ミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチ
ル］カルバメートを融点１８２〜１８３℃の固形物として得た。Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ： Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂について算出： ％Ｃ， ６９．５８； ％Ｈ， ６．７
７； ％Ｎ， １６．２２； Ｆｏｕｎｄ： ％Ｃ， ６９．８６； ％Ｈ，
６．９５； ％Ｎ， １５．８０

【００６８】 パートＥ パートＤで得られた物質をメタノール（１５ｍＬ）と１Ｎの塩酸（１００ｍＬ
）とに溶解し、還流しながら２時間加熱した。反応混合物を約５０ｍＬの量にな
るまで真空下で濃縮した。濃水酸化アンモニウムを添加してｐＨを１２に調節し
ても沈殿物は生成されなかった。１Ｎの塩酸を用いてｐＨを７に調節した。混合
物をジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した。水性層を乾燥する
まで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、還流クロロホルムを用いて３６
時間連続的に抽出した。クロロホルム抽出物を真空下で濃縮し、明るい黄褐色の
固形物を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶化したところ、１−（４−
アミノブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−
アミン２．５ｇが融点１７５〜１７７℃のオフホワイトの固形物として得られた
。Ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅について算出： ％Ｃ， ７２．４８；
％Ｈ， ６．３９； ％Ｎ， ２１．１３； Ｆｏｕｎｄ： ％Ｃ， ７２．７
２； ％Ｈ， ６．３２； ％Ｎ， ２０．７１

【００６９】 パートＦ １−（４−アミノブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン−４−アミン（０．３３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（
３５ｍＬ）に溶解し、溶液を４℃まで冷却した。４−フルオロベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．１９４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ
）に溶解した溶液を徐々に添加した。週末をとおして反応物を徐々に周囲温度ま
で温めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応物を急冷した。層を分離し
、有機層を濃縮して淡い黄色の固形物を得た。この物質をイソプロピルアルコー
ルから再結晶化した後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％メタ
ノール−ジクロロメタンで溶出）で精製した。純な画分を混合して濃縮した。残
渣をイソプロピルアルコールから再結晶化したところ、Ｎ−［４−（４−アミノ
−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］
−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド０．２ｇが融点２１４〜２１６℃
の淡い黄色の固形物として得られた。Ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃ₂₆Ｈ₂₄ＦＮ₅Ｏ₂Ｓ
について算出： ％Ｃ， ６３．７９； ％Ｈ， ４．９４； ％Ｎ， １４．
３０； Ｆｏｕｎｄ： ％Ｃ， ６３．１９； ％Ｈ， ４．８５； ％Ｎ，
１３．９０。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ Ｍ＋１ ＝ ４９０．２

【００７０】 実施例１６ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

【化２６】 実施例１５のパートＦの汎用的な方法を利用して１−（４−アミノブチル）−
２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３３
１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物と反応させたところ、Ｎ−［
４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１
−イル）ブチル］メタンスルホンアミド０．１４ｇが融点２３４〜２３５℃の白
色の固形物として得られた。質量スペクトルＭ＋１＝４１０．２。

【００７１】 実施例１７〜３３ 上記の反応スキームＩＩにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合
物を調製した。

【００７２】 １−（２−アミノエチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた
。ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、１．２ｅｑ）と、ジクロロメタン（
１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．１ｅｑ）とを、この順序で添加した。バ
イアルを約２時間シェーカーに入れておき、続いて約０．５時間ソニケーターに
入れておいた。反応混合物を周囲温度にて一晩放置し、ＬＣ／ＭＳで分析したと
ころ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分
取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、
粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出
、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％
トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収
を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ
によって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホン
アミドのトリフルオロアセテート塩を得た。

【００７３】

【表１】

【００７４】

【表２】

【００７５】

【表３】

【００７６】

【表４】

【００７７】 実施例３４ Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート

【化２７】 スルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物１．１等量を用いたこ
と以外は上記の実施例１７〜３３の方法を用いて、この化合物を調製した。（観
察された質量＝３６２．２）

【００７８】 実施例３５ Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
−１−イル）エチル］トリフルオロメタンスルホンアミドトリフルオロアセテー
ト

【化２８】 スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．１等
量を用いたこと以外は上記の実施例１７〜３３の方法を用いて、この化合物を調
製した。（観察された質量＝４１６．１）

【００７９】 実施例３６〜４８ 上記の反応スキームＩＩにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合
物を調製した。

【００８０】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた
。ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、１．０ｅｑ）と、ジクロロメタン（
１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．０ｅｑ）とを、この順序で添加した。バ
イアルを約３０分間シェーカーに入れておき、この時点でほとんどすべての物質
が溶液状になった。若干の時間が経過した後、沈殿物が形成された。少量のメタ
ノールを添加し、沈殿物を溶解させた。反応混合物をさらに１時間シェーカーに
入れたままにし、続いて約０．５時間ソニケーターに入れた。反応混合物をＬＣ
／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶
媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８カラム、３
５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から
９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸
／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを
検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬ
Ｃ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥
し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。

【００８１】

【表５】

【００８２】 実施例４１〜５２ 上記の反応スキームＩＩにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合
物を調製した。

【００８３】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた
。ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、１．０ｅｑ）と、ジクロロメタン（
１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．０ｅｑ）とを、この順序で添加した。バ
イアルを周囲温度にて約６０分間ソニケーターに入れておいた。反応混合物をＬ
Ｃ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。
溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８カラム、
３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％か
ら９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢
酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピーク
を検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分を
ＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾
燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。

【００８４】

【表６】

【００８５】

【表７】

【００８６】

【表８】

【００８７】 実施例５３ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
−１−イル）ブチル］トリフルオロメタンスルホンアミドトリフルオロアセテー
ト

【化２９】 スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０等
量を用いたこと以外は上記の実施例４１〜５２の方法を用いて、この化合物を調
製した。（観察された質量＝４４４．１）

【００８８】 実施例５４〜７１ 上記の反応スキームＩＶにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合
物を調製した。

【００８９】 パートＡ １−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ア
ミン（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）に溶
解した溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉ
（３．４４×１０⁵Ｐａ）の水素雰囲気下においた。１週間後、質量スペクトル
分析を行ったところ、開始材料とテトラヒドロ生成物の両方が存在していること
が明らかになった。反応混合物に新鮮な触媒を追加し、５０ｐｓｉ（３．４４×
１０⁵Ｐａ）にて水素化を継続した。２週間後、反応混合物を濾過して触媒を除
去した。濾液を真空下にて濃縮した。残渣を１Ｎの塩酸（１２０ｍＬ）に溶解し
、この溶液を周囲温度にて１時間攪拌した。５０％水酸化ナトリウムを加えて溶
液を塩基性（ｐＨ１０）にし、続いてジクロロメタンで抽出（５×１００ｍＬ）
した。抽出物を混合し、真空下にて濃縮したところ、１−（４−アミノブチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４
−アミン２．０８ｇが白色の固形物として得られた。

【００９０】 パートＢ １−（４−アミノブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容
のバイアルに入れた。ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、１．２ｅｑ）と
、ジクロロメタン（１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．１ｅｑ）とを、この
順序で添加した。バイアルを約６時間シェーカーに入れておいた。反応混合物を
周囲温度にて一晩放置し、ＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成さ
れていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌ
ｌ Ｐａｋ Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／
分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、
Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニ
トリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。
セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分
を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテ
ート塩を得た。

【００９１】

【表９】

【００９２】

【表１０】

【００９３】

【表１１】

【００９４】

【表１２】

【００９５】

【表１３】

【００９６】 実施例７２ Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドトリフルオロア
セテート

【化３０】 スルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物１．１等量を用いたこ
と以外は上記の実施例５４〜７１の方法を用いて、この化合物を調製した。（観
察された質量＝３３８．２）

【００９７】 実施例７３〜２０１ 上記の反応スキームＩＩの合成方法に従って、以下の汎用的な方法を用いて、
以下の表に示す化合物を調製した。

【００９８】 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を２ドラム
（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジクロロメタン（〜１ｍＬ）に溶解した
ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｅｑ）を添加した。ジクロロメタン（〜１
ｍＬ）に溶解したスルホニルクロリド（１．１ｅｑ）を含有する溶液を添加した
。このバイアルを周囲温度にて約２〜１６（通常２）時間シェーカーに入れてお
いた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されてい
ることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐ
ａｋ Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂ
を１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０
．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分
取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合
して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩
を得た。

【００９９】

【表１４】

【０１００】

【表１５】

【０１０１】

【表１６】

【０１０２】

【表１７】

【０１０３】

【表１８】

【０１０４】

【表１９】

【０１０５】

【表２０】

【０１０６】

【表２１】

【０１０７】

【表２２】

【０１０８】

【表２３】

【０１０９】

【表２４】

【０１１０】

【表２５】

【０１１１】

【表２６】

【０１１２】

【表２７】

【０１１３】

【表２８】

【０１１４】

【表２９】

【０１１５】

【表３０】

【０１１６】

【表３１】

【０１１７】

【表３２】

【０１１８】

【表３３】

【０１１９】

【表３４】

【０１２０】

【表３５】

【０１２１】

【表３６】

【０１２２】

【表３７】

【０１２３】

【表３８】

【０１２４】

【表３９】

【０１２５】

【表４０】

【０１２６】

【表４１】

【０１２７】

【表４２】

【０１２８】

【表４３】

【０１２９】 実施例２０２〜２１３ 上記の反応スキームＶＩの合成方法によって、以下の表に示す実施例を調製し
た。

【０１３０】 パートＡ テトラヒドロキノリンアミン開始材料を以下のようにして調製した。

【０１３１】 １−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−４−アミン（２．２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００
ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加した。Ｐａｒｒ装置
にて５０ｐｓｉ（３．４４×１０⁵Ｐａ）で６日間かけて反応混合物を水素化し
た。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ
の塩酸（１００ｍＬ）と混合し、蒸気浴上にて２時間加熱した。混合物を冷却し
、水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽
出物を真空下にて濃縮し、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７，８
，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融
点６３〜６７℃の固形物として得た。

【０１３２】 １−（４−アミノブチル）−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−４−アミン（７．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸
（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加した。Ｐａ
ｒｒ装置にて５０ｐｓｉ（３．４４×１０⁵Ｐａ）で反応混合物を水素化した。
反応の進行をＬＣ／ＭＳで監視した。反応開始から７日目、１１日目および１７
日目に触媒を追加した。２５日後に反応が終了した。Ｃｅｌｉｔｅ^(R)フィルタ
エイドの層を通して反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し
た。残渣を１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）と混合し、一晩攪拌した。水酸化アンモニ
ウムを用いて混合物を塩基性に（ｐＨ＝１１）にした後、ジクロロメタンで抽出
（３×３００ｍＬ）した。抽出物同士を混合し、真空下で濃縮したところ、１−
（４−アミノブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メトキシエチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．５ｇが固形物として得
られた。

【０１３３】 パートＢ 上記の実施例７３〜２０１で説明した汎用的な方法を利用して、パートＡで得
られたテトラヒドロイミダゾキノリンアミンを適当なスルホニルクロリドと反応
させ、所望のスルホンアミドを得た。

【０１３４】

【表４４】

【０１３５】

【表４５】

【０１３６】

【表４６】

【０１３７】 実施例２１４ Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（２−メトキシ
エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタン
スルホンアミドトリフルオロアセテート

【化３１】 スルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物を用いたこと以外は上
記の実施例２０２〜２１３の方法を用いて、この化合物を調製した。

【０１３８】 実施例２１５ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジメチルイソオ
キサゾロ−４−スルホンアミドトリフルオロアセテート

【化３２】 パートＡ 実施例ＤＣ００１の汎用的な方法を利用して、１−（４−アミノブチル）−２
−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミ
ンを３，５−ジメチルオキサゾール−４−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−
［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３，５−ジメチルイソオキサゾロ−４−ス
ルホンアミドトリフルオロアセテートを得た。

【０１３９】 パートＢ パートＡで得られた物質（２５．４ｍｇ）をジメチルホルムアミドに溶解した
溶液に、水素化ナトリウム（５．８ｍｇ）を添加した。ヨードメタン（３．２μ
Ｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて２時間振盪した。反応混合物をＬＣ／
ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒
を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８カラム、３５
ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９
５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／
水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検
出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ
−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し
た。Ｂを１０分ではなく６０分かけて５％から９５％まで勾配溶出した以外は同
一の条件を使用して、凍結乾燥後の物質に対してセミ分取用ＨＰＬＣによって２
回目の精製を行った。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによっ
て分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のアミドのトリフ
ルオロアセテート塩を得た。

【０１４０】 実施例２１６ Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルトリフルオロメタンスルホ
ンアミドトリフルオロアセテート

【化３３】 パートＡのスルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水
物を用いたこと以外は上記の実施例２１５の汎用的な方法を用いて、この化合物
を調製した。

【０１４１】 実施例２１７〜２２１ 以下の汎用的な方法を用いて、以下の表に示す実施例を調製した。１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは６，７，８，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を２ドラム
（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジクロロメタン（２ｍＬ）とジイソプロ
ピルエチルアミン（１．２ｅｑ）とを添加した。ジメチル塩化スルファモイル（
１．１ｅｑ）を添加した。バイアルを周囲温度にて約２〜４時間シェーカーに入
れておいた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成さ
れていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌ
ｌ Ｐａｋ Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／
分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、
Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニ
トリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。
セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分
を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルファミドのトリフルオロアセテー
ト塩を得た。

【０１４２】

【表４７】

【０１４３】 実施例２２２〜２２８ 上記の反応スキームＶにて示す合成方法によって、以下の表に示す実施例を調
製した。

【０１４４】 １−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容の
バイアルに入れた。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９ｍｇ、１．０ｅｑ）
とジクロロメタン（８００μＬ）とを添加した。バイアルを封止し、ドライアイ
ス／アセトン浴中にて−７８℃まで冷却した。塩化スルフリル（ジクロロメタン
に溶解して１Ｍを１８６μＬ）を添加した。バイアルを約３０分間シェーカーに
入れた後、再度−７８℃まで冷却した。式Ｒ₄Ｒ₅ＮＨのアミン（２．０ｅｑ）と
、トリエチルアミン（２．０ｅｑ）と、ジクロロメタン（１ｍＬ）とを別のバイ
アルに仕込み、−７８℃まで冷却した。アミン／トリエチルアミン溶液を第１の
バイアルに添加した。バイアルを周囲温度にて約１時間シェーカーに入れておい
た。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されている
ことが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａ
ｋ Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを
１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．
１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、
２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取
用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合し
て減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルファミドのトリフルオロアセテート塩を得
た。

【０１４５】

【表４８】

【０１４６】

【表４９】

【０１４７】 実施例２２９〜２３１ 式Ｒ₄Ｒ₅ＮＨのアミンを塩化スルフリルと反応させ、塩化スルファモイル中間
体を得た上で、これを２．０等量の１−（４−アミノブチル）−２−（２−メト
キシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと反応させ
たこと以外は上記の実施例２２２〜２２８の方法を用いて、以下の表に示す実施
例を調製した。

【０１４８】

【表５０】

【０１４９】 ヒトの細胞におけるサイトカインの誘導 ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト血球系を用いて本発明の化合物によるサイトカイン
誘導を評価した。Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ． ａｌ．、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ
Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍ
ｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋ
ｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（１９９５年９月）に記載
されているように、活性は培地に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因
子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）についての測定値に基づいて求めたも
のである。

【０１５０】 培養用血球の調製 静脈穿刺によって健常なヒトのドナーからＥＤＴＡ真空採血管に全血を採取す
る。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ^(R)−１０７７（ミネソタ州セントルイスのＳｉｇｍ
ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた密度勾配遠心法によって末梢血単核球（ＰＢ
ＭＣ）を全血から分離する。１０％胎仔ウシ血清と、２ｍＭＬ−グルタミンと、
１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液とを含有するＲＰＭＩ １６４０培地
（ＲＰＭＩ完全培地）に３〜４×１０⁶個／ｍＬでＰＢＭＣを懸濁させる。被検
化合物を含有する同量のＲＰＭＩ完全培地の入った４８ウェルの平底滅菌組織培
養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのＣｏｓｔａｒまたはニュージャ
ージー州リンカーンパークのＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒ
ｅ）にＰＢＭＣ懸濁液を添加する。

【０１５１】 化合物の調製 化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。このとき、ＤＭＳ
Ｏ濃度が培養ウェルに添加するときの最終濃度である１％を超えないようにする
。

【０１５２】 インキュベーション ＲＰＭＩ完全培地の入った第１のウェルに被検化合物の溶液を６０μＭ添加し
、段階（３倍または１０倍）希釈液を生成する。次に、被検化合物濃度が所望の
範囲になるようにＰＢＭＣ懸濁液を同量ずつウェルに添加する。ＰＢＭＣ懸濁液
の最終濃度は１．５〜２×１０⁶個／ｍＬである。プレートを滅菌したプラスチ
ックの蓋で覆い、静かに混合して５％二酸化炭素雰囲気中にて１８〜２４時間３
７℃でインキュベートする。

【０１５３】 分離 インキュベーション後、プレートを５〜１０分間１０００ｒｐｍ（〜２００×
ｇ）で４℃にて遠心する。ポリプロピレン製の滅菌ピペットを用いて細胞培養上
清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−
３０〜−７０℃に保持する。ＥＬＩＳＡによって試料のインターフェロン（α）
と腫瘍壊死因子（α）を分析する。

【０１５４】 ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析 ニュージャージー州ニューブランズウィックのＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手したヒトＭｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓキッ
トを使用し、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）の濃度を求める。

【０１５５】 マサチューセッツ州ケンブリッジのＧｅｎｚｙｍｅ、ミネソタ州ミネアポリス
のＲ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓまたはカリフォルニア州サンディエゴのＰｈａｒ
ｍｉｎｇｅｎから入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて腫瘍壊死因子（α）（Ｔ
ＮＦ）の濃度を求める。

【０１５６】 インターフェロンが誘導されることが明らかになった最小濃度と、腫瘍壊死因
子が誘導されることが明らかになった最小濃度とを化合物ごとに以下の表に列挙
する。「＊＊」は、試験濃度（０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０
および３０μＭ）のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示す。「＊
＊＊」は、試験濃度（０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１および
１０μＭ）のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示す。

【０１５７】

【表５１】

【０１５８】

【表５２】

【０１５９】

【表５３】

【０１６０】

【表５４】

【０１６１】 以上、いくつかの実施形態を参照して本発明について説明したが、上述した詳
細な説明および実施例は理解を高める目的でのみ提示されているものであり、そ
こから不必要に限定をするものではない。当業者であれば、本発明の趣旨および
範囲を逸脱することなく上述した実施形態に対して多くの変更を施し得ることを
理解できよう。したがって、本発明の範囲は、本願明細書で説明した組成物およ
び構造の逐一詳細ではなく、請求の範囲に記載の内容によってのみ限定されるも
のである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 リンドストロム，カイル ジェイ． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427 (72)発明者 メリル，ブライオン エー． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427 (72)発明者 ライス，マイケル ジェイ． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427 Ｆターム(参考） 4C065 AA18 BB06 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ07 KK02 LL01 PP02 PP03 PP06 PP15 PP16 PP17 PP19 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 GA07 GA09 GA10 GA12 MA04 MA52 MA55 ZB26 ZB33 ZC61

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ₁は、−アルキル−ＮＲ₃−ＳＯ₂−Ｘ−Ｒ₄または−アルケニル−ＮＲ₃−Ｓ
   Ｏ₂−Ｘ−Ｒ₄であり、 Ｘは結合または−ＮＲ₅−であり、 Ｒ₄は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケ
   ニルでありその各々は、 −アルキル； −アルケニル； −アリール； −ヘテロアリール； −ヘテロシクリル； −置換シクロアルキル； −置換アリール； −置換ヘテロアリール； −置換ヘテロシクリル； −Ｏ−アルキル； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−アリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換アリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル； −ＣＯＯＨ； −ＣＯ−Ｏ−アルキル； −ＣＯ−アルキル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−アルキル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−アリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換アリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃Ｒ₃； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−Ｏ−アルキル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−アルキル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−アリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換アリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−ヘテロアリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換ヘテロアリール； −Ｎ₃； −ハロゲン； −ハロアルキル； −ハロアルコキシ； −ＣＯ−ハロアルキル； −ＣＯ−ハロアルコキシ； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＯＨ； −ＳＨ；および アルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合、オキソ； からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換されていても未
   置換であってもよく、 Ｒ₂は、 −水素； −アルキル； −アルケニル； −アリール； −置換アリール； −ヘテロアリール； −置換ヘテロアリール； −アルキル−アルキル； −アルキル−Ｏ−アルケニル；および −ＯＨ；−ハロゲン；−Ｎ（Ｒ₃）₂；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₃）₂；−ＣＯ−Ｃ_1〜10
   アルキル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1〜10アルキル；−Ｎ₃；−アリール；−置換アリール
   ；−ヘテロアリール；−置換ヘテロアリール；−ヘテロシクリル；−置換ヘテロ
   シクリル；−ＣＯ−アリール；−ＣＯ−（置換アリール）；−ＣＯ−ヘテロアリ
   ール；および−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）からなる群から選択される１種ま
   たはそれ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル； からなる群から選択され、 Ｒ₃は各々独立に、水素およびＣ_1〜10アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₅は、水素およびＣ_1〜10アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
   Ｒ₄とＲ₅との組み合わせで３〜７員環の複素環または置換複素環を形成でき、 ｎは０〜４であり、存在するＲは各々、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルコキシ
   、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される）で表
   される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｘが結合である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₃が各々水素である、請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が−（ＣＨ₂）_2〜4−ＮＲ₃−ＳＯ₂−Ｒ₄である、請求項
   ２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₄が、 −アルキル； −アルケニル； −アリール； −ヘテロアリール； −ヘテロシクリル； −置換アリール； −置換ヘテロアリール； −置換ヘテロシクリル； −Ｏ−アルキル； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−アリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換アリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル； −Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル； −ＣＯＯＨ； −ＣＯ−Ｏ−アルキル； −ＣＯ−アルキル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−アルキル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−アリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換アリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル； −Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃Ｒ₃； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−Ｏ−アルキル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−アルキル； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−アリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換アリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−ヘテロアリール； −（アルキル）_0〜1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換ヘテロアリール； −Ｎ₃； −ハロゲン； −ハロアルキル； −ハロアルコキシ； −ＣＯ−ハロアルコキシ； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＯＨ； −ＳＨ；および アルキルの場合、オキソ； からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換されているかまた
   は未置換である、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択
   される、請求項２に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₂が、水素；アルキル；アルキル−Ｏ−アルキル；（アル
   キル）_0〜1アリール、（アルキル）_0〜1−（置換アリール）；（アルキル）_0〜1 −ヘテロアリール；および（アルキル）_0〜1−（置換ヘテロアリール）からなる
   群から選択される、請求項２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₂が、水素、Ｃ_1〜4アルキルおよびＣ_1〜4アルキル−Ｏ−
   Ｃ_1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 点線で示す結合が存在しない、請求項２に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｘが−ＮＲ₅−である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ｎが０である、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₁が、−（ＣＨ₂）_2〜4−ＮＲ₃−ＳＯ₂−ＮＲ₅−Ｒ₄であ
    る、請求項１０に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₂が、水素；アルキル；アルキル−Ｏ−アルキル；（ア
    ルキル）_0〜1アリール、（アルキル）_0〜1−（置換アリール）；（アルキル）_{0
    〜1}−ヘテロアリール；および（アルキル）_0〜1−（置換ヘテロアリール）から
    なる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ₂が、水素、Ｃ_1〜4アルキルおよびＣ_1〜4アルキル−Ｏ
    −Ｃ_1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₄とＲ₅とが結合し、３〜７員環の複素環または置換複素
    環が形成される、請求項１０に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ₄とＲ₅とが結合し、置換または未置換のピロリジン、モ
    ルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環が形成される、請求
    項１０に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ₃が水素である、請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ₂が、水素；アルキル；アルキル−Ｏ−アルキル；（ア
    ルキル）_0〜1アリール、（アルキル）_0〜1−（置換アリール）；（アルキル）_{0
    〜1}−ヘテロアリール；および（アルキル）_0〜1−（置換ヘテロアリール）から
    なる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ₂が、水素、Ｃ_1〜4アルキル，およびＣ_1〜4アルキル−
    Ｏ−Ｃ_1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ₄およびＲ₅がアルキルである、請求項１０に記載の化合
    物。
21. 【請求項２１】 Ｒ₃が水素である、請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ₂が、水素；アルキル；アルキル−Ｏ−アルキル；（ア
    ルキル）_0〜1アリール、（アルキル）_0〜1−（置換アリール）；（アルキル）_{0
    〜1}−ヘテロアリール；および（アルキル）_0〜1−（置換ヘテロアリール）から
    なる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ₃が水素である、請求項１０に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｎ²−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−２−チオフェンスルホンアミド
    ； Ｎ¹−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）エチル］−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ⁸−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）エチル］−８−キノリンスルホンアミド； Ｎ¹−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）エチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホン
    アミド； Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
    ン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ⁸−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−８−キノリンスルホンアミド； Ｎ²−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド； Ｎ²−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド
    ； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ⁸−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−８−キノリンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−
    ナフタレンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５
    −ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド； Ｎ²−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
    ５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−２−チオフェンスルホンアミド； Ｎ¹−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
    ５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタ
    レンスルホンアミド； Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４
    ，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド； Ｎ²−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−２−チオフェンスルホンアミド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−５−（ジメチルアミノ）−１−ナ
    フタレンスルホンアミド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−４−フルオロ−１−ベンゼンスル
    ホンアミド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−３−フルオロ−１−ベンゼンスル
    ホンアミド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ⁸−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−８−キノリンスルホンアミド； Ｎ²−｛４−［４−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−２−チオフェンスルホンアミド
    ； Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ
    −イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
    ； Ｎ²−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンス
    ルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルア
    ミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド； Ｎ¹｛−４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−
    テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−
    １−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−
    テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−
    ５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド； Ｎ’−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
    ５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド； Ｎ’−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド； Ｎ’−｛４−［４−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
    ； Ｎ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
    スルファミド； Ｎ’−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−
    テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−
    Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド； Ｎ⁴−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−４−チオモルホリンスルホンアミ
    ド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［
    ４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−１−ピロリジンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−フルオロ−１
    −ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタ
    ンスルホンアミド；および Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４
    ，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝フェニル−メタンスルホンアミド； からなる群から選択される化合物。
25. 【請求項２５】 Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−
    ナフタレンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イ
    ル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド； Ｎ²−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
    ン−１−イル）ブチル］−フェニルメタンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
    ン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−３−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］−４−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ⁵−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
    ン−１−イル）ブチル］−５−イソキノリンスルホンアミド； Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４
    ，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］−メタンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イ
    ル）ブチル］−１−ブタンスルホンアミド； Ｎ¹−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−
    テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−
    ４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ¹−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
    ノリン−１−イル）ブチル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド；お
    よび Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
    リン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド； からなる群から選択される化合物。
26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物を治療有効量で含み、かつ、薬学
    的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
27. 【請求項２７】 請求項２に記載の化合物を治療有効量で含み、かつ、薬学
    的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
28. 【請求項２８】 請求項１０に記載の化合物を治療有効量で含み、かつ、薬
    学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物を有効量で動物に投与することを
    含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法。
30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物を有効量で動物に投与することを
    含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物を有効量で動物に投与することを
    含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
32. 【請求項３２】 請求項２に記載の化合物を有効量で動物に投与することを
    含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法。
33. 【請求項３３】 請求項２に記載の化合物を有効量で動物に投与することを
    含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
34. 【請求項３４】 請求項２に記載の化合物を有効量で動物に投与することを
    含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
35. 【請求項３５】 請求項１０に記載の化合物を有効量で動物に投与すること
    を含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法。
36. 【請求項３６】 請求項１０に記載の化合物を有効量で動物に投与すること
    を含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
37. 【請求項３７】 請求項１０に記載の化合物を有効量で動物に投与すること
    を含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。