JP2007521280A

JP2007521280A - スルホンアミド置換イミダゾキノリン

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Publication number: JP2007521280A
Application number: JP2006517711A
Authority: JP
Inventors: ダブリュ．グリースグラバー，ジョージ
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2007-08-02
Also published as: TW200514784A; ZA200600769B; AR044923A1; WO2005003064A3; KR20060035637A; RU2005138915A; AR044922A1; NZ544330A; EP1638566A4; TW200511992A; AU2004253929A1; CA2529322A1; CN1812789B; CN1812789A; WO2005003064A2; MXPA06000144A; BRPI0411916A; WO2005003065A3; WO2005003065A2; MY157827A

Abstract

スルホンアミド官能基を１位に含有するイミダゾキノリンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、免疫応答調節剤として有用である。本発明の化合物および組成物は種々のサイトカイン生合成を誘発することができ、ウィルス性疾患および腫瘍性疾患を含む様々な症状の治療において有用である。

Description

本発明は、スルホンアミド置換を１位に有するイミダゾキノリン化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の更なる態様は、これらの化合物の、サイトカイン生合成を動物で誘発するための免疫調節剤としての使用、ならびにウィルス性および腫瘍性疾患を含む疾患の治療における使用に関する。

１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系についての最初の信頼できる報告であるバックマン（Ｂａｃｋｍａｎ）らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）は、抗マラリア剤としての見込みのある使用のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について記載している。続いて、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えば、ジャイン（Ｊａｉｎ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）では、見込みのある鎮痙薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。また、バラノフ（Ｂａｒａｎｏｖ）らのＣｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）には、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが報告されており、ベレーニ（Ｂｅｒｅｎｙｉ）らのＪ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）には、特定の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが報告されている。

特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ならびにその１−および２−置換誘導体は、抗ウィルス剤、気管支拡張薬および免疫調節剤として有用であることがその後発見された。これらは、特に、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，６９８，３４８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，０３７，９８６号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、および同第５，３８９，６４０号明細書に記載されており、その全ては参照によって本明細書中に援用される。

例えば、国際公開第９８／３０５６２号パンフレット、ＥＰ８９４７９７号明細書および国際公開第００／０９５０６号パンフレットに見られるように、引き続いてイミダゾキノリン環系への関心がある。ＥＰ８９４７９７号明細書はアミド置換イミダゾキノリン化合物を開示しており、これは免疫応答調節化合物として有用であると開示されており、国際公開第００／０９５０６号パンフレットは、スルホンアミド窒素が飽和複素環式環の一部であるスルホンアミド置換基を含有するイミダゾキノリン化合物を開示している。しかしながらこれらの努力にもかかわらず、サイトカイン生合成の誘発または他のメカニズムにより免疫応答を調節する能力を有する化合物が引き続き必要とされている。

本発明者らは、動物においてサイトカイン生合成を誘発させるのに有用な新しい種類の化合物を発見した。従って本発明は、式Ｉ

の化合物を提供し、式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は、本明細書中に定義されるとおりである。

式Ｉの化合物は、動物に投与された場合、サイトカイン生合成を誘発する能力、および別の方法で免疫応答を調節する能力のために、免疫応答調節剤として有用である。このことにより、化合物は、免疫応答のこのような変化に応答するウィルス性疾患および腫瘍などの様々な症状の治療において有用になる。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛８−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛８−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［８−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［８−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［８−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド塩酸塩、
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド、
１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］エタンスルホンアミド、
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド、
またはこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。

特に好ましい実施形態では、本発明の化合物または塩は、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。望ましい製剤および毒性特性に加えて、この化合物は、インターフェロン（α）の誘発活性に対して、思いがけなく高いＩＬ−１２誘発活性を有する。

本発明は、さらに、治療的に有効な量の式Ｉまたは上記実施形態の化合物または塩を含有する医薬組成物と、有効な量の式Ｉまたは上記実施形態の化合物または塩を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘発し、動物のウィルス感染症を治療し、そして／または腫瘍性疾患を治療する方法とを提供する。

さらに、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の合成において有用な中間体の合成方法が提供される。

前述したように本発明は、式Ｉ

の化合物を提供し、式中、
Ｒ₁は、−アルキル−ＮＲ₃−ＳＯ₂−Ｘ−Ｒ₄、−アルケニル−ＮＲ₃−ＳＯ₂-Ｘ−Ｒ₄、またはアルキル−ＮＲ₆−ＳＯ₂−Ｒ₇であり、
Ｘは結合または−ＮＲ₅−であり、
Ｒ₄は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、そのそれぞれは置換されていなくてもよいし、あるいは、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）_0~1−アリール、
−Ｏ−（アルキル）_0~1−置換アリール、
−Ｏ−（アルキル）_0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）_0~1−置換ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）_0~1−ヘテロシクリル、
−Ｏ−（アルキル）_0~1−置換ヘテロシクリル、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_0~2−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_0~2-（アルキル）_0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）_0~2-（アルキル）_0~1−置換アリール、
−Ｓ（Ｏ）_0~2-（アルキル）_0~1−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）_0~2-（アルキル）_0~1−置換ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）_0~2-（アルキル）_0~1−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）_0~2-（アルキル）_0~1−置換ヘテロシクリル、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃Ｒ₃、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換アリール、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）_0~1−ＮＲ₃−ＣＯ−置換ヘテロアリール、
−Ｎ₃、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ₂、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、およびアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合にはオキソ
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ₂は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アルケニル、および
−置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、該置換アルキルまたはアルケニルは、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ₃）₂、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₃）₂、
−ＣＯ−Ｃ_1~10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1~10アルキル、
−Ｎ₃、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ₃はそれぞれ独立して、水素およびＣ_1~10アルキルからなる群から選択され、
Ｒ₅は、水素およびＣ_1~10アルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ₄およびＲ₅は結合して、３〜７員の複素環式または置換複素環式環を形成することができ、
Ｒ₆は、水素およびＣ_1~10アルキルからなる群から選択され、
Ｒ₇は、水素およびＣ_1~10アルキルからなる群から選択され、ここでＲ₆およびＲ₇は結合して、３〜７員の複素環式または置換複素環式環を形成することができ、
ｎは０〜４であり、存在するＲはそれぞれ独立して、Ｃ_1~10アルキル、Ｃ_1~10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル、またはこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。

化合物の調製
本発明のイミダゾキノリンは、反応スキームＩ（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは上記で定義したとおりである）に従って調製することができる。

反応スキームＩのステップ（１）において、式ＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンは、式Ｒ₁ＮＨ₂（Ｒ₁は上記で定義したとおり）のアミンと反応されて、式ＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で任意で加熱して、アミンを式ＩＩの化合物の溶液に添加することによって、反応を実行することができる。多くの式ＩＩのキノリンは、既知の化合物である（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書およびそこに引用された参考文献を参照）。

反応スキームＩのステップ（２）において、式ＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンは還元されて、式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミンを提供する。好ましくは、還元は、白金−炭素またはパラジウム−炭素などの従来の不均一水素化触媒を用いて実行される。反応は、パー（Ｐａｒｒ）装置においてイソプロピルアルコールまたはトルエンなどの適切な溶媒中で実行するのが都合よい。

反応スキームＩのステップ（３）において、式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミンは、カルボン酸またはその等価物と反応されて、式Ｖの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。適切なカルボン酸等価物としては、酸ハロゲン化物、オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアートがあげられる。カルボン酸または等価物は、式Ｖの化合物の所望のＲ₂置換基を提供するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルは、Ｒ₂が水素である化合物を提供でき、オルト酢酸トリエチルは、Ｒ₂がメチルである化合物を提供できる。反応は、溶媒を使用せずに、あるいはトルエンなどの不活性溶媒中で実行することができる。反応は、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を除去するように十分に加熱して実行される。

反応スキームＩのステップ（４）において、式Ｖの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を用いて酸化されて、式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを提供する。好ましい反応条件は、周囲条件で式Ｖの化合物のクロロホルム溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることを含む。

反応スキームＩのステップ（５）において、式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドはアミノ化されて、式Ｉの亜属である式ＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。ステップ（５）は、（ｉ）式ＶＩの化合物をアシル化剤と反応させ、そして次に（ｉｉ）その生成物をアミノ化剤と反応させることを含む。ステップ（５）のパート（ｉ）は、式ＶＩのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させることを含む。適切なアシル化剤としては、塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニル（例えば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル）があげられる。塩化アリールスルホニルが好ましい。塩化パラ−トルエンスルホニルが最も好ましい。ステップ（５）のパート（ｉｉ）は、パート（ｉ）の生成物を過剰のアミノ化剤と反応させることを含む。適切なアミノ化剤としては、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形で）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム）があげられる。水酸化アンモニウムが好ましい。反応は、好ましくは、式ＶＩのＮ−オキシドを、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中に溶解し、この溶液にアミノ化剤を添加し、そして次にアシル化剤をゆっくり添加することによって実行される。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

あるいは、ステップ（５）は、（ｉ）式ＶＩのＮ−オキシドをイソシアナートと反応させ、そして次に（ｉｉ）得られた生成物を加水分解することによって実行されてもよい。パート（ｉ）は、Ｎ−オキシドを、イソシアナート基がカルボニル基に結合したイソシアナートと反応させることを含む。好ましいイソシアナートは、イソシアン酸トリクロロアセチル、およびイソシアン酸ベンゾイルなどのアロイルイソシアナートを含む。イソシアナートとＮ−オキシドとの反応は、実質的に無水条件下で、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のＮ−オキシド溶液にイソシアナートを添加することによって実行される。パート（ｉｉ）は、パート（ｉ）からの生成物の加水分解を含む。加水分解は、水または低級アルカノールの存在下、そして任意でアルカリ金属水酸化物または低級アルコキシドなどの触媒の存在下における加熱などの従来の方法によって実行することができる。

また、Ｒ₁置換基がスルホンアミドを含有する本発明の化合物は、反応スキームＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₄およびｎは上記に定義されたとおりであり、ｍは１〜２０である）に従って調製することができる。

反応スキームＩＩにおいて、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式ＩＸの塩化スルホニルと反応されて、式Ｉの亜属である式Ｘの化合物を提供する。反応は、周囲温度において、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実行することができる。多くの式ＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが既知の化合物であり、例えば、米国特許第６，０６９，１４９号明細書（ナンバ（Ｎａｍｂａ））が参照され、その他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。多くの式ＩＸの塩化スルホニルが市販されており、その他のものは既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

またＲ₁置換基がスルホンアミドを含有する本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₄およびｎは上記に定義されたとおりであり、ｍは１〜２０である）に従って調製することができる。

反応スキームＩＩＩにおいて、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式ＸＩのスルホン酸無水物と反応されて、式Ｉの亜属である式Ｘの化合物を提供する。反応は、周囲温度において、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実行することができる。あるいは、反応は、周囲温度において、アセトニトリル中で実行することができる。多くの式ＸＩのスルホン酸無水物が市販されており、その他のものは既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

本発明の第３級スルホンアミドは、反応スキームＩＶ（式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎは上記に定義されたとおりであり、ｍは１〜２０である）に従って調製することができる。

反応スキームＩＶにおいて、式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルスルホンアミドは、式ＸＩＩのハロゲン化物と反応されて、式Ｉの亜属である式ＸＩＩＩの化合物を提供する。反応は、周囲温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式Ｘの化合物の溶液に水素化ナトリウムを添加し、そして次にハロゲン化物を添加することによって実行することができる。多くの式ＸＩＩのハロゲン化物が市販されており、その他のものは既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

Ｒ₁がスルファミド基を含有する本発明の化合物は、反応スキームＶ（式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎは上記に定義されたとおりであり、ｍは１〜２０である）に従って調製することができる。

反応スキームＶのステップ（１）において、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、塩化スルフリルと反応されて、式ＸＩＶの塩化スルファモイルをその場で生成する。反応は、１当量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、塩化スルフリルのジクロロメタン溶液を、式ＶＩＩＩの化合物のジクロロメタン溶液に添加することによって実行することができる。反応は、好ましくは、低温（−７８℃）で実行される。任意で、添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで暖めることができる。

反応スキームＶのステップ（２）において、式Ｒ₅Ｒ₄ＮＨのアミンは、式ＸＩＶの塩化スルファモイルと反応されて、式Ｉの亜属である式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルスルファミドを提供する。反応は、２当量のアミンおよび２当量のトリエチルアミンをジクロロメタン中に含有する溶液を、ステップ（１）からの反応混合物に添加することによって実行することができる。〆添加は、好ましくは、低温（−７８℃）で実行される。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで暖めることができる。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンは、反応スキームＶＩ（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は上記に定義されたとおりであり、ｍは１〜２０である）に従って調製することができる。

反応スキームＶＩのステップ（１）において、式ＸＶＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは還元されて、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。好ましくは、還元は、式ＸＶＩの化合物をトリフルオロ酢酸中に懸濁または溶解させ、触媒量の白金（ＩＶ）オキシドを添加し、そして次に混合物に水素圧力をかけることによって実行される。反応は、パー（Ｐａｒｒ）装置において実行するのが都合よい。生成物またはこれらの塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

反応スキームＶＩのステップ（２ａ）において、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは反応して式ＸＶＩＩＩの化合物を提供する。Ｒ₃が水素である場合、反応は、式ＶＩＩＩのイミダゾキノリンの代わりに式ＸＶＩＩのテトラヒドロイミダゾキノリンを用いて、上記の反応スキームＩＩおよびＩＩＩに記載した方法に従って１つのステップで実行することができる。Ｒ₃が水素以外である場合、反応は、イミダゾキノリンのテトラヒドロイミダゾキノリン類似体を用いて、２つのステップで実行することができ、ステップ１は反応スキームＩＩおよびＩＩＩの方法に従って実行され、そしてステップ２は反応ＩＶの方法に従って実行される。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

反応スキームＶＩのステップ（２ｂ）において、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは反応して、式Ｉの亜属である式ＸＩＸの化合物を提供する。反応は、式ＶＩＩＩのイミダゾキノリンの代わりに式ＸＶＩＩのテトラヒドロイミダゾキノリンを用いて、反応スキームＶに記載される方法に従って実行することができる。生成物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

また本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンは、反応スキームＶＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎは上記に定義されたとおりであり、ｍは１〜２０である）に従って調製することができる。

反応スキームＶＩＩのステップ（１）において、式ＸＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは加水分解されて、式ＸＸＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応は、式ＸＸの化合物をトリフルオロ酢酸およびアセトニトリルの混合物中に溶解し、周囲温度で攪拌して実行することができる。あるいは、式ＸＸの化合物は、希塩酸と合わせて蒸気浴上で加熱されてもよい。式ＸＸのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、米国特許第５，３５２，７８４号明細書（ニコライデス（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ））に開示される合成経路を用いて調製することができる。生成物またはこれらの塩は、従来の方法を用いて単離することができる。

ステップ（２ａ）および（２ｂ）は、反応スキームＶＩの場合と同様にして実行することができる。

式Ｉのいくつかの化合物は、式Ｉの他の化合物から容易に調製することができる。例えば、Ｒ₄置換基がクロロアルキル基を含有する化合物はアミンと反応されて、第２級または第３級アミノ基で置換されたＲ₄置換基を提供し、Ｒ₄置換基がニトロ基を含有する化合物は還元されて、Ｒ₄置換基が第１級アミンを含有する化合物を提供することができる。

本明細書中で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「−ａｌｋ」という用語は、直鎖基および分枝鎖基の両方ならびに環状基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。別途指定されない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニルおよびアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。好ましい基は、合計で１０個までの炭素原子を有する。環状基は、単環式でも多環式でもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。典型的な環状基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルがある。

「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換された基を含み、利用可能な水素原子の全てがハロゲン原子で置換された基が含まれる。またこれは、接頭語「ｈａｌｏａｌｋ−」を含む基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。

「アリール」という用語は、本明細書における使用では、炭素環式芳香環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、テトラゾリル、イミダゾ、ピラゾロ、チアゾロ、オキサゾロなどがあげられる。

「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族の環または環系を含む。典型的な複素環状基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどがある。

別途指定されない限り、「置換シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」および「置換ヘテロシクリル」という用語は、問題の環または環系が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、ならびにシクロアルキルおよびへテロシクリルの場合にはオキソからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換されることを示す。

本発明の化合物を表す構造式では、特定の結合が断続線で表される。これらの線は、断続線で表される結合が存在してもしなくてもよいことを意味する。従って、式Ｉの化合物はイミダゾキノリン化合物またはテトラヒドロイミダゾキノリン化合物のいずれかであり得る。

本発明は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、塩、溶媒和物、多形体などを含むその薬学的に許容可能なあらゆる形態で、本明細書中に記載される化合物を含む。

医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する。

本明細書中で使用される場合、「治療的に有効な量」という用語は、サイトカイン誘発、抗腫瘍活性および／または抗ウィルス活性などの、治療効果を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物で使用される活性化合物の正確な量は、化合物の物理的および化学的性質、ならびにキャリアの性質および意図される投薬計画などの当業者には既知の因子に従って変わり得るが、本発明の組成物は十分な活性成分を含有して、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物を被験者に提供することが予想される。錠剤、ロゼンジ、非経口剤形、シロップ剤、クリーム、軟膏、煙霧剤形、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの従来のどの剤形が使用されてもよい。

本発明の化合物は、以下に記載される試験に従って実行される実験において、特定のサイトカインの産生を誘発することが示された。これらの結果は、化合物が、多数の異なる方法で免疫応答を調節できる免疫応答調節剤として有用であることを示し、化合物は様々な疾患の治療において有用にされる。

本発明に従う化合物の投与によって誘発され得るサイトカインには、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によってその生合成が誘発され得るサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、６、１０および１２、ならびに様々な他のサイトカインが含まれる。いくつかの効果の中でも特に、サイトカインはウィルスの産生および腫瘍細胞の成長を阻害し、ウィルス性疾患および腫瘍の治療において化合物を有用にする。

サイトカインの産生を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、生来の免疫応答の他の様相にも影響を与える。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され、サイトカイン誘発による可能性のある効果であり得る。また化合物はマクロファージも活性化することができ、これは次に、一酸化窒素の分泌および更なるサイトカインの産生を刺激する。さらに、化合物は、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。

また本発明の化合物は、後天性の免疫応答にも影響を与える。例えば、Ｔ細胞への直接的な影響またはＴ細胞サイトカインの直接的な誘発であるとは考えられていないが、化合物が投与されると、Ｔヘルパー型１（Ｔｈ１）のサイトカインＩＦＮ−γの産生は間接的に誘発され、Ｔヘルパー型２（Ｔｈ２）のサイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は阻害される。この活性は、Ｔｈ１応答の上方制御および／またはＴｈ２応答の下方制御が所望される疾患の治療において、化合物が有用であることを意味する。式Ｉａの化合物のＴｈ２免疫応答を阻害する能力を考慮して、アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、およびアレルギー性鼻炎、ならびに全身性エリテマトーデスの治療において、細胞性免疫のワクチンアジュバントとして、そして恐らく再発性の真菌性疾患およびクラミジアのための治療として、化合物が有用であることが期待される。

化合物は、その免疫応答調節効果により、幅広い種類の症状の治療において有用にされる。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生を誘発するその能力のために、化合物は、ウィルス性疾患および腫瘍の治療において特に有用である。この免疫調節活性は、本発明の化合物が、性器いぼ、尋常性いぼ、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純疱疹ウィルスＩ型およびＩＩ型、伝染性軟属腫、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、頚部上皮内癌などの上皮内新形成、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）および関連の新形成を含むウィルス性疾患と、真菌性疾患、例えばカンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコッカス髄膜炎と、腫瘍性疾患、例えば、基底細胞癌、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、胃細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、およびその他の癌と、寄生虫病、例えば、ニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症と、細菌感染症、例えば、結核、マイコバクテリウム・アビウムなどの疾患（しかし、これらに限定されない）の治療において有用であることを示唆する。本発明の化合物を用いて治療することができる更なる疾患または症状には、湿疹とと、好酸球増加症と、本態性血小板血症と、らい病と、多発性硬化症と、オーメン症候群と、円板状ループスと、ボーエン病と、ボーエノイド・バピュローシスと、慢性創傷を含む創傷の治癒を増進または刺激することが含まれる。

従って、本発明は、有効な量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法を提供する。サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１つまたは複数の細胞型に、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、６、１０および１２などの１つまたは複数のサイトカインを、このようなサイトカインの背景レベルを超えて増大された量で産生させるのに十分な量である。正確な量は、当該技術分野において既知の因子に従って変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予期される。また本発明は、有効な量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む、動物のウィルス感染症の治療方法および動物の腫瘍性疾患の治療方法も提供する。ウィルス感染を治療または抑制するために有効な量は、ウィルス性病変、ウィルス量、ウィルス産生速度、および治療を受けないコントロール動物と比較した死亡率などのウィルス感染症の１つまたは複数の発現の減少を引き起こし得る量である。正確な量は、当該技術分野において既知の因子に従って変わり得るが、１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予期される。腫瘍性の症状を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数の減少を引き起こし得る量である。この場合も同様に、正確な量は、当該技術分野において既知の因子に従って変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予期される。

本発明は、説明のためだけに提供される、決して限定的であるとは意図されない以下の実施例によりさらに説明される。

実施例１
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド

トリエチルアミン（１．１８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた溶液をアセトン／氷浴中で１０分間冷却した。塩化ベンゼンスルホニル（０．９０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり添加した。４５分後、０．２当量のトリエチルアミンを添加した。６時間後、反応混合物を塩水（２×２５０ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させた。再結晶した物質およびろ液の両方をメタノールでスラリー状にした。得られた固体をろ過により単離し、合わせてから、アブデルハルデン（Ａｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ）乾燥装置で一晩乾燥させ、０．８０ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが白色固体（融点１８０．６〜１８２．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６１．７３、％Ｈ，６．００、％Ｎ，１６．３６。実測値：％Ｃ，６１．７９、％Ｈ，６．０４、％Ｎ，１６．４３。

実施例２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド

パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルカルバメート（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、５０ｍＬ）と合わせ、１．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（〜２００ｍＬ）で希釈した。ｐＨ８が得られるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相中に沈殿物が形成された。層を分離した。水層中の沈殿物をろ過により単離し、水で懸濁させ、次にろ過により単離して、３．６ｇの４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミンが与えられた。

パートＢ
パートＡからの物質をクロロホルム（６００ｍＬ）と合わせ、４０℃に暖めた。トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加して溶液を得た。塩化ベンゼンスルホニル（１．６０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして次に、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（〜１００ｍＬ）中に溶解し、水（３×１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、３．９６ｇのＮ−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが黄色の結晶性固体（融点１５５．９〜１５７．１℃）として与えられた。

パートＣ
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％を８９６ｍｇ）を、Ｎ−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に５分の時間をかけて添加した。２．５時間後にさらに０．１当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。３時間後に、反応を低温で一晩保管した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、１．４４ｇの粗生成物が与えられた。この物質を酢酸メチルから再結晶させて、０．６７ｇの１−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］ブチル｝−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが茶色の固体（融点２０３．８〜２０５．２℃）として与えられた。

パートＤ
水酸化アンモニウム（２７％を３．５ｍＬ）を、パートＣからの物質とジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に添加した。１０分後に、塩化トシル（０．３５ｇ）を５分間の時間をかけてゆっくり添加した。４５分後に、反応混合物を低温で週末にかけて保管した。さらに３５ｍｇの塩化トシルを添加し、反応混合物を１時間攪拌した。有機相を分離し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×８０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物が水相中に形成された。この物質をろ過により単離し、次に酢酸メチルから再結晶させた。得られた固体およびろ液を合わせ、少量のメタノールを含有するジクロロメタン中に溶解させ、そして次にカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％のメタノールによる溶離）により精製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜７．５％のメタノールによる溶離）により精製した。この物質を酢酸メチルから３回再結晶させて、４２ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが白色固体（融点１５８．８〜１６０．８℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｃ₃Ｈ₆Ｏ₂の計算値：％Ｃ，６２．１５、％Ｈ，６．２２、％Ｎ，１５．５９。実測値：％Ｃ，６２．４１、％Ｈ，５．９１、％Ｎ，１５．４１。

実施例３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド

パートＡ
実施例２パートＡの一般的方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルカルバメート（３３．８５ｇ）を加水分解して、３．４３ｇの４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミンがオフホワイトの固体（融点１７２．２〜１７４．２℃）として与えられた。

パートＢ
反応を周囲温度で実行した点を除いて実施例２のパートＢの一般的方法を用いて、４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン（１．２０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を塩化ベンゼンスルホニル（４２９μＬ、３．７ｍｍｏｌ）と反応させて、０．７５ｇのＮ−［４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが淡黄色の固体、（融点１３７．０〜１３８．１℃）与えられた。

パートＣ
実施例２のパートＣの一般的方法を用いて、Ｎ−［４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を酸化して、１．２１ｇの粗１−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］ブチル｝−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが与えられた。

パートＤ
実施例２のパートＤの一般的方法を用いて、パートＣからの物質をアミノ化して、１１８ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドがオフホワイトの結晶性固体（融点８４．８〜８５．４℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６３．９１、％Ｈ，７．０１、％Ｎ，１４．３３。実測値：％Ｃ，６３．６３、％Ｈ，６．９３、％Ｎ，１４．８０。

実施例４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

パートＡ
反応を周囲温度で実行した点を除いて実施例２のパートＢの一般的方法を用いて、４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン（２．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（１．６５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）と反応させて、１．２３ｇのＮ−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが淡黄色の固体（融点１３３．２〜１３４．６℃）として与えられた。

パートＢ
実施例２のパートＣの一般的方法を用いて、Ｎ−［４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを酸化して、１．４４ｇの粗１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが淡黄色の固体として与えられた。

パートＣ
実施例２のパートＤの一般的方法を用いて、パートＢからの物質をアミノ化して０．２１ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドがオフホワイトの結晶性固体（融点１８６．５〜１８７．９℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５６．８９、％Ｈ，６．７６、％Ｎ，１８．４３。実測値：％Ｃ，５６．９５、％Ｈ，６．８９、％Ｎ，１８．１３。

実施例５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

パートＡ
実施例２のパートＡの一般的方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルカルバメート（２０．６９ｇ）を加水分解して、１４．９４ｇの４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミンがオフホワイトの固体（融点８４．８〜８８．７℃）として与えられた。

パートＢ
実施例２のパートＢの一般的方法を用いて、４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、１．７８ｇのＮ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが淡黄色の固体として与えられた。

パートＣ
実施例２のパートＣの一般的方法を用いて、パートＢからの物質を酸化して、〜２．００ｇの粗１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが与えられた。

パートＤ
実施例２のパートＤの一般的方法を用いて、パートＣからの物質をアミノ化して、０．４２ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが白色固体（融点２０３．３〜２０４．４℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５６．４９、％Ｈ，６．４１、％Ｎ，１９．３７。実測値：％Ｃ，５６．２１、％Ｈ，６．３６、％Ｎ，１９．０９。

実施例６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド

実施例１の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を塩化ベンゼンスルホニル（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、０．３８ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが茶色の顆粒（融点２１５．４〜２１６．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６１．５９、％Ｈ，５．６６、％Ｎ，１７．１０。実測値：％Ｃ，６１．２４、％Ｈ，５．６５、％Ｎ，１６．９５。

実施例７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

実施例１の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させて、０．１６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドがオフホワイトの固体（融点２２９．４〜２３０．５）として与えられた。
分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５４．６０、％Ｈ，６．１６、％Ｎ，１９．９０。実測値：％Ｃ，５４．８０、％Ｈ，６．２４、％Ｎ，１９．５８。

実施例８
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド

パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルカルバメート（〜８０ｇ）を緩やかに加熱しながら１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中に溶解した。塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、５５ｍＬ）を一度に添加し、反応を加熱還流させた。反応をＨＰＬＣにより監視した。更なる酸（１５０〜２００ｍＬ）を添加し、反応が完了するまで反応混合物を還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却した。固体をろ過により単離し、〜７２ｇの３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミン塩酸塩が与えられた。この物質を前回の実験からのものと合わせ、次に水（４００ｍＬ）に溶解した。溶液を固体の炭酸カリウムで中和した。ｐＨ７で固体が沈殿した。固体をろ過により単離し、次に水（１５００ｍＬ）に溶解した。ｐＨを固体の炭酸カリウムでｐＨ１０に調整した。水層中にアミンが残存していないことがＨＰＬＣ分析で示されるまで、溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、次に減圧下で濃縮して、４５ｇの３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミンが与えられた。

パートＢ
トリエチルアミン（１．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミン（２．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（〜１５０ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加した。塩化メタンスルホニル（８９２ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を窒素中で一晩攪拌した。反応混合物を１％の重炭酸ナトリウムの水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして次に減圧下で濃縮して、１．８９ｇのＮ−［３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミドが淡茶色の固体として与えられた。

パートＣ
実施例２のパートＣの一般的方法を用いて、パートＢからの物質を酸化して、１．２４ｇのＮ−［３−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミドが与えられた。

パートＤ
実施例２のパートＤの一般的方法を用いて、パートＣからの物質をアミノ化して、６９０ｍｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミドが淡黄褐色の固体（融点２３９．２〜２４０．８℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５７．５８、％Ｈ，６．７１、％Ｎ，１８．６５。実測値：％Ｃ，５７．３７、％Ｈ，６．７８、％Ｎ，１８．４２。

実施例９
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド

パートＡ
実施例８のパートＢの一般的方法を用いて、３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピルアミン（２．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を塩化ベンゼンスルホニル（１．３８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、２．８３ｇのＮ−［３−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドが薄赤色の泡沫として与えられた。

パートＢ
実施例２のパートＣの一般的方法を用いて、パートＡからの物質を酸化して、３．２８ｇのＮ−［３−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドが与えられた。

パートＣ
実施例２のパートＤの一般的方法を用いて、パートＢからの物質をアミノ化して、１．０８ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドが淡黄褐色の固体（融点２１０．５〜２１２．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６３．１３、％Ｈ．６．２２、％Ｎ，１６．０１。実測値：％Ｃ，６２．８９、％Ｈ，６．１６、％Ｎ，１５．７４。

実施例１０
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

パートＡ
実施例１の一般的方法を用いて、４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と反応させて、１．１５ｇのＮ−［４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが白色固体として与えられた。

パートＢ
実施例２のパートＣの一般的方法を用いて、Ｎ−［４−（２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（１．４７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を酸化して、３．７８ｇの粗１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが黄色の残渣として与えられた。

パートＣ
実施例２のパートＤの一般的方法を用いて、パートＢからの物質をアミノ化して、０．２８ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドがオフホワイトの固体（融点１７０．２〜１７１．１℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６０．４０、％Ｈ，７．４８、％Ｎ，１６．７７。実測値：％Ｃ，５９．９７、％Ｈ，７．２６、％Ｎ，１６．３３。

実施例１１
Ｎ−｛８−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド

窒素雰囲気下で、１−（８−アミノオクチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４１５μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化ベンゼンスルホニル（３４５μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度までゆっくり暖め、そして次に一晩保持した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（５０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン中７．５％のメタノールによる溶離）により精製した。精製した物質を酢酸プロピルから再結晶させ、ヘキサンで粉砕し、そして次に真空オーブンで乾燥させて、５９０ｍｇのＮ−｛８−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミドが黄色の粉末（融点１４６〜１４９℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，６３．６３、％Ｈ，６．９２、％Ｎ，１３．７４。実測値：％Ｃ，６２．９６、％Ｈ，７．０３、％Ｎ，１３．０９。カール・フィッシャー法は０．１６％または０．０４５モルの水を示した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５（広幅ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．１７（ｍ，１０Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１５１．７、１５１．３、１４４．０、１４１．０、１３２．８、１３２．６、１２９．５、１２７．０、１２６．８、１２５．９、１２１．９、１２０．４、１１４．９、７０．５、５８．５、４５．３、４２．８、３０．０、２９．２、２８．８、２８．７、２７．５、２６．２、２６．１。
ＭＳｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２
Ｎ−｛８−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝メタンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（８−アミノオクチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（１７２μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、７２０ｍｇのＮ−｛８−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝メタンスルホンアミドが黄色の粉末（融点１０９〜１１０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５９．０４、％Ｈ，７．４３、％Ｎ，１５．６５。実測値：％Ｃ，５８．７８、％Ｈ，７．３８、％Ｎ，１５．４８。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，１０Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１５２．０、１５１．０、１４５．０、１３２．６、１３２．６、１２６．７、１２６．６、１２１．５６、１２０．３、１１５．１、７０．５、５８．５、４５．３、４２．８、３０．０、２９．７、２８．９、２８．８、２７．５、２６．４、２６．２。
ＭＳｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）。

実施例１３
Ｎ−［８−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］メタンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（８−アミノオクチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（２６０μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、０．７０ｇのＮ−［８−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］メタンスルホンアミドが黄褐色粉末（融点１２１〜１２４℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，６１．９９、％Ｈ，７．９２、％Ｎ，１５．７２。実測値：％Ｃ，６２．０１、％Ｈ，７．９７、％Ｎ，１５．７５。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．０１（ｄ，Ｊ−８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１５３．３、１５２．１、１４５．１、１３２．５、１２６．８、１２６．７、１２６．６、１２１．５、１２０．２、１１５．２、４５．１、４２．８、３９．６、３０．１、３０．０、２９．８、２８．９、２８．８、２６．５、２６．４、２６．２、２２．３、１４．１。
ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋１）。

実施例１４
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド

窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（７６５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を、１−（３−アミノプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（７５ｍＬ）溶液に添加した。塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液を添加した。反応をＨＰＬＣにより監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）と合わせ、ｐＨを固体の炭酸カリウムで１０に調整した。得られた黄色の沈殿物をろ過により単離し、水ですすぎ、そして次にカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中１〜５％のメタノールによる溶離）により精製した。精製した物質をアセトニトリルから再結晶させ、１．７６ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミドが固体（融点２１６．５〜２１７．５℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６５．６４、％Ｈ，６．４６、％Ｎ，１５．８４。実測値：％Ｃ，６５．５２、％Ｈ，６．４４、％Ｎ，１５．９０。

実施例１５
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド

実施例１４の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と反応させて、１．５７ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドがオフホワイトの粉末（融点１９７．０〜１９８．５℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６３．８３、％Ｈ，６．４７、％Ｎ，１５．５１。実測値：％Ｃ，６３．６８、％Ｈ，６．４０、％Ｎ，１５．５１。

実施例１６
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、８００ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドが淡黄色の針状結晶（融点１９３〜１９４℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５４．０９、％Ｈ，６．１４、％Ｎ，１８．５５。実測値：％Ｃ，５４．０９、％Ｈ，５．９３、％Ｎ，１８．４９。

実施例１７
Ｎ−［８−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（８−アミノオクチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を塩化ベンゼンスルホニル（３５０μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、１．３８ｇのＮ−［８−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］ベンゼンスルホンアミドがオフホワイトの粉末（融点１４３〜１４４℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６６．２４、％Ｈ，７．３５、％Ｎ，１３．７９。実測値：％Ｃ，６６．０８、％Ｈ，７．２５、％Ｎ，１３．７２。カール・フィッシャー滴定により、水が０．２３％であることがわかった。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．１７（ｍ，１２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１５３．３、１５２．０、１４５．０、１４１．０、１３２．５、１２９．５、１２６．８２、１２６．７６、１２６．７、１２６．６、１２１．５、１２０．３、１２０．２、１１５．１、４５．１、４２．８、３０．０、２９．２、２８．８、２８．７、２６．５、２６．２、２６．１、２２．３、１４．２、１４．１。
ＭＳｍ／ｚ５０７（Ｍ＋１）。

実施例１８
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を塩化ベンゼンスルホニル（９９３ｍｇ、５，６２ｍｍｏｌ）と反応させて、１．３７ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミドが白色粉末（融点１４９〜１５１℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，６０．１２、％Ｈ，５．７３、％Ｎ，１５．９３。実測値：％Ｃ，６０．４０、％Ｈ，５．８２、％Ｎ，１５．８５。

実施例１９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

実施例１４の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（０．５７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）と反応させて、６３６ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドがオフホワイトの固体（融点１３６．８〜１３８．１℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５９．５３、％Ｈ，７．２４、％Ｎ，１７．３５。実測値：％Ｃ，５９．５０、％Ｈ，７．３１、％Ｎ，１６．８０。

実施例２０
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド

実施例１の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を塩化ベンゼンスルホニル（０．５１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）と反応させて、０．３５ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが黄色の結晶性固体として与えられた。
分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６３．２７、％Ｈ，６．８０、％Ｎ，１４．７６。実測値：％Ｃ，６２．９９、％Ｈ，６．６１、％Ｎ，１４．４２。

実施例２１
Ｎ−［８−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オクチル］メタンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（８−アミノオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．８５ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（３１０μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４３ｇのＮ−｛８−［４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］オクチル｝メタンスルホンアミドがオフホワイトの粉末（融点１５３〜１５５℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５８．５９、％Ｈ，６．９９、％Ｎ，１７．９８、％Ｓ、８．２３。実測値：％Ｃ，５８．４０、％Ｈ，６．９９、％Ｎ，１７．７１、％Ｓ，８．１４。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ，１０Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１５２．５、１４５．２、１４３．２、１３２．０、１２８．５、１２７．１、１２６．５、１２１．６、１２０．８、１１５．２、４６．９、４２．８、３９．６、３０．０、２９．７、２８．８１、２８．７８、２６．４、２６．１。
ＭＳｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）。

実施例２２
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０７ｇ、５，６２ｍｍｏｌ）と反応させて、７５０ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドが固体（融点１８９〜１９１℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０．５０Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５９．７２、％Ｈ，６．１０、％Ｎ，１５．１４。実測値：％Ｃ，５９．７３、％Ｈ，５．９５、％Ｎ，１５．０８。

実施例２３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

１−（４−アミノブチル）−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液をアセトン／氷浴中で冷却した。メタンスルホン酸無水物（０．７９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１．７５時間後に、０．０１８ｇの酸無水物を添加した。２．５時間で、０．０７９ｇの酸無水物を添加した。３時間後に、反応混合物を１％の炭酸ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、２．２ｇの淡黄色の残渣が与えられた。残渣を１％の炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と合わせ、固体の炭酸ナトリウムおよび５０％水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを１３に調整した。有機相を分離させ、１％の炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、２．１８ｇの茶色の残渣が与えられた。この物質を酢酸メチルで懸濁させた。得られた固体を単離して、１．２５ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが白色固体（融点１６７．０〜１６７．８℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５８．９４、％Ｈ，８．１６、％Ｎ，１７．１８。実測値：％Ｃ，５８．７９、％Ｈ，７．９２、％Ｎ，１７．０２。

実施例２４
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド

１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７５ｍＬ）の混合物を、溶液が得られるまで加熱した。メタンスルホン酸無水物（１．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５分後に、少量の酸無水物を添加した。反応混合物を一晩攪拌させた。１％の炭酸ナトリウム水溶液で反応混合物をクエンチングした。水層をクロロホルムで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で３時間乾燥させて、２．７３ｇのガラス質の固体が与えられた。この物質をメタノールから再結晶させて、１．３８ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（融点２０８．２〜２０９．６℃）が与えられた。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５４．０９、％Ｈ，６．１４、％Ｎ，１８．５５。実測値：％Ｃ，５３．９７、％Ｈ，６．２９、％Ｎ，１８．３２。

実施例２５
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝メタンスルホンアミド

実施例１１の一般的方法を用いて、１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．２２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（１２５μＬ）と反応させて、２７０ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝メタンスルホンアミドがクリーム色の粉末（融点２０４．０−２０６．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０．５０Ｈ₂０の計算値：％Ｃ，５５．０５、％Ｈ，６．８１、％Ｎ，１６．８９、％Ｓ、７．７４。実測値：％Ｃ，５５．１０、％Ｈ，６．５８、％Ｎ，１７．２３、％Ｓ、７．５１。％Ｈ₂Ｏの計算値：２．１７。実測値：２．２８（カール・フィッシャー）。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｂｒｓ，６Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５２．５、１５２．０、１４５．３、１３３．９、１２６．８、１２６．７、１２６．６、１２１．５、１２０．７、１１５．８、７１．０、５８．５、５１．８、５１．５、３９．７、３９．０、２８．３、２４．４、２３．１。
ＭＳｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２６
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド

溶媒としてクロロホルムを用いた点を除いて実施例１４の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（５．８７ｍｍｏｌ）と反応させて、１．４５ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミドが黄色の固体（融点２１０〜２１５℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・１．５０Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６０．０９、％Ｈ，６．３０、％Ｎ，１５．０２。実測値：％Ｃ，５９．８９、％Ｈ，６．２２、％Ｎ，１４．８６。

実施例２７
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド

実施例２４の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（１．４９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と反応させて、１．２ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミドが固体（融点２３６．０〜２３８．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５３．３２、％Ｈ，５．８２、％Ｎ，２０．７２。実測値：％Ｃ，５３．３５、％Ｈ，５．７２、％Ｎ，２０．５７。

実施例２８
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド

実施例２４の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（１．２６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）と反応させて、６３０ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドが固体（融点１５０．０〜１５２．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５３．５２、％Ｈ，７．１３、％Ｎ，１８．３６。実測値：％Ｃ，５３．２７、％Ｈ，７．１２、％Ｎ，１８．３７。

実施例２９
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド

アセトニトリルの代わりにクロロホルムを使用した点を除いて実施例２４の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（２−エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（３＋ｇ）と反応させて、８５０ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−エトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドが固体（融点２１２．０〜２１４．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５３．５２、％Ｈ，７．１３、％Ｎ，１８．３６。実測値：％Ｃ，５３．２５、％Ｈ，７．１６、％Ｎ，１８．０９。

実施例３０
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド

ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用した点を除いて実施例１１の一般的方法を用いて、１−（３−アミノプロピル）−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（３＋ｇ）と反応させて、１．３８ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドが固体（融点１７６〜１７８℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，６０．９１、％Ｈ，６．００、％Ｎ，１５．４４。実測値：％Ｃ，６０．７１、％Ｈ，５．９８、％Ｎ，１５．４５。

実施例３１
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド

アセトニトリルの代わりにピリジンを使用した点を除いて実施例２４の一般的方法を用いて、１−（３−アミノブチル）−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を過剰のメタンスルホン酸無水物と反応させて、１．３６ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドが固体（融点１５６．４〜１５７．１℃）として与えられた。
分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，６０．４８、％Ｈ，６．３４、％Ｎ，１４．６９。実測値：％Ｃ，６０．７５、％Ｈ，６．３６、％Ｎ，１４．３１。

実施例３２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド塩酸塩

実施例２３の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の存在下でメタンスルホン酸無水物（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と反応させて、０．５５ｇの所望の生成物の遊離塩基が与えられた。この物質をメタノール（〜２０ｍＬ）と合わせ、暖め、周囲温度まで冷却させ、そして次にろ過していくらかの不溶性物質を除去した。ろ液を〜１０ｍＬの体積まで減少させて、次に１Ｎの塩酸（３ｍＬ）と合わせた。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加し、次に混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をイソプロピルアルコールで懸濁させて、白色固体が与えられ、これをろ過により単離し、そして次に乾燥させて、０．４６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド塩酸塩（融点＞２５０℃）が与えられた。
分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・１．００ＨＣｌ・１．００Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，４７．３４、％Ｈ，６．９５、％Ｎ，１７．２５。実測値：％Ｃ，４７．４０、％Ｈ，６．４９、％Ｎ，１７．２２。

実施例３３
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド

トリエチルアミン（１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に添加した。塩化トシル（２．１１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液を、一滴ずつになるようにゆっくりと添加した。反応を周囲温度まで暖め、一晩保持した。反応を水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、ｐＨ９に調整した。白色沈殿物をろ過により単離し、次にアセトニトリル（６０ｍＬ）から再結晶させて、３．９ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（融点１８７．０〜１８８．０℃）が与えられた。
分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６２．２９、％Ｈ，６．２８、％Ｎ，１５．７９。実測値：％Ｃ，６２．５２、％Ｈ，６．３６、％Ｎ，１５．８８。

実施例３４
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド

塩化メタンスルホニル（１．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液にゆっくり添加した。反応を周囲温度で一晩保持し、次に濃縮して乾燥させた。残渣を暖かいジクロロエタンおよび水と合わせ、そして次にろ過して、オフホワイトの固体が与えられた。ジクロロエタン層を濃縮して、オフホワイトの固体が与えられた。２つの固体を合わせ、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、１．１ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドが白色固体（融点２１０．０〜２１１．０℃）として与えられた。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５６．４９、％Ｈ，６．４１、％Ｎ，１９．３７。実測値：％Ｃ，５６．４５、％Ｈ，６．４９、％Ｎ，１９．５０。

実施例３５
１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン

窒素雰囲気下で、１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。塩化３−クロロプロピルスルホニル（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応を２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を７２時間攪拌し、次に水中に注いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、デカントし、蒸発させて、粗生成物を茶色のオイルとして得た。精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン１００：０〜９４：６によるグラジエント溶離）の後にアセトニトリルからの再結晶を含み、２８９ｍｇの１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが黄色の結晶性固体（融点１５６．４〜１５７．７℃）として与えられた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５１．６、１５０．６、１４４．８、１３２．２、１２６．５、１２６．３、１２１．２、１２０．０、１１４．７、７０．２、５８．１、４６．５、４６．１、４４．５、４３．６、２７．１、２４．１、１８．３。
分析、Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５７．５３、％Ｈ，６．５２、％Ｎ，１６．７７、％Ｓ、７．６８。実測値：％Ｃ，５７．５２、％Ｈ，６．６７、％Ｎ，１６．８８、％Ｓ、７．７１。

実施例３６
２−ブチル−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン

ジクロロメタンの代わりに１−メチル−２−ピロリジノンを使用した点を除いて実施例３５の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を塩化３−クロロプロパンスルホニル（２．８３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）と反応させて、０．７５ｇの２−ブチル−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色固体（融点１７３．０〜１７６．０℃）として与えられた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９６−２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．４５（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５３．０、１５１．７、１４４．７、１３２．２、１２６．４、１２６．２、１２１．１、１２０．０、１１４．７、４６．５、４６．１、４４．３、４３．６、２９．７、２７．１、２６．１、２４．１、２２．０、１８．３、１３．８。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４１６．２１２４（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値４１６．２１２０、Ｍ＋Ｈ）。
分析、Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，６０．７０、％Ｈ，７．０３、％Ｎ，１６．８５、％Ｓ、７．７２。実測値：％Ｃ，６０．６７、％Ｈ，６．９４、％Ｎ，１７．０２、％Ｓ、７．４２。

実施例３７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド

パートＡ
２００ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（１７．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、Ｎ₂中で、トリエチルアミン（２３．２ｍＬ、１６６．４ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（９．５７ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、反応混合物を８００ｍＬのＣＨＣｌ₃で希釈し、Ｈ₂Ｏ（３×３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、２−メチル−Ｎ¹−（３−ニトロキノリン−４−イル）プロパン−１，２−ジアミン（２１．０ｇ）が鮮黄色の固体として与えられた。

パートＢ
５０ｍＬのＴＨＦ中の２−メチル−Ｎ¹−（３−ニトロキノリン−４−イル）プロパン−１，２−ジアミン（２．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ₂中で、０℃まで冷却し、１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液で処理した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を急速に攪拌した溶液に添加した。次に反応混合物を周囲温度まで暖め、一晩攪拌した。さらに４００ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、攪拌を３日間継続した。次に反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、Ｈ₂Ｏ（２×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体が与えられ、これを１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。固体をろ過により単離し、真空中で一晩乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エチルカルバメート（２．８０ｇ）が黄色の粉末として与えられた。

パートＣ
１５０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エチルカルバメート（３．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０．３ｇの５％Ｐｔ−炭素で処理し、Ｈ₂中（３気圧、３Ｋｇ／ｃｍ²）で６時間振とうさせた。次にセライトパッドにより溶液をろ過し、濃縮して、３．０４ｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノキノリン−４−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメートが薄いオレンジ色の泡沫として得られた。

パートＤ
５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノキノリン−４−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（３．０４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却させ、トリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）および塩化エトキシアセチル（１．０２ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたシロップを１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、４．５ｍＬのトリエチルアミンで処理した。溶液を加熱して一晩還流させた。反応混合物を濃縮し、１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、Ｈ₂Ｏ（２×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮した。得られたシロップをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（１．５７ｇ）が桃色の泡沫として与えられた。

パートＥ
３０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（１．５７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．０１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後、反応混合物を３０ｍＬの更なるＣＨ₂Ｃｌ₂で処理し、１％のＮａ₂ＣＯ₃溶液（２×３０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏおよび塩水で洗浄した。次に有機部分をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（１．５８ｇ）が薄茶色の泡沫として与えられた。

パートＦ
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（１．５７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱し、２ｍＬの濃ＮＨ₄ＯＨ溶液で処理した。急速に攪拌している溶液に、固体の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７９５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を圧力容器中に密封し、加熱を２時間継続した。次に反応混合物を冷却し、５０ｍＬのＣＨＣｌ₃で処理した。次に反応混合物をＨ₂Ｏ、１％のＮａ₂ＣＯ₃溶液（３×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、生成物が薄茶色のオイルとして得られた。得られたオイルをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（１．２６ｇ）が薄黄色の泡沫として与えられた。

パートＧ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（１．２６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の２ＭのＨＣｌ１０ｍＬで処理した。２時間加熱還流させた後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を５０ｍＬのＨ₂Ｏに溶解し、ＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、濃ＮＨ₄ＯＨ溶液の添加により水相部分を塩基性（ｐＨ〜１２）にした。次にこれをＣＨＣｌ₃（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８０８ｍｇ）が薄茶色の粉末（融点１６１．０〜１６２．０℃）として得られた。
ＭＳｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１５２．４、１５１．１、１４５．７、１３４．３、１２６．８、１２６．７、１２１．７、１２０．８、１１５．７、６５．６、６５．２、５５．８、５２．５、２９．２、１５．４。
分析、Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの計算値：％Ｃ，６５．１５、％Ｈ，７．４０、％Ｎ，２２．３５。実測値：％Ｃ，６５．０４、％Ｈ，７．５２、％Ｎ，２２．０７。

パートＨ
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１１１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎ₂中で０℃に冷却した。攪拌した溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（９９μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度に一晩暖めた。次に、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチングした。有機層を分離させ、Ｈ₂Ｏ（２×５ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色の泡沫が与えられた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２．５％〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）による精製で、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（７５ｍｇ）が白色泡沫として与えられた。
融点１０５．０〜１１０．０℃。
ＭＳｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１５２．０、１５０．８、１４５．５、１３５．２、１２７．８、１２７．６、１２７．２、１２２．２、１２０．６、１１６．０、６７．２、６５．４、５８．４、５５．８、４５．３、２６．６、１５．３。
分析、Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５３．３８、％Ｈ，６．６０、％Ｎ，１７．２９。実測値：％Ｃ，５３．４９、％Ｈ，６．２３、％Ｎ，１６．９３。

実施例３８
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］エタンスルホンアミド

実施例１の一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を塩化エタンスルホニル（２．１１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）と反応させて、８５ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］エタンスルホンアミドがオフホワイトの固体（融点２１０．７〜２１１．６℃）として与えられた。

実施例３９
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド

ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用した点を除いて実施例３８のパートＢの一般的方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（１．２９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４２ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドが茶色の固体（融点１９９．７〜２００．７℃）として与えられた。

ヒト細胞におけるサイトカインの誘発
インビトロのヒトの血液細胞系を用いて、本発明の化合物によるサイトカインの誘発を評価した。テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らにより「免疫調節剤のイミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）およびＳ−２７６０９によるサイトカインの誘発」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｅｕｋｏｃｙｔｅＢｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されるように、活性は、培地に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。

培養のための血液細胞の調製
健康なヒトのドナーから静脈穿刺により全血をＥＤＴＡバキュテイナー管内に採取する。ヒストパーク（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標））−１０７７（ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカルズ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を用いて、密度勾配遠心分離法により末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＰＭＩ完全培地）中にＰＢＭＣを３〜４×１０⁶細胞／ｍＬで懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有する同体積のＲＰＭＩ完全培地を含有する４８ウェルの平底無菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ，ＬｉｎｃｏｌｎＰａｒｋ，ＮＪ））に添加する。

化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性にする。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへ添加するための１％の最終濃度を超えてはならない。

インキュベーション
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含有する第１のウェルに６０μＭで添加し、連続的な（３倍または１０倍）希釈を行なう。次にＰＢＭＣ懸濁液を同体積でウェルに添加して、試験化合物濃度を所望の範囲にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は１．５〜２×１０⁶細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチック蓋で覆い、静かに混ぜてから、５％の二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベーションを行なう。

分離
インキュベーションに続いて、１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）において、４℃で５〜１０分間プレートを遠心分離する。無菌ポリプロピレンピペットで細胞培養の上澄みを取り出し、無菌ポリプロピレン管に移した。分析するまでサンプルを−３０〜−７０℃に保持する。インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）についてＥＬＩＳＡによりサンプルを分析する。

ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ニュージャージー州ニューブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＮｅｗＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）からのヒト・マルチスピーシーズ・キットを用いて、ＥＬＩＳＡによりインターフェロン（α）濃度を決定する。

マサチューセッツ州ケンブリッジのジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、またはカリフォルニア州サンディエゴのファーミンジェン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて、腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を決定する。

以下の表は、各化合物について、インターフェロンの誘発が見られる最低濃度と、腫瘍壊死因子の誘発が見られる最低濃度とを記載する。「＊＊」は、どの試験濃度（０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０および３０μＭ）においても誘発が見られなかったことを示す。「＊＊＊」は、どの試験濃度（０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１および１０μＭ）においても誘発が見られなかったことを示す。

本発明は、そのいくつかの実施形態を参照して説明された。上記の詳細な説明および実施例は理解を明瞭にするためだけに提供されたものであり、そこから不要な限定が解釈されてはならない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、説明された実施形態に多くの変化が成され得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲は、本明細書中で説明される組成物および構造の正確な詳細によってではなく特許請求の範囲の文言によって限定されるべきである。

Claims

Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩。
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、前記動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法。
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、前記動物におけるウィルス性疾患の治療方法。
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、前記動物における腫瘍性疾患の治療方法。