DE60030293T2 - Harnstoffsubstituierte imidazochinoline - Google Patents

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J. Michael Saint Paul RICE
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazochinolinverbindungen mit einem Substituenten in der 1-Stellung mit Harnstoff-, Thioharnstoff-, Acylharnstoff- oder Sulfonylharnstoffunktionalität, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die Imidazochinolinverbindungen mit Carbamatfunktionalität in der 1-Stellung enthalten. Die vorliegende Beschreibung beschreibt ferner die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung als Immunmodulatoren, zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in Lebewesen und bei der Behandlung von Erkrankungen einschließlich viralen und neoplastischen Erkrankungen geeignet ist.
  • Im ersten zuverlässigen Bericht über das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem beschreiben Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278–1284 (1950), die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin für eine mögliche Verwendung als Antimalariamittel. Danach wurde über Synthesen verschiedener substituierter 1H-Imidazo[4,5-c]chinoline berichtet. Beispielsweise synthetisierten Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87–92 (1968), die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches Antikonvulsivum und Herz-Kreislauf-Mittel. Außerdem berichteten Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), über einige 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537–1540 (1981), über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Später stellte sich heraus, daß bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und 1- und 2-substituierte Derivate davon zur Verwendung als Virustatika, Bronchodilatatoren und Immunmodulatoren geeignet sind. Diese werden u.a. in den US-Patentschriften 4,689,338, 4,698,348, 4,929,624, 5,037,986, 5,268,376, 5,346,905 und 5,389,640, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben.
  • Es besteht nach wie vor Interesse am Imidazochinolin-Ringsystem. Beispielsweise beschreibt EP 894 797 Verbindungen vom Imidazochinolin-Typ, die einen amidhaltigen Substituenten in der 1-Stellung enthalten. Die Beschreibung dieser Patentschrift lehrt, daß die Wirkstoffe dieser Reihe einen endständigen Aminsubstituenten erfordern, der in einen heterocyclischen Ring eingebaut sein kann. Als weiteres Beispiel beschreibt WO 00/09506 Imidazopyridin- und Imidazochinolinverbindungen, die einen amid- oder harnstoffhaltigen Substituenten in der 1-Stellung aufweisen können. Die in dieser Beschreibung als nützlich beschriebenen Verbindungen enthalten einen 1-Substituenten, wobei der Amid- oder Harnstoffstickstoff Teil eines heterocyclischen Rings ist. Trotz dieser Versuche zur Auffindung von Verbindungen, die zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel geeignet sind, besteht nach wie vor Bedarf an Verbindungen, die zur Modulierung der Immunantwort durch Induktion der Cytokin-Biosynthese oder andere Mechanismen befähigt sind.
  • JP-A-9208584 betrifft ein definiertes Amidderivat, z.B. 1-(3-[4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinacetyl]amino}propyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Die Amidderivate sollen antihistaminische Wirkung und eine inhibitorische Wirkung gegen die Infiltration von eosinophilen Leukozyten aufweisen und zur Inhibierung von sowohl sofortigen als auch verzögerten allergischen Reaktionen befähigt sein.
  • Es wurden nun Verbindungen gefunden, die zur Verwendung bei der Induktion der Cytokin-Biosynthese in Lebewesen geeignet sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Imidazochinolin- und Tetrahydroimidazochinolinverbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei R1, R2 und R wie nachstehend definiert sind. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen der Formel (Ia), welche die gleiche allgemeine Strukturformel wie Verbindungen (I) oben besitzen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) eignen sich zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, da sie bei der Verabreichung an Lebewesen zur Induktion der Cytokin-Biosynthese und anderweitigen Modulierung der Immunantwort befähigt sind. Daher sind die Verbindungen zur Behandlung verschiedener Leiden, z.B. viraler Erkrankungen und Tumore, die auf derartige Änderungen der Immunantwort ansprechen, geeignet.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) enthalten. Die vorliegende Beschreibung beschreibt ferner die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Lebewesen, zur Behandlung einer viralen Infektion in einem Lebewesen und/oder zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung in einem Lebewesen durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) an das Lebewesen geeignet ist.
  • Darüber hinaus werden Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Zwischenpro dukten, die zur Verwendung bei der Synthese dieser Verbindungen geeignet sind, beschrieben.
  • Wie oben erwähnt, wurde gefunden, daß bestimmte Verbindungen die Cytokin-Biosynthese in Lebewesen induzieren. Derartige Verbindungen werden durch die nachstehenden Formeln (I) und (Ia) wiedergegeben.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    worin:
    R1 für -Alkyl-NR3-CY-NR5-X-R4 oder -Alkenyl-NR3-CY-NR5-X-R4 steht, wobei
    Y für =O oder =S steht;
    X für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht;
    R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Alkenyl steht, wobei diese Gruppen jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -substituiertem Aryl;
    -substituiertem Heteroaryl;
    -substituiertem Heterocyclyl;
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl;
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-2-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl;
    -(Alkyl)0-1-NR3R3;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-O-alkyl;
    - Alkyl)0-1-NR3-CO-alkyl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-aryl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-aryl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-heteroaryl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-heteroaryl;
    -N3;
    -Halogen;
    -Halogenalkyl;
    -Halogenalkoxy;
    -CO-Halogenalkoxy;
    -NO2;
    -CN;
    -OH;
    -SH
    und, im Fall von Alkyl, Alkenyl oder Heterocyclyl, Oxo, substituiert sein können;
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn X für eine Bindung steht, R4 zusätzlich für Wasserstoff stehen kann; R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -substituiertem Aryl
    -Heteroaryl;
    -substituiertem Heteroaryl
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -substituiertem Aryl;
    -Heteroaryl;
    -substituiertem Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -substituiertem Heterocyclyl;
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem-Aryl);
    -CO-Heteroaryl und
    -CO-(substituiertem-Heteroaryl),
    ausgewählt ist;
    R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist oder R4 und R5 gemeinsam einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring bilden können;
    n für 0 bis 4 steht und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00070001
    worin
    R1 für -Alkyl-NR3-CO-O-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-O-R4 steht;
    R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Alkenyl steht, wobei diese Gruppen jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -substituiertem Aryl;
    -substituiertem Heteroaryl;
    -substituiertem Heterocyclyl;
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl;
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-1-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl;
    -(Alkyl)0-1-NR3R3;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-O-alkyl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-alkyl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-aryl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-aryl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-heteroaryl;
    -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-heteroaryl;
    -N3;
    -Halogen;
    -Halogenalkyl;
    -Halogenalkoxy;
    -CO-Halogenalkoxy;
    -NO2;
    -CN;
    -OH;
    -SH
    und, im Fall von Alkyl, Alkenyl oder Heterocyclyl, Oxo, substituiert sein können;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -substituiertem Aryl
    -Heteroaryl;
    -substituiertem Heteroaryl
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -substituiertem Aryl;
    -Heteroaryl;
    -substituiertem Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -substituiertem Heterocyclyl;
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem-Aryl);
    -CO-Heteroaryl und
    -CO-(substituiertem-Heteroaryl),
    ausgewählt ist;
    R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist;
    n für 0 bis 4 steht und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Imidazochinoline können gemäß Reaktionsschema I hergestellt werden, wobei R, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (I) von Reaktionsschema I wird ein 4-Chlor-3-nitrochinolin der Formel II mit einem Amin der Formel R1NH2, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem 3-Nitrochinolin-4-amin der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Zugabe von Amin zu einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, und gegebenenfalls unter Erhitzen durchgeführt werden. Zahlreiche Chinoline der Formel II sind bekannt (siehe beispielsweise US-PS 4,689,338 und dort angegebene Literaturstellen).
  • In Schritt (II) von Reaktionsschema I wird ein 3-Nitrochinolin-4-amin der Formel III zu einem Chinolin-3,4-diamin der Formel IV reduziert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysators, wie Platin auf Kohle oder Palladium auf Kohle. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol oder Toluol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema I wird ein Chinolin-3,4-diamin der Formel IV mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel V umgesetzt. Geeignete Carbonsäureäquivalente sind u.a. Halogenide, Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel V liefert. So liefert beispielsweise Orthoameisensäuretriethylester eine Verbindung, in der R2 für Wasserstoff steht, und Orthoessigsäuretriethylester eine Verbindung, in der R2 für Methyl steht. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallende Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallende Wasser ausgetrieben wird.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c)chinolin der Formel V mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, das zur Bildung von N-Oxiden befähigt ist, zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel VI oxidiert. Vorzugsweise wird eine Lösung einer Verbindung der Formel V in Chloroform unter Umgebungsbedingungen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure umgesetzt.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel VI zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VII, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, aminiert. In Schritt (5) wird (i) eine Verbindung der Formel VI mit einem Acylierungsmittel umgesetzt und dann (ii) das Produkt mit einem Amilierungsmittel umgesetzt. In Teil (i) von Schritt (5) wird ein N-Oxid der Formel VI mit einem Acylierungsmittel umgesetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind u.a. Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z.B. Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid). Bevorzugt sind Arylsulfonylchloride. Ganz besonders bevorzugt ist para-Toluolsulfonylchlorid. In Teil (ii) von Schritt (5) wird das Produkt aus Teil (i) mit einem Überschuß eines Aminierungsmittels umgesetzt. Geeignete Aminierungsmittel sind u.a. Ammoniak (z.B. in Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumphosphat). Bevorzugt ist Ammoniumhydroxid. Bei der Umsetzung geht man vorzugsweise so vor, daß man das N-Oxid der Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, löst, die Lösung mit dem Aminierungsmittel versetzt und dann langsam das Acylierungsmittel zugibt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (5) durchführen, indem man (i) ein N-Oxid der Formel VI mit einem Isocyanat umsetzt und dann (ii) das erhaltene Produkt hydrolysiert. In Teil (i) wird das N-Oxid mit einem Isocyanat, in dem die Isocyanatgruppe an eine Carbonylgruppe gebunden ist, umgesetzt. Bevorzugte Isocyanate sind u.a. Trichloracetylisocyanat und Aroylisocyanate, wie Benzoylisocyanat. Die Umsetzung des Isocyanats mit dem N-Oxid wird unter weitgehend wasserfreien Bedingungen durchgeführt, indem man das Isocyanat zu einer Lösung des N-Oxids in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, gibt. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Methoden durchgeführt werden, wie durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Alkalimetallhydroxids oder niederen Alkoxids.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00120001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei der Substituent R1 einen Harnstoff oder Thioharnstoff enthält, können auch gemäß Reaktionsschema II hergestellt werden, wobei R, R2, R4 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für O oder S steht und m für eine ganze Zahl von 1 bis 20 steht.
  • In Reaktionsschema II wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Isocyanat oder Thioisocyanat der Formel IX zu einer Verbindung der Formel X, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des (Thio)isocyanats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zu einer Lösung einer Verbindung der Formel VIII gibt, gegebenenfalls bei verringerter Temperatur. Zahlreiche 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine der Formel VIII sind bekannt (siehe beispielsweise US 6,069,149 (Nanba)); andere sind über bekannte Synthesemethoden leicht zugänglich. Viele Isocyanate und Thioisocyanate der Formel IX sind im Handel erhältlich; andere sind über bekannte Synthesemethoden leicht zugänglich. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00130001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei der Substituent R1 einen Harnstoff enthält, können auch gemäß Reaktionsschema III hergestellt werden, wobei R, R2, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und m für eine ganze Zahl von 1 bis 20 steht.
  • In Reaktionsschema III wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Carbamoylchlorid der Formel XI zu einer Verbindung der Formel XII, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Carbamoylchlorids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Raumtemperatur zu einer Lösung einer Verbindung der Formel VIII gibt. Einige Carbamoylchloride der Formel XI sind im Handel erhältlich; andere sind über bekannte Synthesemethoden leicht zugänglich. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00140001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei der Substituent R1 ein Carbamat enthält, können auch gemäß Reaktionsschema IV hergestellt werden, wobei R, R2, R4, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Reaktionsschema IV wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VII mit einem Chlorameisensäureester der Formel XIII zu einer Verbindung der Formel XIV, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel Ia handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Chlorameisenesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Pyridin, zu einer Lösung einer Verbindung der Formel VIII gibt, gegebenenfalls bei verminderter Temperatur. Zahlreiche Chlorameisensäureester der Formel XIII sind im Handel erhältlich; andere sind über bekannte Synthesemethoden leicht zugänglich. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema IV
    Figure 00150001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei der Substituent R1 einen Acylharnstoff enthält, können auch gemäß Reaktionsschema V hergestellt werden, wobei R, R2, R4, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Reaktionsschema V wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Acylisocyanat der Formel XV zu einer Verbindung der Formel XVI, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Acylisocyanats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei verminderter Temperatur zu einer Lösung einer Verbindung der Formel VIII gibt. Einige Acylisocyanate der Formel XV sind im Handel erhältlich; andere sind über bekannte Synthesemethoden leicht zugänglich. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema V
    Figure 00160001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei der Substituent R1 einen Sulfonylharnstoff enthält, können auch gemäß Reaktionsschema VI hergestellt werden, wobei R, R2, R4, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Reaktionsschema VI wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Sulfonylisocyanat der Formel XVII zu einer Verbindung der Formel XVIII, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Sulfonylisocyanats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zu einer Lösung einer Verbindung der Formel VIII gibt, gegebenenfalls bei verminderter Temperatur. Einige Sulfonylisocyanate der Formel XVII sind im Handel erhältlich; andere sind über bekannte Synthesemethoden leicht zugänglich. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema VI
    Figure 00170001
  • Erfindungsgemäße Tetrahydroimidazochinoline können gemäß Reaktionsschema VII hergestellt werden, wobei R2, R3, R4, R5, X, Y und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema VII wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XIX zu einem aminoalkylsubstituierten 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XX reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel XIX in Trifluoressigsäure suspendiert oder löst, eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zugibt und die Mischung dann unter Wasserstoffdruck setzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden. Das Produkt oder ein Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Schritt (2) von Reaktionsschema VII kann nach den in den Reaktionsschemata II, III, IV, V und VI beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel XXI, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, erhält.
  • Reaktionsschema VII
    Figure 00180001
  • Erfindungsgemäße Tetrahydroimidazochinoline können auch gemäß Reaktionsschema VIII hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, X, Y, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema VIII wird ein tert.-Butylcarbamidsäure-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolinylester der Formel XXII zu einem aminoalkylsubstituierten 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXIII hydrolysiert. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel XXII in einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Acetonitril löst und bei Umgebungstemperatur rührt. Alternativ dazu kann man die Verbindung der Formel XXII mit verdünnter Salzsäure zusammengeben und auf einem Dampfbad erhitzen. tert.-Butylcarbamidsäuretetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolinylester der Formel XXII können über die Syntheseroute gemäß US-PS 5,352,784 (Nikolaides) hergestellt werden. Das Produkt oder ein Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Schritt (2) von Reaktionsschema VIII kann nach den in den Reaktionsschemata II, III, IV, V und VI beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel XXIV, wobei es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, erhält.
  • Reaktionsschema VIII
    Figure 00190001
  • Einige Verbindungen der Formel I können leicht aus anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen, in denen der Substituent R4 eine Chloralkylgruppe enthält, mit einem Amin umsetzen, wobei man einen durch eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituierten Substituenten R4 erhält; Verbindungen, in denen der Substituent R4 eine Nitrogruppe enthält, können zu einer Verbindung, in der der Substituent R4 ein primäres Amin enthält, reduziert werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" und das Präfix "-alk" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Gruppen und cyclische Gruppen, d.h. Cycloalkyl und Cycloalkenyl, ein. Sofern nicht anders vermerkt, enthalten diese Gruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome, wobei Alkenyl- und Alkinylgruppen 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Gruppen enthalten insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatome. Cyclische Gruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und weisen vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome auf. Beispiele für cyclische Gruppen sind Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl.
  • Der Begriff "Halogenalkyl" schließt Gruppen ein, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, einschließlich Gruppen, bei denen alle verfügbaren Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Dies gilt auch für Gruppen mit dem Präfix "Halogenalk-". Beispiele für geeignete Halogenalkylgruppen sind Chlormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff "Aryl" carbocyclische aromatische Ringe oder Ringsysteme ein. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl. Der Begriff "Heteroaryl" schließt aromatische Ringe oder Ringsysteme ein, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten. Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Imidazo, Pyrazolo, Oxazolo, Thiazolo und dergleichen.
  • "Heterocyclyl" schließt nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme ein, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Imidazolidinyl und dergleichen.
  • Sofern nicht anders vermerkt, zeigen die Begriffe "substituiertes Aryl", "substituiertes Heteroaryl" und "substituiertes Heterocyclyl" an, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio und, im Fall von Heterocyclyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sind.
  • In Strukturformeln, die erfindungsgemäße Verbindungen wiedergeben, sind bestimmte Bindungen durch gestrichelte Linien dargestellt. Diese Linien bedeuten, daß die durch die gestrichelte Linie wiedergegebenen Bindungen vorhanden sein oder fehlen können. Demgemäß kann es sich bei Verbindungen der Formel I entweder um Imidazochinolinverbindungen oder um Tetrahydroimidazochinolinverbindungen handeln.
  • Die Erfindung schließt die hier beschriebenen Verbindungen in allen ihren pharmazeutisch verträglichen Formen einschließlich von Isomeren, wie Diastereomeren und Enantiomeren, Salzen, Solvaten, Polymorphen und dergleichen ein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und biologische Wirkung
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Unter dem Begriff „eine therapeutisch wirksame Menge" versteht man eine Menge der Verbindung, die zur Hervorrufung einer therapeutischen Wirkung, wie Cytokin-Induktion, Antitumorwirkung und/oder Antiviruswirkung, ausreicht. Die genaue Menge der in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten aktiven Verbindung variiert zwar gemäß dem Fachmann bekannten Faktoren, wie der physikalischen und chemischen Beschaffenheit der Verbindung, der Beschaffenheit des Trägers und dem vorgesehenen Dosierungsschema, jedoch ist vorgesehen, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine zur Bereitstellung einer Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise von etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg der Verbindung an den Patienten ausreichende Wirkstoffmenge enthalten. Es kommen alle herkömmlichen Dosierungsformen in Betracht, wie Tabletten, Pastillen, parenterale Formulierungen, Sirupe, Cremes, Salben, Aerosolformulierungen, Trans dermalpflaster, Transmukosalpflaster und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als einziges Therapeutikum bei dem Behandlungsschema oder in Kombination miteinander oder mit anderen Wirkstoffen einschließlich zusätzlichen die Immunantwort modifizierenden Mitteln, Virustatika, Antibiotika usw. verabreicht werden.
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchen, die gemäß den nachstehend aufgeführten Tests durchgeführt wurden, die Produktion bestimmter Cytokine induzieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Verbindungen zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, die die Immunantwort auf eine Reihe von verschiedenen Wegen modulieren können, und somit zur Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.
  • Zu den Cytokinen, deren Produktion durch die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen induziert werden kann, gehören im allgemeinen Interferon (IFN) und/oder Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) sowie bestimmte Interleukine (IL). Cytokine, deren Biosynthese durch erfindungsgemäße Verbindungen induziert werden kann, sind u.a. IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 und IL-12 sowie verschiedene andere Cytokine. Unter anderem können Cytokine die Produktion von Viren und das Wachstum von Tumorzellen inhibieren, so daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren und viralen Erkrankungen geeignet sind.
  • Neben der Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere Aspekte der angeborenen Immunantwort. So kann beispielsweise die Aktivität natürlicher Killerzellen stimuliert werden, was möglicherweise auf Cytokin-Induktion zurückzuführen ist. Die Verbindungen können auch Makrophagen aktivieren, was wiederum die Sekretion von Stickstoffmonoxid und die Produktion zusätzlicher Cytokine stimuliert. Des weiteren können die Verbindungen Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten bewirken.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben auch eine Wirkung auf die erworbene Immunantwort. Beispielsweise wird, obwohl nicht angenommen wird, daß eine direkte Wirkung auf T-Zellen oder eine direkte Induktion von T-Zell-Cytokinen vorliegt, bei Verabreichung der Verbindungen die Produktion des T-Helfer-Typ-1-Cytokins (Th1-Cytokins) IFN-γ indirekt induziert und die Produktion der T-Helfer-Typ-2-Cytokine (Th2-Cytokine) IL-4, IL-5 und IL-13 inhibiert. Aufgrund dieser Wirkung eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Heraufregulierung der Th1-Antwort und/oder die Herabregulierung der Th2-Antwort erwünscht ist. Angesichts der Fähigkeit von Verbindungen der Formel Ia zur Inhibierung der Th2-Immunantwort wird erwartet, daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit der Überstimulierung einer Th2-Antwort in Zusammenhang stehen, wie atopischen Erkrankungen, z.B. atopischer Dermatitis, Asthma, Allergie, allergischer Rhinitis; systemischem Lupus erythematodes; als Impfhilfsstoff für zellvermittelte Immunität und möglicherweise als Behandlung für rezidivierende Pilzerkrankungen, Periodontitis und Chlamydia geeignet sind.
  • Aufgrund ihrer die Immunantwort modifizierenden Wirkungen sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedenster Leiden geeignet. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen wie IFN-α und/oder TNF-α und IL-12 eignen sich die Verbindungen besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren. Diese immunmodulierende Wirkung legt nahe, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, wie u.a.
  • Viruserkrankungen einschließlich Feigwarzen; gemeinen Warzen; Sohlenwarzen; Hepatitis B; Hepatitis C; Herpes Simplex Typ I und Typ II; Molluscum contagiosum; HIV; CMV; VZV; intraepitheliale Neoplasien, wie zervikale intraepitheliale Neoplasien; Humanpapillomavirus (HPV) und damit einhergehenden Neoplasien; Pilzerkrankungen, z.B. Candida-, Aspergillus- und Cryptococcenmeningitis; neoplastischen Erkrankungen, z.B. Basalzellenkarzinom, Haarzellenleukämie, Kaposi-Sarkom, Nierenzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom, myelogischer Leukämie, multiplem Myelom, Melanom, Non-Hodgkin-Lymphom, kutanem T-Zellenlymphom und anderen Krebsarten; parasitischen Erkrankungen, z.B. Pneumocystis carnii, Kryptosporidiose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Trypanosominfektion und Leishmaniase; und bakteriellen Infektionen, z.B. Tuberkulose und Mycobacterium avium. Weitere Erkrankungen oder Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind u.a. Ekzem; Eosinophilie; essentielle Thrombozythämie; Lepra; multiple Sklerose; Ommen-Syndrom; diskoider Lupus; Bowen-Krankheit; Bowenoide Papulose; und zur Verbesserung oder Stimulation der Heilung von Wunden einschließlich chronischer Wunden.
  • Demgemäß beschreibt die vorliegende Beschreibung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei einem Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Lebewesen geeignet ist, bei dem man dem Lebewesen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia verabreicht. Eine zur Induktion der Cytokin-Biosynthese wirksame Menge einer Verbindung ist eine Menge, die dazu ausreicht, einen oder mehrere Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen, zur Produktion einer Menge eines oder mehrerer Cytokine, wie beispielsweise IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 und IL-12, die gegenüber dem Hintergrundniveau derartiger Cytokine erhöht ist, zu veranlassen. Die genaue Menge variiert gemäß ansich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Die vorliegende Beschreibung beschreibt auch die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion in einem Lebewesen geeignet ist, bei dem man dem Lebewesen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia verabreicht. Eine zur Behandlung oder Inhibierung einer viralen Infektion wirksame Menge ist eine Menge, die einen Rückgang einer oder mehrerer der Manifestationen der viralen Infektion, wie viralen Läsionen, Virusbelastung, Geschwindigkeit der Virusproduktion und Mortalität im Vergleich zu unbehandelten Kontrollebewesen bewirkt. Die genaue Menge variiert gemäß ansich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Eine zur Behandlung eines neoplastischen Leidens wirksame Menge ist eine Menge, die eine Verringerung der Tumorgröße oder der Zahl der Tumorfoci bewirkt. Wiederum variiert die genaue Menge gemäß ansich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 mg/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 mg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt.
  • Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, die lediglich zur Illustration dienen und die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • Beispiel 1 N-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester
    Figure 00260001
  • Teil A
  • Eine Lösung von N-(2-Aminoethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (55,0 g, 0,34 mol) in wasserfreien Dichlormethan (500 ml) wurde mit Triethylamin (66,8 g, 0,33 mol) versetzt. Dann wurde langsam 4-Chlor-3-nitrochinolin (68,2 g, 0,33 mol) zugegeben, was zu einer Exotherme führte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, was Produkt in Form eines gelben Feststoffs ergab. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt und filtriert, was zusätzliches Produkt in Form eines gelben Feststoffs ergab. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt, was 101 g N-[2-(3-Nitrochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 157–158, ergab.
  • Teil B
  • Eine Aufschlämmung von N-[2-(3-Nitrochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (100 g, 0,30 mol) in Toluol (500 ml) wurde mit Platin auf Kohle (1 g, 10%) und Natriumsulfat (2 g) versetzt. Die Mischung wurde in einer Parr-Apparatur bei Umgebungstemperatur über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 50 psi (3,4 × 104 Pascal) gesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, was 73 g N-[2-(3-Aminochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines dunkelgoldenen Öls lieferte.
  • Teil C
  • Eine Lösung von N-[2-(3-Aminochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (21 g, 69,4 mmol) in wasserfreiem Toluol (250 ml) wurde mit Orthoameisensäuretriethylester (11,3 g, 73,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 17,6 g N-[2-(h1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines hellbraunen Feststoffs, Fp. 154–155°C, lieferte.
  • Teil D
  • Eine Lösung von N-[2-(h1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (17,2 g, 55,1 mmol) in Chloroform (250 ml) wurde in kleinen Portionen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (17,4 g, 60,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gequencht. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was 15,0 g 1-[2-(tert.-Butylcarbamyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, Fp. 213–215°C, lieferte.
  • Teil E
  • Eine gerührte Lösung von 1-[2-(tert.-Butylcarbamyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (15,0 g, 45,7 mmol) in Chloroform (200 ml) wurde langsam mit Trichloracetylisocyanat (9,5 g, 50,2 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (100 ml) gequencht. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was einen weißen Feststoff lieferte. Diese Substanz wurde in warmem Essigsäuremethylester aufgeschlämmt und dann filtriert, was 15 g N-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Feststoffs Fp. 215°C, ergab. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 6,56 (breites s, 2H) 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 3,43 (q, J = 6,0 Hz, 2H) 1,32 (s, 9H);
    MS (EI) m/e 327,1696 (berechnet für C17H21N5O2: 327,1695)
  • Beispiel 2 N-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester
    Figure 00280001
  • Teil A
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 1 Teil A wurde N-(4-Aminobutyl)carbamidsäure-tert.-butylester (254 g, 1,35 mol) mit 4-Chlor-3-nitrochinolin-hydrochlorid (331 g, 1,35 mmol) umgesetzt, was 486 g N-(4-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]butyl)carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Feststoffs lieferte. Analyse: berechnet für C18H24N4O4: %C, 59,99; %H, 6,71; %N; 15,55; gefunden %C, 59,68; %H, 6,59; %N; 15,74.
  • Teil B
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 1 Teil B wurde N-(4-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]butyl)carbamidsäure-tert.-butylester (162,6 g, 0,451 mol) hydriert, was 149 g N-(4-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]butyl)carbamidsäure-tert.-butylester in Form einer dunkelgoldenen gummiartigen Substanz lieferte.
  • Teil C
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 1 Teil C wurde N-(4-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]butyl)carbamidsäure-tert.-butylester (149 g, 0,451 mol) mit Orthoameisensäuretriethylester umgesetzt, was ein Rohprodukt lieferte. Diese Substanz wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 84 g N-[4-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines kristallinen Feststoffs ergab.
  • Teil D
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 1 Teil D wurde N-[4-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester (84,0 g, 0,247 mol) oxidiert, was 87,9 g 1-[4-(tert.-Butylcarbamyl)butyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid in Form eines grüngelben Schaums ergab.
  • Teil E
  • Eine Lösung von 1-[4-(tert.-Butylcarbamyl)butyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (87,9 g, 0,247 mol) in Dichlormethan (750 ml) wurde unter kräftigem Rühren mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (250 ml) versetzt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen Tosylchlorid (47,0 g, 0,247 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann zur Entfernung eines hellbraunen Niederschlags filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die Dichlormethanfraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was einen blaßhellbraunen Feststoff ergab. Diese Substanz wurde aus Isopropyl umkristallisiert, was 75,7 g N-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines blaßgelben Feststoffs, Fp. 171–173°C, ergab. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H) 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,60 (breites s, 2H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,83 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H) 1,33 (s, 9H).
    MS (EI) m/e 355,2001 (berechnet für C19H25N5O2: 355,2008).
  • Beispiel 3 N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäurephenylester
    Figure 00300001
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (9,3 mg, 36 μmol) in 10 ml Dichlormethan wurde auf –5°C abgekühlt und mit einer Lösung von Chlorameisensäurephenylester (7 mg, 45 μmol) in 1,5 ml Dichlormethan versetzt, wobei zur Förderung der Durchmischung Argon durch die Lösung geleitet wurde. Die Mischung wurde dann unter 10 Min. Vortexen auf Raumtemperatur kommengelassen. Nach Zugabe von Aminomethylpolystyrol (etwa 80 mg, 1 mäq/g, 100–200 mesh, Bachem) zum Quenchen von überschüssigem Chlorameisensäureester wurde die Mischung einige Stunden am Rückfluß erhitzt und gevortext. Die Mischung wurde mit Dichlormethan/Methanol 10:1 als Elutionsmittel über eine kurze Kieselgelsäule chromatographiert, um das Produkt in Form eines Feststoffs zu isolieren.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,65 (bs, 2H), 4,64 (t, J = 7 Hz, 2H) 3,10 (q, J = 6 Hz, 2H) 1,92 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 1,52 (Quintett, J = 7 Hz, 2H).
    MS (APCI) m/e 376,15 (M + H).
  • Beispiel 4 N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-9H-9-fluorenylmethylester
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (9,3 mg, 36 μmol) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur mit festem Chlorameisensäure-9-fluorenylmethylester (8 mg, 30 μmol) versetzt. Die Mischung wurde etwa 1 Min. bei Raumtemperatur gevortext, wobei sie leicht trüb wurde. Nach Zugabe von Aminomethylpolystyrol (etwa 90 mg, 0,64 mäq/g, 100–200 mesh, Bachem) zum Quenchen von überschüssigem Chlorameisensäureester wurde die Mischung nach einigen Minuten über eine kurze Kieselgelsäule filtriert, wobei mit Dichlormethan/Methanol 10:1 eluiert wurde, um das Produkt in Form eines Feststoffs zu isolieren.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 7,3 (m, 4H) 7,15 (bs, 2H) 4,62 (t, J = 7 Hz, 2H) 4,27 (d, J = 7 Hz, 2H) 4,17 (t, J = 7 Hz, 1H) 3,03 (g, J = 7 Hz, 2H), 1,84 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (Quintett, J = 7 Hz, 2H).
    MS (APCI) m/e 478,28 (M + H).
  • Beispiel 5 N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-morpholincarbonsäureamid
    Figure 00320001
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,3 g, 1,2 mmol) und Pyridin (70 ml) wurde unter Rühren mit 4-Morpholincarbonylchlorid (0,15 ml, 1,3 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, was 0,86 g N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-morpholincarbonsäureamid in Form eines hellbraunen Pulvers, Fp. 177,0–179,5°C, lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,47 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,72 (breites s, 2H) 6,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H) 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H) 3,48 (t, J = 4,6 Hz, 4H) 3,18 (t, J = 4,6 Hz, 4H) 3,05 (m, 2H) 1,84 (m, 2H) 1,44 (m, 2H).
    MS (EI) m/e 368,1966 (berechnet für C19H24N6O2: 368,1961).
  • Beispiel 6 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N-methyl-N-phenylharnstoff
    Figure 00330001
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 5 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid zusammengegeben, was N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N-methyl-N-phenylharnstoff in Form eines hellbraunen Pulvers, Fp. 87,0–88,0°C, lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H) 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,31–7,24 (m, 3H), 7,18–7,09 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 5,95 (breites s, 1H), 4,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 1,82 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H).
    MS (EI) m/e 388,2023 (berechnet für C22H24N6O: 388,2012).
  • Beispiel 7 N-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,80 g, 3,14 mmol) und Pyridin (200 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Chlorameisensäure-(–)-menthylester (0,675 ml, 3,15 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrockent (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, was 0,32 g N-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester in Form eines hellbraunen Pulvers, Fp. 84,0–86,0°C, lieferte.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156,5, 152,5, 145,3, 143,1, 131,9, 128,5, 127,0, 126,5, 121,5, 120,8, 115,2, 73,0, 47,2, 46,5, 41,7, 34,1, 31,2, 27,5, 26,8, 26,1, 23,4, 22,3, 20,8, 16,6;
    MS (EI) m/e 437,2797 (berechnet für C25H35N5O2: 437,2791).
  • Beispiel 8 N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-2-naphthylester
    Figure 00350001
  • sach der allgemeinen Methode von Beispiel 7 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chlorameisensäure-2-naphthylester zusammengegeben, was N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-2-naphthylester in Form eines weißen Pulvers, Fp. 154,0–155,0°C lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H) 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 7,94–7,86 (m, 4H) 7,64 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,56–7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,61 (breites s, 2H), 4,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,14 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).
    MS (EI) m/e 426,1927 (berechnet für C25H23N5O2: 426, 1930).
  • Beispiel 9 N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1-naphthylester
    Figure 00350002
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 7 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chlorameisensäure-1-naphthylester zusammengegeben, was N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl)butyl]carbamidsäure-1-naphthylester in Form eines hellbraunen Pulvers, Fp. 89,0–92,0°C lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 1H) 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 8,05 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66–7,45 (m, 6H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (breites s, 2H) 4,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H) 3,17 (q, J = 6,3 Hz, 2H) 1,96 (m, 2H) 1,59 (m, 2H)
    MS (EI) m/e 426,1929 (berechnet für C25H23N5O2: 426,1930).
  • Beispiel 10 N-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}harnstoff
    Figure 00360001
  • Teil A
  • N-{4-[2-(4-Methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}carbamidsäure-tert.-butylester wurde nach der allgemeinen Methode von Beispiel 1 Teil D und E umgesetzt, was N-Aminocarbonyl-N-{4-[4-amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines Feststoffs ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,86 (breites s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24–7,17 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (breites s, 2H), 4,45 (breites s, 2H), 4,32 (s, 2H) 3,71 (s, 3H) 3,49 (m, 2H) 1,49 (m, 4H) 1,31 (s, 9H).
  • Teil B
  • Aus N-Aminocarbonyl-N-{4-[4-amino-2-(4-methoxybenzyl)- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}carbamidsäure-tert.-butylester wurde die tert.-Butylcarbamoylgruppe durch Erhitzen der Verbindung in einer Lösung von HCl und Ethanol abgespalten. Der Ansatz wurde neutralisiert (NH4OH), was N-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}harnstoff in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, Fp. 196°C (Zersetzung), ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,58 (breites s, 2H), 5,92 (breites s, 1H), 5,36 (breites s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,93 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,48 (m, 4H); MS (CI) m/e 419.
  • Beispiel 11 N4-{4-[4-Amino-2-(2-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-4-morpholincarbonsäureamid
    Figure 00370001
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 5 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-Morpholincarbonylchlorid zusammengegeben, was N4-{4-[4-Amino-2-(2-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-4-morpholincarbonsäureamid ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85–7,81 (m, 2H), 7,50 (m, 1H) 7,30 (m, 2H) 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,62 (breites s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,31 (s, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,64 (t, J = 4,9 Hz, 4H) 3,25 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,18 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (m, 2H); MS (EI) m/e 488,2533 (berechnet für C27H32N6O3: 488,2536).
  • Beispiel 12 N-[4-(4-Amino-2-phenyl-2-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester
    Figure 00380001
  • Teil A
  • Eine Lösung von N-{4-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]butyl}carbamidsäure-tert.-butylester (12,5 g, 37,7 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde bei Umgebungstemperatur langsam mit einer Lösung von Benzoylchlorid (5,3 g, 37,7 mmol) in Dichlormethan (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 11,0 g N-(4-{[3-(Benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)carbamidsäure-tert.-butylester-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung der Substanz aus Teil A in Ethanol (200 ml) wurde mit Triethylamin (7,26 g, 71,7 mmol) versetzt und 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, was einen orangefarbenen Sirup ergab. HPLC/Massenspektrometrie-Analyse zeigte, daß der Sirup das gewünschte Produkt und Ausgangsmaterial enthielt. Der Sirup wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und dann in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden Triethylamin (5 ml) und Benzoylchlorid (1,9 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gehalten, wonach die Reaktion gemäß HPLC-Analyse nicht vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol (150 ml) aufgenommen. Nach Zugabe von Triethylamin (5 ml) wurde die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel; Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 6,7 g N-[4-(2-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines Feststoffs, Fp. 158–159°C, ergab.
  • Teil C
  • Eine Lösung von N-[4-(2-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester (6,56 g, 15,75 mmol) in Dichlormethan (120 ml) wurde langsam in kleinen Portionen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,05 Äq., 65%) versetzt. Nach 3 Stunden wurde der Ansatz mit 1%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was einen blaßorangefarbenen Sirup ergab. Der Sirup wurde mit Diethylether trituriert, was 6,8 g 1-[4-(tert.-Butylcarbamyl)butyl]-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid in Form eines blaßhellbraunen Feststoffs, Fp. 178–181°C, lieferte.
  • Teil D
  • Eine Lösung von 1-[4-(tert.-Butylcarbamyl)butyl]-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (6,8 g, 15,75 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (30 ml) zugegeben. Danach wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen Tosylchlorid (3,0 g, 15,75 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur kommengelassen. Der Ansatz wurde mit Wasser (350 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was einen hellbraunen Feststoff ergab. Diese Substanz wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 4,8 g Produkt lieferte. Ein kleiner Teil wurde aus Toluol umkristallisiert, was N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester in Form eines Feststoffs, Fp. 182–183°C, ergab. Analyse: berechnet für C25H29N5O2: %C, 69,58; %H, 6,77; %N; 16,22; gefunden %C, 69,86; %H, 6,95; %N; 15,80.
  • Beispiel 13 N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-propylthioharnstoff
    Figure 00400001
  • Teil A
  • Der N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamidsäure-tert.-butylester (4,3 g, 10,0 mmol) wurde in Methanol (15 ml) und 1 N Salzsäure (100 ml) gelöst und dann 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml aufkonzentriert. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid bis pH 12 wurde kein Niederschlag erhalten. Der pH-Wert wurde mit 1 N Salzsäure auf 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und dann 36 Stunden kontinuierlich mit refluxierendem Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde unter Vakuum aufkonzentriert, was einen leicht hellbraunen Feststoff lieferte. Diese Substanz wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 2,5 g 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, Fp. 175–177°C, lieferte. Analyse: berechnet für C20H21N5: %C, 72,48; %H, 6,39; %N; 21,13; gefunden %C, 72,72; %H, 6,32; %N; 20,71.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,256 g, 7,72 mmol) in einer Mischung aus Chloroform (25 ml) und Pyridin (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung von Propylisothiocyanat (0,78 g, 7,72 mmol) in Chloroform (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde übers Wochenende bei Umgebungstemperatur gehalten. Der Ansatz wurde mit Ethanol gequencht und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was einen blaßorangefarbenen Sirup ergab. Diese Substanz wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum aufkonzentriert, was 0,22 g N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-propylthioharnstoff in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 113–116°C, ergab. Massenspektrum M + 1 = 433,2.
  • Beispiel 14 N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(3-pyridyl)thioharnstoff
    Figure 00420001
  • sine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) in einer Mischung aus Chloroform (25 ml) und Pyridin (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung von Pyridin-3-isothiocyanat (0,136 g, 1,0 mmol) in Chloroform (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde übers Wochenende bei Umgebungstemperatur gehalten. Der Ansatz wurde mit Ethanol gequencht und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was einen gebrochen weißen Feststoff lieferte. Diese Substanz wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum aufkonzentriert, was 0,2 g N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(3-pyridyl)thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 118–120°C, ergab. Massenspektrum M + 1 = 468,3. Analyse: berechnet für C26H25N7S: %C, 66,79; %H, 5,39; %N; 20,97; gefunden %C, 64,29; %H, 5,46; %N; 20,06.
  • Beispiel 15 N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,331 g, 1,0 mmol) in einer Mischung aus Chloroform (25 ml) und Pyridin (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung von 4-Fluorphenylisothiocyanat (0,137 g, 1,0 mmol) in Chloroform (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde übers Wochenende bei Umgebungstemperatur gehalten. Der Ansatz wurde mit Ethanol gequencht. Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag (identifiziert als das Bis-Addukt) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert, was einen gebrochen weißen Feststoff lieferte. Diese Substanz wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum aufkonzentriert, was 0,22 g N-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 145–150°C, ergab. Massenspektrum M + 1 = 469,2. Analyse: berechnet für C27H25FN6O: %C, 69,21; %H, 5,37; %N; 17,94; gefunden %C, 66,70; %H, 5,33; %N; 17,03.
  • Beispiel 16–52
  • Die in der nachstehenden Tabelle gezeigten Verbindungen wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema II oben hergestellt.
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin (36 μmol) in 10 ml Dichlormethan wurde in einem Reagenzglas mit Schraubdeckel auf –5°C abgekühlt. Das Isocyanat (45 μmol) wurde als 0,3 M Lösung in Dichlormethan zugegeben. Während der Zugabe und weitere 15 Sekunden wurde Argon durch die Mischung geleitet, wonach die Mischung über Nacht bei –5°C stehengelassen wurde. Diese Mischung wurde mit ungefähr 90 mg Aminomethylpolystyrolharz (0,62 mäq/g, 100–200 mesh) versetzt, wonach die Mischung zum Rückfluß erhitzt und 3 Stunden bei etwa 600 U/Min. geschüttelt wurde. Die Mischungen wurden zur Harzentfernung über Poly-Prep-Säulen (Bio-Rad #731-1550) filtriert. Es wurden drei verschiedene Reinigungsmethoden verwendet. Bei Methode A wurde das Filtrat auf eine Kieselgelsäule aufgegeben. Die Säule wurde mit Dichlormethan/Methanol 10:1 eluiert, und die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Bei Methode C wurden die Filtrate im Vakuum getrocknet und mittels halbpräparativer HPLC auf einem Gilson-System (Rainin Microsorb C18-Säule, 21,4 × 250 mm, Teilchengröße 8 Mikron, 60A-Pore, 10 ml/Min., Gradientenelution von 2–95% B in 25 Min., 5 Min. Halten bei 96% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden lyophilisiert, was die Verbindungen in Form von Trifluoracetatsalzen ergab. Bei Methode B wurden die Verbindungen nach Methode C gereinigt, wonach die Trifluoracetatsalze in etwa 3–5 ml Dichlormethan/Methanol 2:1 gelöst und mit etwa 80 mg (300 μmol) Diisopropylaminomethylpolystyrolharz (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) 1–2 h geschüttelt wurden, um das freie Amin freizusetzen, wonach filtriert und im Vakuum getrocknet wurde. Bei den Verbindungen handelte es sich im allgemeinen um amorphe Feststoffe.
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Beispiele 53–66
  • sie Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema II oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden 1-(2-Aminoethyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg), Dichlormethan (2 ml) und das Isocyanat gegeben. Das Fläschchen wurde etwa 2–16 Stunden bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz des gewünschten Harnstoffs lieferte.
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Beispiele 67–69
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden nach der folgenden Methode hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden 1-(2-Aminoethyl)-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-hydrochlorid (50 mg), Dichlormethan (2 ml) und Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) gegeben. Das Fläschchen wurde etwa 1 Stunde bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das entsprechende (Thio)isocyanat wurde zugegeben, und das Fläschchen wurde etwa 4 Stunden bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz des gewünschten (Thio)Harnstoffs lieferte.
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Beispiele 70–99
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema II oben durch Umsetzung von 1-(4-Aminobutyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin mit dem entsprechenden Isocyanat nach der allgemeinen Methode der Beispiele 53–66 oben hergestellt.
  • Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Beispiele 100–119
  • sie Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema II oben durch Umsetzung von 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin mit dem entsprechenden Isocyanat nach der allgemeinen Methode der Beispiele 53–66 oben hergestellt.
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Beispiele 120–122
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema III oben nach der folgenden Methode hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg), Diisopropylethylamin (34 μl), Dichlormethan (2 ml) und das Carbamylchlorid (1,1 Äq.) gegeben. Das Fläschchen wurde etwa 2 Stunden bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz des gewünschten Harnstoffs lieferte.
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Beispiele 123–124
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema II oben durch Umsetzung von 1-(4-Aminobutyl)-2-(4-methoxyphenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin mit dem entsprechenden Isocyanat nach der allgemeinen Methode der Beispiele 53–66 oben hergestellt.
  • Figure 00750002
  • Figure 00760001
  • Beispiele 125–131
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema II oben nach der folgenden Methode hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg), Dichlormethan (2 ml) und das Thioisocyanat (1,1 Äq.) gegeben. Das Fläschchen wurde etwa 30 bis 60 Minuten bei Umgebungstemperatur auf ein Ultraschallgerät gestellt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz des gewünschten Thioharnstoffs lieferte.
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Beispiele 132–137
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der in Reaktionsschema VII oben gezeigten Syntheseroute hergestellt.
  • Teil A
  • Die Tetrahydrochinolinamin-Ausgangsstoffe wurden folgendermaßen hergestellt.
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,2 g, 7,06 mmol) in Trifluoressigsäure (200 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge Platin (IV)-Oxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur 6 Tage bei 50 psi (3,44 × 105 Pa) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml) vereinigt und 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde unter Vakuum aufkonzentriert, was 1-(4-Aminobutyl)-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 63–67°C, ergab.
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-methoxyethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (7,7 g, 24,5 mmol) in Trifluoressigsäure (250 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge Platin (IV)-Oxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur bei 50 psi (3,44 × 105 Pa) hydriert. Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels LC/MS verfolgt. 7, 11 und 17 Tage nach Beginn der Reaktion wurde zusätzlicher Katalysator zugegeben. Nach 25 Tagen war die Umsetzung vollständig. Die Reaktionsmischung wurde über eine Schicht Celite®-Filterhilfe filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml) vereinigt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt (pH = 11) und dann mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum aufkonzentriert, was 3,5 g 1-(4-Aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxyethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines Feststoffs ergab.
  • Teil B
  • Die Tetrahydroimidazochinolinamine aus Teil A wurden nach der allgemeinen Methode der Beispiele 53–66 oben mit dem entsprechenden Isocyanat bzw. Sulfonylisocyanat umgesetzt, was das Trifluoracetatsalz des gewünschten Harnstoffs bzw. Sulfonylharnstoffs lieferte.
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Beispiele 138–140
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema VI oben nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg), Dichlormethan (2 ml) und das Sulfonylisocyanat (1,3 Äq.) gegeben. Das Fläschchen wurde bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz des gewünschten Sulfonylharnstoffs ergab.
  • Figure 00820001
  • Beispiel 141 N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N3-benzoylharnstoff-trifluoracetat
    Figure 00820002
  • Diese Verbindung wurde gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema V oben hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden das 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg), Dichlormethan (2 ml) und Benzoylisocyanat (1,1 Äq.) gegeben. Das Fläschchen wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz der gewünschten Verbindung lieferte. MS (APCI) m/e 461,2 (M + H).
  • Beispiel 142 N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}carbamidsäureester-trifluoracetat
    Figure 00830001
  • Diese Verbindung wurde gemäß der Synthesemethode von Reaktionsschema IV oben hergestellt. In ein Fläschchen mit einem Fassungsvermögen von 2 dram (7,4 ml) wurden das 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg), Diisopropylethylamin (1,2 Äq.), Dichlormethan (2 ml) und Chlorameisensäurebenzylester (1,1 Äq.) gegeben. Das Fläschchen wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Die Reaktionsmischung wurde mittels LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels halbpräparativer HPLC (Capcell Pak C18-Säule, 35 mm × 20 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 20 ml/Min., Gradientenelution von 5–95% B in 10 Min., 2 Min. Halten bei 95% B, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakdetektion bei 254 nm zur Auslösung der Fraktionssammlung) gereinigt. Die Fraktionen aus der halbpräparativen HPLC wurden mittels LC-APCI/MS analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was das Trifluoracetatsalz der gewünschten Verbindung lieferte. MS (APCI) m/e 448,2 (M + H).
  • CYTOKININDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Cytokininduktion durch die erfindungsgemäßen Verbindungen dient ein In-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedien abgegebenem Interferon und Tumornekrosefaktor (α) (IFN bzw. TNF), wie von Testerman et al. in „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365–372 (September, 1995), beschrieben.
  • Blutzellenpräparation zur Kultur
  • Vollblut von gesunden menschlichen Spendern wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus Vollblut werden durch Dichtegradientenzentri fugation mit Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) periphere mononukleare Blutzellen (PBMCs) abgetrennt. Die PBMCs werden in einer Konzentration von 3–4 × 106 Zellen/ml in RPMI 1640 Medium mit 10% fötalem Rinderserum, 2 mH L-Glutamin und 1% Penicillin/Streptomycin-Lösung (RPMI-Komplett) suspendiert. Die PBMC-Suspension wird zu sterilen Flachboden-Gewebekulturplatten mit 48 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA, oder Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) mit einem gleichen Volumen an RPMI-Komplettmedium mit Testverbindung gegeben.
  • Vorbereitung der Verbindungen
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert. Die DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird zu 60 μM der ersten Vertiefung mit RPMI-Komplett gegeben, wonach serielle (Dreifach- bis Zehnfach-)Verdünnungen hergestellt werden. Dann wird die PBMC-Suspension im gleichen Volumen in die Vertiefungen gegeben, wobei die Testverbindungskonzentrationen in den gewünschten Bereich gebracht werden. Die Endkonzentration an PBMC-Suspension beträgt 1,5–2 × 106 Zellen/ml. Die Platten werden mit sterilen Kunststoffdeckeln abgedeckt, vorsichtig vermischt und dann in einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 18 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Trennung
  • Nach der Inkubation werden die Platten 5–10 Minuten bei 1000 U/min (~200 × g) bei 4°C zentrifugiert. Der Zellkulturüberstand wird mit einer sterilen Polypropylenpipette entnommen und in sterile Polypropylenröhrchen überführt. Die Proben werden bis zur Analyse bei –30 bis –70°C gehalten. Die Proben werden mittels ELISA auf Interferon (α) und Tumornekrosefaktor (α) analysiert.
  • Analyse von Interferon (α) und Tumornekrosefaktor (α) mittels ELISA
  • Die Bestimmung der Konzentration von Interferon (α) erfolgt mittels ELISA unter Verwendung eines Human-Multi-Species-Kits von PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
  • Die Konzentration von Tumornekrosefaktor (α) (TNF) wird mit ELISA-Kits von Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN, oder Pharmingen, San Diego, CA, bestimmt.
  • Die gefundene niedrigste Konzentration zur Induktion von Interferon und die gefundene niedrigste Konzentration zur Induktion von Tumornekrosefaktor für jede Verbindung sind in nachstehender Tabelle aufgeführt. Ein "**" zeigt an, daß bei keiner der getesteten Konzentrationen (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 und 30 μM) Induktion beobachtet wurde. Ein "***" zeigt an, daß bei keiner der getesteten Konzentrationen (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 und 10 μM) Induktion beobachtet wurde.
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00910001
    worin: R1 für -Alkyl-NR3-CY-NR5-X-R4 oder -Alkenyl-NR3-CY-NR5-X-R4 steht, wobei Y für =O oder =S steht; X für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht; R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Alkenyl steht, wobei diese Gruppen jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -substituiertem Aryl; -substituiertem Heteroaryl; -substituiertem Heterocyclyl; -O-Alkyl; -O-(Alkyl)0-1-aryl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl; -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl; -COOH; -CO-O-Alkyl; -CO-Alkyl; -S(O)0-2-Alkyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl; -(Alkyl)0-1-NR3R3; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-O-alkyl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-alkyl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-aryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-aryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-heteroaryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-heteroaryl; -N3; -Halogen; -Halogenalkyl; -Halogenalkoxy; -CO-Halogenalkoxy; -NO2; -CN; -OH; -SH und, im Fall von Alkyl, Alkenyl oder Heterocyclyl, Oxo, substituiert sein können; mit der Maßgabe, daß dann, wenn X für eine Bindung steht, R4 zusätzlich für Wasserstoff stehen kann; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -substituiertem Aryl -Heteroaryl; -substituiertem Heteroaryl -Alkyl-O-alkyl; -Alkyl-O-alkenyl; und -Alkyl oder Alkenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -substituiertem Aryl; -Heteroaryl; -substituiertem Heteroaryl; -Heterocyclyl; -substituiertem Heterocyclyl; -CO-Aryl; -CO-(substituiertem-Aryl); -CO-Heteroaryl und -CO-(substituiertem-Heteroaryl), ausgewählt ist; R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist; R5 aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist oder R4 und R5 gemeinsam einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring bilden können; n für 0 bis 4 steht und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; und wobei die Begriffe "substituiertes Aryl", "substituiertes Heteroaryl" und "substituiertes Heterocyclyl" anzeigen, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio und, im Fall von Heterocycyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X für eine Bindung steht und Y für =O steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R1 für -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-R4 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der X für eine Bindung steht und Y für =S steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, in der X für eine Bindung steht und R4 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y für =O steht und X für -CO- steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4 und 6, in der R4 für Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -substituiertem Aryl; -substituiertem Heteroaryl; -substituiertem Heterocyclyl; -O-Alkyl; -O-(Alkyl)0-1-aryl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl; -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl; -COOH; -CO-O-Alkyl; -CO-Alkyl; -S(O)0-2-Alkyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl; -(Alkyl)0-1-NR3R3; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-O-alkyl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-alkyl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-aryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-aryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-heteroaryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-heteroaryl; -N3; -Halogen; -Halogenalkyl; -Halogenalkoxy; -CO-Halogenalkoxy; -NO2; -CN; -OH -SH und, im Fall von Alkyl, Oxo, substituiert sein können, und wobei die Begriffe "substituiertes Aryl", "substituiertes Heteroaryl" und "substituiertes Heteroyclyl" anzeigen, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio und, im Fall von Heterocyclyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y für =O steht und X für -SO2- steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der n für 0 steht.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R3 für Wasserstoff steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 8, in der R1 für -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-SO2-R4 steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R2 aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkyl-O-alkyl; (Alkyl)0-1-aryl; (Alkyl)0-1-(substituiertem-aryl); (Alkyl)0-1-heteroaryl und (Alkyl)0-1-(substituiertem-heteroaryl) ausgewählt ist, und wobei die Begriffe "substituiertes Aryl" und "substituiertes Heteroaryl" anzeigen, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy und Alkanoylthio ausgewählte Substituenten substituiert sind.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R2 aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-4-Alkyl und C1-4-Alkyl-O-C1-4-alkyl ausgewählt ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R4 für Alkyl oder Phenyl steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -substituiertem Aryl; -substituiertem Heteroaryl; -substituiertem Heterocyclyl; -O-Alkyl; -O-(Alkyl)0-1-aryl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-aryl; -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; -O-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl; -COOH; -CO-O-Alkyl; -CO-Alkyl; -S(O)0-2-Alkyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl 0-1-substituiertem-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-substituiertem-heterocyclyl; -(Alkyl)0-1-NR3R3; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-O-alkyl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-alkyl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-aryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-aryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-heteroaryl; -(Alkyl)0-1-NR3-CO-substituiertem-heteroaryl; -N3; -Halogen; -Halogenalkyl; -Halogenalkoxy; -CO-Halogenalkoxy; -NO2; -CN; -OH -SH und, im Fall von Alkyl, Oxo, substituiert sein können, und wobei die Begriffe "substituiertes Aryl", "substituiertes Heteroaryl" und "substituiertes Heterocyclyl" anzeigen, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio und, im Fall von Heterocyclyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sind.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R4 für unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, Halogen, Nitril, Nitro, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R4 und R5 gemeinsam einen 3- bis 7-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Ring bilden, und wobei der Begriff „substituiert" anzeigt, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio und, im Fall von Heterocyclyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sind.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der R4 und R5 gemeinsam einen unsubstituierten oder substituierten Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden, und wobei der Begriff „substituiert" anzeigt, daß die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio und, im Fall von Heterocyclyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sind.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, in der die gestrichelten Bindungen fehlen.
  19. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-benzylharnstoff; N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-butylharnstoff; N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(2-ethylphenyl)harnstoff; N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-cyclohexylharnstoff; N'-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N-methyl-N-phenylharnstoff; N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-N'-phenylharnstoff; N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff; N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-N'-benzylharnstoff; N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-N'-propylharnstoff; N-{2-[4-Amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethyl}-N'-propylharnstoff; N-{2-[4-Amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethyl}-N'-phenylharnstoff; N-{2-[4-Amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethyl}-N'-cyclohexylharnstoff; N-{2-[4-Amino-2-(ethoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethyl}-N'-cyclohexylharnstoff; N-{2-[4-Amino-2-(ethoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethyl}-N'-phenylharnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-propylharnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-[(1S)-1-phenylethyl]harnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-[(1R)-1-phenylethyl]harnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff; N-(4-Acetylphenyl)-N'-[4-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]harnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-[(4-dimethylamino)phenyl]harnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-(4-methoxybenzyl)harnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-propylharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-phenylharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-cyclohexylharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(3-fluorphenyl)harnstoff; N4-4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl-4-morpholincarbonsäureamid; N-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-propylharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-phenylharnstoff und N-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(3-pyridyl)harnstoff; aus der Gruppe bestehend aus: N-[4-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-benzylharnstoff; N'-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N,N-dimethylharnstoff; N4-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-4-morpholincarbonsäureamid und N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-phenylharnstoff; aus der Gruppe bestehend aus: N-{2-[4-Amino-2-(2-ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethyl}-N'-cyclohexylthioharnstoff; N-[4-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(3-pyridyl)thioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(4-(dimethylamino)-1-naphthyl)thioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-propylthioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-phenylthioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-phenylthioharnstoff; N-Allyl-N'-{4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}thioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(tert.-butyl)thioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(1-naphthyl)thioharnstoff; N-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-N'-(tert.-butyl)thioharnstoff und N-Allyl-N'-{4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}thioharnstoff; oder aus der Gruppe bestehend aus: 4-Amino-2-butyl-1-[4-({[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)butyl]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-butyl-1-[4-({[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)butyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-butyl-1-{4-[({[(4-fluorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]butyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-butyl-1-{4-[({[(4-chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]butyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-butyl-1-{4-[({[(4-ethylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]butyl}-1X-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1-{4-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]butyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1-[4-({[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)butyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-(2-ethoxymethyl)-1-[2-({[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin; 4-Amino-2-butyl-1-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin und 4-Amino-2-butyl-1-{2-[({[(4-chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
  20. Arzneimittel, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei einem Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Lebewesen geeignet ist.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Erkrankung in einem Lebewesen geeignet ist.
  23. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung in einem Lebewesen geeignet ist.
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