KR20020008223A - 우레아 치환된 이미다조퀴놀린 - Google Patents

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KR20020008223A
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스티븐 엘. 크룩스
브리온 에이. 메릴
마이클 제이. 라이스
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캐롤린 에이. 베이츠
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
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Abstract

1-위치에 우레아, 티오우레아, 아실우레아, 또는 술포닐우레아 기능성을 함유하는 이미다조퀴놀린 및 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물은 면역 반응 조절제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 여러 가지 시토킨의 생합성을 유도할 수 있고, 바이러스성 질병 및 신생물성 질병을 포함하는 여러 가지 질병의 치료에 유용하다.

Description

우레아 치환된 이미다조퀴놀린 {Urea Substituted Imidazoquinolines}
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리계에 관해 발표된 것 중 최초의 신뢰할 만한 문헌인 바크만(Backman) 등의 [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)]에서는 항말라리아제로 사용가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성에 관해 기재하고 있다. 그 후, 여러 가지의 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성에 관한 발표가 있었다. 예를 들면, 제인(Jain) 등은 항경련제 및 심혈관제로 사용가능한 화합물 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하였다([J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968)]). 또한, 바라노프(Baranov) 등은 수개의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 발표하였고([Chem. Abs. 85, 94362 (1976)]), 베레니(Berenyi) 등은 특정 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 발표하였다([J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981)]).
특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이의 1- 및 2-치환 유도체는 후에 항바이러스제, 기관지확장제 및 면역조절제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 특히, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,689,338호, 제4,698,348호, 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호에 기재되어 있다.
이미다조퀴놀린 고리계에 대한 관심은 계속되고 있다. 예를 들면, EP 894 797은 1-위치에 치환체를 함유하는 아미드를 갖는 이미다조퀴놀린계 화합물을 기재하고 있다. 이 특허의 명세서에서는 이런 계열의 활성 화합물들은 헤테로시클릭 고리 안에 들어갈 수 있는 말단 아민 치환체를 필요로 한다고 교시하고 있다. 다른 예로서, WO 00/09506은 1-위치에 치환체를 함유하는 아미드 또는 우레아를 가질 수 있는 이미다조피리딘 및 이미다조퀴놀린 화합물을 기재하고 있다. 이 문헌에 유용한 것으로 기재된 화합물은 아미드 또는 우레아 질소가 헤테로시클릭 고리의 일부인 1-치환체를 함유한다. 면역 반응 조절제로서 유용한 화합물을 찾으려는 이러한 시도에도 불구하고, 시토킨 생합성의 유도 또는 다른 기전에 의해 면역 반응을 조절할 수 있는 화합물에 대한 끊임없는 필요성이 존재한다.
본 발명은 우레아, 티오우레아, 아실우레아 또는 술포닐우레아 기능성을 함유하는 1 위치의 치환체를 갖는 이미다조퀴놀린 화합물, 이 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 1 위치에 카르바메이트 기능성을 갖는 이미다조퀴놀린 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 화합물의, 동물에서 시토킨 생합성을 유도하기 위한 면역조절제로서의 용도, 및 바이러스성 및 신생물성 질환을 포함하는 질병의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본원 발명자들은 동물내 시토킨 생합성을 유도하는 데 유용한 새로운 종류의 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조퀴놀린 및 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물을 제공한다:
(상기 식에서, R1, R2및 R은 본원 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명은 또한 상기 화학식 I과 동일한 일반 구조식을 갖는 화학식 Ia의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물들은 동물에게 투여되었을 때 시토킨 생합성을 유도하거나 아니면 다른 방법으로 면역 반응을 조절할 수 있기 때문에 면역 반응 조절제로서 유용하다. 이 때문에 상기 화합물들은 다양한 질환, 예를 들면 면역 반응에서의 그러한 변화에 반응하는 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 동물에게 투여함으로써 동물내 시토킨 생합성을 유도하고(거나), 동물내 바이러스 감염을 치료하고(거나), 동물의 신생물성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물들의 합성 방법 및 이 화합물들의 합성에 유용한 중간체들도 제공한다.
발명의 상세한 설명
앞에서 언급한 바와 같이, 본원 발명자들은 특정 화합물들이 동물내 시토킨 생합성을 유도한다는 것을 발견하였다. 이러한 화합물들은 아래 화학식 I 및 Ia로 표시된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CY-NR5-X-R4또는 -알케닐-NR3-CY-NR5-X-R4이고;
Y는 =O 또는 =S이고;
X는 단일결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐로서, 각각은 비치환되거나, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬, 알케닐, 또는 헤테로시클릴의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 단, X가 단일결합일 경우, R4는 추가적으로 수소일 수 있고;
R2는 -수소; -알킬; -알케닐; -아릴; -치환된 아릴; -헤테로아릴; -치환된 헤테로아릴; -알킬-O-알킬; -알킬-O-알케닐; 및 -OH, -할로겐, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -치환된 아릴, -헤테로아릴, -치환된 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 헤테로시클릴, -CO-아릴, -CO-(치환된 아릴), -CO-헤테로아릴, 및 -CO-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4와 R5가 결합하여 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 치료적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-O-R4또는 -알케닐-NR3-CO-O-R4이고;
R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐로서, 각각은 비치환되거나, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬, 알케닐, 또는 헤테로시클릴의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R2는 -수소; -알킬; -알케닐; -아릴; -치환된 아릴; -헤테로아릴; -치환된 헤테로아릴; -알킬-O-알킬; -알킬-O-알케닐; 및 -OH, -할로겐, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -치환된 아릴, -헤테로아릴, -치환된 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 헤테로시클릴, -CO-아릴, -CO-(치환된 아릴), -CO-헤테로아릴, 및 -CO-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화합물의 제조
본 발명의 이미다조퀴놀린은 하기 반응식 I(R, R1, R2및 n은 상기 정의된 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 I의 단계 (1)에서, 화학식 II의 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 화학식 R1NH2(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 III의 3-니트로퀴놀린-4-아민을 얻는다. 반응은 아민을 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하고, 임의로 가열함으로써 수행할 수 있다. 다수의 화학식 II의 퀴놀린은 공지된 화합물이다 (예를 들어 미국 특허 제4,689,338호 및 거기에 인용된 참고문헌 참조).
반응식 I의 단계 (2)에서, 화학식 III의 3-니트로퀴놀린-4-아민을 환원시켜 화학식 IV의 퀴놀린-3,4-디아민을 얻는다. 바람직하게는, 탄소 상의 백금 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 통상의 비균질 수소화 촉매를 이용하여 환원을 수행한다. 반응은 통상적으로 이소프로필 알콜 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 파르(Parr) 장치로 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계 (3)에서, 화학식 IV의 퀴놀린-3,4-디아민을 카르복실산 또는 이의 동등체와 반응시켜 화학식 V의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻는다. 카르복실산의 적당한 동등체는 산 할로겐화물, 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트를 포함한다. 카르복실산 또는 동등체는 화학식 V의 화합물에서 필요한 R2치환체를 제공하도록 선택한다. 예를 들면, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 제공할 것이고, 트리에틸 오르토아세테이트는 R2가 메틸인 화합물을 제공할 것이다. 반응은 용매 없이 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매의 존재 하에서 실시할 수 있다. 반응은 충분히 가열하면서 실시하여 반응의 부산물로 형성된 임의의 알콜이나 물이 제거되도록 한다.
반응식 I의 단계 (4)에서, N-옥사이드를 형성할 수 있는 통상의 산화제를 이용하여 화학식 V의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 산화시켜 화학식 VI의 1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 얻는다. 바람직한 반응 조건은 클로로포름 중의 화학식 V의 화합물의 용액을 주위 조건에서 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 I의 단계 (5)에서, 화학식 VI의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 아민화하여 화학식 I의 아속인 화학식 VII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 단계 (5)는 (i) 화학식 VI의 화합물을 아실화제와 반응시킨 다음, (ii) 생성물을 아민화제와 반응시키는 것을 포함한다. 단계 (5)의 (i)부는 화학식 VI의 N-옥사이드를 아실화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 아실화제는 알킬- 또는 아릴- 술포닐 클로라이드 (예: 벤젠술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드)를 포함한다. 아릴술포닐 클로라이드가 바람직하고, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드가 가장 바람직하다. 단계 (5)의 (ii)부는 (i)부의 생성물을 과량의 아민화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 아민화제는 암모니아(예: 수산화암노뮴의 형태) 및 암모늄염 (예: 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 인산암모늄)을 포함한다. 수산화암모늄이 바람직하다. 반응은 화학식 VI의 N-옥사이드를 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에 용해시키고, 아민화제를 용액에 첨가한 다음, 아실화제를 서서히 첨가함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
별법으로, 단계 (5)는 (i) 화학식 VI의 N-옥사이드를 이소시아네이트와 반응시킨 다음, (ii) 얻어진 생성물을 가수분해함으로써 수행할 수 있다. (i)부는 N-옥사이드를 이소시아나토기가카르보닐기에 결합되어 있는 이소시아네이트와 반응시키는 것을 포함한다. 바람직한 이소시아네이트는 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 및 벤조일 이소시아네이트와 같은 아로일 이소시아네이트를 포함한다. 이소시아네이트와 N-옥사이드와의 반응은 실질적으로 무수 조건 하에서 이소시아네이트를 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 N-옥사이드의 용액에 첨가함으로써 수행한다. (ii)부는 (i)부의 생성물의 가수분해를 포함한다. 가수분해는 임의로는 알칼리 금속 수산화물 또는 저급 알콕사이드와 같은 촉매의 존재 하에 서 물 또는 저급 알콜의 존재 하에 가열과 같은 통상적인 방법에 의해 수행할 수있다.
R1치환체가 우레아 또는 티오우레아를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 II(R, R2, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, Y는 O 또는 S이고, m은 1 내지 20의 정수이다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 II에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민을 화학식 IX의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 X의 화합물을 얻는다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 (티오)이소시아네이트의 용액을, 임의로 감온 하에, 화학식 VIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 다수의 화학식 VIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 중에는 공지된 화합물이 많고(예를 들어, 미국 특허 제6,069,149호(Nanba) 참조), 다른 것은 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 다수의 화학식 IX의 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트 중에는시판되고 있는 것이 많고, 다른 것은 공지된 합성법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
R1치환체가 우레아를 함유하는 본 발명의 화합물은 하기 반응식 III(R, R2,R4, R5및 n은 상기 정의한 바와 같고, m은 1 내지 20의 정수이다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 III에서, 화학식 Ⅷ의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 XI의 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XII의 화합물을 얻는다. 반응은 주위 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매 중의 카르바모일 클로라이드의 용액을 화학식 VIII의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 XI의 카르바모일 클로라이드 중에는 시판되고 있는 것들도 있고, 공지된 합성법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 것들도 있다. 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
R1치환체가 카르바메이트를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 IV(여기서, R, R2,R4, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 IV에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민을 화학식 XIII의 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 Ia의 아속인 화학식 XIV의 화합물을 얻는다. 반응은, 임의로 감온 하에서, 디클로로메탄이나 피리딘과 같은 적합한 용매 중의 클로로포르메이트의 용액을 화학식 VIII의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 XIII의 클로로포르메이트 중에는 시판되고 있는 것들이 많고, 공지된 합성법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 것들도 있다. 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
R1치환체가 아실 우레아를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 V(여기서, R, R2,R4, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 XV의 아실 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XVI의 화합물을 얻는다. 반응은 감온 하에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 아실 이소시아네이트의 용액을 화학식 VIII의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 XV의 아실 이소시아네이트 중에는 시판되고 있는 것들도 있고, 공지된 합성법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 것들도 있다. 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
R1치환체가 술포닐 우레아를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 VI(여기서, R, R2,R4, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VI에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민을 화학식 XVII의 술포닐 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XVIII의 화합물을 얻는다. 반응은, 임의로 감온 하에서, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 술포닐 이소시아네이트의 용액을 화학식 VIII의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 XVII의 술포닐 이소시아네이트 중에는 시판되고 있는 것들도 있고, 공지된 합성법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 것들도 있다. 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 테트라히드로이미다조퀴놀린은 하기 반응식 VII(여기서, R2,R3,R4, R5, X, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (1)에서, 화학식 XIX의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-4-아민을 환원시켜 화학식 XX의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 환원은 화학식 XIX의 화합물을 트리플루오로아세트산 중에 현탁시키거나 용해시키고, 촉매량의 산화백금(IV)을 첨가한 다음, 혼합물에 수소압을 가하여 수행하는 것이 바람직하다. 파르(Parr) 장치에서 반응을 수행하는 것이 편리할 수 있다. 생성물 또는 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (2)는 반응식 II, III, IV, V 및 VI에 기재된 방법을 이용하여 수행할 수 있고, 이로써 화학식 I의 아속인 화학식 XXI의 화합물을 얻는다.
본 발명의 테트라히드로이미다조퀴놀린은 또한 하기 반응식 VIII(여기서, R, R2,R3,R4, R5, X, Y, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (1)에서, 화학식 XXII의 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 t-부틸카르바메이트를 가수분해하여 화학식 XXIII의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 반응은 주위 온도에서 화학식 XXII의 화합물을 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시키고 교반하여 수행할 수 있다. 별법으로, 화학식 XXII의 화합물을 묽은 염산과 합친 후 스팀조에서 가열할 수 있다. 화학식 XXII의 테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 t-부틸카르바메이트는 미국 특허 제5,352,784호(Nikolaides)에 개시된 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 생성물 또는 그의 염은 통상의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (2)는 반응식 II, III, IV, V 및 VI에 기재된 방법을 이용하여 수행할 수 있고, 이로써 화학식 I의 아속인 화학식 XXIV의 화합물을 얻는다.
화학식 I의 일부 화합물들은 화학식 I의 다른 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, R4치환체가 클로로알킬기를 함유하는 화합물을 아민과 반응시켜 2차 또는 3차 아미노기로 치환된 R4치환체를 얻을 수 있고, R4치환체가 니트로기를 함유하는 화합물을 환원시켜 R4치환체가 1차 아민을 함유하는 화합물을 얻을 수 있다.
본 명세서에서, "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 접두어 "알크-"라는 용어는 직쇄와 분지쇄기 및 시클릭기(즉, 시클로알킬 및 시클로알케닐)를 포함한다. 달리 한정하지 않으면, 이들 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 기는 총 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다.
"할로알킬"이라는 용어는 치환 가능한 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기를 포함하여 하나 또는 다수의 할로겐 원자로 치환된 기를 포함한다. 적합한 할로알킬기의 예에는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
본 명세서에서 "아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예를 들면, O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다조, 피라졸로, 티아졸로, 옥사졸로 등이 포함된다.
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예를 들면, O, S, N)를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릴기의 예에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다.
달리 한정하지 않으면, "치환된 시클로알킬", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로시클릴"이라는 용어는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시(예를 들면, 트리플루오로메톡시), 니트로, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오 및 옥소(시클로알킬 또는 헤테로시클릴의 경우)로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체로 추가로 치환된 당해 고리 또는 고리계를 뜻한다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식에서 특정 결합은 점선으로 나타낸다. 이 선들은 점선으로 나타낸 결합이 있을 수도 있고 없을 수도 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이미다조퀴놀린 화합물 또는 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물일 수 있다.
본 발명은 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 포함하여 본 명세서에 기재된 약학적으로 허용가능한 모든 형태의 화합물, 염, 용매화물, 다형체 (polymorph) 등을 포함한다.
약학 조성물 및 생체 활성
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 명세서에서는, "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 시토킨 유도, 항종양 활성 및(또는) 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 일으키기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자(예를 들면, 화합물의 물리적 화학적 성질 및 담체의 성질, 및 의도하는 투여 요법)에 따라 달라지겠지만, 본 발명의 조성물은 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물을 환자에게 공급하기에 충분한 양의 활성 성분을 포함할 것으로 예상된다. 정제, 로젠지, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 첩포, 경점막 첩포 등과 같이 통상적으로 사용되는 어떤 제형이라도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 섭생 중 단일 치료제로 투여할 수도 있고, 다른 활성 약제, 예를 들면 추가의 면역 반응 조절제, 항바이러스제, 항생제 등과 조합하여 투여할 수도 있다.
하기한 시험 방법을 수행한 실험에서 본 발명의 화합물은 특정 시토킨의 생성을 유도하는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 본 화합물이 다양한 방식의 면역 반응을 조절하는 면역 반응 조절제로 사용하기에 유용하고 따라서 다양한 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하여 유도될 수 있는 시토킨에는 일반적으로 인터페론(INF), 및(또는) 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 특정 인터루킨(IL)이 포함된다. 본 발명의 화합물에 의해 생합성이 유도될 수 있는 시토킨에는 IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 및 12, 및 다양한 다른 시토킨이 포함된다. 여러 효과 중에서도, 시토킨이 바이러스의 증식 및 종양 세포의 성장을 억제하기 때문에, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질병 및 종양의 치료에 유용하다.
시토킨의 생성을 유도할 수 있다는 점 외에도, 본 발명의 화합물은 선천성 면역 반응의 다른 측면에 영향을 미친다. 예를 들면, 자연살 세포 활성이 자극될 수 있는데, 이는 시토킨 유도에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대식 세포를 자극할 수 있고, 이것은 다시 산화질소의 분비 및 추가의 시토킨 생성을 자극한다. 또한, 본 발명의 화합물은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 후천성 면역 반응에 영향을 미친다. 예를 들면, T 세포 또는 T 세포 시토킨의 유도에 직접적인 영향을 미친다고는 생각되지 않지만, 본 발명의 화합물을 투여하면 T 보조 세포 타입 1(Th1) 시토킨 IFN-γ의 생성이 간접적으로 일어나고, T 보조 세포 타입 2(Th2) 시토킨 IL-4, IL-5 및 IL-3의 생성은 억제된다. 이러한 활성은 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상승 조절 및(또는) Th2 반응의 하강 조절이 필요한 질병을 치료하는데 유용하다는 것을 뜻한다. 화학식 Ia의 화합물이 Th2 면역 반응을 억제할 수 있다는 점을 고려하면, 본 발명의 화합물은 아토피성 질병, 예를 들면, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기 및 비염의 치료; 전신성 홍반성 루푸스의 치료; 세포 매개 면역 반응을 위한 백신의 보조제로 유용할 것으로 예상되고, 재발성 진균 질환 및 클라미디아의 치료에도 유용할 것으로 추측된다.
본 발명의 화합물은 면역 반응 조절 효과로 인해 다양한 질병의 치료에 유용하다. IFN-α 및(또는) TNF-α, 및 IL-12와 같은 시토킨의 생성을 유도할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질병 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이러한 면역 조절 활성은 본 발명의 화합물이 성기 사마귀를 포함한 바이러스성 질병; 심상성 사마귀; 발바닥 사마귀; B형 간염; C형 간염; 단순 포진 바이러스 타입 I, II; 전염성 연속종; HIV; CMV; VZV; 자궁 상피 종양과 같은 상피내 종양; 인체유두종바이러스(HPV) 및 관련 종양; 진균 질환, 예를 들면 칸디다, 아스페르길루스 및 크립토콕스성 수막염; 모발상세포백혈병; 카포시육종; 신세포암; 편평세포암; 골수성 백혈병; 다발성 골수종; 흑색종; 뫈몽뫈림프종; 피부 T 세포림프종; 및 다른 암; 기생충 질병, 예를 들면, 뉴모시스티스 카리니, 크립토스포리디움병, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염, 리슈마니아증; 및 박테리아 감염, 예를 들면, 결핵, 마이코박테륨 아비움(여기에 한정되는 것은 아님)의 치료에 유용하다는 것을 암시한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 또 다른 질병 또는 질환에는 습진; 호산구 증가증; 특발성 혈소판증가증; 나병; 다발성 경화증; 오멘 증후군; 원판상루푸스; 보웬 병; 보웬양구진증; 및 급성 창상을 포함한 창상 치료의 개선 및 자극이 포함된다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물내 시토킨 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 시토킨 생체 합성을 유도하기에 유효한 화합물의 양은 단구, 대식 세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 1종 이상의 세포가 예를 들면, IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 및 12와 같은 1종 이상의 시토킨을 기저 수준 이상 생산할 수 있게 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 예상된다. 본 발명은 또한 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 감염된 동물의 치료 방법 및 종양성 질병을 앓고 있는 동물의 치료 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료하거나 억제하기에 유효한 양은 바이러스 병변, 바이러스 부하(viral load), 바이러스 생산 속도 및 치료하지 않은 대조 동물과 비교한 사망율과 같은 하나 이상의 바이러스 감염 징후를 낮출 수 있는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 예상된다. 종양성 질환을 치료하기에 유효한 화합물의 양은 종양 크기 또는 종양 발생 부위의 수를 감소시킬 수 있는 양이다. 다시 말하지만, 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 예상된다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더 자세히 설명하겠지만, 이 실시예는 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 결코 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
t-부틸 N-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트
A부
트리에틸아민(66.8 g, 0.33 mol)을 무수 디클로로메탄(500 mL) 중 t-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트(55.0 g, 0.34 mol)의 용액에 첨가하였다. 클로로-3-니트로퀴놀린(68.2 g, 0.33 mol)을 천천히 첨가하자 반응에서 열이 발생하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 생성물을 황색 고체로 얻었다. 여과액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 슬러리화하고 여과하여 추가의 생성물을 황색 고체로 얻었다. 두 생성물을 합쳐 101 g의 t-부틸 N-[2-(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노에틸]카르바메이트를 황색 고체로 얻었다: m.p. 157-158.
B부
탄소 상의 백금(10%, 1 g) 및 황산나트륨(2 g)을 톨루엔(500 mL) 중 t-부틸 N-[2-(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노에틸]카르바메이트(100 g, 0.30 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 50 psi(3.4 x 104파스칼), 주위 온도에서 파르(Parr) 장치 상에 수소 분위기 하에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축하여 73 g의 t-부틸 N-[2-(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노에틸]카르바메이트를 진한 황금색 오일로 얻었다.
C부
트리에틸 오르토포르메이트(11.3 g, 73.4 mmol)를 무수 톨루엔(250 mL) 중 t-부틸 N-[2-(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노에틸]카르바메이트(21 g, 69.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열한 후 천천히 주위온도로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고 건조시켜 t-부틸 N-[2-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트 17.6 g을 연한 황갈색 고체로 얻었다: m. p. 154-155 ℃
D부
3-클로로퍼옥시벤조산(17.4 g, 60.6 mmol)을 작게 나누어 클로로포름(250 mL) 중 t-부틸 N-[2-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트(17.2 g, 55.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 반응을 주위 온도에서 유지한 후 5% 탄산나트륨 용액으로 급냉시켰다. 층들을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축하여 1-[2-(t-부틸카르바밀)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 15.0 g을 회백색 고체로 얻었다: m. p. 213-215 C.
E부
트리클로로아세틸 이소시아네이트(9.5 g, 50.2 mmol)를 클로로포름(200 mL) 중 t-부틸 N-[2-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트(17.2 g, 55.1 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 2 시간 후에 농축 수산화암모늄(100 mL)으로 반응을 급냉시켰다. 물(100 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 따뜻한 메틸 아세테이트 중에 슬러리화 시킨 후 여과하여 t-부틸 N-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트 15 g을 백색 고체로 얻었다: m. p. 215 ℃.1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (broad s, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); MS (EI) m/e 327.1696 (C17H21N502의 계산값 327.1695)
실시예 2
t-부틸 N-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
A부
실시예 1 A부의 일반적 방법을 이용하여, t-부틸 N-(4-아미노부틸)카르바메이트(254 g, 1.35 mol)를 4-클로로-3-니트로퀴놀린 히드로클로라이드(331 g, 1.35 mmol)로 반응시켜 t-부틸 N-(4-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]부틸)카르바메이트 486 g을 황색 고체로 얻었다. 분석: C18H24N404의 계산값: %C, 59.99; %H, 6.71; %N, 15.55; 측정값: %C, 59.68; %H, 6.59; %N, 15.74.
B부
실시예 1 B부의 일반적 방법을 이용하여, t-부틸 N-(4-[(3-니트로퀴놀린 -4-일)아미노]부틸)카르바메이트(162.6 g, 0.451 mol)를 수소화 반응시켜 t-부틸 N-(4-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]부틸)카르바메이트 149 g을 진한 황금색 고무로 얻었다.
C부
실시예 1 C부의 일반적 방법을 이용하여, t-부틸 N-(4-[(3-아미노퀴놀린- 4-일)아미노]부틸)카르바메이트(149 g, 0.451 mol)를 트리에틸 오르토포르메이트로 반응시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 이소프로필 알코올로부터 재결정화시켜 t-부틸 N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트 84 g을 결정성 고체로 얻었다.
D부
실시예 1 D부의 일반적 방법을 이용하여, t-부틸 N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트(84.0 g, 0.247 mol)를 산화시켜 1-[4-(t-부틸카르바밀)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 87.9 g을 녹색/황색 폼으로 얻었다.
E부
농축 수산화암모늄(250 mL)을 디클로로메탄(750 mL) 중 1-[4-(t-부틸카르바밀)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드(87.9 g, 0.247 mol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 염화토실(47.0 g, 0.247 mol)을 적은 양으로 나누어 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후 여과하여 황갈색 침전물을 제거하였다. 여과액 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 부분을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하여 연한 황갈색의 고체를 얻었다. 이 물질을 이소프로필 알코올로부터 재결정화하여 t-부틸 N-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)부틸]카르바메이트 75.7 g을 연한 황색 고체로 얻었다: m.p. 171-173 ℃.
실시예 3
페닐 N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
디클로로메탄 10 mL 중 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (9.3 mg, 36 μmol)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 아르곤으로 버블링하여 혼합을 촉진하면서 디클로로메탄 1.5 mL 중 페닐 클로로포르메이트(75 mg, 45 μmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 10 분 동안 소용돌이 시키면서 혼합물을 실온으로 데웠다. 아미노메틸폴리스티렌(약 80 mg, 1 meq/g, 100-200 메쉬, 바켐(Bachem))을 첨가하여 과잉의 클로로포르메이트를 급냉시키고, 수시간 동안 혼합물을 환류 및 소용돌이 시켰다. 용리제로 10:1의 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 짧은 플러그의실리카 겔 사이로 혼합물을 크로마토그래프 하여 생성물을 고체로 분리하였다.
실시예 4
9H-9-플루오레닐메틸 N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
주위 온도에서 디클로로메탄 10 mL 중 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(9.3 mg, 36 μmol)의 용액에 고체상의 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(8 mg, 30 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1분 동안 교반하자 약간 흐리게 되었다. 아미노메틸폴리스티렌(약 90 mg, 0.64 meq/g, 100-200 메쉬, 바켐(Bachem))을 첨가하여 과잉의 클로로포르메이트를 급냉시키고, 몇분 후에 혼합물을 10:1의 디클로로메탄-메탄올로 용리시키면서 실리카 겔의 짧은 플러그 사이로여과시켜 생성물을 고체로 분리하였다.
실시예 5
N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-모르폴린카르복사미드
4-모르폴린카르보닐 클로라이드(0.15 ml, 1.3 mmol)를 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(0.3 g, 1.2 mmol) 및 피리딘(70 ml)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 유지하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분을 합치고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-모르폴린카르복사미드 0.86 g을 황갈색 분말로 얻었다: m.p.177.0-179.5℃.
실시예 6
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N-메틸-N-페닐우레아
실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 합쳐서 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N-메틸-N-페닐우레아를 황갈색 분말로 얻었다: m.p. 87.0-88.0 ℃.
실시예 7
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 N-[3-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
(-)-멘틸 클로로포르메이트(0.675 ml, 3.15 mmol)를 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(0.80 g, 3.14 mmol) 및 피리딘(200 ml)의 교반 용액에 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 유지하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분들을 합치고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 N-[3-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트 0.32 g을 황갈색 분말로 얻었다: m.p. 84.0-86.0 ℃.
실시예 8
2-나프틸 N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
실시예 7의 일반적인 방법에 따라서, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 클로로포름산 2-나프틸 에스테르를 합쳐서 2-나프틸 N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트를 백색 분말로 얻었다: m.p. 154.0-155.0 ℃.
실시예 9
1-나프틸 N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
실시예 7의 일반적인 방법에 따라서, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 클로로포름산 1-나프틸 에스테르를 합쳐서 1-나프틸 N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트를 황갈색 분말로 얻었다:m.p. 89.0-92.0 ℃.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.25(s, 1H), 8.10(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.05(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.96(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66-7.45(m, 6H), 7.30(m, 1H), 7.19(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.72(broad s, 2H), 4.67(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.17(q, J=6.3 Hz, 2H), 1.96(m, 2H), 1.59(m, 2H); MS (EI) m/e 426.1929 (C25H23N5O2의 계산값 426.1930).
실시예 10
N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}우레아
A부
t-부틸 N-{4-[2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}카르바메이트를 실시예 1 D부 및 E부의 일반적인 방법에 따라서 반응시켜 t-부틸 N-아미노카르보닐-N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}카르바메이트를 고체로 얻었다.
B부
t-부틸 N-아미노카르보닐-N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}카르바메이트를 HCl 및 에탄올의 용액에서 가열하여 t-부틸 카르바모일기를 제거하였다. 반응을 중화시켜(NH4OH) N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}우레아를 회백색 고체로 얻었다: m.p. 196 ℃(분해).
실시예 11
N4-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-모르폴린카르복사미드
실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, 1-(4-아미노부틸)-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 합쳐서 N4-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-모르폴린카르복사미드를 얻었다.
실시예 12
t-부틸 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트
A부
주위 온도에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 벤조일 클로라이드 (5.3 g, 37.7 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (250 mL) 중 t-부틸 N-{4-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]부틸}카르바메이트 (12.5 g, 37.7 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 유지하였다. 생성된 침전물을 여과로 분리하고 건조시켜 t-부틸 N-(4-{[3-(벤조일아미노)퀴놀린-4-일]아미노}부틸)카르바메이트 히드로클로라이드 11.0 g을 백색 고체로 얻었다.
B부
에탄올(200 mL) 중의, A부에서 얻은 물질의 용액에 트리에틸아민 (7.26 g, 71.7 mmol)을 첨가하고 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 오렌지색 시럽을 얻었다. HPLC 질량 스펙트럼 분석 결과 시럽에 원하는 생성물 및 출발 물질이 들어 있었다. 시럽을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고 나서 냉조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(5 mL) 및 벤조일 클로라이드(1.9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 유지시킨 후, HPLC에 의해 분석한 결과, 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알코올(150 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물이 든 부분들을 합치고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 t-부틸 N-[4-(2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트 6.7 g을 고체로 얻었다: m.p. 158-159 ℃
C부
3-클로로퍼옥시벤조산 (65%, 1.05 당량)을 적은 부분으로 나누어 디클로로메탄(120 mL) 중 t-부틸 N-[4-(2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트(6.56 g, 15.75 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 3시간 후에 1% 수성 중탄산나트륨(200 mL)으로 반응을 급냉시켰다. 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 부분들을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 연한 오렌지색 시럽을 얻었다. 시럽을 디에틸에테르로 트리츄레이트(triturate)하여 1-[4-(t-부틸카르바밀)부틸]-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 6.8 g을 연한 황갈색 고체로 얻었다: m.p. 178-181 ℃.
D부
디클로로메탄(100 mL) 중 1-[4-(t-부틸카르바밀)부틸]-2-페닐-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드(6.8 g, 15.75 mmol)의 용액을 냉조에서 냉각시켰다. 농축 수산화암모늄(30 mL)을 첨가하였다. 염화토실(3.0 g, 15.75 mmol)을 적은 부분으로 나누어 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 데웠다. 반응을 물(350 mL)로 급냉시켰다. 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 부분들을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 4.8 g의 생성물을 얻었다. 적은 부분을 톨루엔으로부터 재결정화하여 t-부틸 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트를 고체로 얻었다: m.p. 182-183 ℃. 분석: C25H29N502의 계산값: %C, 69.58; %H, 6.77; %N, 16.22; 측정값: %C, 69.86; % H, 6.95; % N, 15.80.
실시예 13
N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]N'-프로필티오우레아
A부
t-부틸 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1yl)부틸]카르바메이트(4.3 g, 10.0 mmol)를 메탄올 (15 mL) 및 1 N 염산 (100 mL)에 용해시킨 후 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 약 50 mL의 부피로 농축하였다. 농축 수산화암모늄을 첨가하여 pH 12로 되었으나 침전물은 생성되지 않았다. 1 N의 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 마를 때까지 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)에 용해시킨 후 환류 클로로포름으로 36 시간 동안 연속 추출하였다. 클로로포름 추출액을 진공 하에 농축하여 연한 황갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-4-아민 2.5 g을 회백색 고체로 얻었다: m.p. 175-177 ℃. 분석: C20H21N5: %C, 72.48; %H, 6.39; %N, 21.13; 측정값: %C, 72.72; %H, 6.32; %N, 20.71.
B부
주위 온도에서 클로로포름(5 mL) 중 프로필 이소티오시아네이트(0.78 g, 7.72 mmol)의 용액을 클로로포름(25 mL)과 피리딘(5 mL)의 혼합물 중 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(0.256 g, 7.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주말 동안 반응 혼합물을 주위 온도로 유지하였다. 에탄올로 반응을 급냉시킨 후, 진공 하에 농축하여 연한 오렌지색 시럽을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 부분들을 합치고 진공 하에 농축하여 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-프로필티오우레아 0.22 g을 백색 고체로 얻었다: m.p. 113-116 ℃. 질량 스펙트럼 M+1=433.2.
실시예 14
N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(3-피리딜)티오우레아
클로로포름 (5 mL) 중 프로필 이소티오시아네이트 (0.78 g, 7.72 mmol)의 용액을 주위 온도에서 클로로포름 (25 mL)과 피리딘 (5 mL)의 혼합물 중 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.256 g, 7.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 주위 온도로 유지하였다. 에탄올로 반응을 급냉시킨 후 진공 하에 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 부분들을 합치고 진공 하에 농축하여 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(3-피리딜)티오우레아 0.2 g을 백색 고체로 얻었다: m.p. 118-120 ℃. 질량 스펙트럼 M+1=468.3. 분석: C26H25N7S의 계산값: %C, 66.79; %H, 5.39; %N, 20.97; 측정값: %C, 64.29; %H, 5.46; %N, 20.06.
실시예 15
N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(4-플루오로페닐)우레아
클로로포름 (5 mL) 중 4-플루오로페닐이소시아네이트 (0.137 g, 1.0 mmol)의 용액을 주위 온도에서 클로로포름 (25 mL)과 피리딘 (5 mL)의 혼합물 중 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (0.331 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 주위 온도로 유지하였다. 에탄올로 반응을 급냉시켰다. 생성된 연한 황색 침전물(2회 첨가생성물(bis-adduct)로 확인)을 여과에 의해 분리하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하였다. 순수한 분획물들을 합친 후 진공 하에 농축하여 N-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(4-플루오로페닐)우레아 0.22 g을 백색 고체로 얻었다: m.p. 145-150 ℃. 질량 스펙트럼 M+1=469.2. 분석: C27H25FN6O: %C, 69.21; %H, 5.37; %N, 17.94; 측정값: % C, 66.70; % H, 5.33; % N, 17.03.
실시예 16-52
하기 표에 나타낸 화합물들을 상기 반응식 II의 합성 방법에 따라서 제조하였다.
나사 마개를 한 테스트 튜브에서 디클로로메탄 10 mL 중 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (36 μmol)의 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 이소시아네이트(45 μmol)를 디클로로메탄 중의 0.3 M 용액으로 첨가하였다. 첨가하는 동안 및 추가 15초 동안 혼합물 사이로 아르곤을 버블링시킨 후, 혼합물을 -5℃에서 밤새 놓아 두었다. 이 혼합물에 약 90 mg의 아미노메틸 폴리스티렌 수지(0.62 meq/g, 100-200 메쉬)를 첨가하고, 혼합물을 환류 때까지 데우고 약 600 rpm에서 3 시간 동안 흔들었다. 혼합물을 Poly-Prep 컬럼(Bio-Rad #731-1550) 사이로 여과하여 수지를 제거하였다. 3개의 상이한 정제 방법을 이용하였다. 방법 A에서는 여과액을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 10:1의 디클로로메탄:메탄올로 용리한 후, 생성물이 든 부분들을 합쳐서 진공 하에 건조시켰다. 방법 C에서는, 여과액을 진공 하에 건조시키고 길손(Gilson) 시스템 상의 반제조용(semi-preparative) HPLC에 의해 정제하였다 (레이닌 마이크로소브(Rainin Microsorb) C18 컬럼, 21.4 x 250 mm, 8 미크론 입도, 60A 세공, 10 mL/분, 25분 만에 2-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 5분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출). 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고 적합한 분획물들을 동결건조하여 화합물들을 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다. 방법 B에서는, 방법 C에 의해 화합물들을 정제하고, 이어서 트리플루오로아세테이트 염을 2:1의 디클로로메탄-메탄올 약 3-5 mL에 용해시키고 디이소프로필아미노메틸-폴리스티렌 수지(아르고노트(Argonaut) PS-DIEA, 3.86 mmol/g) 약 80 mg(300 μmol)과 함께 1-2 시간 동안 흔들어 자유 아민을 유리시킨 후, 여과하고 진공 하에 건조시켰다. 화합물들은 일반적으로 무정형 고체였다.
실시예 53-66
하기 표의 실시예들은 상기 반응식 II의 합성 방법에 따라서 다음의 일반적 방법을 이용하여 제조하였다. 1-(2-아미노에틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg), 디클로로메탄 (2 mL) 및 이소시아네이트를 2 드람(7.4 mL)의 바이알에 넣었다. 바이알을 주위 온도에서 약 2 - 16 시간 동안 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분, 10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 우레아의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 67-69
하기 표의 실시예들을 다음 방법을 이용하여 제조하였다. 1-(2-아미노에틸) -2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 히드로클로라이드 (50 mg), 디클로로메탄 (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.2 eq)을 2 드람(7.4 mL)의 바이알에 넣었다. 이 바이알을 주위 온도에서 약 1 시간 동안 진탕기 상에 두었다. 적합한 (티오)이소시아네이트를 첨가하고 바이알을 주위 온도에서 약 4 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분, 10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 (티오)우레아의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 70-99
하기 표의 실시예들을 상기 반응식 II의 합성 방법에 따라서 상기 실시예 53-66의 일반적인 방법을 이용하여 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 적합한 이소시아네이트와 반응시켜 제조하였다.
실시예 100-119
하기 표의 실시예들을 상기 반응식 II의 합성 방법에 따라서 상기 실시예 53-66의 일반적인 방법을 이용하여 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 적합한 이소시아네이트와 반응시켜 제조하였다.
실시예 120-122
하기 표의 실시예들을 상기 반응식 III의 합성 방법에 따라서 다음 방법을 이용하여 제조하였다. 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (34 ㎕), 디클로로메탄 (2 mL) 및 카르바밀 클로라이드 (1.1 eq)를 2 드람(7.4 mL) 바이알에 넣었다. 이 바이알을 주위 온도에서 약 2 시간 동안 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분,10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 우레아의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 123-124
하기 표의 실시예들을 상기 반응식 II의 합성 방법에 따라서 상기 실시예 53-66의 일반적인 방법을 이용하여 1-(4-아미노부틸)-2-(4-메톡시페닐메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 적합한 이소시아네이트와 반응시켜 제조하였다.
실시예 125-131
하기 표의 실시예들을 상기 반응식 III의 합성 방법에 따라서 다음 방법을 이용하여 제조하였다. 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg), 디클로로메탄 (2 mL) 및 티오이소시아네이트 (1.1 eq)를 2 드람(7.4 mL) 바이알에 넣었다. 이 바이알을 주위 온도에서 약 30-60 분 동안 초음파 발생기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분, 10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 티오우레아의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 132-137
하기 실시예들을 상기 반응식 VII에 나타낸 합성 경로에 따라서 제조하였다.
A부
테트라히드로퀴놀린 아민 출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
촉매량의 산화백금(IV)을 트리플루오로아세트산(200 mL) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(2.2 g, 7.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 6일 동안 50 psi(3.44 x 105Pa)에서 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여과액을 진공 하에농축하였다. 잔류물을 1 N 염산(100 mL)과 합치고 수증기 중탕으로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수산화암모늄으로 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 진공 하에 농축하여 1-(4-아미노부틸)-2-부틸- 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 고체로 얻었다: m.p. 63-67 ℃.
촉매량의 산화백금(IV)을 트리플루오로아세트산(250 mL) 중 1-(4-아미노부틸)-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(7.7 g, 24.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 50 psi(3.44 x 105Pa)에서 수소화 반응시켰다. 반응의 진행을 LC/MS로 감시하였다. 반응 시작 후 7, 11 및 17일 후에 추가의 촉매를 첨가하였다. 25일 후에 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 Celite필터 보조체 층 사이로 여과하여 촉매를 제거하고 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 1 N 염산(100 mL)과 합치고 밤새 교반하였다. 수산화암모늄으로 혼합물을 염기성(pH = 11)으로 만든 후 디클로로메탄(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 추출액을 합치고 진공 하에 농축하여 1-(4-아미노부틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 3.5 g을 고체로 얻었다.
B부
실시예 53-66의 일반적인 방법을 이용하여 부분 A의 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민을 적합한 이소시아네이트 또는 술포닐 이소시아네이트와 반응시켜 원하는 우레아 또는 술포닐 우레아의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 138-140
하기 표의 실시예들을 상기 반응식 VI의 합성 방법에 따라서 다음 방법을 이용하여 제조하였다. 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg), 디클로로메탄 (2 mL) 및 술포닐이소시아네이트 (1.3 eq)를 2 드람(7.4 mL) 바이알에 넣었다. 이 바이알을 주위 온도에서 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분, 10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 술포닐우레아의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
실시예 141
N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N3-벤조일우레아 트리플루오로아세테이트
이 화합물을 상기 반응식 V의 합성 방법에 따라서 제조하였다. 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (50 mg), 디클로로메탄 (2 mL) 및 벤조일이소시아네이트 (1.1 eq)를 2 드람(7.4 mL) 바이알에 넣었다. 이 바이알을 주위 온도에서 2 시간 동안 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분, 10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다. MS (APCI) m/e 461.2 (M+H).
실시예 142
N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
이 화합물을 상기 반응식 IV의 합성 방법에 따라서 제조하였다. 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린4-아민 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (1.2 eq.), 디클로로메탄 (2 mL) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.1 eq)를 2 드람(7.4 mL) 바이알에 넣었다. 이 바이알을 주위 온도에서 2 시간 동안 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 분석하여 원하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 반제조용 HPLC(캅셀 팍(Capcell Pak) C18 컬럼, 35 mm x 20 mm, 5 미크론 입도, 20 mL/분, 10분 만에 5-95% B로부터 기울기 용리, 95% B에서 2분 동안 유지; 여기서 A=0.1 % 트리플루오로아세트산/물, B=0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴, 254 nm에서 유발 분획물 모음 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획물들을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적합한 분획물들을 합치고 동결건조하여 원하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다. MS (APCI) m/e 448.2 (M+H).
인간 세포에서의 시토킨 유도
시험관내 인간 혈액 세포 시스템을 이용하여 본 발명의 화합물에 의한 시토킨 유도를 평가하였다. 활성은 테스터만(Testerman) 등의 문헌 ["Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58,365-372 (September, 1995)]에 기재된 바와 같이 배양액 안에 분비된 인터페론 및 종양 괴사 인자(α)(각각 IFN 및 TNF)를 측정한 값을 기초로 한 것이다.
배양용 혈액 세포 준비물
전체 혈액을 건강한 인간 기증자로부터 EDTA 베규테이너 튜브(vacutainertube) 안으로 정맥천자(veinpuncture)시켜 모은다. 주변의 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Histipaque-1077(시그마 케미칼스(Sigma Chemicals), 미주리주 세인트 루이스 소재)을 이용한 밀도 기울기 원심분리에 의해 전체 혈액으로부터 분리한다. 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액이 든 RPMI 1640 배지(RPMI 완전)에서 3-4 x 106세포/mL에서 PBMC를 현탁시킨다. 시험 화합물을 함유한 동일한 부피의 RPMI 완전 배지가 들어 있는 48 웰의 평바닥 무균 조직 배양 평판(코스타 (Costar), 매사추세츠주 캠브리지(Cambridge, MA) 또는 뉴저지주 링컨 파크 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) 소재)에 상기 PBMC 현탁액을 가하였다.
화합물 제제
디메틸 술폭사이드(DMSO)에서 상기 화합물을 가용화시킨다. DMSO 농도는 배양 웰에 가하기 위해 최종 농도가 1%를 넘어선 안된다.
배양
시험 화합물의 용액을 60 μM의 농도로 RPMI 완전 배지가 들어 있는 첫번째 웰에 가하고, 일련의 (3배 또는 10배의) 희석액들을 만든다. 이어서 PBMC 현탁액을 동일한 부피로 웰에 가하여 시험 화합물의 농도를 원하는 범위로 가져간다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 1.5-2 x 106세포/mL이다. 평판을 무균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 천천히 혼합한 후, 37℃, 5% 이산화탄소 분위기에서 18 내지 24 시간 동안 배양시킨다.
분리
배양 후 4 ℃, 1000 rpm(~200 x g)에서 5-10 분 동안 평판을 원심분리시킨다. 세포 배양액의 상청액을 무균 폴리프로필렌 피펫으로 제거하여 무균 폴리프로필렌 튜브로 옮긴다. 분석 때까지 샘플을 -30 내지 70 ℃로 유지한다. ELISA에 의해 샘플의 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)를 분석한다.
ELISA에 의한 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α) 분석
인터페론(α) 농도를 뉴저지주 뉴 브룬스윅(New Brunswick, NJ) 소재 피비엘 바이오메디칼 래버러토리즈(PBL Biomedical Laboratories)의 인간 다종 키트(Human Multi-Species kit)를 이용하여 ELISA에 의하여 측정한다.
종양 괴사 인자(α)(TNF) 농도를 매사추세츠 캠브리지(Cambridge, MA) 소재 젠자임(Genzyme); 미네소타주 미니아폴리스(Minneapolis, MN) 소재 알앤디 시스템즈(R&D Systems); 또는 캘리포니아주 산 디에고(San Diego) 소재 파밍겐 (Pharmingen)으로부터 입수가능한 ELISA 키트를 이용하여 결정한다.
하기 표는 각 화합물에 대하여 인터페론을 유도하는 것으로 관찰된 농도 중 가장 낮은 것과 종양 괴사 인자를 유도하는 것으로 관찰된 농도 중 가장 낮은 것을 열거한다. "**"는 어떤 시험 농도(0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 및 30 μM)에서도 유도가 발견되지 않았음을 나타낸다. "***"는 어떤 시험 농도(0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서도 유도가 발견되지 않았음을 나타낸다.
본 발명을 몇가지 구체예를 참조하여 설명하였다. 상기 상세한 설명 및 실시예들은 이해를 분명히 하기 위한 것일 뿐, 그로부터 어떠한 불필요한 제한도 있는 것으로 생각해서는 안된다. 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않으면서 위에서 설명한 구체예들에 많은 변화를 줄 수 있다는 점은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 여기서 설명한 조성물 및 구조식의 정확한 상세 내용에 제한되어서는 안되며, 다음의 특허청구범위에 의해 정해져야 한다.

Claims (75)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CY-NR5-X-R4또는 -알케닐-NR3-CY-NR5-X-R4이고;
    Y는 =O 또는 =S이고;
    X는 단일결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐로서, 각각은 비치환되거나, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬, 알케닐, 또는 헤테로시클릴의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고 (단, X가 단일결합일 경우, R4는 추가적으로 수소일 수 있음);
    R2는 -수소; -알킬; -알케닐; -아릴; -치환된 아릴; -헤테로아릴; -치환된 헤테로아릴; -알킬-O-알킬; -알킬-O-알케닐; 및 -OH, -할로겐, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -치환된 아릴, -헤테로아릴, -치환된 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 헤테로시클릴, -CO-아릴, -CO-(치환된 아릴), -CO-헤테로아릴, 및 -CO-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4와 R5가 결합하여 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 단일결합이고 Y가 =O인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R1이 -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-R4인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R2가 수소; 알킬; 알킬-O-알킬; (알킬)0-1아릴; (알킬)0-1-(치환된 아릴); (알킬)0-1-헤테로아릴; 및 (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알킬; 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R4가, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬, 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, R4가, 메틸, 메톡시, 할로겐, 니트릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 3원 내지 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 치환되거나 비치환된 피롤리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, X가 단일결합이고 Y가 =S인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R1이 -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-R4인 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, R2가 수소; 알킬; 알킬-O-알킬; (알킬)0-1아릴; (알킬)0-1-(치환된 아릴); (알킬)0-1-헤테로아릴; 및 (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알킬; 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제 12 항에 있어서, R4가, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬, 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서, R4가, 메틸, 메톡시, 할로겐, 니트릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  20. 제 12 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 3원 내지 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  21. 제 12 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 치환되거나 비치환된 피롤리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, X가 단일결합이고 R4가 수소인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, Y가 =O이고 X가 -CO-인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  26. 제 23 항에 있어서, R1이 -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-CO-R4인 화합물.
  27. 제 23 항에 있어서, R2가 수소; 알킬; 알킬-O-알킬; (알킬)0-1아릴; (알킬)0-1-(치환된 아릴); (알킬)0-1-헤테로아릴; 및 (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  28. 제 23 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알킬; 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서, R4가, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴),-COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬, 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  30. 제 23 항에 있어서, R4가, 메틸, 메톡시, 할로겐, 니트릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  31. 제 23 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 3원 내지 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  32. 제 23 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 치환되거나 비치환된 피롤리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하는 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, Y가 =O이고 X가 -SO2-인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  35. 제 33 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  36. 제 33 항에 있어서, R1이 -(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-SO2-R4인 화합물.
  37. 제 33 항에 있어서, R2가 수소; 알킬; 알킬-O-알킬; (알킬)0-1아릴; (알킬)0-1-(치환된 아릴); (알킬)0-1-헤테로아릴; 및 (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  38. 제 33 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알킬; 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제 33 항에 있어서, R4가, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬 또는 페닐인 화합물.
  40. 제 33 항에 있어서, R4가, 메틸, 메톡시, 할로겐, 니트릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  41. 제 33 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 3원 내지 7원의 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  42. 제 33 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여 치환되거나 비치환된 피롤리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하는 화합물.
  43. 제 1 항에 있어서, 점선이 없는 화합물.
  44. 제 2 항에 있어서, 점선이 없는 화합물.
  45. 제 12 항에 있어서, 점선이 없는 화합물.
  46. 제 23 항에 있어서, 점선이 없는 화합물.
  47. 제 33 항에 있어서, 점선이 없는 화합물.
  48. N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-벤질우레아;
    N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-부틸우레아;
    N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(2-에틸페닐)우레아;
    N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-시클로헥실우레아;
    N-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-메틸-N-페닐우레아;
    N-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-N'-페닐우레아;
    N-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-N'-(4-페녹시페닐)우레아;
    N-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-N'-벤질우레아;
    N-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-N'-프로필우레아;
    N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에틸}-N'-프로필우레아;
    N-{-2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에틸}-N'-페닐우레아;
    N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
    N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
    N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에틸}-N'-페닐우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-프로필우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-[(1S)-1-페닐에틸]우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-[(1R)-1-페닐에틸]우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
    N-(4-아세틸페닐)-N'-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-프로필우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-페닐우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-시클로헥실우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸]-N'- (3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'- (3-플루오로페닐)우레아;
    N4-4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸-4-모르폴린카르복사미드;
    N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-프로필우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-페닐우레아; 및
    N-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-(3-피리딜)우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  49. N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-벤질우레아;
    N'-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N,N-디메틸우레아;
    N4-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-모르폴린카르복사미드; 및
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-페닐우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  50. N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸}-N'-시클로헥실티오우레아;
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N'-시클로헥실티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-(3-피리딜)티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-(4-(디메틸아미노)-1-나프틸)티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-프로필티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-페닐티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-페닐티오우레아;
    N-알릴-N'-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-(t-부틸)티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'- (1-나프틸)티오우레아;
    N-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-N'-(t-부틸)티오우레아; 및
    N-알릴-N'-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}티오우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  51. 4-아미노-2-부틸-1-[4-({[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}아미노)부틸]-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-부틸-1-[4({[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}아미노)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-부틸-1-{4-[({[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]부틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-부틸-1-{4-[{([(4-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]부틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-부틸-1-{4-[({[(4-에틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]부틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1-{4-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]부틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1-{4-({[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}아미노)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-[2({[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    4-아미노-2-부틸-1-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
    4-아미노-2-부틸-1-{2-[({[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  52. 치료적 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 Ia]
    상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-O-R4또는 -알케닐-NR3-CO-O-R4이고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐로서, 각각은 비치환되거나, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 아릴, -치환된 헤테로아릴, -치환된 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2-알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), -(알킬)0-1-NR3R3, -(알킬)0-1-NR3-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR3-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 아릴), -(알킬)0-1-NR3-CO-헤테로아릴, -(알킬)0-1-NR3-CO-(치환된 헤테로아릴), -N3, -할로겐, -할로알킬, -할로알콕시, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, 및 -SH, 및 옥소(알킬, 알케닐, 또는 헤테로시클릴의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 -수소; -알킬; -알케닐; -아릴; -치환된 아릴; -헤테로아릴; -치환된 헤테로아릴; -알킬-O-알킬; -알킬-O-알케닐; 및 -OH, -할로겐, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -치환된 아릴, -헤테로아릴, -치환된 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -치환된 헤테로시클릴, -CO-아릴, -CO-(치환된 아릴), -CO-헤테로아릴, 및 -CO-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  53. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  54. 치료적 유효량의 제 2 항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  55. 치료적 유효량의 제 12 항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  56. 치료적 유효량의 제 23 항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  57. 치료적 유효량의 제 33 항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  58. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물내 시토킨 생합성의 유도 방법.
  59. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 바이러스성 질병의 치료 방법.
  60. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신생물성 질병의 치료 방법.
  61. 치료적 유효량의 제 2 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물내 시토킨 생합성의 유도 방법.
  62. 치료적 유효량의 제 2 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 바이러스성 질병의 치료 방법.
  63. 치료적 유효량의 제 2 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신생물성 질병의 치료 방법.
  64. 치료적 유효량의 제 12 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 시토킨 생합성의 유도 방법.
  65. 치료적 유효량의 제 12 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 바이러스성 질병의 치료 방법.
  66. 치료적 유효량의 제 12 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신생물성 질병의 치료 방법.
  67. 치료적 유효량의 제 23 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 시토킨 생합성의 유도 방법.
  68. 치료적 유효량의 제 23 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 바이러스성 질병의 치료 방법.
  69. 치료적 유효량의 제 23 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신생물성 질병의 치료 방법.
  70. 치료적 유효량의 제 33 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 시토킨 생합성의 유도 방법.
  71. 치료적 유효량의 제 33 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 바이러스성 질병의 치료 방법.
  72. 치료적 유효량의 제 33 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신생물성 질병의 치료 방법.
  73. 치료적 유효량의 제 52 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물내 시토킨 생합성의 유도 방법.
  74. 치료적 유효량의 제 52 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는동물의 바이러스성 질병의 치료 방법.
  75. 치료적 유효량의 제 52 항의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신생물성 질병의 치료 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180106597A (ko) * 2017-03-21 2018-10-01 한국화학연구원 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
CA2598144A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
CN1523987A (zh) * 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2002363954B2 (en) 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
CA2506415A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
MXPA05006740A (es) 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1608319A4 (en) 2003-04-03 2007-02-28 Univ California IMPROVED HEMMER FOR SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004229478B2 (en) * 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
US20050070460A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
KR101106812B1 (ko) * 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP4891088B2 (ja) * 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP2007513165A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
EP1765311A4 (en) 2004-03-16 2009-04-29 Univ California REDUCTION OF NEPHROPATHY WITH INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE AND EPOXYEICOSANOIDS
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
AU2005295167B2 (en) * 2004-10-20 2012-05-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
EP1851218A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
BRPI0615788A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
DK2155743T3 (da) * 2007-05-08 2012-11-05 Astrazeneca Ab Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber
PT2411521E (pt) 2009-03-25 2015-04-21 Univ Texas Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP3756669A1 (en) 2013-01-07 2020-12-30 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions for use for treating cutaneous t cell lymphoma
US9072747B2 (en) 2013-03-10 2015-07-07 Peritech Pharma Ltd. Topical compositions and methods of treatment of anorectal disorders
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
EP3298131B1 (en) 2015-05-20 2023-04-26 The Regents of The University of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
CN113402518B (zh) * 2015-08-31 2023-08-22 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
KR20180041745A (ko) * 2015-08-31 2018-04-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
AU2016343682A1 (en) 2015-10-30 2018-06-14 The Regents Of The University Of California Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells
WO2018009916A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
CA3189590A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
JP2816229B2 (ja) * 1990-04-27 1998-10-27 株式会社日立製作所 光学的情報記録媒体及びその製造方法並びに光学的情報記録媒体を用いた装置
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
AU681687B2 (en) 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
EP0938315B9 (en) 1996-10-25 2008-02-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
JPH11108156A (ja) 1997-10-09 1999-04-20 Tochigi Fuji Ind Co Ltd デファレンシャル装置
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180106597A (ko) * 2017-03-21 2018-10-01 한국화학연구원 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201664A2 (en) 2002-08-28
AU5328100A (en) 2001-01-02
PL352257A1 (en) 2003-08-11
TR200103576T2 (tr) 2002-06-21
EP1198232B1 (en) 2006-08-23
EE05065B1 (et) 2008-08-15
EP1198232A4 (en) 2002-07-24
CN1181070C (zh) 2004-12-22
ATE337007T1 (de) 2006-09-15
NO20015504D0 (no) 2001-11-09
WO2000076518A1 (en) 2000-12-21
NO320853B1 (no) 2006-02-06
DE60030293T2 (de) 2007-08-30
BR0014214A (pt) 2004-09-08
JP2003501473A (ja) 2003-01-14
DK1198232T3 (da) 2007-01-02
US20040014754A1 (en) 2004-01-22
CN1355701A (zh) 2002-06-26
PT1198232E (pt) 2007-01-31
CA2376296A1 (en) 2000-12-21
US6541485B1 (en) 2003-04-01
RU2265020C2 (ru) 2005-11-27
SK17972001A3 (sk) 2002-06-04
NZ515968A (en) 2003-10-31
DE60030293D1 (de) 2006-10-05
AU766565B2 (en) 2003-10-16
EE200100668A (et) 2003-02-17
NO20015504L (no) 2002-02-07
HRP20010889A2 (en) 2003-08-31
US6780873B2 (en) 2004-08-24
EP1198232A1 (en) 2002-04-24
ES2270839T3 (es) 2007-04-16
MXPA01012598A (es) 2002-04-10
HK1047224A1 (zh) 2003-02-14
IL146572A0 (en) 2002-07-25

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