CZ20031592A3 - Imidazochinoliny substituované amidoetherem - Google Patents

Imidazochinoliny substituované amidoetherem Download PDF

Info

Publication number
CZ20031592A3
CZ20031592A3 CZ20031592A CZ20031592A CZ20031592A3 CZ 20031592 A3 CZ20031592 A3 CZ 20031592A3 CZ 20031592 A CZ20031592 A CZ 20031592A CZ 20031592 A CZ20031592 A CZ 20031592A CZ 20031592 A3 CZ20031592 A3 CZ 20031592A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
aryl
compound
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ20031592A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303462B6 (cs
Inventor
Stephen L. Crooks
George W. Griesgraber
Philip D. Heppner
Bryon A. Merrill
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031592A3 publication Critical patent/CZ20031592A3/cs
Publication of CZ303462B6 publication Critical patent/CZ303462B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Tento vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které mají v pozici 1 etherovou a amidovou funkční skupinu, a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny. Další aspekt tohoto vynálezu se týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů, pro vyvolání biosyntézy cytokinů u živočichů, a pro léčení nemocí, včetně virových a nádorových chorob.
Dosavadní stav techniky
První spolehlivá zpráva o 1 V-imidazo[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému, Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu l-(6-methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolinupro možné použití jako činidlo proti malárii.
Následně byly oznámeny syntézy různě substituovaných 177-imidazo[4,5-cjchinolinů. Např. Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizovali sloučeninu 1 -[2-(4-piperidy 1 )ethy 1 ]-177-imidazo [4,5-c]chinolin j ako možné antikonvulzívum a kardiovaskulární činidlo.
Rovněž Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) ohlásil několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů, a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), ohlásil určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Některé lV-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány jako účinná antivirová činidla, bronchodilatátory a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsány, mimo jiné, v patentech US 4 689 338, 4 698 348, 4 929 624, 5 037 986, 5 268 376, 5 346 905 a 5 389 640, všechny jsou zde zahrnuty jako odkaz.
• · · · · ·
Zájem o imidazochinolinový kruhový systém pokračuje.
Jsou známé některé lH-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminy, lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy a lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy mající v pozici 1 substituent obsahující ether. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech US 5 268 376, 5 389 640,
494 916 a WO 99/29693.
Nehledě na tyto pokusy o zjištění sloučenin, které jsou účinné při vyvolání biosyntézy cytokinů u živočichů, stále trvá potřeba sloučenin, které mají schopnost modulovat imunitní odpověď indukcí biosyntézy cytokinů nebo jinými mechanismy.
Podstata vynálezu
Objevili jsme novou skupinu sloučenin, které jsou vhodné pro indukování biosyntézy cytokinů u živočichů. Tento vynález tedy poskytuje imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminové a tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminové sloučeniny, které mají v pozici 1 substituent obsahující ether. Sloučeniny jsou popsané obecnými vzorci (I) a (II), které jsou podrobněji definované níže. Tyto sloučeniny sdílejí společný obecný strukturní vzorec:
ve kterém X, Ri, R2 a R jsou definovány na příslušném místě pro každou skupinu sloučenin majících obecné vzorce (I) a (II).
Sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) jsou účinné jako modifikátory imunitní odpovědi díky jejich schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a nebo modulovat imunitní • · · · • · • · • · · · odpověď při podání živočichům. To činí sloučeniny vhodné pro léčení různých stavů jako jsou virové choroby a nádory, které jsou na takové změny v imunitní odpovědi citlivé.
Vynález dále poskytuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny modifikující imunitní odpověď a způsoby indukce cytokinové biosyntézy u živočicha, léčení virových infekcí u živočicha a/nebo léčení nádorových onemocnění u živočicha podáváním sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) tomuto živočichovi.
Kromě toho, vynález poskytuje způsoby syntetizování sloučenin podle vynálezu a nové meziprodukty vhodné pro syntézu těchto sloučenin.
Podrobný popis vynálezu
Jak bylo dříve zmíněno, objevili jsme určité sloučeniny, které indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odpověď u živočichů. Tyto sloučeniny jsou reprezentovány obecnými vzorci (I) a (Π), jak je ukázáno níže.
Imidazochinolinové sloučeniny podle vynálezu, které mají v pozici 1 etherovou a amidovou funkční skupinu, jsou reprezentovány obecným vzorcem (I):
kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-CR3-Z-R6-alkyl,
- R4-CR3-Z-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Z-R6-aryl,
- Rt-CR3-Z-R6-heteroaryl,
- R4-CR3-Z-R6-heterocyklyl, • · · · · ·
- R4-CR3-Z-H,
- R4-NR7-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR7-CR3-R6-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a
- R4-NR7-CR3-Rg;
každé Z je nezávisle -NR5-, -O- nebo -S-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
- CO-N(R5)2,
- CO-Ci.ioalkyl,
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-N3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
• · · · ·· · · ·
• · každé R3 je =0 nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
Reje vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
Ryje H, Ci-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
Rs je H nebo Ci-ioalkyl; nebo se R7 a Rg mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci.ioalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález také zahrnuje tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které nesou v pozici 1 substituent obsahující ether a amid. Tyto tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (II):
kde: X je -CHR5-, -CHRs-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-CR3-Z-R6-alkyl,
- R4-CR3-Z-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Z-Ré-aryl,
- R4-CR3-Z-Ré-heteroaryl, • ·
- R4-CR3-Z-R6-heterocyklyl,
- R4-CR3-Z-H,
- R4-NR7-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR7-CR3-R6-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl,
- R4-NR7-CR3-R8;
každé Z je nezávisle -NR5-, -O- nebo -S-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
- CO-N(R5)2,
- CO-Ci.ioalkyl,
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-N3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a • ·
- CO-heteroaryl; každé R3 je =0 nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Cuoalkyl;
Rg je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Cuoalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
Re je H nebo Cuoalkyl; nebo se R7 a Rg mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
njeO až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Cuoalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Příprava sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma I, kde R, R2, R3, R4, X, Z a n jsou definovány výše a Rn je -Rg-alkyl, -Rg-aryl, -Rg-heteroaryl nebo -Rg-heterocyklyl, kde Rg je definováno výše.
V kroku (1) Reakčního schéma I se l/í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce X alkyluje halogenidem obecného vzorce XI za získání 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce XII. Alkohol obecného vzorce X reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. Nebo se může alkoxid vytvořit přidáním alkoholu do dvoufázové směsi vodného 50% hydroxidu sodného a inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je benzyltrimethylamoniumchlorid. Alkoxid se pak smíchá s halogenidem. Reakce může probíhat při teplotě místnosti.
• · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 999 9 99 9
99 999 9 99999 9 9
9999 «« 9 9999
9» 99 99 99 99
Mnohé sloučeniny obecného vzorce X jsou známé, viz například Gerster, patent US 4 689 338, další lze snadno připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například Gerster a kol., patent US 5 605 899 a Gerster, patent US 5 175 296.
Mnohé halogenidy obecného vzorce XI jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit za pomoci známých syntetických způsobů.
V kroku (2) Reakčního schéma I se 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce XII oxiduje za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XIII pomocí obvyklého oxidačního činidla schopného tvořit N-oxidy. Výhodně se roztok sloučeniny obecného vzorce XII ve chloroformu oxiduje pomocí 3-chlorperoxybenzoové kyseliny při teplotě místnosti.
V kroku (3) Reakčního schéma I se 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XIII aminuje za poskytnutí l/í-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XIV, který je podskupinou obecného vzorce I.
Krok (3) zahrnuje (i) reagování sloučeniny obecného vzorce XIII s acylačním činidlem a pak (ii) reagování produktu s aminačním činidlem.
Část (i) kroku (3) zahrnuje reagování N-oxidu obecného vzorce XIII s acylačním činidlem. Mezi vhodná acylační činidla patří alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Dává se přednost arylsulfonylchloridům. Nejvýhodnější je p>«ra-toluensulfonylchlorid.
Část (ii) kroku (3) zahrnuje reagování produktu z části (i) s přebytkem animačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amonium (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Dává se přednost hydroxidu amonnému. Reakce se výhodně provádí rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce XIII v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, přidáním aminačního činidla do roztoku a pak pomalým přidáváním acylačního činidla. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Nebo se může krok (3) provádět (i) reagováním N-oxidu obecného vzorce XIII s isokyanátem a pak (ii) hydrolyzováním vzniklého produktu.
• · * · ♦ · • · ·· · 9 9
9 9 9
99 • 9 · ·
9 99 9
9 9
99
Část (i) zahrnuje reagování N-oxidu s isokyanátem, kde se isokyanátová skupina naváže na karbonylovou skupinu. Výhodné isokyanáty zahrnují trichloracetylisokyanát a aroylisokyanáty, jako je benzoylisokyanát. Reakce isokyanátu s N-oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přidáním isokyanátu do roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan.
Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z části (i). Hydrolýza se může provádět běžnými způsoby, jako je zahřívání v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Reakční schéma I
(2)
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit podle Reakčního schéma II, kde R, R2, R4, R7, Rn, X a n jsou definovány výše a BOC je fórt-butoxykarbonyl.
·· ·· * · · « • · · > · · « ·» • · · • · · • · · • · · · »· ·· ·· ··· ·
V kroku (1) Reakčního schéma II se aminoskupina aminoalkoholu obecného vzorce XV chrání terř-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu se ošetří di-/er/-butyl-dikarbonátem v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
Mnohé aminoalkoholy obecného vzorce XV jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit za pomoci známých syntetických způsobů.
V kroku (2) Reakčního schéma II se chráněný aminoalkohol obecného vzorce XVI konvertuje na jodid obecného vzorce XVII. Do roztoku trifenylfosfmu a imidazolu v dichlormethanu se přidá jodid; pak se přidá roztok chráněného aminoalkoholu obecného vzorce XVI v dichlormethanu. Reakce se může provádět při teplotě místnosti.
V kroku (3) Reakčního schéma II se lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce X alkyluje jodidem obecného vzorce XVII za získání 177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce XVIII. Alkohol obecného vzorce X reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. Jodid se přidá do roztoku alkoxidu při teplotě místnosti. Poté, co je přidávání dokončeno, se reakce míchá za zvýšené teploty (asi 100 °C).
V kroku (4) Reakčního schéma II se 17Aimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzorce XVIII oxiduje za poskytnutí 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XIX s použitím běžného oxidačního činidla schopného tvořit N-oxidy. Roztok sloučeniny obecného vzorce XVIII v chloroformu se výhodně oxiduje s použitím kyseliny 3-chlorperoxybenzoové při teplotě místnosti.
V kroku (5) Reakčního schéma II se 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XIX aminuje za poskytnutí 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XX.
Krok (5) zahrnuje (i) reagování sloučeniny obecného vzorce XIX s acylačním činidlem a pak (ii) reagování produktu s aminačním činidlem.
Část (i) kroku (5) zahrnuje reagování N-oxidu obecného vzorce XIX s acylačním činidlem. Mezi vhodná acylační činidla patří alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (např.
44 44 4· 44
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 444· ·· ·
44 444 44444· 4 4 • 4 4 4 «4 4 4444 ·· ·* 44 ·4 44 behzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Dává se přednost arylsulfonylchloridům. Nejvýhodnější je/?flra-toluensulfonylchlorid.
Část (ii) kroku (5) zahrnuje reagování produktu z části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amonium (např. ve formě hydroxidu amonného) a amoniové soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Dává se přednost hydroxidu amonnému. Reakce se výhodně provádí rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce XIX v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, za zahřívání, pokud je nutné; přidáním aminačního činidla do roztoku, a pak pomalým přidáváním acylačního činidla. Reakce se může případně provádět v uzavřené tlakové nádobě při zvýšené teplotě (85 - 100 °C).
V kroku (6) Reakčního schéma II se chránící skupina odstraní hydrolýzou za kyselých podmínek za poskytnutí l/7-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXI. Sloučenina obecného vzorce XX se výhodně zpracuje kyselinou chlorovodíkovou/ethanolem při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání.
V kroku (7) Reakčního schéma II se 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXI konvertuje na amid obecného vzorce XXII, který je podskupinou obecného vzorce I, s použitím běžných syntetických způsobů.
Například, sloučenina obecného vzorce XXI může reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce RnC(O)Cl. Reakce se může provádět přidáním roztoku chloridu kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo l-methyl-2-pyrrolidinon, do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXI při teplotě místnosti.
Nebo může sloučenina obecného vzorce XXI reagovat s kyselinou obecného vzorce RnCOOH. Reakce se může provádět při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo pyridin, s použitím obvyklého spojovacího činidla, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
Reakční schéma II
H (O /BOC (2) .boc
HO—R—N ->- HO—R4— N ->. |_R—n \ \ 4 \
XV 7 XVI R? XVII R7
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma III, kde R, R2, R4, R7,Rn, X a n jsou definovány výše a BOC je ferř-butoxykarbonyl.
V kroku (1) Reakčního schéma III se aminoskupina aminoalkoholů obecného vzorce XXIII chrání ferř-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholů v tetrahydrofuranu se zpracuje s di-ferř-butyldikarbonátem v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
Mnohé aminoalkoholy obecného vzorce XXIII jsou běžně dostupné; další se mohou připravit pomocí známých syntetických způsobů.
444«
4*4 4 4
V kroku (2) Reakčního schéma III se chráněný aminoalkohol obecného vzorce XXIV konvertuje na methansulfonát obecného vzorce XXV. Roztok sloučeniny obecného vzorce XXIV ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, se zpracuje s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin. Reakce se může provádět při snížené teplotě (0 °C).
V kroku (3 a) Reakčního schéma III se methansulfonát obecného vzorce XXV konvertuje na azid obecného vzorce XXVI. Do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXV ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, se přidá azid sodný. Reakce se může provádět při zvýšené teplotě (80 - 100 °C).
V kroku (3 b) Reakčního schéma III se sloučenina obecného vzorce XXVI alkyluje halogenidem obecného vzorce Hal-R? za získání sloučeniny obecného vzorce XXVII.
U sloučenin, ve kterých je R7 vodík, se tento krok vynechává. Sloučenina obecného vzorce XXVI reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, za vytvoření aniontu a pak se sloučí s halogenidem. Reakce se může provádět při teplotě místnosti.
V kroku (4) Reakčního schéma III se azid obecného vzorce XXVI nebo XXVII redukuje za poskytnutí aminu obecného vzorce XXVIII. Redukce se výhodně provádí s použitím běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladium na uhlíku. Reakce se může výhodně provádět v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo isopropanol.
V kroku (5) Reakčního schéma III 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorce XXIX reaguje s aminem obecného vzorce XXVIII za poskytnutí 3-nitrochinolinu obecného vzorce XXX. Reakce se může provádět přidáním aminu obecného vzorce XXVIII do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXIX ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Mnohé chinoliny obecného vzorce XXIX jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit pomocí známých syntetických způsobů, viz například patent US 4 689 338, a odkazy v něm uvedené.
0· 0*00 ·< *0 ·*
0 0 0 » · · 0 #0 0 00 00 0··0 * 0 0 0 0 0 000 0 000 000 0 «000 00 0 0000
00 00 00 ·· ·0
V kroku (6) Reakčního schéma III se 3-nitrochinolin obecného vzorce XXX redukuje za poskytnutí 3-aminochinolinu obecného vzorce XXXI. Redukce se výhodně provádí s použitím běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je platina na uhlíku. Reakce se může výhodně provádět v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen.
V kroku (7) Reakčního schéma III sloučenina obecného vzorce XXXI reaguje s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za získání l//-imidazo[4, 5-c]chinolinu obecného vzorce XVIII. Mezi vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny se počítají orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent se vybírají tak, že budou poskytovat požadovaný substituent R2 ve sloučenině obecného vzorce XVIII. Například triethylorthoformiát bude poskytovat sloučeninu, kde R2 je vodík, a triethylorthovalerát bude poskytovat sloučeninu, kde R2 je butyl. Reakce může probíhat v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je toluen. Reakce probíhá za přiměřeného zahřívání pro odstranění alkoholu nebo vody, které se tvoří jako vedlejší produkt reakce. Výhodně se může použít katalyzátor, jako je hydrochlorid pyridinu.
Nebo se krok (7) může provádět (i) reagováním sloučeniny obecného vzorce XXXI s acylhalogenidem obecného vzorce R2C(O)C1 nebo R2C(O)Br a pak (ii) cyklizací.
V části (i) se acylhalogenid přidá do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXXI v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dichlormethan. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo při snížené teplotě.
V části (ii) se produkt z části (i) zahřívá v alkoholickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Výhodně se produkt z části (i) zahřívá za zpětného toku v ethanolu v přítomnosti přebytku triethylaminu nebo se zahřívá s methanolovým amoniakem.
Kroky (8), (9), (10)a(ll)se provádějí stejným způsobem jako kroky (4), (5), (6) a (7) z Reakčního schéma II.
φφ φφφφ »» *· φφ *· • ί » · φφφφ * φ φ • · »· φφφφ φφφ • · Φ » 9 Φ φ φφφ φφφ φ • Φ «· ΦΦ
Φ· ΦΦ
Reakční schéma III ho-x-o-r-nh2 χχιιι
Ο)
ΗΟ-χ-ο—R — n^BOC
XXIV (2)
XXII
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle Reakčního schéma IV, kde R, Ri, R2, X a n jsou definovány výše.
V Reakčním schéma IV se 4-amino-l77-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XXXII alkyluje halogenidem obecného vzorce XXXIII za poskytnutí 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Alkohol obecného vzorce XXXII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. Do reakční směsi se pak přidá halogenid. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání (~ 50 °C), pokud je to žádoucí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Mnohé sloučeniny obecného vzorce XXXII jsou známé, viz například Gerster, patent US 4 689 338 a Gerster a kol., patent US 5 605 899, jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz; další se mohou snadno připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například André a kol., patent US 5 578 727; Gerster, patent US 5 175 296; Nikolaides a kol., patent 5 395 937; a Gerster a kol., patent 5 741 908, jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz.
Mnohé halogenidy obecného vzorce XXXIII jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit pomocí známých syntetických způsobů.
Reakční schéma IV
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma V, kde R, R2, R4, RvjRn, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schéma V se 177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXI redukuje za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu • · • · · ·
4 · 4
4 4 4 • 4 44
4 4 4 • 4 4 ·
4 4 obecného vzorce XXIV. Redukce se výhodně provádí suspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce XXI v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platiny a pak hydrogenováním. Reakce se může výhodně provádět v Parrově reaktoru.
Krok (2) se provádí stejným způsobem jako krok (7) v Reakčním schéma II za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-177-imídazo[4} 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXV, který je podskupinou obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Reakční schéma V
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schéma VI, kde R, Ri, R2, X a n jsou definovány výše.
V Reakčním schéma VI se 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro- l/ř-imidazo[4, 5-c]chinolin-1-yl alkohol obecného vzorce XXXVI alkyluje s halogenidem obecného vzorce XXXIII za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-17T-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce II.
Alkohol obecného vzorce XXXVI reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. Do reakční směsi se pak přidá halogenid. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání (~ 50 °C), pokud je to žádoucí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
• ·
Mnohé 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4, 5-c]chinoliny obecného vzorce XXXVI jsou známé, viz například Nikolaides a kol., patent US 5 352 784; další se mohou připravit pomocí známých syntetických způsobů, viz například Lindstrom, patent US 5 693 811; jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz.
Reakční schéma VI
+ Hal-R,
XXXIII
Vynález také poskytuje nové sloučeniny vhodné jako meziprodukty v syntéze sloučenin obecných vzorců (I) a (II). Tyto meziproduktové sloučeniny mají strukturní obecné vzorce (III) až (V), detailněji popsané níže.
Jedna skupina meziproduktových sloučenin má obecný vzorec (III):
kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- Ri-CR3-Z-R6-alkyl,
- R}-CR3-Z-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Z-R6-aryl,
- R4-CR3-Z-R6-heteroaryl,
- R4-CR3-Z-Rg-heterocyklyl, • · • · · • · • ·
- R4-CR3-Z-H,
- R4-NR7-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR7-CR3-R6~alkenyl,
- R4-NR7-CR3-Ré-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a
- R4-NR7-CR3-R8;
každé Z je nezávisle -NR5-, -O- nebo -S-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
-CO-N(Rs)2,
- CO-Cuoalkyl,
- CO-O-Ci-ioalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
• » • · • · • · · ·
každé R3 je =0 nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
Reje vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Ci-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
Rg je H nebo Cuoalkyl; nebo se R7 a Rg mohou spojit za vzniku kruhu; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo j ej ich farmaceuticky přij atelná sůl.
Další skupina meziproduktů je popsána obecným vzorcem (IV):
kde:
X je -CHR5-, -CHRs-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-; Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-CR3-Q-R6-alkyl,
- R4-CR3-Q-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Q-R6-aryl,
- R4-CR3-Q-R6-heteroaryl,
- R4-CR3-Q-R6-heterocyklyl,
- R4-CR3-Q-H,
- R4-NR5-CR3-R6-alkyl, • * φφφφ
Λ Φ ♦ · · Φ · ·· ·
Φ Φ Φ Φ Φ . Φ Φ
ΦΦ Φ· Φ · · »
- R4-NR.5-CR3-R6-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a
- R4-NR5-CR3-R8;
každé Q je nezávisle -NR5- nebo -O-;
každé R3 je =0 nebo =S;
každé R<je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Cuoalkyl;
Ré je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Ci-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
Rs je H nebo Ci-ioalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu; n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupina meziproduktových sloučenin má obecný vzorec (V):
kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík, • · • · • · · · · · · ··· · · · · • · · · «· · ···· • · · » 99 · · · · ··
- alkyl,
- alkenyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
- CO-N(R5)2,
- CO-Ci.ioalkyl,
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Ci.ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
• ·· · • 4 4 · · · · · 4 4 4 4 4 * • · 0 · 4 4 4 4 4 4 »
4 · ·· 4« «4 44
Jak se zde užívá, výrazy „alkyl“, „alkenyl“ a předpona „alk-“ zahrnují skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem a cyklické skupiny, tj. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokud není specifikováno jinak, tyto skupiny obsahují 1 až 20 uhlíkových atomů, s alkenylovými skupinami obsahujícími 2 až 20 uhlíkových atomů. Výhodné skupiny mají celkový počet do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a výhodně mají v kruhu 3 až 10 atomů uhlíku. Typické cyklické skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.
Kromě toho alkylové a alkenylové části -X- skupin mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl a heterocyklylalkyl.
Výraz „haloalkyl“ zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluorováných skupin. To jsou také ovšem skupiny, které obsahují předponu „halo-“ . Příklady vhodných haloalkylových skupin jsou chlormethyl, trifluormethyl a podobně.
Výraz „aryl“, jak se zde používá, zahrnuje karboxylové aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, nafíyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl.
Výraz „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden kruhový heteroatom (např. O, S, N).
Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, ťhiazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl a tak dále.
„Heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden kruhový heteroatom (např. O, S, N) a zahrnuje všechny plně nasycené a částečně nenasycené deriváty výše uvedených heteroarylových skupin.
·· ··· ·
Typické heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl a tak dále.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové sloučeniny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, arylalkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, arylthiokarbonyl, heteroarylthiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoylthio, alkanoylamino, aroyloxy, aroylthio, aroylamino, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokarbonylamino, a v případě heterocyklylu, oxo.
Pokud jsou některé další skupiny označovány jako „substituované“ nebo „případně substituované“, pak mohou být také tyto skupiny substituované jedním nebo více z výše vyjmenovaných substituentů.
Obvykle jsou upřednostňovány určité substituenty. Například výhodné Ri skupiny zahrnují -IN-CRa-Z-Rg-alkyl a -R4-CR3-Z-R6-aryl, kde alkylové a arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované; R3 je výhodně =0; R4 je výhodně ethylen nebo n-butylen; a Z je výhodně -NR5-. Přednostně nejsou přítomny žádné substituenty R (tzn. n je 0). Výhodné R2 skupiny zahrnují alkylové skupiny mající 1 až 4 uhlíkové atomy (tj. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl a cyklopropylmethyl), methoxyethyl a ethoxymethyl. Pro substituované skupiny, jako jsou substituované alkylové ·· • φφ ·
Φ Φ φ Φ φ Ο Φ Φ·Φ · Φ φ Φ * · · φ ·· φ · φ φ · φφ φ» φφ φφ φφ φφ nebo substituované arylové skupiny, výhodné substituenty zahrnují halogen, nitril, methoxy, trifluormethyl a trifluormethoxy. Jeden nebo více z těchto výhodných substituentů, pokud jsou přítomny, se mohou vyskytovat v sloučeninách podle vynálezu v j akékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jejich jakékoliv farmaceuticky přijatelné formě, včetně izomerů (např. diastereomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfu a tak dále. Zejména, pokud je sloučenina opticky aktivní, vynález výslovně zahrnuje každý z enantiomerů sloučeniny stejně jako racemické směsi těchto enantiomerů.
Farmaceutické přípravky a biologická účinnost
Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, jako je popsáno výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, jako je indukce cytokinů, protinádorový účinek a/nebo protivirové působení.
Ačkoliv se přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutickém přípravku bude lišit podle okolností známých odborníkům v oboru, jako je fyzikální a chemická povaha sloučeniny, druh nosiče a zvolený dávkovači režim, očekává se, že přípravky podle vynálezu budou obsahovat dostačující účinnou látku pro poskytnutí dávky od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg, sloučeniny subjektu.
Mohou se použít kterékoliv běžné dávkovači formy, jako jsou tablety, karamely, parenterální prostředky, sirupy, krémy, masti, aerosolové prostředky, transdermální náplasti, transmukózní náplasti a tak dále.
• 4 • · ·· · 4 • 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 · 4
444444 · 4
4 4 4 4 4
44 44
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako jediné terapeutické činidlo v léčebném režimu nebo se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s jednou další nebo více dalšími účinnými látkami, včetně dalších modifikátorů imunitní odpovědi, protivirových prostředků, antibiotik atd.
Sloučeniny podle vynálezu ve zkouškách prováděných podle testů uvedených níže prokázaly, že indukují tvorbu určitých cytokinů. Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou účinné jako modifikátory imunitní odpovědi, které mohou regulovat imunitní odpověď mnoha různými způsoby, což je činí vhodnými pro léčení různých chorob.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-a (IFN-α) a/nebo tumor nekróza faktor-α (TNF-α) i určité interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být vyvolána sloučeninami podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, a mnoho dalších cytokinů.
Mimo jiné účinky, tyto a další cytokiny mohou inhibovat tvorbu virů a růst nádorových buněk, což činí tyto sloučeniny vhodnými pro léčení virových chorob a nádorů.
V souladu s tím vynález poskytuje způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle vynálezu živočichovi.
Bylo objeveno, že určité sloučeniny podle vynálezu přednostně vyvolávají expresi IFN-α v souboru hematopoetických buněk, jako jsou PBMC (mononukleámí buňky periferní krve), obsahujících pDC2 buňky (prekurzorové dendritické buňky typu 2) bez doprovodné tvorby významných hladin zánětlivých cytokinů.
Navíc ke schopnosti vyvolat tvorbu cytokinů, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují další stránky vlastní imunitní odpovědi. Například se může stimulovat přirozená aktivita buněk K, což je účinek, který může být přičítán indukci cytokinů. Sloučeniny mohou také aktivovat makrofágy, které střídavě stimulují vylučování oxidu dusičného a produkci dalších cytokinů. Dále mohou sloučeniny způsobovat množení a diferenciaci B-lymfocytů.
• ·
Sloučeniny podle vynálezu mají také vliv na druhotnou imunitní odpověď. Například, i když není pravděpodobné, že existuje přímý účinek na T buňky nebo na přímou indukci cytokinů T buněk, po podávání těchto sloučenin se nepřímo indukuje tvorba TH1 buněk cytokinů IFN-γ (Thl) a tvorba TH2 buněk cytokinů IL-4, IL-5 a IL-13 (Th2) se inhibuje. Tento účinek znamená, že sloučeniny jsou vhodné pro léčení nemocí, kde je žádoucí zvýšení odezvy Thl a/nebo snížení odezvy Th2.
Vzhledem ke schopnostem sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odezvu Th2, se očekává, že sloučeniny budou vhodné pro léčení atopických chorob, jako je atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rhinitida; systematického lupus erythematodes; jako očkovací pomocná látka pro buňkami zprostředkovanou imunitu; a eventuálně jako ošetření opakujících se plísňových chorob a chlamydií.
Účinky sloučenin modifikující imunitní odpověď je činí vhodné pro léčení širokého spektra chorob. Kvůli jejich schopnosti vyvolat tvorbu cytokinů, jako jsou IFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny zvláště vhodné pro léčení virových chorob a nádorů.
Tento imunomodulační účinek nasvědčuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob jako jsou, bez omezení na ně, virové choroby včetně genitálních bradavic; obyčejné bradavice; bradavice na chodidlech; hepatitida typu B; hepatitida typu C, herpes simplex virus typu 1 a typu 2; moluskum contagiózní; varriola major; HIV;
CMV; VZV; rhinovirus; adenovirus; chřipka; parainfluenza; intraepiteliální neoplazie, jako je cervikální intraepiteliální neoplazie; lidský papilomavirus (HPV) a přidružené neoplazie; plísňové choroby, např. kandida, aspergilus a kryptokoková meningitida; nádorové choroby, např. bazocelulární karcinom, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, spinocelulámí karcinom, myelogenní leukémie, násobný myelom, melanom, nehodgkinsovský lymfom, kožní Iymfom T-buněk a jiné rakoviny; parazitní choroby, např. pneumocystóza; kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozomální infekce a leishmanióza; a bakteriální infekce, např. tuberkulóza a mycobakterium avium.
Další choroby nebo stavy, které se mohou léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eozinofilii; esenciální trombocythémii; lepru; sklerózu • ·· ··«· multiplex; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovu chorobu; bowenoidní papulózu; alopecii areata; inhibici keloidních formací po operaci a dalších typů pooperačních jizev.
Kromě toho tyto sloučeniny by mohly zlepšovat nebo stimulovat hojení poranění včetně chronických ran. Sloučeniny mohou být vhodné pro ošetření oportunistických infekcí a nádorů, které se objevují po potlačení buňkami zprostředkované imunity, například u pacientů s transplantací, pacientů s rakovinou nebo HIV pacientů.
Množství sloučeniny účinné pro indukování biosyntézy cytokinů je množství dostatečné, aby přimělo jeden nebo více buněčných typů, jako jsou monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky, produkovat množství jednoho nebo více cytokinů, jako jsou například IFN-α, TNF-oc, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, které se zvyšuje nad základní hladinu těchto cytokinů.
Přesné množství se bude lišit podle faktorů známých v oboru, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg.
Vynález také poskytuje způsob léčení virové infekce u živočicha a způsob léčení nádorové choroby u živočicha, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle vynálezu živočichovi.
Množství účinné pro léčení nebo inhibici virové infekce je množství, které bude způsobovat zmírnění jednoho nebo více projevů virové infekce, jako jsou virové léze, virová nákaza, rychlost tvorby virů a úmrtnost ve srovnání s neléčenými kontrolními živočichy.
Přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ze stavu techniky, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg.
Množství sloučeniny účinné pro léčení nádorového onemocnění je množství, které bude způsobovat zmenšení velikosti nádorů nebo počtu nádorových ložisek. Opět, přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ze stavu techniky, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg.
• · 4 · · ·
4 4 4 4 4
444444 4 *
4 4 4 4 4
4 44 44 4«
Vynález je dále popsán následujícími příklady, které jsou zde poskytnuty pouze pro ilustraci a nejsou v žádném případě míněny jako omezující.
Příklady provedení
V níže uvedených příkladech se některé sloučeniny čistí pomocí semipreparativní HPLC. Použily se dvě rozdílné metody, které jsou popsány níže.
Metoda A
Tato metoda použila A-100 Gilson-6 vybavený 900 sériemi inteligentního rozhraní. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadované sloučeniny.
Kolona: sloupec Microsorb Cl 8, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 μηι, dutiny 60 Á; průtoková rychlost: 10 ml/min; gradientová eluce od 2 do 95 % B za 25 min., zádrž při 95 % B 5 min., kde A = 0,1% trifluoroctová kyselina/voda a B = 0,1% trifluoroctová kyselina/acetonitril, detekce píku při 254 nm pro spouštěcí soubor frakcí.
Metoda B
Tato metoda použila automatizovaný čistící systém Waters Fraction Lynx. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí Micromass LC-TOFMS a příslušné frakce se spojily a odstřeďováním odpařily za poskytnutí trifluoracetátové soli požadované sloučeniny. Složení se potvrdilo pomocí *H NMR spektroskopie.
Kolona: Phenomenex Luna Cl8(2), 10 x 50 mm, velikost částic 5 μηι; dutiny 100 Á; průtoková rychlost: 25 ml/min; gradientová eluce od 5 do 65 % B za 4 min., pak 65 až 95 % B za 0,1 min., pak zádrž při 95 % B 0,4 min., kde A = 0,05% trifluoroctová kyselina/voda a B = 0,05% trifluoroctová kyselina/acetonitril, jímání frakcí pomocí bmotnostně-selektivního spouštění.
4444
44 44 ··
9 4 9 4 4 4 4 4 4 ·
9·»· 9 4 4 4 44 4
44 494 4 444 444 4
4444 44 4 44 4 4 • 9 49 44 44 ·4 44
Příklad 1 l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
Roztok 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (29,0 g, 0,276 mol) ve 180 ml tetrahydrofuranu (THF) pod dusíkem se ochladil na 0 °C a zpracoval se 140 ml 2N roztoku NaOH.
Do rychle míchaného roztoku se pak po kapkách více než 1 hodinu přidával roztok di-tert-butyldikarbonátu (60,2 g, 0,276 mol) ve 180 ml THF. Reakční směs se potom nechala zahřát na teplotu místnosti a míchala se dalších 18 hodin. Za sníženého tlaku se odstranil THF a zbylá vodná suspenze se nastavila na pH 3 přidáním 150 ml 1M roztoku H2SO4. Suspenze se pak extrahovala ethylacetátem (300 ml, 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyly vodou (2x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí ZerZ-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylkarbamátu ve formě bezbarvého oleje (47,1 g).
Část B
Rychle míchaný roztok ZerZ-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylkarbamátu (47,1 g,
0,230 mol) v 11 bezvodého CH2CI2 se ochladil na 0 °C pod dusíkem a zpracoval s triethylaminem (48,0 ml, 0,345 mol). Potom se po kapkách 30 minut přidával methansulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol). Reakční směs se pak nechala zahřát na teplotu místnosti a míchala se dalších 22 hodin. Reakce se zastavila přidáním 500 ml nasyceného roztoku NaHCCb a odseparovala se organická vrstva. Organická fáze se pak promyla vodou (3 x 500 ml) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 2-{2-[(Zer/-butoxykarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonátu ve formě hnědého oleje (63,5 g).
000 0 *· ·0 00 000 0 0 0 0 0
00 0 0 0 0 0
000 0 000 0 0
0 0 0 0 0 0
00 00 00 00
ČástC
Míchaný roztok 2-{2-[(fórř-butoxykarbonyl)aminojethoxy}ethylmethansulfonátu (63,5 g, 0,224 mol) ve 400 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se zpracoval s NaN3 (16,1 g, 0,247 mol) a reakční směs se zahřála na 90 °C pod dusíkem. Po 5 hodinách se roztok ochladil na teplotu místnosti a zpracoval s 500 ml studené H2O. Reakční směs se pak extrahovala pomocí Et2O (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyly pomocí H2O (4 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organický podíl se vysušil pomocí MgSO4 a zkoncentroval za poskytnutí 52,0 g terř-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu ve formě světle hnědého oleje.
ČástD
Roztok fór/-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (47,0 g, 0,204 mol) v MeOH se zpracoval se 4 g 10% Pd na uhlíku a protřepával pod vodíkem (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celitovou destičku a zkoncentroval za poskytnutí 35,3 g hrubého Zerř-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethylkarbamátu ve formě bezbarvé tekutiny, který se použil bez dalšího čištění.
Část E
Míchaný roztok 4-chlor-3-nitrochinolinu (31,4 g, 0,151 mol) v 500 ml bezvodého CH2Cl2pod dusíkem se zpracoval s triethylaminem (43 ml, 0,308 mol) a fór/-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethylkarbamátem (0,151 mol). Po míchání přes noc se reakční směs promyla vodou (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí jasně žluté pevné látky. Rekrystalizace z ethylacetátu/hexanů poskytla 43,6 g /er/-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě jasně žlutých krystalů.
ČástF
Roztok Zert-butyl-2- {2- [(3 -nitrochinolin-4-yl)amino] ethoxy} ethylkarbamátu (7,52 g, 20,0 mmol) v toluenu se zpracoval s 1,5 g 5% Pt na uhlíku a třepal pod H2 (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celitovou destičku a zkoncentroval za získání 6,92 g hrubého ier/-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino] ethoxy} ethylkarbamátu ve formě žlutého sirupu.
I 9 9
9 9
9 9
99 » 9 9 <
> 9 99 > 9 9 4
9« 9999
9 · • 99 ··
Část G
Roztok ZerZ-butyl-2-{2- [(3 -aminochinolin-4-yl)amino] ethoxy} ethylkarbamátu (3,46 g, 10,0 mmol) v 50 ml toluenu se zpracoval s triethylorthovalerátem (2,5 ml,
14,5 mmol) a reakční směs se zahřála na teplotu zpětného toku. Potom se přidal 25mg podíl hydrochloridu pyridinia a zahřívání pod zpětným tokem pokračovalo 4 hodiny. Reakční směs se pak za sníženého tlaku zkoncentrovala do sucha. Zbytek se rozpustil v 50 ml CH2CI2 a promyl nasyceným NaHCO3, H2O a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání zeleného oleje. Zelený olej se rozpustil v 50 ml horkého MeOH a zpracoval s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 4,12 g ZerAbutyl-2-[2-(2-butyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě žlutého oleje.
Část H
Roztok terZ-butyl-2-[2-(2-butyl- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,12 g, 10,0 mmol) v 50 ml CH2CI2 se zpracoval s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Po míchání po dobu 5 hodin se reakční směs zpracovala s nasyceným roztokem NaHCO3 a odseparovaly se vrstvy. Organický podíl se promyl vodou a solankou, pak se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí 3,68 g ZerZ-butyl-2-[2-(2-butyl-5-oxido-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část I
Roztok terř-butyl-2-[2-(2-butyl-5-oxido- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamátu (3,68 g, 8,60 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 80 °C a zpracoval s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol). Reakční směs se pak uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CH2CI2. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 3,68 g Zert-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
44 ·· 44 • 444 · · · 4 « · 4
4 4« 444» * · ·
44 444 « 444 44· · • 44« 44 4 · 4 · 4 • 4 44 »4 ·4 44 44
4« 44· ·
Část J rerf-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamát (3,68 g, 8,60 mmol) se suspendoval ve 20 ml 2M HC1 v EtOH a směs se zahřála za míchání na teplotu zpětného toku. Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentrovala za poskytnutí pevné látky. Pevná látka se rozetřela s horkým EtOH (50 ml) a přefiltrovala za poskytnutí 2,90 g produktu ve formě hydrochloridové soli. Volná báze se vytvořila rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracovala se s 5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze se extrahovala pomocí CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SC>4 a zkoncentrovaly za poskytnutí l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 328 (M + H)+;
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 5,41 (s, 2 H); 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,26 (br s, 2 H); 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Příklad 2
- [2-(2-Aminoethoxy)ethyl] -177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amm
Část A
Roztok řerř-butyl-2- {2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy} ethylkarbamátu (6,92 g, 20,0 mmol) ve 100 ml toluenu se zpracoval s ethylorthoformiátem (4,65 ml, ♦ · ··· · ·· 44 ·< «4 • · · · ««·· » · · • » ·» · · · · · * · * · · ♦ · · ♦ ·♦· » · < 4 • · · « · · · · · · · ·· ♦· ·· ·· ·· ··
28,0 mmol) a reakční směs se zahřála na teplotu zpětného toku. Pak se přidal lOOmg podíl hydrochloridu pyridinia a zahřívání za zpětného toku pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs se za sníženého tlaku zkoncentrovala do sucha. Zbytek se rozpustil ve 200 ml CH2CI2 a promyl nasyceným NaHCO3, H2O a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí zeleného oleje. Zelený olej se rozpustil ve 200 ml horkého MeOH a zpracoval se s 10 g aktivního uhlí. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 5,25 g /er/-butyl-2-[2-(l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle žlutého sirupu.
Část B
Roztok Zerř-butyl-2-[2-( 1 H-imidazo [4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamátu (5,25 g, 14,7 mmol) ve 200 ml CH2CI2 se zpracoval s MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Po té, co se míchala přes noc, se reakční směs zpracovala s nasyceným roztokem NaHCO3 a odseparovaly se vrstvy. Organický podíl se promyl vodou a solankou, pak vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí 4,60 g tert-butyl-2-[2-(5-oxido-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část C
Roztok /erf-butyl-2-[2-(5-oxido-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,60 g, 12,4 mmol) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 80 °C a zpracoval s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol). Reakční směs se zpracovala s dalšími 2 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a pak se uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 3 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CH2CI2. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SC>4 a zkoncentroval za poskytnutí 4,56 g fórt-butyl-2-[2-(4-amino-17í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část D
Zer/-butyl-2-[2-(4-amino- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamát (4,56 g, 12,3 mmol) se rozpustil ve 100 ml EtOH a zpracoval s 30 ml 2M HCl v EtOH a
44 • · · · * 4 44
9 9 9 · 4 · • 4 4 4 « 4 4 • 4 4
9 9
4
4·
4·· •
• 4 499 · · 9
9 9
9 9 4
4 4 4
4« 99 směs se za míchání zahřála na teplotu zpětného toku. Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentrovala za poskytnutí pevné látky. Pevná látka se rozetřela s horkým EtOH (100 ml) a přefiltrovala za poskytnutí produktu ve formě hydrochloridové soli. Volná báze se vytvořila rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracovala se s 5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze se extrahovala pomocí CH2C12 (5 x 50 ml).
Spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskytnutí
1,35 g l-[2-(2-amÍnoethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 272 (M + H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 5,43 (s, 2 H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,97 (t,
J = 5,2 Hz, 2 H); 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,78 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,10 (br s, 2 H).
Příklad 3 l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-lír-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
Roztok řert-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (10,2 g, 29,5 mmol) ve 250 ml bezvodého CH2C12 se ochladil na 0 °C a zpracoval s triethylaminem (4,18 ml, 30,0 mmol). Pak se po dobu 5 minut po kapkách přidával methoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol). Reakce se pak zahřála na teplotu místnosti a míchání pokračovalo další hodinu. Reakční směs se posléze zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí oranžové pevné látky. Ta se rozpustila ve 250 ml EtOH a přidalo se 12,5 ml triethylaminu. Směs se zahřála na teplotu zpětného toku a pod dusíkem se míchala
4444
44 44 ··
4 4 4 4 4 4 4 i* »
4 44 4 · · 4 ·· 4 • · 4 t 4 · · 444 4 4 4 4
4 4 4 4 4 · 4444 ·· 4« 44 *♦ 4· 44 přes noc. Reakční směs se pak za sníženého tlaku zkoncentrovala do sucha a zpracovala s 300 ml Et2O. Směs se potom přefitrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí hnědé pevné látky. Pevná látka se rozpustila ve 200 ml horkého MeOH a zpracovala s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 11,1 g terř-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-y]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě žlutého sirupu.
Část B
Roztok řer/-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-y]ethoxy}ethylkarbamátu (10,22 g, 24,7 mmol) ve 250 ml CHCI3 se zpracoval s MCPBA (77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Po 30minutovém míchání se reakční směs promyla 1% roztokem Na2CO3 (2 x 75 ml) a solankou. Organická vrstva se pak vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za poskytnutí 10,6 g/er/-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxido-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-y]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě oranžové pěny, která se použila bez dalšího čištění.
Část C
Roztok řerř-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxido-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-y]ethoxy}ethylkarbamátu (10,6 g, 24,6 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 60 °C a zpracoval s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol). Reakční směs se zpracovala s dalším 1 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a pak uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CHC13. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (2x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 10,6 g řert-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě hnědé pěny.
Část D
7erř-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamát (10,6 g, 24,6 mmol) se zpracoval se 75 ml 2M HC1 v EtOH a směs se za míchání zahřála na teplotu zpětného toku. Po 1,5 hodině se reakční směs • · · · • 4 4 4 ·· • ·· • · • 4 4 4 · · · •4 4444 4· ·· ochladila a přefitrovala za poskytnutí gumovité pevné látky. Pevná látka se promyla pomocí EtOH a Et2O a vysušila ve vakuu za poskytnutí hydrochloridové soli ve formě světle hnědé pevné látky. Rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracováním s 10% roztokem NaOH se vytvořila.volná báze. Vodná suspenze se posléze zkoncentrovala do sucha a zbytek se zpracoval s CHCI3. Vzniklé soli se odstranily filtrací a filtrát se zkoncentroval za poskytnutí 3,82 g l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]~2-(2~
-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 330 (M + H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H);
7,40 (m, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 6,88 (br s, 2 H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J = 6,6 Hz,
H); 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H).
Příklad 4
N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl]ethoxy}ethyl)benzamid
o
-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl] -2-(2-methoxyethyl)-1 V-imidazo [4,5 -c] chinolin-4-amin (750 mg, 2,28 mmol) se rozpustil ve 35 ml bezvodého CH2C12 a ochladil na 0 °C pod dusíkem. Do míchaného roztoku se přidaly Et3N (0,35 ml, 2,50 mmol) a benzoylchlorid (260 μΐ, 2,28 mmol) a reakční směs se nechala zahřát na teplotu místnosti po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se pak utlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 • · • ·· · • · · · · ··· · · (30 ml) a CH2CI2 (30 ml). Organická vrstva se oddělila a promyla vodou a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí žlutohnědé pěny. Hmotnostní spektrální analýza ukázala vedle požadovaného produktu přítomnost bis-amidu. Žlutohnědá pěna se zpracovávala s IN vodným roztokem HC1 (50 ml) při 100 °C po dobu 5 hodin. HPLC analýza ukázala, že všechen bis-amid se konvertoval na požadovaný produkt. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zpracovávala s 10% NaOH až do pH asi 11. Směs se extrahovala pomocí CHCI3 (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za sníženého tlaku za poskytnutí žluté pevné látky. Přečištění sloupcovou chromatografií (S1O2, 5-10% MeOH/CHCb) poskytlo 100 mgN-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)benzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 184-187 °C.
MS 434(M + H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (m, 1 H); 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,76 - 7,74 (m, 2 H); 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,54 - 7,37 (m, 4 H); 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,48 (s,
H); 4,79 - 4,72 (m, 2 H); 3,91 - 3,84 (m, 2 H); 3,78 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,48 (t,
J = 5,5 Hz, 2 H); 3,25 (s, 3 H); 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 2 H);
Příklad 5 l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
NH.
nh2 • · • ·· ··· ······ · ·
·..*·..* *..* l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (10,0 g, 27,3 mmol) se rozpustil v 50 ml kyseliny trifluoroctové a zpracoval s PtO2 'y (1,0 g). Reakční směs se protřepala pod H2 (3 kg/cm ). Po 4 dnech se přidalo dalšího 0,5 g PtO2 a hydrogenace pokračovala další 3 dny. Reakční směs se pak přefiltrovala přes celit a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej se rozpustil ve. 200 ml H2O, pak se zalkalizoval (pH asi 11) přidáním 10% roztoku NaOH. Roztok se extrahoval pomocí CHCI3 (5 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskytnutí 5,17 g l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědé pevné látky.
MS 334 (M + H)+;
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,19 (s, 2 H); 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz,
H); 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,51 (s, 3 H); 3,15 (t, J = 6,6 Hz,
H); 2,95 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,84 (m, 4 H); 1,47 (br s, 2 H).
Příklad 6
N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl] ethoxy } ethy l)benzamid nh2
O l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,00 g, 3,00 mmol) se rozpustil ve 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochladil se na 0 °C pod dusíkem. Do míchaného roztoku se přidaly EtjN (0,84 ml, 6,00 mmol) a benzoylchlorid (348 μΐ, 3,00 mmol) a reakce se nechala přes noc zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak utlumila přidáním nasyceného roztoku
9 • · • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
NaHCCL (30 ml). Organická vrstva se odseparovala a promyla vodou a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje. Olej se rozpustil v minimálním množství horkého MeOH a pak se zpracoval s Et2O (50 ml), což vyvolalo vytvoření bílé sraženiny. Pevná látka se izolovala filtrací a vysušila ve vakuu za získání 476 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)benzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 141-143 °C;
MS 438(M + H)+;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (t, J = 5,4 Hz, 1 H); 7,78 - 7,76 (m, 2 H);
7,54 - 7,42 (m, 3 H); 5,68 (s, 2 H); 4,43 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,75 - 3,69 (m, 4 H); 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 3,24 (s, 3 H); 3,07 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,91 (m, 2 H); 2,63 (m, 2 H); 1,70 (m, 4 H);
C (75 MHz, DMSO-d6) 166,7; 151,3; 149,3; 146,2; 138,5; 134,8; 131,4; 128,6; 127,5; 124,9; 105,6; 70,5; 70,5; 69,3; 58,4; 44,6; 32,7; 27,6; 23,8; 23,0; 23,0.
Analýza: vypočítáno pro C24H31N5O3: % C, 65,88; % H, 7,14; %N, 16,01; zjištěno: % C, 65,55; % H, 7,15; % N, 15,87.
Příklad 7
2-(2-Methoxyethyl)-1 - {2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
o • · • ·
Část A
Do baňky s kulatým dnem se umístil hydrid sodný (60% olejová disperze, 9,1 g, 228 mmol) a promyl se hexany (3x) pod dusíkem. Vysušený hydrid sodný se zpracoval s 800 ml bezvodého THF. Roztok /er/-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (41,9 g,
182 mmol) ve 200 ml THF se posléze přidával po dobu 40 minut do míchaného roztoku hydridu sodného. Poté, co bylo přidávání dokončeno, se reakce míchala dalších 20 minut, pak následovalo přidání methyljodidu (13,6 ml, 218 mmol). Po míchání přes noc se reakce utlumila pomocí 300 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Reakční směs se pak zpracovala s 200 ml H2O a 11 Et2O. Organická fáze se separovala a promyla vodou a solankou. Organický podíl se pak vysušil pomocí MgSO4 a zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí 41,9 g féV-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu ve formě žluté tekutiny.
Část B
Roztok ter/-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu (41,9 g, 170 mmol) v 600 ml MeOH se zpracoval s 2,5 g 10% Pd na uhlí a protřepal pod H2 (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celitovou destičku a zkoncentroval za poskytnutí 37,2 g hrubého ieri-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu ve formě světle žluté tekutiny.
Část C
Míchaný roztok 4-chlor-3-nitrochinolinu (32,3 g, 155 mmol) ve 400 ml bezvodého CH2C12, pod N2, se zpracoval s triethylaminem (43,1 ml, 310 mmol) a /er/-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamátem (37,2 g, 171 mmol). Poté, co se míchala přes noc, se reakční směs promyla vodou (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí hnědého oleje. Sloupcová chromatografie (SiO2, 33% ethylacetát/hexany - 67% ethylacetát/hexany) poskytla 46,7 g řer/-butylmethyl-(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl)karbamátu ve formě žluté pevné látky.
ČástD
Roztok /er/-butylmethyl-(2-{2-[(3-nitrochinolin-4• · ·
-yl)amino]ethoxy}ethyl)karbamátu (6,56 g, 16,8 mmol) v 75 ml toluenu se zpracoval s 0,5 g 5% Pt na uhlíku a protřepal pod H2 (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celitovou destičku a zkoncentroval za poskytnutí 6,8 g hrubého fert-butyl-(2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě oranžového sirupu, který se použil bez dalšího čištění.
Část E
Roztok fer/-butyl-(2- {2- [(3 -aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu (6,05 g, 16,8 mmol) ve 200 ml bezvodého CH2CI2 se ochladil na 0 °C a zpracoval s triethylaminem (2,40 ml, 17,2 mmol). Pak se po dobu 5 minut po kapkách přidával methoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol). Reakce se pak zahřála na teplotu místnosti a míchání pokračovalo 3 hodiny. Reakční směs se potom zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí oranžové pevné látky. Ta se rozpustila ve 200 ml EtOH a přidalo se 7,2 ml triethylaminu. Směs se zahřála na teplotu zpětného toku a míchala pod N2 přes noc. Reakční směs se pak zkoncentrovala do sucha za sníženého tlaku a zpracovala s 300 ml Et2O. Směs se potom přefiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí hnědé pevné látky. Ta se rozpustila ve 300 ml CH2CI2 a promyla vodou a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej se rozpustil ve 100 ml horkého MeOH a zpracoval s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 7,20 g /er/-butyl-(2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě žlutého oleje.
ČástF
Roztok řerř-butyl-(2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu (7,20 g, 16,8 mmol) ve 200 ml CH2CE se zpracoval s MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Reakční směs se, poté, co se míchala 6 hodin, zpracovala s nasyceným roztokem NaHCO3 a odseparovaly se vrstvy. Organický podíl se promyl vodou a solankou, pak se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí 7,05 g terr-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxido-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yljethoxy} ethyl(methyl)karbamátu ve formě světle hnědé pevné látky.
• · • · · · ·· ·· ···· • · · · · · · · ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 · · · 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
ČástG
Roztok terř-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu (7,05 g, 15,9 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 80 °C a zpracoval s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol). Reakční směs se zpracovala s dalšími 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a pak se uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 4 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CH2CI2. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 6,50 g Zer/-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě hnědého oleje.
Část H
7erř-butyl-2- {2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamát (6,50 g, 14,7 mmol) se rozpustil ve 100 ml EtOH a zpracoval s 20 ml 2M HC1 v EtOH a směs se za míchání zahřála na teplotu zpětného toku. Po 6 hodinách se reakční směs ochladila a přefiltrovala za poskytnutí gumovité pevné látky. Pevná látka se promyla pomocí EtOH a Et20 a vysušila ve vakuu za poskytnutí hydrochloridové soli ve formě světle hnědého prášku. Volná báze se vytvořila rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracováním s 5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze se extrahovala pomocí CH2CI2 (5x50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za získání 3,93 g 2-(2-methoxyethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy] ethyl} -177-imidazo [4,5 -c] chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 344 (M + H)+;
JH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 1,0; 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (ddd, J = 1,0; 7,1; 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J = 1,1; 7,1; 8,2 Hz, 1 H); 6,49 (s, 2 H); 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4 H); 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,30 (s, 3 H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H).
• · • 4 • 4 4 444444 4 4
4444 44 4 444·
Příklad 8
N-(2-{2-[4-Ammo-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl] ethoxy} ethyl)-N-methylbenzamid
2-(2-Methoxyethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy] ethyl} - lH-imidazo [4,5 -c]chinolin-4-amin (1,00 g, 2,92 mmol) se rozpustil v 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochladil se na 0 °C pod N2. Do míchaného roztoku se přidaly Et3N (0,81 ml, 5,81 mmol) a benzoylchlorid (340 μΐ, 2,92 mmol) a reakce se nechala zahřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se pak ztlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (30 ml) a CH2C12 (30 ml). Organická vrstva se odseparovala a promyla vodou a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Přečištění pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, 3% MeOH/CHCl3 nasycený vodným NH4OH) poskytlo produkt ve formě bezbarvé pěny. Krystalizace z PrOAc a hexanů poskytla 540 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxy ethyl)-1 H-imidazo [4,5 -c] chinolin-1 -yl] ethoxy} ethyl)-N -methylbenzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 93,5 - 97,0 °C;
MS 448 (M + H)+;
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,63 (dd, J = 0,9;
8,2 Hz, 1 H); 7,42 - 7,33 (m, 4 H); 7,23 - 7,19 (m, 3 H); 6,24 (s, 2 H); 4,74 (m, 2 H);
3,86 (m, 2 H); 3,82 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,51 (m, 2 H); 3,40 (m, 2 H); 3,29 (s, 3 H); 3,18 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,75 (br s, 3 H);
C NMR (125 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 152,0; 151,9; 145,3; 137,1; 132,8; 131,3; 129,4;
128,5; 127,0; 126,9; 126,8; 126,6; 121,4; 120,4; 115,3; 70,5; 69,5; 68,8; 58,4; 45,5; 27,8.
4
4 · • 44444 4 4
4 4 4 4 4 • 4 44 «4 44
Analýza: vypočítáno pro C25H29N5O3: % C, 67,09; % H, 6,53; % N, 15,65; zjištěno: % C, 67,08; % H, 6,56; %N, 15,58.
Příklad 9
2-(2-Methoxyethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy]ethyl} -6,7,8,9,-tetrahydro- 1H-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin
2-(2-Methoxyethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy] ethyl} -1 /7-imidazo [4,5 -c]chinolin-4-amin (4,22 g, 12,3 mmol) se rozpustil ve 25 ml kyseliny trifluoroctové a
A zpracoval se s PtC>2 (0,5 g). Reakční směs se protřepala pod H2 (3 kg/cm ). Po 4 dnech se přidalo dalšího 0,5 g PtO2 a hydrogenace pokračovala po dobu dalších 3 dnů. Reakční směs se pak přefiltrovala přes celit a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje. Tento žlutý olej se rozpustil v 50 ml H2O a extrahoval se 50 ml CHCI3. Organický podíl se odstranil a vylil. Vodný podíl se potom zalkalizoval (pH asi 12) přidáním 10% roztoku NaOH. Pak se extrahoval pomocí CHCI3 (6 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskytnutí hnědého oleje. Tento hnědý olej se rozpustil ve 100 ml horkého MeOH a zpracoval se s 1 g aktivního uhlí. Horký roztok se přefiltroval přes celit a zkoncentroval do sucha. Vzniklá gumovitá pevná látka se spolu s Et2O několikrát zkoncentrovala za poskytnutí 3,19 g 2-(2methoxyethyl)-1- {2- [2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9,-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě našedlého prášku.
MS 348 (M + H)+;
• · ·· ·· ·· · · ···· • · · · · · · · · · « » < ♦ · · · ·»·»·« · ·
4 9 9 4 4 9 9 4 4 4
9 4 4 44 49 44 49 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,84 (s, 2 H); 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,36 (s, 3 H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,96 (m, 2 H); 2,83 (m, 2 H); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
Příklad 10
N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl] ethoxy }ethyl)-N-methylbenzamid
2-(2-Methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9,-tetrahydro-1/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) se rozpustil ve 20 ml bezvodého CH2CI2 a ochladil se na 0 °C pod N2. Do míchaného roztoku se přidaly Et3N (0,60 ml,
4,32 mmol) a benzoylchlorid (250 μΐ, 2,16 mmol) a reakce se nechala zahřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se pak ztlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (30 ml) a CH2CI2 (30 ml). Organická vrstva se odseparovala a promyla vodou (3x) a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Přečištění pomocí sloupcové chromatografie (S1O2, 3% MeOH/CHCl3 nasycený vodným NH4OH) poskytlo produkt ve formě bezbarvé pěny. Pěna se zkoncentrovala z isopropylalkoholu za poskytnutí sirupu, který po stání ztuhl. Pevná látka se vysušila ve vakuu za poskytnutí 408 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylbenzamidu ve formě našedlého prášku.
T.t. 83,0 - 87,0 °C;
MS 452 (M + H)+;
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 7,37 (m, 3 H); 7,23 (m, 2 H); 5,46 (s, 2 H);
9 9 9 9 9 9 9 · 9 • ·· · 9 9 9 9 9 · •9 999 999999 9 9
999 99 9 9999
9« 9« 99 99 9«
4,43 (m, 2 H); 3,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,68 (m, 2 H); 3,50 (m, 2 H); 3,42 (m, 2 H);
3,27 (s, 3 H); 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2 H); 2,92 (m, 2 H); 2,80 (s, 3 H); 2,65 (m, 2 H); 1,74 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 150,5; 148,5; 145,8; 137,9; Í36,4; 128,7; 127,8; 126,3; 124,5; 105,1; 70,1; 69,8; 68,0; 57,7; 44,0; 32,1; 27,1; 23,2; 22,4; 22,4.
Analýza: vypočítáno pro C25H33N5O3*0,30 C3H8O: % C, 66,24; % H, 7,60; %N, 14,91; zjištěno: % C, 65,86; % H, 7,81; %N, 15,10.
Příklad 11 l-{l-[(2-Piperidin-4-ylethoxy)methyljpropyl}-177-imidazo[4;5-c]chinolin-4-amm
Část A
S použitím obecného způsobu z Části A Příkladu 1,4-piperidinethanol (10 g,
77,4 mmol) reagoval s di-řerř-butyldikarbonátem (17,7 g, 81,3 mmol) za získání 13,1 g tert-butyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidm-l-karboxylátu ve formě průhledného oleje.
Část B
Do roztoku imidazolu (3,89 g, 57,1 mmol) a trifenylfosfinu (14,98 g, 57,1 mmol) v dichlormethanu (350 ml) se přidal ve třech podílech jód (7,97 g). Po pěti minutách se přidal roztok materiálu z Části A v dichlormethanu (70 ml). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Přidalo se více jódu (7,97 g) a reakční směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se promyla nasyceným thiosíranem sodným (2x) a solankou, vysušila síranem sodným, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání olej ovitého zbytku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný 20% ethylacetátem v hexanech) za poskytnutí 15,52 g řerř-butyl-4-(248 ··> · ·· ·
99
9 9 9 9 9 • 99 9 9 9
999 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
99 ·· ··
-jodethyl)piperidin-l-karboxylátu ve formě bledě žlutého oleje.
ČástC
Pod dusíkovou atmosférou se 2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol) přidal ve třech podílech do suspenze hydridu sodného (1,4 g, 60%, 35,0 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se nechala míchat 45 minut, po této době se přestal vyvíjet plyn. Po dobu 15 minut se po kapkách přidával fert-butyl-4-(2-jodethyl)piperidin-l-karboxylát (10,05 g, 29,6 mmol). Reakční směs se nechala míchat při teplotě místnosti 2,5 hodiny, pak se zahřála na 100 °C a míchala přes noc. Analýza pomocí HPLC ukázala, že reakce byla dokončená asi ze 35 %. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného, vzniklá směs se nechala míchat 20 minut a pak se extrahovala ethylacetátem (2x). Ethylacetátové extrakty se promyly vodou (2x) a pak solankou, spojily, vysušily síranem sodným, přefiltrovaly a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku za získání hnědého oleje. Olej se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel postupně eluovaný 30% ethylacetátem v hexanech, 50% ethylacetátem v hexanech a ethylacetátem) za získání
2,2 g tert-butyl-4- {2- [2-( 177-imidazo [4,5 -c] chinolin-1 -yl)butoxy] ethyl)piperidin-1 -karboxylátu.
Část D
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části H se materiál z Části C oxidoval za poskytnutí fér/-butyl-4-{2-[2-(5-oxido-1 f/-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butoxy]ethyl)piperidin-l-karboxylátu ve formě oleje.
Část E
Do roztoku materiálu z Části D v dichlormethanu (20 ml) se přidal roztok hydroxidu amonného (20 ml). Pak se po dobu 5 minut přidával roztok tosylchloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Vzniklá dvoufázová reakční směs se nechala míchat přes noc. Reakční směs se zředila chloroformem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily. Organická vrstva se vysušila pomocí síranu sodného, přefiltrovala, zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého amorfního materiálu. Tento materiál se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel • ••4 ·« • 4 4 4 4 ·
4 4 «4 *
444494 4 4 • 9 *44«
4* 44 44 eluovaný nejdříve 50% ethylacetátem v hexanech a pak ethylacetátem) za poskytnutí 1,0 g ZerZ-butyl-4-{2-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butoxy]ethyl)piperidin-1 -karboxylátu ve formě bledě žluté sklovité pěny.
Část F
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly ZerZ-butyl-4-{2-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]ethyl)piperidin-l-karboxylát (1,00 g, 2,1 mmol) a 2N ethanolová kyselina chlorovodíková (10 ml, 20 mml) a roztok se míchal při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo a vzniklá pevná látka se rozpustila ve vodě. Přidával se nasycený vodný uhličitan sodný, dokud se nedosáhlo pH 10. Po extrakci dichlormethanem (3x) se organické frakce spojily, promyly solankou, vysušily (NajSCL), přefiltrovaly a většina rozpouštědla se odstranila ve vakuu.
Pro vytvoření sraženiny se přidal hexan. Vakuová filtrace poskytla 0,5 g l-{ l-[(2-piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (bs, 1 H), 8,19 (d, J = 8,49 Hz, 1 H), 7,61 (dd,
J = 8,31; 1,13 Hz, 1 H), 7,45 - 7,39 (m, 1 H), 7,25 - 7,19 (m, 1 H), 6,55 (s, 2 H),
5,25 - 5,15 (m, 1 H), 4,00 - 3,80 (m, 2 H), 3,5 - 3,3 (m, 2 H), 2,8 - 2,64 (m, 2 H),
2,22 - 2,11 (m, 2 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,8 -1,63 (bs, 1 H), 1,37 - 1,0 (m, 5 H),
0,95 - 0,7 (m, 5 H);
13C-NMR(75 MHz, DMSO-dé): δ 152,8; 145,8; 140,6; 133,0; 127,8; 127,0; 126,9; 121,3; 121,0; 115,5; 71,8; 68,1; 58,4; 46,1; 36,3; 33,1; 32,7; 24,5; 9,9;
MS (Cl) m/e 368,2459 (368,2450 vypočítáno pro C21H30N5O).
•4 4444 • 4 4 4 4 4 4
4 4 · 4 4 4 • 4 444444 4 4
4 4 4 4 · 4
44 44 44
Příklad 12
5-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolÍn-l-yl)ethoxy]-N-methyl-N-fenylpentanamid
S použitím obecného způsobu z Částí C a D Příkladu 11 se smíchaly 2-(177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (0,63 g, 2,9 mmol) a 5-brom-N-methyl-N-fenylpentanamid (1,3 g, 4,8 mmol) za poskytnutí 0,24 g 5-[2-(5-oxido-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]-N-methyl-N-fenylpentanamidu ve formě bezbarvého oleje. Vzniklý N-oxidový produkt se rozpustil v dichlormethanu a po kapkách se přidal trichloracetylisokyanát (0,11 ml). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a pak se ve vakuu odstranilo rozpouštědlo. Vzniklý olej se rozpustil v methanolu a pomalu se přidal methoxid sodný (0,2 ml, 25% hmotn. v methanolu). Reakce se udržovala přes noc a pak zkoncentrovala ve vakuu. Přečistém pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 9:1 ethylacetát/methanol) poskytlo 24 mg 5-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethoxy]-N-methyl-N-fenylpentanamidu ve formě bílé pevné látky.
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,52 (dt, J = 7,7;
1,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,28 (m, 4 H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,55 (br s, 2 H), 4,65 (t,
J = 5,3 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H); 1,40 (m, 2 H);
IR (KBr) 3429, 3104, 2946, 2877, 1646,1595,1584,1532, 1496,1482, 1398, 1360, 1254, 1121,749, 705 cm'1;
MS (El) m/e 417,2160 (417,2165 vypočítáno pro C24H27N5O2).
φφ ·φφ φ •Φ φφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ • φφ φφφ φ φφφφφ φ φ φφφφ φφ · φφφφ
............
Příklad 13
5-[2-(4-Amino- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]-N-butyl-N-fenylpentanamid
2-(1 H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethanol a 5-brom-N-butyl-N-fenylpentanamid se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 12. Přečištění sloupcovou chromatografií (silikagel, 98:2 ethylacetát/methanol) poskytlo 5-[2-(4-amino-1 H-imidazo [4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]-N-butyl-N-fenylpentanamid ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,85 (m, 2 H), 7,54 (dt,
J = 7,7; 1,1 Hz, 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 4 H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,20 (br s, 2 H),
4,66 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,66 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,31 (t,
J = 6,2 Hz, 2 H), 1,96 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,56 - 1,25 (m, 8 H); 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H);
MS (El) m/e 459,2631 (459,2634 vypočítáno pro C27H33N5O2).
Příklad 14
Methyl-[2-(4-amino- lH-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butoxy] acetát
• 0 0« 00 00 •000 0000 »0 0 •000 0000 00 0 • 00 · 0 · 0 0·0 000 0 •000 00 0 0000
0· ·· ·· ·· ·0 00 ····
2-(4-Amino-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (25 mg, 0,0975 mmol) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (5 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,117 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml). Ampulka se umístila na ultrazvukový vibrátor na dobu 15 minut při teplotě místnosti, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se methylbromacetát (11 μΐ, 0,117 mmol). Reakční směs se vystavila ultrazvukovým vibracím při teplotě místnosti na dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro potvrzení vytvoření požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC s použitím Metody A.
Měření hmotnosti (Da): teoretická hmotnost = 328,1535, naměřená hmotnost = 328,1534.
Příklady 15 - 34
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z kroku (7) Reakčního schéma II uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
Do zkumavky obsahující roztok l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg, 77 μιηοΐ) v dichlormethanu (5 ml) se přidal chlorid kyseliny (84 μιηοΐ).
Zkumavka se uzavřela a pak umístila na třepačku při teplotě místnosti na dobu 20 hodin. Odstřeďováním ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s použitím Metody B popsané výše. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a měřenou přesnou hmotnost (Μ + H).
44 44 44
4>4 «444 44 4
4« 4*44 «4 4
44 4 4 · 444444 4 4
4444 «4 4 4444
v Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
15 CH3 XU r 396,2404
16 JÓX 'UV • 412,2717
17 ' Γ /* XX X oX 424,2717
18 Γ z04» US X 432,2407
·« • Φ φφφφ
ΦΦ ·· φφ • * φ · · φφ φ φ φ φφ « φ · φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φ • Φ ·φ φφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
19 u Ns X 438,2748
.20 NHr CH, u s °Ύ 446,2560
21 “Η, CK3 U s 450,2318
22 CH, σ\ Á, 452,2116
♦ · • «4 • 4 99
9 9
9 9 »9 4 4
4« 4e
4 4 4 ♦ 4 4 4 • 4 44 4
9 9
99
99 9
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
nh2 ch3
23 jlj /--' 457,2369
. h {
A
NH2 /CH’
24 u 457,2333
°'V 7
0^ X J>
25 Wí pHj !O\ O-—. 460,2693
1
<A Ύ o
NH2 CH. / 3
26 ΑΧ U yA °~u 462,2529
'~-'N h c ý'“·
*· t
9*
9 9 · • · 9 9 • 9 9 99 ·
9 · • 9 99 • · 9
9 9 • 9 9
9 9 9 • 9 99
Číslo příkladu Struktura \ Olné báze Přesná hmotnost (naměřená)
NH, PH,
ΪΊ N /— A_t
N
27 u s o-_ o^O~o'“· 462,2502
' 1^2 CH,
ώ -N f— ~N J
28 u s 467,1952
Ύ v—w
cČO-c,
NH, CH,
íS 'V/ _f
_ / N
29 u s 0- v 0 472,2708
í *H, s JCCV-^~
u s
30 0—. <X °Ά 476,2659
ó
·· • · · • · • · · • · · ·♦ ·· • t • « ·» ·· ·· ·* « · · • β · • ·♦· « • · ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · 4 · )· ··
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
31 NH2 CH, ÁV u s 482,2568
32 ^2 ch, u \ 500,2246
33 CH, u\ -^-00 F 500,2252
34 ÚH2 CH, u \ Οχ 00^f F 500,2217
• ·· 9 • »
Příklady 35-51
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z kroku (7) Reakčního schéma II uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
Do zkumavky obsahující roztok l-{l-[(2-piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg) v dichlormethanu (5 ml) se přidal chlorid kyseliny (1,1 ekv.).
Zkumavka se uzavřela a pak umístila na třepačku při teplotě místnosti na dobu 20 hodin. Odstřeďováním ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s použitím Metody B popsané výše. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a měřenou přesnou hmotnost (Μ + H).
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
35 NHj \ 0^ '' - 436,2683
36 NHj U A '—CH, 452,3014
····
L· — ————— Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
37 NHj (ZΛλο 0Η· Tp o ό 464,3045
38 O—J ó <a 472,2717
39 NH., μ<Άν Ή i ΛΑν A’A 0 ' ^o0 0 486,2878
40 nh2 .Co 0 Λ X+· Q F 490,2592
• ·· · ·· · · ·
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
41 O—7 o 492,2419
42 nh2 í¥í M A 0 497,2682
43 Γ! χχ5 O 500,3022
44 NH, Λ ČQa \ 0^ 0CH, 502,2824
« 44 444 4 «44 4 4
9 4 4 44 4 4 ♦♦ 44 44
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
45 NH2 JUO U <\ Λ?' o 507,2281
46 NH, : JÓ5 \ 0-^ N—JZ 473,2686
47 Γ1 č A “'ÁÁ’ 512,3038
48 NHj čí/ 9 0 516,2965
0·· ·· ·· • · · · ·· · ' '0 · · «·· ···· »· · • « · ο · · «·· · · · · • . · ·· · ···· .. .. .· .. ·· ··
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
49 NHj μΛ,χΝ r¥ CQa o 0 522,2836
50 nh2 Λ vK Č 540,2534
51 NH2 Λ I '> í 0 556,2521
· 9
9 9 • 9 9 9 * 9 9
9 9
9 · ·
Příklady 52-66
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z kroku (7) Reakčního schéma II uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
Ve zkumavce se smíchaly l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (20 mg) a 1-methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) a vystavily se ultrazvukovým vibracím za zahřívání, aby se získal roztok. Přidal se chlorid kyseliny (1,1 ekv.). Zkumavka se uzavřela a pak umístila na třepačku při teplotě místnosti na dobu 20 hodin. Odstřeďováním ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s použitím Metody B popsané výše. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a měřenou přesnou hmotnost (M + H).
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
52 NHj Xo u s °~Λ 'N ch3 356,2093
53 NHj JX> u \ Á-o 376,1783
A ·
AAAA • ·
V Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
54 nh2 ΑΛ> u s °\ 382,2260
55 NHj xx> u s °~Λ 390,1949
56 NH, ÍX> u s °~Λ 396,1503
57 NH2 ..X-N u s X 401,1707
• · ·· ♦ · * · « · · · • · · · ♦ · · · • · *» • » · · • · · · • · · · • » «♦ · · « · ♦ «« *·
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
58 NH, JCO u s •\} 404,2105
59 NHj jfe u s . °~Λ 406,1855
60 nh2 υΛχχΝ u s 406,1861
61 nh2 jú3 u s °ú oH>c, 411,1320
« · • · · ·
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
62 NH, u s °Λ 0 η b 420,2047
63 NH, „XxN jCo U A \ 426,1912
64 NH, An u \ X 444,1628
65 NHj Λα u An, F 444,1655
4 · 4 α 4 • 44« ··
4 ··4 · · ·
4 4 « · «· 4-4 <· ·· ···*
—(J ....... Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
nh2
66 juú u s 0— f F\ F 460,1608
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro vyhodnocování indukce cytokinů se používá in vitro systém lidských krevních buněk. Účinek je založen na měření interferonů a tumor nekróza faktoru (a) (IFN a TNF, v tomto pořadí), vyloučených do kultivačního média, jak popisuje Testerman a kol. v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365 - 372 (září, 1995).
Preparát krevních buněk pro kultivování
Celá krev od zdravých lidských dárců se odebere nabodnutím žíly do EDTA vakuovaných zkumavek. Z celé krve se odseparují mononukleámí buňky periferní krve (PBMC) pomocí hustotního gradientového odstřeďování s použitím Histopaque®-1077. PBMC se promyjí dvakrát Hankovým vyváženým solným roztokem a pak suspendují na 3 - 4 x 106 buněk/ml v RPMI souboru. Suspenze PBMC se přidá do 48jamkových sterilních tkáňových kultivačních destiček s plochým ústím (Costar, Cambridge, Massachusetts nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey) obsahujících stejný objem média RPMI souboru obsahujícího testovanou sloučeninu.
Preparát sloučeniny
Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO pro přidání do kultivačních jamek by neměla překročit konečnou 1% koncentraci.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidá do první jamky obsahující RPMI soubor a v jamkách se provede postupné zředění. Suspenze PBMC se pak přidá do jamek ve stejném objemu, čímž se koncentrace testované sloučeniny dostane do požadovaného rozpětí. Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 - 2 x 106 buněk/ml. Destičky se potáhnou sterilními umělohmotnými kryty, jemně se promíchají a pak inkubují 18 až 24 hodin při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se destičky odstřeďují 5-10 minut při 1000 rpm (asi 200 x g) při 4 °C. Supematant neobsahující kultivované buňky se odstraní sterilní polypropylenovou pipetou a přenese do sterilních polypropylenových zkumavek. Vzorky se udržují při -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky se analyzují na interferon (a) a na tumor nekróza faktor (a) ELISA testem.
Analýza interferonu (a) a tumor nekróza faktoru (a) ELISA testem
Koncentrace interferonu (a) se stanoví ELISA testem využívajícím Lidskou Multidruhovou soupravu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou uvedeny v pg/ml.
Koncentrace tumor nekróza faktoru (a) se stanoví pomocí ELISA soupravy k dostání od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou uvedeny v pg/ml.
Tabulka dole uvádí nejnižší koncentraci zjištěnou při indukování interferonu a nejnižší koncentraci zjištěnou při indukci tumor nekróza faktoru u každé sloučeniny. Symbol ukazuje, že žádná indukce nebyla spatřena u žádné z testovaných koncentrací; obecně nejvyšší testovaná koncentrace byla 10 nebo 30 μΜ.
·· ···· • *· ··
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
12 3,33 *
13 10 *
14 0,37 *
15 0,1 1
16 0,1 1
17 1 1
18 1 10
19 1 10
20 0,1 10
21 1 10
22 0,1 10
23 1 10
24 1 10
25 1 10
26 1 10
27 1 10
28 1 10
29 1 10
30 1 10
31 * 10
32 * 10
33 * 10
34 * 10
35 0,1 1
36 1 1
37 1 1
38 1 10
• 4 • ·
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon Tumor nekróza faktor
39 1 10
40 1 1
41 0,1 1
42 1 1
43 1 10
44 1 1
45 0,1 1
46 0,1 1
47 1 *
48 0,1 10
49 1 10
50 1 1
51 10 10
52 10 10
53 10 10
54 10 10
55 1 10
56 1 10
57 10 *
58 10 10
59 10 10
60 10 10
61 10 10
62 1 10
63 * 10
64 10 *
65 * *
66 * *
444 4 ·· 4 4 · 4 · ·
4··· 4 4 4 4 4 4 t • 44 444 449444 4 · • 44« ·· 4 «444
4» 44 · 4 · 4 9* · ·

Claims (24)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- ILrCRg-Z-Rg-alkyl,
- R4-CR3-Z-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Z-R6-aryl,
- R4-CR3-Z“Ré-heteroaryl,
- R4-CR3-Z-R6-heterocyklyl,
- R4-CR3-Z-H,
- R4-NR7-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR7-CR3-R<5-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a
- R4-NR7-CR3-R8;
každé Z je nezávisle -NR5-, -O- nebo -S-;
•4 44*4
4444
4 4 4« 4 4 4 4
4444 4 444
4 4 44 4 4 4 4 • 44 444 * 4*44
4 · « 4 4 4 4
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
-CO-N(Rs)2,
- CO-Ci-ioalkyl,
- CO-O-Ci-ioalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl; každé R3 je =0 nebo =S;
každé Rjje nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé Rs je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
Reje vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Ci-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
4« ···* • 4 ··
Re je H nebo CYioalkyl; nebo se R7 a R8 mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cmoalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny obsahující 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl a 4-pyrazolyl.
3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé.
4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde X je -CH2-CH2-.
5. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde X je -CH^HsXCKE)-.
6. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R2 je H.
7. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R2 je alkyl.
8. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R2 je -alkyl-O-alkyl.
Sloučenina obecného vzorce II:
NH2 (Π)
4« ·4
4 4 4 4
4 4 44
4 4 4 · 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 ♦ ·
4 4 4
4 44 4 • 4 4 4 4 · • 4 4
4 4«
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4 4 kde:
X je -CHRs-, -CHRs-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-CR3-Z-R6-alkyl,
- R4-CR3-Z-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Z-Ré-aryl,
- R4-CR3-Z-R6-heteroaryl,
- R4-CR3-Z-R6-heterocyklyl,
- R4-CR3-Z-H,
- R4-NR7-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR7-CR3-R6-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a
- R4-NR7-CR3-R8;
každé Z je nezávisle -NR5-, -O- nebo -S-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
- CO-N(R5)2,
- CO-Cuoalkyl,
9« 99 99 99 ·· ···· • 999 999« 99 «
9« 99 9999 99 «
9 99 999 99999« « · «999 99 9 9999
- CO-O-Ci.ioalkyl,
-Ν3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl; každé R3 je =0 nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
Ré je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7je H, Ci-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
Rs je H nebo Ci-ioalkyl; nebo se R7 a Rg mohou spolu spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci.ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Sloučenina nebo sůl podle nároku 9, kde R2 je H nebo alkyl.
11. Sloučenina nebo sůl podle nároku 9, kde R2 je -alkyl-O-alkyl.
12. Farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ί6 ·· ·4
4 4 4 · ·
4 · 44 4 • 4 4 ♦ · ·
4 4 4 · * • 4 4 4
4 4
4 4 4
4 4 ·
4 · 4
44 ··
13. Způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 tomuto živočichovi.
14. Způsob podle nároku 13, kde cytokinem je IFN-ci.
15. Způsob léčení virové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 tomuto živočichovi.
16. Způsob léčení nádorové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 tomuto živočichovi.
17. Sloučenina obecného vzorce III:
kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
Rr je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-CR3-Z-R6-alkyl,
- R4-CR3-Z-R6-alkenyl,
- R4-CR3-Z-R6-aryl,
- R4-CR3-Z-R6-heteroaryl,
- R4-CR3-Z-R6-heterocyklyl,
- R4-CR3-Z-H,
- R4-NR7-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR7-CR3-R6-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
Φ Φ · ♦ φ φ φφ · · φ φ · φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a
- R4-NR7-CR3-R8;
každé Z je nezávisle -NR5-, -O- nebo -S-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
- CO-N(R5)2,
- CO-Cuoalkyl,
- CO-O-Cuoalkyl,
-n3,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- CO-aryl, a
- CO-heteroaryl; každé R3 je =0 nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé Rs je nezávisle H nebo Cuoalkyl;
Rg je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou • 9 99 • 9 9 9 • 9 99
9 9 9 9
9 9 9 9
99 9» ti
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 · 99999
9 9 9 9
99 99 99 nebo více -O- skupinami;
R7je H, Cuoalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
R8 je H nebo Cmoalkyl; nebo se R7 a R8 mohou spojit za vzniku kruhu; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-; n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Cuoalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
18.
Sloučenina obecného vzorce IV:
kde:
X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHRs-alkenyl-; Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-CR3-Q-R6-alkyl,
- ILt-CRj-Q-Ró-alkenyl,
- R4-CR3-Q-Ré-aryl,
- R4-CR3-Q-Re-heteroaryl,
- RrCRj-Q-Ré-heterocyklyl,
- R4-CR3-Q-H,
- R4-NR5-CR3-R6-alkyl,
- R4-NR5-CR3-R6-alkenyl,
- R4-NR7-CR3-R6-aryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heteroaryl,
- R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl, a ·· ··*· • 4 ·4 «· ·· * t · · »··· · · · ««·· r · · · · · · • ·· · · · 999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9 99
- R4-NR5-CR3-R.8;
každé Q je nezávisle -NR5- nebo -O-; každé R3 je =0 nebo =S;
každé Rjje nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Ci_ioalkyl;
Ré je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Ci-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
Re je H nebo Cmoalkyl; nebo se R7 a Re mohou spojit za vzniku kruhu; n je O až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle nároku 9 a farmaceuticky přijatelný nosič.
20. Způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 9 tomuto živočichovi.
21. Způsob podle nároku 20, kde cytokinem je IFN-a.
22. Způsob léčení virové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 9 tomuto živočichovi.
23. Způsob léčení nádorové choroby u živočicha zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 9 tomuto živočichovi.
4949 ·· ·* • a · * a a ·« • a a · «» ·· • » · · • a · · « * ··· • * ·
24. Sloučenina obecného vzorce V:
kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík,
- alkyl,
- alkenyl,
-aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
- alkyl-Y-alkyl,
- alkyl-Y-alkenyl,
- alkyl-Y-aryl, a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH,
- halogen,
-N(R5)2,
-CO-N(R5)2j
- CO-Ci-ioalkyl,
- CO-O-Ci-ioalkyl,
-N3,
- aryl,
- heteroaryl,
- heterocyklyl,
99 0·«« • · 0 0 0 • « *· 0 • 0 0 · * 0
9 9 9 9 ·
99 ♦·
9 9
9 9
CO-aryl, a CO-heteroaryl;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Cuoalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;
n je 0 až 4; a každé přítomné R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cuoalkyl, Cuoalkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20031592A 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303462B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031592A3 true CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
CZ303462B6 CZ303462B6 (cs) 2012-09-26

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6670372B2 (cs)
EP (6) EP1341789A2 (cs)
JP (7) JP2004523498A (cs)
KR (6) KR20040047733A (cs)
CN (6) CN1252070C (cs)
AR (6) AR035665A1 (cs)
AT (3) ATE353895T1 (cs)
AU (12) AU3249702A (cs)
BR (6) BR0116052A (cs)
CA (6) CA2436980C (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ295848B6 (cs)
DE (3) DE60117859T2 (cs)
DK (3) DK1343784T3 (cs)
EE (6) EE200300272A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HK (3) HK1064383A1 (cs)
HR (6) HRP20030463A2 (cs)
HU (6) HUP0400710A2 (cs)
IL (6) IL156043A0 (cs)
MX (6) MXPA03004972A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526105A (cs)
PL (7) PL361948A1 (cs)
PT (2) PT1341790E (cs)
RU (6) RU2003116063A (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK6842003A3 (cs)
TW (3) TWI222972B (cs)
UA (2) UA74852C2 (cs)
WO (6) WO2002046192A2 (cs)
ZA (6) ZA200305275B (cs)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
AU2004220466A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004091500A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
CA2535117A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) * 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (en) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
SG149829A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
EP1673087B1 (en) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
RU2409576C2 (ru) 2003-11-25 2011-01-20 3М Инновейтив Пропертиз Компани Системы, содержащие имидазольное кольцо с заместителями, и способы их получения
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) * 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578975A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP4769810B2 (ja) * 2004-09-14 2011-09-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド イミダゾキノリン化合物
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8461174B2 (en) * 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091517A2 (en) 2005-02-18 2006-08-31 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
PL2351772T3 (pl) 2005-02-18 2017-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Białka i kwasy nukleinowe z bakterii Escherichia coli związanej z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych/posocznicą
JP2008543725A (ja) 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
DK1951299T3 (da) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenzavacciner indeholdende kombinationer af partikelformige adjuvanser og immunforstærkere
EP1948173B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
EP2377552A3 (en) 2005-11-04 2013-05-15 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ570106A (en) 2006-01-27 2012-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2382987A1 (en) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
AU2007285484B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP5954921B2 (ja) 2006-09-11 2016-07-20 ノバルティス アーゲー 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EP2185191B1 (en) 2007-06-27 2012-09-12 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
JP2011509956A (ja) * 2008-01-15 2011-03-31 メダ アクチエボラーグ イミダゾリキノリン誘導体を用いた大腸疾病の治療又は結腸直腸癌腫の予防
DK2268618T3 (en) * 2008-03-03 2015-08-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR aktivitetsmodulatorer
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
CA2754618A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
MX2011010050A (es) 2009-03-25 2011-12-14 Univ Texas Composiciones para estimulación de resistencia inmune innata de mamiferos a patógenos.
AU2010238255B2 (en) 2009-04-14 2014-10-16 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
JP2012525370A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ノバルティス アーゲー インフルエンザに対して防御するためのアジュバント添加ワクチン
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP3178490B1 (en) 2009-07-15 2022-04-20 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
CA2768343A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
DK2606047T3 (en) 2010-08-17 2017-03-27 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND FORMULATIONS WITH LIPIDIZED IMMUNE RESPONSE-MODIFIING COMPOUND AND PROCEDURES THEREOF
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
CN103842374A (zh) 2011-05-13 2014-06-04 诺华股份有限公司 融合前的rsv f抗原
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP2718292B1 (en) * 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP2776069A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3024476A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
RU2687279C2 (ru) 2013-11-05 2019-05-13 3М Инновейтив Пропертиз Компани Инъекционные композиции на основе кунжутного масла
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
RS59971B1 (sr) 2014-03-26 2020-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutantni stafilokokni antigeni
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
TWI727427B (zh) 2014-07-09 2021-05-11 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-1組合
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017058996A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AU2017419352A1 (en) 2017-06-23 2019-12-12 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina
BR112020016859A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-29 Pfizer Inc. Variantes de il-15 e usos da mesma
CN111788202B (zh) * 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
WO2019224715A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
WO2019224765A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
CN113166143A (zh) * 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US10906923B1 (en) * 2019-02-07 2021-02-02 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
JP2022520792A (ja) 2019-02-12 2022-04-01 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲートを含有する組成物、その方法、及び使用
BR112022008039A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-12 Prime Reach Trading Ltd Compostos de 4-amino-imidazoquinolina e usos relacionados
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
US11702474B2 (en) 2019-12-17 2023-07-18 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
EP4182346A1 (en) 2020-07-17 2023-05-24 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
WO1992006093A1 (en) * 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU222250B1 (hu) * 1991-03-01 2003-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
AU776654B2 (en) * 1999-01-08 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (en) 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
CA2462203A1 (en) 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
PT1719511E (pt) 2001-11-16 2009-03-06 Coley Pharm Group Inc N-[4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo[4,5-c]quinolina-1- -il)-butil]-metano-sulfonamida, uma composição farmacêutica que a contém e sua utilização
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006513212A (ja) * 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220466A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526106A (en) 2004-11-26
ZA200305273B (en) 2004-10-08
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
AR035666A1 (es) 2004-06-23
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116470A (pt) 2005-08-16
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
IL156044A0 (en) 2003-12-23
CN1894244A (zh) 2007-01-10
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
PT1341790E (pt) 2007-05-31
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
NO20032596L (no) 2003-06-06
IL156043A0 (en) 2003-12-23
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
UA74852C2 (en) 2006-02-15
NZ526089A (en) 2004-11-26
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
EE200300271A (et) 2003-10-15
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
AU3249702A (en) 2002-06-18
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US7132429B2 (en) 2006-11-07
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
ZA200305272B (en) 2005-01-26
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
AR035664A1 (es) 2004-06-23
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
NO20032449L (no) 2003-05-28
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
EE200300275A (et) 2003-10-15
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
CN1511155A (zh) 2004-07-07
ZA200305271B (en) 2004-10-08
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
CN1253452C (zh) 2006-04-26
NO20032452L (no) 2003-07-16
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
NO20032451L (no) 2003-07-16
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
BR0116047A (pt) 2003-09-30
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
AU3951602A (en) 2002-06-18
PT1341791E (pt) 2005-09-30
IL155903A0 (en) 2003-12-23
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
BR0116464A (pt) 2006-02-21
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
BR0116032A (pt) 2006-02-21
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
CN1479738A (zh) 2004-03-03
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
NO326159B1 (no) 2008-10-13
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
SK287732B6 (en) 2011-07-06
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
CA2436980C (en) 2011-03-29
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
AR035668A1 (es) 2004-06-23
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
IL155884A0 (en) 2003-12-23
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
CN1297554C (zh) 2007-01-31
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CA2436846C (en) 2010-11-16
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EE200300272A (et) 2003-10-15
AR035669A1 (es) 2004-06-23
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
NZ526087A (en) 2004-11-26
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
US6953804B2 (en) 2005-10-11
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
EE200300270A (et) 2003-10-15
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
ZA200305275B (en) 2004-10-08
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
US6683088B2 (en) 2004-01-27
NO20032473L (no) 2003-05-30
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ZA200305270B (en) 2004-08-26
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
BR0116052A (pt) 2006-02-21
PL366115A1 (en) 2005-01-24
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
EE200300274A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
AR035667A1 (es) 2004-06-23
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
AU3061802A (en) 2002-06-18
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
US6670372B2 (en) 2003-12-30
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
CN1537111A (zh) 2004-10-13
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
PL361948A1 (en) 2004-10-18
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
IL155950A0 (en) 2003-12-23
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
AU3248202A (en) 2002-06-18
AU3951702A (en) 2002-06-18
CN1252070C (zh) 2006-04-19
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
TWI222972B (en) 2004-11-01
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
NZ526086A (en) 2005-11-25
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
PL365883A1 (en) 2005-01-10
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032595L (no) 2003-06-06
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
IL155904A0 (en) 2003-12-23
UA75622C2 (en) 2006-05-15
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031592A3 (cs) Imidazochinoliny substituované amidoetherem
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171206