CZ303462B6 - Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303462B6
CZ303462B6 CZ20031592A CZ20031592A CZ303462B6 CZ 303462 B6 CZ303462 B6 CZ 303462B6 CZ 20031592 A CZ20031592 A CZ 20031592A CZ 20031592 A CZ20031592 A CZ 20031592A CZ 303462 B6 CZ303462 B6 CZ 303462B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
alkenyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ20031592A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031592A3 (cs
Inventor
L. Crooks@Stephen
W. Griesgraber@George
D. Heppner@Philip
A. Merrill@Bryon
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031592A3 publication Critical patent/CZ20031592A3/cs
Publication of CZ303462B6 publication Critical patent/CZ303462B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Imidazo- nebo tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce I nebo II, ve kterých mají obecné symboly specifický význam, nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli. Farmaceutická kompozice s jeho obsahem. Deriváty jsou vhodné pro prípravu léciv pro indukování biosyntézy cytokinu pro lécení rozlicných stavu zahrnujících virové choroby a nádorové choroby.

Description

Oblast těch .ky io
Tento vyt; ez se týká imidazo[4,5-u]chinolinových nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinov !i sloučenin, které mají v pozici 1 etherovou a amidovou funkční skupinu, a farmaceutických unpozic (přípravků či prostředků) obsahujících tyto sloučeniny. Další aspekt tohoto vynálezu s vká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů, pro vyvolání biosyntézy cytokinů u živoč ů, a pro léčení nemocí, včetně virových a nádorových chorob.
Dosavadn tv techniky
První spo ivá zpráva o l//-imidazo[ 4,5-c]chinolinovém kruhovém systému, Backman a kok, J, Org. Cl .15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu l-(6-methoxy-8-chinolinyl)-2-methylIH-imida 4,5-c]chinolinu pro možné použití jako činidla proti malárii. Následně byla oznámena syntéz; zně substituovaných lH-imidazo[4,5-c-]chinolinů. Např. Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 8 2 (1968), syntetizovali sloučeninu l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin jaki ožne antikonvulzívum a kardiovaskulární činidlo. Rovněž Baranov a kok, Chem. Abs. 85, <· 62 (1976) ohlásili několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů, a Berenyi a kok, J. Heterocyclic t m. 18, 1537-1540 (1981), ohlásili určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny. Některé l//-imida, 4,5-c]chinolin—4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány jako k -.á antivirová činidla, brcnchcdilatanty a imunomodulátory. Tytn sloučeniny jsou popsány, mi ' jiné, v patentech US 4 689 338, 4 698 348, 4 929 624, 5 037 986, 5 268 376, 5 346 905 ' 389 640; všechny jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Zájem o ii azochinolinový kruhový systém pokračuje.
Jsou znán sěkteré l//-imidazo[4.5-c]naftvridin—4-aminy, l//-imidazo[4,5-cjpyridirM-arninv a l//-imk o[4,5-c]chinolinu-4-aminy mající v pozici 1 substituent obsahující ether. Tyto sloučeniny jst opsány v patentech US 5 268 376, 5 389 640, 5 494 916 a WO 99/29693.
Nehledě r. vto pokusy o nalezení sloučenin, které by byly účinné pro vyvolání biosyntézy cytokinů u ži\ chů, stále trvá potřeba sloučenin, které mají schopnost modulovat imunitní odpověď indukcí bi ntézy cytokinů nebo jinými mechanismy.
Podstata v v álezu
Objevilye novou skupinu sloučenin, kteréjsou vhodné pro indukci biosyntézy cytokinů u živočichů. l>- y této schopnosti jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako modifikátory imunitní odpovědi, ; <že jich lze použít pro léčení chorob, kteréjsou na takové změny v imunitní odpově45 di citlivé,; o jsou virové a nádorové choroby,
Předměter vzorce I n<
vynálezu v základním provedení i) je imidazo[4,5^c]chinolinový derivát obecného ) 6,7,8,9-tetrahydroímidazo[4,5-c]chinolinový derivát obecného vzorce II
(I)
X znamená -CHR5- -CHRí-alkyl- nebo -CHRs-alkenyl-;
Ri je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytku
R.4-CRr-Z-Ró-alkyl;
-R4-CR3-Z-R6-alkenyl;
i o Rj-C Rj-Z-Rf-ary I;
- Ri-C R^-Z-R<s-heteroary 1;
-R4-CR3-Z-Ró-hcterocyklyl;
R4-CRx-Z-H:
-R4-NR7-CR3-R6-alkyl;
R}-NR7-CR3-R6-a]kenyl;
—R)—N R?—C R,—R^—ary l;
-R4-N Ry-C R^-Rft-heteroary I; -R^-NRy-CR^-Rň-heterocykly]; a -R4-NR7-CR3-R8;
každý Z nezávisle znamená -NR5- -O- nebo -S-;
R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků
- atom vodíku;
- alkyl;
- 7 .
- alkenyl;
-aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- alkyl-Y-alkyl;
- alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze zbytků
-OH;
- halogen;
-N(R5)2;
-CO-N(Rs)2;
-CO-Ci-ioalkyl;
— CO—O—Ciioalkyl;
-N3;
-aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- CO-aryl; a
- CO-heteroaryl;
každý R3 znamená =O nebo =S;
každý R4 nezávisle znamená alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více skupinami -O-;
každý R5 nezávisle znamená H nebo Ci_ioalkyl;
30
R6 znamená vazbu, alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více skupinami
-O—;
R7 znamená H, C,_)Oalky 1 nebo arylalkyl; nebo R4 a R7 společně tvoří nasycený heterocyklický kruh;
R8 znamená H nebo C,_l0alkyI; nebo R7 a R8 společně tvoří heterocyklický kruh;
každý Y nezávisle znamená-O- nebo -S(0)o-rS znamená 0 a 4; a* každý přítomný Rje nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z Ci_ioalkyl$kupiny, C|_10alkoxyskupiny, hydroxyskupíny, halogenu a trifluormethylskupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
-3CZ 303462 B6 přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;
alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 uhlíkových atomů;
aryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl; heteroaryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků fuiyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyU indoiyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl;
heterocykly je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl; a arylová, heteroarylová a heterocyklylová skupina může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, methoxyskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména tato provedení:
ii) imidazo[4,5-c]chinolinový derivát vzorce I podle provedení i), kde X znamená -CHi-CHr-, nebo jeho sůl;
iii) imidazo[4,5-c]chinolinový derivát vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát vzorce II podle provedení i), kde R2 znamená H, alkyl nebo -alkyl-O-alkyl, nebo jejich soli;
i v) imidazo[4,5-c]chinolinový derivát vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát vzorce II podle provedení i), kde Ri znamená -R4-NRr-CR3-Ró~aIkyl nebo -R4NR7-CR3-R6-aryl, R3 znamená =O, R<> znamená vazbu a R7 znamená H, nebo jejich soli;
v) imidazo[4.5-c]chinolinový derivát vzorce 1 nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5^c]chinolinový derivát vzorce II podle provedení i), kde n znamená 0, nebo jejich soli;
Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu vi)) farmaceutická kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství imidazo[4,5-c]chinolinového derivátu vzorce l nebo 6,7,8,9tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinového derivátu vzorce II podle kteréhokoliv z provedení i) až v) nebo jejich solí a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále je předmětem vynálezu také (provedení vynálezu vii)) použití imidazo[4,5-c]chinolinového derivátu vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-cjchinolinového derivátu vzorce II podle kteréhokoliv z provedení i) až v) nebo jejich solí pro přípravu léčiva pro indukci biosyntézy cytokinu při léčení atopických onemocnění, jakými jsou atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rhinitida;
při léčení systemického lupus erythematodes;
při použití jako adjuvans pro očkovací látku pro buňkami zprostředkovanou imunitu;
při léčení chlamydií;
-4CZ 303462 B6 při léčení virových chorob včetně genitálních bradavic; obyčejných bradavic, bradavic na chodidle, hepatitidy typu B, hepatitidy typu C, chorob vyvolaných virem herpes simplex typu I a typu II, moluscum contagiosum, varriola major, HIV, CMV, VZV, rhinovirem, adenovirem, chřipky a parainfluenzy;
při léčení intraepiteliální neoplazie, chorob vyvolaných lidským papilomavirem (HPV) a přidružené neoplazie;
při léčení plísňových chorob, jakými jsou kandidosa, infekce aspergillus a kryptokoková meninio gitida;
pří léčení nádorových chorob, jakými jsou bazocelulámí karcinom, leukémie vlasatých buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, spinocelulámí karcinom, myelogenní leukémie, násobný myelom, melanom, nehodginsovský lymfom, kožní lymfom T-buněk a jiné rakoviny;
při léčení parazitárních chorob, jakými jsou pneumocystis camii, ktyptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozomální infekce a teishmanióza;
při léčení bakteriálních infekcí, jakými jsou tuberkulóza a infekce mycobacterium avium;
při léčení aktinické keratózy, ekzému, eozinofilie, esenciální trombocytémie, lepry, roztroušené sklerózy, Ommenova syndromu, diskoidního lupusu, Bowenovy choroby, bowenoidní papulózy, alopecia areata;
při léčbě spočívající v inhibici koloidních formací no operaci a dalších tvou pooperacních jizev; při zlepšení nebo stimulaci hojení ran včetně chronických ran; a při líčení oportunních infekcí a nádoru, které se objevují po potlačení buňkami zprostředkované 30 imunity u pacientů s transplantací, pacientů s rakovinou nebo HIV pacientů.
Předmětem vynálezu je kromě toho také (provedení vynálezu viii)) imidazo[4,5-c]chinolinový derivát obecného vzorce V
NH
kde
X znamená -CHR5-, -CHRs-alkyl- nebo -CHR5-aIkenyl-;
R? je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků
- atom vodíku;
- alkyl;
- alkenyl; -aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- alkyl—Y-alkyl;
- alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze zbytků
-OH;
- halogen;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-C||0alkyl;
— CO—O—C110alkyl;
-N3;
-aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- CO-aryl; a
- CO-heteroaryl;
každý R4 nezávisle znamená alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více skupinami -O-;
každý R5 nezávisle znamená H nebo Ci-ioalkyl;
R7 znamená H, C|_iOalkyl nebo ary laiky 1; nebo R4 a R7 společně tvoří nasycený heterocyklický kruh;
každý Y nezávisle znamená -O- nebo -S(0)o_2-;
n znamená 0 až 4; a každý přítomný Rje nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z Ci_ioalkylu, Ct_ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu a trifluormethylskupiny, nebojejich farmaceuticky přijatelné soli; přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;
alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 uhlíkových atomů;
aryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl; heteroaryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků furyl, thienyl. pyridyl, chinolinyI, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyi, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl;
-6CZ 303462 B6 heterocykly je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl; a arylová, heteroarylová a heterocyklylová skupina může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty, kteréjsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, methoxyskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny.
Derivát obecného vzorce V slouží jako meziprodukt. V přednostním provedení (provedení vyňato lezu ix)) má tento derivát strukturu odpovídající vzorci
V dalším popisu je vynález objasňován v poněkud širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových náro15 ků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Přínrava sloučenin ' Ί---Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle reakčního schématu 1, kde R, R2, R3, R4» X,
Z a n jsou definovány výše a Rj 1 je -R^alkyl, -R^-aryl, -R^-heteroaryl nebo -Ré-heterocyklyl, kde Rý je definováno výše.
V kroku (1) reakčního schématu I se l//-imidazo[4.5-c]chinolin-l -vlalkohol obecného vzorce X alkyluje halogenidem obecného vzorce XI za získání l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl25 etheru obecného vzorce XII. Alkohol obecného vzorce X reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je N, ;V-d i methyl formám id, za vytvoření alkoxidů. Nebo se může alkoxid vytvořit přidáním alkoholu do dvoufázové směsi vodného 50% hydroxidu sodného a inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je benzyltrimethylamoniumchlorid. Alkoxid se pak smíchá s halogenidem. Reakce může probíhat při tep30 lote místnosti.
Mnohé sloučeniny obecného vzorce X jsou známé, viz například Gerster, patent US 4 689 338, další lze snadno připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například Gerster a kol., patent US 5 605 899 a Gerster, patent US 5 175 296.
Mnohé halogenidy obecného vzorce XI jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit za pomoci známých syntetických způsobů.
V kroku (2) Reakčního schématu I se l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ether obecného vzor40 ce XII oxiduje za poskytnutí 1//-imidazo[4.5-cjchmolin-5.V-oxidu obecného vzorce XIII pomocí obvyklého oxidačního činidla schopného tvořit .V—oxidy. Výhodně se roztok sloučeniny obecného vzorce XII ve chloroformu oxiduje pomocí 3-chlorperoxybenzoové kyseliny při teplotě místnosti.
V kroku (3) Reakčního schématu I se l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5V-oxid obecného vzorce XIII aminuje za poskytnutí 1//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XIV, který je podskupinou obecného vzorce I,
- 7 CZ 303462 B6
Krok (3) zahrnuje (i) reagování sloučeniny obecného vzorce XIII s acylačním činidlem a pak (ii) reagování produktu s aminačním činidlem.
Část (i) kroku (3) zahrnuje reagování V-oxidu obecného vzorce XIII s acy lačním činidlem. Mezi vhodná acylační činidla patří alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Dává se přednost arylsulfonylchloridům. Nejvýhodnější je /rara-toluensulfonylchlorid.
Část (ii) kroku (3) zahrnuje reagování produktu z části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Dává se přednost hydroxidu amonnému. Reakce se výhodně provádí rozpuštěním V-oxidu obecného vzorce XIII v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, přidáním aminačního činidla do roztoku a pak pomalým přidáváním acylačního činidla. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Nebo se může krok (3) provádět (i) reagováním V-oxidu obecného vzorce XIII s isokyanátem a pak (ii) hydrolyzováním vzniklého produktu.
Část (i) zahrnuje reagování V-oxidu s isokyanátem, kde se isokyanátová skupina naváže na karbonylovou skupinu. Výhodné isokyanáty zahrnují trichloracetylisokyanát a aroylisokyanáty, jako je benzoylisokyanát. Reakce isokyanátu s V—oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přidáním isokyanátu do roztoku TV-oxidu v inertním rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan.
Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z části (i). Hydrolýza se může provádět běžnými způsoby, jako je zahřívání v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Reakční schéma I
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit podle Reakčního schématu II, kde R, R2, R4, R7, Ru, X a n jsou definovány výše a BOC je zerc-butoxykarbonyl.
-8CZ 303462 B6
V kroku (1) Reakčního schématu II se aminoskupina aminoalkoholu obecného vzorce XV chrání terc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu se ošetří diterc-butyl—d i karbonátem v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný,
Mnohé aminoalkoholy obecného vzorce XV jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit za pomoci známých syntetických způsobů.
V kroku (2) Reakčního schématu II se chráněný aminoalkohol obecného vzorce XVI konvertuje na jodid obecného vzorce XVII. Do roztoku trifenylfosftnu a imidazolu v dichlormethanu se io přidá jod; pak se přidá roztok chráněného aminoalkoholu obecného vzorce XVI v dichlormethanu. Reakce se může provádět při teplotě místnosti.
V kroku (3) Reakčního schématu II se l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce X alkyluje jodidem obecného vzorce XVII za získání l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl etheru obecného vzorce XVIII. Alkohol obecného vzorce X reaguje shydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je W-dimethyl formám i d, za vytvoření alkoxidu. Jodid se přidá do roztoku alkoxidu při teplotě místnosti. Poté, co je přidávání dokončeno, se reakce míchá za zvýšené teploty (asi 100 °C).
V kroku (4) Reakčního schématu II se l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l_yl ether obecného vzorce XVIII oxiduje za poskytnutí 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5/V-oxidu obecného vzorce XIX s použitím běžného oxidačního činidla schopného tvořit ;V-oxidy. Roztok sloučeniny obecného vzorce XVIII v chloroformu se výhodně oxiduje s použitím kyseliny 3-chlorperoxy benzoové při teplotě místnosti.
V kroku (5) Reakčního schématu II se l//-tmidazo[4,5-c]chinolin-5/V-oxid obecného vzorce XIX aminuje za poskytnutí 1 //-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu obecného vzorce XX.
Krok (5) zahrnuje (i) reagování sloučeniny obecného vzorce XIX s acylačním činidlem a pak (ii) reagování produktu s aminačním činidlem.
Část (i) kroku (5) zahrnuje reagování Λ'—oxidu obecného vzorce XIX s acylačním činidlem. Mezi vhodná acylační činidla patří alkyl- nebo arylsulfonylchlorídy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid), Dává se přednost arylsulfonylchloridům. Nej35 výhodnější je pcrra-toluensulfonylchlorid.
Část (ii) kroku (5) zahrnuje reagování produktu z části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (např. ve formě hydroxidu amonného) a amoniové soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Dává se přednost hydroxidu amonnému. Reakce se výhodně provádí rozpuštěním /V-oxidu obecného vzorce XIX v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, za zahřívání, pokud je nutné; přidáním aminačního činidla do roztoku, a pak pomalým přidáváním acy lačního činidla. Reakce se může případně provádět v uzavřené tlakové nádobě při zvýšené teplotě (85 až 100 °C).
V kroku (6) Reakčního schématu II se chránící skupina odstraní hydrolýzou za kyselých podmínek za poskytnutí l?/-imidazo[4,5-c]chinolin^l-aminu obecného vzorce XXL Sloučenina obecného vzorce XX se výhodně zpracuje kyselinou chlorovodíkovou/ethanolem při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání.
V kroku (7) Reakčního schématu II se l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXI konvertuje na amid obecného vzorce XXII, který je podskupinou obecného vzorce 1, s použitím běžných syntetických způsobů.
Například, sloučenina obecného vzorce XXI může reagovat s chloridem kyseliny obecného vzor55 ce RiiC(O)Cl. Reakce se může provádět přidáním roztoku chloridu kyseliny ve vhodném roz-9CZ 303462 B6 pouštědle, jako je dichlormethan nebo l-methyl-2-pyrrolidinon, do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXI při teplotě místnosti.
Nebo může sloučenina obecného vzorce XXI reagovat s kyselinou obecného vzorce RnCOOH. 5 Reakce se může provádět při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo pyridin, s použitím obvyklého spojovacího činidla, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze izolovat pomocí běžných postupů.
Reakční schéma II
HO
(D /BOC (2)
HO—R —N --(XVI) (XV)
RT /BOC
I— (XVII) R7
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schématu III, kde R, R2, R4, R?, Rh, X a n jsou definovány výše a BOC je íere-butoxykarbonyl.
V kroku (l) Reakčního schématu III se aminoskupina aminoalkoholu obecného vzorce XXIII chrání /erc-butoxy karbony lovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu se zpracuje s di-Zerc-butyldikarbonátem v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
- IO20 Mnohé aminoalkoholy obecného vzorce XXIII jsou běžně dostupné, další se mohou připravit za pomocí známých syntetických způsobů.
V kroku (2) Reakčního schématu III se chráněný aminoalkohol obecného vzorce XXIV konvertuje na methansulfonát obecného vzorce XXV. Roztok sloučeniny obecného vzorce XXIV ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, se zpracuje s methansulfonylchíoridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin. Reakce se může provádět při snížené teplotě (0 °C).
V kroku (3a) Reakčního schématu III se methansulfonát obecného vzorce XXV konvertuje na azid obecného vzorce XXVI. Do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXV ve vhodném rozpouštědle jako je /V,yV-dimethylformamid, se přidá azid sodný. Reakce se může provádět při zvýšené teplotě (80 až 100 °C).
V kroku (3b) Reakčního schématu III se sloučenina obecného vzorce XXVI alkyluje halogenidem obecného vzorce Hal-R? za získání sloučeniny obecného vzorce XXVII. U sloučenin, ve kterých je R7 vodík, se tento krok vynechává. Sloučenina obecného vzorce XXVI reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je Μ AM i methyl formám i d, za vytvoření io aniontu a pak se sloučí s halogenidem, Reakce se může provádět při teplotě místnosti.
V kroku (4) Reakčního schématu III se azid obecného vzorce XXVI nebo XXVII redukuje za poskytnutí aminu obecného vzorce XXVIII. Redukce se výhodně provádí s použitím běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku. Reakce se může výhodně provádět v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo isopropanol.
V kroku (5) Reakčního schématu III 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorce XXIX reaguje s aminem obecného vzorce XXVIII za poskytnutí 3-nitrochinoIinu obecného vzorce XXX. Reak20 ce se může provádět přidáním aminu obecného vzorce XXVIII do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXIX ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Mnohé chinoliny obecného vzorce XXIX jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit pomo25 cí známých syntetických ?nnsnhů viz například patent US 4 689 338, a odkazy v něm uvedené.
V kroku (6) Reakčního schématu III se 3-nitrochinolin obecného vzorce XXX redukuje za poskytnutí 3-aminochinolinu obecného vzorce XXXI. Redukce se výhodně provádí s použitím běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je platina na uhlíku. Reakce se může výhodně provádět v Parrově reaktoru ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen.
V kroku (7) Reakčního schématu III sloučenina obecného vzorce XXXI reaguje s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za získání l//-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XVIII. Mezi vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny se počítají orthoestery a 1,1-dialkoxy35 alkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent se vybírají tak, že budou poskytovat požadovaný substítuent R2 ve sloučenině obecného vzorce XVIII. Například triethylorthoformiát bude poskytovat sloučeninu, kde R2 je vodík, a triethylorthovalerát bude poskytovat sloučeninu, kde R2 je butyl. Reakce může probíhat v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je toluen. Reakce probíhá za přiměřeného zahřívání pro odstranění alkoholu nebo vody, které se tvoří jako vedlejší produkt reakce. Výhodně se může použít katalyzátor, jako je hydrochlorid pyridinu.
Nebo se krok (7) může provádět (i) reagováním sloučeniny obecného vzorce XXXI s acylhalogenidem obecného vzorce R2C(O)CI nebo R2C(O)Br a pak (ii) cyklizací.
V části (i) se acylhalogenid přidá do roztoku sloučeniny obecného vzorce XXXI v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dichlormethan. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo při snížené teplotě.
V části (ii) se produkt z části (i) zahřívá v alkoholickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Výhodně se produkt z části (i) zahřívá za zpětného toku v ethanolu v přítomnosti přebytku triethylaminu nebo se zahřívá s methanolovým amoniakem.
Kroky (8), (9), (10) a (11) se provádějí stejným způsobem jako kroky (4), (5), (6) a (7) z Reakč55 ního schématu II.
-IICZ 303462 B6
Reakční schéma III
HO-X-O—R—NH2 (ΧΧ1Π) (1)
HO-X-O-R — N 4 H (XXIV) /BOC
Í2)
3— x-o(XXVI)
Rr- N 4 H /BOC (3a)
S-O-X-O—R—N^B0C 4 H
(XXV)
N-X-O—R—Ný BOC (XXVII) R7
HjN-X-O—R4—N B0C í 4 χ (XXVIII) RT o
«*
(8)
- I2 CZ 303462 B6
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle Reakčního schématu IV, kde R, R|, R2, X a n jsou definovány výše.
V Reakčním schématu IV se 4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzor5 ce XXXII alkyluje halogenidem obecného vzorce XXXIII za poskytnutí l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Alkohol obecného vzorce XXXII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je VV-dimethylťormamid, za vytvoření alkoxidu. Do reakční směsi se pak přidá halogenid. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání (~ 50 °C), pokud je to žádoucí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se molo hou izolovat pomocí běžných způsobů.
Mnohé sloučeniny obecného vzorce XXXII jsou známé, viz například Gerster, patent US 4 689 338 a Gerster a kok, patent US 5 605 899, jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz; další se mohou snadno připravit pomocí známých syntetických postupů, viz například André a kok, patent US 5 678 727; Gerster, patent US 5 175 296; Nikolaides a kok, patent 5 395 937; a Gerster a kok, patent 5 741 908, jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz.
Mnohé halogenidy obecného vzorce XXXIII jsou běžně dostupné, další se mohou snadno připravit pomocí známých syntetických způsobů.
Reakční schéma IV
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schématu V, kde R, R2, R4, R7, 25 Ru, X a n jsou definovány výše.
V kroku (1) Reakčního schématu V se l//-imidazo[4,5-<*]chinolin—4-amin obecného vzorce XXI redukuje za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu obecného vzorce XXXV. Redukce se výhodně provádí suspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce XXI v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platiČitého a pak hydrogenováním. Reakce se může výhodně provádět v Parrově reaktoru.
Krok (2) se provádí stejným způsobem jako krok (7) v Reakčním schématu II za poskytnutí 6,7,8,9-tétrahydro-I//-imidazo[4,5-c]chinoÍin-4~aminu obecného vzorce XXXV, kterýje pod35 skupinou obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
- 13CZ 303462 B6
Reakění schéma V
Sloučenina podle vynálezu se mohou připravit podle Reakčního schématu VI, kde R, Rb R2, X a n jsou definovány výše.
V Reakčntm schématu VI se 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl alkohol obecného vzorce XXXVI alkyluje s halogen i dem obecného vzorce XXXIII za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu obecného vzorce IL
Alkohol obecného vzorce XXXVI reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je N, N-á i methyl formám i d, za vytvoření alkoxidu. Do reakční směsi se pak přidá halogen id. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání (- 50 °C), pokud je to žádoucí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat pomocí běžných způsobů.
Mnohé 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]chinoliny obecného vzorce XXXVI jsou známé, víz například Nikolaides a kol., patent US 5 352 784; další se mohou připravit pomocí známých syntetických způsobů, viz například Lindstrom, patent US 5 693 811; jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz.
Reakční schéma VI
NH, Λ -N + Hal-
-N
X
(XXXVI) OH (XXXlll)
Vynález také poskytuje nové sloučeniny vhodné jako meziprodukty v syntéze sloučenin obecných vzorců I a II. Tyto meziproduktové sloučeniny mají strukturní obecné vzorce III až V, detailněji popsané níže.
Jedna skupina meziproduktových sloučenin má obecný vzorec III:
- 14CZ 303462 B6 kde:
X je -CHR5- -CHR<-alkyl- nebo -CHR5-alkenyl-;
R, je vybráno ze skupiny obsahující:
-R4-CR3-Z-R6-alkyl;
-R4-CR3-Z-R6-alkenyl;
i o -R4-C R3-Z-R6-ary 1;
-R4-€ R3-Z-R6-heteroary I;
-R4-CR3-Z-R6-heterocyklyl;
-R4-CR3—Z—H;
-R4-NRr-CR3-R6-alkyl;
-R4-N R7-CR3-R6-alkeny I;
—R4—N R7—CR3—Rfi—ary 1;
-R4-N Rr-CR3-Ró-heteroary 1;
-R4-NRr-CR3-Ró-heterocyklyl; a
-R4-NR^CR3-R8;
zu každý Z je nezávisle -NR5—, -O- nebo -S—;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující
- vodík;
- alkyl;
- alkenyl;
-aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- alkyl-Y-alkyl;
- alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH;
- halogen;
-N(R5)2;
— CO—N(R5)2;
-CO~C,_l0alkyl;
-CO-O-C,_10alkyl;
-N3;
- 15 CZ 303462 B6
-aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- CO-aryl; a
- CQ-heteroaryl;
každé R3 je =O nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo C]_10alkyl;
Ré je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami;
R7 je H, Ci_]Oalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
R8 je H nebo C|_iOalkyl; nebo se R7 a R8 mohou spojit za vzniku kruhu; každé Y je nezávisle -O- nebo -S(0)o_2-;
n je 0 a 4; a každé přítomné Rje nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Ci_)Oalkyl, C]_i0alkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupina meziproduktů je popsána obecným vzorcem IV:
X je -CHR5-, -CHRsalkyl- nebo -CHR-alkenyl-; Ri je vybráno ze skupiny obsahující:
- R4-C R'-7-Róa I ky 1;
- R4—C R3-Z- R$-a 1 ken y I;
-R4-CRi-ZR6arvl:
-R4-C Ry-Z-Ré-heteroary 1; -R4-CR3-Z-R<j-heterocyklyl;
- 16CZ 303462 B6
-Kt-CR3-Z-H;
-R4-NR7-CR3-R«-alkyk -R4-N R7-C R3-Ré-alkeny l; -R4-NR7-CR3-R6-aryl;
-R4-NR7
-C Rs-Ró-heteroary 1; -R4-NR7-CR3-R6-heterocyklyl; a —R4—NR7—CR3—R8;
každé Q je nezávisle -NR5-, -O-;
každé R3 je =O nebo =S;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více —O— skupinami;
každé R5 je nezávisle H nebo Ci_ioalkyl;
Ré je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O-skupinami;
R7 je Ϊ í, Ci-10alkyl nebo arylalkyl; nebo se .R R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
R8 je H nebo C,-ioalkyl nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu; n je 0 až 4; a každé přítomné Rje nezávisle vybráno ze skupiny obsahující Cj-ioalkyl, C|_ioatkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další skupina meziproduktových sloučenin má obecný vzorec V:
kde:
X je -CHR5- -CHR5-alkyl- nebo -CHR;-alkenyl~;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující:
- vodík;
- 17 CZ 303462 B6
-alkyl;
- alkenyl;
-aryl;
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- alkyl-Y-alkyl;
- alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; a
- alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny io obsahující:
-OH;
- halogen;
-N(R5)2;
l5 - CO-N(R5)2;
- CO-Cnoalkyl;
- CO-O-C|_]0alkyl;
-N3;
-aryk
- heteroaryl;
- heterocyklyl;
- CO-aryl; a
- CO-heteroaryl;
každé R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -Oskupinami;
R? je H, Ci_]Oalky 1 nebo arylalkyl; nebo se R4 a R7 mohou spojit za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- nebo — S(0)o2-;
n je 0 a 4; a každé přítomné Rje nezávisle vybráno ze skupiny obsahující C^toalkyl, C|_l0alkoxy, hydro35 xy, halogen, trifluormethyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jak se zde užívá, výrazy „alkyl“, „alkenyl“ a předpona „alk-“ zahrnují skupiny s přímým a roz40 větveným řetězcem a cyklické skupiny, tj. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokud není specifikováno jinak, tyto skupiny obsahují 1 až 20 uhlíkových atomů, s alkenylovými skupinami obsahujícími 2 až 20 uhlíkových atomů. Výhodné skupiny mají celkový počet do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a výhodně mají v kruhu 3 až 10 atomů uhlíku. Typické cyklické skupiny zahrnují cyklopropyl, cykiopropylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.
- 18CZ 303462 B6
Kromě toho alkylové a alkenylové části -X- skupin mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, kteréjsou vybrány ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, ary laiky 1, heteroary laiky 1 a heterocyklylalkyl.
Výraz „haloalkyl“ zahrnuje skupiny, které jsou nesubstituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluoro váných skupin. To jsou také ovšem skupiny, které obsahují předponu „halo-,,. Příklady vhodných haloalkylových skupin jsou chlormethyl, trifluormethyl a podobně.
Výraz „aryl“, jak se zde používá, zahrnuje karboxylové aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl.
Výraz „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden kruhový heteroatom (např. O, S, N).
Vhodné heteroary love skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinol iny 1, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl a tak dále.
„Heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden kruhový heteroatom (např. O, S, N) a zahrnuje všechny plně nasycené a částečně nenasycené deriváty výše uvedených heteroaryl o vých skupin.
Typické heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinvl nineridinyl. ninerazinvl. thiazolidinyl. tmidazolidinvl, isothiazolidinyl atak dále.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové sloučeniny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, ary laiky lthio, heteroaryl, heteroary loxy, heteroarylthio, heteroary lal koxy, heteroarylalkylthio, amino, alkylamino, dialkyiamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenyl karbony 1, alkoxy karbony 1, haloalkyl karbony 1, haloal koxy karbony 1, alkylthiokarbonyl, aryl karbony 1, heteroary Ikarbonyl, ary loxy karbony I, heteroary loxy karbony 1, arylthiokarbonyl, heteroarylthiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoylthio, alkanoylamino, aroyloxy, aroylthio, aroylamino, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenyl karbony lam i no, ary Ikarbony lamino, arylalkylkarbony lamino, heteroary Ikarbony lam i no, heteroary laiky Ikarbony lam i no, heteroarylsulfonylamino, heteroary lalkylsulfony lamin o, alkylaminokarbonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroaryl alkylaminokarbonylamino, a v případě heterocyklu, oxo.
Pokud jsou některé další skupiny označovány jako „substituované“ nebo „případně substituované“, pak mohou být také tyto skupiny substituované jedním nebo více z výše vyjmenovaných substituentů.
Obvykle jsou upřednostňovány určité substituenty. Například výhodné R| skupiny zahrnují -R4CR-Z-R6-alkyl a -R4-CR3-Z-Rú-aryl, kde alkylové a arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované; R3 je výhodně =O; R4 je výhodně ethylen nebo n-butylen; a Z je výhodně -NR5-. Přednostně nejsou přítomny žádné substituenty R (tzn. n je 0). Výhodné R2 skupiny zahrnují alkylové skupiny mající 1 až 4 uhlíkové atomy (tj. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, /?-butyl, seÁ-butyl, isobutyl a cyklopropyImethyl), methoxyethyl a ethoxymethyl. Pro substituované skupiny, jako jsou substituované alkylové nebo substituované arylové supiny, výhodné substituenty zahrnují halogen, nitril, methoxy, trifluormethyl a trifluormethoxy. Jeden nebo více
- 19 CZ 303462 B6 z těchto výhodných substítuentů, pokud jsou přítomny, se mohou vyskytovat v sloučeninách podle vynálezu v jakékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jejich jakékoliv farmaceuticky přijatelné formě, včet5 ně izomerů (např. diastereomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfů a tak dále. Zejména, pokud je sloučenina opticky aktivní, vynález výslovně zahrnuje každý z enantiomerů sloučeniny stejně jako racemické směsi těchto enantiomerů.
Farmaceutické přípravky a biologická účinnost
Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, jako je popsáno výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, jako je indukce cytokinů, protinádorový účinek a/nebo protivirové působení.
Ačkoliv se přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutickém přípravku bude lišit podle okolností známých odborníkům v oboru, jako je fyzikální a chemická povaha sloučeniny, druh nosiče a zvolený dávkovači režim, očekává se, že přípravky podle vynálezu budou obsahovat dostačující účinnou látku pro poskytnutí dávky od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg, sloučeniny subjektu.
Mohou se použít kterékoliv běžné dávkovači formy, jako jsou tablety, karamely, parenterální prostředky, sirupy, krémy, masti, aerosolové prostředky, transdermální náplasti, transmukózní náplasti a tak dále.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako jediné terapeutické činidlo v léčebném režimu nebo se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s jednou další nebo více dalšími účinnými látkami, včetně dalších modifikátorů imunitní odpovědi, proti virových prostředků, antibiotik atd.
Sloučeniny podle vynálezu ve zkouškách prováděných podle testů uvedených níže prokázaly, že indukují tvorbu určitých cytokinů. Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou účinné jako modifikátory imunitní odpovědi, které mohou regulovat imunitní odpověď mnoha různými způsoby, což je činí vhodnými pro léčení různých chorob.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují Ínterferon-a (IFN-α) a/nebo faktor-α nádorové nekrózy (TNF-α) i určité interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být vyvolána sloučeninami podle vynálezu, zahrnují
IFN-a, TNF-α, IL-l, IL-6,1L-10 a IL-12, a mnoho dalších cytokinů.
Mimo jiné účinky, tyto a další cytokiny mohou inhibovat tvorbu virů a růst nádorových buněk, což činí tyto sloučeniny vhodnými pro léčení virových chorob a nádorů,
V souladu s tím vynález poskytuje způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle vynálezu živočichovi.
Bylo objeveno, že určité sloučeniny podle vynálezu přednostně vyvolávají expresi IFN-α v sou50 bor hemato poet ických buněk, jako jsou PBMC (mononukleární buňky periferní krve), obsahujících pDC2 buňky (prekurzorové dendritické buňky typu 2) bez doprovodné tvorby významných hladin zánětlivých cytokinů.
Navíc ke schopnosti vyvolat tvorbu cytokinů, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují další stránky vlastní imunitní odpovědi. Například se může stimulovat aktivita přirozených zabíječských bu-20CZ 303462 B6 něk, což je účinek, který může být přičítán indukci cytokinů. Sloučeniny mohou také aktivovat makrofágy, které střídavě stimulují vylučování oxidu dusnatého a produkci dalších cytokinů. Dále mohou sloučeniny způsobovat množení a diferenciaci B-Iymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu mají také vliv na druhotnou imunitní odpověď. Například, i když není pravděpodobné, že existuje přímý účinek na T buňky nebo na přímou indukci cytokinů T buněk, po podávání těchto sloučenin se nepřímo indukuje tvorba TH1 buněk cytokinů IFN-γ (Thl) a tvorba TH2 buněk cytokinů IL—4, IL-5 a 1L-13 (Th2) se inhibuje. Tento účinek znamená, že sloučeniny jsou vhodné pro léčení nemocí, kde je žádoucí zvýšení odezvy Thl a/nebo snížení io odezvy Th2.
Vzhledem ke schopnostem sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odezvu Th2, se očekává, že sloučeniny budou vhodné pro léčení atopických chorob, jako je atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rhinitida; systematického lupus erythematodes; jako očkovací pomocná látka pro buňkami zprostředkovanou imunitu; a eventuálně jako ošetření opakujících se plísňových chorob a chlamydií.
Účinky sloučenin modifikující imunitní odpověď je činí vhodné pro léčení širokého spektra chorob. Kvůli jejich schopnosti vyvolat tvorbu cytokinů, jako jsou lFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny zvláště vhodné pro léčení virových chorob a nádorů.
Tento imunomodulační účinek nasvědčuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob jako jsou, bez omezení na ně, virové choroby včetně genitálních bradavic; obyčejné bradavice; bradavic na chodidlech, hepatitida typu B, hepatitida typu C, herpes simplex virus typu 1 a iypu 2, Iiiuiu&kuňi coniagiózr.;; varriola major; ΗΪΥ; CMY; YZV; rhmovirus; adenovirvs; chřipka; parainfluenza; Íntraepiteliální neoplazie jako je cervikální intrapepiteliální neoplazie; lidský papilomavirus (HPV) a přidružené neoplazie; plísňové choroby, např. kandida, aspergillus a kryptokoková meningitida; nádorové choroby, např. bazocelulámí karcinom, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, spinocelulámí karcinom, myelogenní leukémie, násobný myelom, melanom, nehodgkinsovský lymfom, kožní lymfom T-buněk a jiné rakoviny; parazitní choroby, např. pneumocystóza, krypto spor idióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozomální infekce a leishmanióza; a bakteriální infekce, např. tuberkulóza a mycobakterium avium.
Další choroby nebo stavy, které se mohou léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eozinofilii; esenciální trombocytémii; lepru; sklerózu multiplex; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovu chorobu; bowenoidní papulózu; alopecii areata; inhibici koloidních formací po operaci a dalších typů pooperačních jizev.
Kromě toho tyto sloučeniny by mohly zlepšovat nebo stimulovat hojení poranění včetně chronických ran. Sloučeniny mohou být vhodné pro ošetření oportunistických infekcí a nádorů, které se objevují po potlačení buňkami zprostředkované imunity, například u pacientů s transplantací, pacientů s rakovinou nebo HIV pacientů.
Množství sloučeniny účinné pro indukování biosyntézy cytokinů je množství dostatečné, aby přimělo jeden nebo více buněčných typů, jako jsou monocyty, makrofágy, dendritícké buňky a B~ bufiky, produkovat množství jednoho nebo více cytokinů, jako jsou například lFN-α, TNF-a, 1L-1, IL-6, IL·—10 a IL-12, které se zvyšuje nad základní hladinu těchto cytokinů.
Přesné množství se bude lišit podle faktorů známých v oboru, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 gg/kg až 5 mg/kg.
Vynález také poskytuje způsob léčení virové infekce u živočicha a způsob léčení nádorové choroby u živočicha, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny nebo přípravku pod55 le vynálezu živočichovi.
-21 CZ 303462 B6
Množství účinné pro léčení nebo inhibici virové infekce je množství, které bude způsobovat zmírnění jednoho nebo více projevů virové infekce, jako jsou virové léze, virová nákaza, rychlost tvorby virů a úmrtnost ve srovnání s neléěenými kontrolními živočichy,
Přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ze stavu techniky, ale očekává se, že to bude dávka asi od 100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg.
Množství sloučeniny účinné pro léčení nádorového onemocnění je množství, které bude způsoio bovat zmenšení velikosti nádorů nebo počtu nádorových ložisek. Opět, přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ze stavu techniky, ale očekává se, že to bude dávka asi od
100 ng/kg do 50 mg/kg, přednostně asi 10 pg/kg až 5 mg/kg.
Vynález je dále popsán následujícími příklady, které jsou zde poskytnuty pouze pro ilustraci a nejsou v žádném případě míněny jako omezuj ící.
Příklady provedení
V níže uvedených příkladech se některé sloučeniny čistí pomocí semipreparativní HPLC. Použily se dvě rozdílné metody, které jsou popsány níže.
Metoda A
Tato metoda použila A-1090 Gilson-6 vybavený 900 sériemi inteligentního rozhraní. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a příslušné frakce se spojily a lyofilizovaly za poskytnutí trifluoracetátové soli požadované sloučeniny.
Kolona: sloupec Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, dutiny 60 Á (6 nm); prů30 toková rychlost: 10 ml/min; gradientová eluce od 2 do 95 % B za 25 min., zádrž při 95 % B 5 min., kde A = 0,1% trifluoroctová kyselina/voda a B = 0,1% trifluoroctová kyselina/acetonitril, detekce píku při 254 nm pro spouštěcí soubor frakcí.
Metoda B
Tato metoda použila automatizovaný čistící systém Waters Fraction Lynx. Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí Micromass LC-TOFMS a příslušné frakce se spojily a odstřeďováním odpařily za poskytnutí trifluoracetátové soli požadované sloučeniny. Složení se potvrdilo pomocí 'H NMR spektroskopie,
Kolona: Phenomenex Luna 08(2), 10 x 50 mm, velikost částic 5 pm; dutiny 100 A (10 nm); průtoková rychlost: 25 ml/min; gradientová eluce od 5 do 65 % B za 4 min., pak 65 až 95 % B za 0,1 min., pak zádrž při 95 % B 0,4 min., kde A = 0,05% trifluoroctová kyselina/voda aB = 0,05% trifluoroctová kyselina/acetonitril, jímání frakcí pomocí hmotnostně-selektivního spouště45 ní.
Příklad 1 l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
O
NH.
Část A
Roztok 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (29,0 g, 0,276 mol) ve 180 ml tetrahydrofuranu (THF) pod dusíkem se ochladil na 0 °C a zpracoval se 140 ml 2N roztoku NaOH. Do rychle míchaného roztoku se pak po kapkách více než 1 hodinu přidával roztok di-Zcrc-butyld i karbonátu (60,2 g, io 0,276 mol) ve 180 ml THF. Reakční směs se potom nechala zahrát na teplotu místnosti a míchala se dalších 18 hodin. Za sníženého tlaku se odstranil THF a zbylá vodná suspenze se nastavila na pH 3 přidáním 150 ml ÍM roztoku H2SO4. Suspenze se pak extrahovala ethylacetátem (300 ml,
100 ml) a spojené organické vrstvy se promyly vodou (2x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí /erc-butyl-2-(2_hydroxyethoxy)ethylkarbamá15 tu ve formě bezbarvého oleje (47,1 g).
Λ ' . r>
l_>
Rychle míchaný roztok /erc-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylkarbamátu (47,1 g, 0,230 mol) v 1 1 bezvodého CH2C12 se ochladil na 0 °C pod dusíkem a zpracoval s triethylaminem (48,0 ml, 0,345 mol). Potom se po kapkách 30 minut přidával methansulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol). Reakční směs se pak nechala zahřát na teplotu místnosti a míchala se dalších 22 hodin. Reakce se zastavila přidáním 500 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a odseparovala se organická vrstva. Organická fáze se pak promyla vodou (3 x 500 ml) a solankou. Organický podíl se vysušil pomo25 cí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 2-{2-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonátu ve formě hnědého oleje (63,5 g).
ČástC
Míchaný roztok 2-{2-[(zerc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonátu (63,5 g, 0,224 mol) ve 400 ml jV.jV-dimethylformamidu (DMF) se zpracoval sNaN3 (16,1 g, 0,247 mol) a reakční směs se zahřála na 90 °C pod dusíkem. Po 5 hodinách se roztok ochladil na teplotu místnosti a zpracoval s 500 ml studené H2O. Reakční směs se pak extrahovala pomocí Et2O (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyly pomocí H2O (4 x 100 ml) a solankou (2 x
100 ml). Organický podíl se vysušil pomocí MgSO4 a zkoncentroval za poskytnutí 52,0 g terčbutyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu ve formě světle hnědého oleje.
Část D
Roztok Zerc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (47,0 g, 0,204 mol) v MeOH se zpracoval se 4 g 10% Pd na uhlíku a protřepával pod vodíkem (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celkovou destičku a zkoncentroval za poskytnutí 35,3 g hrubého Zerc-butyl-2(2-aminoethoxy)ethylkarbamátu ve formě bezbarvé tekutiny, který se použil bez dalšího čištění.
- ?3 CZ 303462 B6
Část E
Míchaný roztok 4-chlor-3-nitrochinolinu (31,4 g, 0,151 mol) v 500 ml bezvodého CH2CI2 pod dusíkem se zpracoval s triethylaminem (43 ml, 0,308 mol) a terc-butyl-2-(2“aminoethoxy)ethylkarbamátem (0,151 mol). Po míchání přes noc se reakční směs promyla vodou (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí jasně žluté pevné látky, Rekry stal ízace z ethyl acetátu/hexanů poskytla 43,6 g terc-buXy\-2-{2[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě jasně žlutých krystalů.
Část F
Roztok řerc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolinM-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (7,52 g, 20,0 mmol) v toluenu se zpracoval s 1,5 g 5% Pt na uhlíku a třepal pod H2 (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celitovou destičku a zkoncentroval za získání 6,92 g surového ten?-butyl-2-{2-[(3-aminochinolinM-yl)amino]ethoxy}ethylkarbannátu ve formě žlutého sirupu.
Část G
Roztok /erc-butyl-2-{2-[(3~aminochinolinM-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (3,46 g, 10,0 mmol) v 50 ml toluenu se zpracoval s triethylorthovalerátem (2,5 ml, 14,5 mmol) a reakční směs se zahřála na teplotu zpětného toku, Potom se přidal 25mg podíl hydrochloridu pyridinia a zahřívání pod zpětným tokem pokračovalo 4 hodiny. Reakční směs se pak za sníženého tlaku zkoncentrovala do sucha. Zbytek se rozpustil v 50 ml CH2C12 a pro myl nasyceným NaHCCh, H2O a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na?SO4 a zkoncentroval za získání zeleného oleje. Zelený olej se rozpustil v 50 ml horkého MeOH a zpracoval s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 4,12 g /erc-butyl-2-[2-(2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě žlutého oleje.
Část H
Roztok /erc’-butyl-2-[2-(2-butyl-l //-imidazo[4,5^c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,12 g, 10,0 mmol) v 50 ml CH2CI2 se zpracoval s 3-chlorperoxy benzoovou kyselinou (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Po míchání po dobu 5 hodin se reakční směs zpracovala s nasyceným roztokem NaHCO3 a odseparovaly se vrstvy. Organický podíl se promyl vodou a solankou, pak se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí 3,68 g Zerc-butyl-2-[2(2-butyl-5-oxido-líf-imidazo[4,5-c]chÍnoIin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část I
Roztok íerc-buty 1-2-(2-(2-butyl-5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolín- 1-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (3,68 g, 8,60 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 80 °C a zpracoval s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol). Reakční směs se pak uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CH2CI2. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 3,68 g /erc-butyl-2-[2-{4amino-2-buty]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolÍn-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část J
7ez-c-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-l/y-imidazo[4,5-<.']chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamát (3,68 g, 8,60 mmol) se suspendoval ve 20 m 2M HCI v EtOH a směs se zahřála za míchání na
- 24 CZ 303462 B6 teplotu zpětného toku. Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentrovala za poskytnutí pevné látky. Pevná látka se rozetřela s horkým EtOH (50 ml) a přefiltrovala za poskytnutí 2,90 g produktu ve formě hydrochloridové soli. Volná báze se vytvořila rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracovala se s 5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze se extrahovala pomocí
CH7CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily pomoct Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskytnutí l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 328(M + H)\ 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,30 (tn, 1 H); 5,41 (s, 2 H); 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,26 (brs, 2H); 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Příklad 2 l-[2-(2-AmÍnoethoxy)ethyl]--1//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Část A
Roztok terc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (6,92 g, 20,0 mmol) ve 100 ml toluenu se zpracoval s ethylorthoformiátem (4,65 ml, 28,0 mmol) a reakč25 ní směs se zahřála na teplotu zpětného toku. Pak se přidal lOOmg podíl hydrochloridu pyridinia a zahřívání za zpětného toku pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs se za sníženého tlaku zkoncentrovala do sucha. Zbytek se rozpustil ve 200 ml CH2C12 a promyt nasyceným NaHCO3, H2O a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí zeleného oleje. Zelený olej se rozpustil ve 200 ml horkého MeOH a zpracoval se s 10 g aktivního uhlí.
Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 5,25 g /erc-butyl-2-[2-( líř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle žlutého sirupu.
Část B
Roztok /erc-butyk2-[2-( 1 tf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (5,25 g, 14,7 mmol) ve 200 ml CH2C12 se zpracoval s MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Po té, co se míchala pres noc, se reakční směs zpracovala s nasyceným roztokem NaHCO3 a odseparovaly se vrstvy. Organický podíl se promyl vodou a solankou, pak vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí 4,60 g terc-butyl-2-[2-(5—oxido-l//-imidazo[4,5^c]chinolin-l-yl)ethoxy]40 ethyl karbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část C
Roztok terc-buty 1-2-(2-( 5-oxido-l H-ι mi dazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,60 g, 12,4 mmol) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 80 °C a zpracoval s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol). Reakční směs se zpracoval s dalšími 2 ml
-25 CZ 303462 B6 koncentrovaného roztoku NH4OH a pak se uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 3 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CH2CI2. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí 4,56 g řerc-butyl-2-[2-(4-amíno-l//-imidazo[4,5-c]5 ehínolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Část D
7erc-butyl-2-[2-(4—amino-l H-imidazo[4,5^c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamát (4,56 g, io 12,3 mmol) se rozpustil ve 100 ml EtOH a zpracoval s 30 ml 2M HC1 v EtOH a směs se za mícháni zahřála na teplotu zpětného toku. Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentrovala za poskytnutí pevné látky. Pevná látka se rozetřela s horkým EtOH (100 m) a přefiltrovala za poskytnutí produktu ve formě hydrochloridové soli. Volná báze se vytvořila rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracovala se s 5 ml koncentrovaného NH4OH, Vodná suspenze se extrahovala pomocí CH2CI2 (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskytnutí 1,35 g l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin1-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 272 (M + H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 5,43 (s, 2 H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,42 (t,J = 5,1 Hz, 2 H); 2,78 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,10 (br s, 2 H).
Příklad 3
1-[242-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolÍn^-amin
Část A
Roztok /ťrc-buty]-2-{2-[(3-aminochinolin^4—_vl)amino|ethoxy}ethylkarbamátu (10,2 g,
29,5 mmol) ve 250 ml bezvodého CH2CI2 se ochladil na 0 °C a zpracoval s triethy lam i nem (4,18 ml, 30,0 mmol). Pak se po dobu 5 minut po kapkách přidával methoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol). Reakce se pak zahřála na teplotu místnosti a míchání pokračovalo další hodinu. Reakční směs se posléze zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí oranžové pevné látky. Ta se rozpustila ve 250 ml EtOH a přidalo se 12,5 ml triethylaminu. Směs se zahrála na teplotu zpětného toku a pod dusíkem se míchala přes noc. Reakční směs se pak za sníženého tlaku zkoncentrovala do sucha a zpracovala s 300 ml Et2O. Směs se potom přefiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí hnědé pevné látky. Pevná látka se rozpustila ve 200 ml horkého MeOH a zpracovala s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 11,1 g fórc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě žlutého sirupu.
-26CZ 303462 B6
Část B
Roztok Ztvr-buty 1-2-{2-[2-(2-methoxyethy I)-1/í-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy} ethylkarbamátu (10,22 g, 24,7 mmol) ve 250 ml CHC13 se zpracoval s MCPBA (77%, 9,12 g,
40,8 mmol). Po 30minutovém míchání se reakční směs promyla 1% roztokem Na2CO3 (2 x ml) a solankou. Organická vrstva se pak vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za poskytnutí 10,6 g /erc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)--5-oxido-l//-imidazo[4,5-ť]chinolm1- yl]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě oranžové pěny, která se použila bez dalšího čištění. io ČástC
Roztok zerc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxÍdo-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy} ethyl karbamátu (10,6 g, 24,6 mmol) ve 100 ml l,2-dichlorethanu se zahřál na 60 °C a zpracoval s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu
10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol). Reakční směs se zpracovala s dalším 1 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a pak uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CHC13. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (2x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 10,6 g Zerc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxy20 ethyl)-17/-imidazo[4,5-c]chÍnolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě hnědé pěny.
Část D
7erc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl>-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]25 ethylkarbamát (10 6 g. 24.6 mmol) se zpracoval se 75 ml 2M HC1 v EtOH a směs se za míchání zahřála na teplotu zpětného toku. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila a přefiltrovala za poskytnutí gumovité pevné látky. Pevná látka se promyla pomocí EtOH a Et2O a vysušila ve vakuu za poskytnutí hydrochloridové soli ve formě světle hnědé pevné látky. Rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracováním s 10% roztokem NaOH se vytvořila volná báze.
Vodná suspenze se posléze zkoncentrovala do sucha a zbytek se zpracoval s CHCI3. Vzniklé soli se odstranily filtrací a filtrát se zkoncentroval za poskytnutí 3,82 g l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]2- (2-methoxyethyl)-l Z/-imidazo[4,5-c]chinolin—4_aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 330 (M + H)+;
'HNMR (300 MHz, DMSO-xf) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 6,88 (br s, 2H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,84 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H).
Příklad 4
V-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-l H-imidazo(4,5-c|chinolin-l -yl]ethoxy}ethyl)45 benzamid
O
< J)
-27CZ 303462 B6 l-[2-(2-Amínoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl>-l//-imidazo[4,5-€']chinolin-4-amin (750 mg, 2,28 mmol) se rozpustil ve 35 ml bezvodého CH2C12 a ochladil na 0 °C pod dusíkem. Do míchaného roztoku se přidaly Et3N (0,35 ml, 2,50 mmol) a benzoylchlorid (260 μΙ, 2,28 mmol) a reakční smčs se nechala zahřát na teplotu místnosti po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se pak utlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (30 ml) a CH2C12 (30 ml). Organická vrstva se oddělila a promyla vodou a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí žlutohnědé pěny. Hmotnostní spektrální analýza ukázala vedle požadovaného produktu přítomnost bis-amidu. Žlutohnědá pěna se zpracovávala s IN vodným roztokem HCl (50 ml) při 100 °C po dobu 5 hodin. HPLC analýza ukázala, že všechen bis-amid io se konvertoval na požadovaný produkt. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zpracovávala s 10% NaOH až do pH asi 11. Směs se extrahovala pomocí CHCI3 (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za sníženého tlaku za poskytnutí žluté pevné látky. Přečištění sloupcovou chromatografií (SiO2, 510% MeOH/CHCl3) poskytlo 100 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-17/-imidazo15 [4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)benzamidu ve formě bílého prášku, t.t, 184 až 187 °C.
MS 434(M + H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (m, 1 H); 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,76 - 7,74 (m, 2 H); 20 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,54 - 7,37 (m, 4 H); 7,19 (t, J - 7,3 Hz, 1 H); 6,48 (s, 2 H); 4,79 - 4,72 (m, 2 H); 3,91 - 3,84 (m, 2 H); 3,78 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 3,25 (s, 3 H); 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 2 H);
t3CNMR (75 MHz, DMSO-dé) 166,7; 152,0; 151,9; 145,2; 134,8; 132,7; 131,4; 128,6; 127,4; 126,7; 121,4; 120,5; 115,1; 70,4; 69,4; 69,2; 58,4; 45,5; 27,6.
Příklad 5 l-[2-(2-Aminoethox}jethyl]-2-{2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
l-[2-{2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5^c]chinolin-4-amÍn (10,0 g, 27,3 mmol) se rozpustil v 50 ml kyseliny trifluoroctové a zpracoval s PtO2 (1,0 g). Reakční směs se protřepala pod H2 (3 kg/cm2). Po 4 dnech se přidalo dalšího 0,5 g PtO2 a hydrogenace pokračovala další 3 hodiny. Reakční směs se pak přefiltrovala přes celit a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej se rozpustil ve 200 ml H2O, pak se zalkalizoval (pH asi 11) přidáním 10% roztoku NaOH. Roztok se extrahoval pomocí CHCf (5 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskytnutí 5,17 g 1-(2-(24o aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo(4.5<jchinotin—4aminu ve formě žlutohnědé pevné látky.
MS 334 (M + H)+;
-28CZ 303462 B6 !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 5,19 (s, 2 H); 4,49 (t, J - 5,4 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,51 (s, 3 H); 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,84 (m, 4 H); 1,47 (br s, 2 H).
Příklad 6 /V-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)“6,7,8,9-tetrahydra-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl]ethoxy)ethyl)benzamid
l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/ř-imidazo[4,5-c]chinotin-4-amin (1,00 g, 3,00 mmol) se rozpustil ve 30 ml bezvodého CH2C12 a ochladil se na 0 °C pod dusíkem. Do míchaného roztoku se přidaly Et3N (0,84 ml, 6,00 mmol) a benzoy leh lorid (348 μΙ, 3,00 mmol) a reakce se nechala přes noc zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak utlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (30 ml). Organická vrstva se odseparovala a pruinyia vuluu a buiamuju, vjSuSiía pómóvi naiSOj a zkoriccntrovalu za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje. Olej se rozpustil v minimálním množství horkého MeOH a pak se zpracoval s Et2O (50 ml), což vyvolalo vytvoření bílé sraženiny. Pevná látka se izolovala filtrací a vysušila ve vakuu za získání 476 mg <V-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)benzaiTiidu ve formě bílého prášku, t.t. 141 až 143 °C;
MS438(M + Hf;
lH NMR (300 MH, DMSO-d6) δ 8,36 (t, J = 5,4 Hz, 1 H); 7,78 - 7,76 (m, 2 H); 7,54 - 7,42 (m, 3 H); 5,68 (s, 2 H); 4,43 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,75 - 3,69 (m, 4 H); 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 3,24 (s, 3 H); 3,07 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,91 (m, 2 H); 2,63 (m, 2 H); 1,70 (m, 4 H);
!3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 166,7; 151,3; 149,3; 146,2; 138,5; 134,8; 131,4; 128,6; 127,5; 124,9; 105,6; 70,5; 69,3; 58,4; 44,6; 32,7; 27,6; 23,8; 23,0; 23,0.
Analýza: vypočítáno pro C24H3|N5O3: % C, 65,88; % H, 7,14; % N, 16,01; zjištěno: % C, 65,55; % H, 7,15; % N, 15,87.
-29CZ 303462 B6
Příklad 7
2-(2-Methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin—4-amin
Část A
Do baňky s kulatým dnem se umístil hydrid sodný (60% olejová disperze, 9,1 g, 228 mmol) a promyl se hexany (3x) pod dusíkem. Vysušený hydrid sodný se zpracoval s 800 ml bezvodého io THF. Roztok terc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (41,9 g, 182 mmol) ve 200 ml THF se posléze přidával po dobu 40 minut do míchaného roztoku hydridu sodného. Poté, co bylo přidávání dokončeno, se reakce míchala dalších 20 minut, pak následovalo přidání methyljodidu (13,6 ml, 218 mmol). Po míchání přes noc se reakce utlumila pomocí 300 ml nasyceného roztoku NaHCOi. Reakční směs se pak zpracovala s 200 ml H2O a 1 I Et2O. Organická fáze se separovala a promyla vodou a solankou. Organický podíl se pak vysušil pomocí MgSO4 a zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí 41,9 g Zerc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethy!(methyl)karbamátu ve formě žluté tekutiny.
Část B
Roztok ň?rc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methy])karbamátu (41,9 g, 170 mmol) v 600 ml MeOH se zpracoval s 2,5 g 10% Pd na uhlí a protřepal pod H2 (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celkovou destičku a zkoncentroval za poskytnutí 37,2 g surového Zerc-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu ve formě světle žluté tekutiny.
Část C
Míchaný roztok 4-chlor-3-nitrochinoIinu (32,3 g, 155 mmol) ve 400 ml bezvodého CH2C12, pod N2 se zpracoval s tri ethyl aminem (43,1 ml, 310 mmol) a Zerc-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethyl30 (methyl)karbamátem (37,2 g, 171 mmol). Poté, co se míchala přes noc, se reakční směs promyla vodou (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za poskytnutí hnědého oleje. Sloupcová chromatografie (SiO2, 33% ethylacetát/hexany 67% ethylacetát/hexany) poskytla 46,7 g /erc-butylmethyl-(2-{2-[(3-nitrochinolin—4--yl)amino]ethoxy)ethyl)karbamátu ve formě žluté pevné látky.
Část D
Roztok Z^rc-butylmethyl-(2-{2-[(3-nÍtrochinolin-4—yl)amino]ethoxy}ethyl)karbamátu (6,56 g, 16,8 mmol) v 75 ml toluenu se zpracoval s 0,5 g 5% Pt na uhlíku a protřepal pod H2 (3 kg/cm2) po dobu 24 hodin. Roztok se pak přefiltroval přes celitovou destičku a zkoncentroval za poskytnutí 6,8 g surového /ez,c-butyl-(2-{2-[(3“aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě oranžového sirupu, který se použil bez dalšího čištění.
-30CZ 303462 B6
Část E
Roztok /erc-butyl-(2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ? (6,05 g, 16,8 mmol) ve 200 ml bezvodého CH2C12 se ochladil na 0°C a zpracoval striethylaminem (2,40 ml, 17,2 mmol). Pak se po dobu 5 minut po kapkách přidával methoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol). Reakce se pak zahřála na teplotu místnosti a míchání pokračovalo 3 hodiny. Reakční směs se potom zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí oranžové pevné látky. Ta se rozpustila ve 200 ml EtOH a přidalo se 7,2 ml triethylaminu. Směs se zahřála io na teplotu zpětného toku a míchala pod N2 přes noc. Reakční směs se pak zkoncentrovalo do sucha za sníženého tlaku a zpracovala s 300 ml Et2O. Směs se potom přefiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí hnědé pevné látky. Ta se rozpustila ve 300 ml CH2C12 a promyla vodou a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej se rozpustil ve 100 ml horkého MeOH a zpracoval s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltroval a zkoncentroval za poskytnutí 7,20 g fórc-butyl-{2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolÍn-lyl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě žlutého oleje.
Část F
Roztok Zerc-butyl-(2-{2-[2-(2-methoxyethyI)-1 /f-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]ethoxy} ethy 1(methyl)karbamátu (7,20 g, 16,8 mmol) ve 200 ml CH2C12 se zpracoval s MCPBA (77%, 4,32 g,
19,3 mmol). Reakční směs se, poté, co se míchala 6 hodin, zpracovala s nasyceným roztokem NaHCO3 a odseparovaly se vrstvy. Organický podíl se promyl vodou a solankou, pak se vysušil pomoc* Ν«2-θ4 - zkoncentroval 7a poskytnutí 7 OS σ tprr—hutvl—(2—{2—[2—(2—methoxvethvlT-5— oxido-líř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy)ethyl(methyl)karbamátu ve formě světle hnědé pevné látky.
Část G
Roztok Zerc-butyI-(2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu (7,05 g, 15,9 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřál na 80 °C a zpracoval s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do rychle míchaného roztoku se po dobu 10 minut přidával pevný p-toluensulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol). Reakční směs se zpracovala s dalšími 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a pak se uzavřela v tlakové nádobě a zahřívání pokračovalo 4 hodiny. Reakční směs se pak ochladila a zpracovala se 100 ml CH2C12. Reakční směs se potom promyla vodou, 1% roztokem Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podíl se vysušil pomocí Na2SO4 a zkoncentroval za získání 6,50 g /erc-butyl-(2-{2-[4-amino-2-(2methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě hně40 dého oleje.
Část H
7érc-butyl-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-1//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}45 ethyl(methyl)karbamát (6,50 g, 14,7 mmol) se rozpustil ve 100 ml EtOH a zpracoval s 20 ml 2M HC1 v EtOH a směs se za míchání zahrála na teplotu zpětného toku. Po 6 hodinách se reakční směs ochladila a přefiltrovala za poskytnutí gumovité pevné látky. Pevná látka se promyla pomocí EtOH a Et?O a vysušila ve vakuu za poskytnutí hydrochloridové soli ve formě světle hnědého prášku. Volná báze se vytvořila rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a zpracováním
5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze se extrahovala pomocí CH2C12 (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za získání 3,93 g 2-(2methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
MS 344 (M + H)+;
-31 CZ 303462 B6
H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 1,0; 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (ddd, J = 1,0; 7,1; 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J = 1,1; 7,1; 8,2 Hz, 1 H); 6,49 (s, 2 H); 4,75 (t,J5,1 Hz, 2 H); 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4 H); 3,35 (t, J - 5,6 Hz, 2 H); 3,30 (s, 3 H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H).
Příklad 8 ío /V~(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-€]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-AL methylbenzamid
NH
2-(2-Methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-l//-Ímidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,00 g, 2,92 mmol) se rozpustil v 30 ml bezvodého CH2 Cl2 a ochladil se na 0 °C pod N2. Do mí15 chaného roztoku se přidaly Et3N (0,81 ml, 5,81 mmol) a benzoyl chlorid (340 μΙ, 2,92 mmol) a reakce se nechala zahřát přes noc na teplotu místnosti, Reakční směs se pak ztlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (30 ml) a CH2C12 (30 ml). Organická vrstva se odseparovala a promyla vodou a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Přečištění pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, 3% MeOH/CHCf nasycený vodným NH4OH) poskytlo produkt ve formě bezbarvé pěny. Krystalizace z PrOAc a hexanů poskytla 540 mg ;V-J2-{2-[4amino-2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-A-methyIbenzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 93,5 až 97,0 °C;
MS 448 (M + H) ;
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,63 (dd, J = 0,9; 8,2 Hz, 1 H); 7,42 - 7,33 (m, 4 H); 7,23 - 7,19 (m, 3 H); 6,24 (s, 2 H); 4,74 (m, 2 H); 3,86 (m, 2 H); 3,82 (t, J - 6,8 Hz, 2 H); 3,51 (m, 2 H); 3,40 (m, 2 H); 3,29 (s, 3 H); 3,18 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,75 (br s, 3 H);
Analýza; vypočítáno pro C25H29N5O3: % C, 67,09; % H, 6,53; % N, 15,65; zjištěno: % C, 67,08; % H, 6,56; % N, 15,58.
Příklad 9
2-(2-Methoxyethyl)-l-{2-[2-(ťnetliylamino)ethoxy]ethyl}-6.7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo5 [4,5^c]chinolin-4-amin
2-(2-Methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,22 g, 12,3 mmol) se rozpustil ve 25 ml kyseliny trifluoroctové a z pracoval se s PtO2 (0,5 g). Reakční směs se protrepala pod H2 (3 kg/cm2). Po 4 dnech se přidalo dalšího 0,5 g PtO2 io a hydrogenace pokračovala po dobu dalších 3 dnů. Reakční směs se pak přefiltrovala přes celit a zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje. Tento žlutý olej se rozpustil v 50 ml H2O a extrahoval se 50 ml CHC13. Organický podíl se odstranil a vylil. Vodný podíl se potom zalkalizoval (pH asi 12) přidáním 10% roztoku NaOH. Pak se extrahoval pomocí CHC13 (6 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zkoncentrovaly za poskyt15 nutí hnědého oleje. Tento hnědý olej se rozpustil ve 100 ml horkého MeOH a zpracoval se s l g aktivního uhlí. Horký roztok se přefiltroval pres celit a zkoncentroval do sucha. Vzniklá gumovitá pevná látka se spolu s Et2O několikrát zkoncentrovala za poskytnutí 3,19 g 2-(2-methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7J8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu ve formě našedlého prášku.
MS 348 (Μ + H/;
'H NMR (300 MHz, CDCf) δ 4,84 (s, 2 H); 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,36 (s, 3 H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,96 (m, 2 H); 2,83 (m, 2 H); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
Příklad 10
V-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl]ethoxy}ethyl)-jV-methylbenzamid
2-{2-Methoxyethyl)-l-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolÍn-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) se rozpustil ve 20 ml bezvodého CH2C12 a ochladil se na 0 °C pod N2. Do míchaného roztoku se přidaly Et3N (0,60 ml, 4,32 mmol) a benzoy(chlorid (250 μΐ, 2,16 mmol) a reakce se nechala zahřát pres nos na teplotu místnosti. Reakční směs se pak ztlumila přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (30 ml) a CH2C12 (30 ml). Organická vrstva
-33CZ 303462 B6 se odseparovala a promyla vodou (3x) a solankou, vysušila pomocí Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlak. Přečištění pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, 3% MeOH/CHCl3 nasycený vodným NH4OH) poskytlo produkt ve formě bezbarvé pěny. Pěna se zkoncentrovala z isopropylalkoholu za poskytnutí sirupu, který po stání ztuhl. Pevná látka se vysušila ve vakuu za poskytnutí 408 mg JV-(2-{2-[4-amino-2-{2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro--l//-Íinidazo[4,5-c]chinolin-l-yljethoxyJethyl^TV-methylbenzamidu ve formě našedlého prášku. T.t. 83,0 až 87,0 °C;
MS 452(M + H)+;
H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 7,37 (m, 3 H); 7,23 (m, 2 H); 5,46 (s, 2 H); 4,43 (m, 2 H); 3,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,68 (m, 2 H); 3,50 (m, 2 H); 3,42 (m, 2 H); 3,27 (s, 3 H); 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2 H); 2,92 (m, 2 H); 2,80 (s, 3 H); 2,65 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H);
Analýza: vypočítáno pro C25H33N5O3*0,30 C3H8O: % C, 66,24; % H, 7,60; % N, 14,91; zjištěno: % C, 65,86; % H, 7,81; %N, 15,10.
Příklad 11
1—{ l-[(2-Piperidin^4-ylethoxy)methyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-cjchinolin—4—amin NH2
Část A
S použitím obecného způsobu z Části A Příkladu 1, 4—piperidinethanol (10 g, 77,4 mmol) reagoval s di-/erc-butyldikarbonátem (17,7 g, 81,3 mmol) za získání 13,1 g /ťrc-butyl-4—(2-hydroxyethyl)piperidin-l-karboxylátu ve formě průhledného oleje.
ČástB
Do roztoku imidazolu (3,89 g, 57,1 mmol) a trifenylfosfinu (14,98 g, 57,1 mmol) v dichlormethanu (350 ml) se přidal ve třech podílech jód (7,97 g). Po pěti minutách se přidal roztok materiálu z Části A v dichlormethanu (70 ml). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Přidalo se více jódu (7,97 g) a reakční směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se promyla nasyceným thiosíranem sodným (2x) solankou, vysušila síranem sodným, přefiltrovala a pak zkoncentrovala za sníženého tlaku za získání olejovítého zbytku. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografii (silikagel eluovaný 20% ethylacetátem v hexanech) za poskytnutí 15,52 g zm?-butyl-4-(2-jodethyl)pi per id i n-1 -karboxy látu ve formě bledě žlutého oleje.
- 34CZ 303462 B6
Část C
Pod dusíkovou atmosférou se 2-(l//-imidazo[4,5-cJchinolin-l-yl)butan-l-ol (6,5 g,
26,9 mmol) přidal ve třech podílech do suspenze hydridu sodného (1,4 g, 60%, 35,0 mmol) v bezvodém V. V-d i methy I formám idu. Reakční směs se nechala míchat 45 minut, po této době se přestal vyvíjet plyn. Po dobu 15 minut se po kapkách přidával řerc-buty 1^4—(2—jodethyl)-piperidin-l-karboxylát (10,05 g, 29,6 mmol). Reakční směs se nechala míchat při teplotě místnosti 2,5 hodiny, pak se zahrála na 100 °C a míchala přes noc. Analýza pomocí HPLC ukázala, že io reakce byla dokončená asi ze 35 %. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného, vzniklá směs se nechala míchat 20 minut a pak se extrahovala ethylacetátem (2x). Ethylacetátové extrakty se promyly vodou (2x) a pak solankou, spojily, vysušily síranem sodným, přefiltrovaly a pak zkoncentrovaly za sníženého tlaku za získání hnědého oleje. Olej se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel postupně eluovaný 30% ethylacetátem v hexanech, 50% ethylacetátem v hexa15 nech a ethylacetátem) za získání 2,2 g Zerc-buty 1-4-{2-(2-( 1 Zř-ímidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butoxy]ethyl)piperidin-l-karboxylátu.
Část D
S použitím obecného způsobu z Příkladu 1 Části H se materiál z Části C oxidoval za poskytnutí /erc-butyl—4-{2-[2-(5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-yl)butoxy]ethyl)piperidin-lkarboxylátu ve formě oleje.
ČástE
Do roztoku materiálu z Části D v dichlormethanu (20 m 1) se přidal roztok hydroxidu amonného (20 ml). Pak se po dobu 5 minut přidával roztok tosylchloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Vzniklá dvoufázová reakční směs se nechala míchat přes noc. Reakční směs se zředila chloroformem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, přefiltrovala, zkoncent30 rovala za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého amorfního materiálu. Tento materiál se přečistil sloupcovou chromatografií (silikagel eluovaný nejdříve 50% ethylacetátem v hexanech a pak ethylacetátem) za poskytnutí 1,0 g /erc-butvl—4-{2-[2—(4-amino-l//-Ímidazo[4,5-c]chinolinl-yl)butoxy]ethyl)piperidin-l-karboxylátu ve formě bledě žluté sklovité pěny.
Část F
Pod dusíkovou atmosférou se smíchaly /erc-butyM-{2-[2-(4~amino-l//-imidazo[4.5-e]chinolin-l~yl)butoxy]ethyl)piperidin-l-karboxylát (1,00 g, 2,1 mmol) a 2N ethanolová kyselina chlorovodíková (10 ml, 20 mmol) a roztok se míchal při teplotě místnosti po dobu 14 hodin.
Ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo a vzniklá pevná látka se rozpustila ve vodě. Přidával se nasycený vodný uhličitan sodný, dokud se nedosáhlo pH 10. Po extrakci dichlormethanem (3x)se organické frakce spojily, promyly solankou, vysušily (Na3SO4), přefiltrovaly a většina rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Pro vytvoření sraženiny se přidal hexan. Vakuová filtrace poskytla 0,5 g 1—{ l[(2--piperidin—4-ylethoxy)methyl]propyl}-l/í-imidazo[4,5-cjchinolin-4-aminu ve formě žlutohnědého prášku.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (bs, 1 H), 8,19 (d, J - 8,49 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,31; 1,13 Hz, l H), 7,45 -7,39 (m, 1 H); 7,25-7,19 (m, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 5,25-5,15 (m, 1 H), 4,00 - 3,80 (m, 2 H), 3,5 - 3,3 (m, 2 H), 2,8 - 2,64 (m, 2 H), 2,22 - 2,11 (m, 2 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,8- 1,63 (bs, 1 H), 1,37 - 1,0 (m, 5 H), 0,95 - 0,7 (m, 5 H);
l3C-NMR(75 MHz, DMSO-d6): δ 152,8; 145,8; 140,6; 133,0; 127,8; 127,0; 126,9; 121,3; 121,0; 115,5; 71,8; 68,1, 58,4; 46,1; 36,3; 33,1; 32,7; 24,5; 9,9;
MS (Cl) m/e 368,259 (368,2450 vypočítáno pro ChH^NíO).
-35CZ 303462 B6
Příklad 12
5-[2-(4-Amino-l //-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]-/V-methyl-V-fenylpentanamid
S použitím obecného způsobu zčásti C a D Příkladu 11 se smíchaly 2-{1/y-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (0,63 g, 2,9 mmol) a 5—brom-A-methyl-A-fenylpentanamid (1,3 g, 4,8 mmol) za poskytnutí 0,24 g 5-[2—(5-oxido—l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]-,Vmethyl-V-feny lpěn tanamidu ve formě bezbarvého oleje. Vzniklý V-oxidový produkt se rozpustil io v dichlormethanu a po kapkách se přidal trichloracetylisokyanát (0,11 ml). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a pak se ve vakuu odstranilo rozpouštědlo. Vzniklý olej se rozpustil v methanolu a pomalu se přidal methoxid sodný (0,2 ml, 25% hmotn. v methanolu). Reakce se udržovala přes noc a pak zkoncentrovala ve vakuu. Přečištění pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 9:1 ethylacetát/methanol) poskytlo 24 mg 5—[2—(4—amino-l/í15 imidazo[4,5—c]chinolin-l-yl)ethoxy]-4V-methyl-V—feny lpěn tanamidu ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,94 (d, J - 8,1 Hz, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,52 (dt, J = 7,7; 1,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,28 (m, 4 H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,55 (br s, 2 H), 4,65 (t, J - 5,3 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H);
1,40 (m, 2 H);
IR(KBr) 3429,3104, 2946, 2877, 1646, 1595, 1584, 1532, 1496, 1482, 1398, 1360, 1254, 1121, 749, 705 cm-1;
MS (El) m/e 417,2160 (417,2165 vypočítáno pro C24H27N5O2).
Příklad 13
5-[2-(4-Amino-l//—imidazo[4,5-c]chinolin—l-yl)ethoxy]-jV—butyl—V—fenylpentanamid
2-( l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol a 5-brom-V-butyl-V-fenylpentanamid se smíchaly a zpracovaly podle obecného postupu popsaného v Příkladu 12. Přečištění sloupcovou chromatografií (silikagel, 98:2 ethylacetát/methanol) poskytlo 5-[2-(4-amÍno-l//-Ímidazo[4,5-cJchino35 lin-l-yI)ethoxy]ethoxy]-/V-butyl-jV-fenylpentanamid ve formě bezbarvého oleje.
-36CZ 303462 B6 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,85 (m, 2 H), 7,54 (dt, J = 7,7;
1.1 Hz, 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 4 H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,20 (br s, 2 H), 4,66 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,66 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,31 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,96 (t, J =
7.2 Hz, 2 H), 1,56 - 1,25 (m, 8 H); 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H);
MS (El) m/e 459,2631 (459,2634 vypočítáno pro C27H33N5O2).
Příklad 14 io
Methyl-[2-(4-amino-17/-ímidazo[4,5-e]chinolin-l-yl)butoxy]acetát
2-(4-Amino-l//-imidazo[4,5^c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (25 mg, 0,0975 mmol) se umístil do ampulky o objemu 2 dram (7,4 ml). Přidaly se hydrid sodný (5 mg, 60% disperze v minerálním oleji 0 117 mmol) a N N d i methyl formám i d (1 ml). Ampulk*3nmíetiií» no nitrqTvukOvv vibrátor na dobu 15 minut při teplotě místnosti, aby se umožnila tvorba alkoxidu. Přidal se methylbromacetát (11 μΐ, 0,117 mmol). Reakční směs se vystavila ultrazvukovým vibracím při teplotě místnosti na dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS pro potvrzení vytvoření požadovaného produktu. Reakční směs se přečistila semipreparativní HPLC s použitím
Metody A.
Měření hmotnosti (Da): teoretická hmotnost = 328,1535, naměřená hmotnost = 328,1534.
Příklady 15 až 34
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z kroku (7) Reakčního schématu II uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
Do zkumavky obsahující roztok l-[2~(2-aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg, 77 gmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidal chlorid kyseliny (84 gmol).
Zkumavka se uzavřela a pak umístila na třepačku při teplotě místnosti na dobu 20 hodin. Odstřeďováním ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s po35 užitím Metody B popsaného výše. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a měřenou přesnou hmotnost (Μ + H).
-37CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
15 T f». °Ά 396,2404
16 °Ύ k 412,2717
° S 04,
17 Ρ Λ· iOV7“^ Ó\ ΛΌ 424,2717
18 Οχ 432,2407
1 1 1 i
- 38 CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
19 u 7^ -N /- r\ 438,2748
+O
NH, ώ
20 M s ΟΆ 446,2560
i 1 Π
21 u CH, 450,2318
Hz
22 X? u \ X \ 452,2116
1
-39CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
M4, CH,
II -N !—Z _/
AA
23 u s 457,2369
X
p <K.
NH,
ΐι Ί
AA
24 u s 457,2333
0-^
y
X5
χχνΧ
25 u 460,2693
\
y/=\
v)
1 1 NH,
fy N y-‘
N
26 (y s 462,2529
°Λ y'^CH’
N >-
o
1 0
-40CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost j (naměřená)
27 WH, ru i _.X u s °Ά_ 462,2502
o^O-o’
28 X. o V 467,1952 1
29 CHj ,íX^' č\0 472,2708
30 Γ* X 476,2659
-41 CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
31 Μ σ\ 482,2568 1
32 500,2246
33 w, F 500,2252
i í 1 34 1 l V* /“> čřč <AO^f F 500,2217 1
-42CZ 303462 B6
Příklady 35 až 51
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z kroku (7) Reakčního schématu 11 uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
Do zkumavky obsahující roztok l-{ l-[(2-piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-l//_imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg) v dichlormethanu (5 ml) se přidal chlorid kyseliny (1,1 ekv.).
Zkumavka se uzavřela a pak umístila na třepačku při teplotě místnosti na dobu 20 hodin. Odstřelo ďováním ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s použitím Metody B popsané výše. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a měřenou přesnou hmotnost (Μ + H).
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
35 NH, JCQ · V-v/· 436,2683
36 NH, 452,3014
-43 CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
37 nh, 'Oj3 -0 464,3045
38 !&> Čr^ \ O—- 472,2717
39 tp A> θ/ν Q 0 486,2878
40 i 1 NH, JQ3 cry Q F 490,2592 j
-44 CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
41 Χχ·> Rx 492,2419
42 jÓ3 Rx '0 497,2682
43 X, Χ?γ 0 500,3022
44 Γ Αλ ďx CH. \ ^q °-CH, 502,2824
-45CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
45 NH, Crx c, o 507,2281
46 ŮÝ 473,2686
47 r 512,3038
48 NH, kIA_zN H) rr í' ’-·., / ch, <κ~~\ \ o 516,2965
-46CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost 1 (naměřená)
49 NH, Λ u n o 522,2836
50 K 540,2534
51 NHa νΧΛ XX? v MA X 0 556,2521
-47CZ 303462 B6
Příklady 52 až 66
Sloučeniny v tabulce dole se připravily podle syntetického způsobu z kroku (7) Reakčního schématu 11 uvedeného výše, s pomocí následujícího obecného způsobu.
Ve zkumavce se smíchaly l-[2-(2-amÍnoethoxy)ethyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin—4—amin (20 mg) a l-methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) a vystavily se ultrazvukovým vibracím ze zahřívání, aby se získal roztok. Přidal se chlorid kyseliny (1,1 ekv.). Zkumavka se uzavřela a pak umístila na třepačku při teplotě místnosti na dobu 20 hodin. Odstřeďováním ve vakuu se odstranilo rozio pouštědlo. Zbytek se přečistil semipreparativní HPLC s použitím Metody B popsané výše. Tabulka dole ukazuje strukturu volné báze a měřenou přesnou hmotnost (Μ + H).
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
52 356,2093
53 NH, 376,1783 1
-48 CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
54 NH, 382,2260
55 X, X 390,1949
56 Nh, Č> s 396,1503
57 05 u \ X-,. 401,1707
-49CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
58 aX> u s °x 404,2105
59 K. 406,1855
60 JCC'> o\ o^CXo'“· 406,1861
61 NH, u s °~Λ ''N ^-N 411,1320 J
- 50CZ 303462 B6
Číslo příkladu Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená)
62 eX v 420,2047
63 NH, m u s OA^co 426,1912
64 NH, ~W 444,1628
65 NH, JŮ3 U S F 444,1655 ..
-51 CZ 303462 B6
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro vyhodnocování indukce cytokinů se používá in vitro systém lidských krevních buněk. Účinek je založen na měření interferonů a faktoru (a) nádorové nekrózy (IFN a TNF, v tomto pořadí), vyloučených do kultivačního média, jak popisuje Testerman a kol. v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365 - 372 (září, 1995).
io Preparát krevních buněk pro kultivování
Celá krev od zdravých lidských dárců se odebere nabodnutím žíly do EDTA vakuovaných zkumavek. Z celé krve se odseparují mononukleámí buňky periferní krve (PBMC) pomocí hustotního gradientového odstřeďování s použitím Histopaqué-1077. PBMC se promyjí dvakrát Hankoi5 vým vyváženým solným roztokem a pak suspendují na 3 - 4 x 106 buněk/ml v RPMI souboru.
Suspenze PBMC se přidá do 48jamkových sterilních tkáňových kultivačních destiček s plochým ústím (Costar, Cambridge, Massachusetts nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey) obsahujících stejný objem média RPMI souboru obsahujícího testovanou sloučeninu.
Preparát sloučeniny
Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO pro přidání do kultivačních jamek by neměla překročit konečnou 1% koncentraci.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidá do první jamky obsahující RPMI soubor a v jamkách se provede postupné zředění. Suspenze PBMC se pak přidá do jamek ve stejném objemu, čímž se koncentrace testované sloučeniny dostane do požadovaného rozpětí. Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 - 2 x 10Ď buněk/ml. Destičky se potáhnou sterilními umělohmotnými kryty, jemně se promíchají a pak inkubují 18 až 24 hodin pri 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého. Separace
Po inkubaci se destičky odstřeďují 5-10 mnut při 1000 rpm (asi 200 x g) pri 4 °C. Supematant neobsahující kultivované buňky se odstraní sterilní polypropylenovou pipetou a přenese do steril-52 CZ 303462 B6 nich polypropylenových zkumavek. Vzorky se udržují při -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky se analyzují na interferon (a) a na faktor (a) nádorové nekrózy ELIS A testem.
Analýza interferonu (a) faktoru (a) nádorové nekrózy ELISA testem
Koncentrace interferonu (a) se stanoví ELISA testem využívajícím Lidskou Multi-druhovou soupravu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou uvedeny v pg/ml.
io Koncentrace faktoru (a) nádorové nekrózy se stanoví pomocí ELISA soupravy k dostání od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Phamningen, San Diego, CA. Výsledky jsou uvedeny v pg/ml.
Tabulka dole uvádí nejnižší koncentraci zjištěnou při indukování interferonu a nejnižší koncent15 raci zjištěnou při indukci faktoru nádorové nekrózy u každé sloučeniny. Symbol ukazuje, že žádná indukce nebyla spatřena u žádné z testovaných koncentrací; obecně nejvyšší testovaná koncentrace byla 10 nebo 30 μΜ.
-53 CZ 303462 B6
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Interferon • Nádorové rtekrózy faktor
12 3,33 4
13 10 4
14 0,37 4
15 0,1 1
16 0,1 1
17 1 1
18 1 10
19 1 10
20 0,1 10
21 1 10
22 0,1 10
23 1 10
24 1 10
25 1 10
26 1 10
27 1 10
28 1 10
29 1 10
30 1 10
31 4 10
32 * 10
33 * 10
34 + 10
35 i 0,1 1
36 1 1
37 1 1
38 1 L 10
-54CZ 303462 B6
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Číslo příkladu Ijiterferon Nádorové nekrózy faktor
39 i ! i 10
40 1 1
41 osi 1
42 1 1
43 1 10
44 1 1
45 OJ 1
46 0,1 1
47 1 ♦
48 0,1 10
49 1 10
50 1 1
51 10 10
52 10 10
53 10 10
54 10 10
55 1 10
56 1 10
57 10 *
58 10 10
59 10 10
60 10 10
61 10 10
62 1 10
63 + 10
64 10 +
65 * i *
66 * 1 ... ! *

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. lmidazo[4,5-c]ehinolinový derivát obecného vzorce 1 nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5 5 cjchinolinový derivát obecného vzorce II
    X znamená -CHRs- -CHR5-alkyl- nebo -CHRs-alkenyl-; io
    Ri je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytku
    -R4-C R ;-Z-R6-a I ky 1;
    -R4-CR—Z-R6-alkenyl;
    15 -R4-C Rs-Z-R^-ary I;
    -R4-CR3-Z~R<,-heteroaryl;
    Ri-CRi-Z-R/j-heterocyklyl;
    R4-CR,-Z-H;
    —R.jN R--C Rv-R^-a t ky 1;
    20 -Kt-NRj-CRí-Ró-alkenyl;
    —R4—N R?—C R3- Rfj-ary 1;
    -R4-N R7-C R.i-Rů-heteroary l; -Rj-NRr-CRs-Ré-heterocyklyl; a -R4-NR7-CR3-R8;
    každý Z nezávisle znamená -NRS- -O- nebo -S-;
    -56CZ 303462 B6
    R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků
    - atom vodíku;
    - alkyl;
    5 - alkenyl;
    -aryl;
    -heteroaryl;
    - heterocyklyl;
    -alkyl-Y-alkyl;
    io - alkyl-Y-alkenyl;
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze zbytků
    15 -OH;
    - halogen;
    -N(R5)2;
    — CO-N(Rs)2;
    — CO-C|_ioalkyl;
    20 - CO-O-Ci_i0aIkyl;
    -N3;
    -aryl;
    - heteroaryl;
    - heterocyklyl;
    25 - CO-aryl; a — CO-heteroaryl; každý R3 znamená =O nebo =S;
    30 každý R4 nezávisle znamená alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více skupinami -O-;
    každý R5 nezávisle znamená H nebo C|_iOalkyl;
    35 Ró znamená vazbu, alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více skupinami -O-;
    R7 znamená H, Cuoalkyl nebo arylalkyl; nebo R4 a R7 společně tvoří nasycený heterocyklický kruh;
    R8 znamená H nebo C] _10alkyl; nebo R7 a R8 společně tvoří heterocyklický kruh; každý Y nezávisle znamená -O- nebo -S(O)0_2-;
    45 n znamená 0 a 4; a
    -57CZ 303462 B6 každý přítomný R je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z C|_iOalkylskupiny, Ciioalkoxyskupiny, hydroxy skupiny, halogenu a trifluormethylskupiny;
    5 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku; io alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 uhlíkových atomů;
    aryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl;
    15 heteroaryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl;
    20 heterocyklyl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl; a arylová, heteroarylová a heterocyklylová skupina může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu,
    25 kyanoskupiny, methoxyskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny.
  2. 2. Imidazo[4,5-c]chinolinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená -CH2-CH2-, nebo jeho sůl.
    30
  3. 3. Imidazo[4,5-c]chinolinový derivát obecného vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát obecného vzorce II podle nároku I, kde R7 znamená H, alkyl nebo -alkyl-O-alkyl, nebo jejich soli.
  4. 4. Imidazo[4,5-c]chinolinový derivát obecného vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo35 [4,5-íjchinolinový derivát obecného vzorce II podle nároku 1, kde R] znamená-R4-NR7-CR3Ré-alkyl nebo -R4-NRr-CR3-R6-aryl, R3 znamená =O, R^ znamená vazbu a R7 znamená H, nebo jejich soli.
  5. 5. lmidazo[4,5-č']chinolinový derivát obecného vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo40 [4,5-ejchinolinový derivát obecného vzorce II podle nároku 1, kde n znamená 0, nebo jejich soli.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství itnidazo[4,5-c]chinolinového derivátu obecného vzorce I nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinového derivátu obecného vzorce II podle nároků 1, 2, a 3 až 5 nebo jejich
    45 solí a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Použití imidazo[4,5-cjchinol ínového derivátu obecného vzorce 1 nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5—ejchinolinového derivátu obecného vzorce II podle nároků 1, 2 a 3 až 5 nebo jejich solí pro přípravu léčiva pro indukci biosyntézy cytokinů při léčení atopických onemocnění, jakými jsou atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rhinitida;
    při léčení systemického lupus erythematodes;
    - 58 CZ 303462 B6 při použití jako adjuvans pro očkovací látku pro buňkami zprostředkovanou imunitu; při léčení chlamydií;
    při léčení virových chorob včetně genitálních bradavic; obyčejných bradavic, bradavic na chodidle, hepatitidy typu B, hepatitidy typu C, chorob vyvolaných virem herpes simplex typu 1 a typu II, moluscum contagiosum, varriola major, HIV, CMV, VZV, rhinovirem, adenovirem, chřipky a parainfluenzy;
    při léčení intraepiteliální neoplazie, chorob vyvolaných lidským papilomavirem HPV a přidružené neoplazie;
    při léčení plísňových chorob, jakými jsou kandidosa, infekce aspergillus a kryptokoková meningitida;
    při léčení nádorových chorob, jakými jsou bazocelulámí karcinom, leukémie vlasatých buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, spinocelulární karcinom, myelogenní leukémie, násobný myelom, melanom, nehodginsovský lymfom, kožní lymfom T-buněk a jiné rakoviny;
    při léčení parazitárních chorob, jakými jsou pneumocystis camii, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozomální infekce a leishmanióza;
    při léčení bakteriálních infekcí, jakými jsou tuberkulóza a infekce mycobacterium avium;
    při léčení aktinické keratózy, ekzému, eozinofilie, esenciální trombocytémie, lepry, roztroušené sklerózy, Ommenova syndromu, diskoídního lupusu, Bowenovy choroby, bowenoidní papulózy, alopecia areata;
    při léčbě spočívající v inhibici koloidních formací po operaci a dalších typů pooperačních jizev; při zlepšení nebo stimulaci hojení ran včetně chronických ran; a při líčení oportunních infekcí a nádorů, které se objevují po potlačení buňkami zprostředkované imunity u pacientů s transplantací, pacientů s rakovinou nebo HIV pacientů.
  8. 8. lmidazo[4,5-cjchinolinový derivát obecného vzorce V
    NH
    N
    N ‘2 (V).
    kde
    X znamená -CHRs-. -CHR^-alkvl - nebo -CHRs-alkenyl-; R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků
    - atom vodíku;
    - alkyl;
    - alkenyl;
    -59CZ 303462 B6
    - aryl;
    - heteroaryl;
    - heterocyklyl;
    - alkyl-Y-alkyl;
    5 - alkyl-Y-alkenyl;
    - alkyl-Y-aryl; a
    - alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze zbytků
    10 -OH;
    - halogen;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    - CO-C[_)(,alkyl;
    15 - CO-O-Ci„i0alkyl;
    -N3;
    -aryl;
    - heteroaryl;
    - heterocyklyl;
    20 - CO-aryl; a
    - CO-heteroaryl;
    každý R4 nezávisle znamená alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více skupinami -O-;
    každý R5 nezávisle znamená H nebo Cj_l0alkyl;
    R7 znamená H, Ci_iOalkyl nebo ary laiky 1; nebo R4 a R7 společně tvoří nasycený heterocyklický kruh;
    každý Y nezávisle znamená -O- nebo -S(O)0-2-;
    n znamená 0 až 4; a
    35 každý přítomný Rje nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z C|_l0alkylu, C]_|0alkoxy skupiny, hydroxyskupiny, halogenu a trifluormethylskupiny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    40 přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;
    alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 uhlíkových atomů;
    aryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků fenyl, nafityl, bifenyl, fluorenyl a indenyl;
    -60CZ 303462 B6 heteroaryl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl;
    heterocyklyl je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl; a io ary lová, heteroarylová a heterocyklylová skupina může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, methoxyskupiny, trifluormethyl skup iny a tri fluormethoxy skup iny.
  9. 9. lmidazo[4,5-c]chinolinový derivát podle nároku 8 obecného vzorce V, kterým je sloučenina
    15 vzorce
CZ20031592A 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303462B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031592A3 CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
CZ303462B6 true CZ303462B6 (cs) 2012-09-26

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (cs)
EP (6) EP1343784B1 (cs)
JP (7) JP2004529078A (cs)
KR (6) KR20030070049A (cs)
CN (6) CN1479739A (cs)
AR (6) AR035666A1 (cs)
AT (3) ATE296301T1 (cs)
AU (12) AU3249702A (cs)
BR (6) BR0116032A (cs)
CA (6) CA2431151A1 (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ20031591A3 (cs)
DE (3) DE60126645T2 (cs)
DK (3) DK1341790T3 (cs)
EE (6) EE200300274A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HR (6) HRP20030467B1 (cs)
HU (6) HUP0400704A2 (cs)
IL (6) IL155904A0 (cs)
MX (6) MXPA03004974A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526106A (cs)
PL (7) PL207340B1 (cs)
PT (2) PT1341791E (cs)
RU (6) RU2302418C2 (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK7152003A3 (cs)
TW (3) TWI222972B (cs)
UA (2) UA74852C2 (cs)
WO (6) WO2002046189A2 (cs)
ZA (6) ZA200305272B (cs)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
IL161786A0 (en) * 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US8221771B2 (en) * 2003-08-05 2012-07-17 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110013A2 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592904C (en) * 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006071997A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8062644B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2601924A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2598695A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006116475A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP2010531348A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 ノバルティス アーゲー 添加剤の少ないインフルエンザワクチン
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
MY150481A (en) * 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
EP2889042A3 (en) 2008-03-18 2015-10-14 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
BRPI1009842B8 (pt) 2009-03-25 2021-05-25 Univ Texas uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
HRP20190791T1 (hr) 2011-01-26 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Režim imuniziranja protiv rsv
SG194755A1 (en) 2011-05-13 2013-12-30 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP2717919B1 (en) 2011-06-03 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) * 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2669941C2 (ru) 2013-01-07 2018-10-17 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
SG11201603218UA (en) 2013-11-05 2016-05-30 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SG11201605455YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI691335B (zh) 2014-07-09 2020-04-21 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINES
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2018087699A2 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
WO2019166937A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
DK3797121T3 (da) 2018-05-23 2024-07-08 Pfizer Antistoffer, der er specifikke for CD3, og anvendelser deraf
SG11202010934SA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
JP7394790B2 (ja) * 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CA3107305A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
US20220226488A1 (en) 2019-02-12 2022-07-21 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
EP3947375B1 (en) 2019-03-27 2024-04-03 Merck Patent GmbH Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Limited 4-AMINO-IMIDAZOQUINOLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
PH12023550139A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015582A1 (en) * 1991-03-01 1992-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
WO1993005042A1 (en) * 1991-09-04 1993-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines; intermediate and pharmaceutical compositions
WO1995002598A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
WO1998017279A1 (en) * 1996-10-25 1998-04-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
WO1998030562A1 (fr) * 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
WO2000040228A2 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
WO2000076505A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (cs) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
IL161786A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015582A1 (en) * 1991-03-01 1992-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
WO1993005042A1 (en) * 1991-09-04 1993-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines; intermediate and pharmaceutical compositions
WO1995002598A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
WO1998017279A1 (en) * 1996-10-25 1998-04-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
WO1998030562A1 (fr) * 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
WO2000040228A2 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
WO2000076505A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
ZA200305271B (en) 2004-10-08
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EE200300275A (et) 2003-10-15
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035669A1 (es) 2004-06-23
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
BR0116052A (pt) 2006-02-21
EE200300270A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
NZ526106A (en) 2004-11-26
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
AU3249702A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526089A (en) 2004-11-26
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
CN1252070C (zh) 2006-04-19
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CN1253452C (zh) 2006-04-26
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
PL366115A1 (en) 2005-01-24
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
AR035665A1 (es) 2004-06-23
AU3248202A (en) 2002-06-18
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
CA2436980C (en) 2011-03-29
NZ526087A (en) 2004-11-26
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
AR035668A1 (es) 2004-06-23
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
ZA200305273B (en) 2004-10-08
CA2436846C (en) 2010-11-16
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
SK287732B6 (en) 2011-07-06
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
AU3951702A (en) 2002-06-18
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
EE200300271A (et) 2003-10-15
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ZA200305270B (en) 2004-08-26
UA74852C2 (en) 2006-02-15
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
NO20032451L (no) 2003-07-16
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
BR0116026A (pt) 2004-12-21
PT1341790E (pt) 2007-05-31
NO326159B1 (no) 2008-10-13
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
US6953804B2 (en) 2005-10-11
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
BR0116032A (pt) 2006-02-21
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AR035666A1 (es) 2004-06-23
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032596L (no) 2003-06-06
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
AR035667A1 (es) 2004-06-23
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
PL361948A1 (en) 2004-10-18
IL156043A0 (en) 2003-12-23
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
IL155884A0 (en) 2003-12-23
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032452L (no) 2003-07-16
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
CN1894244A (zh) 2007-01-10
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
CN1297554C (zh) 2007-01-31
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US6670372B2 (en) 2003-12-30
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
IL155904A0 (en) 2003-12-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
ZA200305275B (en) 2004-10-08
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO20032449L (no) 2003-05-28
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
NO20032473L (no) 2003-05-30
CN1479738A (zh) 2004-03-03
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
TWI222972B (en) 2004-11-01
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
EE200300272A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
AU3951602A (en) 2002-06-18
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
IL155950A0 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303462B6 (cs) Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US20030139441A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
CZ20031593A3 (cs) Substituované imidazopyridiny

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171206