JPS61143354A - コレカルシフエロール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２４Ｒ−もしくは２４８−エピマーまたはその
混合物の形態における２５．２６−デヒドロ−１α、２
４−ソヒドロキシ；レカルシフエロールに関する。更に
本発明は活性成分として上記化合物を含んでなる薬剤調
製物、該化合物の製造方法及び該方法において生ずる新
規な中間体に関する。

本明細書において用いる「低級」なる用語は、炭素原子
１〜８個の直鎖状または分枝鎖状の基を示す、低級アル
キルの例はメチル、エチル、グロビル、イングロビル、
ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘゲチル及びオクチルでおり；
Ｃ３〜・−アルキレンの例はプロピレン、ブチレン、ア
ミレン及びヘキシレンである。アリールの例はフェニル
及び１個またはそれ以上の低級アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノまたにトリフルオロメチルで置換されたフ
ェニルである。

本発明における新規な中間体は式 式中、Ｒは低級アルカノイルもしくはアラルカッイル、
ベンゾイルもしくは置換されたベンゾイル、低級アルキ
ルもしくはアラルキル、フェニルもしくは置換されたフ
ェニル、または基Ｓｉ［（Ｒ”）　　、（Ｒ”）ｉ−ｎ
、ｌもしくは−Ｃ（Ｒ’、Ｒ’、ＯＲ’　）であり、ｎ
は０〜３の整数でｉ、Ｒ”　％　Ｒ’及びＲ１は低級ア
ルキルでＴｏシ　ＨＲはアリールであり、Ｒａは水素ま
たは低級アルキルでおるか、或いはＲ′及び１１は一緒
になってＣ，〜・−アルキレンである、を有している。

本発明の方法に従えば、本発明の化合物は式Ｉの化合物
を脱保膜剤と反応させることによって製造される。

Ｒが低級アルカノイルもしくはアラルカッイルまたはベ
ンゾイルもしくは置換されたベンゾイルである場合、上
記反応を水素化物還元或いは塩基ケン化によって、例え
ば溶媒例えば低級アルカノール、例えばエタノールもし
くは好ましくはメタノール、またはかかるアルカノール
と水との混合物中にて、約−２０〜５０℃、好ましくは
一５〜２０℃の搗就でアルカリ土類金属または好ましく
はアルカリ金属水酸化物によって行うことができる。Ｒ
が低級アルキルもしくはアラルキル、フェニルもしくは
置換されたフェニル、または基−８１（（Ｒ”　）　ｎ
　−（Ｒ１）　ｓ　−ｎ　〕もしくは−Ｃ（Ｒ’　、ｒ
　、ＯＲ勺である場合、該反応を酸または溶媒中のトリ
ー低級アルキルシリルアイオダイド、例えば塩化メチレ
ン中のトリメチルシリルアイオダイドをｈｉいて行うこ
とができる。得られる化合物を普通の方法、例えば高速
液体クロマドグ２フイーによって回収することができる
。

式１の出発物質は次の如くして製造することができる： 第一工程において、２４Ｒ−もしくは２４Ｓ−エピマー
またはその混合物としての１α、２４゜２５−トリヒド
ロキシコレカルシフェロール（以下に化合物Ａと称する
）の１，５．２４−ヒドロキシ基金例えばアシル化によ
って、或いはアセタール、エーテルまたはシリルエーテ
ルとして選択的に保護し、保護された化合物を生成させ
る；このものを以下に化合物Ｂと称する。

アシル化をアルキル、アラルキルもしくはアリールカル
メン酸ハライド、例えば塩化プロピオニル、フェニルグ
ロピオニル、ナフトイルまたは好ましくはアセチル、フ
ェナセチルもしくはベンゾイル、或いは対応する無水カ
ルｌン酸を用いて行うことができる、かかるカルメン酸
ハライドまたは無水物を対応するカルボン酸に、または
カルメン酸中のカルメン酸中℃基性塩の浴液、例えば酢
酸中のｒＤ酢酸トリウムの溶液に溶解することができる
。このアシル化を塩基性溶媒、例えば第三アルキルまた
は芳香族アミン、例えばツインプロピルエチルアミンま
たはルチジン、好ましくはトリエチルアミンまたはピリ
ジン中で、或いは中性補溶媒、例えば炭化水素、芳香族
または塩素化された炭化水素、例えばヘキサン、ペンタ
ン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンまたは１．２−
ジクロロエタン中で行うことができる。アシル化反応に
対する温度は約−２０〜５０℃、好ましくは約−５〜２
５℃である８例えば化合物Ａ及び溶媒の混合物に過剰量
のアシル化剤を徐々に加える１次に得られる混合物を約
−２０〜１０℃で約１７２〜１−１　／　２時間、そし
て室温で１日または２日間攪拌し、次に約−２０〜１０
℃に再冷却し、更に少量の溶媒及び少量の低級アルカノ
ール、例えばエタノールまたは好ましくはメタノールを
加える。

アセタール保護基を生成させるために、（ヒ金物Ａを不
活性溶媒、例えばエーテル、例えばソエチｋｘ−ｆ　ル
４１．（ｆｌテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
または塩化メチレン中にて約−５０〜０℃の温度範囲で
、低級アルキルまたは芳香族ビニルエーテル及び触媒量
の強酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸または塩化水素
酸で処理することができる。

エーテル保護基を生成させるために、化合物Ａを不活性
溶媒、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、また
はエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒ
ドロフ２〕、或いは第三アミン、例えばトリエチルアミ
ンもしくはピリジン中にて約−２０〜１００℃の温度範
囲で、低級アルキル、アラルキルまたはアリールハライ
ド、例えばヨウ化メチルもしくはエチル、臭化ぺ／ツル
もしくはｐ−ニトロベンジル、塩化ｐ−メトキシペンツ
ル、ヨードベンゼンもしくはヨウ化ｐ−二トロフェニル
及び第三アミン、例えば芳香族第三アミン、例えばピリ
ジン、畠−コリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン
で処理することができる。

シリルエーテル保赦基を生成させるために、化合物Ａを
約−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の一度でシ
リルハライド Ｈａｌ−８ｉ［（Ｒ’）ｎ＊Ｒ”）ａ−ｎ〕、例えば塩
化もしくは臭化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ツメチルフェニルシリルもしくはメチルジ
フェニルシリル、またはヨウ化トリフェニルシリル及び
第三アミン、例えば芳香族第三アミン、例えばトリエチ
ルアミン、イミダゾール、ピリジンまたは４−ツメチル
アミノピリジンで処理することができる。適当な溶媒に
は有極性の非プロトン性溶媒、例えばツメチルホルムア
ミド、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン並ひにエーテル、例えばジエチルエーテル及びテ
トラヒドロフランが含まれる。

化合物Ｂを攪拌しながら脱水剤、例えば無機酸ハライド
、例えばオキシハロゲン化硫黄例えば臭化チオニルまた
は好ましくは塩化チオニル；オキシハロゲン化リン、例
えばオキシ臭化リンまたは好ましくはオキシ塩化リン：
有機散ハライド、例えばスルホニルハライド、例えば塩
化メタンスルホニル４Ｌ＜はｐ−トルエンスルホニル；
或いは強酸、例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−）ル
エンスルホン酸、ギ酸または三フフ化ホウ素二一テレー
トとの反応によって式■の化合物に転化することができ
る。適当な溶媒には炭化水素、例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたは
イソオクタンが含まれる。脱水剤としてオキシハロゲン
化硫黄、オキシハロゲン化リンまたはスルホニルハライ
ドを用いる場合１共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）とし
て第三アミンを必要とする。適当なアミンにはトリアル
キルアミン及び芳香族アミン、例えばトリエチルアミン
、ツインプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン及
び８−コリジンが含まれる。この脱水を約−１０〜５０
℃、好ましくは０〜５０℃の温度範囲で行うことができ
る。好ましい脱水剤はべンゼンまたはピリジンの如き溶
媒中の塩化チオニルである１式■の脱水生成物を同様に
普通の方法、例えば溶媒の蒸発によって中間体Ｂ七して
回収することができる。

上記の反応は全て例えば窒素または好ましくはアルゴン
の不活性雰囲気下で行われる。。

本発明の化合物はビタミンＤ一様活性を有し、そして抗
増殖（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）及び分
化（ｄｌｆｆｅｒ＠ｎｔｉａｔｉｏｎ）−誘発作用を示
す、試験管内においてＨＬ−６０細胞に関するこの抗増
殖及び分化−誘発作用を公知の方法、例えば「プログレ
ス・イン・キャンサー・リサーチ・アンド０チエラピー
Ｊ　（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　　１ｎＣａｎｃｅｒ　　Ｒ５
５ｅａｒｃｈ　　ａｎｄ　　Ｔｈ＠ｒａｐｙ）、第２５
巻：マチュレイショ／１１ファクターーアンド嚇キャン
サ−（Ｍａｔｕｒａｔｌｏｎ　　Ｆａｃｔｏｒｓａｎｄ
　　Ｃａｎｃｅｒ）、編集者、ムーア（Ｍ、Ａ、Ｓ。

Ｍｏｏｒｅ）、Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒ＠ｓｓｓ　　Ｎａ　
　Ｙ＠　１９８２：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｓ）　２７
０．５４７〜５４９（１９７７）及びプ２ツド（Ｂｌｏ
ｏｄ）５４．４２９〜４５９（１９７９）に記載された
方法を用いて立証することができる１本発明の化合物の
２４Ｒ−エピマーを用いて得られた結果を次の第１表及
び第２表に示す、 本発明の化合物は抗りル病発生特性（ａｎｔｉ−ｙａｅ
ｈｉｔｏｇｅｎｉｃ　　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）　　を
有し１この特性は、例えばツヤ−ナル・オグψヌートリ
ツション（Ｊａ　　ｏｆ　　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）、第
１０７巻、瀧２．１９４〜１９Ｂ（１９７７）、及びエ
イ１ポリス（Ａｓ　　Ｂｏｒｉｍ）、等、「ビタミンＤ
に関連した化合物の構造−活性関係Ｊ　（Ｓｔｒｕｅｔ
ｕｒｅ−Ａａｔｉｖｉｔｙ　　Ｒ＠１ａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐｓ　　ｏｆＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　　Ｒｅ１ａｔｅｄ　
　ｔｏ　Ｖｉｔａｍｉｎ　　Ｄ）、エンドクリノロジー
・オプ・カルシウム・メタざリズム（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ　　ｏｆ　　ＣａｌｃｉｕｍＭｅｔａｂｏｌ
　ｉ　ａｍ）、２９７〜５２０、ソエイ・エイ１１パー
ソンズ（Ｊａ　　Ａ、Ｐａｒｓｏｎｓ）（編集）−％ラ
ベン０グレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒ＊ｓａ）、−ニー６ヨ
ーク（Ｎ、Ｙ）に記載された如き公知の方法を用いて立
証することができる１本発明の化合物の２４１−エピマ
ー５００ｍ９を用いて、ひな鶏の脛骨灰ににおいて２０
チの増加が測定された。

本発明の化合物は骨多孔症（ｏｓｔｓｏｐｏｒｏｓ１ｇ
八腫瘍及び白血病を処置へる際、並びに該化合物を必要
とする宿主にビタミンＤ活性を与える際に有用である。

本発明の化付物を骨多孔症、腫瘍及び白血病の如き症状
の処置に対して１日当り約（Ｌ１０〜５００μ？範囲の
投薬量で投与することができる。

本化合物を皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、局所的また
は好ましくは経口的に投与することができる０本化合物
を経口投与に対する調製物、例えば錠剤、カプセル剤ま
たはエリキシルに、或いは非経口投与に対する無菌の溶
液または懸濁液に調製物化することができる１本化合物
約１１０〜５００μｍを、裏薬学的に許容し得る賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体、緩衝剤、醸化防止剤、賦形
剤（ｅｘｅｉｐｌｅｎｔ）、例えばリン酸カルシウム、
崩解剤、例えばトウモロコシ殿粉、潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、甘味剤、例えばスクロース、風
味剤、例えばペッツ９−ミントと共に投与単位として配
合することができる１種々な他の物質、例えばコーティ
ング剤、シェラツク（ｓｈ＠１ｌａｃ）、または投与単
位の物理形態を変えるための物質が存在していてもよい
。

実施例　１ メタノール中の２５．２６−デヒドロ−１α。

２４Ｒ−ジヒドロキシコレカルシフエロールー１＊　ｓ
　Ｉ　２４−Ｆジアセテートα０９４ｆ及び１．５チ水
酸化カリウム１１ゴの溶液をアルゴン雰囲気下にて２０
℃で５時間攪拌した。この混合物を水中の氷酢酸によっ
て０℃でｐ）Ｉ値７．５に中和した。残渣を酢酸エチル
及び水量に分配させた。

有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。この混合物を濾過し、そして蒸発乾固させた。こ
の残渣をシリカグル上で、酢酸エチル−ヘキサンを用い
て、クロマトグラフィーによって精製し、２，５＠２６
−デヒドロ−１α。

２４Ｒ−ソとドロギシコレ力ルシフエロール（ＬＯ２９
Ｆを得た、［ａｌ　Ｄ　＝＋５ａ７゜（Ｃα５２　、Ｃ
Ｈ，Ｏｎ　）　ｅ 出発物質は次の如くして製造することができた＝１、ａ
）１α、２４Ｒ，２５−）ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールα１００を及ヒドリエチルアミン１０ｍの混合物
に０℃で無水酢酸７．６−を加えた。この混合物をアル
ゴン雰囲気下に°ＣＯ℃で１時間及び２３℃で２９時間
攪拌した。混合物を０℃に再冷却し、トリエチルアミン
１０−及びメタノール１０−を加えた。混合物を蒸発乾
固させ、１α、２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール−１，５，２４−トリアセテートα１２８ｔ
を得た、〔αコＤ＝＋９．６°（Ｃα２７、ＣＨＣｌ５
）ｓ １、ｂ）実施例１．ａ）と同様の方法において、１α、
　２４　Ｓ　、　２５−　）　＋７ヒドロキシコレカル
シフエロールを１α、２４ｓ、２５−）ジヒドロキシコ
レカルシフェロール−’＊５＊２４−）リアセテートに
転化した。

１、ｃ）実施例１６ａ）と同様の方法において、１α、
２４Ｒ（またはＳ）、２５−）リヒドロキシコレカルシ
フエロールヲトリエチルアミン中の塩化トリメチルシリ
ル５当量で処理したＳ＠、１α、２４Ｒ（ｉたはＳ）、
２５−）ジヒドロキシコレカルシフェロール−１，５，
２４−ト！Ｊス（トリメチルシリル）−エーテルを得る
ことができた。

１、ｄ）実施例１．ａ）と同様の方法において、１α、
２４Ｒ（またはＳ）、２５−トリヒドロキシコレカルシ
フェロールをヒリソン中の過剰量の臭化ベンジルで処理
した場仕、１α、２４Ｒ（またはＳ）、２５−）ジヒド
ロキシコレカルシフェロール−１，５，２４−）リペン
ソルエーテルを得ることができた。

１．０）ベンゼン４．５４及びビリノン５．Ｏｄ中の実
施例１．ａ）の生成物ＩＬ０９７　Ｆの溶液にアルゴン
雰囲気下にて０℃で、ベンゼン中のα４５Ｍ塩化チオニ
ル１．ｏ５ｒｎｔを滴下した。混合物を０℃で　　−１
時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２〇−中に０
℃で注いだ、生成物を酢酸エチルで抽出して単離した。

有機相を順次、水及び飽和塩水で洗浄した。有機相を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。こ
の溶液を蒸発乾固させ、２５．２６−デヒドロ−１α、
２４Ｒ−ジヒドロキシコレカルシフエロールー１，５．
２４−トリアセテートα０９３ｔを得た、 （ａ〕２５＝＋５．５°（Ｃα４０、ＣＨＣｌ、）。

１６ｆ）実施例１．ｅ）と同様の方法において、１αｍ
　２４　Ｓ　、　２５−　）　ジヒドロキシコレカルシ
フェロール−１，５，２４−）リアセテートを２５．２
６−デヒドロ−１α、２４Ｓ−ジヒドロキシコレカルシ
フエロール−１，５，２４−トリアセテートに転化した
う 実施例　２ 実施例１と同様の方法において、２５．２６−デヒドロ
−１α、２４Ｓ−ジヒドロキシコレカルシフエロール−
１，５，２４−）リアセテートを２５．２６−デヒドロ
−１α、２４Ｓ−ソヒドロキシカルシフエロールに転化
した。

下記の調製物の実施例において、本発明の化合物を２４
Ｒ，２４Ｓまたは２４（Ｒ，Ｓ）型において用いること
ができる。

実施例　Ａ 項成分　　　　　η／實剤 １、　本発明の化合物　　　　　α０２５　　　　（Ｌ
ｌ　　　　（Ｌ５Ｚ　ラクトース　　　　　　１５Ｚ９
７５　　１５７．９　　１５７．５五　微結晶性セルロ
ース　　２α０００　　２ａ０　　２ａ０歳　変性殿粉
　　　　　　　２α０００　２α０　２ａ０合計２０Ｉ
１０００　２０α０２０αＯｑ項１〜４ｔ−混合し、そ
して必要に応じて粉砕する。この混合物を項５の添加後
、粉石卆し、そして圧縮して錠剤にする、 実施例　Ｂ ａ）項　成　分　　　　　　　グ／カプセルｔ　本発明
の化合物　　　（ＬＯ２５１１１（Ｌ５２　ラクトース
　　　　１５９．９７５　　１５９．９　　１５９．５
五　変性殿粉　　　　　　２１０　　　２α０　　２α
０“４　タルク　　　　　　　２（Ｌｏ　　　　　２ａ
Ｏ２ａ０合計Ｚａａσａｎ　　２（ｌα０　２０１：Ｌ
Ｄ岬アルコール中の項１の溶液を項２及び５の混合物上
に噴霧する。−夜乾燥した後、混合物をふるいに通し、
メルクと混合し、そしてカプセルに充填する。

ｂ）碧　成　分　　　　　　■／カプセル剤１、本発明
の化合物　　　α０２５　　　　［ＬＩ　　　　ＩＩＬ
５λポリエチレン グリコール４００　４０α０　　　４０α０　４０α〇
五　グチル化された ヒドロキシ アニソール　　　　　　ａ２　　　　　　α２　　　α
２４　、ｐｚルミチン鈑 アスコルビル　　　　　１．０　　　　　１．０　　　
１．０項１を窒素雰囲気下にて、環２中の項５及び項４
の溶液に溶解する。この液体を軟質カプセル中に充填す
る。

Ｃ）項成分　　　　　　　　　　儀シ／カラ昏乞５し剤
１、本発明の化合物　　　　（ＬＯ２Ｓ　　　　（１１
［１５＆パルミチン敵 アスコルビル　　　　　　ｔｏ　　　　　　ｔ、ｏ　　
　　ｉ、。

項２及び５の加温した混合物に窒素雰囲気下で項４、項
５、次に項１を加える。この混合物を硬質カプセルに充
填する。

ｄ）項　成　分　　　　　　　１１９／カプセル剤１、
　本発明の化合物　　　　α０２５　　α１　　　α５
項５及び６を項２及び５の加温した混合物に溶解する９
次に項１を窒素気流下で溶解する。

この混合物を硬質カプセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、殊に２４Ｒ−エピマーとしての２５，２６−デヒド
   ロ−１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロール。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは低級アルカノイルもしくはアラルカノイル、
   ベンゾイルもしくは置換されたベンゾイル、低級アルキ
   ルもしくはアラルキル、フエニルもしくは置換されたフ
   エニル、または基−Ｓｉ〔（Ｒ＾１）＿ｎ−（Ｒ＾２）
   ＿３＿−＿ｎ〕もしくは−Ｃ（Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＯＲ＾
   ５）であり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ＾１、Ｒ＾４
   及びＲ＾５は低級アルキルであり、Ｒ＾２はアリールで
   あり、Ｒ＾３は水素または低級アルキルであるか、或い
   はＲ＾４及びＲ＾５は一緒になつてＣ＿３〜Ｃ＿■−ア
   ルキレンである、の化合物。 ３、殊に２４Ｒ−エピマーとしての２５，２６−デヒド
   ロ−１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロール−
   １，３，２４−トリアセテートである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４、ビタミンＤ活性を与える薬剤としての特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５、腫瘍及び白血病に対する薬剤としての特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ６、活性成分として特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を含有することを特徴とする薬剤調製物。 ７、特許請求の範囲第２項記載の化合物を脱保護剤と反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   化合物の製造方法。 ８、特許請求の範囲第６項記載の薬剤調製物、殊にビタ
   ミンＤ活性或いは腫瘍及び白血病に対する活性を与える
   調製物を製造する際に特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の使用。