Verfahren zur Herstellung von 17-Oxy-20-keto-steroidenu Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 17 - Oxy- 20 - keto- steroiden. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 17(20)-Stellung ungesättigtes Steroid, das am 20ständigen C-Atom ein Wasserstoffatom besitzt und ein 21 ständiges C-Atom enthält,
mit Osmium- tetroxyd und einem organischen Jodoxyd umsetzt und das erhaltene 17a-Oxy-20-keto-steroid vom Re aktionsgemisch abtrennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht eine Herstellung von 17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy- steroiden der Pregnanreihe, von Cortison, Hydro- cortison, <B>11</B> -Epihydrocortison und 17-Oxy-11-desoxy- corticosteron sowie deren Ester, ferner eine verbes serte Endausbeute an 17-Oxy-20-keto-steroiden in bezug auf die Reaktionszeit wie auch auf die ver wendete Menge Osmiumtetroxyd.
Die Verwendung von Osmiumtetroxyd zur Um wandlung einer Verbindung mit Doppelbindung in ein Glykol ist eine bekannte Reaktion. Bei dieser Reaktion lagert sich das Osmiumtetroxyd an die Dop pelbindung an und bildet einen cyclischen Osmium säureester, welcher bei Hydrolyse - gewöhnlich mit wässrigem Natriumsulfit - ein Glykol ergibt.
Die Anwendung dieser Reaktion auf Steroide wurde be reits in den USA-Patenten Nrn. 2265143, 2275790, 2492194 und 2493780 beschrieben, nach denen man Pregnansteroide mit ungesättigter Seitenkette mit gewöhnlich einer äquimolaren Menge Osmiumtetroxyd oxydierte und durch anschliessende Hydrolyse mit wässrigem Natriumsulfit ein Glykolsteroid herstellte.
Aus der Beschreibung von USA-Patent Nr. 2493 780 geht ausserdem hervor, dass sich Wasserstoffperoxyd mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd ver wenden lässt. Ähnliche Hydroxylierungsreaktionen mit einer Verbindung mit Doppelbindung, Wasser stoffperoxyd und einer katalytischen Menge eines Metalloxyds sind in den USA-Patenten Nrn. 2 373 942, <B>2402566,</B> 2414385 und 2,437648 beschrieben.
Die Oxydation von ungesättigten Steroiden der Pregnanreihe mit Osmiumtetroxyd und bestimmten Oxydationsmitteln ist in Fachkreisen ebenfalls be kannt. Prins und Reichstein berichten in Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942),
dass man bei der Oxy dation des cyclischen Osmiumsäureesters eines Steroids mit ungesättigter Seitenkette mit Chlorsäure ein Oxyketosteroid erhält und bei der Hydrolyse des Osmiumsäureesters mit wässrigem Natriumsulfit das Glykolsteroid entsteht. Miescher und Schmidlin, Helv. Chim. Acta, 33, 1840 (1950)
verwendeten anstelle von Chlorsäure Wasserstoffperoxyd als Oxy dationsmittel für den steroidalen Osmiumsäureester und führten in USA-Patent Nr. 2 668 816 an, dass sich auch Alkylperoxyde und Persäuren verwenden lassen. Bei dieser Reaktion erzielt man jedoch ausserordent lich geringe Ausbeuten pro Zeiteinheit, und zur Er zielung einer maximalen Ausbeute von etwa 48 werden etwa 48 bis 96 Stunden oder mehr benötigt.
Miescher und Schmidlin führten in USA-Patent Nr. 2 662 854 an, dass die Reaktion durch Licht katalysiert wird, aber auch dann steigt die Reaktions geschwindigkeit nur wenig an. In ihren Beispielen sind z. B. Reaktionszeiten zwischen 20 und 48 Stun den oder mehr angegeben.
EMI0002.0001
<I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb> Mengenverhältnis <SEP> Mengenverhältnis <SEP> Reaktions- <SEP> Ausbeute
<tb> Oxydationsmittel <SEP> des <SEP> Steroids <SEP> des <SEP> Produkts <SEP> zum <SEP> zeit <SEP> an
<tb> zu <SEP> 0s04 <SEP> Nebenprodukt <SEP> (Std.) <SEP> Produkt
<tb> Prins <SEP> und <SEP> weniger
<tb> Reichstein <SEP> Chlorsäure <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 0,45: <SEP> 1 <SEP> 72 <SEP> als <SEP> 25"")
<tb> Miescher <SEP> und <SEP> H202, <SEP> Alkylperoxyde,
<tb> Schmidlin <SEP> Persäuren <SEP> 14:
<SEP> 1 <SEP> <B>1,8:</B> <SEP> 1 <SEP> 20-80 <SEP> 48" <SEP> "i
<tb> Vorliegende <SEP> mehr <SEP> als
<tb> Erfindung <SEP> organ. <SEP> Jodoxyd <SEP> <B>1000:</B> <SEP> 1 <SEP> <B>3,6:</B> <SEP> 1 <SEP> 1-10 <SEP> 6W,, Tabelle 1 zeigt die Unterschiede zwischen den bisher üblichen Oxydationsverfahren und der Oxy dation der vorliegenden Erfindung. Beim erfindungs gemässen Verfahren ist das Gewichtsverhältnis des Ausgangssteroids zu Osmiumtetroxyd viel höher als das bei den bisher üblichen Verfahren, das Mengen verhältnis von Produkt zu Nebenprodukt ist höher und die Reaktionszeit kürzer. Ausserdem erhöht sich die Ausbeute an Oxyketosteroid um 40% gegen über der bei den bisherigen Verfahren erzielten besten Ausbeute.
Während die Reaktion eines ,J 17(20)- Steroids mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd eine träge Reaktion ist, welche zur Vollendung min destens 20 Stunden oder mehr benötigt, vollzieht sich die Reaktion eines J 17 (20) -Steroids mit Osmium- tetroxyd und einem organischen Jodoxyd normaler weise in weniger als etwa 8 Stunden und manchmal in weniger als 2 Stunden. Obwohl manchmal eine längere Reaktionszeit als 2 Stunden erforderlich ist, übersteigt die Gesamtzeit selten 8 Stunden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren ist die Verwendung von Licht als Reaktionskatalysator nicht erforderlich, da die Reaktion mit gleicher Leichtig keit auch in vollkommener Dunkelheit vor sich geht. Es wurde jedoch gefunden, dass Pyridin oder ein ähn liches aromatisches tertiäres N-heterocyclisches Amin zum Reaktionsgemisch die Reaktion manchmal kata- lysiert. Der Zusatz eines solchen aromatischen N- heterocyclischen Amins, z.
B. Collidin, Picolin, Luti- din, scheint die Ausbeute des gewünschten Produk tes zu verbessern und die Reaktionsgeschwindigkeit manchmal zu erhöhen. Gewöhnlich reicht ein Zu satz von etwa ein bis zehn Moläquivalenten Pyridin zur Erzielung einer katalytischen Wirkung.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwen deten Oxydationsmittel sind organische Jodverbin- dungen mit mindestens einem an das Jodatom ge bundenen titrierbaren Sauerstoffatom. Die Anwesen heit eines titrierbaren Jodoxydsauerstoffatoms lässt sich auf übliche Weise mit KJ-Säure und Natrium- thiosulfat bestimmen.
Bekannte Beispiele für diese Jodoxyde sind Jodoso-, Jodyl- und jodoxyverbin- dungen sowie deren Salze. Der in der vorliegenden Anmeldung gebrauchte Ausdruck Jodoxyde um schliesst jedoch nicht die Jodoniumverbindungen, da die Oxygruppe der Jodoniumverbindungen ionischer Natur ist und daher nicht direkt an das Jodatom gebunden ist, sondern nur in ionischer Verbindung mit ihm steht.
Bei den Jodosoverbindungen ist an das Jodatom ein Sauerstoffatom gebunden; die Jodoxy- verbindungen besitzen zwei gebundene Sauerstoff- atome. Ein ausgezeichnetes Nachschlagewerk über diese Jodoxyde ist Willgerodts Die organischen Verbin dungen mit mehrwertigem Jod,>, F. Enke, Stuttgart (1914). In dieser Schrift werden viele Jodoxyde be schrieben.
Weitere einschlägige Literatur umfasst R. Sandin's Organische Verbindungen mit mehr wertigem Jod , Chem. Rev., 32, 249 (1943); Sidg- wick's Chemische Elemente und ihre Verbindungen , Bd. Il, 1243-1260, Oxford Univ. Press (1950); J. Chem. Soc., 1935, 1669, v. Mason u. a. In der letztgenannten Schrift werden die Jodylverbindungen beschrieben.
Aus diesen Schriften geht hervor, dass sich Jod- oxyde aus Aryljodverbindungen oder andern Vinyl- jodiden herstellen lassen, deren Doppelbindung eben falls in irgendeiner Weise, z. B. durch Halogenierung, modifiziert ist, wie z. B. bei a-Chlor-jod-äthylen, Chlor-jod-fumarsäure oder a-Chlor-jod-acrylsäure.
Beispiele für bekannte Aryljodoxyde sind Jodoso- benzol, Phenyljodosoacetat, Diphenyljodylhydroxyd und Acetatphenyljodosopropionat, Jodoxybenzol, die ringalkylierten Jodoso- und Jodoxybenzole und die Oxyde von Jodnaphthylen, Jodbenzochinon und Jod- anthrochinon, Jodbenzoesäure, Jodbenzolsulfonsäure,
Jodbenzaldehyd, Jodbenzophenon, Jodsalicylsäure <B>USW.</B>
Die beim Verfahren der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendeten organischen Jodoxyde sind die carbocyclischen Aryljodoxyde. Von diesen bevor zugt man die Aryljodosoverbindungen, z. B. Jodoso- benzol und Phenyljodosoacetat, mit denen sich be sonders gute Ergebnisse erzielen lassen.
Die Jodoxy- verbindungen sind grösstenteils in organischen Lö sungsmitteln sehr unlöslich und gewährleisten daher gewöhnlich nicht so zufriedenstellende Ergebnisse hinsichtlich Reaktionsgeschwindigkeit und!oder Aus beute an 17-Oxy-20-keto-produkten wie die ent sprechenden Jodosoverbindungen.
Die bevorzugten Aryljodosoverbindungen lassen sich gewöhnlich durch Reaktion irgendeines Aryljod- dichlorids mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, herstellen. Die Aryljodososäuresalze lassen sich durch Reaktion eines Aryljodids mit der ausgewählten orga nischen Persäure herstellen. Die Jodoxyverbindun- gen werden durch Sieden der entsprechenden Jodoso- verbindungen in Wasser oder durch Oxydation eines Aryljodids mit z.
B. Caroscher Säure hergestellt. Die Jodylhydroxyde lassen sich durch 1,5stündige Re aktion einer Aryljodoxyverbindung mit zwei Mol- äquivalenten Natriumhydroxyd in einer einnormalen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd bei 0 C her stellen (s.
Mason [loc. cit.]). Die Salze der Aryl- jodyloxyverbindungen werden durch Ausfällen des Aryljodylhydroxyds als Carbonat und Reaktion des Carbonats mit der ausgewählten Säure hergestellt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Ausgangssteroid vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. tertiärem Butylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydro- furan oder dergleichen gelöst und mit dem Osmium- tetroxyd und dem organischen Jodoxyd vermischt. Der Zusatz von Osmiumtetroxyd kann vor oder nach der Zugabe des organischen Jodoxyds erfolgen.
Vor zugsweise setzt man das Osmiumtetroxyd und das organische Jodoxyd in Lösungen mit dem gleichen Lösungsmittel zu, welches als Medium für die Reak tion verwendet wird.
Die bei der Reaktion verwendete Menge Osmium- tetroxyd kann weitgehend schwanken, z. B. zwischen 0,2 Moläquivalenten und 0,001 Moläquivalenten. Vorzugsweise verwendet man jedoch nicht mehr als 0,05 Moläquivalente. Bei Verwendung von etwa <B>0,001</B> bis 0,05 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd ist es möglich, hohe Ausbeuten des gewünschten Pro duktes zu erzielen und das restliche Osmiumtetroxyd mit Leichtigkeit zu entfernen; z.
B. durch Behand lung des Reaktionsproduktes mit einem Fällmittel für Osmiumtetroxyd, wie z. B. Natriumsulfit, ohne längeres Erhitzen oder Mischen. Auf diese Weise erzielt man ohne wesentliche Entacylierung irgend einer Acyloxygruppe eine hohe Ausbeute des Pro duktes mit verbesserter Farbe und Zusammensetzung.
Die zur Herstellung eines 17-Oxy-20-keto-steroids theoretisch benötigte Menge des organischen Jodoxyds beträgt pro Mol des während der Reaktion hergestellten Osmiumsäureesters zwei Oxydationsäquivalente. Es zeigte sich jedoch, dass beim erfindungsgemässen Ver fahren zur Erzielung einer vollkommenen Reaktion manchmal etwas mehr als die theoretische Menge des organischen Jodoxyds erforderlich ist. Zur Erzielung optimaler Ergebnisse beim erfindungsgemässen Ver fahren ist daher gewöhnlich die Verwendung eines Überschusses des organischen Jodoxyds über die theo retische Menge erforderlich. So erhält man z. B.
optimale Ergebnisse gewöhnlich bei Verwendung von zwischen etwa 2,2 und etwa 2,75 Oxydationsäqui valenten des organischen Jodoxyds, bezogen auf das Ausgangssteroid. Bei Verwendung geringerer Mengen Jodoxyd wird die Ausbeute gewöhnlich durch un vollkommene Reaktion beeinträchtigt. Mengen von mehr als etwa 2,75 Moläquivalenten lassen sich in vielen Fällen ohne Beeinträchtigung der Ausbeute verwenden; gewöhnlich sind höhere Mengen jedoch unerwünscht, insbesondere bei Oxydation eines 3- Keto-,1 -1,17(20)_21-acyloxy-steroids bei dem die d \t- 3-Ketogruppe unversehrt bleiben soll.
Bei derartigen Steroiden wurde beobachtet, dass grosse Überschüsse Jodoxyd manchmal dazu neigen, den A-Ring zu zer setzen, wenn die überschüssige Menge nicht vor ihrem Umsetzen zerstört wird, so dass eine sekundäre Reak tion eintritt, welche die Gesamtausbeute des ge wünschten d-1-3,20-Diketo-17a-oxy-21-acyloxy- steroids beeinträchtigt.
Falls erwünscht, kann man das Jodoxyd dem Ge misch aus dem Steroid und dem Osmiumtetroxyd langsam zusetzen, z. B. während einer Zeit von meh reren Minuten bis mehreren Stunden. In den meisten Fällen jedoch lässt sich das Jodoxyd zu Beginn der Reaktion ohne nachteilige Wirkung auf die Ausbeute des erwünschten Produktes auf einmal zusetzen. Der Verlauf der Oxydationsreaktion lässt sich durch Ti- trieren aliquoter Proben hinsichtlich restlichem Jod- oxyd leicht bestimmen.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwi schen etwa 15 und etwa 301 C; es lassen sich jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwen den, z. B. zwischen etwa -10 und etwa + 70 C. Der Zweckmässigkeit halber verwendet man gewöhn lich Raumtemperatur. Optimale Ausbeuten des gewünschten Produktes erhält man gewöhnlich auch bei Raumtemperatur. Wird jedoch bei der Reaktion eine besonders kleine Menge Osmiumtetroxyd ver wendet, z. B. unterhalb etwa 0,002 Moläquivalente, bezogen auf das Ausgangssteroid, so kann eine Re aktionstemperatur von etwas über Raumtemperatur, z. B. 45 , erwünscht sein.
Anstelle der oben erwähnten Lösungsmittel lässt sich auch jedes andere inerte Lösungsmittel verwen den, welches die Reaktionsteilnehmer löst. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetra- hydrofuran, tertiärer Butylalkohol, tertiärer Amyl- alkohol, Äthanol und Methanol. Vorzugsweise soll das Lösungsmittel niedrig genug sieden, damit es sich durch Destillation unter herabgesetztem Druck bei oder unterhalb Raumtemperatur entfernen lässt.
Der Zusatz von verhältnismässig kleinen Mengen Wasser zum Reaktionsgemisch setzt die Ausbeute an 17a-Oxy-20-keto-steroid meist nicht wesentlich herab; theoretisch sollte jedoch die Erzeugung des 17,20-Glykol-Nebenproduktes im Reaktionsgemisch in direktem Verhältnis zu dem anwesenden Wasser stehen. Die meistens vorhandene Feuchtigkeit falls die Reaktion nicht unter wasserfreien Bedin gungen durchgeführt wird - reicht aus, um bedeu tende Mengen des stärker polaren Nebenproduktes zu erzeugen, das heisst etwa 15 bis 35%. Diese Aus beute scheint jedoch durch den Zusatz von mehr Wasser zur Reaktion nicht wesentlich beeinflusst zu werden.
Ein weiteres Nebenprodukt der erfindungs- gemässen Oxydationsreaktionen sind die 17-Keto- steroide. Diese Steroide erweisen sich jedoch als das Produkt der Reaktion des 17,20-Glykolneben- produktes mit dem als Oxydationsmittel verwendeten Jodoxyd. Die Ausbeute an Nebenprodukt wird daher als Ausbeute an stärker polarem Produkt bezeich net und stellt die vereinigte Ausbeute an Glykol und 17-Keto-steroiden dar, da die 17-Keto-steroide offen sichtlich das Oxydationsprodukt eines Teils des wäh rend der Reaktion erzeugten Glykols sind.
Bei Verwendung eines Aryljodosoacylats, zu mindest eines Aryljodosoacetats, als Oxydationsmittel, scheint Wasser jedoch zur Erzielung befriedigender Ergebnisse notwendig zu sein. Bei einer Reaktion, bei der kein Wasser zugesetzt wurde, hatte sich die Reaktion innerhalb 48 Stunden noch nicht zur Hälfte vollzogen. Es zeigte sich, dass in diesem Fall der Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Wasser, bezogen auf das Aryljodosoacylat, vorteilhaft war, da die Reaktion nach Zusatz von Wasser mit nor maler Geschwindigkeit vor sich ging.
Die Ausgangssteroide für das erfindungsgemässe Verfahren umfassen <B>-1</B>17 (20)-Steroide mit einem 20 Wasserstoffatom und einem 21-Kohlenstoffatom. Zu diesen Steroiden gehören solche, welche eine 17- Äthyliden-, Propyliden-, Alkyliden-, ss-Brom-äthy- liden-, ss-Alkoxy-äthyliden-, z.
B. ss-Methoxy-äthy- liden-, f-Oxy-äthyliden-, ss-Acyloxy-äthyliden-, z. B. ss-Acetoxy-äthyliden-, ss-Chlor-äthyliden-, Carbo- alkoxymethyliden-, z. B. Carbomethoxymethyliden- Nebenkette, usw. enthalten.
Vorzugsweise sind so wohl das Cyclopentanpolyhydrophenanthrenradikal als auch das Acylradikal frei von Substituenten oder Gruppen, welche unter den Verfahrensbedingungen von Osmiumtetroxyd angegriffen werden. Vorzugs weise sollte das Ausgangssteroid entweder gesättigt sein oder nur eine an eine 3-Ketogruppe gebundene ungesättigte -Gruppe enthalten.
In ähnlicher Weise ist es von Vorteil, wenn die bevorzugten Aus- gangssteroide nur gesättigte Acylgruppen enthalten, denn Doppelbindungen im Kern oder im Acylradikal werden manchmal ebenfalls von Osmiumtetroxyd und dem organischen Jodoxyd angegriffen. Ausserdem kann der Kern des Ausgangssteroids vorzugsweise eine Oxy-, Keto-, Acyloxy-, Kohlenwasserstoffoxy-, z.
B. Methoxy-, Octyloxy- usw., Benzyloxy-, Ha logen- oder Oxydogruppe oder -gruppen an den 3-, 6-, 9-,<B>11-</B> und 12- oder andern Stellungen des Kerns aufweisen und von den an Kohlenstoffatom 10 und 13 gebundenen Methylgruppen kann eine oder auch beide anwesend sein oder nicht.
Von den Ausgangssteroiden der vorliegenden Er findung bevorzugt man die oben erwähnten, ' 17 (20)- 21-Acyloxysteroide der Pregnanreihe. Diese Steroide lassen sich durch folgende Formel
EMI0004.0064
darstellen, in der Ac das Acylradikal einer organi schen Karbonsäure mit vorzugsweise ein bis ein schliesslich 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbeson- dere das Acylradikal einer nieder-aliphatischen Kar bonsäure, insbesondere Essigsäure,
und in der St ein Cyclopentanpolyhydrophenanthrenradikal bedeutet, welches durch eine Doppelbindung an Kohlenstoff atom 17 an die oben erwähnte Seitenkette gebunden ist. Unter diesen bevorzugten Ausgangssteroiden, nämlich den J 1 < < \-'(> -21-Acyloxy-steroiden der Pregnanreihe werden folgende ganz besonders bevor zugt: die 3-oxydierten-J17( 0)-21-Acyloxy-steroide der Pregnanreihe, wie z.
B. 3a- und 3ss-Oxy-21- acetoxy-17(20)-pregnen, 3a,21- und 3ss,21-Diacetoxy- 17(20)-pregnen, 3a,11/3- und 3/3,11/3-Dioxy-21- acetoxy-17(20)-pregnen-, 21 -Acetoxy-17(20)-preg- nen-3-on, 21-Acetoxy-17(20)-pregnen-3,11-dion, llss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, lla- Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, 21-Acet- oxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion,
21-Acetoxy- 4,9(11)-17(20)-pregnatrien-3-on und andere 21- Acyloxy-ester der oben erwähnten Verbindungen und dgl., deren 21-Acyloxygruppe z.
B. eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Dimethylacet- oxy-, Trimethylacetoxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Octanoyloxy-, ss-Cyclopentyl-proprionyloxy-, Diäthyl- acetoxy-, Benzoxy-, Phenylacetoxy-, Phenylpropionyl- oxy-, Succinoyloxy-,
Phthaloyloxygruppe oder der gleichen ist. Hervorragend nützliche Ausgangssteroide sind jene, die sich durch folgende Formel darstellen lassen: CH;: O-Ac
EMI0004.0121
in welcher Ac das Acylradikal einer organischen Kar bonsäure, vorzugsweise einer niederaliphatischen Säure, insbesondere Essigsäure, bedeutet und R ein Wasserstoffatom, a-Hydroxyl-, /3-Hydroxylgruppe oder ketonischen Sauerstoff (= O) bedeutet;
denn diese Steroide lassen sich unter Verwendung des er findungsgemässen Verfahrens leicht in die physiolo gisch aktiven Nebennierenrindenhormone Cortison (Kendall's Substanz E) und Hydrocortison (Kendall's Substanz F) umwandeln. Ebenso bevorzugt man die d l-Analoga der durch Formel 1I dargestellten Ver bindungen, in welchen R eine ss-Oxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet.
Diese Verbindungen lassen sich nach dem oben beschriebenen Verfahren in J 1 Hydrocortison bzw. d l-Cortison umwandeln. So erhält man z. B. durch Reaktion von 21-Acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3,11-dion mit Osmiumtetroxyd und einem organischen Jodoxyd nach dem erfindungs gemässen Verfahren Cortisonacetat. Nach dem glei chen Verfahren lässt sich 1 lss-Oxy-21-acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on in 11P',17a-Dioxy-21-acet- oxy-4-pregnen-3,20-dion (Hydrocortisonacetat) um wandeln.
11 a-Oxy-21-acetoxy-4,17(20) -pregnadien- 3-on lässt sich auf ähnliche Weise in lla,17a-Dioxy- 2 i-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion umwandeln, das sich mit Chromsäure leicht zu Cortisonacetat oxydieren lässt (USA-Patent Nr. 2 602 769 von Murray und Peterson vom B.
Juli 1952) und 21-Aeetoxy-4,17(20)- pregnadien-3-on lässt sich auf ähnliche Weise in das physiologisch aktive 17a-Oxy-21-acetoxy-4-pregnen- 3,20-dion umwandeln. Da viele physiologisch aktive Steroide eine 17a-Oxy-20-ketogruppe besitzen, ge währleistet das erfindungsgemässe Verfahren eine wirksame Methode zur Umwandlung von 417(20)- Steroiden in Steroide, welche mindestens einen Teil der zur Erzeugung eines physiologisch aktiven Steroids erforderlichen Struktur besitzt.
Da zur Ein führung einer j4-3-Ketogruppe und die Einführung eines<B>11</B> -Sauerstoffatoms in den Steroidkern und für die Entfernung inaktivierender Gruppen aus dem Kern viele Syntheseverfahren bekannt sind, können auch andere Steroide neben den durch Formel I1 dargestellten mit Hilfe des erfindungsgemässen Ver fahrens leicht in physiologisch aktive Steroide um gewandelt werden.
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungs gemässe Verfahren verwendeten A i7'0) -21-Acyloxy- steroide lassen sich auf verschiedene Arten herstellen. So erhält man z. B. durch Anwendung der Dimroth- reaktion (Dimroth, Berichte<B>7113,</B> 1334 [1938]) bei 17/3-Oxy-20-pregnen-steroiden 21-Oxy-, 21-Acetoxy- oder 21-Brom-17(20)-pregnen-steroide, welche sich nach den in Fachkreisen bekannten Verfahren in andere 21-Acyloxy-steroide umwandeln lassen (S.
Se- rini, Brit. Patent Nr.213630, Berichte<B>7113,</B> 1313, <B>1</B>362 [1938]; USA-Patent Nrn. 2267258; 2305727; Brit. Patent Nr. 467790; Miescher u. a., Helv. Chim. Acta 22, 120, 894 [1939]; Ruzicka und Mueller, Ibid. 22, 416, 755 [1939]).
Ausserdem lassen sich diese Ausgangssteroide nach den im vorliegenden Patent und im USA-Patent Nr. 2774776 von Hogg, Lincoln und Beal beschriebenen Verfahren herstellen.
Da es gewöhnlich vorteilhaft ist, das Osmium von dem steroidalen Reaktionsprodukt abzutrennen, be handelt man das Reaktionsgemisch gewöhnlich mit einem Mittel, wie z. B. Natriumsulfit, Schwefelwas- .,erstoff oder dergleichen, welches in der Lage ist, das Osmium zu entfernen, so dass das Osmium als freies Osmium oder als ein unlösliches Salz des zugesetzten Anions ausgefällt wird. Hierzu war es bisher üblich, das Reaktionsgemisch mit wässrigem Natriumsulfit bei erhöhten Temperaturen, z. B. der Rückflusstemperatur des Gemisches, zu erhitzen.
Unter diesen Bedingungen wird eine Acetatgruppe im Reaktionsprodukt mindestens teilweise hydrolysiert, und zur Erzeugung eines vollkommen acetylierten Reaktionsproduktes wird eine erneute Acetylierung erforderlich.
Unter Anwendung der bevorzugten Bedingungen der vorliegenden-Erfindung wird das Reaktionspro- dukt bei Raumtemperatur oder niedrigerer Tem peratur unter Entfernung des Osmiums vom Reak tionsgemisch mit wässrigem Natriumsulfit gemischt. Unter diesen Bedingungen bleibt eine Acetat- oder andere leicht hydrolysierbare Estergruppe im Mole kül unversehrt, und die bei Durchführung des bisher üblichen Verfahrens erforderliche erneute Vereste- rungsstufe wird nicht benötigt. Dabei erzielt man eine erhöhte Ausbeute an steroidalem Produkt.
Verwendet man eine niedrige Konzentration von Osmiumtetroxyd im Reaktionsgemisch, z. B. weniger als etwa 0,05 und manchmal sogar nur 0,001 Mol- äquivalente, bezogen auf das Ausgangssteroid, so wird bei Beendigung der Reaktion eine unbedeutende Menge des Reaktionsproduktes als Osmiumsäure- ester gebunden. Ist also die Anwesenheit von Osmium im Reaktionsgemisch nicht unerwünscht, so kann bei Verwendung der bevorzugten niedrigen Konzentra tionen von Osmiumtetroxyd im Reaktionsgemisch die Hydrolysestufe wegfallen, so dass die Reaktion weiter vereinfacht wird.
Die bei der Durchführung der bisher üblichen Verfahren erzielte ausserordentlich langsame Reaktion gestattet nicht die Verwendung derartig niedriger Konzentrationen von Osmium- tetroxyd. Da die Lieferung von Osmiumtetroxyd etwas beschränkt und Osmium giftig und gefährlich ist, erleichtert die Verwendung solcher sehr niedriger Konzentrationen die Durchführung des Verfahrens in grossem Massstab.
<I>Präparat 1</I> 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-carbon- säuremethylester Einem Gemisch aus 6,4 cm?, Methanolnatrium- methoxyd, 0,90 cm s absolutem Äthanol und 40 cm33 trockenem Benzol, welches vorher destilliert wurde, bis sich 16 cm3 Destillat gesammelt hatten, und an schliessend abgekühlt wurde, setzte man 4,6 cm3 Äthyloxalat und eine Lösung aus 6,56 g 11-Keto- progesteron in 76 cm-- trockenem Benzol zu.
Die Lösung trübte sich, und es bildete sich ein gelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Mi nuten lang gerührt; danach setzte man 110 cm?, Äther zu, rührte weitere 60 Minuten und setzte schliesslich 260 cm3 Äther zu. Der auf diese Weise entstandene gelbe Niederschlag des Natriumenolats von 21- Äthoxyoxalyl-11-keto-progesteron wurde filtriert, mehrere Male mit je 50 cm3 Äther gewaschen und wog nach dem Trocknen 7,30 g.
Die Ätherwäsche enthielt 1,08 g nicht umgesetztes 11-Keto-proge- steron. Die Ausbeute des Natriumenolats von 21- Äthoxyoxalyl-ll-keto-progesteron betrug<B>81%</B> der theoretischen Ausbeute und war praktisch quantitativ, berechnet auf das umgesetzte 11-Keto-progesteron. Die Anwesenheit eines Natriumenolats wurde durch die extreme Löslichkeit des Produktes in Wasser und durch einen positiven Eisenchloridtest für Enole be stätigt,
da sich bei Lösung des Produktes in alkoholi schen und wässrigen Eisenchloridlösungen die Bildung einer hellroten Farbe zeigte. Das Natriumenolat von 11 a-Oxy-21-äthoxyoxalyl- progesteron, das Natriumenolat von llss-oxy-21- äthoxyoxalyl-progesteron, das Natriumenolat von lla-Acetoxy-21-äthoxyoxalyl-progesteron bzw. das Natriumenolat von 21-äthoxyoxalyl-progesteron las sen sich herstellen,
indem man anstelle von 11- Keto- progesteron als Ausgangssteroid bei der oben be schriebenen Reaktion 11 a-Oxy-progesteron, 11 ss-Oxy- progesteron, 11 a-Acetoxy-progesteron bzw. Proge steron verwendet.
Einer Lösung von 4,50 g (0,01 Mol) des Na- triumenolats von 11-Keto-21-äthoxyoxalyl-progesteron und 2 g Kaliumacetat in 150 cm3 Methanol setzte man unter Rühren tropfenweise 3,09 g (1,00 cm3, 0,0193 Mol) Brom zu. Nach beendigter Zugabe wurden 3,24 g (0,06 Mol) Natriummethoxyd in 40 cm s Me thanol zugesetzt und das Ganze 16 Stunden lang bei etwa 25 gehalten.
Danach mischte man das Reaktionsgemisch mit einem grossen Volumen Wasser und extrahierte das Ganze nacheinander einmal mit Benzol und zweimal mit Methylchlorid. Die ver einigten Extrakte wurden über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet; danach entfernte man das Lösungsmittel durch Destillation. Der Rückstand wurde in 100 cm- Methylenchlorid gelöst, über 150 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil chromato- graphiert und aus diesem mit Methylenchlorid aus gewaschen, welches zunehmende Mengen Aceton ent hielt.
Die Eluate von Methylenchlorid plus 5 % Ace ton enthielten 1,2 g 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien- 21-carbonsäuremethylester, welcher zwischen 155 und 188 schmolz. Die Umkristallisation dieser Ver bindung aus einem Gemisch von Aceton und Skelly- solve-B -Hexankohlenwasserstoffen ergab Kristalle, welche zwischen 207 und 212 schmolzen.
In ähnlicher Weise kann man bei Verwendung des Natriumenolats von lla-Oxy-21-äthoxyoxalyl- progesteron anstelle des bei der oben beschriebenen Reaktion verwendeten Natriumenolats von 11-Keto- 21 - äthoxyoxalyl - progesteron 3 - Keto - 11a - oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester her stellen.
Das Natriumenolat von 21-Äthoxyoxalyl- progesteron lässt sich auf ähnliche Weise in 3-Keto- 4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester um wandeln.
<I>Präparat 2</I> 3-Äthylenglykolketal von 3,11-Diketo-4,17(20)- pregnadien-21-carbonsäuremethylester Einer Lösung von 1,5 g (0,0042 Mol) 3,11-Di- keto-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester in 150 cm3 Benzol setzte man 7,5 cm3 Äthylenglykol und 0,150 g para-Toluolsulfonsäure zu und erhitzte das Ganze 5,5 Stunden lang bei der Rückflusstem- peratur des Reaktionsgemisches.
Das abgekühlte Re aktionsgemisch wurde mit 100 cm- einer M gen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Da nach wurde die Benzolschicht auf eine Säule von 150g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil ge gossen. Die Säule wurde mit Portionen von je 100 cm'- Lösungsmittel in folgender Zusammenset- zung und Reihenfoge entwickelt: 8 Portionen Methy- lenchlorid und drei Portionen Methylenchlorid plus 4% Aceton.
Die Methylenchlorideluate enthielten 1,08g des 3-Äthylenglykolketals des 3,11-Diketo- 4,17(20) - pregnadien - 21 - carbonsäuremethylesters, welches bei Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Skellysolve-B -Hexankohlenwasser- stoffen bei 188 bis 190' schmolz und die unten auf geführte Analyse aufwies.
Die Eluate von Methylen- chlorid plus 4 0 Aceton enthielten 0,390 g reinen Ausgangs - 3,11- Diketo - 4,17 (20) - pregnadien-21-car- bonsäuremethylester. Die Ausbeute des Produktes betrug<B>87%</B> der theoretischen Ausbeute, bezogen auf die Menge des umgesetzten Ausgangssteroids.
Analyse: Berechnet für C94113.05: C 71,94; H 8,05 gefunden: C 71,90; H 7,95 Durch V erwendung von 3-Keto-11 a-oxy-4,17(20)- pregnadien-21-carbonsäuremethylester anstelle von 3,11- diketo -4,17(20) -pregnadien - 21 - carbonsäure- methylester als Ausgangssteroid bei der oben be schriebenen Reaktion erhält man das 3-Äthylen- glykolketal des 3-Keto-lla-oxy-4,17(20)
-pregnadien- 21-carbonsäuremethylesters. In ähnlicher Weise lässt sich 3-Keto-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäure- methylester in das 3-Äthylenglykolketal des 3-Keto- 4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylesters um wandeln.
<I>Präparat 3</I> 3-Äthylenglykolketal von 11 ss,21-Dioxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on Einem Gemisch aus 1,50g Lithiumaluminium- hydrid und 50 cm?, wasserfreiem Äther setzte man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von<B>1,50g</B> des 3-Äthylenglykolketals von 3,11-Diketo-4,17(20- pregnadien-21-earbonsäuremethylester in 70 cm' Benzol zu. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang am Rück flusskühler erhitzt und anschliessend auf Raumtem peratur abgekühlt.
Danach fügte man dem Reak tionsgemisch zur Zersetzung des überschüssigen Li- thiumaluminiumhydrids vorsichtig unter Rühren 50 cm3 Wasser und anschliessend 200 cm3 Methylen- chlorid zu. Zur Erleichterung der Trennung der organischen und wässrigen Phase wurde das Ganze zentrifugiert.
Die organische Phase wurde abge trennt, das Lösungsmittel destilliert, und der weisse kristallinische Destillationsrückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Skellysolve-B - Hexankohlenwasserstoff umkristallisiert, so dass man 1,003 g kristallinisches 3-Athylenglykolketal von llss,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on in zwei Fraktionen erhielt, was einer Ausbeute von 72 ('), bezogen auf die theoretische Ausbeute, entspricht.
Die erste Fraktion, deren Analyse unten ange geben ist, schmolz bei 191 bis 194^, die zweite da gegen bei 172 bis 180 .
Analyse: Berechnet für C.,3113404: C 73,76; H 9,15 gefunden: C 73,87; H 9,22 Verwendet man das 3-Äthylenglykolketal von 3- Keto -11a - oxy-4,17 (20)-pregnadien-21- carbonsäure- methylester als Ausgangssteroid bei der oben be schriebenen Reaktion, so erhält man das 3-Äthylen- glykolketal von 11a,21-Dioxy-4,17(20)
-pregnadien-3- on. In ähnlicher Weise lässt sich das 3-Äthylenglykol- ketal von 3-Keto-4,17(20)-pregnadien-21-carbon- säuremethylester in das 3-Äthylengiykolketal von 21- Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on umwandeln.
<I>Präparat 4</I> 11 ss,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on Eine Lösung von 0,572 g (0,0015 Mol) des 3- Äthylenglykolketals von 11ss,21-Dioxy-4,17(20)- pregnadien-3-on in 40 cm3 Aceton wurde mit Wasser auf ein Volumen von 50 cm3 verdünnt; danach setzte man 8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu und hielt das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Anschliessend wurde das Reaktions gemisch durch Zusatz einer gesättigten wässrigen Na- triumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und das Aceton aus dem Gemisch verdampft. Schliesslich setzte man noch Methylenchlorid und weiteres Wasser zu, entfernte die Methylenchloridschicht und trennte davon das Lösungsmittel durch Destillation ab. Nach dem Trocknen im Vakuum bestand der Rückstand aus den theoretisch berechneten 0,518 g l 1ss,21-Di- oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on.
Bei Verwendung des 3-Äthylenglykolketals von 11 a,21- Dioxy - 4,17 (20) - pregnadien - 3 - an als Aus- gangssteroid in der oben beschriebenen Reaktion er- hältman lla,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on. Das 3-Äthylenglykolketal von 21-Oxy-4,17(20)- pregnadien-3-on lässt sich auf ähnliche Weise zu 21- Oxy-4,17(20)
-pregnadien-3-on hydrolysieren. <I>Präparat 5</I> 11 /3-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on Eine Lösung von 0,518 g l 1ss,21-Dioxy-4,17(20)- pregnadien-3-on in 5 cm3 Pyridin wurde mit 2 cm3 Essigsäureanhydrid gemischt und das Ganze 17 Stun den lang bei Raumtemperatur gehalten; danach setzte man zerkleinertes Eis zu.
Das ausgefällte 11/3-Oxy- 21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on wurde abfil- triert, in Benzol gelöst und anschliessend über einer Säule von 75 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil chromatographiert. Die Säule wurde mit Portionen von je 75 cm3 Lösungsmittel in folgender Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt:
Ben zol, je drei Portionen Skellysolve-B -Hexankohlen- wasserstoffe plus 1 ,'0 Aceton, SkellysolveB plus 51;10 Aceton, Skellysolve B plus 10 ö Aceton, Skellysolve B plus 15% Aceton, Skellysolve B plus 20 ö Aceton und schliesslich 2 Teile Aceton.
Die Eluate, welche 10 'o bzw. 159 Aceton enthielten, wurden vereinigt, das Lösungsmittel daraus entfernt, und der kristallinische Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Skellysolve B um kristallisiert, so dass man als erste Fraktion 0,253 g, also 45% der theoretischen Ausbeute, an 11 ss-Oxy- 21- acetoxy- 4,17(20) - pregnadien - 3 - an mit einem Schmelzpunkt zwischen 183 und 186 erhielt.
Analyse: Berechnet für C"H3-,04: C 74,16; H 8,66 gefunden: C 74,18; H 8,45 C 73,95; H 8,74 In ähnlicher Weise erhält man durch Vereste- rung von 21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit Essig säureanhydrid nach dem oben beschriebenen Verfah ren 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on. lla-Oxy- 21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on bzw. lla,21- Diacetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on lassen sich in ähnlicher Weise durch Reaktion von etwa einem Moläquivalent bzw.
einem grossen molaren über schuss von Essigsäureanhydrid mit lla,21-Dioxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on nach dem oben beschrie benen Verfahren herstellen.
Weitere Ester von l la,21-Dioxy-4,17(20)-pregna- dien-3-on, llss,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on und 21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on lassen sich durch Verwendung anderer Säureanhydride oder Säurechloride bei der oben beschriebenen Reaktion herstellen, wie z.
B. Propionsäureanhydrid, Benzoyl- chlorid, Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Oxalylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Cyclopentyl- propionylchlorid, Diäthylacetylchlorid, Phenylpro- pionylchlorid und dergleichen. Die Formiatester wer den gewöhnlich unter Verwendung von etwa 98%iger Ameisensäure und einem Veresterungskatalysator her gestellt.
Ester von 21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3,11- dion lassen sich durch Oxydation des entsprechenden Esters von 11ss,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit Chromsäure unter milden Bedingungen herstellen.
<I>Beispiel 1</I> Oxydation mit Phenyljodosoacetat Einer Lösung von 1,116g (3,0 Millimol) I1f- Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on in 60 cm3 tertiärem Butylalkohol und 1,5 cm3 Pyridin wurden bei 25 5 cm3 tertiärer Butylalkohol zugesetzt, wel cher 11,1 cm3 (0,044 Millimol) Osmiumtetroxyd und 0,2 cm3 (0,11 Millimol) Wasser enthielt.
Danach setzte man der Lösung 2,4 g (7,5 Millimol) Phenyl- jodosoacetat zu, welches sich innerhalb 20 Minuten vollständig löste. Nach etwa 1,25 Stunden bei 25 war die Hälfte des Phenyljodosoacetats in der Reak tion verbraucht, wie sich durch Titrieren von ali- quoten Proben von je 5 cm3 mit Natriumthiosulfat ermitteln liess, so dass man für die Erzielung einer im wesentlichen vollzogenen Reaktion mit einer Reaktionszeit von etwa drei bis vier Stunden rechnen musste.
Nach vollzogener Reaktion setzte man dem Reaktionsgemisch 20 cm3 Wasser zu und destillierte das Ganze bei herabgesetztem Druck, bis ein Vo lumen von etwa 20 cm3 zurückblieb. Dem Rück stand wurden weitere 20 cm3 Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Äthylenchlorid gründlich extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet und über 80 g syn- thetischem Florisil -Magnesiumsilikat chromato- graphiert, welches man mit Äthylenchlorid entwik- kelte, das ständig zunehmende Mengen Aceton ent hielt. Die zwei Liter Äthylenchlorideluate, welche 3 bzw. 4% Aceton enthielten, wuschen 82,7 mg (7,1 %) des Ausgangssteroids und 91 mg (10 %) 11fB- Oxy-4-androsten-3,17-dion aus.
Drei Liter Athylen- chlorid plus 7 ö Aceton wuschen 822 mg (67,7%) 11f3,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion aus. Ein Liter Äthylenchlorid plus 20% Aceton wuschen 171 mg (140/. als 11 ss,17a,20-Trioxy-21-acetoxy-4- pregnen-3-on berechnet) des stärker polaren Steroids aus.
<I>Beispiele 2 bis 10</I> Oxydation mit Phenyljodosoacetat Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führte man neun Reaktionen mit Abweichungen in den Reaktionsteilnehmern durch. In Beispielen 2 bis 4 ermittelte man die Wirkung von Wasser; in Beispielen 5 bis 8 die Wirkung von Pyridin und in Beispielen 9 und 10 die Wirkung der Konzentration von Osmium. Im allgemeinen wurde die Ausbeute an Hydrocortisonacetat durch Verwendung verschie dener Mengen dieser Reaktionsteilnehmer nicht we sentlich beeinflusst.
Bei Verwendung grosser Mengen Pyridin stieg die Ausbeute an Hydrocortisonacetat etwas, während die Ausbeute an Nebenprodukten leicht sank; bei Verwendung niedriger Konzentratio nen Osmiumtetroxyd dagegen oder bei Zusatz von keinem Wasser erhöhte sich die zur Vollendung der Reaktion erforderliche Reaktionszeit beträcht lich. Die bei diesen Beispielen verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer und erzielten Ausbeuten an Produkten sind in der nachstehenden Tabelle<B>11</B> auf geführt.
EMI0008.0027
<I>Tabelle <SEP> 1I</I>
<tb> Ausbeute <SEP> (@ö <SEP> )
<tb> Gew. <SEP> %0s01 <SEP> Reaktion
<tb> Vol. <SEP> % <SEP> Vol. <SEP> l
<tb> Beispiel <SEP> pyridin <SEP> Wasser <SEP> (bezogen <SEP> auf <SEP> Halbzeit <SEP> Ausgangs- <SEP> Hydrocor- <SEP> stärker
<tb> Steroid) <SEP> (Std.) <SEP> steroid <SEP> 17-Keton <SEP> tisonacetat <SEP> polares <SEP> Steroid
<tb> 2 <SEP> 2,2 <SEP> 1,5 <SEP> 1,0 <SEP> 0,5 <SEP> 8,6 <SEP> 7,2 <SEP> 65 <SEP> 12,5
<tb> 3 <SEP> 2,2 <SEP> 0,75 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 54 /o <SEP> Hydrocortisonacetat <SEP> durch <SEP> direkte <SEP> Kristallisation
<tb> 4 <SEP> 2,2 <SEP> 0,3 <SEP> 1,0 <SEP> 1,25 <SEP> 7,1 <SEP> 10,1 <SEP> 67,7 <SEP> 14
<tb> 5 <SEP> keine <SEP> 0,8 <SEP> 1,0 <SEP> 3,0 <SEP> 7,9 <SEP> 20,0 <SEP> 55 <SEP> 16
<tb> 6 <SEP> 0,72 <SEP> 0,8 <SEP> 1,0 <SEP> 0,8 <SEP> 8,0 <SEP> 10,0 <SEP> 59 <SEP> 12,
5
<tb> 7 <SEP> 2,2 <SEP> 0,75 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> Ausbeute <SEP> nicht <SEP> bestimmt
<tb> 8 <SEP> 7,2 <SEP> 0,8 <SEP> 1,0 <SEP> 1,8 <SEP> 1<B>1</B>,8 <SEP> 8,0 <SEP> 63 <SEP> 9,5
<tb> 9 <SEP> 0,88 <SEP> 0,5 <SEP> 0,2 <SEP> 5,25 <SEP> 15,5 <SEP> 10,5 <SEP> 60 <SEP> 9,1
<tb> 10 <SEP> 0,88 <SEP> 0,5 <SEP> 0,1 <SEP> 4,0 <SEP> 16,5 <SEP> 11,0 <SEP> 58,3 <SEP> 9,7 Die Reaktionstemperatur in Beispiel 10 betrug 45 C <I>Beispiel 11</I> Oxydation mit Phenyljodosoacetat Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 3 Millimol llss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3-on durch Reaktion mit 0,
054 Millimol Osmiumtetroxyd und 6 Millimol Phenyljodosoacetat bei Raumtemperatur in 30 cm3 Essigsäure oxydiert, welche 6 cm3 Wasser enthielt. Die Ausbeute betrug 481/1, Hydrocortisonacetat sowie kleinere Mengen der in Beispiel 1 beschriebenen andern Produkte.
<I>Beispiel 12</I> Oxydation mit Jodosobenzol Einem Gemisch aus 1 g (2,66 Millimol) 11fl-Oxy- 21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on und 1,5 cm3 Pyridin in 50 cm3 tertiärem Butylalkohol wurde 50 mg (0,2 Millimol) Osmiumtetroxyd und anschlie ssend 1,2 g (5,5 Millimol) Jodosobenzol zugesetzt. Das Jodosobenzol löste sich langsam.
Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt; danach setzte man 20 cms einer 0,5 %igen wässrigen Lösung von Na triumsulfit zu, konzentrierte die Mischung durch De- stillation bei herabgesetztem Druck auf 25 cm3, setzte Wasser hinzu und destillierte die Mischung erneut bei herabgesetztem Druck auf ein Volumen von 25 cm3. Der Rückstand wurde drei Stunden lang kühlgestellt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erzielte 895 mg eines Produktes, welches zu 74",, aus Hydrocortisonacetat bestand.
Die Ausbeute an Hydrocortisonacetat, bezogen auf das Ausgangssteroid, betrug 61 % der theoretischen Ausbeute. Die andern steroidalen Produkte aus der Reaktion wurden auch in kleineren Mengen hergestellt.
Bei Durchführung der Reaktion unter gleichen Bedingungen in Eisessig erhielt man eine 42'-nige Aus beute an Hydrocortisonacetat. <I>Beispiel 13</I> Oxydation mit Jodoxybenzol Eine Lösung von 1 g (2,9 Millimol) 11 ss-Oxy-21- acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on in 25 cm3 Essig säure, welche 5 cm3 Wasser enthielt, wurde zusam men mit 20 mg (0,08 Millimol) Osmiumtetroxyd und 730 mg (3,1 Millimol)
Jodoxybenzol bei Raumtem- peratur über Nacht gerührt. Das anfangs unlösliche Jodoxybenzol löste sich während dieser Zeit langsam auf. Das Gemisch wurde in wässriges Natriumsulfit gegossen und die erhaltene Mischung gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit kaltem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.
Bei Verdampfung des trockenen Extraktes blieb ein Rückstand zurück, welcher 50 -ö des Ausgangsmaterials, 20% Hydro- cortisonacetat und 25% 11ss,17a,20-Trioxy-21- acetoxy-4-pregnen-3-on enthielt.
<I>Beispiel 14</I> Oxydation mit Jodosobenzol Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfah ren wird 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd in Gegenwart von 2 Moläquivalenten Jodosobenzol, be zogen auf das Ausgangssteroid, unter Herstellung von 17a-Oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion (Cor- tisonacetat) oxydiert.
<I>Beispiel 15</I> Oxydation mit Phenyljodosoacetat Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfah ren wird 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd in Ge genwart von 2 Moläquivalenten Phenyljodosoacetat, bezogen auf das Ausgangssteroid, unter Herstellung von 17a-Oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (Sub stanz S-acetat) oxydiert.
<I>Beispiel 16</I> Oxydation mit Jodoxybenzol Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfah ren wird lla-Oxy-21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien- 3-on mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd in Gegenwart eines Moläquivalents Jodoxybenzol, bezogen auf das Ausgangssteroid, unter Herstellung von ll,a,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (11-Epihydro-cortisonacetat) oxydiert.
In ähnlicher Weise lassen sich llss-Oxy-21-acet- oxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on und 21-Acetoxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-1,11-dion in llss,17a-Dioxy- 21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. 17a-Oxy- 21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion umwandeln.
Nach dem im vorhergehenden Beispiel beschrie benen Verfahren kann man auf ähnliche Weise die 9-Fluor- und 9-Chloranaloga der oben beschriebenen Ausgangsverbindungen in die entsprechenden 9- Chlor-- und 9-Fluor-17a-oxy-20-keto-steroide um wandeln.
Ebenso lassen sich bei den in den vorhergehen den Beispielen beschriebenen Oxydationen als Kataly sator für die Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit anstelle von Pyridin ein Aminoxyd, das heisst Amin oxyde von N-heterocyclischen aromatischen Aminen, Alkylaminen, carbocyclischen aromatischen Alkyl- aminen und Äthanolaminen verwenden, wie z. B.
Pyridinoxyd, Picolinoxyd, Collidinoxyd, Trimethyl- aminoxyd, Triäthylaminoxyd, Morpholinäthanoloxyd, Triäthanolaminoxyd, Dimethylaminoäthanoloxyd und insbesondere N-Methyl-morpholinoxyd.