TWI535732B - 一種製備去氧膽酸的方法 - Google Patents
一種製備去氧膽酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI535732B TWI535732B TW104115750A TW104115750A TWI535732B TW I535732 B TWI535732 B TW I535732B TW 104115750 A TW104115750 A TW 104115750A TW 104115750 A TW104115750 A TW 104115750A TW I535732 B TWI535732 B TW I535732B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reacting
- conditions
- benzylideneoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 16
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 alkaline earth metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- MXVMRHIWTSFDPU-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1Cl MXVMRHIWTSFDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本發明係關於醫藥有機合成領域，具體而言，係關於一種製備去氧膽酸或其酯、或其醫藥上可接受的鹽，及其中間體的新方法。
快速去除脂肪是古老的理想，有文獻報導，將去氧膽酸注射至體內脂肪沉積部位時，具有脂肪去除的特性。目前去氧膽酸主要來自於動物體，雖然成本相對較低，但存在可能含有動物病原體及其它有害因子的危險。
為了實現去氧膽酸去除脂肪的全部潛力，解決動物來源產品帶來的問題，本發明提供了一種以化學方式合成去氧膽酸的方法，不僅所得產品的產率高、純度高，亦適於品質控制，便於工業化生產。
本發明提供一種製備去氧膽酸或其酯或其醫藥上可接受的鹽的方法：
所述方法包括： g）在路易士酸存在下使式1化合物與丙烯酸甲酯反應形成式2化合物
; h）在氫化條件下使式2化合物與H
2反應形成式3化合物：
; i）使式3化合物與氧化劑反應形成式4化合物：
; j）在氫化條件下使式4化合物與H
2反應形成式5化合物：
; k）使式5化合物與還原劑反應形成式6化合物：
l)使式6化合物暴露於去保護條件下形成其酯，並且任選地暴露於適宜水解條件下形成去氧膽酸或其醫藥上可接受的鹽。
在一具體實施例中，步驟g)中的路易士酸為EtAlCl2。
在一具體實施例中，步驟h)中的氫化條件包含pd/C或PtO2催化劑。
在一具體實施例中，步驟i)中的氧化條件包含過氧化叔丁醇及氯鉻酸吡啶鹽。
在一具體實施例中，步驟j)中的氫化條件胞含pd/C或PtO2催化劑。
在一具體實施例中，步驟k)中的還原劑為LiAl(OtBu)3H。
在一具體實施例中，步驟l)中的去保護及水解條件包含使式6化合物與鹼土金屬氫氧化物、鹼土金屬醇鹽、或二者的混合物反應。在某些方面，水解條件包括酸處理以獲得去氧膽酸。在其他方面中，省略酸處理以獲得相應的鹽。
在一具體實施例中，步驟l)中的去保護及水解條件包含使式6化合物與NaOH反應。
在一具體實施例中，去氧膽酸的鹽可藉與鹼土金屬醇鹽或氫氧化物反應來製備。去氧膽酸的鹽包括鈉、鉀、或鋰鹽。
在一具體實施例中，提供选自由以下组成的群组的中间体化合物：(Z)-3α-苯甲醯氧基-5β-孕甾-9(11),17(20)-二烯(1)；(E)-3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11),16-二烯-24-酸甲酯(2)；3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11)烯-24-酸甲酯(3)； 3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11) -烯-12-酮-24-酸甲酯(4)； 3α-苯甲醯氧基-5β-膽烷-12-酮-24-酸甲酯(5)； 3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11) -烯-12-羥基-24-酸甲酯(5a)； 3α-苯甲醯氧基-5β-膽烷-12β-羥基-24-酸甲酯(5b)；及 3α-苯甲醯氧基-5β-膽烷-12α-羥基-24-酸甲酯(6)。
在一較佳具體實施例中，本發明的去氧膽酸或其酯或其醫藥上可接受的鹽由以下方法製備： 所述方法包括： g）在路易士酸存在下使式1化合物與丙烯酸甲酯反應形成式2化合物：
; h）在氫化條件下使式2化合物與H
2反應形成式3化合物：
; i）使式3化合物與氧化劑反應形成式4化合物，HPLC監測化合物3(1.2%)＜2%（面積標準化法），停止反應，淬滅，處理反應。隨後加入氯鉻酸吡啶鹽，氧化反應過程中生成的化合物4a獲得化合物4：
j）在氫化條件下使式4化合物與H
2反應形成式5化合物，停止反應，加入氯鉻酸吡啶鹽，分別氧化反應過程中生成的化合物5a及化合物5b，由此獲得的化合物4在氫化條件下，繼續與H
2反應得到化合物5，如此循環操作以提高化合物5的產率：
; k）使式5化合物與還原劑反應形成式6化合物：
;及 l）使式6化合物暴露於去保護條件下形成其酯，並且任選地暴露於適宜水解條件下形成去氧膽酸或其醫藥上可接受的鹽，所述適宜水解條件為NaOH溶液。
在一具體實施例中，本發明中的化合物1由以下方法製備：
在一具體實施例中，本發明中的化合物1.4由以下方法製備： 室溫下，以N-甲基吡咯烷酮為溶劑、10% pd/C為催化劑，將式1.3化合物與H
2反應生成式1.4化合物：
本發明中的術語「路易士酸」係指電子對受體，包括但不限於EtAlCl
2、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮以及鑭系元素的三氟甲磺酸鹽。 術語「氫化劑」係指可向分子提供氫的試劑。
以下藉非限制性實施例來對本發明進行說明，應當理解，此處描述的較佳實施例僅用於說明及解釋本發明，並不用於限定本發明。
實施例1：化合物1.2的合成
5L三口瓶中加入二氯甲烷(2.0 L，8V）及化合物1.1(250.0 g，826.5 mmol），攪拌加熱至溶解。向反應液中滴加濃硫酸（124.0 g，1240.0 mmol, 98%），加熱反應液至回流，攪拌4 小時停止反應。
待反應液冷卻後，將其緩慢倒入1 L冰水中，攪拌5 min，隨後滴加飽和碳酸鈉溶液調整PH值至7~ 8。靜止分液，水相以CH
2Cl
2（200 mL，0.8V）萃取兩次，合併有機相；有機相以水（500 mL，2V）、飽和食鹽水（500 mL，2V）洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。乾燥後過濾得到有機相，旋蒸除去有機相得粗產物。向粗產物中加乙酸乙酯（375 mL，1.5V），室溫下打漿洗滌12小時過濾，以乙酸乙酯（50 mL，0.2V）洗滌濾餅，抽乾，20-40℃真空乾燥得化合物1.2（211.0 g，產率89.7%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl
3)δ:5.76(s,1H),5.64-5.45(m,1H),2.70-2.33(m,6H), 2.23-2.02(m,7H),1.72-1.56(m,1H),1.57-1.45(m,1H), 1.36(s,3H), 1.27-1.08(m,1H),0.89(s,3H).
實施例2：化合物1.3的合成
將化合物1.2(200.0 g，703.3 mmol)、乙二醇(261.9 g，4.22 mol)、一水合對甲苯磺酸(6.7 g，35.2 mmol)及甲苯(2.0 L，10V)置於3 L單口瓶中，安裝分水器及冷凝管，攪拌加熱至回流反應2小時。
冷卻後，將反應液倒入水(800 mL，4V)中，分液，水相以乙酸乙酯：四氫呋喃=5: 1(200 mL，1V)萃取，合併有機相，有機相以水(300 mL，1.5V)、飽和食鹽水(300 mL，1.5V)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，乾燥後過濾得有機相，旋蒸除去溶劑得粗產物。粗產物以乙酸乙酯(1.0 L，5V)加熱溶解，隨後加入正庚烷(400 mL，2V)降至室溫攪拌析晶1小時，抽濾，以乙酸乙酯：正庚烷=2.5: 1(150 mL，0.75V)洗滌濾餅，抽乾，20-30℃真空乾燥得化合物1.3（196.2 g，產率85.0%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl
3) δ:5.75(s,1H),5.54(d,J=5.8Hz,1H), 3.93(m,2H),3.88(m,2H), 2.64-2.30(m,6H),2.26-1.97(m,7H),1.87(m,1H), 1.73-1.65(m,1H),1.35(s,3H),1.11(m,1H),0.86(s,3H).
實施例3：化合物1.4的合成
化合物1.3(150.0 g, 456.8 mmol)、鈀炭(15.0 g,10%)、N-甲基吡咯烷酮(1.5 L，10V)置於加壓反應釜中，氫氣置換，在40-60psi、150rpm的條件下室溫攪拌6小時。
加入乙酸乙酯(750 mL，5V)，過濾除去鈀炭，加水(750 mL，5V)，水相以乙酸乙酯(300 mL，2V)萃取兩次，合併有機相，有機相以水(450 mL，3V)、飽和食鹽水(450 mL，3V)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾獲得有機相，旋蒸除去溶劑得化合物1.4（135.8 g，產率90.0%）。
經過TLC及ELSD檢測，全部為5β構型的化合物1.4，未發現5α構型的結構。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.44(d,J=5.6Hz,1H),3.94-3.92(m,4H),2.50-2.40(m,2H),2.17(m, 2H),2.14-1.95(m,7H),1.86-1.69(m,4H), 1.49(m,4H),1.10(s,3H), 0.99-0.87(m,1H),0.81(s,3H).
實施例4：化合物1.5的合成
將化合物1.4(130.0 g, 393.4 mmol)、四氫呋喃(1.3 L，10V)投入2 L三口瓶，氮氣保護下攪拌溶解，降溫至-5至5℃，滴加LiAl(OtBu)
3H (786.8 mL, 786.8 mmol, 1.0 M)，室溫攪拌30min。滴加7%對甲苯磺酸(260 mL，2V)，室溫攪拌6小時。加水(520 mL，4V），以乙酸乙酯(520 mL，4V)萃取，合併有機相，有機相以水(520 mL，4V)、飽和食鹽水(390 mL，3V)洗滌並以無水硫酸鈉乾燥，過濾獲得有機相，旋蒸除去溶劑的粗產物；粗產物以丙酮：正庚烷=1:8(390 mL，3V)室溫打漿洗滌1小時，抽乾，20℃化合物1.5（107.8g，產率95.0%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.42(d,J=5.6Hz,1H),3.73-3.60(m,1H),2.46(m,1H), 2.23-1.98(m, 7H),1.80-1.70(m,2H),1.57-1.36(m,7H), 1.33-1.13(m,3H),1.09(s,3H),0.82(s,3H).
實施例5：化合物1.6的合成
化合物1.5(30.0 g, 104 mmol)、 DMAP(1.22 g，10 mmol)及三乙胺(30.4 g，300 mmol)溶於300 mL二氯甲烷中，室溫下向其中滴加苯甲醯氯(28.1 g，200 mmol)，滴完畢後，升溫至回流，反應10小時，TLC顯示反應完全，停止反應。冷卻反應液至室溫，補加200 mL二氯甲烷，100 mL水洗滌反應液一次， 2N HCl(150 mL)洗滌有機相一次，飽和食鹽水（100 mL）洗滌有機相一次，減壓去除溶劑得油狀物，300 mL丙酮溶解油狀物，向其中緩慢滴加50 mL水，漸有固體析出，冷卻至0-5℃攪拌2-4小時，抽濾得白色粉末固體化合物1.6（38.2 g，產率95%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(dd,J=8.2,1.0Hz,2H),7.55(m,1H),7.45(m,2H), 5.49(d,J=5.6 Hz,1H),5.08-4.93(m,2H),2.49(m,1H), 2.32-1.99(m,7H), 1.95-1.85(m,1H),1.84-1.51(m,7H),1.48-1.20 (m,3H),1.15(s,3H),0.85(s,3H).
實施例6：化合物1的合成
氮氣保護下，三苯基乙基溴化膦(41.6g，112 mmol)溶於150 mL四氫呋喃，20-30℃下向混懸液中加入叔丁醇鉀(12.6 g，112 mmol)，反應液即呈橘紅色，室溫攪拌1小時，滴加100毫升溶有化合物1.6（20 g，51 mmol）的四氫呋喃溶液，20分鐘滴完，室溫反應2小時，TLC顯示原料完全轉化，將反應液傾倒至400 mL冰水中，加入甲基叔丁基醚(50 mL) ×2分液萃取，飽和食鹽水(40 mL)洗滌有機層，減壓去除溶劑，留約40 mL體積，加入200 mL異丙醇，減壓去除四氫呋喃，剩約100 mL溶劑時，已有大量固體析出，向其中滴加20毫升水，冷卻結晶液至0-5℃，攪拌析晶1小時，過濾得白色針狀結晶，40-50℃鼓風乾燥，獲得化合物1（17.5 g，產率85%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(m,2H),7.55(t,J=8.0,8.0Hz,1H), 7.44(t,J=8.0,8.0Hz,2H),5.46 (s,1H),5.22(m,1H),5.03(m,1H), 2.48-2.37(m,3H), 2.33-2.20(m,1H),2.20-2.00(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.81-1.60(m,9H), 1.51-1.16(m,5H),1.13(s,3H),0.84(s,3H).
實施例7： 化合物2的合成
5000ml三口圓底燒瓶中加入化合物1(220g，544mmol)及二氯甲烷(2200ml，10V)攪拌溶解，進行氮氣置換。將反應系統降溫至-5~5℃之間，約15min滴加完丙烯酸甲酯(117g，1360mmol)，繼續攪拌30min，控制反應系統溫度在-5~5℃，隨後滴加二氯乙基鋁溶液(25%己烷溶液，829mL，1631mmol)，繼續攪拌30min後，將反應系統升溫至25~30℃攪拌反應48小時。經HPLC監測化合物1＜3%(標準化法面積)，停止反應。
攪拌條件下，將反應液緩慢加入到冰水混合物(4400g，20V)中，分液，萃取，合併有機相。有機相先後用1mol/L鹽酸(2200ml，10V)及10%氯化鈉溶液(2200ml，10V)洗滌。有機相減壓除去溶劑後，加入異丙醇(1320ml，6V)，繼續減壓蒸餾直至蒸出的液體密度與異丙醇密度一致，補加異丙醇(1320ml，6V)，然後滴加水(275ml，1.25V)，大量固體析出，在20~30℃下攪拌2小時，然後降溫至0~5℃下繼續攪拌2小時，停止攪拌。過濾，濾餅用少量低溫的異丙醇/水(4/1)洗滌，抽乾，50℃下鼓風乾燥直至水分＜1%，得到化合物2(238g，產率89%)。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)d:7.93-7.95(d,2H),7.63-7.67(t,1H),7.49-7.53(t,3H), 5.43(s,1H), 5.34(s,1H),4.92(s,1H),3.58(s,3H),2.21-2.26(m,2H), 2.10-2.14(m,4H),1.95-2.03(m,2H),1.81-1.87(m, 2H),1.71-1.72(m,1H), 1.54-1.70(m,5H),1.47-1.53(q,1H),1.33-1.35(d,2H),1.16-1.19(q,1H),1.10(s,3H), 1.02-1.03(d,1H),1.01-1.02(d,3H),0.65(s,3H).
m.p.=109-109.7℃.
[α]20 D=+68.8(c=1, 氯仿).
HPLC(UV, aera): 98.4%.
實施例8：化合物3的合成
1.0L的潔淨高壓釜中加入化合物2(1000g，2.04mol)，四氫呋喃(5000mL，5V)，及10% Pd/C(50%w.t.，120g，12%w.t.)後，將裝置密封好，先後進行氮氣置換及氫氣置換，保持氫氣壓力為1.2MPa下反應24小時。經HPLC監測化合物2 ＜2%(面積標準化法)，停止反應。進行氮氣置換後，取出反應漿液，過濾，濾液減壓除去溶劑，再加入乙腈(2000mL，2V)後，繼續減壓蒸餾除去溶劑，隨後加入乙腈(12 L，12V)加熱溶清，不進行純化直接進行下一步反應。
實施例9：化合物4的合成
控制實施例8中所得化合物3及乙腈的反應液溫度在45~50℃，向其中加入碘化亞銅(309g，1624mmol)後，加入TBHP(70%)(783g，6089mmol)，繼續攪拌24小時，HPLC監測化合物3(1.2%)＜2%(面積標準化法)，停止反應。將反應系統溫度降至15~25℃，隨後加入乙酸乙酯(5.0L，5V)，滴加飽和亞硫酸鈉溶液(5.0L，5V)，攪拌，過濾，濾液加入飽和氯化鈉溶液(3.0L，3V)攪拌，分液，合併有機相，減壓去除部分溶劑，保持系統的體積在13L左右。
控制上述去除溶劑的有機相系統溫度在20~30℃，分批加入氯鉻酸吡啶鹽(481g，2233mmol)，HPLC監測化合物4a＜2%(面積標準化法)，停止反應。加入乙酸乙酯(5.0L，5V)，過濾除去不溶物，濾液加入飽和亞硫酸鈉溶液(5.0L，5V)及飽和氯化鈉溶液(3.0L，3V)，攪拌分液，合併有機相。有機相用氯化鈉溶液(3.0L, 3V)洗滌一遍，有機相減壓除去溶劑。加入二氯甲烷(3000ml，3V)溶解，經過矽膠柱(100-200目，10.0Kg，10w.t.)，二氯甲烷作為洗脫液，收集產品，減壓除去部分二氯甲烷溶劑，加入正庚烷(15.0L,15v)，繼續減壓除去二氯甲烷，系統有大量固體析出，過濾得到化合物4 (713g,產率71%)。
1H-NMR(400M,DMSO-d6) d:7.93-7.95(d,2H),7.62-7.64(t,1H), 7.48-7.52(t,3H),5.64 (s,1H), 4.93(s,1H),3.58(s,3H),2.41-2.49(m,1H), 2.34-2.36(m,1H),2.22-2.26(m,1H), 2.10-2.13(m,2H),1.86-1.88(m,2H), 1.64-1.75(m,6H),1.32-1.55(m,7H),1.20(s,3H),1.24-1.26(m,2H),0.91-0.93(d,3H),0.86(s,3H).
m.p.=124.6-126.4℃.
[α]20 D=+124.8(c=1,氯仿).
HPLC(UV, aera):96.9%.
實施例10：化合物5的合成
10L潔淨乾燥的高壓釜中加入化合物4(600g，1184mmol)，四氫呋喃(6.0L，10V)的溶液，及10% Pd/C(乾，150g，25%w.t.)，先後進行氮氣置換及氫氣置換，保持系統壓力在1.2Mpa，將反應系統加熱至55~65℃，攪拌24小時，HPLC監測化合物5占67%，烯醇式化合物(5a)及羥基化合物(5b)占31%，未知雜質2%，停止反應。
過濾回收Pd/C，濾液減壓除去溶劑後用乙酸乙酯(6.0L,10V)溶解，控制系統溫度在20~30℃，分批加入氯鉻酸吡啶鹽(76.4g，355mmol)，繼續攪拌12小時，HPLC顯示烯醇式化合物及羥基化合物低於1%，經過矽藻土床過濾，濾液水洗，合併有機相，有機相減壓除去溶劑，以四氫呋喃(6.0L，10V)溶解，得到溶液。
將溶液加入到10L潔淨乾燥的高壓釜中，加入之前回收的Pd/C，保持系統氫氣壓力1.5MPa，溫度55-65℃下，反應24小時，HPLC監測化合物4＜1%，化合物5占比85%。過濾回收Pd/C，濾液減壓除去溶劑後用乙酸乙酯(6.0L,10V)溶解，控制系統溫度在20~30℃，分批加入氯鉻酸吡啶鹽(158g，734mmol)，繼續攪拌12小時，HPLC顯示烯醇式化合物及羥基化合物低於1%，經過矽藻土床過濾，濾液水洗，合併有機相，有機相減壓除去溶劑，用四氫呋喃(6.0L，10V)溶解，得到溶液。
將溶液加入到10L潔淨乾燥的高壓釜中，加入之前回收的Pd/C，保持系統氫氣壓力1.5MPa，溫度55-65℃下，反應24小時，HPLC監測化合物4＜1%，化合物5占比92%。
反應系統用0.22微米有機濾膜過濾除去Pd/C，加入活性炭(60g，10%w.t)，加熱回流30min，用0.22微米有機濾膜過濾除去活性炭，濾液減壓除去溶劑，加入二氯甲烷(1800ml，3V)及甲醇(4800ml，8V)。減壓除去二氯甲烷，過程有白色固體析出，降溫析晶，保持系統溫度在-5~0℃下攪拌2小時，停止攪拌，過濾，濾餅用冷甲醇（600 mL，1V）洗滌，抽乾，50℃鼓風乾燥直至衡重為止，得到化合物5(510g,產率85%)。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)d:7.95-7.96(d,2H),7.62-7.66(m,1H),7.49-7.52(t,2H), 4.84-4.89(m,1H),3.57(s,3H),2.44-2.54(m,1H), .30-2.37(m,1H), 2.17-2.25(m,1H),1.58-1.92(m,13H),1.22-1.49(m,8H),1.05-1.17(m,2H), 1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.75-0.77(m,3H).
m.p.=123.2-125.2℃.
[α]20 D=+107.3(c=1,氯仿).
HPLC(UV,aera):97.2%.
實施例11：化合物6的合成
氮氣保護下，3000ml三口圓底燒瓶中加入化合物5(170g，334mmol)，四氫呋喃(1020ml, 6 V)，攪拌溶解。控制系統溫度在-5~5℃，滴加1mol/L三叔丁氧基氫化鋁鋰四氫呋喃溶液(501mL，501mmol)，滴加完成後，在-5~5℃下繼續攪拌24小時。HPLC監測化合物5 (aera)＜1%，停止反應。將系統冷卻，保持系統溫度不高於10℃，滴加2mol/L鹽酸(600ml)，分液，合併有機相，飽和氯化鈉(170ml，1V)及2 mol/L鹽酸(170ml，1V)一起攪拌洗滌，分液獲得有機相，用飽和氯化鈉(340ml，2V)洗滌，分液獲得有機相，有機相減壓除去部分溶劑，剩約300ml溶劑體積時，加入正庚烷(1700ml，10V)攪拌，分液，獲得有機相，繼續減壓蒸餾除去四氫呋喃後（藉蒸出的液體密度與正庚烷一致來判斷），同時保證系統體積在1700ml左右溶液，在10~25℃下攪拌2小時，過濾，濾餅用少量正庚烷洗滌，抽乾，得化合物6(145 g，產率85%)。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)d:7.96-7.98(d,2H),7.63-7.67(t,1H),7.50-7.54(t,2H), 4.88(m,1H),4.27-4.28(m,1H),4.27-4.28(d,1H),3.80-3.81(d,1H), 3.60(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.16-2.24(m,1H),1.85-1.97(m,2H), 1.68-1.82(m,6H),1.55-1.66(m,4H),1.48-1.51(m,2H),1.32-1.48(m,4H),1.14-1.28(m,3H),0.96-1.14(m,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.61(s,3H).
m.p.=107.7-112.3℃.
[α]20 D=+50.9(c=1,氯仿).
HPLC(UV,aera):98.81%.
實施例12：粗去氧膽酸的合成
2000ml三口圓底燒瓶中加入化合物6 (100g，196 mmol)，四氫呋喃(600ml，6V)及甲醇(600ml，6V)，攪拌溶解，保持系統溫度低於25℃下，滴加4mol/L氫氧化鈉溶液(196ml，784mmol)，在20-30℃溫度下攪拌24小時。HPLC監測反應完成，補加水(800ml，8V)，將系統溫度降到10~15℃後，滴加1mol/L鹽酸調節pH至9~10，然後減壓除去有機溶劑，冷卻至10~25℃，二氯甲烷(500ml*2)洗滌兩遍，用1mol/L鹽酸調節pH至1~2，攪拌2小時，過濾，濾液用水(500ml，5V)洗滌，抽乾，鼓風乾燥得到固體101g。15~25℃下，將產品溶於甲基叔丁基醚(1000ml, 10V)，攪拌12小時以上，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(400ml, 4V)洗滌後，經過鼓風乾燥得到去氧膽酸粗產物（73.1g，95%）。
實施例13：去氧膽酸的純化
2000ml三口圓底燒瓶中加入去氧膽酸粗產物(100g，196mmol)及10%甲醇的二氯甲烷溶液(1500ml，15V)，加熱攪拌溶解，過濾除去不溶物，繼續加熱蒸餾，同時滴加二氯甲烷(2000ml)，保證滴加速度與蒸餾出液體速度一致，藉氣相測定系統的甲醇含量在2.5%~3%，降溫至5~10℃，攪拌2小時後過濾，濾餅用二氯甲烷(200 ml，2 V)洗滌，鼓風乾燥，經過HPLC(ELSD)確定最大單雜低於0.1%。將所得產品(為二氯甲烷合物)加入到水中(1000 ml)，再加入氫氧化鈉溶液調節pH至9-10，攪拌溶解，然後滴加1 mol/L鹽酸調節pH至1~2，在10~25℃下攪拌2小時後，過濾，濾餅用水(500ml)洗滌，然後濾餅用純水(2000 ml,20 V)在60-80℃下漿化4-8小時，然後過濾，抽乾，經過乾燥得到去氧膽酸純產物(92g，產率92%)。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)d:11.99(s,1H),4.38-4.58(m,1H),4.21-4.30(m,1H), 3.71-3.79(m,1H),3.30-3.51(m,2H),2.12-2.31(m,1H), 2.05-2.12(m,1H), 1.71-1.91(m,4H),1.42-1.71(m,5H),1.28-1.38(m,9H),1.15-1.25(m,3H), 1.11(s,3H),0.95-1.08(m,2H),0.91（d,3H),0.86(s,3H).
m.p.=173.2-174.1℃.
[α]20 D=+68.8(c=1,氯仿) ;[α]20 D=+55.4(c=1,乙醇).
HPLC(ELSD)純度：99.9%.
無
無
Claims (7)
- 一種製備去氧膽酸或其酯或其藥學可接受鹽的方法，
- 如請求項1中所述的方法，其中步驟d)中的羰基還原及脫保護條件係將化合物1.4溶於四氫呋喃中，-5至5℃下滴加LiAl(OtBu)3H，室溫攪拌，隨後滴加對甲苯磺酸。
- 如請求項1中所述的方法，其中步驟f)中二碳烯化劑為Ph3PCH2CH3Br，KOtBu；步驟g)中的路易士酸是EtAlCl2；步驟h)中的氫化條件包含pd/C或PtO2催化劑；步驟i)中的氧化條件包含過氧化叔丁醇及氯鉻酸吡啶鹽；步驟j)中的氫化條件包含pd/C或PtO2催化劑；步驟k)中的還原劑為LiAl(OtBu)3H。
- 如請求項1中所述的方法，其中步驟l)中的去保護及水解條件包含使化合物6與鹼土金屬氫氧化物、鹼土金屬醇鹽、或二者的混合物反應。
- 如請求項1所述的方法，其中步驟1)中的去保護及水解條件包含使化合物6與NaOH反應。
- 一種製備式1.4化合物的方法，所述方法為：以N-甲基吡咯烷酮為溶劑、10%pd/C為催化劑，將式1.3化合物與H2反應生成式1.4化合物：
- 一種選自由以下組成的群組的中間體化合物：(Z)-3α-苯甲醯氧基-5β-孕甾-9(11),17(20)-二烯(1)；(E)-3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11),16-二烯-24-酸甲酯(2)；3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11)-烯-24-酸甲酯(3)； 3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11)-烯-12-酮-24-酸甲酯(4)；3α-苯甲醯氧基-5β-膽烷-12-酮-24-酸甲酯(5)；3α-苯甲醯氧基-5β-膽-9(11)-烯-12-羥基-24-酸甲酯(5a)；3α-苯甲醯氧基-5β-膽烷-12β-羥基-24-酸甲酯(5b)；3α-苯甲醯氧基-5β-膽烷-12α-羥基-24-酸甲酯(6)；及5β-雄甾-9(11)-烯-17-(1,3-二氧戊烷基)-3-酮(1.4)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW104115750A TWI535732B (zh) | 2015-05-18 | 2015-05-18 | 一種製備去氧膽酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW104115750A TWI535732B (zh) | 2015-05-18 | 2015-05-18 | 一種製備去氧膽酸的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI535732B true TWI535732B (zh) | 2016-06-01 |
| TW201641512A TW201641512A (zh) | 2016-12-01 |
Family
ID=56755738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW104115750A TWI535732B (zh) | 2015-05-18 | 2015-05-18 | 一種製備去氧膽酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI535732B (zh) |
-
2015
- 2015-05-18 TW TW104115750A patent/TWI535732B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201641512A (zh) | 2016-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190077826A1 (en) | Methods for preparing deoxycholic acid | |
| ES2669052T3 (es) | Método de preparación de acetato de ulipristal y sus intermedios | |
| CN114524856B (zh) | 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法 | |
| CN114395009B (zh) | 一种高纯度胆固醇的合成方法 | |
| CN115884978A (zh) | 制备胆酸衍生物的方法及其原料 | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| JPH0378394B2 (zh) | ||
| CN114957368A (zh) | 中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2013123878A1 (zh) | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 | |
| TWI535732B (zh) | 一種製備去氧膽酸的方法 | |
| EP2922833A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
| JP2011513469A (ja) | プレグナン誘導体の製造法 | |
| CN111170847B (zh) | 一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法 | |
| EP0013082A1 (en) | Process for producing steroid compounds having an oxogroup in the side chain | |
| JPS623840B2 (zh) | ||
| CN114057684B (zh) | 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法 | |
| JP7302918B2 (ja) | マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体 | |
| CN111138509B (zh) | 奥贝胆酸的制备方法 | |
| EP3107925B1 (en) | Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives | |
| JP2893473B2 (ja) | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 | |
| JP6780958B2 (ja) | 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法 | |
| CN113004245A (zh) | 一种地氯雷他定制备方法 | |
| EP3655419A1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof | |
| WO2002006263A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive de benzofurane | |
| JPS6126555B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |