CN101381291B - 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法。该方法以3，4，5-三甲氧基甲苯为原料，经过溴代和甲氧基取代两步反应而制得高品质的2，3，4，5-四甲氧基甲苯。其中，溴化试剂采用的是溴化钠或溴化钾或溴化锂与双氧水或其它适宜氧化剂的混合物；甲氧基取代反应以CuCl或其它亚铜盐为催化剂、DMF为辅助催化剂在常压下进行即可。本发明的方法避免了昂贵试剂和有毒试剂的使用，以及加压等苛刻反应条件，并取得了很好的效果，反应总收率一般在90％以上，反应步骤减少，所用试剂易得，产品生产成本得到进一步降低，并具有完全的环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备心血管药物辅酶Q的合成重要中间体2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法。
背景技术
辅酶Q是一种临床常用的心血管疾病治疗药物，也可用作营养保健品的重要成分(张继忠等.上海应用技术学院学报，2004，4(4)：301-305)。其应用来源一般有三种，即动物组织器官提取、微生物发酵和化学半合成。由于化学合成法具有节约粮食、产品品质好、生产成本较低的优点，国内外公司都开始相继采用化学半合成法来进行辅酶Q大量生产。其中，2，3，4，5-四甲氧基甲苯是化学半合成辅酶Q的一种重要的中间体。
2，3，4，5-四甲氧基甲苯作为合成辅酶Q的同系物及其衍生物的中间体最先是由Syper L等提出(Syper L，et al.Tetrahedron，1980，36：123-129)，他们以焦性没食子酸为原料经过乙酰化、酚羟基成甲醚、乙酰基氧化成酚、醚化以及芳环上引入甲基等共七步反应来进行2，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成，但该方法合成路线较长，所用试剂价格也特殊，而且多步反应的反应条件苛刻，不能应用于生产，仅具有科研价值。后来，杨健等对Syper L等提出的合成路线进行了重要改进(Jian Yang，et al.Synthetic Communications，2006，36，2401-2405)，仍然以焦性没食子酸为原料，先后经过酚羟基成甲醚、溴化、甲氧基取代和Blanc反应芳环上引入甲基共五步反应即可制得2，3，4，5-四甲氧基甲苯，改进后的合成路线的每步反应收率都高于90％，总收率可达66.5％，且所用试剂都价廉易得。具有了相当的生产应用价值，但合成路线仍较长。
另外，Eren Doron等提出了一条很简便的路线来合成2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法(ErenD，Keinan E.Journal of Organic Chemistry，1987，52(17)：3872-3875)，该合成路线以对甲苯酚为起始原料经过溴代、甲氧基取代和羟基醚化三步反应制得2，3，4，5-四甲氧基甲苯，后两步反应一锅煮，各步反应收率都很高，总收率可达70％以上。但是该合成方法的操作技术条件要求较高，反应所用试剂如溴素、硫酸二甲酯、氰化亚铜等为高毒性，同时反应中还会产生如溴化氢等强腐蚀性、刺激性气体等，因此，对生产劳动防护要求很高，也容易产生对环境的污染，生产应用上有一定的限制。
近年来，3，4，5-三甲氧基甲苯成为一种国内很常见的医药化工原料，以之作为原料可以以较少步骤来合成2，3，4，5-四甲氧基甲苯。其中，Nippon和San-Ei公司以Vilsmier反应先在3，4，5-三甲氧基甲苯分子中引入甲酰基，然后用双氧水在浓硫酸存在下进行Bayers-Villiger氧化使之重排生成酚后继而以硫酸二甲酯将酚羟基甲醚化即得到2，3，4，5-四甲氧基甲苯。该条合成路线后两步反应可以一锅煮，各步反应收率都在90％左右，总收率接近80％，该合成路线基本上避免了有毒试剂的使用，各所用试剂容易得到，具有较好的工业生产应用价值。另外，Eren Doron等也曾提出可以以3，4，5-三甲氧基甲苯作为原料经过溴代、甲氧基取代两步反应制得2，3，4，5-四甲氧基甲苯，但他们均未对该合成路线和工艺进行研究。而我们发现，如果能够用改进的溴化反应，避免溴素的使用，那么该合成方法可以成为制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的一条很好的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备心血管药物辅酶Q的合成重要中间体2，3，4，5-四甲氧基甲苯的新方法，该方法收率高，生产成本低，对环境友好。
本发明对上述Eren Doron等提出的以3，4，5-三甲氧基甲苯为原料经溴代和甲氧基取代两步反应制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法(见下图所示)进行了研究。
对该合成路线中的溴代和甲氧基取代反应方法进行下列改进：
化合物2 化合物3 化合物1
在溴代反应中以NaBr和30％双氧水混合物(任意混合即可达到效果)等作为溴化试剂，或者用KBr或LiBr代替NaBr、以溴酸盐/过硫酸盐等氧化剂代替30％双氧水；反应溶剂可以是常见的碳原子数不大于6的低级醇类溶剂如甲醇、乙醇等，低级酮如丙酮、丁酮等，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等，低级酸如醋酸、甲酸或其混合溶剂等，反应温度在0-60℃之间。
在甲醇钠的甲醇溶液中化合物3的溴的甲氧基取代反应以CuCl或CuBr或CuI为催化剂、DMF(二甲基甲酰胺)为辅助催化剂，于甲醇钠的甲醇溶液中在常压下进行化合物3的溴的甲氧基取代反应，得化合物1，反应温度在80-130℃之间。
本发明与现有技术比较具有以下积极效果：
1、在溴代反应中避免使用溴素作为溴化试剂，而改为以NaBr和30％双氧水混合物等作为溴化试剂实现了3，4，5-三甲氧基甲苯的单溴化制得化合物3，反应收率接近100％。
2、以CuCl或CuBr或CuI代替CuCN等为催化剂、DMF为辅助催化剂于甲醇钠的甲醇溶液中在常压下实现了化合物3的溴的甲氧基取代反应，收率在95％左右。通过调整反应操作，避免了一般的芳环上溴的甲氧基取代反应所需的密闭加压反应条件。
3、改进后的操作和方法避免了昂贵试剂和有毒试剂的使用，以及加压等苛刻反应条件，并取得了很好的效果，反应总收率一般在90％以上，反应步骤减少，所用试剂易得，产品生产成本得到进一步降低，并具有完全的环境友好。
具体实施方式
实施例1：
1)化合物3的制备：称取18.2g(0.10mol)原料3，4，5-三甲氧基甲苯置于250ml三颈烧瓶中，加入100ml醋酸搅拌溶解，加入NaBr11.0g(0.11mol)，然后在室温下滴加30％H2O2约50ml，反应3-4小时；反应液中加入水150ml，然后用石油醚萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去石油醚得产物为无色油状物近26.0g，粗品收率接近100％。1HNMR：δ 6.58(s，1H)，δ 3.86(s，3H)，δ 3.83(s，3H)，δ 3.81(s，3H)，δ 2.33(s，3H).MS(z/e)：260。
化合物3粗品无须蒸馏纯化而直接用于下一步反应。
2)化合物1的制备：称取26.0g(0.10mol)化合物3置于500ml干燥三颈烧瓶中，N2保护下加入6.2g(0.20mol)甲醇钠、10ml甲醇，搅拌均匀后加入CuCl 1.0g和DMF 3.0ml，该反应混合物加热至100-110℃反应3-5小时后放冷至室温，加入水，3M盐酸中和后用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯得产物为无色油状物21.0g，进行真空蒸馏(81-82℃/1Pa)得高纯度产品19.6g，收率约92.5％。1HNMR：δ 6.44(s，1H)，δ 3.92(s，3H)，δ 3.86(s，3H)，δ 3.80(s，3H)，δ3.78(s，3H)，δ 2.22(s，3H).MS(z/e):212。
实施例2：
化合物3的制备：称取18.2g(0.10mol)原料3，4，5-三甲氧基甲苯置于250ml三颈烧瓶中，加入10ml醋酸与90ml四氢呋喃的混合溶剂搅拌溶解，加入NaBr11.0g(0.11mol)，然后在室温下滴加30％H2O2约40ml，反应3-4小时；反应液中加入水150ml，然后用石油醚萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去石油醚得产物为无色油状物，收率基本同上实施例。
化合物1的制备：称取26.0g(0.10mol)化合物3置于500ml干燥三颈烧瓶中，N2保护下加入6.2g(0.20mol)甲醇钠、10ml甲醇，搅拌均匀后加入CuBr 1.0g和DMF 5.0ml，该反应混合物加热至110-120℃反应3-5小时后放冷至室温，加入水，3M盐酸中和后用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯得产物为无色油状物，收率基本同上实施例。
实施例3：
化合物3的制备：称取18.2g(0.10mol)原料3，4，5-三甲氧基甲苯置于250ml三颈烧瓶中，加入10ml甲酸与90ml甲醇的混合溶剂搅拌溶解，加入NaBr11.0g(0.11mol)，然后在45℃下缓缓加入含过硫酸钾30.0g(0.11mol)的水溶液50ml，反应7-8小时；反应液中加入水150ml，然后用石油醚萃取(80ml×2)，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去石油醚得产物为无色油状物。收率基本同上实施例。
化合物1的制备同上述实施例。
Claims (4)
1.一种制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，包括以3，4，5-三甲氧基甲苯为原料经溴代和甲氧基取代两步反应制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于在溴代反应中以NaBr和30％双氧水混合物作为溴化试剂，或KBr或LiBr与双氧水或溴酸钠盐或过硫酸盐的混合物作为溴化试剂，制得化合物3；在甲氧基取代中以CuCl或CuBr或CuI为催化剂、二甲基甲酰胺为辅助催化剂，于甲醇钠的甲醇溶液中在常压下进行化合物3的溴的甲氧基取代反应，得化合物1，反应过程的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、醋酸、甲酸中的一种或其混合物。
3.根据权利要求1所述的制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化反应温度在0-60℃之间。
4.根据权利要求1所述的制备2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于甲氧基取代反应中反应温度在80-130℃之间。
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