CN103833531B - 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法 - Google Patents

一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103833531B
CN103833531B CN201410103367.6A CN201410103367A CN103833531B CN 103833531 B CN103833531 B CN 103833531B CN 201410103367 A CN201410103367 A CN 201410103367A CN 103833531 B CN103833531 B CN 103833531B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
reaction
bis
toluene
methylphenol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410103367.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103833531A (zh
Inventor
朱锡锋
朱昌朋
李凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Science and Technology of China USTC
Original Assignee
University of Science and Technology of China USTC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Science and Technology of China USTC filed Critical University of Science and Technology of China USTC
Priority to CN201410103367.6A priority Critical patent/CN103833531B/zh
Publication of CN103833531A publication Critical patent/CN103833531A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103833531B publication Critical patent/CN103833531B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种以4-甲基愈创木酚为原料制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，其工艺路线是原料经双溴代、烃化后，再经甲氧化得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯。本发明采用原料为生物油中提取的天然4-甲基愈创木酚，来源较为广泛。本发明创意新颖，合成工艺简便，对反应设备及反应条件要求不高，生产成本较低，具有较好的工业应用价值。

Description

一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法
技术领域
本发明属于生物质利用技术领域，具体涉及一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法。
背景技术
辅酶Q类化合物是一类维生素物质，是一种常用的治疗心血管疾病的药物，具有重要的生理作用。目前大都采用化学半合成的方法进行生产。其中，2,3,4,5-四甲氧基甲苯是合成辅酶Q的一种很重要的医药中间体。
2,3,4,5-四甲氧基甲苯，英文名2,3,4,5-Tetramethoxytoluene，分子式C11H16O4，相对分子质量212.24，具有式（1）所示结构：
目前文献中报道合成2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法有：（1）以焦性没食子酸为原料，经过酚羟基成甲醚、溴化、甲氧基取代和Blanc反应芳环上引入甲基等五步反应制取2,3,4,5-四甲氧基甲苯；（2）以甲苯酚为原料，先经过溴化后，然后采用反应一锅煮方法进行甲氧基取代和羟基醚化反应制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯；（3）3,4,5-三甲氧基甲苯为原料，先经过溴化或者甲酰化和氧化后，再经过甲基化制取2,3,4,5-四甲氧基甲苯。以上合成路线所采用原料大都为化工合成产物，产率不高、产品不易纯化，不易于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种由4-甲基愈创木酚为原料制备心血管药物辅酶Q的合成重要中间体2,3,4,5-四甲氧基甲苯的新方法，该原料是生物油分离提纯的一种天然化学品。本发明创意新颖，合成工艺简便，产物收率较高，对反应设备及反应条件要求不高，生产成本低，具有较好的工业应用价值。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，以生物油中提取或其它途径得到的4-甲基愈创木酚为原料，经双溴代、烃化、甲氧化步骤得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯。
根据所述的制备方法，其中所述生物油为生物质无氧或缺氧条件快速热解所得液体产物，所述生物质为木质纤维素类生物质，包括木材、稻壳、蔗渣。
根据所述的制备方法，其中所述其他途径是生物油分离所得或其他化学合成，4-甲基愈创木酚的质量分数大于80%。
根据所述的制备方法，在双溴代步骤中，在双溴代步骤中，搅拌反应温度为-5℃～15℃，反应停止后，向静置分离出的下层油液中加入碳酸铵溶液以中和酸性物质，然后在沸水条件下蒸馏二氯甲烷溶剂后，获得2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚。
根据所述的制备方法，在烃化步骤中，采用双溴代步骤中产物2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚原料，使用冰浴温度为0～10℃，分两次滴加硫酸二甲酯，每次反应时间为0.5～1.5小时；结束反应后分出油层，并用烧碱溶液洗涤，然后采用常压蒸馏分离甲苯，获得4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物。
根据所述的制备方法，甲氧化步骤是在低压反应釜中进行，反应温度为80～120℃，搅拌时间为2～5小时，反应结束后，采用常压蒸去甲醇和DMF，用清水洗涤反应物获得2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，经减压蒸馏提纯获得2,3,4,5-四甲氧基甲苯，此时反应温度为115℃～125℃，反应压强为650Pa～675Pa。
本发明还提供了下面更具体的制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法：
所述的双溴代反应是在反应器中，加入质量分数80－99%的4-甲基愈创木酚、二氯甲烷、PEG-600，搅拌冷却到0－10℃，缓慢地交替滴加20－50%双氧水及30－60%工业氢溴酸溶液，保持在-5℃-15℃下搅拌反应，滴完后，再反应1小时，停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用5－10%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚红色固体；
所述的烃化反应是在反应器中，加入双溴代反应阶段中所得2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚固体、甲苯，并滴加NaOH与水配制的溶液，PEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃，使用冰浴滴加硫酸二甲酯，温度在10℃以内,滴加时间为1小时，滴完后，室温下反应1小时；然后升温到80℃，加入浓度为30%的烧碱溶液，再滴加硫酸二甲酯，滴加时间为30分钟；反应1小时后，再加入浓度为30%的烧碱溶液，回流1小时，反应结束，分出油层，用浓度为30%的烧碱溶液洗涤2次，常压蒸馏出甲苯，得到4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物固体；
所述的甲氧化反应是在低压反应釜内，依次加入烃化反应阶段中4,5-二甲氧基-2,3-二溴甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴甲苯混合物固体、甲醇，DMF、99%甲醇钠、氯化亚铜、PEG-600，充入氮气赶走空气，在氮气保护下，于90℃下搅拌反应3小时；然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用清水反复洗涤反应物，得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集120-122℃/667Pa馏分，得到无色至浅黄色油状液体76g目的物2,3,4,5-四甲氧基甲苯。
根据所述的制备方法，其中工业氢溴酸溶液浓度为30%～60%，双氧水浓度为20%～50%，碳酸钠溶液的质量分数为5%～10%。
本发明的技术方案包括以下步骤：由4-甲基愈创木酚为起始原料，经双溴代得到中间体2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚；然后经过烃化作用生成4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯和4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯；最后再经过甲氧化得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯。
该反应线路原料来源广泛，反应总收率较高，具有很好的环境友好性。
具体实施方式
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但本发明并不局限于此。
实施例1
双溴代反应：在反应器中，加入含量99%的4-甲基愈创木酚138.2g、二氯甲烷600ml、3gPEG-600，搅拌冷却到0℃左右，缓慢地交替滴加30%双氧水260ml及400g46%工业氢溴酸溶液,保持在-5℃-15℃下搅拌反应，约8小时滴完，再反应1小时。停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用15ml×3的5%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到280g左右淡红色固体（即2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚）。
烃化反应：在反应器中，加入双溴代反应阶段中所得固体280g、甲苯300ml，并滴加40gNaOH与500ml水配制的溶液，6gPEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃。使用冰浴滴加100g硫酸二甲酯（会放热,控制在10℃以内）,滴加时间为1小时。滴完后，室温下反应1小时，然后升温到80℃，加入浓度为30%的烧碱溶液30g，再滴加硫酸二甲酯30g（滴加时间为30分钟），反应1小时。再加入浓度为30%的烧碱溶液50g，回流1小时，反应结束。分出油层，用浓度为30%的烧碱溶液20g洗涤2次，常压蒸馏出甲苯，得到4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物固体，重280g。
甲氧化反应：在容量为1L的低压反应釜内，依次加入烃化反应阶段中125g(0.4mol)4,5-二甲氧基-2,3-二溴甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴甲苯混合固体、400ml甲醇，180mlDMF、100g99%甲醇钠、18g氯化亚铜、2gPEG-600，充入氮气赶走空气。在氮气保护下，于90℃下搅拌反应3小时。然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用100ml×3清水反复洗涤反应物，得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集120-122℃/667Pa馏分，得到无色至浅黄色油状液体76g目的物2,3,4,5-四甲氧基甲苯。
实施例2
双溴代反应：在反应器中，加入含量90%的4-甲基愈创木酚152.5g、二氯甲烷600ml、3gPEG-600，搅拌冷却到0℃左右，缓慢地交替滴加30%双氧水260ml及400g46%工业氢溴酸溶液,保持在-5℃-15℃下搅拌反应，约8小时滴完，再反应1小时。停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用15ml×3的5%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到280.2g左右淡红色固体（即2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚）。
烃化反应：在反应器中，加入双溴代反应阶段中所得固体280.2g、甲苯300ml，并滴加40gNaOH与500ml水配制的溶液，6gPEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃。使用冰浴滴加100g硫酸二甲酯（会放热,控制在10℃以内）,滴加时间为1小时。滴完后，室温下反应1小时，然后升温到85℃，加入浓度为30%的烧碱溶液30g，再滴加硫酸二甲酯30g（滴加时间为30分钟），反应1小时。再加入浓度为30%的烧碱溶液50g，回流1小时，反应结束。分出油层，用浓度为30%的烧碱溶液20g洗涤2次，常压蒸馏出甲苯，得到4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物固体，重280.2g。
甲氧化反应：在容量为1L的低压反应釜内，依次加入烃化反应阶段中125g(0.4mol)4,5-二甲氧基-2,3-二溴甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴甲苯混合固体、400ml甲醇，180mlDMF、100g99%甲醇钠、18g氯化亚铜、2gPEG-600，充入氮气赶走空气。在氮气保护下，于110℃下搅拌反应2小时。然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用100ml×3清水反复洗涤反应物，得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集120-122℃/667Pa馏分，得到无色至浅黄色油状液体76.4g目的物2,3,4,5-四甲氧基甲苯。

Claims (7)

1.一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，其特征是以生物油中提取或其它途径得到的4-甲基愈创木酚为原料，经双溴代、烃化、甲氧化步骤得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述生物油为生物质无氧或缺氧条件下快速热解所得液体产物，所述生物质为木质纤维素类生物质。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述其他途径是生物油分离或其他化学合成途径，4-甲基愈创木酚的质量分数大于80％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在双溴代步骤中，搅拌反应温度为-5℃～15℃，反应停止后，向静置分离出的下层油液中加入碳酸铵溶液以中和酸性物质，然后在沸水条件下蒸馏二氯甲烷溶剂后，获得2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在烃化步骤中，采用双溴代步骤中产物2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚原料，使用冰浴温度为0～10℃，分两次滴加硫酸二甲酯，每次反应时间为0.5～1.5小时；结束反应后分出油层，并用烧碱溶液洗涤，然后采用常压蒸馏分离甲苯，获得4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：甲氧化步骤是在低压反应釜中进行，反应温度为80～120℃，搅拌时间为2～5小时；反应结束后，采用常压蒸去甲醇和DMF，并用清水洗涤反应物获得2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，经减压蒸馏提纯获得2,3,4,5-四甲氧基甲苯，此时反应温度为115℃～125℃，反应压强为650Pa～675Pa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的双溴代反应是在反应器中，加入质量分数80－99％的4-甲基愈创木酚、二氯甲烷、PEG-600，搅拌冷却到0－10℃，缓慢地交替滴加20－50％双氧水及30－60％工业氢溴酸溶液，保持在-5℃-15℃下搅拌反应，滴完后，再反应1小时，停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用5－10％碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH＝6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚红色固体；
所述的烃化反应是在反应器中，加入双溴代反应阶段中所得2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚固体、甲苯，并滴加NaOH与水配制的溶液，PEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃，使用冰浴滴加硫酸二甲酯，温度在10℃以内,滴加时间为1小时；滴完后，室温下反应1小时，然后升温到80℃，加入浓度为30％的烧碱溶液，再滴加硫酸二甲酯，滴加时间为30分钟，反应1小时；再加入浓度为30％的烧碱溶液，回流1小时，反应结束，分出油层，用浓度为30％的烧碱溶液洗涤2次，常压蒸馏出甲苯，得到4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物固体；
所述的甲氧化反应是在低压反应釜内，依次加入烃化反应阶段中4,5-二甲氧基-2,3-二溴甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴甲苯混合物固体、甲醇，DMF、99％甲醇钠、氯化亚铜、PEG-600，充入氮气赶走空气，在氮气保护下，于90℃下搅拌反应3小时；然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用清水反复洗涤反应物，得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性；减压蒸馏，收集120-122℃/667Pa馏分，得到无色至浅黄色油状液体76g目的物2,3,4,5-四甲氧基甲苯。
CN201410103367.6A 2014-03-19 2014-03-19 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法 Expired - Fee Related CN103833531B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410103367.6A CN103833531B (zh) 2014-03-19 2014-03-19 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410103367.6A CN103833531B (zh) 2014-03-19 2014-03-19 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103833531A CN103833531A (zh) 2014-06-04
CN103833531B true CN103833531B (zh) 2015-11-18

Family

ID=50797473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410103367.6A Expired - Fee Related CN103833531B (zh) 2014-03-19 2014-03-19 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103833531B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115368217B (zh) * 2022-09-02 2024-03-15 寿光永康化学工业有限公司 一种3,4,5-三甲氧基甲苯的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101381291A (zh) * 2008-10-28 2009-03-11 昆明理工大学 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法
CN102040487A (zh) * 2010-11-08 2011-05-04 湖南大学 一种催化制备3，4-二甲氧基甲苯的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3299322B2 (ja) * 1992-12-01 2002-07-08 日清ファルマ株式会社 テトラメトキシメチルベンズアルデヒドの製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101381291A (zh) * 2008-10-28 2009-03-11 昆明理工大学 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法
CN102040487A (zh) * 2010-11-08 2011-05-04 湖南大学 一种催化制备3，4-二甲氧基甲苯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2 ,3 ,4 ,52四甲氧基甲苯的合成研究;钱诚等;《化学试剂》;20061231;第28卷(第1期);第3～4 ;22页 *
Total Synthesis of Linear Polyprenoids. 2." Improved Preparation of the Aromatic Nucleus of Ubiquinone;Ehud Keinan等;《J. Org. Chem》;19871231;第52卷(第17期);第3872-3875页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103833531A (zh) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106866366B (zh) 一种去除乙二醇中二元醇或多元醇杂质并增产乙二醇的方法
CN103833531B (zh) 一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法
CN105294604B (zh) 生产环氧丙烷的装置
CN106588598A (zh) 精制聚甲醛二甲基醚的方法
CN103864585B (zh) 一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法
CN102643185A (zh) 一种2,3,5-三甲基苯醌（tmbq）的绿色简易制备方法
CN106518620B (zh) 一种制备仲丁醇的方法及装置
CN105315238B (zh) 环氧丙烷的生产设备
CN103588622A (zh) 连续水解反应合成2-甲基烯丙醇的方法
CN106588596A (zh) 纯化聚甲醛二甲基醚的方法
CN109776274A (zh) 一种苯酚和丙酮的制造方法
CN102731281B (zh) 一种以洗油为原料制取粗芴和芴酮的方法
CN102079748B (zh) 3，4-乙烯二氧噻吩的合成方法
CN113735695A (zh) 一种采用高碳烯烃制备高碳醛的方法及其生产装置
CN115448819B (zh) 一种对伞花烃制备香芹酚的方法
CN105820041B (zh) 一种β‑芳氧基乙醇的合成方法
CN103214402A (zh) 一种甘油直接制备环氧丙醇的方法
CN108774198A (zh) 一种甲苯共氧化法制备环氧丙烷的方法
CN111704527B (zh) 一种生产1,2-己二醇的方法及其装置系统
CN104774645B (zh) 低温聚醚型稠油破乳剂的制备方法
CN111909002B (zh) 聚甲氧基二甲醚体系中分离甲醇、水和pode2混合物的方法
CN106008170A (zh) 制备高纯度间甲酚的绿色新工艺
CN108129250A (zh) 一种用正构型碳酸酯裂解制备α-烯烃的方法
CN104817420B (zh) 一种提取乙烯裂解c9中双环戊二烯的方法
CN107793298A (zh) 一种基于负载钯的多元催化剂催化的芳基烷基醚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151118

Termination date: 20210319