CN103864585B - 一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法，其工艺路线是以生物油中分离提取的4-甲基愈创木酚为原料，经溴化、烃化后,再经甲氧化得到3,4,5-四甲氧基甲苯。本发明提供的方法工艺简便，对反应设备及反应条件要求不高，且反应周期较短。本发明以生物质热解油中提取的天然化合物4-甲基愈创木酚为原料，成本较低，来源广泛，为生物油的深加工利用提供了一个新的途径。

Description

一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法
技术领域
本发明属于生物质利用技术领域，具体涉及一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法。
背景技术
3,4,5-三甲氧基甲苯，英文名3,4,5-Trimethoxytoluene，分子式C10H14O3，相对分子质量182.22，具有式（1）所示结构：
（1）
3,4,5-三甲氧基甲苯是合成艾地苯醌和辅酶Q等泛醌类化合物的重要医药中间体。目前文献中报道合成3,4,5-三甲氧基甲苯的方法有：（1）以对甲酚为原料，在发烟硫酸的作用下发生磺化反应，制备2,6-二磺酸基-4-甲基苯酚，然后再经过碱熔，并与硫酸二甲酯反应合成3,4,5-三甲氧基甲苯，该方法需消耗大量酸碱，对设备腐蚀严重，且造成环境污染，收率较低；（2）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，在Pd/C催化作用下加氢合成3,4,5-三甲氧基甲苯，该方法虽收率较高，但反应周期长，原料制备复杂，且催化剂昂贵，生产成本高；（3）以对甲酚为原料，依次经过溴代、甲氧基化之后，在通过ArO-的甲氧基化反应制备3,4,5,-三甲氧基甲苯，该方法反应路线较长，甲氧基化和ArO-甲氧基化反应分离繁琐。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种由天然原料制备心血管药物辅酶Q的合成重要中间体3,4,5-三甲氧基甲苯的新方法，同时也对生物质热解制备生物油技术提供一条深加工利用工艺途径。本发明所采用原料4-甲基愈创木酚是生物质热解所得生物油经过分离提纯的一种天然产品，它是木质素经过醚键和碳碳键断裂而形成的一种芳香族化合物。该方法不仅具有收率高、对环境友好的特点，而且原材料来源广泛、成本低，适合工业化应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法，其特征是以生物油中提取或其它途径得到的4-甲基愈创木酚为原料，经溴化、烃化和甲氧化步骤得到3,4,5-三甲氧基甲苯。
根据所述的制备方法，其中所述生物油为生物质无氧条件快速热解所得液体产物，所述生物质为木质纤维素类生物质，包括木材、稻壳、蔗渣。
根据所述的制备方法，其中所述其他途径为生物油分离或其他化学合成途径，4-甲基愈创木酚的质量分数大于80%。
根据所述的制备方法，其中在溴化步骤中，采用碳酸钠溶液洗涤中和得到4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚，反应温度为-5℃～10℃。
根据所述的制备方法，其中在烃化步骤中，分两次滴加硫酸二甲酯，每次反应时间为0.5～1.5小时，冰浴温度控制在0～10℃；烃化反应结束后，将回流改为蒸馏除去水分，蒸馏水占添加水分的50%～75%，用浓度为20～35%的烧碱溶液洗涤除去一些酸类杂质，得3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯。
根据所述的制备方法，其中在甲氧化步骤中反应在氮气保护下进行，搅拌反应温度为80～120℃，反应时间为2～5小时；常压下蒸去甲醇及DMF，并用清水洗涤反应物，获得3,4,5-三甲氧基甲苯粗品油液；采用减压蒸馏提纯3,4,5-三甲氧基甲苯，此时分离温度为115～120℃，分离压强为550Pa～750Pa。
本发明还提供了如下更具体的制备方法：
所述的溴化反应是在装有搅拌器的反应器中进行，在反应器中加入质量分数为80－99%的4-甲基愈创木酚、二氯甲烷、PEG-600，搅拌冷却到0－10℃，缓慢地交替滴加20－50%双氧水及30－60%工业氢溴酸溶液，保持在-5℃-5℃下搅拌反应，滴完后，再反应1小时，停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用5－10%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚的白色或淡红色固体；
所述的烃化反应是在反应器中，加入溴化反应中所得固体，并滴加NaOH与水配制的溶液，PEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃；使用冰浴滴加硫酸二甲酯，温度在10℃以内，滴加1小时，滴完后，室温下反应1小时，然后升温到80℃，加入浓度为30%的烧碱溶液，再滴加硫酸二甲酯30分钟，反应1小时，再加入浓度为30%的烧碱溶液，改回流为蒸馏，蒸馏出水时，分出油层，反应结束，油水分离，取出油液，加入30%烧碱水，洗涤2次，得到3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体；
所述的甲氧化反应是在低压反应釜内，依次加入烃化反应所得3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体、甲醇，DMF、99%甲醇钠、氯化亚铜、PEG-600，充入氮气赶走空气，在氮气保护下，于100℃下搅拌反应3小时，然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用清水反复洗涤反应物，得到3,4,5-三甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集116-118℃/667Pa馏分，得到目的物3,4,5-三甲氧基甲苯。
上述的制备方法中，工业氢溴酸溶液的质量分数为30%～60%，双氧水浓度为20%～50%，碳酸钠溶液的质量分数为5%～10%。
本发明的技术方案包括以下步骤：由4-甲基愈创木酚为起始原料，经溴代得到中间体4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚；然后经过烃化作用生成3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯；最后再经过甲氧化得到3,4,5-三甲氧基甲苯。本发明提供的方法工艺简便，对反应设备及反应条件要求不高，且反应周期较短。本发明以生物质热解油中提取的天然化合物4-甲基愈创木酚为原料，成本较低，来源广泛，总收率较高，具有很好的环境友好性。为生物油的深加工利用提供了一个新的途径。
具体实施方式
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但本发明并不局限于此。
实施例1
溴化反应：反应器中装有搅拌器、2个平衡滴加瓶、温度计和冷热交换器。在反应器中加入含量99%的4-甲基愈创木酚138.2g、二氯甲烷400ml、2gPEG-600，搅拌冷却到0℃左右，缓慢地交替滴加30%双氧水120ml及180g46%工业氢溴酸溶液,保持在-5℃-5℃下搅拌反应，约8小时滴完，再反应1小时。停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用10ml的5%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到215g左右白色或淡红色固体（即4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚）。
烃化反应：在反应器中，加入溴化反应中所得固体215g，并滴加40gNaOH与400ml水配制的溶液，6gPEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃。使用冰浴滴加100g硫酸二甲酯（会放热,控制在10℃以内），滴加时间为1小时。滴完后，室温下反应1小时，然后升温到80℃，加入浓度为30%的烧碱溶液30g，再滴加硫酸二甲酯30g（滴加时间为30分钟），反应1小时。再加入浓度为30%的烧碱溶液50g，改回流为蒸馏，蒸馏出250ml水时，分出油层，反应结束。油水分离，称重，色谱分析；取出油液，加入30%烧碱水20g，洗涤2次，得到220g3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体，色谱含量99%。
甲氧化反应：在容量为1L的低压反应釜内，依次加入烃化反应中116g(0.5mol)3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体、400ml甲醇，180mlDMF、48g99%甲醇钠、18g氯化亚铜、2gPEG-600，充入氮气赶走空气。在氮气保护下，于100℃下搅拌反应3小时。然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用100ml×3清水反复洗涤反应物，得到3,4,5-三甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集116-118℃/667Pa馏分，得到82g目的物，色谱含量99.5%，熔点25℃。
实施例2
溴化反应：反应器中装有搅拌器、2个平衡滴加瓶、温度计和冷热交换器。在反应器中加入含量90%的4-甲基愈创木酚153.6g、二氯甲烷400ml、2gPEG-600，搅拌冷却到0℃左右，缓慢地交替滴加30%双氧水120ml及180g46%工业氢溴酸溶液,保持在-5℃-5℃下搅拌反应，约8小时滴完，再反应1小时。停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用10ml的5%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到215.3g左右白色或淡红色固体（即4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚）。
烃化反应：在反应器中，加入溴化反应中所得固体215.3g，并滴加40gNaOH与400ml水配制的溶液，6gPEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃。使用冰浴滴加100g硫酸二甲酯（会放热,控制在10℃以内）,滴加时间为1小时。滴完后，室温下反应1小时，然后升温到70℃，加入浓度为30%的烧碱溶液30g，再滴加硫酸二甲酯30g（滴加时间为30分钟），反应1小时。再加入浓度为30%的烧碱溶液50g，改回流为蒸馏，蒸馏出250ml水时，分出油层，反应结束。油水分离，称重，色谱分析；取出油液，30%烧碱水20g，洗涤2次,得到210g3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体，色谱含量99%。
甲氧化反应和实施例1中甲氧化反应步骤相同，收率也非常接近。
实施例3
溴化反应、烃化反应与实施例1中相同。
甲氧化反应：在容量为1L的低压反应釜内，依次加入烃化反应中116g(0.5mol)3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体、400ml甲醇，180mlDMF、48g99%甲醇钠、10g氯化亚铜、2gPEG-600，充入氮气赶走空气。在氮气保护下，于90℃下搅拌反应4小时。然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用100ml×3清水反复洗涤反应物，得到3,4,5-三甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性，减压蒸馏，收集116-118℃/667Pa馏分，得到79g目的物，色谱含量99.5%，熔点25℃。

Claims (7)

1.一种制备3,4,5-三甲氧基甲苯的方法，其特征是以生物油中提取或其它途径得到的4-甲基愈创木酚为原料，经溴化、烃化和甲氧化步骤得到3,4,5-三甲氧基甲苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述生物油为生物质无氧或缺氧条件快速热解所得液体产物，所述生物质为木质纤维素类生物质，包括木材、稻壳、蔗渣。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述其他途径为生物油分离或其他化学合成途径，4-甲基愈创木酚的质量分数大于80％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在溴化步骤中，采用碳酸钠溶液洗涤中和得到4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在烃化步骤中，分两次滴加硫酸二甲酯，每次反应时间为0.5～1.5小时，冰浴温度控制在0～10℃；烃化反应结束后，将回流改为蒸馏除去水分，蒸馏水占添加水分的50％～75％，用浓度为20～35％的烧碱溶液洗涤除去一些酸类杂质，得3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在甲氧化步骤中，反应在氮气保护下进行，搅拌反应温度为80～120℃，反应时间为2～5小时；常压下蒸去甲醇及DMF，并用清水洗涤反应物，获得3,4,5-三甲氧基甲苯粗品油液；采用减压蒸馏提纯3,4,5-三甲氧基甲苯，此时分离温度为115～120℃，分离压强为550Pa～750Pa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的溴化反应是在装有搅拌器的反应器中进行，在反应器中加入质量分数为80－99％的4-甲基愈创木酚、二氯甲烷、PEG-600，搅拌冷却到0－10℃，缓慢地交替滴加20－50％双氧水及30－60％工业氢溴酸溶液，保持在-5℃-5℃下搅拌反应，滴完后，再反应1小时，停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用5－10％碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH＝6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到4-甲基-2-溴-6-甲氧基苯酚的白色或淡红色固体；
所述的烃化反应是在反应器中加入溴化反应中所得固体，并滴加NaOH与水配制的溶液、PEG-600，搅拌溶解完全，再用冰块冷却到5℃；使用冰浴滴加硫酸二甲酯，温度在10℃以内，滴加1小时，滴完后，室温下反应1小时，然后升温到80℃，加入浓度为30％的烧碱溶液，再滴加硫酸二甲酯30分钟，反应1小时，再加入浓度为30％的烧碱溶液，改回流为蒸馏，蒸馏出水时，分出油层，反应结束，油水分离，取出油液，加入30％烧碱水，洗涤2次，得到3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体；
所述的甲氧化反应是在低压反应釜内，依次加入烃化反应所得3,4-二甲氧基-5-溴-甲苯固体、甲醇，DMF、99％甲醇钠、氯化亚铜、PEG-600，充入氮气赶走空气，在氮气保护下，于100℃下搅拌反应3小时，然后在常压下蒸去甲醇及DMF，冷却至常温，用清水反复洗涤反应物，得到3,4,5-三甲氧基甲苯粗品油液，油液呈中性；减压蒸馏，收集116-118℃/667Pa馏分，得到目的物3,4,5-三甲氧基甲苯。
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