CN114478655B - 一种高纯度天麻素半水合物的制备方法 - Google Patents
一种高纯度天麻素半水合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114478655B CN114478655B CN202210004350.XA CN202210004350A CN114478655B CN 114478655 B CN114478655 B CN 114478655B CN 202210004350 A CN202210004350 A CN 202210004350A CN 114478655 B CN114478655 B CN 114478655B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gastrodin
- solvent
- hemihydrate
- purity
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N Gastrodin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(CO)C=C1 PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N helicidol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 4-(beta-D-Glucopyranosyloxy) benzyl alcohol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 229930193974 gastrodin Natural products 0.000 title claims abstract description 105
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 23
- ZFAXRAALWQSKDW-XNBWIAOKSA-N [4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5-tetraacetyloxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(COC(=O)C)=CC=C1[C@]1(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](CO)O1 ZFAXRAALWQSKDW-XNBWIAOKSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- -1 acetyl gastrodine Chemical compound 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000305491 Gastrodia elata Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高纯度天麻素半水合物的制备方法，涉及原料药合成技术领域。具体包括以碱性阴离子树脂作为催化剂，乙酰天麻素在其催化作用下发生脱乙酰基反应生成天麻素粗品，天麻素粗品经重结晶精制得到高纯度的天麻素半水合物。本发明制备方法反应路线简洁，反应条件温和，操作简单易行，成本合理，生产过程易于控制，可以实现大批量连续生产。更重要的是采用的碱性阴离子树脂能够回收再利用，符合绿色发展理念，减少资源浪费。并且，制备出的天麻素半水合物具有高纯度高收率的有益效果。
Description
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种高纯度天麻素半水合物的制备方法。
背景技术
天麻素(Gastrodin)，又名天麻苷，化学名为4-羟甲基苯基-β-D吡喃葡萄糖苷半水化合物，分子式为C13H18O7，结构式为
天麻素为我国传统中药天麻的主要活性成分，主要存在于天麻的干燥根块中。天麻素是一种良好的镇痛、安眠、抗惊厥药物，临床上广泛用于眩晕、神经性头痛、神经衰弱等症状。
1979年周俊等人[天麻的化学研究Ⅰ.天麻化学成分的分离和鉴定.化学学报，1979,37(3):183-189.]首次从中药天麻中分离提取了天麻素，并确定了天麻素化学结构，确定天麻素为中药天麻的主要活性成分。1980年周俊等人[天麻的化学研究Ⅱ.天麻苷及其类似物的合成.化学学报，1980,38(2):162-166]首次完成天麻素的全化学合成，而后的时间里科研人员不断地对天麻素的合成工艺进行了改进，不断地优化生产工艺，目前天麻素已经已进行工业化合成生产。
天麻素于1984年被批准生产首次上市。天麻素的质量标准在2001年上升至国家药品标准[国家药品标准(WS1-XG-020-2001)]，2014年该标准再次提高[国家药品标准(WS1-XG-020-2001-2014)]，在新标准中对天麻素结晶水的要求进行了升级，要求天麻素的晶体中含有半个水合物。现有技术中，关于天麻素的制备方法已经有许多文献资料记载和一些专利技术，但是，几乎所有的研究都侧重于天麻素，鲜见关于天麻素半水合物的研究报道。对于天麻素半水合物，特别是天麻素的质量标准提升以后，开发出一种制备高纯度天麻素半水合物的方法是非常必要的。
现有技术中，关于天麻素的制备方法已经有许多文献资料记载和一些专利技术。中国专利CN103804438A公开了一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，以乙酰天麻素为原料，加入催化剂量的甲醇钠(MeONa)作为催化剂，在甲醇中进行回流醇解反应脱去乙酰基，该工艺具有反应迅速和产率高等优点。但是采用甲醇钠/甲醇体系制备天麻素由明显的缺点，如甲醇钠作为催化剂在反应过程中被消耗掉了，无法进行回收再利用，这很不利于工厂的绿色化发展；并且体系中的钠离子还需要额外进行脱除，增加了操作步骤。中国专利CN106905388A公布了一种乙酰天麻素制备天麻素的合成路线，以甲醇作为溶剂，乙酰天麻素在有机胺(二乙胺)的催化作用下进行回流醇解反应脱去乙酰基生成天麻素。该工艺同样存在着催化剂难以回收的困境，且有机胺的价格昂贵，对于工业生产成本是个极大的挑战。
综上，如何在制备高品质天麻素半水合物的同时，还能将催化剂回收再利用，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度天麻素半水合物的制备方法，以碱性阴离子树脂作为催化剂，乙酰天麻素在其催化作用下发生脱乙酰基反应生成天麻素粗品，天麻素粗品经重结晶精制得到高纯度的天麻素半水合物。
本发明提供的制备方法反应路线简洁，反应条件温和，操作简单易行，成本合理，更重要的是采用的催化剂能够回收再利用，符合绿色发展理念；制备出的天麻素半水合物具有高纯度高收率的有益效果。
为实现上述目的，本发明提供一种高纯度天麻素半水合物的制备方法，具体包括以下步骤：(1)将乙酰天麻素溶解于醇类溶剂中，加入碱性阴离子树脂，缓慢搅拌反应，TLC监控反应液至乙酰天麻素原料消失，反应结束后过滤，收集滤液，得到含有天麻素粗品的滤液，将滤液浓缩，得到天麻素粗品；
(2)将步骤(1)得到的天麻素粗品投入到结晶溶剂中，搅拌升温至溶液澄清，加入活性炭脱色趁热过滤，保留滤液；
(3)在步骤(2)得到的滤液中，缓慢滴加有机溶剂，降温至养晶温度，养晶，过滤，干燥，即得高纯度天麻素半水合物。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中所述TLC监控反应时，展开剂由乙酸乙酯、石油醚和甲醇按体积比2：3：0.5混合制备，显色：碘熏。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中所述的醇类溶剂选自C1-C4烷醇溶剂中的一种或多种混合溶剂；其中，所述多种混合溶剂是指两种或两种以上的C1-C4烷醇溶剂按任意比例混合；优选的，所述C1-C4烷醇溶剂为甲醇和/或乙醇，更优选的为甲醇；
所述乙酰天麻素与醇类溶剂的质量体积比为1：(2～10)，(质量/体积，W/V)。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中所述的碱性阴离子树脂为以季胺基〔-N(CH3)3〕为碱性基团的碱性阴离子交换树脂；
所述乙酰天麻素与碱性阴离子树脂的质量比为1：(0.01～1)，更优选的为1：(0.02～0.5)。
碱性阴离子树脂作为催化剂使用，可以催化乙酰天麻素发生脱乙酰基反应生成天麻素粗品，还可以避免金属氢化物和醇化物等还原剂还原引入金属离子和无机盐等导致产品品质下降。另外，使用后的碱性阴离子树脂还方便收集，可以重复利用，经济环保，降低生产制备成本，减少废弃物排放。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中所用的碱性阴离子树脂还包括活化预处理步骤，
若所用的碱性阴离子树脂为初次使用，则活化处理为：将树脂用纯化水洗至无色后，用浓度为3-8％的碱性溶液浸泡2～3小时，再纯化水洗至洗涤液呈中性；
若所用的碱性阴离子树脂为制备天麻素半水合物后回收的树脂，则活化处理为：将树脂先用纯化水冲洗，然后用浓度为3-8％的酸性溶液浸泡2～3小时后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；再用浓度为3-8％的碱性溶液浸泡2～3小时，最后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；
活化预处理时，优选的碱性溶液为：浓度5％的氢氧化钠溶液，优选的酸性溶液为：浓度5％的盐酸溶液。
活化预处理后的碱性阴离子树脂交换容量更大，并可以进一步控制释放OH-，增强水解交换乙酰基的效果。初次使用碱性阴离子树脂时，仅需碱液浸泡再洗涤去除残留碱液即可；而回收再利用的树脂由于内部吸附了一点盐份，则需要用酸液和解离纯化水洗涤，洗涤后恢复购买时的结构转态再进行碱活化即可。
在一优选的实施方式中，所述的以季胺基〔-N(CH3)3〕为碱性基团的碱性阴离子交换树脂包括强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，更优选的，包括717碱性阴离子树脂、711碱性阴离子树脂、213丙烯酸系碱性阴离子树脂、Amberlite IRA-400型碱性阴离子树脂、Ambersep IRA-900 OH型碱性阴离子树脂、DiaionSA-10A型碱性阴离子树脂和其他品牌同类型的树脂中的任意一种。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中所述的缓慢搅拌反应条件包括：反应温度为10～60℃，反应时间为3～24小时。
乙酰天麻素脱酰基反应过程会产生三乙酰、二乙酰和单乙酰天麻素产物，温度升高可加快乙酰天麻素脱酰基反应进程，因此，优选的反应条件为40～60℃反应3～6小时，此时乙酰天麻素水解完全，制备天麻素半水合物的产品纯度可达99.9％以上。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中反应结束后过滤，所得滤渣即为碱性阴离子树脂，收集得到的滤渣还可以继续作为碱性阴离子树脂，用于制备天麻素半水合物时循环使用。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中所述的结晶溶剂为C1-C4烷醇溶剂与水以体积比1：(0～0.25)混合制备的溶剂；其中，C1-C4烷醇溶剂指C1-C4烷醇溶剂中的一种或多种混合溶剂，所述的多种混合溶剂是指两种或两种以上的C1-C4烷醇溶剂按任意比例混合；
若水的体积比为0，则结晶溶剂仅为C1-C4烷醇溶剂；
更优选的，结晶溶剂中水的体积比为5～10％；
所述乙酰天麻素与结晶溶剂的质量体积比为1：(2～10)，(质量/体积，W/V)。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中所述的有机溶剂包括石油醚、环己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或者多种混合溶剂；优选的，所述有机溶剂为氯仿和/或乙酸乙酯，更优选的为乙酸乙酯；
所述乙酰天麻素与有机溶剂的质量体积比为1：(2～10)，(质量/体积，W/V)。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中所述的降温指从60℃～70℃以5℃～15℃/h的速率降温，更优选的，降温速率为10℃/h；
所述的养晶温度为-10℃～10℃，养晶时间为1-3h，更优选的，养晶温度为-5℃～5℃，养晶时间为2h。
在一优选的实施方式中，所述的干燥具体操作为在温度40℃～70℃条件下干燥至恒重，更优选的，干燥温度为55～65℃。
在一优选的实施方式中，所述干燥装置为本领域技术人员所知的任意设备，更优选的，干燥装置为得到天麻素湿品后，立即在真空或鼓风干燥箱中干燥至恒重，或者，得到天麻素湿品后，在相对湿度RH％为45％～100％环境中放置时间≥0.5小时后，再在真空或鼓风干燥箱中干燥至恒重。
与现有技术相比，根据本发明的一种高纯度天麻素半水合物的制备方法具有如下优点：
1、本发明中，以碱性阴离子交换树脂作为催化剂替代现有技术中的还原剂，既可以达到水解交换乙酰基的效果，又可以避免引入杂质影响产品品质，还可以解决催化剂在反应过程中被消耗难以回收的问题，催化剂简单过滤后即可收集，重复利用，大幅降低生产制备成本，减少资源浪费和废弃物排放。
2、本发明中，制备的天麻素符合现行国家药品原料药标准要求，具有稳定的半个结晶水结构，提供了一种新的高纯度天麻素半水合物的合成路径。
3、本发明的制备方法反应路线简洁，反应条件温和，对生产设备和反应条件无特殊限制，操作方法简单易行，符合安全生产的要求，尤其适合工业化大规模生产制备。
4、本发明制备出的天麻素半水合物纯度高达99.90％以上，产品稳定性好，可直接作为原料药投料生产制备制剂。
附图说明
从下面结合附图对本发明实施例的详细描述中，本发明的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
图1为本发明方案的反应合成路线图；
图2为本发明实施例1制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
图3为本发明实施例2制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
图4为本发明实施例3制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
图5为本发明实施例4制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
图6为本发明实施例5制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
图7为本发明实施例6制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
图8为本发明实施例7制备得到的天麻素半水合物的HPLC图谱；
具体实施方式
若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1
将500g乙酰天麻素加入到2500ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入125g活化处理后的"717"型强碱性阴离子交换树脂(购自：鹤壁市天罡树脂有限公司)，控制50℃反应4小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤饼收集后进行再生处理，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品；
其中，活化处理的具体步骤为：将碱性阴离子树脂用纯化水洗至无色后，用5％氢氧化钠溶液浸泡活化2～3小时，再纯化水洗至洗涤液呈中性。
将所得的天麻素粗品加入到1500ml结晶溶剂(乙醇：水＝90:10)中，搅拌升温至60℃待溶液澄清，加入25g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入2000ml乙酸乙酯，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品266.0g，水份3.22％，摩尔收率81.9％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图2所示，由图2可知，其纯度为99.95％
实施例2
将100g乙酰天麻素加入到400ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入25g活化处理后的实施例1回收的"717"型强碱性阴离子交换树脂，控制25℃反应14小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品；
其中，活化处理步骤为：先用纯化水冲洗，然后用5％盐酸溶液浸泡活化2～3小时后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；再用5％氢氧化钠溶液浸泡活化2～3小时，最后，用纯化水洗至洗涤液呈中性。
将所得的天麻素粗品加入到300ml结晶溶剂(乙醇：水＝90:10)中，搅拌升温至溶液澄清，加入5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入300ml乙酸乙酯，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品51.1g，水份3.16％，摩尔收率78.6％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图3所示，由图3可知，其纯度为99.92％
实施例3
将100g乙酰天麻素加入到400ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入25g活化处理后的实施例2回收的"717"型强碱性阴离子交换树脂，控制60℃反应3小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品；
其中，活化处理步骤为：先用纯化水冲洗，然后用5％盐酸溶液浸泡活化2～3小时后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；再用5％氢氧化钠溶液浸泡活化2～3小时，最后，用纯化水洗至洗涤液呈中性。
将所得的天麻素粗品加入到300ml结晶溶剂(乙醇：水＝90:10)中，搅拌升温至溶液澄清，加入5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入300ml乙酸乙酯，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品50.5g，水份3.2％，摩尔收率77.7％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图4所示，由图4可知，其纯度为99.93％
实施例4
将100g乙酰天麻素加入到400ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入25g活化处理后的实施例3回收的"717"型强碱性阴离子交换树脂，控制30℃反应12小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品；
其中，活化处理步骤为：先用纯化水冲洗，然后用5％盐酸溶液浸泡活化2～3小时后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；再用5％氢氧化钠溶液浸泡活化2～3小时，最后，用纯化水洗至洗涤液呈中性。
将所得的天麻素粗品加入到300ml结晶溶剂(乙醇：水＝90:10)中，搅拌升温至溶液澄清，加入5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入300ml乙酸乙酯，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品51.1g，水份3.16％，摩尔收率78.6％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图5所示，由图5可知，其纯度为99.90％
实施例5
将100g乙酰天麻素加入到400ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入25g活化处理后的实施例4回收的"717"型强碱性阴离子交换树脂，控制10℃反应24小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品；
其中，活化处理步骤为：先用纯化水冲洗，然后用5％盐酸溶液浸泡活化2～3小时后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；再用5％氢氧化钠溶液浸泡活化2～3小时，最后，用纯化水洗至洗涤液呈中性。
将所得的天麻素粗品加入到300ml结晶溶剂(乙醇：水＝90:10)中，搅拌升温至溶液澄清，加入5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入300ml乙酸乙酯，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品52.0g，水份3.3％，摩尔收率80.0％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图6所示，由图6可知，其纯度为99.91％
实施例6
将50g乙酰天麻素加入到250ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入12.5g活化处理后的实施例4回收的"717"型强碱性阴离子交换树脂，控制25℃反应14小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品；
其中，活化处理步骤为：先用纯化水冲洗，然后用5％盐酸溶液浸泡活化2～3小时后，用纯化水洗至洗涤液呈中性；再用5％氢氧化钠溶液浸泡活化2～3小时，最后，用纯化水洗至洗涤液呈中性。
将所得的天麻素粗品加入到150ml结晶溶剂(乙醇：水＝90:10)中，搅拌升温至溶液澄清，加入2g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入200ml乙酸乙酯，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品26.3g，水份3.1％，摩尔收率80.8％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图7所示，由图7可知，其纯度为99.0％。
实施例7
将250g乙酰天麻素加入到1000ml甲醇中，室温搅拌溶解，加入25g活化处理后的Ambersep IRA-900 OH型碱性阴离子树脂，活化处理方法与实施例1相同，控制40℃反应6小时后，用TLC检测反应终点；过滤，滤液减压浓缩至干得到天麻素粗品。
将所得的天麻素粗品加入到625ml结晶溶剂(甲醇：水＝90:10)中，搅拌升温至溶液澄清，加入5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液加入1000ml氯仿，以10℃/h的降温速率降温至0～5℃降温至0～5℃，养晶2小时，过滤得天麻素湿品，70℃鼓风干燥得天麻素成品136.0g，水份3.32％，摩尔收率83.7％。
通过HPLC检测天麻素的含量结果如图8所示，由图8可知，其纯度为99.93％。
实施例1至实施例6可知，本发明中所用的碱性阴离子树脂在完成反应后可充分回收活化再利用，并且循环使用的碱性阴离子树脂也不会影响制备得到天麻素的收率和纯度。经实际测试，采用实施例1的制备方案，所用的碱性阴离子树脂在循环使用6次后，制备得到天麻素纯度依然高达99.0％以上。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (5)
1.一种高纯度天麻素半水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将乙酰天麻素溶解于醇类溶剂中，加入碱性阴离子树脂，缓慢搅拌反应，TLC监控反应结束后过滤，收集滤液，得到含有天麻素粗品的滤液，将滤液浓缩，得到天麻素粗品；步骤(1)中反应结束后过滤，所得滤渣即为碱性阴离子树脂，收集得到的滤渣可以继续作为碱性阴离子树脂，用于制备天麻素半水合物时循环使用；
(2)将步骤(1)得到的天麻素粗品投入到结晶溶剂中，搅拌升温至溶液澄清，加入活性炭脱色趁热过滤，保留滤液；
(3)在步骤(2)得到的滤液中，缓慢滴加有机溶剂，降温至养晶温度，养晶，过滤，干燥，即得高纯度天麻素半水合物；
其中，步骤(1)中所述的碱性阴离子树脂为以季胺基〔-N(CH3)3〕为碱性基团的碱性阴离子交换树脂，包括强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂；
所述乙酰天麻素与碱性阴离子树脂的质量比为1：(0.01～1)；
步骤(1)中所述的缓慢搅拌反应条件包括：反应温度为40～60℃反应3～6小时；
步骤(2)中所述的升温温度为60～70℃，活性炭用量为乙酰天麻素质量的1％～5％，活性炭脱色时间为0.5～1小时；
步骤(3)中所述的降温指从60℃～70℃以5℃～15℃/h的速率降温，所述的养晶温度为-10℃～10℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的醇类溶剂选自C1-C4烷醇溶剂中的一种或多种混合溶剂；
所述乙酰天麻素与醇类溶剂的质量体积比为1：(2～10)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的结晶溶剂为C1-C4烷醇溶剂与水以体积比1：(0～0.25)混合制备的溶剂；
其中，C1-C4烷醇溶剂指C1-C4烷醇溶剂中的一种或多种混合溶剂；
所述乙酰天麻素与结晶溶剂的质量体积比为1：(2～10)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂包括石油醚、环己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或者多种混合溶剂；
所述乙酰天麻素与有机溶剂的质量体积比为1：(2～10)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的干燥具体操作为在温度40℃～70℃条件下干燥至恒重。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210004350.XA CN114478655B (zh) | 2022-01-04 | 2022-01-04 | 一种高纯度天麻素半水合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210004350.XA CN114478655B (zh) | 2022-01-04 | 2022-01-04 | 一种高纯度天麻素半水合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114478655A CN114478655A (zh) | 2022-05-13 |
| CN114478655B true CN114478655B (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=81510489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210004350.XA Active CN114478655B (zh) | 2022-01-04 | 2022-01-04 | 一种高纯度天麻素半水合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114478655B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804438A (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-21 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法 |
| CN103896998A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-07-02 | 广安凯特医药化工有限公司 | 天麻素中间体的制备方法及天麻素的合成方法 |
| CN105646610A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-06-08 | 赵建英 | 制备天麻素及其类似酚性糖甙式的化学合成工艺 |
| CN106905388A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-06-30 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种天麻素的合成方法 |
| CN111018928A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-04-17 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 |
-
2022
- 2022-01-04 CN CN202210004350.XA patent/CN114478655B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804438A (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-21 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法 |
| CN103896998A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-07-02 | 广安凯特医药化工有限公司 | 天麻素中间体的制备方法及天麻素的合成方法 |
| CN105646610A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-06-08 | 赵建英 | 制备天麻素及其类似酚性糖甙式的化学合成工艺 |
| CN106905388A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-06-30 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种天麻素的合成方法 |
| CN111018928A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-04-17 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 周俊 ; 杨雁宾 ; 杨崇仁 ; .天麻的化学研究 Ⅱ.天麻苷及其类似物的合成.化学学报.1980,(02),第164页第18-26行. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114478655A (zh) | 2022-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009324161B2 (en) | Process for the preparation of a monovalent succinate salt | |
| CN115093386B (zh) | 一种无色无味无硼酸盐的玻色因的生产方法 | |
| CN114478655B (zh) | 一种高纯度天麻素半水合物的制备方法 | |
| CN111559995B (zh) | 一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺 | |
| CN102351933A (zh) | 一种制备羟钴胺盐的方法 | |
| CN111777654B (zh) | 一种泼尼松的制备方法 | |
| CN102603603B (zh) | 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 | |
| CN101104621A (zh) | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 | |
| US4602086A (en) | Method of producing solution containing D-ribose | |
| CN102603595B (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN114716335A (zh) | 制备n-乙酰-l-酪氨酸的方法 | |
| CN115010703A (zh) | 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用 | |
| CN112010805B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN102659576A (zh) | 2-羟基-6-萘甲酸的精制方法 | |
| CN102603596B (zh) | (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN109796333A (zh) | 一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法 | |
| CN103724249B (zh) | 一种（s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN100383114C (zh) | 一种那格列奈的制备工艺 | |
| WO2022141227A1 (zh) | 三氯蔗糖的制备方法、粗产品溶液及三氯蔗糖 | |
| WO2022141228A1 (zh) | 三氯蔗糖的制备方法、粗产品溶液及三氯蔗糖 | |
| CN102603599B (zh) | 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 | |
| CN85100362B (zh) | 低压羰基化合成苯乙酸方法 | |
| JPH093088A (ja) | アミノ二糖及びキチン又はその類似多糖類の製造方法 | |
| CN116496330B (zh) | 一种唾液酸的提取方法及其提取的唾液酸 | |
| CN100586941C (zh) | 从维生素c一步法制备3-o-烷基抗坏血酸醚的分离纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |