CN106478673A - 一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法 - Google Patents

一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106478673A
CN106478673A CN201610887657.3A CN201610887657A CN106478673A CN 106478673 A CN106478673 A CN 106478673A CN 201610887657 A CN201610887657 A CN 201610887657A CN 106478673 A CN106478673 A CN 106478673A
Authority
CN
China
Prior art keywords
istradefylline
preparation
impurity
crude product
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610887657.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106478673B (zh
Inventor
吴标
佘文龙
凌林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610887657.3A priority Critical patent/CN106478673B/zh
Publication of CN106478673A publication Critical patent/CN106478673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106478673B publication Critical patent/CN106478673B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，是以伊曲茶碱为原料，经路易斯酸催化[2+2]环加成反应、精制得8,8'‑((1R,2R,3S,4S)‑2,4‑双(3,4‑二甲氧基苯基)环丁烷‑1,3‑二基)双(1,3‑二乙基‑7‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,7H)‑二酮)纯品，纯品采用常规的分析手段标定含量。本发明提供的杂质制备方法工艺简捷、制备周期短，经标定的产品含量大于99.0％。本发明提供的伊曲茶碱杂质可作为杂质标准品，应用于伊曲茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

Description

一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline)，化学名为(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，是一种选择性的腺苷A2A受体拮抗剂，由日本Kyowa Hakko Kirin公司开发。伊曲茶碱片(商品名Nouriast，规格20mg)于2013年3月获日本PMDA批准上市，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森综合症初期的运动障碍，尤其适用于改善因左旋多巴治疗引起的剂末现象。
伊曲茶碱原料及其制剂在合成、贮存过程中会产生降解杂质：8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)，其结构如式(I)所示。该杂质在伊曲茶碱原料生产及制剂生产过程中会显著生成，尤其在光照条件下。J.Org.Chem.2004,69,3308-3318报道了该杂质的合成方法：利用固相[2+2]环加成反应，将伊曲茶碱粉末置紫外灯下照射100min，再经乙醚结晶得到产物。该方法须将伊曲茶碱制成微粒平铺于面板上，光照面大，操作繁琐，收率低(60％)，仅适合实验室微量制备。鉴于该杂质对控制伊曲茶碱产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的有效制备方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制伊曲茶碱原料及其制剂质量有着重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，即8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)标准品的制备方法，本方法具有原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。
本发明伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：
1、缩合
在氮气保护下，向无色玻璃反应器中，依次投入三氯甲烷、三氯化铝和伊曲茶碱，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应器密塞，置于254nm紫外灯下照射10-12h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用与三氯甲烷等体积的水、饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品。
本发明使用的伊曲茶碱为通用的市售工业合成品，其CAS号为155270-99-8。
步骤1中伊曲茶碱与三氯甲烷的质量体积比为1g:10-30ml；伊曲茶碱与三氯化铝的摩尔比为1:1-2。
2、精制
向杂质粗品中加入二氯甲烷，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇，于0-10℃搅拌析晶1-2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6-8h，得杂质纯品即8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)，为白色结晶性粉末。
步骤2中杂质粗品与二氯甲烷的质量体积比为1g:10-30ml；杂质粗品与析晶时所加乙醇的质量体积比为1g:50-150ml。
本发明制备路线如下：
本发明制得的8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)的含量计算方法如下：
含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度
干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：
HPLC法：
色谱柱：Diamonsil C18(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾试液调节pH值至6.1)-乙腈(42:58)
检测波长：210nm
样品浓度：0.25mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：
色谱纯度＝主峰含量％/100％
按上述方法，标定本发明制得的8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)含量，标定含量均大于99.0％。
本发明8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。
本发明8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。
采用本发明方法制备的8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于伊曲茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制伊曲茶碱原料及其制剂质量具有积极的进步意义。
四、附图说明
图1是实施例1中8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9977。
图2是实施例2中8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9978。
五、具体实施方式
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例中伊曲茶碱杂质标准品的制备方法如下：
1、在氮气保护下，向500ml无色玻璃反应瓶中依次投入三氯甲烷200ml、三氯化铝3.5g(26mmol)和伊曲茶碱10g(26mmol)，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应瓶密塞，置254nm紫外灯下照射10h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用水200ml、饱和氯化钠水溶液200ml洗涤，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品9.4g，收率94.0％。
2、向9.4g杂质粗品中加入二氯甲烷100ml，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇500ml，于0-10℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6h，得8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯品8.2g，收率87.2％。
元素分析为C40H48N8O8
分析项目 C(％) H(％) N(％)
理论值 62.49 6.29 14.57
实测值 62.27 6.38 14.48
ESI[M+H]+：769.3，[M+Na]+：791.3(Exact Mass:768.36)
IR(KBr)ν(cm-1)：2980，2936，2834，1700，1663，1600，1541，1516，1441，1379，1269，1026
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：6.79(dd,2H,Ar-H)，6.74(d,2H,Ar-H)，6.67(d,2H,Ar-H)，5.05(t,2H,C-H)，4.32(t,2H,C-H)，4.23(q,4H,CH2)，4.05(q,4H,CH2)，3.83(s,6H,CH3)，3.73(s,6H,CH3)，3.62(s,6H,CH3)，1.35(t,6H,CH3)，1.22(t,6H,CH3)
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)：154.94，152.11，150.62，148.93，148.54，147.09，131.15，120.53，110.96，110.49，108.15，55.86，55.79，43.88，42.06，38.31，36.34，31.45，13.48，13.28
含量标定结果：
纯度检测色谱图见图1。
实施例2：
本实施例中伊曲茶碱杂质标准品的制备方法如下：
1、在氮气保护下，向1L无色玻璃反应瓶中依次投入三氯甲烷500ml、三氯化铝14g(104mmol)和伊曲茶碱20g(52mmol)，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应瓶密塞，置254nm紫外灯下照射12h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用水500ml、饱和氯化钠水溶液500ml洗涤，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品18.3g，收率91.5％。
2、向18.3g杂质粗品中加入二氯甲烷250ml，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇2000ml，于0-10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥8h，得8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯品15.8g，收率86.3％。
含量标定结果：
纯度检测色谱图见图2。
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

Claims (5)

1.一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)缩合
在氮气保护下，向无色玻璃反应器中依次投入三氯甲烷、三氯化铝和伊曲茶碱，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应器密塞，置于254nm紫外灯下照射10-12h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用与三氯甲烷等体积的水、饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品；
(2)精制
向杂质粗品中加入二氯甲烷，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇，于0-10℃搅拌析晶1-2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6-8h，得杂质纯品，为白色结晶性粉末。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中伊曲茶碱与三氯甲烷的质量体积比为1g:10-30ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中伊曲茶碱与三氯化铝的摩尔比为1:1-2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中杂质粗品与二氯甲烷的质量体积比为1g:10-30ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中杂质粗品与析晶时所加乙醇的质量体积比为1g:50-150ml。
CN201610887657.3A 2016-10-11 2016-10-11 一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法 Active CN106478673B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610887657.3A CN106478673B (zh) 2016-10-11 2016-10-11 一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610887657.3A CN106478673B (zh) 2016-10-11 2016-10-11 一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106478673A true CN106478673A (zh) 2017-03-08
CN106478673B CN106478673B (zh) 2018-09-18

Family

ID=58269823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610887657.3A Active CN106478673B (zh) 2016-10-11 2016-10-11 一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106478673B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105348284A (zh) * 2014-08-23 2016-02-24 南京海纳医药科技有限公司 一种伊曲茶碱新的合成方法
CN105891377A (zh) * 2016-06-24 2016-08-24 合肥久诺医药科技有限公司 一种伊曲茶碱有关物质的高效液相色谱分析方法
CN105884776A (zh) * 2014-11-05 2016-08-24 南京瑞天医药科技有限公司 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105348284A (zh) * 2014-08-23 2016-02-24 南京海纳医药科技有限公司 一种伊曲茶碱新的合成方法
CN105884776A (zh) * 2014-11-05 2016-08-24 南京瑞天医药科技有限公司 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法
CN105891377A (zh) * 2016-06-24 2016-08-24 合肥久诺医药科技有限公司 一种伊曲茶碱有关物质的高效液相色谱分析方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASAO NAKAMURA等: "Regiospecific [2 + 2] photocyclodimerization of trans-4-styrylpyridines templated by cucurbit[8]uril", 《PHOTOCHEMICAL & PHOTOBIOLOGICAL SCIENCES》 *
GORDANA PAVLOVIC等: "Synthesis and characterization of mercury(II) complexes with 2-styryl-1,3-benzothiazole (sb). Presence of two differently coordinated Hg(II) ions in the dinuclear complex Hg2Cl4(sb)3. Structural characterization of 2-styryl-1,3-benzothiazole", 《POLYHEDRON》 *
JORG HOCKEMEYER等，: "Multigram-Scale Syntheses, Stability, and Photoreactions of A2A Adenosine Receptor Antagonists with 8-Styrylxanthine Structure: Potential Drugs for Parkinson’s Disease", 《J. ORG. CHEM.》 *
MASAKI TAKAHASHI等: "Total synthesis of dipiperamide A and revision of stereochemical assignment", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SHINJI YAMADA等: "[2+2] Photodimerization of bispyridylethylenes by a controlled shift of the protonation equilibrium", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SHINJI YAMADA等: "Water-assisted assembly of (E)-arylvinylpyridine hydrochlorides: effective substrates for solid-state [2+2] photodimerization", 《CHEM. COMMUN》 *
YENNIFER HILL等: "Combining topochemical [2+2] photoreactions and hydrothermal isomerisation for the regioselective and quantitative preparation of rtct-pyridylcyclobutanes", 《NEW J. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106478673B (zh) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106749364B (zh) 一种检测次氯酸根离子的荧光分子探针的制备与应用
CN105175379B (zh) 一种黄酮类物质的提取方法
CN106153801A (zh) 一种同时检测白酒原辅料中七种真菌毒素的方法
CN110514766A (zh) 一种食品中三氯甲基吡啶的测定方法
CN106146517A (zh) 一种枸橼酸托法替尼的合成方法
Ulu et al. Spectrophotometric determination of bisoprolol in pharmaceutical preparations by charge transfer reactions
CN105628837B (zh) 一种土壤中硝磺草酮及其代谢物的检测方法
CN106478673A (zh) 一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法
CN103724374A (zh) 一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物
CN105675783B (zh) 一种3‑氨基丁醇手性纯度的hplc分析方法
CN108558621B (zh) 一种柠檬醛二冰片基缩醛衍生物及其制备方法与用途
CN106749409A (zh) 一种替诺福韦酯富马酸盐二聚体杂质的合成方法
Shaikh Impurities characterization in pharmaceuticals: A review
Quetin-Leclercq et al. Studies on Cassytha filiformis from Benin: isolation, biological activities and quantification of aporphines
Landis The use of mixed-mode ion-exchange solid phase extraction to characterize pharmaceutical drug degradation
CN110128455B (zh) 一种冰片酯基苯乙炔基BODIPY类pH荧光探针的制备方法
CN106543052A (zh) 一种五羟色胺转运体显像剂[18f]‑fpbm的标记方法
Bianchini et al. Validated stability-indicating HPLC method for the determination of pridinol mesylate. Kinetics study of its degradation in acid medium
CN105987970A (zh) 一种检测人血浆中氟甲喹对映体的方法
CN104774146B (zh) 一种7-羰基-8,15-异海松酸甲酯的制备方法
Kahane et al. Gas-chromatographic estimation of urinary vanillylmandelic acid after transformation to vanillin methoxime trimethylsilyl ether
CN104798774B (zh) 一种有效改善植物生长调节剂稳定性的方法
CN105777831B (zh) 地西他滨化合物及其应用
Hirschmann et al. Terminology for the chiral attributes of steric elements
CN106278988A (zh) 一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant