CN105111159A - 一种手性噁唑啉化合物的合成方法 - Google Patents

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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Abstract

本发明提供的是一种手性噁唑啉化合物的合成方法。(1)由甲基丙烯酰氯或丙酰氯与含手性侧基的氨基醇合成具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物；(2)具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物与甲磺酰氯发生闭环反应，得到手性噁唑啉化合物。利用核磁共振氢谱(1H-NMR)和元素分析技术对所得单体进行结构表征和分析，确定其分子结构和纯度符合设计要求。对所合成化合物进行旋光度测试，获得新型手性噁唑啉化合物的光学活性特征。本发明合成路线清晰可行、工艺成熟、操作简单、且易于实现，可用于大规模的批量生产。

Description

一种手性噁唑啉化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及的是一种功能高分子材料的合成方法，具体地说是一种手性噁唑啉化合物的合成方法。
背景技术
噁唑啉单体及其聚合物由于其性能易于调控，并具有良好的生物相容性和生物抑制功能，近年来已在蛋白质吸收、靶向药物缓释、药物载体、抗菌性聚合物材料等生物医学领域展现出广泛的应用前景，并迅速成为该领域的研究热点。而2-噁唑啉类单体是较为特别的一类，因同时具有异丙烯和噁唑啉杂环两种结构不同但均具有聚合性的基团而成为一种双功能单体。基于这两种基团的结构差异，应用不同的聚合机理可分别获得不同类型的聚合物。Saegusa、Kobayashi和Tomalia等不同课题组已对这些结构不同的单体及其聚合机理进行了系统研究(MacromolSci,Butterworth,London,1975,8,Chapter4；PolymJ,1980,12,661)。
直至目前，对于各类噁唑啉单体及其聚合物的报道大多是针对其功能性开发方面的报道(Macromolecules,1985,18,1641)，而对于具有手性侧基的2-噁唑啉类化合物及其性能的研究尚未见报道。具有手性侧基的2-噁唑啉类衍生物，其特殊的结构特点(兼备手性和大体积特征)使得其可作为一类手性均聚或共聚单体，用以引发自身均聚物或甲基丙烯酸三苯甲酯类聚合物的单手螺旋结构，并可同时赋予聚合物新的结构和功能特性。因此探索具有手性特征的2-噁唑啉类化合物的合成方法已成为功能高分子领域的研究热点之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料来源广泛、价廉易得，工艺简单、成熟、易于控制，产率较高的手性噁唑啉化合物的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
(1)由甲基丙烯酰氯或丙酰氯与含手性侧基的氨基醇合成具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物；
(2)具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物与甲磺酰氯发生闭环反应，得到手性噁唑啉化合物。
本发明还可以包括：
1、由甲基丙烯酰氯或丙酰氯与含手性侧基的氨基醇合成具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物的方法为：将带手性侧基的苯基甘氨醇在室温下充分溶解于四氢呋喃和三乙胺的体积比为5:1的混合液中，然后滴加与苯基甘氨醇的当量相等的甲基丙烯酰氯或丙酰氯，降至-20℃～-15℃，搅拌回流1-3h，停止反应，过滤、旋蒸，用三氯甲烷进行稀释，再用蒸馏水充分洗涤，用硫酸镁进行干燥，再次过滤、旋蒸。
2、具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物与甲磺酰氯发生闭环反应得到手性噁唑啉化合物的方法为：将具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物溶解于体积比为7:1二氯甲烷和三乙胺混合液中，滴加与具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物当量相等的甲磺酰氯，降至0℃～5℃，1-5h后再升温至室温，搅拌回流10-15h，停止反应，过滤，用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，用硫酸镁进行干燥。
3、还包括提纯过程，将得到的手性噁唑啉化合物再进行过滤、旋蒸，用正己烷进行萃取，再次旋蒸，减压蒸馏两次，并在40-60℃下真空干燥，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物。
本发明首先由甲基丙烯酰氯和含手性侧基的氨基醇合成具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物，再通过与甲磺酰氯的作用发生闭环反应，即可得到手性噁唑啉化合物。对所得单体进行纯化，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物。利用核磁共振氢谱(1H-NMR)和元素分析技术对所得单体进行结构表征和分析，确定其分子结构和纯度符合设计要求。对所合成化合物进行旋光度测试，获得新型手性噁唑啉化合物的光学活性特征。
本发明合成路线清晰可行、工艺成熟、操作简单、且易于实现，可用于大规模的批量生产。本发明采用的原料来源广泛、价廉易得，而且整个合成工艺简单、易于控制，产率较高。
图2和图3分别为所合成的两种新型手性噁唑啉化合物——(S)-4-苯基-异丙烯基噁唑啉和(S)-4-苯基-乙基噁唑啉的核磁共振氢谱(1H-NMR)。从图中可以看到，所合成手性噁唑啉化合物的结构规整，且符合预期合成结构目标。
而图4的表1中的光学活性测试结果表明，该新型手性噁唑啉化合物显示出较高的光学活性，尤其是第一种噁唑啉手性化合物——(S)-4-苯基-异丙烯基噁唑啉在钠光源下的旋光度达到-247度，表明所制备的新型手性噁唑啉化合物具有较大的实用价值和市场开发潜力，可进一步用于手性聚合物的合成或其他功能高分子材料的制备。
附图说明
图1a为具体实施方式一的手性噁唑啉化合物的合成路线。
图1b为具体实施方式二的手性噁唑啉化合物的合成路线。
图2(S)-4-苯基-异丙烯基噁唑啉手性化合物的核磁共振氢谱(1H-NMR)(500MHz，氘代氯仿，室温)。
图3(S)-4-苯基-乙基噁唑啉手性化合物的核磁共振氢谱(1H-NMR)(500MHz，氘代氯仿，室温)。
图4为两种新型手性噁唑啉化合物的光学活性测试结果表。
具体实施方式
本发明的技术方案的要点包括：
1.取带手性侧基的苯基甘氨醇在室温下充分溶解于四氢呋喃和三乙胺混合液(体积比为5:1)中，然后滴加甲基丙烯酰氯或丙酰氯(与苯基甘氨醇的当量相等，按照所要合成目标产物的结构进行选择，如图1所示)，降至低温，搅拌回流1-3h，停止反应，过滤、旋蒸，用三氯甲烷进行稀释，再用蒸馏水充分洗涤，用硫酸镁进行干燥，再次过滤、旋蒸，得中间产物，即甲基丙烯酰胺类衍生物，产率为60-75％。
2.将上述中间产物充分溶解于二氯甲烷和三乙胺混合液(体积比为7:1)中，滴加甲磺酰氯(与上述中间产物的当量相等)，降至低温，1-5h后再升温，搅拌回流10-15h，停止反应，过滤，用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，用硫酸镁进行干燥。
3.将上述产物再进行过滤、旋蒸，用正己烷进行萃取，再次旋蒸，减压蒸馏两次，并在40-60℃下真空干燥，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物，产率为50-70％。
下面举例对本发明做更详细的描述。
具体实施方式一：
1.取50.0g(S)-(+)-苯基甘氨醇在室温下充分溶解于四氢呋喃和三乙胺混合液(体积比为5:1)中，然后滴加甲基丙烯酰氯(与苯基甘氨醇的当量相等，如图1a所示)，降至-15℃，搅拌回流1h，停止反应，过滤、旋蒸，用三氯甲烷进行稀释，再用蒸馏水充分洗涤，用硫酸镁进行干燥，再次过滤、旋蒸，得中间产物，即甲基丙烯酰胺类衍生物，产率为61％。
2.将上述中间产物充分溶解于二氯甲烷和三乙胺混合液(体积比为7:1)中，滴加甲磺酰氯(与上述中间产物的当量相等)，降至0℃，3h后升至室温，搅拌回流13h，停止反应，过滤，用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，用硫酸镁进行干燥。
3.将上述产物再进行过滤、旋蒸，用正己烷进行萃取，再次旋蒸，减压蒸馏两次，并在60℃下真空干燥，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物，产率为58％。
本实施方式所获得的(S)-4-苯基-异丙烯基噁唑啉的结构规整，其分子结构如图2中的核磁氢谱所示。所得产物的产率较高，并具有较高的光学活性。
具体实施方式二：
1.取50.0g(S)-(+)-苯基甘氨醇在室温下充分溶解于四氢呋喃和三乙胺混合液(体积比为5:1)中，然后滴加丙酰氯(与苯基甘氨醇的当量相等，如图1b所示)，降至-20℃，搅拌回流1h，停止反应，过滤、旋蒸，用三氯甲烷进行稀释，再用蒸馏水充分洗涤，用硫酸镁进行干燥，再次过滤、旋蒸，得中间产物，即甲基丙烯酰胺类衍生物，产率为71％。
2.将上述中间产物充分溶解于二氯甲烷和三乙胺混合液(体积比为7:1)中，滴加甲磺酰氯(与上述中间产物的当量相等)，降至2℃，1h后升至室温，搅拌回流11h，停止反应，过滤，用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，用硫酸镁进行干燥。
3.将上述产物再进行过滤、旋蒸，用正己烷进行萃取，再次旋蒸，减压蒸馏两次，并在60℃下真空干燥，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物，产率为64％。
本实施方式所获得的(S)-4-苯基-乙基噁唑啉的结构规整，其分子结构如图3中的核磁氢谱所示。所得产物的产率较高，并具有较高的光学活性。

Claims (5)

1.一种手性噁唑啉化合物的合成方法，其特征是：
(1)由甲基丙烯酰氯或丙酰氯与含手性侧基的氨基醇合成具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物；
(2)具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物与甲磺酰氯发生闭环反应，得到手性噁唑啉化合物。
2.根据权利要求1所述的手性噁唑啉化合物的合成方法，其特征是：由甲基丙烯酰氯或丙酰氯与含手性侧基的氨基醇合成具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物的方法为：将带手性侧基的苯基甘氨醇在室温下充分溶解于四氢呋喃和三乙胺的体积比为5:1的混合液中，然后滴加与苯基甘氨醇的当量相等的甲基丙烯酰氯或丙酰氯，降至-20℃～-15℃，搅拌回流1-3h，停止反应，过滤、旋蒸，用三氯甲烷进行稀释，再用蒸馏水充分洗涤，用硫酸镁进行干燥，再次过滤、旋蒸。
3.根据权利要求1或2所述的手性噁唑啉化合物的合成方法，其特征是：具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物与甲磺酰氯发生闭环反应得到手性噁唑啉化合物的方法为：将具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物溶解于体积比为7:1二氯甲烷和三乙胺混合液中，滴加与具有手性侧基的甲基丙烯酰胺类衍生物当量相等的甲磺酰氯，降至0℃～5℃，1-5h后再升温至室温，搅拌回流10-15h，停止反应，过滤，用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，用硫酸镁进行干燥。
4.根据权利要求1或2所述的手性噁唑啉化合物的合成方法，其特征是：还包括提纯过程，将得到的手性噁唑啉化合物再进行过滤、旋蒸，用正己烷进行萃取，再次旋蒸，减压蒸馏两次，并在40-60℃下真空干燥，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物。
5.根据权利要求3所述的手性噁唑啉化合物的合成方法，其特征是：还包括提纯过程，将得到的手性噁唑啉化合物再进行过滤、旋蒸，用正己烷进行萃取，再次旋蒸，减压蒸馏两次，并在40-60℃下真空干燥，最终获得纯净的手性噁唑啉化合物。
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