CN108685851A - 一种尼莫地平固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种尼莫地平固体分散体及其制备方法，特别涉及HPMC和聚维酮组合物作为载体的尼莫地平固体分散体及其制备和应用。本发明采用尼莫地平为活性成分，利用溶剂挥发法加入聚维酮和抑晶剂HPMC制备固体分散体。利用流化床技术制备固体分散体颗粒，进而制备尼莫地平片剂。尼莫地平、聚维酮和抑晶剂HPMC的比例为1:1～6:0.2～5。制备的固体分散体制剂与原料药相比，体外溶出度明显增加，且与原研尼膜同在区分性介质下的溶出行为相似。本发明将HPMC作为抑晶剂应用于尼莫地平单一以PVP为载体的固体分散体和片剂的制备中，改善了固体分散体在水中快速释放后并析出结晶的现象，抑制了其在水中的结晶行为，使得固体分散体在水中缓慢释放。

Description

一种尼莫地平固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种尼莫地平固体分散体及其制备方法，特别涉及HPMC和聚维酮组合物作为载体的尼莫地平固体分散体及其制备和应用。
背景技术
尼莫地平(nimodipine，NMP)为1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，化学名为(±)异丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，分子式：C21H26N2O7，分子量：418.45。结构式如下所示：
临床上主要用于本品预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等。主要作用机制是能通过血脑屏障进入中枢神经系统，高度特异性地与钙通道有关的受体可逆地结合，减少钙离子流向血管平滑肌细胞内，从而调节血管张力，增加脑供血，提高脑组织对缺血的耐受力，最终起到保护神经元，稳定其功能的作用。
尼莫地平为淡黄色结晶或结晶性粉末，属于典型的生物药剂学(BCS)第Ⅱ类药物，在水中溶解度很低，渗透性较高，吸收过程的速控步骤为药物在胃肠道液内的溶出过程。因此，要想提高该药物的生物利用度，需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，促进其在胃肠道的溶出。采用固体分散技术提高尼莫地平的溶出速率是提高其生物利用度的较好方法之一。而在常见的尼莫地平固体分散体的制备中，聚维酮(PVP)是常用的辅料和载体，羟丙甲纤维素(HPMC)非为常用的载体材料，但是我们在实验中惊奇地发现，PVP联合应HPMC用于尼莫地平固体分散体制剂中可以起到意想不到的效果。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，通过改进制备尼莫地平固体分散体的组方和制备方法，从而提高尼莫地平在区分性介质中的溶出度。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明通过在单一PVP为载体的固体分散体中适量添加HPMC，克服了尼莫地平在低浓度SDS介质中溶出速率低的问题，并改善了固体分散体在水中快速释放后并析出结晶的现象，抑制了其在水中的结晶行为，使得固体分散体在水中缓慢释放。此外，本发明所应用的流化床技术实现了尼莫地平固体分散体工艺的放大，所制备的尼莫地平片具有优异的溶出行为，进一步表明HPMC有良好的抑制结晶生长的作用。
本发明所提出的尼莫地平固体分散体由尼莫地平、聚维酮和HPMC组成，尼莫地平：聚维酮：HPMC的质量比为1:1～6:0.2～5，优选地，尼莫地平：聚维酮：HPMC的质量比为1:3:1。
聚维酮与HPMC的质量比为1～6:0.2～5，优选为3:1。
当聚维酮与HPMC的质量比在1.5～6:0.2～3范围内时，其溶出度提高2～5倍，稳定性提高2～4倍。
当聚维酮与HPMC的质量比为3:1时，其溶出度提高4倍，稳定性提高5～8倍。
所述的聚维酮，粘均分子量为10000～1000000，较佳地为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30中的一种或几种。
所述的HPMC为HPMC E3、HPMC E5、HPMC E15中的一种或几种，优选为HPMC E5。
本发明还提供了制备尼莫地平固体分散体的方法，包括如下步骤：以尼莫地平为活性成分，以聚维酮和HPMC为载体材料，尼莫地平与混合载体质量比在1:1～6:0.2～5范围。制备时，先将载体用适量有机溶剂溶解，尼莫地平与有机溶剂的比例为1:3～12(w/v)，再将尼莫地平加入，至澄清溶液，然后利用旋转蒸发仪将该溶液挥干，并于真空干燥箱干燥，最后将所得干燥物过20～80目筛，即得尼莫地平固体分散体。
本发明还提供出了制备尼莫地平固体分散体片剂的方法，所述的片剂通过如下步骤制备：先将尼莫地平和聚维酮完全溶解于挥发性溶剂中，使用流化床将该溶液均匀喷洒于填充剂中，制粒，干燥，即得分散剂；将分散剂加入其他辅料压片，即得片剂。在此过程中，HPMC的使用位置有：加入固体分散体溶液或作为填充剂，较佳地为作为填充剂使用。其中，所用的流化床条件为：雾化压力1.2～1.6bar，进风温度20～50℃，进风风量20～60m3/h，喷液速度7～12g/min。
在本发明中，所述的挥发性溶剂为C1～C4的醇、C3～C6的酮和卤化烃中的一种或几种；所述的C1～C4的醇较佳地为乙醇，所述的C1～C4的酮较佳地为丙酮，所述的卤化烃较佳地为二氯甲烷；所述的尼莫地平和有机溶剂的比例为1:6～12(w/v)，较佳地为1:7～10(w/v)。
在本发明中，所选用的聚维酮类，粘均分子量为10000～1000000，较佳地为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30中的一种或几种。所用的尼莫地平和聚维酮的比重为1:1～6。制备时先将聚维酮(或和抑晶剂HPMC)完全溶解于有机溶剂中，后加入尼莫地平，至溶液澄清透明。
在本发明中，所用的填充剂包括微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种，且尼莫地平与填充剂的重量比为1:3～8。
在本发明中，所用的抑晶剂HPMC的添加位置有多种，可以预先加入至固体分散体溶液，可以加入填充剂中，亦可加入到最终的混料压片过程中，所用的尼莫地平和抑晶剂HPMC的重量比为0.2～5，且较佳的为0.3～2。
在本发明中，所用的辅料还包括崩解剂、润滑剂和适当的稀释剂，所用的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠中的一种或几种，占片剂的百分比为5～10％；所用的润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或两种，占片剂的百分比为0.1～3.0％。
本发明中所制备的二元体系固体分散体较单一PVP载体的稳定性更强，高温、高湿和光照影响因素试验显示出该二元体系的固体分散体更耐热，对水分更稳定，对光照的敏感性更小。
本发明利用差示扫描量热法(DSC)和粉末X射线衍射(PXRD)对所制备的尼莫地平固体分散体进行观察和表征。
结果如下：
1.对于单一PVP为载体的固体分散体来说，在水中快速释放后迅速因析出结晶而溶出骤减，但二元体系的分散体在水中的释放一小时内能缓慢释放至80％，这表明HPMC明显抑制了药物结晶并使得溶出行为减缓，但在一小时内能基本释放完全；此外，两者在0.05％SDS(pH 4.50)中的释放相当。
2.从DSC图看出，尼莫地平在124℃有一吸热峰，各物理混合物中也含有该吸热峰，而各尼莫地平固体分散体制剂的DSC图谱中该吸热峰消失。从PXRD图中看出，没有结晶衍射峰。表明该固体分散体以无定型形式存在。
3.固体分散体的稳定性试验表明，该二元体系的分散体在高温、高湿、光照下的稳定性更好。
4.流化床片的体外溶出试验的参比制剂为原研片尼膜同(德国拜耳)结果表明本发明的各固体分散体流化床片剂在水和0.05％SDS(pH 4.50)中的释放良好，且与参比制剂溶出结果相似，进一步证明HPMC在抑制结晶中发挥的作用。
附图说明
图1为实施例1～5在水中的体外溶出曲线图。
图2为实施例1～5在pH 4.50醋酸盐缓冲液(含0.05％SDS)中的体外溶出曲线图。
图3为实施例6～9和市售尼膜同片在水中的体外溶出曲线图。
图4为实施例6～9和市售尼膜同片在pH 4.50醋酸盐缓冲液(含0.05％SDS)中的体外溶出曲线。
图5为对比例1和2在水中的体外溶出曲线图。
图6为对比例1和2在pH 4.50醋酸盐缓冲液(含0.05％SDS)中的体外溶出曲线图。
图7为高温条件下实施例3、5和对比例1、2在水(A)和pH 4.50醋酸盐缓冲液(含0.05％SDS)(B)中的对比体外溶出曲线。
图8为高湿条件下实施例3、5和对比例1、2在水(A)和pH 4.50醋酸盐缓冲液(含0.05％SDS)(B)中的对比体外溶出曲线。
图9为光照条件下实施例3、5和对比例1、2在水(A)和pH 4.50醋酸盐缓冲液(含0.05％SDS)(B)中的对比体外溶出曲线。
图10为本发明尼莫地平、载体和物理混合物的DSC图。
图11为本发明实施例3、5和对比例1的DSC图。
图12为本发明混合辅料和实施例8、9的DSC图。
图13为本发明尼莫地平、载体和物理混合物的PXRD图。
图14为本发明以实施例3、5和对比例1的PXRD图。
图15为本发明混合辅料和实施例8、9的PXRD图。
具体实施方式
下面对尼莫地平固体分散体以及片剂的制备方法进行说明，但不局限于所列方案。
实施例1
按药物/聚维酮/HPMC质量比为1:1:1，分别称取尼莫地平、聚维酮K25和HPMC E5适量，先将HPMC E5用适量二氯甲烷分散，再用无水乙醇溶解PVP K25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
实施例2
按药物/聚维酮/HPMC质量比为1:2:1，分别称取尼莫地平、聚维酮K25和HPMC E5适量，先将HPMC E5用适量二氯甲烷分散，再用无水乙醇溶解PVP K25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
实施例3
按药物/聚维酮/HPMC质量比为1:1.5:1.5，分别称取尼莫地平、聚维酮K25和HPMCE5适量，先将HPMC E5用适量二氯甲烷分散，再用无水乙醇溶解PVP K25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
实施例4
按药物/聚维酮/HPMC质量比为1:2:2，分别称取尼莫地平、聚维酮K30和HPMC E5适量，先将HPMC E5用适量二氯甲烷分散，再用无水乙醇溶解PVP K25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
实施例5
按药物/聚维酮/HPMC质量比为1:3:1，分别称取尼莫地平、聚维酮K30和HPMC E5适量，先将HPMC E5用适量二氯甲烷分散，再用无水乙醇溶解PVP K25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
实施例6
(1)将40.0g尼莫地平和120.0g PVP K25溶于400ml无水乙醇中至完全溶解。
(2)将133.3g微晶纤维素(MCC)、20.0g淀粉和40.0g交联聚维酮(PVPP)加入流化床中作为填充剂。
(3)将该混合溶液均匀喷洒于填充剂中，流化床的喷液速度为8.0g/ml，雾化压力为1.6bar，进风温度为40℃，空气流量控制在20～50m3/h，颗粒干燥后过40目筛整粒，得流化床颗粒。
(4)将制得的组合物280.0g与20.0g HPMC E5、30.0g PVPP和0.6g硬脂酸镁混合均匀后，压片即得。每片标示量30mg。
实施例7
(1)先60.0g HPMC E5用二氯甲烷分散，再将40.0g尼莫地平、60.0g PVP K25溶于400ml无水乙醇中至完全溶解。
(2)将123.3g微晶纤维素(MCC)、20.0g淀粉和40.0g交联聚维酮(PVPP)加入流化床中作为填充剂。
(3)将该混合溶液均匀喷洒于填充剂中，流化床的喷液速度为7.0g/ml，雾化压力为1.5bar，进风温度为35℃，空气流量控制在20～50m3/h，颗粒干燥后过40目筛整粒，得流化床颗粒。
(4)将制得的组合物280.0g与50.0g PVPP和0.6g硬脂酸镁混合均匀后，压片即得。每片标示量30mg。
实施例8
(1)将40.0g尼莫地平和120.0g PVP K30溶于400ml无水乙醇中至完全溶解。
(2)将133.3g微晶纤维素(MCC)、20.0g淀粉和40.0g交联聚维酮(PVPP)加入流化床中作为填充剂。
(3)将该混合溶液均匀喷洒于填充剂中，流化床的喷液速度为8.0g/ml，雾化压力为1.6bar，进风温度为40℃，空气流量控制在20～50m3/h，颗粒干燥后过40目筛整粒，得流化床颗粒。
(4)将制得的组合物280.0g与20.0g HPMC E5、30.0g PVPP和0.6g硬脂酸镁混合均匀后，压片即得。每片标示量30mg。
实施例9
(1)先60.0g HPMC E5用二氯甲烷分散，再将40.0g尼莫地平、60.0g PVP K30溶于400ml无水乙醇中至完全溶解。
(2)将123.3g微晶纤维素(MCC)、20.0g淀粉和40.0g交联聚维酮(PVPP)加入流化床中作为填充剂。
(3)将该混合溶液均匀喷洒于填充剂中，流化床的喷液速度为7.0g/ml，雾化压力为1.5bar，进风温度为35℃，空气流量控制在20～50m3/h，颗粒干燥后过40目筛整粒，得流化床颗粒。
(4)将制得的组合物280.0g与50.0g PVPP和0.6g硬脂酸镁混合均匀后，压片即得。每片标示量30mg。
对比例1
按药物/聚维酮质量比为1:3，分别称取尼莫地平、PVP K25，用无水乙醇溶解PVPK25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
对比例2
按药物/聚维酮质量比为1:3，分别称取尼莫地平、PVP K30，用无水乙醇溶解PVPK25和尼莫地平，然后将混合溶液于40℃旋转蒸发仪挥干溶剂，最后将混合物于真空干燥箱干燥完全后过筛备用。
效果实施例1
溶出度测定
参照2015版中国药典尼莫地平溶出度测定方法和英国药典(2017版)尼莫地平片的溶出度测定方法，选择非漏槽介质水和含0.05％SDS的pH 4.5醋酸盐缓冲液为筛选介质。溶出条件为转速75rpm，介质900ml，温度37±0.5℃，分别于5、10、20、30、45和60min取液5ml，过0.22μm微孔滤膜，同时补加5ml等温溶出介质，应用紫外-可见分光光度计于356nm下对续滤液进行测定，记录吸光度值，利用标准曲线法计算各个时间的累计释放度。
取实施例1～5制得的固体分散体、6～9制得的片剂和对比例1和2，以及市售尼膜同片剂，按照上述溶出条件测定其在水和0.05％SDS(pH 4.5)中的溶出度。溶出度的比较结果如图1-6和表1-4所示。
效果实施例2
对实施例3、5和对比例1、2进行影响因素试验分析,取固体分散体粉末平铺于若干表面皿中，使粉末厚度小于5mm，并分别在60℃、75％相对湿度、4500±500Lx光照条件下放置10天，对样品进行含量、溶出度测定。含量溶出度的比较结果如图7-9和表5-11所示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11

Claims (10)

1.一种尼莫地平固体分散体，其特征在于：由活性成分尼莫地平、聚维酮和抑晶剂羟丙甲纤维素组成，其质量比为1:1～6:0.2～5，优选为1：1.5～6:0.2～3。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平固体分散体，其特征是：所述的聚维酮的粘均分子量为10000～1000000，较佳地为聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K60中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平固体分散体，其特征是：所述的抑晶剂羟丙甲纤维素为HPMC E3、HPMC E5、HPMC E15中的一种或几种。
4.如权利要求1-3任何一项所述的尼莫地平固体分散体的制备方法，其特征在于，先将载体用适量有机溶剂溶解，尼莫地平与有机溶剂的比例为1:3～12(w/v)，再将尼莫地平加入，至澄清溶液，然后利用旋转蒸发仪将该溶液挥干，并于真空干燥箱干燥，最后将所得干燥物过20～80目筛，即得尼莫地平固体分散体。
5.根据权利要求4所述的尼莫地平固体分散体的制备方法，其特征是：所用的有机溶剂为C1～C4的醇、C3～C6的酮和卤化烃中的一种或几种；所述的C1～C4的醇较佳地为乙醇，所述的C1～C4的酮较佳地为丙酮，所述的卤化烃较佳地为二氯甲烷；所述的尼莫地平和有机溶剂的比例为1:3～12(w/v)，较佳地为1:5～8(w/v)。
6.包含权利要求1-3任何一项所述的尼莫地平固体分散体的片剂的制备方法，其特征在于，应用流化床技术，制备方法包括以下步骤：将尼莫地平和聚维酮溶于挥发性有机溶剂中混合均匀，得固体分散体溶液；使用流化床将制得溶液均匀喷洒于填充剂中，制粒，干燥，即得分散剂；将分散剂加入其他辅料压片，即得片剂；HPMC的使用位置有：加入固体分散体溶液或作为填充剂，较佳地为作为填充剂使用；其中，所用的流化床条件为：雾化压力1.2～1.6bar，进风温度20～50℃，进风风量20～60m3/h，喷液速度7～12g/min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的挥发性溶剂为C1～C4的醇、C3～C6的酮和卤化烃中的一种或几种；所述的C1～C4的醇较佳地为乙醇，所述的C1～C4的酮较佳地为丙酮，所述的卤化烃较佳地为二氯甲烷；所述的尼莫地平和有机溶剂的比例为1:6～12(w/v)，较佳地为1:7～10(w/v)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所用的填充剂包括微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种，且尼莫地平与填充剂的比重为1:3～8。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所用的抑晶剂的添加位置有多种，可以预先加入至固体分散体溶液，可以加入填充剂中，亦可加入到最终的混料压片过程中，所用的尼莫地平和抑晶剂的比重为0.2～5，且较佳的为0.3～2。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的其它辅料包括崩解剂、润滑剂或稀释剂，所用的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠中的一种或几种，占片剂的百分比为5～10％；所用的稀释剂包括微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种，占片剂的百分比为2～10％，所用的润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或两种，占片剂的百分比为0.1～3.0％。
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