CN102712700B - 具有广谱抗菌活性的作为涂布剂的壳聚糖水凝胶衍生物 - Google Patents

具有广谱抗菌活性的作为涂布剂的壳聚糖水凝胶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及水溶性季铵化的壳聚糖衍生物，其形成用于保护和涂布医疗设备的具有广泛抗菌性的水凝胶基质。为了实现水凝胶的形成，季铵化的壳聚糖可与可聚合基团，特别是如甲基丙烯酸酯、PEG衍生物的光交联性基团接枝，并可通过热或UV聚合过程转换成水凝胶。水凝胶为形成垫防水罩的水化交联聚合系统，其包含处于平衡态的水。本发明广泛地用于许多医疗设备例如生物医疗设备如隐形眼镜、生物植入物中。本发明描述了基于已与光交联性基团接枝的季铵化的壳聚糖衍生物的新型水凝胶的形成，从而提供作为抗菌防水涂布剂的水凝胶。

Description

具有广谱抗菌活性的作为涂布剂的壳聚糖水凝胶衍生物
技术领域和背景技术
壳聚糖为葡糖胺(2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖)和较少量N-乙酰葡糖胺的β-1,4-键聚合物。其通过几丁质(聚-N-乙酰葡糖胺)的去乙酰化形成，是螃蟹和虾加工工业的大量副产物。
天然壳聚糖的水溶性和抗菌性质可经由壳聚糖的季铵化作用来实现或增强。季铵化的壳聚糖(quaternizedchitosan)，作为C-2位中氨基的季铵化结果，在多糖骨架上获得永久性正电荷。季铵化的壳聚糖发现在化妆品制造、食品保存和包装、涂层(coating)材料、消毒剂和生物医学应用中具有实用性(JP-A-2005-290297,JP-A-8-144121,JP-A-2004-515813)。
因此，季铵化的壳聚糖可用于形成水凝胶并制成抗菌隐形眼镜(contactlenses)涂层。为了实现水凝胶形成，季铵化的壳聚糖可用光交联性基团，如(甲基)丙烯酸酯接枝，并通过UV聚合过程来转换成水凝胶。水凝胶为在平衡状态包含水的水化交联聚合系统，并由于其高度的生物相容性，已广泛用于许多生物医学应用中，包括隐形眼镜，生物植入物如尿管、起搏器、心脏瓣膜、人工心脏、乳房假体、人工晶体(intraocularlenses)、伤口敷料(wounddressings)、人工器官和生物活性剂的送递载体。然而，还没有将季铵化的壳聚糖水凝胶作为抗菌医疗器械涂层的用途的研究。本发明描述了基于季铵化的壳聚糖的新型水凝胶的形成，所述季铵化的壳聚糖已用可聚合基团、特别是光交联性基团接枝，还涉及具有所得抗菌活性的医疗器械。
发明内容
本发明的目的为提供一种新型有用的季铵化的壳聚糖衍生物、一种生产季铵化的壳聚糖衍生物的方法、一种壳聚糖水凝胶、一种生产水凝胶的方法和一种使用该水凝胶的制品。
本发明提供以下实施方案：
[1]一种具有可聚合有机部分的季铵化的壳聚糖衍生物。
[2]根据[1]所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其具有由下式(1)表示的铵基：
-N+(R1)3(1)
其中各R1独立地选自由氢和取代或未取代的烷基组成的组，两个或三个(R1)可结合以形成取代或未取代的脂环基团。
[3]根据[2]所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中至少一个(R1)为具有1至18个碳原子的取代或未取代的烷基。
[4]根据[1]至[3]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中所述可聚合有机部分由下式表示：
-Y-P
(其中P为可聚合基团；Y为间隔基团(spacergroup))。
[5]根据[2]所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中所述-N+(R1)3基团为-N+R'R"2，
其中R'和R"独立地选自由氢和取代或未取代的烷基组成的组，条件是R'比R"具有更多碳原子。
[6]一种生产具有可聚合有机部分的季铵化的壳聚糖衍生物的方法，其包括使季铵化的壳聚糖衍生物与具有可聚合有机部分的卤化物反应的步骤。
[7]根据[6]所述的方法，其中所述卤化物由下式表示：
X-P1(2)
其中P1为可聚合有机部分；X为卤原子。X的优选实例包括Cl、Br和I。卤化物X-P1的优选实例包括X-Z-COOCR4＝CH2，其中R4为-H或-CH3；Z为化学键或包含聚乙二醇链的基团如-CH2COO-(CH2CH2O)n-(n为1以上并优选3以上)。
[8]一种生产壳聚糖水凝胶的方法，其包括聚合可聚合组合物的步骤，其中所述可聚合组合物包括[1]至[5]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、引发剂和水。
[9]根据[8]所述的生产壳聚糖水凝胶的方法，其中所述聚合步骤包括向包括[1]至[5]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、光引发剂和水的可光聚合组合物照射紫外线(UV)的步骤。
优选的可聚合(特别是，可光聚合)组合物包括0.1至20重量％[1]至[5]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物，0.1至1.0重量％引发剂(特别是光引发剂)，1至99.9重量％的一种或多种共聚单体，以及0至80重量％水，基于组合物的总量。组合物可包含其他组分，条件是本发明的优势不受损害，。
[10]一种通过[8]或[9]的方法生产的水凝胶。
[11]一种具有包括[10]所述的水凝胶的涂层的医疗器械。
[12]一种具有包括[10]所述的水凝胶的涂层的隐形眼镜。
[13]一种包含[10]所述的水凝胶的医疗器械。
[14]一种包含[10]所述的水凝胶的化妆品。
附图说明
图1示出几种壳聚糖类水凝胶(实施例15)的扫描电子显微图像。图1(a)相应于未季铵化的壳聚糖水凝胶；图1(b)相应于三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图1(c)相应于三己基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图1(d)相应于三癸基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图1(e)相应于二甲基己基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图1(f)相应于二甲基癸基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶。
图2示出原子力显微镜(AFM,AtomicForceMicroscope)观察的结果揭示出三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶涂布在含硅的硬性透气性隐形眼镜(RGPCLs,rigidgaspermeablecontactlenses)的表面。图2表示用AFM观察FC表面，左：2×2×0.1μm，右：500×500×25nm，对照表示氩等离子体处理前。第一个图2(续)表示氩等离子体处理的镜片，表面活化并清洗。第二个图2(续)表示CS涂布的镜片，壳聚糖水凝胶在表面上接枝。
具体实施方式
本发明涉及水溶性季铵化的壳聚糖衍生物，其形成用于保护和涂布医疗器械的具有广泛抗菌性的水凝胶基质。水凝胶因其固有的亲水性防止微生物可逆的非特异性附着，因而作为抗菌涂层是有吸引力的。
为了实现水凝胶形成，季铵化的壳聚糖可与可聚合基团，特别是光交联性基团如甲基丙烯酸酯、PEG衍生物接枝，并通过热或UV聚合过程转换成水凝胶。水凝胶为形成垫防水罩(cushionwatershield)的水化交联聚合系统，其包含处于平衡态的水。由于其高度的生物相容性、抗菌性质和良好的湿润特性，本发明被广泛地用于许多医疗器械例如生物医疗器械如隐形眼镜、生物植入物如尿管、起搏器、心脏瓣膜、人工心脏、乳房假体、人工晶体、伤口敷料、人工器官和生物活性剂的送递载体、全关节置换装置。该发明描述了基于已用可聚合基团、特别是光交联性基团接枝的季铵化的壳聚糖的新型水凝胶的形成，因此提供作为抗菌防水的涂布剂的水凝胶。
现在将进一步描述本发明。在以下篇幅中，更详细地定义本发明的不同方面。除非清楚地指示相反的情况，否则如此定义的各方面可与其他一个或多个方面组合。特别地，任何显示为优选或有利的特性可与任何其他一个或多个显示为优选或有利的特性组合。
首先，高度优选的实施方案，发明的抗菌水凝胶包括通过可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖的自由基聚合制备的交联水凝胶。
所述可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖的示意性结构示于下式(3)：
其中P为可聚合基团；Y为间隔基团；和R'和R"独立地选自由氢和取代或未取代烷基组成的组。例举式(3)仅为了解释本发明。应注意本发明的可聚合季铵化的壳聚糖不限于式(3)的实施方案。
尽管可使用其他阳离子季铵化的壳聚糖，但阳离子季铵化的壳聚糖优选由季铵化的壳聚糖衍生物制备。这些阳离子季铵化的壳聚糖沿季铵化的壳聚糖链包含三烷基铵基团。季铵化的壳聚糖还包含可聚合基团，所述可聚合基团经由伯羟基、优选经由间隔基团Y附着于季铵化的壳聚糖链。
关于式(3)，阳离子季铵化的壳聚糖的优选实施方案将包括沿聚合物链包含三烷基铵基团的季铵化的季铵化的壳聚糖，其中三个烷基全部是完全相同的。季铵化的铵部分的非限制性实例包括三甲基铵-、三乙基铵-、三丙基铵-、三丁基铵-、三戊基铵-、三己基铵-、三辛基铵-、三癸基铵-、三(十二烷基)铵-、三(十八烷基)铵-。
更优选的为三烷基铵部分，其中一个烷基不同于其他两个。该更优选实施方案的非限制性实例包括二甲基乙基铵-、二甲基丙基铵-、二甲基丁基铵、二甲基戊基铵-、二甲基己基铵-、二甲基辛基铵-、二甲基癸基铵-、二甲基十二烷基铵-、二甲基十八烷基铵-、二(十六烷基)甲基铵-、二(十六烷基)乙基铵-、二(十六烷基)丙基铵-和二(十六烷基)丁基铵-。
此外，关于式(3)，可聚合基团P可包括选自包括乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、乙烯基亚苯基、肉桂酰基、烯丙基的基团的可聚合基团之一。可聚合基团P优选经由间隔基团Y附着于阳离子季铵化的壳聚糖。该间隔基团可选自包括-(CnH2n)-或更优选-(CnH2nO)-的组，其中n＝0至20，或更优选在2和10之间。
在优选的实施方案中，通过可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖的自由基聚合来生产水凝胶。在另一优选实施方案中，可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖可与选自非限制性基团的共聚单体共聚，所述非限制性基团包括丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、单丙烯酸甘油酯、丙烯酰磷酰胆碱、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、单甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰磷酰胆碱、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯和N-乙烯基吡咯烷酮、或其混合物。共聚单体的实例还包括二官能或三官能单体如乙二醇二丙烯酸酯、二丙烯酸甘油酯、三丙烯酸甘油酯、二乙烯基苯、聚乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、三(甲基)丙烯酸甘油酯、二乙烯基苯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
迄今为止，随着季铵化结构的结果形成，三烷基铵壳聚糖可通过在亲和取代反应中与卤代烷如碘甲烷、溴己烷或溴癸烷反应来合成。参见以下反应式I。在本发明中，优选的原料包括壳聚糖粉末，其去乙酰化程度优选至少70％、更优选至少75％，优选的数均分子量为10,000至200,000g/mol(通过GPC测定)。当壳聚糖原料的分子量过度高时，难以聚合本发明的壳聚糖衍生物。在该情况下，水凝胶固定到基质表面也可能困难。
式I：用于三烷基铵大分子单体及其水凝胶的制备的反应式。
N-烷基-N,N-二烷基铵壳聚糖还可通过以下来形成：首先用醛类(如己醛和癸醛)还原烷基化壳聚糖以形成亚胺，随后还原以获得N-烷基衍生物。然后用卤代烷如碘甲烷使烷基衍生物季铵化。参见以下反应式II。
式II：用于二甲基烷基铵大分子单体及其水凝胶的制备的反应式。
为了作为水凝胶而应用，随后用可聚合基团、特别是光交联性基团将季铵化的壳聚糖衍生物接枝，并经热或UV聚合过程转换成水凝胶。此处使用的光交联性基团为聚乙二醇单丙烯酸酯(PEGMA)。将壳聚糖和季铵化的壳聚糖各自用PEGMA(375的低分子量)接枝，导致壳聚糖-g-PEGMA和季铵化的壳聚糖-g-PEGMA的形成。壳聚糖-g-PEGMA和季铵化的壳聚糖-g-PEGMA分别通过使用氢氧化钠作为碱，使氯官能化的PEGMA与天然壳聚糖或季铵化的壳聚糖反应来合成。接枝反应后，季铵化的壳聚糖的水溶性未改变，而壳聚糖，在用亲水PEGMA接枝后，由不溶变为可溶。接枝PEG的存在可通过使用UV光谱学采用PEG分析来检测。
在UV照射期间，聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可与光交联性、季铵化的壳聚糖衍生物共混。PEGDA已在用于水凝胶支架、膜材料和药物送递的光化学修饰中广泛使用。由于其亲水性、生物相容性和生物可降解性，与光交联性PEGDA共混具有多种优势。此外，PEG为不带电的聚合物，其具有与自身和其他分子的最小相互作用。最重要的原因是通过与PEGDA共混，在本发明中，可改进壳聚糖衍生物的拉伸强度，导致水凝胶能够易于操作。
在该发明中，光聚合作用因其许多优势而被用来生产水凝胶。光聚合作用为从液体生产水不溶性水凝胶的通用和方便的技术。其还为非侵入(non-invasive)技术，该技术可在环境温度下、短时间内形成水凝胶，而对水凝胶组分无任何不利影响。在该过程中还涉及低有机溶剂水平，并且避免了毒性化学交联剂(常规化学交联中)如表氯醇、戊二醛和碳二亚胺等的使用。UV光用来与称为光引发剂的光敏化合物相互作用来产生可起始聚合作用(该聚合作用为形成交联的水凝胶)的自由基。因此，水凝胶可由以下溶液制成：该溶液由壳聚糖-g-PEG丙烯酸酯或季铵化的壳聚糖-g-PEG丙烯酸酯和PEG二丙烯酸酯以2:1的比例(20重量％总聚合物混合物和80重量％水)与小量水溶性光引发剂(Irgacure2959)(相对于聚合物混合物的0.1重量％)组成。这将形成壳聚糖衍生物与PEGDA共聚的完全相互渗透的网络系统。溶解后，约0.25ml各溶液加入聚丙烯管并置于用氩气净化的玻璃橱(chamber)内。为了水凝胶形成，将玻璃橱中的样品溶液暴露于UV15分钟。可选地，光聚合作用还可在具250μm厚的间隔框(spacerframe)的玻璃片上进行。将前体溶液滴在玻璃片上，用另一玻璃片覆盖，然后暴露于UV15分钟，因此产生水凝胶。
可经壳聚糖的N-烷基化实现较大孔径的冻干聚合物。壳聚糖和一些季铵化的壳聚糖的冻干聚合物的SEM截面图像示于图1。图1示出在相同放大倍数下(×200)，未季铵化的壳聚糖水凝胶具有许多小孔(几微米)，而季铵化的壳聚糖水凝胶通常具有大于100μm的较大的孔。与二甲基己基铵壳聚糖水凝胶(参见合成例13)相比，观察到二甲基癸基铵壳聚糖水凝胶(参见合成例14)具有相对较大的孔。
其他应用：
此处描述的抗菌水凝胶显示对细菌和真菌潜在的抗菌活性，因此它们不仅可用作隐形眼镜涂层，还可包括在期望最小化细菌侵害的制剂中。例如，其可以低浓度掺入化妆品制剂中如头发和皮肤制剂，或掺入隐形眼镜溶液中。
这些壳聚糖衍生物水凝胶还可用作生物医学或制药材料，该生物医学或制药材料可施用于或接触人类或其他动物的身体表面从而阻止或抑制其中微生物的增殖。
由生物相容性材料如PEG和壳聚糖制备的抗菌水凝胶还可用于采用2维或3维细胞培养的组织工程领域中。
抗菌水凝胶，由于正电荷的存在，还可用于送递和控制带负电荷生物活性材料如生长因子或细胞黏附蛋白的释放。
合成例
壳聚糖粉末由DalianXindieChitinCo.,China提供，去乙酰化程度为81.79％，数均分子量为1.05×105g/mol(通过GPC测定)。N-甲基-2-吡咯烷酮、碘化钠、碘甲烷、溴己烷、溴癸烷、己醛、癸醛、氯乙酰氯、PEG单丙烯酸酯(Mn375)、PEG二丙烯酸酯(Mn700)、碳酸钾、氢氧化钠、异丙醇和氢硼化钠购自Sigma-Aldrich(SaintLouis,Missouri,USA)。分析纯己烷、甲苯、二乙醚、乙醇、丙酮和亚甲基氯购自VWRPteLtd(Singapore)并按原样(asreceived)使用。在分子筛上干燥甲苯。光引发剂，4-(2-羟乙氧基)苯基-(2-羟基-2-丙基)酮(Irgacure2959)购自Ciba(Singapore)。
用BrukerAvance300MHz仪器记录1H-NMR和13C-NMR谱。使用DigilabFTS3100仪器在室温下、4000至400cm-1的波数区间使用KBr磁盘记录傅立叶转换红外线(FTIR)谱。对于扫描电子显微法(SEM)，观察前将水凝胶浸入去离子水中2天以上。然后在这些水凝胶真空干燥前将其在-50℃下的冷冻干燥机中冷冻三个小时。48h的冷冻干燥后，用锋利的手术刀切断水凝胶以获得截面。然后将其置于铝钉上并使用JeolJFC-1600自动精细涂布机溅射涂布铂60秒。然后用扫描电子显微镜(JeolJSM-5600LV)对样品成像。
合成例1：氯官能化PEG丙烯酸酯的制备
将数均分子量为375的PEG单丙烯酸酯(2.36ml,7.06mmol)溶于100ml甲苯中，并用氯乙酰氯(2.25ml,28.24mmol)处理。然后在回流下加热混合物24小时。此后，通过蒸发除去溶剂和挥发成分并将残留物溶于亚甲基氯(150ml)中。在碳酸钾上搅拌溶液并过滤。通过蒸发除去溶剂，并且在用己烷洗涤后，获得产物并干燥，并在无进一步纯化下使用。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ:3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),4.1(Cl-CH 2-COO-),5.7(-CH＝CH2),6.0,6.2(-CH＝CH 2)
13C-NMR(300MHz,CDCl3),δ:63.6-69.0(-O-CH2-CH2-O-),128,131(-CH＝CH2),166(-OCO-CH＝CH2),167(Cl-CH2-COO-)
合成例2：三甲基铵壳聚糖的制备
将壳聚糖(1g)加入N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)并用1.5NNaOH溶液(15ml)处理。在50℃下搅拌混合物30分钟。然后向溶液加入碘化钠(1.08g)和碘甲烷(11.2g)，然后在50℃下搅拌24小时。然后过滤反应混合物以除去不溶性物质，然后将滤液沉淀到大过量的丙酮中并过滤。通过过滤收集所得产物，并真空下干燥。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:1.95(-NHCOCH 3)3.33(-N+CH3),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6)
合成例3：三己基铵壳聚糖的制备
除了将碘甲烷(11.2g)变成溴己烷(13.0g)以外，用与合成例2相同的方式制备三己基铵壳聚糖。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.74(-N+CH2CH2(CH2)3CH 3),1.19(-N+CH2CH2(CH 2)3CH3),1.25(-N+CH2CH 2(CH2)3CH3),1.95(-NHCOCH 3)3.07(-N+CH 2CH2(CH2)3CH3),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6)
合成例4：三癸基铵壳聚糖的制备
除了将碘甲烷(11.2g)变为溴癸烷(17.4g)以外，用与合成例2相同的方式制备三癸基铵壳聚糖。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.74(-N+CH2CH2(CH2)7CH 3),1.16(-N+CH2CH2(CH 2)7CH3),1.58(-N+CH2CH 2(CH2)7CH3),1.94(-NHCOCH 3),3.02(-N+ CH2CH2(CH2)7CH3),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6)
合成例5：壳聚糖-g-PEGMA的制备
向50重量％的NaOH溶液(2.5ml)中添加壳聚糖(0.2g)，并搅拌24h。然后过滤碱化的壳聚糖，将滤液转入烧瓶。将氯官能化PEG丙烯酸酯(0.5g,参见合成例1)溶于异丙醇(2.5ml)中并伴随搅拌而逐滴加入到壳聚糖中。室温下使混合物反应24h。此后，通过过滤回收粗产物，并溶于水(10ml)中。用2.5MHCl中和溶液。离心溶液以除去沉淀并向上清液加入乙醇(40ml)后，从溶液中沉淀产物。过滤固体并用乙醇清洗三次。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:1.94(-NHCOCH 3),3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6),5.5(-CH＝CH2),6.02(-CH＝CH 2)
合成例6：三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA的制备
向在0.45ml水中的三甲基铵壳聚糖(0.2g,参见合成例2)添加0.30ml0.38M的氢氧化钠溶液。然后伴随搅拌而加入溶于1.5ml异丙醇的氯官能化PEG丙烯酸酯(0.5g,参见合成例1)并在室温下搅拌混合物3h。反应后，冷却混合物至室温并在丙酮和乙醇的混合物中沉淀。过滤后获得产物。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:1.95(-NHCOCH 3),3.22(-N+CH 3),3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6),5.5(-CH＝CH2),5.9-6.1(-CH＝CH 2)
合成例7：三己基铵壳聚糖-g-PEGMA的制备
除了将三甲基铵壳聚糖(0.2g)变为三己基铵壳聚糖(0.2g,参见合成例3)以外，用与合成例6相同的方式制备三己基铵壳聚糖-g-PEGMA。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.86(-N+CH2CH2(CH2)3CH 3),1.19(-N+CH2CH2(CH 2)3CH3),1.30(-N+CH2CH 2(CH2)3CH3),1.95(-NHCOCH 3),3.07(-N+ CH2CH2(CH2)3CH3),3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6),5.6(-CH＝CH2),5.97-6.2(-CH＝CH 2)
合成例8：三癸基铵壳聚糖-g-PEGMA的制备
除了将三甲基铵壳聚糖(0.2g)变为三癸基铵壳聚糖(0.2g,参见合成例4)以外，用与合成例6相同的方式制备三癸基铵壳聚糖-g-PEGMA。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.74(-N+CH2CH2(CH2)7CH 3),1.16(-N+CH2CH2(CH 2)7CH3),1.58(-N+CH2CH 2(CH2)7CH3),1.94(-NHCOCH 3),3.02(-N+CH 2CH2(CH2)7CH3),3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6),5.6(-CH＝CH2),5.91-6.05(-CH＝CH 2)
合成例9：N-己基壳聚糖的制备
将壳聚糖(1.0g,6.21mmol)溶于1％乙酸水溶液(100ml)。然后添加己醛(0.62g,0.74ml,1当量)，并在室温下搅拌混合物。搅拌1小时后，调节溶液的pH至4.5。向该溶液添加10％氢硼化钠的水溶液(9.32mmol)并搅拌溶液额外的90分钟。此后，调节溶液的pH至10，并通过过滤收集沉淀的N-己基壳聚糖，并用水洗涤直至滤液为中性pH。过滤这些沉淀，并用蒸馏水洗涤残留物至中性。用乙醇和二乙醚索氏萃取(soxhletextracted)未反应的醛类和无机产物。过滤所得的N-己基壳聚糖并干燥。
合成例10：N-癸基壳聚糖的制备
除了将己醛(0.62g)变为癸醛(0.97g,6.2mmol)以外，用与合成例9相同的方式制备N-癸基壳聚糖。
合成例11：二甲基己基铵壳聚糖的制备
向N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)添加N-己基壳聚糖(1g,参见合成例9)并用1.5NNaOH溶液(15ml)处理。50℃下搅拌混合物30分钟。然后向溶液加入碘化钠(1.08g)和碘甲烷(11.2g)，然后在50℃下搅拌该溶液24小时。然后过滤反应混合物以除去不溶性物质，然后将滤液沉淀到大过量的丙酮中并过滤。通过过滤收集所得产物，并真空下干燥。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.76(-N+CH2CH2(CH2)3CH 3,1.22(-N+CH2CH2(CH 2)3CH3),1.58(-N+CH2CH 2(CH2)3CH3),1.96(-NHCOCH 3),3.24(-N+CH 3),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6)
合成例12：二甲基癸基铵壳聚糖的制备
除了将N-己基壳聚糖(1g)变为N-癸基壳聚糖(1g,参见合成例10)以外，用与合成例11相同的方式制备二甲基癸基铵壳聚糖。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.71(-N+CH2CH2(CH2)7CH 3),1.17(-N+CH2CH2(CH 2)7CH3),1.58(-N+CH2CH 2(CH2)7CH3),1.94(-NHCOCH 3),3.23(-N+CH 3),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6)
合成例13：二甲基己基铵壳聚糖-g-PEGMA的制备
除了将三甲基铵壳聚糖(0.2g)变为二甲基己基铵壳聚糖(0.2g,参见合成例11)以外，用与合成例6相同的方式制备二甲基己基铵壳聚糖-g-PEGMA。
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.75(-N+CH2CH2(CH2)3CH 3),1.22(-N+CH2CH2(CH 2)3CH3),1.58(-N+CH2CH 2(CH2)3CH3),1.96(-NHCOCH 3),3.22(-N+CH 3),3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6),5.51(-CH＝CH2),5.86-5.99(-CH＝CH 2)
合成例14：二甲基癸基铵壳聚糖-g-PEGMA的制备
除了将三甲基铵壳聚糖(0.2g)变为二甲基癸基铵壳聚糖(0.2g,参见合成例12)以外，用与合成例6相同的方式制备二甲基癸基铵壳聚糖-g-PEGMA.
1H-NMR(300MHz,D2O),δ:0.74(-N+CH2CH2(CH2)7CH 3),1.22(-N+CH2CH2(CH 2)7CH3),1.58(-N+CH2CH 2(CH2)7CH3),1.94(-NHCOCH 3),3.22(-N+CH 3),3.5-3.7(-O-CH 2-CH 2-O-),3.4-4.1(壳聚糖-H-2-6),5.54(-CH＝CH2),5.85-6.05(-CH＝CH 2)
水凝胶的制备
合成例15：壳聚糖-g-PEGMA和季铵化的壳聚糖-g-PEGMA的光 聚合
壳聚糖-g-PEGMA(0.06g,参见合成例5)和PEGDA(0.06g)共混并溶于水(0.48ml)中。以0.1重量％(基于壳聚糖-g-PEGMA、PEGDA和水的总量)添加光引发剂(Irgacure2959)。所得溶液置于由两个玻璃板(之间有0.25mm厚的间隔框)制成的模具内。然后使用配有UV汞灯的HonleUVTechnology机将溶液暴露于UV光(365nm,15分钟曝光,10mW/cm2)。固化后，打开模具，除去水凝胶并用去离子水洗涤。
类似制备的为由三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA、三己基铵壳聚糖-g-PEGMA、三癸基铵壳聚糖-g-PEGMA、二甲基己基铵壳聚糖-g-PEGMA和二甲基癸基铵壳聚糖-g-PEGMA生产的水凝胶。
水凝胶的SEM图像
壳聚糖和一些季铵化的壳聚糖的冻干聚合物的SEM截面图像示于图1。图1示出在相同放大倍数下(×200)，未季铵化的壳聚糖水凝胶具有许多小孔(几微米)，而季铵化的壳聚糖水凝胶通常具有大于100μm的较大的孔。与二甲基己基铵壳聚糖水凝胶(参见合成例13)相比，观察到二甲基癸基铵壳聚糖水凝胶(参见合成例14)具有相对较大的孔。
应用实施例
抗菌活性
一般培养方法
由光聚合制备的水凝胶浸入磷酸盐水缓冲液中过夜并在抗菌分析前清洗多次。在胰胨豆胨琼脂培养基(TrypticaseSoyAgar)上培养并收获细菌24h，之后通过离心用灭菌纯水洗涤两次。将纯水中的细菌悬浮液(10μl)转移至在组织培养聚苯乙烯板的孔中的水凝胶涂层的中心。在24℃下使水凝胶与微生物接触4小时(曝露时间)。然后向孔中添加小体积中和肉汤(broth)以复活任一存活细菌。制备一系列中和肉汤的10倍稀释液，并在胰胨豆胨琼脂培养基中涂板(platedout)。将板在35℃下温育48小时，计数菌落形成单位。结果表示为：
Log减少数＝Log起始接种数-Log4小时暴露时间的存活数
结果
表1
用壳聚糖衍生物对隐形眼镜的表面修饰
单体溶液的制备
将三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA(合成例6)和PEGDA溶于去离子水中(单体溶液)。单体的比例为2:1，单体浓度为5％。在PTFE烧杯中用去离子水和异丙醇清洗含硅的硬性透气性隐形眼镜(RGPCLs)30分钟。然后在真空下干燥。在50W的功率下通过氩等离子体处理清洁的RGPCLs60秒。氩气流速为100sccm。然后，将其暴露于大气压下15分钟。将等离子体处理的RGPCLs和单体溶液置于手套式操作箱(glovebox)内(氩气气氛)。将其彻底脱气。RGPCLs浸入小量单体溶液中并牢固地拧紧瓶的顶部。然后使其经受UV照射(30至35mW/cm2)90分钟。在超声波处理下，用去离子水彻底洗涤三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA涂布的RGPCLs(Cs-涂布的镜片)超过30分钟以除去残余的单体。AFM(原子力显微镜)观察的结果示于图2。图2清楚地示出在RGPCLs表面上涂布三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA。
抗菌活性
用如上所述相同的方式评价Cs涂布的镜片的抗菌活性。结果示于表2。
表2
接触角
在室温下用KyowaInterfaceScienceCo.,Ltd.制造的接触角仪表DropMaster500通过液滴法(liquiddropmethod)测定接触角。
对照(未处理)：93.4°
Cs涂布的镜片：50.6°
结果揭示了本发明的水凝胶涂层显示优异的抗菌活性和润湿性。

Claims (13)

1.一种季铵化的壳聚糖衍生物，其具有可聚合有机部分，其中所述可聚合有机部分由下式表示：
-Y-P
其中P为可聚合基团；Y为间隔基团，
所述可聚合基团P包括选自包括乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、乙烯基亚苯基、肉桂酰基、烯丙基的基团的可聚合基团之一，
其中所述可聚合基团P经由伯羟基且经由间隔基团Y附着于季铵化的壳聚糖链，
所述间隔基团Y选自包括-(CnH2n)-的组，其中n＝0至20，
其中，所述季铵化的壳聚糖衍生物具有由下式表示的铵基：
-N+R'R"2
其中R'和R"独立地选自由氢和未取代的烷基组成的组，条件是R'比R"具有更多碳原子。
2.根据权利要求1所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中R'和R"的至少一个为具有1至18个碳原子的未取代的烷基。
3.根据权利要求1所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中，所述间隔基团Y是包括-(CnH2nO)-的组，其中n＝0至20。
4.根据权利要求1所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中，所述n为2至10。
5.一种生产权利要求1所述的具有可聚合有机部分的季铵化的壳聚糖衍生物的方法，其包括使季铵化的壳聚糖衍生物与具有可聚合有机部分的卤化物反应的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述卤化物由下式表示：
X-P1
其中P1为可聚合有机部分；X为卤原子。
7.一种生产壳聚糖水凝胶的方法，其包括聚合可聚合组合物的步骤，所述可聚合组合物包括权利要求1至4任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、引发剂和水。
8.根据权利要求7所述的生产壳聚糖水凝胶的方法，其中所述聚合步骤包括向可光聚合组合物照射紫外线(UV)的步骤，所述可光聚合组合物包括权利要求1至4任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、光引发剂和水。
9.一种通过权利要求7或8所述的方法生产的水凝胶。
10.一种医疗器械，其具有包括权利要求9所述的水凝胶的涂层。
11.一种隐形眼镜，其具有包括权利要求9所述的水凝胶的涂层。
12.一种包含权利要求9所述的水凝胶的医疗器械。
13.一种包含权利要求9所述的水凝胶的化妆品。
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