EA029081B1 - Комбинированный состав двух противовирусных соединений - Google Patents

Комбинированный состав двух противовирусных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA029081B1
EA029081B1 EA201490806A EA201490806A EA029081B1 EA 029081 B1 EA029081 B1 EA 029081B1 EA 201490806 A EA201490806 A EA 201490806A EA 201490806 A EA201490806 A EA 201490806A EA 029081 B1 EA029081 B1 EA 029081B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ledipasvir
sofosbuvir
weeks
pharmaceutical composition
tablet
Prior art date
Application number
EA201490806A
Other languages
English (en)
Other versions
EA029081B9 (ru
EA201490806A1 (ru
Inventor
Бен Чал
Эрик Могалиан
Роучанак Пакдаман
Реза Олияй
Димитриос СТЕФАНИДИС
Вахид Зиа
Original Assignee
Джилид Фармассет Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50102269&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029081(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Фармассет Ллс filed Critical Джилид Фармассет Ллс
Publication of EA201490806A1 publication Critical patent/EA201490806A1/ru
Publication of EA029081B1 publication Critical patent/EA029081B1/ru
Publication of EA029081B9 publication Critical patent/EA029081B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к таблетке, включающей фармацевтическую композицию, содержащую: а) от примерно 10% до примерно 25% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, диспергированный в полимерной матрице, образованной коповидоном, где массовое соотношение ледипасвира к коповидону в твердой дисперсии составляет примерно 1:1 и где по меньшей мере 95% ледипасвира находится в аморфной форме и имеет формулуb) от примерно 35% до примерно 45% мас./мас. софосбувира, где по меньшей мере 95% софосбувира находится в кристаллической форме, где кристаллический софосбувир характеризуется сигналами порошковой рентгеновской дифракции в 2θ (° ± 0.2θ) примерно при 6,1 и 12,7 и имеет формулуc) от примерно 5,0% до примерно 25% мас./мас. моногидрата лактозы; d) от примерно 5,0% до примерно 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы; e) от примерно 1,0% до примерно 10% мас./мас. кроскармеллозы натрия; f) от примерно 0,5% до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния; и g) от примерно 0,1% до примерно 3% мас./мас. стеарата магния. Заявленная композиция обеспечивает эффективный способ лечения вируса гепатита C.

Description

изобретение относится к таблетке, включающей фармацевтическую композицию, содержащую: а) от примерно 10% до примерно 25% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, диспергированный в полимерной матрице, образованной коповидоном, где массовое соотношение ледипасвира к коповидону в твердой дисперсии составляет примерно 1:1 и где по меньшей мере 95% ледипасвира находится в аморфной форме и имеет формулу
Ъ) от примерно 35% до примерно 45% мас./мас. софосбувира, где по меньшей мере 95% софосбувира находится в кристаллической форме, где кристаллический софосбувир характеризуется сигналами порошковой рентгеновской дифракции в 2θ (° ± 0.2Θ) примерно при 6,1 и 12,7 и имеет формулу
с) от примерно 5,0% до примерно 25% мас./мас. моногидрата лактозы; б) от примерно 5,0% до примерно 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы; е) от примерно 1,0% до примерно 10% мас./мас. кроскармеллозы натрия; ί) от примерно 0,5% до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния; и д) от примерно 0,1% до примерно 3% мас./мас. стеарата магния. Заявленная композиция обеспечивает эффективный способ лечения вируса гепатита С.
029081 Β1
029081 Β1
029081
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с § 119 (е) главы 35 Свода законов США на основании предварительной заявки США № 61/759320, поданной 31 января 2013 года, предварительной заявки США № 61/772292, поданной 4 марта 2013 года, предварительной заявки США № 61/828899, поданной 30 мая 2013 года, предварительной заявки США № 61/870729, поданной 27 августа 2013 года, предварительной заявки США № 61/897793, поданной 30 октября 2013 года, и предварительной заявки США № 61/907332, поданной 21 ноября 2013 года, содержание каждой из которых в полном объеме включено в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Гепатит С - это хроническое вирусное заболевание печени, которое характеризуется заболеванием печени. Несмотря на то, что препараты, воздействие которых направлено на печень, широко применяются и показали свою эффективность, их практическая ценность ограничена токсичностью и другими побочными эффектами. Ингибиторы вируса гепатита С (НСУ, ВГС) подходят для ограничения возникновения и прогрессирования инфекции ВГС, а также для применения в диагностических тестах на ВГС.
Ледипасвир (ЬеФразуп) является описанным ранее (см., например, АО 2010/132601) селективным ингибитором неструктурного белка 5А (Ν85Α). Химическое название ледипасвира метиловый эфир (1{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ил]-3Нимидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил}-2метилпропил)-карбоновой кислоты.
Софосбувир (8о£озЬиу1г, СОФ) является селективным ингибитором неструктурного белка 5В (Ν85Β) (см., например, АО 2010/132601 и патент США 7964580). Химическое название софосбувира (8)изопропил 2-(((8)-(((2К,3К,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-пропаноат.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая ледипасвир, по существу, в аморфной форме и софосбувир, по существу, в кристаллической форме.
Ледипасвир имеет следующее химическое название метиловый эфир (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)карбоновой кислоты и следующую химическую формулу:
Софосбувир (8ОР) имеет следующее химическое название: (8)-изопропил-2-(((8)-(((2К,3К,4К,5К)-5(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат и следующую химическую формулу:
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая: а) эффективное количество ледипасвира, где ледипасвир является, по существу, аморфным; и б) эффективное количество софосбувира, где софосбувир является, по существу, кристаллическим.
Другие варианты реализации изобретения относятся к лекарственным формам и таблеткам. Настоящее изобретение также относится к способам применения комбинации для лечения гепатита С.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой рентгенограмму, полученную методом порошковой рентгеновской дифракции состава в виде твердой дисперсии ледипасвира, содержащего коповидон при отношении лекарственное вещество:полимер 1:1. Как показала порошковая рентгеновская дифракция, твердая дисперсия находится в аморфном состоянии.
Фиг. 2 представляет собой кривую, полученную методом модулированной дифференциальной ска- 1 029081
нирующей калориметрии (Э8С) твердой дисперсии ледипасвира, содержащей коповидон в соотношении лекарственное вещество: полимер 1:1. Температура стеклования твердой дисперсии составляет примерно 140°С.
Фиг. 3 показан твердотельный спектр состава твердой дисперсии ледипасвира, содержащей коповидон при отношении лекарственное вещество: полимер 1:1, полученный методом твердотельного ядерно-магнитного резонанса (88-ΜΝΚ, твердотельный ЯМР).
Фиг. 4 представляет собой спектры, полученные методом спектроскопии КР с Фурье-преобразованием, твердой дисперсии ледипасвира, содержащей коповидон при отношении лекарственное вещество: полимер 1:1.
На фиг. 5 показано растворение софосбувира в комбинации софосбувир (400 мг)/ледипасвир (90 мг), описанной в примере 7.
На фиг. 6 показано растворение ледипасвира в составе комбинации софосбувир (400 мг)/ледипасвир (90 мг), описанной в примере 3.
На фиг. 7Ά-Ό представлены уровни РНК ВГС в течение 12 недель лечения и 24 недель после лечения для пациентов, не получавших лечения ранее (фиг. 7А) или пациентов, не дающих клинического ответа (фиг. 7В), получавших софосбувир (8ΘΤ) и рибавирин (КВУ) и для пациентов, не получавших лечения ранее (фиг. 7С) или пациентов, не дающих клинического ответа (фиг. 7Ό), получавших софосбувир (8ΘΤ), ледипасвир и рибавирин (КВУ). Эти данные и метод проведения эксперимента более подробно описаны в примере 5.
На фиг. 8А-В представлены диаграммы, демонстрирующие, что все три композиции имели сопоставимые характеристики растворения, аналогичные характеристикам у контрольной группы, которая получала монотерапию. Это более подробно описано в примере 7.
На фиг. 9 представлен профиль рН-растворимости ледипасвира при комнатной температуре (КТ). Линия является подбором нелинейной регрессии наименьших квадратов с использованием уравнения
8т-8о [(1+Ю(р Р )+10(р р р к] с собственной растворимостью (80) 0,04 мкг/мл и слабоосновными значениями рКа1 и рКа2 5,0 и 4,0 соответственно. Это более подробно описано в примере 8.
На фиг. 10 представлен дизайн исследования для не проходивших лечения (не цирротических) и не дающих клинического ответа (50% с циррозом) пациентов, получавших комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (8ΘΤ) и ледипасвира, без рибавирина и с рибавирином (КВУ) на протяжении 8 и 12 недель. Эти данные и метод проведения эксперимента описаны в примере 9.
На фиг. 11 представлены результаты лечения не проходивших лечения (не цирротических) и не дающих клинического ответа (50% с циррозом) пациентов, получавших комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (СОФ) и ледипасвира, с рибавирином и без рибавирина (КВУ) в течение 8 и 12 недель. Эти данные и метод проведения эксперимента более подробно описаны в примере 9.
Подробное описание изобретения
1. Определения
В настоящем описании подразумевается, что следующие слова и фразы имеют указанные ниже значения, за исключением тех случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное.
Термин "примерно" в настоящем описании используется в контексте количественных измерений, означая указанное количество ± 10%, или альтернативно ± 5% или ± 1%. Например, в ±10% диапазоне, "примерно 2:8" может означать 1,8-2,2:7,2-8,8.
Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором в материале на молекулярном уровне отсутствует дальний порядок и, в зависимости от температуры, могут проявляться физические свойства твердого вещества или жидкости. Как правило, такие материалы не дают отчетливого спектра рентгеновской дифракции и, хотя и проявляют свойства твердого тела, более формально описываются как жидкость. При нагревании происходит переход от свойств твердого к свойствам жидкости, что характеризуется изменением состояния, как правило, второго порядка (стеклование).
Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой материал имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает отчетливый спектр рентгеновской дифракции с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, но изменение от твердого состояния в жидкое характеризуется фазовым изменением, как правило, первого порядка (точка плавления).
Термин "по существу, аморфный", используемый в настоящем описании, означает, что более 70%; или более чем 75%; или более чем 80%; или более чем 85%; или более чем 90%; или более чем 95%, или более чем 99% соединения, присутствующего в композиции, находится в аморфной форме. "По существу, аморфный" может также относиться к материалу, который имеет не более чем примерно 20% кристалличности, или не более чем примерно 10% кристалличности, или не более чем примерно 5% кристалличности, или не более чем примерно 2% кристалличности.
Термин "по существу, кристаллический", используемый в настоящем описании, означает, что более 70%; или больше чем 75%; или больше чем 80%; или больше чем 85%; или больше чем 90%; или больше чем 95%, или более чем 99% от соединения, присутствующего в композиции, находится в кристалличе- 2 029081
ской форме. "По существу, кристаллический" может также относиться к материалу, который имеет не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 10%, или не более чем примерно 5%, или не более чем примерно 2% в аморфной форме.
Термин "полимер" относится к химическому соединению или к смеси соединений, состоящих из повторяющихся структурных единиц, созданных посредством процесса полимеризации. Подходящие полимеры, подходящие для данного изобретении, описаны в настоящем документе.
Термин "полимерная матрица", используемый в настоящем описании, обозначает композиции, содержащие один или более полимеров, причем в указанных композициях активный агент диспергирован или включен в матрицу.
Термин "твердая дисперсия" относится к дисперсии одного или более активных агентов в полимерной матрице в твердом состоянии, полученной различными способами, в том числе сушкой распылением, плавлением (плавка), растворением или методом плавления-растворения.
Термин "аморфная твердая дисперсия", используемый в настоящем описании, относится к стабильным твердым дисперсиям, состоящим из аморфного активного агента и полимера. Под "аморфным активным агентом" понимается, что аморфная твердая дисперсия содержит активное вещество, по существу, в аморфной форме твердого состояния. В некоторых аспектах, как показала порошковая рентгеновская дифракция (ПРД) на фиг. 1, твердая дисперсия находится в аморфном состоянии, и температура стеклования твердой дисперсии составляет примерно 140°С (см. фиг. 2).
Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что данный материал не обладает свойствами, которые могли бы привести к тому, что осторожный врач избегал бы назначать этот материал пациенту, с учетом заболевания или состояния, которые подлежат лечению, и соответствующего способа введения. Например, обычно требуется, чтобы такой материал был, по существу, стерильной, например, для инъекционных препаратов.
Термин "фармацевтически приемлемый полимер" означает, что данный полимер не обладает свойствами, которые могли бы привести к тому, что осторожный врач избегал бы назначать этот материал пациенту, с учетом заболевания или состояния, которые подлежат лечению, и соответствующего способа введения.
Термин "носитель" относится к скользящему веществу, разбавителю, адъюванту, наполнителю или носителю и т.д., с которыми вводят соединение, без ограничения. Примеры носителей описаны в данном документе, а также в "КеттдЮи'к РЬаттасеийса1 ЗаспссС. Е.^. МаПт.
Термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые используются для разбавления представляющего интерес соединения перед доставкой. Разбавители могут также служить для стабилизации соединений. Неограничивающие примеры разбавителей включают крахмал, сахариды, дисахариды, сахарозу, лактозу, полисахариды, целлюлозу, эфиры целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, сахарные спирты, ксилит, сорбит, мальтит, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция или натрия, лактозу, моногидрат лактозы, дикальций фосфат, целлюлозу, прессуемые сахара, дегидрат двухосновного фосфата кальция, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и трикальцийфосфат.
При использовании в данном документе термин "связующее вещество" относится к любой фармацевтически приемлемой пленке, которая может быть использована для связывания вместе активных и инертных компонентов носителя, для поддерживания когезивных и дискретных порций. Неограничивающие примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, коповидон и этилцеллюлозу.
Термин "разрыхлитель" относится к веществу, которое при добавлении к твердому препарату, облегчает его распад или разрушение после приема и позволяет как можно более эффективно высвободить активный ингредиент для обеспечения его быстрого растворения. Неограничивающие примеры разрыхлителей включают кукурузный крахмал, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон, предварительно желатинизированный крахмал и альгиновую кислоту.
Термин "смазывающее вещество" относится к наполнителю, который добавляют к порошковой смеси, чтобы предотвратить прилипание уплотненной массы порошка к оборудованию во время процесса таблетирования или капсулирования. Это помогает выталкиванию таблетки из пресс-формы и может улучшить поток порошка. Неограничивающие примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния, жиры, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, натрия стеарилфумарат или тальк; и солюбилизаторы, такие как жирные кислоты, включая лауриновую кислоту, олеиновую кислоту и С8/С10 жирные кислоты.
Термин "пленочное покрытие" относится к тонкой, равномерной пленке на поверхности субстрата (например, таблетки). Пленочные покрытия особенно полезны для защиты активного ингредиента от фотолитической деградации. Неограничивающие примеры пленочных покрытий включают пленочные покрытия, основанные на поливиниловом спирте, гидроксиэтилцеллюлозные, гидроксипропилметилцеллюлозные, карбоксиметилцеллюлозные натрия, полиэтиленгликолевые 4000 и фталат ацетата целлюлозные пленочные покрытия.
Термин "скользящее вещество", используемый в данном документе, предназначен для обозначения
- 3 029081
веществ, используемых в композициях таблеток и капсул для улучшения текучих свойств в процессе прессования и получения эффекта антислёживания. Неограничивающие примеры скользящих веществ включают коллоидный диоксид кремния, тальк, коллоидную двуокись кремния, крахмал, производные крахмала и бентонит.
Термин "эффективное количество" относится к количеству, которое достаточно для эффективного лечения, как определено ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от пациента, подвергаемого лечению, веса и возраста пациента, серьезности болезненного состояния, способа введения и т.п., что может быть легко определено специалистом с обычной квалификацией в данной области.
Термин "лечение" или "лечить" относится к заболеванию или состоянию, включая предотвращение заболевания или состояния от возникновения, ингибирование заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния, и/или облегчение одного или более симптомов заболевания или состояния.
Термин "устойчивый вирусологический ответ" относится к отсутствию обнаруживаемой РНК (или где РНК ниже предела обнаружения) вируса (т.е. ВГС) в образце пациента (т.е. образце крови), для конкретного периода времени после прекращение лечения. Например, УВО через 4 недели показывает, что РНК не была обнаружена или была ниже предела обнаружения у пациента через 4 недели после прекращения терапии ВГС.
Термин "% мас./мас.", использующийся в настоящем документе, относится к массе компонента в расчете на общую массу композиции, содержащей компонент. Например, если компонент А присутствует в количестве 50% мас./мас., в 100 мг композиции, компонент А присутствует в количестве 50 мг.
2. Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции содержат комбинацию эффективного количества ледипасвира, в котором ледипасвир является, по существу, аморфным и эффективного количества софосбувир, в котором софосбувир является, по существу, кристаллическим.
Такая комбинированная композиция, как было продемонстрировано экспериментальными примерами, проявляла неожиданные свойства. Как ранее было показано, оба и софосбувир и ледипасвир действуют как эффективные агенты против ВГС. Однако ледипасвир при введении отдельно в обычного состава, проявляет негативное пищевое влияние, что подтверждалось примерно 2-кратным уменьшением воздействия в случае приема с пищей с высоким содержанием жира, относительно дозирования в состоянии натощак (см., например, табл. 10 и 11, пример 3). Когда ледипасвир вводят в твердом дисперсном составе и в комбинации с софосбувиром, таких отрицательных пищевых эффектов не возникает (табл. 12, пример 3).
В комбинированной композиции ледипасвир присутствует, по существу, в аморфной форме. Ожидается, что аморфные вещества по сравнению с кристаллическими агентами будут неустойчивыми и будут иметь нелинейную растворимость и профили воздействия. Данные, представленные в настоящем документе, однако, показывают, что ледипасвир в комбинированной композиции стабилен при различных условиях, как краткосрочно, так и долгосрочно, и поддерживает высокие и постоянные растворимость и профили воздействия (пример 6).
Кроме того, в соответствии с общепринятым мнением, не желательно совместно приготовлять аморфное вещество с кристаллическим агентом, поскольку кристаллы могут служить в качестве центров кристаллизации, вызывая кристаллизацию аморфного агента, что приводит к нестабильности аморфного агента. Текущие данные показывают, однако, что ледипасвир, как совместно гранулированный, так и смешанный с софосбувиром в том же слое или интегрированный в качестве отдельных слоев, остается стабильным и не образует кристаллов в композиции (пример 6).
Кроме того, было обнаружено, что, в комбинированной композиции в виде таблеток, где софосбувир и ледипасвир либо совместно гранулированы, либо смешаны, не происходит лекарственного взаимодействия (пример 7).
А. Ледипасвир
Ледипасвир описан ранее (см., например, \УО 2010/132601) и может быть получен способами, описанными там. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит ледипасвир, приготовленный в виде твердой дисперсии, диспергированной в полимерной матрице, образованной фармацевтически приемлемым полимером. Исходным материалом для твердой дисперсии могут служить разнообразные формы ледипасвира, в том числе кристаллическая форма, аморфная форма, их соли, их сольваты и свободное основание. Например, могут быть использованы сольват ацетона, Ό-тартратная соль, безводное кристаллическое свободное основание, аморфное свободное основание, сольваты или десольваты ледипасвира. Сольваты ледипасвира включают, например, те, которые описаны в публикации США № 2013/0324740 (включено в настоящий документ посредством ссылки), такие как, например, сольват моноацетона, сольват диацетона, сольват этил ацетона, сольват изопропилацетата, сольват метилацетата, сольват этил формиата, сольват ацетонитрила, сольват тетрагидрофурана, сольват метилэтилкетона, сольват тетрагидрофурана, сольват метилэтилкетона и сольват метил-трет-бутилового эфира. Некоторые исходные материалы, которые считаются пригодными: сольват моноацетона, сольват диацетона, безводное кристаллическое свободное основание, соль Ό-тартрат, безводное кристаллическое свободное осно- 4 029081
вание и аморфное свободное основание. Эти формы охарактеризованы и описаны в публикации США № 2013/0324496.
После диспергирования с полимером твердая дисперсия находится в аморфной форме, фиг. 1-4 характеризуют аморфную твердую дисперсию, содержащую ледипасвир. Как показала порошковая рентгеновская дифракция на фиг. 1, твердая дисперсия находится в аморфном состоянии, и температура стеклования твердой дисперсии составляет примерно 140°С.
В уровне техники хорошо известны различные методы для получения твердых дисперсий, включая, но не ограничиваясь ими, экструзия из расплава, распылительная сушка, лиофилизация и выпаривание раствора.
Экструзия из расплава представляет собой процесс встраивания соединения в термопластичный носитель. Смесь обрабатывают при повышенных температурах и давлениях, при этом соединение рассеивается в матрице на молекулярном уровне с образованием твердого раствора. Экструдированный материал может быть в дальнейшем переработан в различные лекарственные формы, включая капсулы, таблетки и чрезслизистые системы.
В случае способа выпаривания раствора твердая дисперсия может быть получена путем растворения соединения в подходящем жидком растворителе, а затем включением раствора непосредственно в расплав полимера, который затем выпаривают до получения прозрачной, не содержащей растворителей пленки. Далее пленку сушат до получения постоянного веса.
В случае способа лиофилизации соединение и носитель могут быть совместно растворены в общем растворителе, заморожены и сублимированы с получением лиофилизированной молекулярной дисперсии.
В случае высушенных распылительной сушкой твердых дисперсий твердая дисперсия может быть произведена а) смешением соединения и полимера в растворителе с обеспечением исходного раствора и б) распылительной сушкой исходного раствора с обеспечением твердой дисперсии.
Высушенные распылительной сушкой твердые дисперсии ледипасвира обеспечили улучшенную производительность и технологичность/масштабируемость ίη νίνο и ίη νίίτο по отношению к другим подходам с использованием составов, например, составов влажной и сухой грануляции. Ледипасвир может быть предоставлен либо в виде свободного основания, Ό-тартратной соли, кристаллического сольвата или другого сольвата, как описано в данном документе.
Выбор полимера для твердой дисперсии основан на стабильности и физических характеристиках ледипасвира в растворе. Твердые дисперсии гипромеллозы и коповидона обе показали достаточные устойчивость и физические характеристики. Соответственно в одном варианте реализации полимер, используемый в твердой дисперсии, выбирают из гипромеллозы и коповидона. Кроме того, дисперсия на базе коповидона возросла в биодоступности сильнее, чем эквивалентный состав на основе гипромеллозы (Р=30% и 22% соответственно), при получении в пропорции 2:1 АФИ (активный фармацевтический ингредиент):полимер. Биодоступность состава на основе коповидона была дополнительно повышена за счет увеличения доли полимера до соотношения 1:1, в результате чего была достигнута биодоступность в 35% у собак, предварительно получавших фамотидин.
В одном варианте реализации полимер, используемый в твердой дисперсии ледипасвира, является гидрофильным. Неограничивающие примеры гидрофильных полимеров включают полисахариды, полипептиды, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, коповидон, гипромеллозу, пироксилин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт и сополимеры метакриловой кислоты.
В другом варианте реализации полимер является неионогенным. Неионогенные полимеры показали преимущества в отсеивающих экспериментах по растворимости. Неограничивающие примеры неионогенных полимеров включают гипромеллозу, коповидон, повидон, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пироксилин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, поливинил капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль.
В другом варианте реализации полимер является ионным. Примеры ионных полимеров включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы и сополимеры метакриловой кислоты.
В другом варианте реализации полимер выбран из группы, состоящей из гипромеллозы, коповидона и повидона. Твердые дисперсии гипромеллозы и коповидона обе показали достаточные устойчивость и физические характеристики. Дисперсия на основе коповидона увеличивала биодоступность больше, чем эквивалентный состав на основе гипромеллозы (Р = 30% и 22% соответственно) при распылительной сушке в соотношении 2:1 ледипасвир: полимер (данные не показаны). Таким образом, в конкретном варианте реализации полимером является коповидон.
В некоторых вариантах реализации массовое отношение ледипасвира к полимеру составляет от примерно 5:1 до примерно 1:5. В других вариантах реализации массовое отношение ледипасвира к полимеру составляет от примерно 5:1 до примерно 1:4, или от примерно 5:1 до примерно 1:3 или от при- 5 029081
мерно 5:1 до примерно 1:2, или примерно от 2:1 до примерно 1:2, или от примерно 2:1 до примерно 1:1. В конкретном варианте реализации массовое отношение ледипасвира к полимеру составляет примерно 1:1. В другом варианте реализации массовое отношение ледипасвира к полимеру составляет примерно 2:1. В других вариантах реализации массовое отношение ледипасвира к полимеру составляет примерно 5:1, 1:4, 1:3 или 1:2. Увеличение доли полимера до соотношения 1:1 может в некоторых случаях приводить к увеличению биодоступности. Например, отношение ледипасвир:коповидон 1:1 привело к увеличению биодоступности (Р = 35%) у собак, предварительно получавших фамотидин.
Твердая дисперсия, содержащая ледипасвир, может присутствовать в фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции содержат от примерно 1% до примерно 50% мас./мас. твердой дисперсии ледипасвира. В других вариантах реализации композиция содержит от примерно 5% до примерно 40% мас./мас., или от примерно 5% до примерно 35% мас./мас., или от примерно 5% до примерно 30% мас./мас., или от примерно 10% до примерно 30% мас./мас., или от примерно 10% до примерно 25% мас./мас., или от примерно 15% до примерно 20% мас./мас., твердой дисперсии ледипасвира. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит примерно 1% мас./мас., примерно 5% мас./мас., примерно 10% мас./мас., примерно 20% мас./мас., примерно 25% мас./мас., примерно 30% мас./мас., примерно 35% мас./мас., или примерно 40% мас./мас., твердой дисперсии ледипасвира. В конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит примерно 18% мас./мас., твердой дисперсии ледипасвира.
Ледипасвир может присутствовать в фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции содержат от примерно 1% до примерно 50% мас./мас. ледипасвира. В других вариантах реализации композиция содержит от примерно 1% до примерно 40% мас./мас., или от примерно 1% до примерно 30% мас./мас., или от примерно 1% до примерно 20% мас./мас., или от примерно 5% до примерно 15% мас./мас., или от примерно 7% до примерно 12% мас./мас. ледипасвира. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит примерно 1% мас./мас., примерно 3% мас./мас., примерно 5% мас./мас., примерно 7% мас./мас., примерно 11% мас./мас., примерно 13% мас./мас., примерно 15% мас./мас., примерно 17% мас./мас., примерно 20% мас./мас., примерно 23% мас./мас., примерно 25% мас./мас., или примерно 28% мас./мас., или примерно 30% мас./мас. ледипасвира. В конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит примерно 9% мас./мас. ледипасвира.
Как отмечалось выше, после того, как ледипасвир смешивают с полимером, затем эту смесь можно солюбилизировать в растворителе. Для специалистов в данной области в рамках их квалификации находится подбор подходящего растворителя на основе свойств лекарства и/или полимера, таких как растворимость, температура стеклования, вязкость и молекулярная масса. Приемлемые растворители включают, но не ограничиваются ими, воду, ацетон, метилацетат, этилацетат, хлорированные растворители, этанол, дихлорметан и метанол. В одном варианте реализации растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, дихлорметана и метанола. В дальнейшем варианте реализации растворитель представляет собой этанол или метанол. В конкретном варианте реализации растворителем является этанол.
После солюбилизации соединения и смешивания полимера с растворителем, смесь можно сушить распылением. Распылительная сушка представляет собой хорошо известный процесс, в котором жидкое сырье диспергируют в каплях в сушильную камеру вместе с нагретым потоком технологического газа, чтобы помочь в удалении растворителя и с получением порошкообразного продукта. Подходящие параметры сушки распылением известны в области техники и выбор соответствующих параметров для распылительной сушки находится в рамках знаний специалистов этой области. Конечная целевая концентрация составляет обычно от примерно 10 до примерно 50% с целевой примерно 20% и вязкостью примерно от примерно 15 до примерно 300 сП. Температура на входе в распылительный сушильный аппарат обычно составляет примерно 50-190°С, а температура на выходе составляет примерно 30-90°С. Для сушки ледипасвира распылением могут быть использованы пневмораспылитель и гидравлический распылитель. Поток газа в пневмораспылителе может составлять примерно 1-10 кг/ч, поток в гидравлическом распылителе может составлять примерно 15-300 кг/ч и поток камерного газа может быть примерно 252500 кг/час. Материал в распылительной сушке обычно имеет размер частиц (Ό90) менее 80 мкм. В некоторых случаях может быть использован шаг перемалывания, в случае, если необходимо дополнительно уменьшить размер частиц. Дальнейшие описания способов сушки распылением и других техник для получения аморфных дисперсий приведены в патенте США № 6763607 и в патентной публикации США № 2006-0189633, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки.
Распылительная сушка этанола привела к высокому выходу (88, 90, 92, 95, 97, 98, 99%) в широком диапазоне температур выхода распылительной сушки (30-90°С), без накопления материала на камере распылительной сушки, и выход, полученный при распылительной сушке ЭСМ. составил 60%, 78% и 44%. Кроме того, ледипасвир продемонстрировал хорошую химическую стабильность в растворе этанола.
В. Софосбувир
Софосбувир ранее был описан в патенте США 7964580 и публикациях США № 2010/0016251, 2010/0298257, 2011/0251152 и 2012/0107278. Софосбувир в фармацевтических композициях, описанных
- 6 029081
в данном документе, обеспечивается, по существу, в кристаллической форме. Примеры получения кристаллических форм софосбувира раскрыты в публикациях США № 2010/0298257 и 2011/0251152, оба из которых включены посредством ссылки. Кристаллические формы софосбувира, Формы 1-6, описаны в публикациях США № 2010/0298257 и 2011/0251152, оба из которых включены посредством ссылки. Формы софосбувира 1-6 имеют следующие характерные сигналы 2Θ порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), измеренные в соответствии с методами ПРД, раскрытыми в настоящем документе
(1) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 7,5, 9,6 и 18,3 (Форма 1);
(2) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 5,0, 7,3 и 18,1 (Форма 1);
(3) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 6,9, 24,7 и 25,1 (Форма 2);
(4) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 19,7, 20,6 и 24,6 (Форма 3);
(5) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 5,0, 6,8 и 24,9 (Форма 4);
(6) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 5,2, 6,6 и 19,1 (Форма 5); и
(7) сигналы 20 (° ± 0,20) на примерно: 6,1, 20,1 и 20,8 (Форма 6).
Форма 6, как описано в патентных публикациях выше, может упоминаться как Форма 2, например, Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (США). Формы 1 и 6 альтернативно характеризуется характерными сигналами 2Θ порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), измеренные в соответствии с методами, раскрытыми в патентной публикации США № 2010/0298257 и 2011/0251152
(1) сигналы 20 (°) на примерно: 5,0 и 7,3 (Форма 1); и
(2) сигналы 20 (°) на примерно: 6,1 и 12,7 (Форма 6).
В одном варианте реализации кристаллический софосбувир характеризуется сигналами 2Θ (° ± 0.2Θ) ПРД на примерно
(1) 7,5, 9,6 и 18,3; (Форма 1А)
(2) 5,0, 7,3 и 18,1; (Форма 1В)
(3) 6,9, 24,7 и 25,1; (Форма 2)
(4) 19,7, 20,6 и 24,6; (Форма 3)
(5) 5,0, 6,8 и 24,9; (Форма 4)
(6) 5,2, 6,6 и 19,1; (Форма 5) или
(7) 6,1, 20,1 и 20,8; (Форма 6).
В некоторых вариантах реализации кристаллический софосбувир характеризуется сигналами 2Θ (° ± 0.2Θ) ПРД на примерно
(1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 и 22,2 (Форма 1);
(2) 5,0, 7,3, 9,4 и 18,1 (Форма 1);
(3) 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7, 25,1 и 26,1 (Форма 2);
(4) 6,9, 9,8, 19,7, 20,6 и 24,6 (Форма 3);
(5) 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9 и 24,9 (Форма 4);
(6) 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1 и 25,0 (Форма 5); или
(7) 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 и 23,3
(Форма 6).
В других вариантах реализации кристаллический софосбувир характеризуется сигналами 2Θ (° ± 0.2Θ) ПРД на примерно: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 и 23,3. В других вариантах реализации кристаллический софосбувир характеризуется сигналами 2Θ (° ± 0.2Θ) ПРД на примерно: 6,1 и 12,7.
- 7 029081
Софосбувир может присутствовать в фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции включают от примерно 10% до примерно 70% мас./мас. софосбувира. В других вариантах реализации композиция содержит от примерно 15% до примерно 65% мас./мас., или от примерно 20% до примерно 60% мас./мас., или от примерно 25% до примерно 55% мас./мас., или от примерно 30% до примерно 50% мас./мас., или от примерно 35% до примерно 45% мас./мас. софосбувира. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит примерно 10% мас./мас., примерно 15% мас./мас., примерно 20% мас./мас., примерно 25% мас./мас., примерно 30% мас./мас., примерно 35% мас./мас., примерно 45% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 55% мас./мас., примерно 60% мас./мас., примерно 65% мас./мас., или примерно 70% мас./мас., или примерно 75% мас./мас. В конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит примерно 40% мас./мас. софосбувира.
С. Вспомогательные вещества
Фармацевтические композиции, представленные в соответствии с настоящим изобретением, как правило, вводят перорально. Следовательно, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат твердую дисперсию, содержащую ледипасвир, описанную в данном документе, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, включая, но не ограничиваясь ими, инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы, разрыхлители, смазывающие вещества, связующие вещества, скользящие вещества, адъюванты и их комбинации. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики (см., например, РетшдЮп Ιη РЬаттасеиИса1 8сюпсс5. Масе РиЬйкЫпд Со, РП1айе1рЫа, РА 17ΐΗ Εά. (1985); и Мобетп Рйаттасеийск, Магсе1 Оеккег, 1пс. 3τά Εά. (Ο.δ. Вапкег & С.Т. Кйойек, Εάδ.).
Фармацевтические композиции могут быть введены либо в одной, либо в нескольких дозах при пероральном введении. Введение может быть осуществлено посредством капсул, таблеток и т.п. В одном варианте реализации ледипасвир существует в форме таблетки. В другом варианте реализации таблетка является прессованной таблеткой. При приготовлении фармацевтических композиций, которые включают твердое вещество, описанное в данном документе, активный ингредиент обычно разбавляют наполнителем и/или заключают в таком носителе, который может быть в форме капсулы, таблетки, саше, бумаги или другого контейнера. Когда вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого материала (как указано выше), который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для немедленного высвобождения или замедленного высвобождения. "Состав с замедленным высвобождением" представляет собой состав, который предназначен для медленно высвобождения терапевтического агента в организме в течение длительного периода времени, тогда как "состав с немедленным высвобождением" является составом, который предназначен для быстрого, высвобождения терапевтического агента в организме в течение укороченного периода времени. В некоторых случаях состав немедленного высвобождения может быть покрыт таким образом, что терапевтический агент высвобождается только тогда, когда он достиг желаемой цели в организме (например, желудка). В конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция составлена для немедленного высвобождения.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтические вспомогательные вещества, такие как разбавители, связующие вещества, наполнители, скользящие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, солюбилизаторы и их комбинации. Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ описаны в данном документе. Когда фармацевтическая композиция составлена в виде таблетки, то таблетка может быть не покрыта или может быть покрыта известными способами, включая микроинкапсулирование, с целью задержать растворение и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал, обеспечивающий задержку по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или с воском.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит разбавитель, выбранный из группы, состоящей из дикальцийфосфата, целлюлозы, прессуемого сахара, дегидрата двухосновного фосфата кальция, лактозы, моногидрат лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, трикальцийфосфата и их комбинаций.
В других вариантах реализаций фармацевтическая композиция содержит моногидрат лактозы в количестве от примерно 1 до примерно 50% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 45% мас./мас., или от примерно 5 до примерно 40% мас./мас., или от примерно 5 до примерно 35% мас./мас., или от примерно 5 до примерно 25% мас./мас., или примерно от 10 до примерно 20% мас./мас. В конкретных вариантах реализации моногидрат лактозы присутствует в количестве примерно 5% мас./мас., примерно 10% мас./мас., примерно 15% мас./мас., примерно 20% мас./мас., примерно 25% мас./мас., примерно 30% мас./мас., примерно 35% мас./мас., примерно 40% мас./мас., примерно 45% мас./мас., или примерно 50% мас./мас. В дальнейшем конкретном варианте реализации моногидрат лактозы присутствует в количестве примерно 16,5% мас./мас.
- 8 029081
В еще других вариантах реализаций фармацевтическая композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от примерно 1 до примерно 40% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 35% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 25% мас./мас., или от примерно 5 до примерно 25% мас./мас., или от примерно 10 до примерно 25% мас./мас., или примерно от 15 до примерно 20% мас./мас. В конкретном варианте реализации, микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от примерно 5%, или примерно 10%, или примерно 15%, или примерно 20%, или примерно 25%, или примерно 30%, или примерно 35%, или примерно 40% мас./мас. В дополнительном конкретном варианте реализации микрокристаллическая целлюлоза есть в количестве примерно 18% мас./мас.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы, модифицированного кукурузного крахмала, повидона, предварительно желатинизированного крахмала, крахмалгликолята натрия и их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция включает кроскармеллозу натрия в количестве от примерно 1 до примерно 20% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 15% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 10% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 8% мас./мас., или от примерно 2 до примерно 8% мас./мас. В конкретном варианте реализации кроскармеллоза натрия присутствует в количестве примерно 1%, или примерно 3%, или примерно 6%, или примерно 8%, или примерно 10%, или примерно 13%, или примерно 15% мас./мас. В дальнейшем конкретном варианте реализации кроскармеллоза натрия присутствует в количестве примерно 5% мас./мас.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит скользящее вещество, выбранный из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, талька, крахмала, производных крахмала, а также их комбинаций.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит коллоидный диоксид кремния в количестве от примерно 0,1 до примерно 5% мас./мас., или от примерно 0,1 до примерно 4,5% мас./мас., или от примерно 0,1 до примерно 4% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 5,0% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 3% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 2% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. В конкретных вариантах реализации коллоидный диоксид кремния присутствует в количестве примерно 0,1% мас./мас., 0,5% мас./мас., 0,75% мас./мас., 1,25% мас./мас., 1,5% мас./мас., или 2% мас./мас. В другом конкретном варианте реализации коллоидный диоксид кремния присутствует в количестве примерно 1% мас./мас.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата кальция, стеарата магния, полиэтиленгликоля, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька и их комбинаций.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит стеарат магния в количестве от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас., или от примерно 0,1 до примерно 2,5% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 3% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 2,5% мас./мас., или от примерно 0,5 до примерно 2% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 3% мас./мас., или от примерно 1 до примерно 2% мас./мас. В конкретных вариантах реализации стеарат магния присутствует в количестве примерно 0,1%, или примерно 0,5%, или примерно 1%, или примерно 2%, или примерно 2,5%, или примерно 3% мас./мас. В другом конкретном варианте реализации стеарат магния присутствует в количестве примерно 1,5% мас./мас.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит а) от примерно 30 до примерно 50% мас./мас. софосбувира и Ь) от примерно 5 до примерно 35% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир. В родственном варианте композиция включает а) примерно 40% мас./мас. софосбувира и Ь) примерно 18% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир. В еще одном родственном варианте реализации композиция дополнительно содержит а) от примерно 5 до примерно 25% мас./мас. моногидрата лактозы, Ь) от примерно 5 до примерно 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, с) от примерно 1 до примерно 10% мас./мас. кроскармеллозы натрия, й) от примерно 0,5 до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и е) от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. стеарата магния. В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция включает: а) примерно 40% мас./мас. софосбувира, Ь) примерно 18% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, с) примерно 16,5% мас./мас. моногидрата лактозы, й) примерно 18% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, е) от примерно 5% мас./мас. кроскармеллозы натрия, ί) примерно 1% мас./мас. коллоидного диоксида кремния, и д) примерно 1,5% мас./мас. стеарата магния.
3. Фармацевтические лекарственные формы
Данное изобретение предусмотрено для таблеток, пилюль и тому подобного, включая фармацевтические композиции или лекарственные формы, описанные в данном документе. Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой, для обеспечения лекарственной формы, обладающей преимуществом пролонгированного действия или для защиты от кислых условий желудка. Таблетки могут быть составлены для немедленного высвобождения, как описывалось ранее. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит пленочное покрытие. Пленочное покрытие используется для ограничения фотолитической деградации. Подходящие пленочные покрытия выбирают по- 9 029081
средством обычного мониторинга коммерчески доступных препаратов. В одном варианте реализации пленочное покрытие делают на основе поливинилового спирта.
Таблетки могут быть приготовлены в виде однослойной или двухслойной таблетки. Как правило, однослойные таблетки содержат активные ингредиенты (т.е. ледипасвир и софосбувир) совместно смешанные в одном равномерном слое. Для изготовления однослойных таблеток примерные способы включают, но не ограничиваются ими, со-смешение (или бигрануляцию) и грануляцию совместной сушкой. Совместная смешанная грануляция является многоэтапным процессом, состоящим из отдельных сухих грануляций для каждого активного ингредиента с наполнителями, с последующим смешивания двух грануляций вместе. Совместная сухая грануляция состоит из сухой совместной грануляции обоих, активного ингредиента и наполнителя вместе.
Двухслойные таблетки включают активные ингредиенты (т.е. ледипасвир и софосбувир) в отдельных слоях и могут быть получены путем получения смеси, содержащей наполнители и один активный ингредиент (т.е. ледипасвир), и путем получения отдельной смеси, содержащей второй активный ингредиент (т.е. софосбувир) и наполнители. Затем одна смесь может быть предварительно спрессована, а после вторая смесь может быть добавлена поверх первой предварительно спрессованной смеси. Полученная в результате таблетка состоит из двух отдельных слоев, каждый слой содержит различный активный ингредиент.
В одном варианте реализации таблетка содержит а) от примерно 30 до примерно 50% мас./мас. софосбувира и Ь) от примерно 10 до примерно 40% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир. В родственном варианте реализации таблетка содержит а) примерно 40% мас./мас. софосбувира и Ь) примерно 18% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир. В другом варианте реализации таблетка содержит а) от примерно 300 до примерно 500 мг софосбувира и Ь) от примерно 50 до примерно 130 мг ледипасвира. В еще одном варианте реализации таблетка содержит а) примерно 400 мг софосбувира и Ь) примерно 90 мг ледипасвира. В родственном варианте реализации таблетка дополнительно содержит а) от примерно 5 до примерно 25% мас./мас. моногидрата лактозы, Ь) от примерно 5 до примерно 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, с) от примерно 1 до примерно 10% мас./мас. кроскармеллозы натрия, ά) от примерно 0,5 до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и е) от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. стеарата магния.
В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в данном документе, сформулированы в виде дозированной лекарственной формы или фармацевтической лекарственной формы. Термин "дозированные лекарственные формы" или "фармацевтические лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с подходящим фармацевтическим наполнителем (например, таблетка или капсула). Соединения обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации каждая дозированная единица содержит от 3 мг до 2 г ледипасвира. В других вариантах реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит от примерно 3 до примерно 360 мг, или от примерно 10 до примерно 200 мг, или от примерно 10 до примерно 50 мг, или от примерно 20 до примерно 40 мг, или от примерно 25 до примерно 35 мг, или от примерно 40 до примерно 140 мг, или от примерно 50 до примерно 130 мг, или от примерно 60 до примерно 120 мг, или от примерно 70 до примерно 110 мг, или от примерно 80 до примерно 100 мг. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит примерно 40, или примерно 45, или примерно 50, или примерно 55, или примерно 60, или примерно 70, или примерно 80, или 100, или примерно 120, или примерно 140, или примерно 160, или примерно 180, или примерно 200, или примерно 220 мг ледипасвира. В дополнительном конкретном варианте реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит примерно 90 мг ледипасвира. В еще одном дополнительном конкретном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит примерно 30 мг ледипасвира.
В других вариантах реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 3 г софосбувира. В других вариантах реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит от примерно 1 до примерно 800 мг, или от примерно 100 до примерно 700 мг, или от примерно 200 до примерно 600 мг, или от примерно 300 до примерно 500 мг, или от примерно 350 до примерно 450 мг софосбувира. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит примерно 50, или примерно 100, или примерно 150, или примерно 200, или примерно 250, или примерно 300, или примерно 350, или примерно 450, или примерно 500, или примерно 550, или примерно 600, или примерно 650, или примерно 700, или примерно 750, или примерно 800 мг софосбувира. В дополнительном конкретном варианте реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит примерно 400 мг софосбувира. Следует понимать однако, что количество фактически вводимого ледипасвира и/или софосбувира обычно будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобное.
- 10 029081
В конкретном варианте реализации фармацевтическая лекарственная форма содержит примерно 400 мг софосбувира и примерно 90 мг ледипасвира.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция, или альтернативно фармацевтическая лекарственная форма или таблетка содержит примерно 90 мг аморфного ледипасвира, составленного в виде твердой дисперсии, содержащей полимер:ледипасвир в соотношении 1:1, примерно 400 мг кристаллического софосбувира, моногидрат лактозы в количестве от примерно 5 до примерно 25% мас./мас., микрокристаллическую целлюлозу в количестве от примерно 5 до примерно 25% мас./мас., кроскармеллозу натрия в количестве от примерно 1 до примерно 10% мас./мас., коллоидный диоксид кремния в количестве от примерно 0,5 до примерно 3% мас./мас. и стеарат магния в количестве от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. В одном варианте реализации полимером является коповидон.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция, фармацевтическая лекарственная форма или таблетка, описанные в настоящем документе, не подвержены отрицательным лекарственным взаимодействиям. В родственном варианте реализации указанные фармацевтическая композиция, фармацевтическая лекарственная форма или таблетка не подвержены отрицательным лекарственным взаимодействиям при терапии кислотного подавления. В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция, фармацевтическая лекарственная форма или таблетка, описанные в настоящем документе, пригодны для введения независимо от продуктов питания, относительно или безотносительно пациента, которого подвергают терапии кислотного подавления.
4. Способы применения
Твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, вводят пациенту, страдающему вирусом гепатита С (ВГС) в суточной дозе при пероральном введении. В одном варианте реализации пациент является человеком.
Ранее демонстрировалось, что ледипасвир имеет негативный пищевой эффект при введении отдельно. Неожиданно комбинированное лечение ледипасвиром и софосбувиром не проявляет отрицательного пищевого эффекта. Соответственно введение фармацевтической композиции, содержащей софосбувир и ледипасвир, может осуществляться вне зависимости от пищи.
В некоторых вариантах реализации композиция комбинации достигает пониженного пищевого эффекта. В некоторых аспектах композиция достигает первого действия при введении пациенту после еды, и оно не более чем на 25%, или, альтернативно, не более чем на 20%, 15% или 10% меньше, чем второе действие, достигаемое при введении пациенту не во время еды. Указанные действияя может быть измерены как Стах, АиС|н,, или АиСтг. В некоторых аспектах введение осуществляют в пределах четырех, трех, двух или одного часа после еды.
В одном варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении одного или нескольких пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4, пациентов, инфицированных ВГС генотипа 5 и/или пациентов, инфицированных ВГС генотипа 6. В одном варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, в том числе генотипа 1а и/или генотипа 1Ь. В другом варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в том числе генотипа 2а, генотипа 2Ь, генотипа 2с и/или генотипа 2ά. В другом варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, в том числе генотипа 3а, генотипа 3Ь, генотипа 3с, генотипа 3ά, генотипа 3е и/или генотипа 2ί. В другом варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4, в том числе генотипа 4а, генотипа 4Ь, генотипа 4с, генотипа 4ά, генотипа 4е, генотипа 4ί, генотипа 4д, генотипа 4Й, генотипа 4ί и/или генотипа 4_). В другом варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 5, в том числе генотипа 5а. В другом варианте реализации твердые дисперсии, фармацевтические композиции, фармацевтические лекарственные формы, а также таблетки ледипасвира и софосбувира, описанные в настоящем документе, являются эффективными в лечении пациентов, инфицированных ВГС генотипа 6, в том числе генотипа 6а. В одном варианте реализации композиции являются пангенотипными, то есть могут быть использованы для всех генотипах и их мутантах с лекарственной устойчивостью.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию, фармацевтическую лекарст- 11 029081
венную форму или таблетку ледипасвира и софосбувира, описанную в настоящем документе, вводят отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом(ами) для лечения ВГС (например, ингибитора протеазы ВГС N83 или ингибитора полимеразы ВГС Ν85Β), в течение примерно 24 недель, в течение примерно 16 недель, или в течение примерно 12 недель или менее. В других вариантах реализации фармацевтическую композицию, фармацевтическую лекарственную форму или таблетку ледипасвира и софосбувира вводят отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом(ами) для лечения ВГС (например, ингибитора протеазы ВГС N83 или ингибитора полимеразы ВГС Ν85Β), в течение примерно 24 недель или менее, примерно 22 недель или менее, примерно 20 недель или менее, примерно 18 недель или менее, примерно 16 недель или менее, примерно 12 недель или менее, примерно 10 недель или менее, примерно 8 недель или менее, или примерно 6 недель или менее, или примерно 4 недель или менее. Фармацевтическую композицию, фармацевтическую лекарственную форму или таблетку можно вводить один раз в сутки, два раза в сутки, раз в двое суток, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
В других вариантах реализации устойчивый вирусологический ответ достигается через примерно 4 недели, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недели, или примерно 20 недель, или примерно 24 недели, или через примерно 4 месяца, или примерно 5 месяцев, или примерно 6 месяцев, или примерно 1 год, или примерно 2 года.
В одном варианте реализации суточная доза составляет 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира, вводимых в форме таблетки. В дополнительном варианте реализации суточная доза представляет собой таблетку, содержащую: а) от примерно 30 до примерно 50% мас./мас. софосбувира, Ь) от примерно 10 до примерно 40% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, с) от примерно 5 до примерно 25% мас./мас. моногидрата лактозы, б) от примерно 5 до 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, е) от примерно 1 до 10% мас./мас. кроскармеллозы натрия, Г) от примерно 0,5 до 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и д) от примерно 0,1 до 3% мас./мас. стеарата магния.
В других вариантах реализации пациент также страдает циррозом печени. В еще одном дополнительном варианте реализации пациент не страдает циррозом печени.
5. Комбинационная терапия
В способах, описанных в настоящем документе, способ может дополнительно включать введение других терапевтических агентов для лечения ВГС и других состояний, такие как ВИЧ-инфекции. В одном варианте реализации неограничивающие примеры пригодных дополнительных терапевтических агентов включают один или несколько: интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы протеазы ВГС N83, ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы ВГС Ν85Β, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы ВГС Ν85Β, ингибиторы ВГС Ν85Α, агонисты ТЬК-7, циклофилин, ингибиторы 1КЕ8-элемента ВГС, фармакокинетические усилители и другие лекарственные средства или терапевтические средства для лечения ВГС.
Более конкретно, дополнительный терапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из
1) интерферонов, например, пегилированный τΙΡΝ-альфа 2Ь (РЕО-Интрон), пегилированный τΙΡΝальфа 2а (Редакук), τΙΡΝ-альфа 2Ь (Ιηΐτοη Α), τΙΡΝ-альфа 2а (КоГетои-Α), интерферон альфа (МОК- 22, ОРС-18, А1ГаГегоие, Л1ГапаОуе. МиШГетои, субалин), интерферон альфакон-1 (ШГегдеи), интерферон альфа-и1 (^еКГетои), интерферон альфа-и3 (А1Гегои), интерферон-бета (Луоиех, ИЬ-8234), интерферономега (отеда ИиКО8, Рютеб 510), альбинтерферон альфа-2Ь (АЬиГегои), ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, ΒΕΧ-883 (Ьос1етои), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа-2Ь (ΑνΙ-005), РЕО-ШГегдеи пегилированный интерферон лямбда-1 (пегилированный ЕЬ-29) и белефорон;
2) рибавирина и его аналогов, например, рибавирин (КеЬе1о1, Соредик) и тарибавирин (Щгат1бше);
3) ингибиторов протеазы ВГС Ν83, например, боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (νΧ950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, МК-7009, νΒΥ-376, νΧ-500, 08-9256, 08-9451, ΒΜ8-605339, РНХ1766, Α8-101, ΥΗ-5258, ΥΗ5530, ΥΗ5531, АВТ-450, АСН-1625, ПМ№191, МК5172, МК6325 и МК2748;
4) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, се1док1уи (МХ-3253), миглитол и ИТ-231Β;
5) гепатопротекторов, например, эмерикасана (ΙΌΝ-6556), МЕ-3738, 08-9450 (ΕΒ-84451), силибилина и Мито-Кью;
6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β, например, К1626, К7128 (К4048), ΙΌΧ184, ΙΌΧ-102, ВСХ-4678, валопицитабина ^-283), МК-0608 и ΙΝΧ-189 (теперь ΒΜ8986094);
7) ненуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β, например, РР-868554, УСН-759, ν^-916, ГТК-652, МК-3281, 08-9190, νΒΥ-708, \П 1-222, Α848837, ΑΝΑ-598, ОБ60667, ОБ59728, Α-63890, Α48773, Α-48547, БС-2329, УСН-796 (несбувир), О8К625433, ΒΙΕΝ-1941, ΧΤΕ-2125, АВТ-072, АВТ-333, 08-9669, Р8Е7792 и 08-9190;
8) ингибиторов ВГС Ν85Α, например, ΑΖΌ-2836 (Α-831), ΒΜ8-790052, Α^-3102, АСН-2928, МК8325, МК4882, МК8742, Р8К461, ΙΌΧ719, ΑΒΤ-267 и Α-689;
9) агонистов ТЬК-7, например, имиквимод, 852А, 08-9524, ΑΝΑ-773, ΑΝΑ-975, ΑΖΌ-8848 (И8Р3025) и 8М-360320;
- 12 029081
10) ингибиторов циклофилина, например, ΌΕΒΙΟ-025, 8СУ-635 и ΝΙΜ811;
11) ингибиторов ΙΚΕδ-элемента ВГС, например, МС1-067;
12) фармакокинетических усилителей, например, ΒΑ8-100, 8ΡΙ-452, РР-4194477, ТМС-41629, 089350, 08-9585 и рокситромицин; и
13) других препаратов для лечения гепатита С, например, тимозин альфа 1 (Ζ;κ1α\ίη), нитазоксанид (АНпеа, НТЗ), ΒΐνΝ-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (альтирекс), ΚΡΕ02003002, актилон (СР0-10101), 08-9525, ΚΚΝ-7000, цивасир, 01-5005, ХТЬ-6865, ΒΙΤ225, РТХ-111, ΙΤΧ2865, ΤΤ-033Ϊ, ΑΝΑ 971, ΝΟν-205, тарвасин, ЕНС-18, ν0Χ-410^ ΕΜΖ-702, ΑνΙ 4065, ΒΜ8-650032, ΒΜ8-791325, Бавитуксимаб, ΜΌΧ-1106 (ΟΝΟ-4538), Оглуфанид и νΧ-497 (меримеподиб).
Более конкретно, дополнительный терапевтический агент может быть объединен с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, состоящей из ненуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β (АВТ-072 и АВТ-333), ингибиторов ВГС Ν85Α АСН-3102 и АСН-2928) и ингибиторов протеазы ВГС Ν83 (АВТ-450 и АСН-125).
В другом варианте реализации терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, может являться любой агент, имеющий терапевтический эффект при использовании в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе. Например, терапевтическим агентом, использованным в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, могут быть интерфероны, аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы Ν83, ингибиторы полимеразы Ν85Β, ингибиторы альфа глюкозидазы 1, гепатопротекторы, ненуклеозидные ингибиторы ВГС и другие препараты для лечении ВГС.
В другом варианте реализации дополнительным терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, является ингибитор циклофилина, включая, например, ингибитор циклофилина, раскрытый в \Υ'Ο 2013/185093. Неограничивающие примеры включают в себя одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
и их стереоизомеров и смесей стереоизомеров.
В другом варианте реализации дополнительным терапевтическим агентом, использованным в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, является ненуклеозидный ингибитор полимеразы Ν85Β ВГС. Неограничивающий пример включает соединение Е (как описано ниже).
Примеры дополнительных агентов против ВГС, которые можно сочетать с композициями, предусмотренными в настоящем документе, включают, без ограничения, следующие:
- 13 029081
A. интерфероны, например, пегилированный τΙΡΝ-альфа 2Ь (ΡΕΟ-ΙπίΓοπ), пегилированный τΙΡΝальфа 2а (Реда§у§), τΙΡΝ-альфа 2Ь (Ιπίτοπ А), τΙΡΝ-альфа 2а (Ко£етоп-А), интерферон альфа (МОК-22, ОРС-18, А1£а£егопе, А1£апайуе, МнНП’егоп, зиЬайп), интерферон альфакон-1 (НН’егдеп), интерферон альфап1 (\Уе1£’егоп), интерферон альфа-п3 (А1£егоп), интерферон-бета (Ауопех, РР-8234), интерферон-омега (ошеда РИКО8, Вюшей 510), альбинтерферон альфа-2Ь (А1Ьи£егоп), ΙΡΝ альфа ХР, ВРХ-883 (Рос1етоп), РА-3021, гликозилированный интерферон альфа-2Ь (АУР005), РЕО4п£ег§еп, пегилированный интерферон лямбда (РЕОу1а1еб ΙΡ-29), или белерофон, ΙΡΝ альфа-2Ь ХР, τΙΡΝ-альфа 2а, консенсус ΙΡΝ альфа, инферген, ребиф, пегилированный ΙΡΝ-бета, оральный интерферон альфа, ферон, реаферон, интермакс альфа, τ-ΙΡΝ-бета и Инферген + актиммунерибавирин и аналоги рибавирина, например, ребетол, копегус, УХ-497 и вирамидин (тарибавирин);
B. ингибиторы №5А, например, соединение В (описано ниже), соединение С (описано ниже), АВТ267, соединение Р (описано ниже), .Ι.ΙΧ.Ι-47910382, даклатасвир (ВМ8-790052), АВТ-267, МК-8742, ΕΌΡ239, ГОХ-719, ΡΡΙ-668, О8К-2336805, АСН-3102, А-831, А-689, А2Р-2836 (А-831), А2Р-7295 (А-689) и ВМ8-790052;
C. ингибиторы полимеразы N85В, например, соединение Е (описано ниже), соединение Ρ (описано ниже), АВТ-333, соединение Ο (описано ниже), АВТ-072, соединение Н (описано ниже), тегобувир (Ο89190), Ο8-9669, ТМС647055, сетробувир (АХА-598), филибувир (ΡΡ-868554), УХ-222, ΙΌΧ-375, ΙΌΧ-184, ΙΌΧ-102, ВР207127, валопицитабин ^М-283), Ρ8Ι-6130 (К165б), Ρ8Ι-7851, ВСХ-4678, несбувир (НСУ796), ВШВ 1941, МК-0608, NМ-107, К7128, УСН-759, О8К625433, ХТР-2125, УСН-916, ГТК-652, МК3281, УВУ-708, А848837, ΟΡ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, ВМ8-791325 и ВШВ-1941;
Ό. ингибиторы протеазы Ν83, например, соединение Ι, соединение 2, соединение К, АВТ-450, соединение Р (описано ниже), симепревир (ТМС-435), боцепревир (8СН-503034), нарлапревир (8СН900518), ванипревир (МК-7009), МК-5172, данопревир (£ТМ^191), совапревир (АСН-1625), несепревир (АСН-2684), Телапревир (УХ-950), УХ-813, УХ-500, фалдапревир (ВР201335), асунапревир (ВМ8650032), ВМ8-605339, УВУ-376, ΡНX-1766, УН5531, В^-2065 и ВI^N-2061;
Е. ингибиторы альфа глюкозидазы 1, например, целгосивир (МХ-3253), МиглитолииТ-231В;
Ρ. гепатопротектор, например, ΙΡΝ-6556, МЕ 3738, МитоКью и РВ-84451;
Ο. ненуклеозидные ингибиторы ВГС, например, производные бензимидазола, производные бензо1,2,4-тиадиазина и производные фенилаланина; и
Н. другие агенты против ВГС, например, задаксин, нитазоксанид (алинеа), ВГУИ-401 (виростат), РЕВЮ-025, УОХ-410С, ЕМ2-702, АУ 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, ΡΥΝ-17, ^Е02003002, актилон ΑΡΟ -10101), ККХ-7000, цивасир, ΟΙ-5005, АNА-975, ХТР-6865, ΛΝΛ971, NОУ-205, тарвасин, ЕНС-18 и №М811.
Соединение В представляет собой ингибитор N85А и представлено следующей химической структурой:
Соединение С представляет собой ингибитор Ν85Ά и представлено следующей химической структурой:
Соединение Р представляет собой ингибитор N85А и представлено следующей химической структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки, приведенные в ней.
- 14 029081
Соединение Е представляет собой ингибитор полимеразы Ν85Β ТйишЬ II и представлено следующей химической структурой:
Соединение Р представляет собой нуклеотидное ингибирующее пролекарство, предназначенное для ингибирования репликации вирусной РНК с помощью полимеразы ВГС Ν85Β, и представлено следующей химической структурой:
'''Ν'*'
Соединение С представляет собой ингибитор полимеразы ВГС и представлено следующей структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки в ней.
Соединение Н представляет собой ингибитор полимеразы ВГС и представлено следующей структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки в ней.
Соединение I представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
См. публикацию США № 2014/0017198 и ссылки в ней.
Соединение I представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
См. патент США № 8178491 и ссылки в нем.
Соединение К представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химиче- 15 029081
ской структурой:
Соединение Ь представляет собой ингибитор протеазы ВГС и представлено следующей химической структурой:
См. публикацию США № 2013/0102525 и ссылки в ней.
В одном варианте реализации дополнительным терапевтическим агентом, используемым в комбинации с фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, является ненуклеозидный ингибитор протеазы ВГС N83. Неограничивающие примеры включают одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
В другом варианте реализации настоящая заявка обеспечивает способ лечения гепатита С у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, и дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из: пегилированного τΙΡΝ-альфа 2Ь, пегилированного τΙΡΝ-альфа 2а, τΙΡΝ-альфа 2Ь, ΙΡΝ альфа-2Ъ ХЬ, τΙΡΝ-альфа 2а, консенсус ΙΡΝ альфа, инфергена, ребифа, локтерона, ΑνΙ-005, РЕС-инфергена, пегилированного ΙΡΝ-бета, орального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакс альфа, τ-ΙΡΝ-бета, инферген + актииммун, ΙΡΝ-омега с 1)Е>ΚΘ8, альбуферона, ребетола, копегуса, левовирина, νΧ-497, вирамидина (тарибавирина), Α-831, Α-689, ΝΜ-283, валопицитабина, К1626, Ρ8Ι-6130 (К1656), 1(0-796. ВШВ 1941, МК-0608, ΝΜ-107, К7128, ГСН-759, ΡΡ-868554, С8К625433, ХТБ-2125, 8СН-503034 (8СН-7), νΧ-950 (телапревир), ΙΤΜΝ-191 и ΒΙΕΝ-2065, МХ-3253 (целгосивир), иТ-231В, ΙΏΝ-6556, МЕ 3738, МитоКью и ЬВ-84451, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, задаксина, нитазоксанида (алинеа), ΒIVN-401 (виростат), ПЕВЮ-025, νΘΧ-4100 ΕΜΖ-702, ΑνΙ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, ΡΥΝ-17, КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), ΚΚΝ-7000, цивасира, ΘΙ-5005, ΑΝΑ-975 (изаторибина), ХТБ-6865, ΑΝΑ 971, ΝΟν-205, тарвасина, ЕНС-18 и ΝΙΜ811 и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.
В еще одном варианте реализации настоящая заявка обеспечивает комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
- 16 029081
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество, по существу, аморфного ледипасвира; и эффективное количество софосбувира, где софосбувир является, по существу, кристаллическим, как описано в настоящем документе, и
b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из соединений ингибирования протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСР4, ингибиторов др120, ингибиторов ССР5, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы N83, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС, а также других лекарственных средства для лечения ВГС и их комбинаций.
Дополнительный терапевтический агент может быть агентом, который лечит другие состояния, такие как ВИЧ-инфекции. Соответственно дополнительный терапевтический агент может представлять собой соединение, полезное при лечении ВИЧ-инфекции, например, соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы др41, ингибиторы СХСР4, ингибиторы др120. ингибиторы ССР5, интерфероны, аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы N83, ингибиторы полимеразы Ν85Β, ингибиторы альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторы, ненуклеозидные ингибиторы ВГС, а также другие лекарственные средства для лечения ВГС.
Более конкретно, дополнительный терапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из:
1) ингибиторов протеазы ВИЧ, например, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, лопинавир + ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, бреканавир, дарунавир, ТМС-126, ТМС-114, мозенавир (ΌΜΡ-450), 1Е-2147 (АС1776), АС1859, ΌΟ35, Ь-756423, РО0334649, ΚΝΙ-272, ПРС-681, ПРС-684, и СШ40385Х, ΌΟ17, РРЬ-100,
2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, каправирин, эмивирин, делавирин, эфавиренц, невирапин, (+) каланолид А, этравирин, С\75634. ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, Μΐν-150, и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирин), эфавиренц, В1ЬК 355 Β8, \РХ 840773, υΚ-453,061, ΚΌΕΑ806,
3) нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например, зидовудин, эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зальцитабин, ламивудин, абакавир, амдоксовир, элвицитабин, аловудин, ΜΙν-210, Рацивир (± -РТС), П-64РС, эмтрицитабин фосфазид, фозивудин тидоксил, фазалвудин тидоксил, априцитибин (ΑνΧ754), амдоксовир, КР-1461, абакавир + ламивудин, абакавир + ламивудин + зидовудин, зидовудин + ламивудин,
4) нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например, тенофовир, дизопроксилфумарат тенофовира + эмтрицитабин дизопроксилфумарат тенофовира + эмтрицитабин + эфавиренц и адефовир,
5) ингибитора интегразы ВИЧ, например, куркумин, производные куркумина, цикориевая кислота, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинная кислота, производные 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновая кислота, производные ауринтрикарбоновая кислота, фенэтиловый эфир кофейной кислоты, производные фенетил эфира кофейной кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, 8-1360, зинтевир (АР-177), Ь-870812, и Ь-870810, ΜΚ-0518 (ралтегравир), ΒΜ8-707035, ΜΚ-2048, ВА-011, ΒΜ8-538158, С8К364735С,
6) ингибитора др41, например, энфувиртид, сифувиртид, ΡΒ006Μ, ТК1-1144, 8РС3, ΌΕ86, Ьосик др41, СоуХ и РЕР 9,
7) ингибитора СХСР4, например, ΑΜΌ-070,
8) ингибитора входа, например, 8Р01А, ТNX-355,
9) ингибитора др120, например, ΒΜ8-488043 и Β1оскΑ^άс/СР.
10) ингибитора С6РИ и NΑ^Η-оксидазы, например, иммунитин, 10) ингибитора ССР5, например, аплавирок, викривирок, INСΒ9471, РРО-140, INСΒ15050, РР-232798, ССР5тАЬ004 и маравирок,
11) интерферона, например, пегилированный τΙΡΝ-альфа 2Ь, пегилированный τΙΡΝ-альфа 2а, γΙΡΝальфа 2Ь, ΙΡΝ альфа-2Ь ХЬ, г1Р^альфа2а, консенсусный ΙΡΝ альфа, инферген, ребиф, локтерон, АШ-005, РЕС-инферген, пегилированный ΙΡΝ-бета, оральный интерферон альфа, интерферон, реаферон, интермакс альфа, Γ-ΙΡΝ-бета, инферген+ актиммун, ΙΡΝ-омега с ΌυΡΟ8, и альбуферон,
12) аналогов рибавирина, например, ребетол, копегус, левовирин, VX-497 и вирамидин (тарибавирин)
13) ингибиторов №5А, например, А-831, А-689 и ΒΜ8-790052,
14) ингибиторов полимеразы Ν85Β, например, ΝΜ-283, валопицитабин, Р1626, Р8^6130 (Р1656), НС\-796, ΒΙΡΒ 1941, ΜΚ-0608, ΝΜ-107, Р7128, \С11-759, РР-868554, С8^25433 и ХТЬ-2125,
15) ингибиторов протеазы Ν83, например, 8СН-503034 (8СН-7), \Х-950 (Телапревир), ΙΤΜΝ-191, и ΒΙΡΝ-2065,
- 17 029081
16) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, МХ-3253 (целгозивир) и иТ-231В, гепатопротекторов, например, ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, МитоКью и ЕВ-84451, ненуклеозидных ингибиторов ВГС, например, производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина и производные фенилаланина, других лекарственных средств для лечения гепатита С, например, задаксин, нитазоксанида (алинеа), ΒΐνΝ-401 (виростат), ΌΕΒΙΟ-025, УСХ-410С, ΕΜΖ-702, АУ1 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, ΡΥΝ-17, ΚΡΕ02003002, актилон (СР0-10101), ΚΚΝ-7000, цивасир, 01-5005, ΑΝΑ-975 (изаторибин), ХТЕ-6865, ΑΝΑ 971, ΝΟν-205, тарвасин, ЕНС-18 и ΝΙΜ811,
20) фармакокинетических усилителей, например, ΒΑδ-100 и 8ΡΙ452, 20) ингибиторов Н РНК-азы, например, ΟΌΝ-93 и ΟΌΝ-112 и
21) других агентов против ВИЧ, например, νθν-1, РА-457 (бевиримат), амплиген, НКС214, цитолин, полимун, νΟΧ-410, ΚΌ247, ΑΜΖ 0026, СΥТ 99007, А-221 Ηΐν, ΒΑΥ 50-4798, ΜΌΧ010 (иплимумаб), РВ8119, ΑΕΟ889 и РА-1050040.
В одном варианте реализации дополнительным терапевтическим агентом является рибавирин. Соответственно способы, описанные здесь, включают способ лечения гепатита С у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества рибавирина и терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, фармацевтической лекарственной формы или таблетки, описанных в настоящем документе. В дополнительном варианте реализации рибавирин и фармацевтическую композицию, фармацевтическую лекарственную форму или таблетку, содержащую софосбувир и ледипасвир вводят в течение примерно 12 недель или менее. В других вариантах реализации рибавирин и фармацевтическую композицию, фармацевтическую лекарственную форму или таблетку, содержащую софосбувир и ледипасвир вводят в течение примерно 8 недель или менее, в течение примерно 6 недель или менее, или в течение примерно 4 недель или менее.
Предполагается, что дополнительный терапевтический агент вводят известным в данной области техники образом, и дозировка может быть выбрана специалистом в данной области техники. Например, дополнительный агент можно вводить в дозе от примерно 0,01 мг до примерно 2 г в сутки.
Примеры
В следующих примерах и во всем настоящем описании, аббревиатуры, используемые в настоящем документе, имеют соответственные значения, представленные ниже.
АСЫ Ацетонитрил
АЕ Побочный эффект
АФИ Активный фармацевтический ингредиент
лис Площадь под кривой
АиСшг Площадь под кривой концентрациявремя, экстраполированная на бесконечное время, рассчитано как ΑυΟΟ-Πδΐ+ζΟΠδί/λζ)
АиС1а5( Площадь под кривой концентрациявремя, от нулевого времени до последней поддающейся количественному измерению концентрации
ΒΜΙ Индекс массы тела
ВТ Оценка прорыва
С1 Доверительный интервал
СЬ/Р Кажущийся общий клиренс после введения лекарственного средства: СЕ/Р=Доза/АиС
С|;|5( Последняя наблюдаемая поддающаяся количественному измерению концентрация лекарственного средства
см Сантиметр
Стах Максимальная концентрация
сР Сантипуаз
сР Сантипуаз
СУ Коэффициент изменчивости
ϋ90 Размер частиц
ОСР Фактор содержимого лекарства
ОСР Фактор содержимого лекарства
осм Дихлорметан
дл Децилитр
ΌΚΜ Вещества, связанные с лекарственным средством
О8С Дифференциальная сканирующая калориметрия
Ещах Максимальный эффект
- 18 029081
Е% Процент биодоступности
Еа881Р Искусственный кишечный сок состояния натощак
РВ Свободное основание
РОС Комбинация с фиксированной дозой
Ре881Р Искусственный кишечный сок сытого состояния
РТ Преобразование Фурье
г Грамм
СгЬЗМ Геометрическое среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов
ОМИ Среднее геометрическое значение
от Г енотип
ч или час Час
ВГС Вирус гепатита С
НОРЕ Полиэтилен высокой плотности
НРС Г идроксипропилцеллюлоза
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
НРМС Г идроксиметилцеллюлоза
1СН Международная конференция по гармонизации; руководство по примесям
ΙΡΝ Интерферон
ш Международная единица
КР Карл Фишер
кг Килограмм
л Литр
ьст Длинноцепочечный триглицерид
ЬОУ Соединение I, 03-5885, Ледипасвир
ььоо Нижний предел обнаружения
ЬЕОр Нижний предел количественного определения
ьоо Предел обнаружения
м Молярный
мг Миллиграмм
мин Минута
мл Миллилитр
мм Миллиметр
мМ Миллимолярный
N Размер популяции
η Количество пациентов
иг Нанограмм
нМ Наномоль
нм Нанометр
°С Градусы Цельсия
ФД Фармакодинамический (фармакодинамика)
РЕО или РО Полиэтиленгликоль
Р-ОР или р§р Р-гликопротеин
ΡΙ Ингибитор протеазы
ФК Фармакокинетический
РЕЗ Частные наименьшие квадраты
ΡΡΙ Ингибиторы протонного насоса
РЗ Размер частиц
РУР Повидон
РУР/УА Коповидон
Ω3 Достаточное количество
КАУ Ассоциированные варианты устойчивости
ИВУ Рибавирин
ИН Относительная влажность
РНК Рибонуклеиновая кислота
изо Относительное стандартное отклонение
ИТ Комнатная температура
Зо Собственная растворимость
8АЕ Серьезный побочный эффект
зет Короткоцепочечный триглицерид
8ΙΒΕΜ Смесь искусственной кишечной желчной соли и лецитина
8ΙΡ Имитированные кишечные соки
ЗЕЗ Лаурилсульфат натрия
8ОР Софосбувир (08-7977, ранее Ρ8Ι-7977)
38-ЯМР Твердотельный ядерный магнитный резонанс
УВО Устойчивый вирусологический ответ
1 Время
Ϊ1/2 Период полураспада (ч)
- 19 029081
ТРА Трифторуксусная кислота
Ттах Время (наблюдавшаяся точка времени)
ЦРЬС Сверхпроизводительная жидкостная хроматография
Цррег Кезр Тгас! Ιηίχ Инфекция верхних дыхательных путей
и§р Единые стандарты и процедуры
υν Ультрафиолет
УЬ Вирусная нагрузка
νκνκ Очень быстрый вирусологический ответ
νζ/Ρ Кажущийся объем распределения
масс. Масса
ПРД Порошковая рентгеновская дифракция
мкг Микрограмм
мкл Микролитр
мкм Микрометр
Пример 1. Синтез аморфного ледипасвира
Способы получения различных форм ледипасвира могут быть найдены в публикациях США № 2013/0324740 и 2013/0324496. Обе эти заявки включены в настоящий документ посредством ссылки. Ниже приводится способ выделения аморфного свободного основания ледипасвира.
Объединили ацетоновый сольват ледипасвира (191,4 г) и ацетонитрил (1356 г) в реакционном сосуде и смешивали содержимое, пока не получили раствор. Медленно добавляли раствор ледипасвира в ацетонитриле в другой реакционный сосуд, содержащий интенсивно перемешиваемую воду (7870 г). Содержимое перемешивали при примерно 23°С в течение примерно 30 мин. Содержимое фильтровали и высушивали при 40-45°С до достижения постоянной массы, с получением аморфного твердого ледипасвира (146,4 г, выход 82%).
Пример 2. Получение таблетки и состав
А. Выбор дозы таблетки ΐ. Софосбувир
Выбранная для состава таблетки доза софосбувира составляет 400 мг один раз в сутки. Обоснование дозы софосбувира 400 мг может быть получено из моделирования ЕтахФК/ФД с использованием данных по раннему вирусологическому ответу и воздействию на организм человека, которое также поддерживает выбор дозы софосбувира 400 мг по сравнению с другими протестированными.
Значение ЛиС1аи основного метаболита софосбувира для дозы 400 мг софосбувира связано с примерно 77% максимального изменения РНК ВГС от базового, достигаемого так, как определено этой моделью, величина, которая находится на пороге плато сигмоидальной кривой воздействие-ответ. В сигмоидальной модели Етах существует относительная линейная зависимость воздействие-ответ в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта. Поэтому, учитывая, что воздействие софосбувира в таблетках 200 мг, по-видимому, является дозо-пропорциональным с единичными дозами до 1200 мг, то дозы ниже 400 мг, как ожидается, дадут значительное снижение в величине изменения РНК ВГС по сравнению с исходным. Аналогичным образом, для того, чтобы улучшить прогнозирование эффективности 77% на плато кривой воздействие-ответ, значительное увеличение воздействия (и, следовательно, дозы) были бы необходимы для заметного увеличения противовирусного эффекта.
Доза софосбувира 400 мг один раз в сутки была связана с более высокими показателями УВО у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, по сравнению с дозой 200 мг один раз в сутки, в случаях введения в комбинации с дополнительной терапией ВГС в течение 24 недель. Безопасность и переносимость были похожими на обоих уровнях дозы. Кроме того, когда софосбувир 400 мг один раз в сутки плюс другие терапии ВГС были введены пациентам, инфицированным ВГС 2 или 3 генотипов, наблюдался 100% УВО24.
и. Ледипасвир
Максимальное снижение среднего 1од10 РНК ВГС было 3 или больше для всех групп людей, которым вводили > 3 мг ледипасвира. Модель ЕтахФК/ФД показывает, что воздействие, достигнутое после введения дозы 30 мг обеспечивает максимальной противовирусной ответ > 95% у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1а. Было также отмечено, что 30 мг или больше ледипасвира были склонны обеспечивать охват некоторых связанных с наркотиками мутаций, который дозы менее 30 мг не обеспечивали, на основе анализа мутантов Ν85Α, возникших в ответ на воздействие ледипасвира. Таким образом, 30 и 90 мг ледипасвира были выбраны в качестве дозы для композиций, описанных в данном документе.
Дальнейшие исследования показали, что, когда ледипасвир вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, значение прорыва (ВТ, англ. Ьгеак1йгои§й) (количество пациентов с РНК ВГС > нижний предел количественного определения (ЬЬОР, англ. 1о\усг Нтй о£ циапйЛсайоп) после того, как достигнут νΚνΚ/общее число пациентов, достигших νΚνΚ), выше при дозах 30 мг (ВТ = 33%, 11/33; 30 мг ледипасвира), чем при дозах 90 мг (ВТ = 12%, 9/74; 90 мг ледипасвира). Таким образом, 90 мг доза ледипасвира может давать большую противовирусную защиту, что предотвращает вирусный прорыв.
- 20 029081
Б. Твердая дисперсия, содержащая ледипасвир
Для изготовления таблеток, содержащих комбинацию софосбувира и ледипасвира, описанных в настоящем документе, твердая дисперсия, содержащая ледипасвир, приготовлена совместно с кристаллическим софосбувиром. Исходным материалом для твердой дисперсии могут служить разнообразные формы ледипасвира, в том числе кристаллическая форма, аморфная форма, их соли, их сольваты и свободное основание, как описано в настоящем документе. Из-за высокой растворимости в органических растворителях и наполнителях и способности изолировать свободное основание кристаллического ацетонового сольвата ледипасвира, эта форма была использована в аморфной твердой дисперсии ледипасвира.
Подход с использованием высушенной распылением твердой дисперсии позволил достичь наиболее желательных характеристик по сравнению с другими подходами изготовления состава, и при этом включал улучшенные производительность и технологичность/масштабируемость ΐπ νίνο и ΐπ νΐΐΓΟ.
Исходный раствор, высушенный методом распылительной сушки, был подготовлен путем солюбилизации сольвата ледипасвира и полимера в исходном растворителе. Чтобы избежать образования комков в композиции, использовали интенсивное смешивание или гомогенизацию.
Различные полимеры были испытаны на предпочтительные характеристики в твердых дисперсиях. Твердые дисперсии неионогенных полимеров, таких как гипромеллозы и коповидона, обе показали достаточные устойчивость и физические характеристики.
Исходный раствор первоначально оценивали для соответствующего растворителя в отношении растворимости, вязкости и стабильности. Этанол, метанол и дихлорметан (ИСМ) все продемонстрировали превосходную растворимость (растворимость ледипасвира >500 мг/мл). Исходные растворы на основе этанола и ИСМ- оценивали на предмет легкости приготовления и высушивали распылением в диапазоне впускных и выпускных температур для оценки устойчивости процесса сушки распылением. Оба растворителя обеспечили быстрое растворение ледипасвира и коповидона.
Распылительная сушка этанола привела к высокому выходу (88, 90, 92, 94, 95, 97, 98, 99%) в широком диапазоне температур выхода распылительной сушки (49-70°С), без накопления материала на камере распылительной сушки. Распылительная сушка ИСМ привела к выходам 60%, 78% и 44%. В целом, твердая дисперсия ледипасвира (50% мас./мас.) с отношением ледипасвира к коповидону 1:1 продемонстрировала хорошую химическую стабильность в исходном этанольном растворе.
Этанольный раствор 10% ацетонового сольвата ледипасвира и 10% коповидона получали с использованием гомогенизации. Значения вязкости спиртовых растворов ледипасвир: коповидон были низкими, согласно измерению при 30% содержании твердых веществ (~ 65 сП).
Сушку распылением проводили с использованием пневмораспылителя или гидравлического распылителя. В табл. 1 представлены параметры сушки распылением в расчете на 100-4000 г общего исходного раствора с использованием распылительной сушилки Лпкубго М835, а в табл. 2 представлены параметры сушки распылением с использованием гидравлического распылителя. Данные о размере частиц предполагают достаточно большой размер частиц (10-14 мкм среднее Р8) на который использование более высоких скоростей распыления или больший диаметр форсунок оказывают минимальное влияние. Поток газа из форсунки не модулировали с целью увеличения размера частиц.
Таблица 1. Параметры распылительной сушки ледипасвира на распылительной сушилке Лпкубго М835 с использованием пневмораспылителя
Параметр Проба 1 Проба 2 Проба 3 Проба 4
Размер партии (г) 100 250 250 4000
Сухой остаток % 20 20 20 20
Скорость подачи (мл/мин) 30 40 40 40
Распылительная форсунка (мм) 1,0 1,0 1,2 1,2
Форсунка расхода газа (кг/ч) 6,0 6,0 6,0 6,0
Расхода газа камеры (кг/ч) 35,0 35,0 35,0 35,0
Температура впуска (°С) 125 165 165 165
Температура выпуска (°С) 70 73 72 76
Р8 фо/Фо/Фо/среднее (мкм) 4/9/18/10 5/10/20/12 5/10/19/11 6/12/22/14
ЬСЮ после распыления (%) 5,56 4,86 4,29 3,42
- 21 029081
Таблица 2. Пример параметров распылительной сушки ледипасвира с использованием гидравлического распылителя
Параметр Проба 1
Размер партии (кг) 200
Сухой остаток % 20
Скорость подачи (кг/ч) 178
Давление подачи (бар) 52
Температура впуска (°С) 158
Температура выпуска (°С) 65
Р8 сйо/сйо/сЬо/среднее (мкм) 3/14/34
ЬСЮ после распыления (%) 0,6
Органические летучие примеси, в том числе спрей растворителя безводного этанола и остаточный ацетон от сольвата ацетона ледипасвира, быстро удаляют в процессе вторичной сушки при 60°С. Меньший объем продукции может быть высушен в лотках. На более крупных партиях может быть использована двухконусная сушилка или перемешивающая сушилка. Потеря при сушке (ЬОО, англ. ίοδδ оп йгутд) была пропорционально медленнее и может быть отнесена на воду, что впоследствии было подтверждено титрованием по Карлу Фишеру.
Остаточный этанол был уменьшен ниже значения из руководства 1СН 0,5% мас./мас., после 6 ч сушки (или 8 ч для более крупного объема). По завершении сушки содержание этанола составило 0,08% мас./мас., и содержание остаточного ацетона составило 0,002%, что указывает на то, что процесс вторичной сушки является достаточным для удаления остаточного растворителя.
С. Подготовка таблетки ί. Монослойная таблетка
Твердую дисперсию ледипасвир:коповидон (1:1) получали растворением ледипасвира и коповидона в этаноле, а затем смесь сушили распылением. Высушенную распылением твердую дисперсию ледипасвир:коповидон дополнительно сушили во вторичной сушилке. Аморфную твердую дисперсию, содержащую ледипасвир, смешивали с софосбувиром и эксципиентами и измельчали, чтобы облегчить смешивание и однородность смеси. Можно использовать либо совместно смешанный либо совместно сухой процесс грануляции. Совместная смешанная грануляция является многоэтапным процессом, состоящим из отдельных сухих грануляций для каждого активного ингредиента с наполнителями, с последующим смешивания двух грануляций вместе. Совместная сухая грануляция состоит из сухой грануляции обоих, активного ингредиента и наполнителя вместе. Совместно смешанный и совместно сухой процессы показали сопоставимые физические и химические свойства таблетки. Иллюстративные совместно смешанные и совместно высушенные композиции представлены в табл. 3 и 4, приведенных ниже.
Таблица 3. Иллюстративный пример состава совместно сушеной (согранулированной) таблетки софосбувир/ледипасвир при различной номинальной массе
Внутригранулированная % масс./масс. таблетки
Софосбувир 50,00 40,00 36,36 33,33
Твердая дисперсия ледипасвир: ко повидон (1:1) 22,50 18,00 16,36 15,00
Моногидрат лактозы 6,67 16,33 23,19 26,11
Микрокристаллическая целлюлоза 3,33 8,17 11,60 13,05
Кроскармеллоза натрия 2,50 2,50 2,50 2,50
Диоксид кремния 1,00 1,00 1,00 1,00
Стеарат магния 0,75 0,75 0,75 0,75
Экстрагранулированная
Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 10,00 5,00 5,00
Кроскармеллоза натрия 2,50 2,50 2,50 2,50
Стеарат магния 0,75 0,75 0,75 0,75
Масса содержимого (мг) 800 1000 1100 1200
- 22 029081
Таблица 4. Иллюстративный пример состава совместно смешанных (бигранулированных) таблеток софосбувир/ледипасвир
Композиция % масс./масс. внутригранулирова иной смеси % масс./ма сс. таблетк и мг/таблет ка
Внутригранулирова иная смесь софосбувира Софосбувир 80 40 400
Микрокристаллическая целлюлоза 6 3 30
Моногидрат лактозы 6 3 30
Кроскармеллоза натрия 4 2 20
Диоксид кремния 3 1,5 15
Стеарат магния 1 0,5 5
Итого внутри гранул 100 50 500
Внутригранулированная смесь ледипасвира Твердая дисперсия ледипасвир: копов идон 42,4 18 180
Микрокристаллическая целлюлоза 43,5 18,5 185
Кроскармеллоза натрия 9,4 4 40
Диоксид кремния 3,5 1,5 15
Стеарат магния 1,2 0,5 5
Итого внутри гранул 100 42,5 425
Экстрагранулированная Микрокристаллическая целлюлоза .. 5 50
Кроскармеллоза натрия .. 2 20
Стеарат магния - 0,5 5
Итого - 100 1000
Покрытие Покрытие-пленка - 3 30
Очищенная вода - - -
Затем, перед прессованием таблеток, гранулы смешивали со скользящим веществом. Общая конечная масса ядра таблетки составила 1000 мг.
Пленочное покрытие таблеток используется для уменьшения фотолитической деградации. Таблетки были покрыты до целевой прибавки массы в 3%. Материалом пленочного покрытия было покрытие на основе поливинилового спирта. Пример состава таблетки приведен в табл. 5.
Таблица 5. Иллюстративный пример композиции таблеток, содержащих твердую дисперсию ледипасвира и софосбувира
Ингредиент % масс./масс. Масса компонента (мг/таблетка)
Софосбувир 40,00 400
Твердая дисперсия ледипасвира 18,00 180,0
Моногидрат лактозы 16,50 165,0
Микрокристаллическая целлюлоза 18,00 180,0
Кроскармеллоза натрия 5,00 50,0
Коллоидный диоксид кремния 1,00 10,0
Стеарат магния 1,50 15
Общая масса ядра таблетки 100,0 1000,0
Покрытие-пленка 3,00 30,0
Очищенная вода -- --
Общая масса таблетки с покрытием 1030,0
- 23 029081
ϊϊ. Двухслойная таблетка
Таблетки, содержащие совместный состав твердой дисперсии, содержащей ледипасвир и кристаллический софосбувир, также могут быть выполнены в виде двухслойной таблетки, где каждый активный ингредиент находится в отдельном слое. Для изготовления двухслойной таблетки, твердую дисперсию ледипасвира:коповидона (1:1) получали растворением ледипасвира и коповидона в этаноле, а затем сушили смесь распылением. Высушенную распылением твердую дисперсию ледипасвира:коповидона дополнительно сушили во вторичной сушилке. Далее высушенную распылением твердую дисперсию ледипасвира:коповидона смешивали с эксципиентами. Смесь измельчали, а затем перед сухой грануляцией смешивали со скользящим веществом. Гранулы ледипасвира смешивали с внегранулированным скользящим веществом. Отдельно лекарственное вещество софосбувир смешивали с эксципиентами и затем смесь измельчали, а затем перед сухой грануляцией смешивали со скользящим веществом. Гранулы софосбувира затем смешивали с внегранулированным скользящим веществом. Наконец, порошковую смесь софосбувира и ледипасвира прессовали в ядра двухслойных таблеток. Затем, перед упаковкой, ядра двухслойных таблеток покрывали пленочным покрытием. Типичный пример композиции двухслойной таблетки, содержащей твердую дисперсию ледипасвира и софосбувира, представлен в табл. 6. В этой таблице твердая дисперсия содержит ледипасвир:коповидон в соотношении 1:1.
Таблица 6. Иллюстративный пример композиции двухслойных таблеток, содержащих твердую дисперсию ледипасвира и софосбувира
Ингредиент % масс./масс Масса компонента мг/таблетка
Слой 1
Софосбувир 33,34 400,0
Моногидрат лактозы 5,66 68,0
Микрокристаллическая целлюлоза 7,50 90,0
Кроскармеллоза натрия 2,00 24,0
Коллоидный диоксид кремния 0,50 50,0
Стеарат магния 1,00 12,0
Слой 2
Твердая дисперсия ледипасвира 15,00 180,0
Моногидрат лактозы 15,00 180,0
Микрокристаллическая целлюлоза 17,00 204,0
Кроскармеллоза натрия 2,50 30,0
Стеарат магния 0,50 6,0
Ядро таблетки всего 100,00 1200
Пример 3. ФК, свойства стабильности и растворимости таблеток, содержащих один агент ледипасвир, и таблеток ледипасвира/софосбувира и сокращение пищевого эффекта и эффектов подавления кислоты желудочного сока
А. Биодоступность таблеток, содержащих один агент ледипасвир
Серии экспериментов ΐη νΐνο были проведены для оценки потенциального преимущества подхода с использованием твердой дисперсии по отношению к обычным композициям, а также для оптимизации твердой дисперсии путем идентификации наиболее пригодного типа полимера и относительной концентрации полимера в пределах дисперсии.
Эквивалентная биодоступность была достигнута между составами, содержащими аморфную форму свободного основания (таблетка 4% мас./мас., 10 мг аморфного свободного основания) и составами, со- 24 029081
держащими Ό-тартратную соль ледипасвира (таблетка 5,85% мас./мас., 10 мг Ό-тартратной соли), в обоих случаях с использованием обычных составов, в модели собак, предварительно получавших пентагастрин, как показано в табл. 7. Пентагастрин представляет собой синтетический полипептид, который стимулирует секрецию желудочной кислоты, пепсин и внутренний фактор.
Таблица 7. Средние (Κ8Ό) фармакокинетические параметры ледипасвира после перорального введения таблеток, 25 мг, собакам породы Бигль (п=6)
Форма лекарственного вещества Премедикац ня Стах (нмоль) лисо-24 (нмоль *ч) Р(%)
Аморфное свободное основание Пентагастри н 743 (17) 8028 (22) 71
Кристаллическая Όтартратная соль Пентагастри н 665 (38) 7623(44) 67
Поскольку эти композиции показывали аналогичные свойства ФК и изолирующие свойства I)тартратной соли были предпочтительнее, чем аморфная форма свободного основания, композиция с кристаллическим составом Ό-тартратной соли была выбрана для сравнения с композициями твердой аморфной дисперсии. Для этих исследований были использованы таблетки 30 мг, содержащие кристаллическую Ό-тартратную соль ледипасвира и таблетки 30 или 90 мг, содержащие аморфную твердую дисперсию ледипасвира. Результаты фармакокинетики у собак для некоторых таблеток немедленного высвобождения, содержащих твердые дисперсии ледипасвира, приведены в табл. 8.
Таблица 8. Средние (Κ8Ό) фармакокинетические параметры ледипасвира после перорального введения таблеток ледипасвира собакам породы Бигль натощак (п=6)
Полимер Отношение ледипасвир:полим ер Доз а (мг) Премедикаци я Стах (нмоль ) Аисо.24 (нмоль* Ч) Г (% )
Таблетки кристаллическо го ϋ-тартрата ледипасвира Ν/Α 30 Пентагастрин 665 (38) 7623 (44) 67
Фамотидин 154 (44) 1038 (41) 9
90 Пентагастрин 1831 (28) 18086 (36) 54
Фамотидин 349 (37) 3322 (40) 10
Таблетка аморфной дисперсии ледипасвира: НРМС 2:1 30 Фамотидин 251 (51) 2553 (54) 22
Таблетка аморфной дисперсии ледипасвира: Коповидон 2:1 30 Фамотидин 369 (26) 3383 (36) 30
1:1 Пентагастрин 983 (22) 10541 (24) 93
1:1 Фамотидин 393 (30) 3930 (20) 35
1:1 90 Пентагастрин 1644 (38) 20908 (41) 62
1:1 Фамотидин 740 (24) 7722 (28) 23
По сравнению с композициями кристаллического Ό-тартрата ледипасвира, таблетки твердой аморфной дисперсии показывает более высокую биодоступность с низкой вариабельностью. У животных, предварительно получавших пентагастрин, было отмечено увеличение воздействия приблизительно в 40% и 2-кратное снижение изменчивости. Что более важно, у животных, предварительно получавших фамотидин, наблюдалось увеличение биодоступности до 3,5 раз, по сравнению с таблеткой Ό-тартратной соли.
Дисперсия на основе коповидона увеличивала биодоступность больше, чем эквивалентный состав на основе гипромеллозы (Р = 30% и 22% соответственно) при распылительной сушке в соотношении 2:1 АФИ:полимер. Биодоступность состава на основе коповидона была дополнительно повышена за счет увеличения доли полимера до соотношения 1:1, в результате чего была достигнута биодоступность в 35% у собак, предварительно получавших фамотидин.
Благодаря улучшению производительности ίη νίνο и приемлемой стабильности и физических свойств, смесь 1:1 ледипасвир:коповидон была выбрана в качестве материала для распылительной сушки.
Композиции, содержащие аморфные твердые дисперсии, оказалась преимущественными по сравнению с композициями, содержащими либо аморфное свободное основание либо Ό-тартратную соль. Было обнаружено, что биодоступность композиций аморфных свободных оснований была схожа с компози- 25 029081
циями Ό-тартратной соли. Дополнительные данные показали снижение биодоступности, когда ледипасвир дозировали с агентами, подавляющими желудочную кислоту (фамотидином), что указывает на неблагоприятные лекарственные взаимодействия в композициях аморфного свободного основания ледипасвира и Ό-тартратной соли ледипасвира. Твердая дисперсия, полученная посредством распылительной сушки с гидрофильным полимером, была идентифицирована как имеющая приемлемую стабильность, физические характеристики и производительность ίπ νίνο. Быстроразлагающаяся таблетка была разработана с использованием процесса сухой грануляции и обычно используемых наполнителей. Исследование биодоступности, сравнивающее композиции, содержащие Ό-тартратную соль, с композициями, содержащими аморфную твердую дисперсию, показало улучшенную биофармацевтическую производительность и преодоление большей части негативных лекарственных взаимодействий при терапии кислотного подавления, которые наблюдаются в композициях Ό-тартратной соли.
А. Биодоступность таблеток ледипасвир+софосбувир
ФК результаты для комбинации софосбувира с ледипасвиром (где ледипасвир находится в твердой дисперсии с коповидоном в соотношении 1:1) показаны в табл. 9 и демонстрируют отсутствие существенного взаимодействия между софосбувиром и ледипасвиром.
Таблица 9. Фармакокинетические данные для софосбувира и ледипасвира при введении софосбувира и ледипасвира отдельно или в комбинации
Софосбувир (п=17)
Среднее (%СУ) Софосбувир отдельно Софосбувир+ледипасвир %смк (90%С1)
АиСнНнг. час/мл) 794 (36,4) 1750 (27,8) 229(191, 276)
Аи С1а5((нг. час/мл) 788 (36,6) 1740 (27,8) 230 (191, 277)
Стах(нг/мл) 929 (52,3) 1870 (27,9) 221 (176, 278)
Метаболит I (п=17)
Среднее (%СУ) Софосбувир отдельно Софосбувир+ледипасвир %смк (90%С1)
АиСнДнг. час/мл) 1110(31,6) 1950 (22,8) 182 (157, 210)
Аи С1а5((нг. час/мл) 1060 (32,7) 1890 (22,8) 179 (155, 207)
Стах(нг/мл) 312(38,7) 553 (26,6) 182 (154, 216)
Метаболит II (п=17)
Среднее (%СУ) Софосбувир отдельно Софосбувир+ледипасвир %смк (90%С1)
АиСнДнг. час/мл) 10900 (17,5) 13000 (16,7) 119 (113, 125)
Аи С1а5((нг. час/мл) 10200 (17,9) 12100(15,5) 119(113, 126)
Стах(нг/мл) 1060 (17,3) 864 (20,1) 81,2 (76,9, 85,8)
Ледипасвир(п=17)
Среднее (%СУ) Ледипасвир отдельно Софосбувир+ледипасвир %смк (90%С1)
АиСнНнг. час/мл) 11900 (26,2) 11400 (27,0) 95,7 (92,1, 99,5)
Аи С1а5((нг. час/мл) 755 (24,7) 734 (27,0) 96,5 (89,9, 104)
Стах(нг/мл) 375 (28,8) 360 (31,2) 95,5 (91,9, 99,1)
Воздействие софосбувира в плазме было увеличено в ~2,3 раза с помощью ледипасвира. Воздействие ледипасвира на софосбувир, по-видимому, обусловлено ингибированием Р-др, в котором софосбувир является известным субстратом. Увеличение софосбувира не считалось значимым из-за его очень низкого и переходного воздействия по отношению к общему воздействию связанных с препаратом веществ (ΌΚΜ, англ. бгид ге1а!еб ша1епа1) (ΌΚΜ, рассчитан как сумма АИС§ для каждого из анализируемых веществ, с поправкой на молекулярную массу). На основании этого расчета АИС софосбувира с ледипасвиром составляет всего ~5,7% от ΌΚΜ АИС. Воздействие метаболита ΙΙ, основного циркулирующего метаболита софосбувира, не было подвержено влиянию введения ледипасвира, и демонстрирует отсутствие существенного взаимодействия между софосбувиром и ледипасвиром.
С. Снижение пищевого эффекта в твердой дисперсии ледипасвира и таблетках ледипасвира/софосбувира
Ледипасвир отдельно в обычном составе (не твердая дисперсия) продемонстрировал наличие негативного пищевого эффекта. В табл. 10 сведены ФК-параметры ледипасвира после однократной дозы ледипасвира, 30 мг, при назначении натощак и в сытом состоянии. ФК-профиль ледипасвира изменяется в присутствии пищи. В частности, пища с высоким содержанием жира, по-видимому, задерживала всасывание ледипасвира, продлила Ттах (среднее Ттах 8 ч), и снизила воздействия ледипасвира на плазму (око- 26 029081
ло 45% снижения Стах, ЛиС^ и АиС^, каждого значения соответственно).
Таблица 10. ФК-параметры ледипасвира в плазме после введения одной дозы
ледипасвира в статусе сопутствующего приема пищи
Среднее (%СУ)
ФК-параметр Ледипасвир 30 мг (N=8) Ледипасвир 30 мг после еды (N=8)
Стах (НГ./МЛ) 73,1 (50,8) 36,5 (22,6)
Ттах (час) 6,00 (5,00, 6,00) 8,00 (7,00, 8,00)
Аи Сцзфнг· час/м л) 1988,2 (58,2) 996,5 (21,6)
Аи СтКнг· час/ мл) 2415,9 (60,3) 1175,0 (25,3)
(ч) 39,82 (33,15,41,65) 36,83 (22,19, 49,08)
СЬ/Р (мл/ч) 17034,5 (58,6) 26917,9 (23,6)
νζ/Ρ (мл) 876546,3 (44,2) 1386469 (24,9)
Сцз! (нг/мл) 6,8 (68,0) 3,1 (42,2)
Табл. 11 представляет отношение ОЬ8М8 (ледипасвир 30 мг в условиях натощак/ледипасвир 30 мг в условиях сытого желудка) для каждого из основных ФК-параметров.
Таблица 11. Статистические оценки ФК-параметров ледипасвира для пищевого эффекта
Среднее геометрические значение наименьших квадратов (СГ8М) Отношение СЬ8М (в сытом состоянии/натощак )% 90% доверительны й интервал
Ледипасви р 30 мг в сытом состоянии (N=8) Ледипасви р 30 мг натощак (N=8)
Стах (НГ/МЛ) 35,87 65,33 54,90 39,10, 77,08
Аи С |а5|( н г· час/мл ) 977,76 1724,28 56,71 38,87, 82,73
Аи Сщфнг· час/мл) 1143,64 2058,78 55,55 36,88, 83,67
Похожие средние времена полураспада ледипасвира наблюдали независимо от того, производилось назначение натощак или на сытый желудок (11/2 от 39,82 ч в условиях натощак против 36,83 ч в условиях сытого желудка), указывающие, что пища снижала биодоступность ледипасвира за счет уменьшения его растворимости и/или поглощения.
Поскольку было продемонстрировано, что ледипасвир имеет негативный пищевой эффект, композиция, содержащая как софосбувир, так и ледипасвир (в виде твердой дисперсии в коповидоне (1:1)), была исследована на пищевой эффект. Эти результаты показаны в табл. 12. Пища снизила скорость всасывания софосбувира (среднее Ттах: 1.00 против 2.00 ч) с лишь небольшими изменениями в биодоступности, о чем свидетельствует увеличение воздействия софосбувира и метаболита I софосбувира на плазму в 2 или менее раза. Для метаболита II софосбувира, наблюдали Стах ниже примерно на 20-30% при назначении софосбувира с пищей без изменения АиС. % ОМК и ассоциированный 90% С1 (сытое состояние/натощак) для АиС метаболита II софосбувира находились в эквивалентных границах от 70% до 143%. Поскольку снижение Стах метаболита II софосбувира было незначительным, и параметры АиС соответствовали критериям эквивалентности, эффект пищи на метаболит II софосбувира не был сочтен значительным.
Похожие воздействие ледипасвира на плазму (АиС и Стах) было достигнуто при введении ледипасвира в условиях сытого желудка или натощак. % ОМК и связанные 90% С (лечение в сытом состоянии/натощак) находились в эквивалентных границах 70-143%. Поскольку "негативный" пищевой эффект ранее наблюдался при введении ледипасвира отдельно (как аморфного свободного основания, а не как твердой дисперсии), фармакокинетика ледипасвира (аморфной твердой дисперсии; коповидон (1:1)) вводимого в комбинации с софосбувиром, по-видимому, не изменяется под влиянием пищи. Таким образом, комбинация софосбувира и ледипасвира может быть назначена вне зависимости от пищи.
- 27 029081
Таблица 12. Фармакокинетические данные для софосбувира, метаболитов I и II софосбувира и ледипасвира при назначении таблеток софосбувир/ледипасвир натощак или с пищей с умеренным содержанием жира или с высоко калорийной/жирной пищей
Софосбувир (п=29)
Среднее (%СУ) Таблетка софосбувир/лед ипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Пища умеренной жирности %СМН (90% С1) [Средняя жирность/натощак]
АиСцДнг.ч ас/мл) 1520 (39,5) 2860 (33,4) 195 (176,216)
АиСцДнг.ч ас/мл) 1520 (39,7) 2850 (33,5) 195 (176,216)
Стах (нг/мл) 1240 (49,6) 1520 (39,8) 126 (109, 147)
Таблетка софосбувир/лед ипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Высококалорийная/вы сокожирная пища СМК (90% С1) [Высокожирная/натощак]
АиСцДнг.ч ас/мл) 1520 (39,5) 2570 (34,0) 179 (162, 198)
АиСцДнг.ч ас/мл) 1520 (39,7) 2550 (34,6) 178 (161, 198)
Стах (НГ/МЛ) 1240 (49,6) 1350 (42,5) 115 (99,0, 134)
Метаболит I софосбувира (п=29)
Среднее (%СУ) Таблетка софосбувир/ ледипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Пища умеренной жирности %СМК (90% С1) [Средняя жирность/натощак]
АиСцДнг.ча с/мл) 1520 (42,0) 2520 (21,4) 177 (163, 192)
АиСцДнг.ча с/мл) 1470 (43,3) 2460 (21,8) 180 (164, 196)
Стах (НГ/МЛ) 352 (42,7) 495 (22,2) 151 (136, 167)
Таблетка софосбувир/ ледипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Высококалорийная/ высокожирная пища СМВ (90% С1) [Высокожирная/ натощак]
АиСцДнг.ча с/мл) 1520 (42,0) 2550 (22,2) 181 (166, 196)
АиСцДнг.ча с/мл) 1470 (43,3) 2500 (22,5) 184 (168, 201)
Стах (НГ/МЛ) 352 (42,7) 501 (26,8) 154 (139, 171)
Метаболит софосбувира II (п=29)
Среднее (%СУ) Таблетка софосбувир/ ледипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Пища умеренной жирности %СМВ (90% С1) [Средняя жирность/натощак]
АиСщфнг.ча с/мл) 11800 (23,0) 13800 (17,7) 117(112, 123)
АиСцДнг.ча с/мл) 11300 (23,4) 12900 (18,2) 114(108, 121)
Стах (нг/мл) 865 (26,6) 700 (19,5) 81,5 (75,6, 87,9)
Таблетка софосбувир/ ледипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Высококалорийная/ высокожирная пища СМВ (90% С1) [Высокожирная/ натощак]
АиСтфнг.ча с/мл) 11800 (23,0) 12900 (18,5) 112(107, 118)
АиСцдфнг.ча с/мл) 11300 (23,4) 12100 (20,1) 110(103, 116)
Стах (НГ/МЛ) 865 (26,6) 600 (22,9) 70,2 (65,0, 75,8)
Ледипасвир (п=29)
Среднее (%СУ) Таблетка софосбувир/ ледипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Пища умеренной жирности %СМВ (90% С1) [Средняя жирность/натощак]
АиСтфнг.ча с/мл) 10600 (57,2) 10600 (35,6) 115 (99,4, 134)
АиСцДнг.ча с/мл) 8600 (53,8) 8650 (32,1) 114 (98,0, 133)
Стах (НГ/МЛ) 324 (44,8) 319(24,8) 109 (93,5, 126)
Таблетка софосбувир/ ледипасвир Натощак Таблетка софосбувир/ледипасвир Высококалорийная/ высокожирная пища СМВ (90% С1) [Высококалорийная/ натощак]
АиСтфнг.ча с/мл) 10600 (57,2) 9220 (36,1) 103 (88,5, 119)
АиСцДнг.ча с/мл) 8600 (53,8) 7550 (33,9) 104 (88,8, 121)
Стах (НГ/МЛ) 324 (44,8) 255 (25,9) 88,2 (75,8, 103)
- 28 029081
I). Снижение эффекта супрессантов желудочной кислоты в таблетках ледипасвира/софосбувира Было продемонстрировано, что у ледипасвира, 30 мг, отдельно, как в обычном составе (в качестве
Ό-тартратной соли) так и в качестве твердой дисперсии, снижается биодоступность при введении с некоторыми супрессантами желудочной кислоты; сильнее всего с ингибиторами протонного насоса (ΡΡΙ, англ. рго!оп-ритр шЫЬЕогз, например, омепразолом), но также включая антагонисты гистамина-2 (И2КЛ, например, фамотидин, данные не включены). В табл. 12А сведены ФК-параметры ледипасвира после введения обычных таблеток ледипасвира с одним агентом, 30 мг, таблеток ледипасвира в качестве твердой дисперсии (ледипасвир:коповидон 1:1), 30 мг, и таблеток комбинированного препарата с фиксированными дозами (ЕЭС, англ. йхей-йо§е сошЬтайоп) софосбувира/ледипасвира (90 мг твердой дисперсии ледипасвира, содержащей коповидон 1:1) с омепразолом и без него. Биодоступность ледипасвира как таблетки с одним агентом при введении с омепразолом сокращалась примерно в 2 раза; однако введение ледипасвира как части ЕЭС таблетки софосбувира/ледипасвира с омепразолом не привело к значительному уменьшению воздействия ледипасвира (АиС и Стах) по сравнению с введением ЕЭС таблетки софосбувира/ледипасвира в отсутствии омепразола.
Таблица 12А. Фармакокинетические данные для ледипасвира при введении таблеток ледипасвира с одним агентом или таблеток софосбувира/ледипасвира с омепразолом и без него
Ледипасвир, обычный состав (Ν = 10)
Среднее (%СУ) Только ледипасвир Ледипасвир + Омепразол %смк (90%С1)
лис,аи (нг.час/мл) 1640 (18,5) 865 (37,7) 50,7 (43,4, 59,3)
Стах (НГ./МЛ) 99,0 (20,1) 51,2 (39,2) 49,7 (41,7, 59,1)
С(аи (нГ./мл) 52,2 (22,1) 28,3 (36,0) 52,4 (44,3, 61,9)
Твердая дисперсия ледипасвира (Ν = 17)
Среднее (%СУ) Ледипасвир отдельно Ледипасвир + омепразол %смк (90%С1)
АиСшХнг. час/мл) 2140 (38,8) 1300 (50,7) 58,5 (48,3, 70,8)
АиСь^нг. час/мл) 1850 (33,5) 1070 (45,5) 56,3 (46,4, 68,3)
Стах(нг/мл) 64,8 (32,9) 36,2 (55,9) 52,2 (41,4, 65,9)
Ледипасвир, δΟΓ/ЬОУ И) С (Ν = 16)
Среднее (%СУ) δΟΡ/ЬОУ гос Отдельно 8ОГ/Ы)У ГОС + Омепразол %смк (90%С1)
АиСцДнг. час/мл) 7990 (66,2) 6660 (51,8) 96,0 (66,5, 139)
АиС1а8((нг. час/мл) 7160 (65,8) 5700 (51,8) 92,5 (64,8, 132)
Стах(нг/мл) 242 (68,6) 176 (51,1) 89,1 (60,9, 130)
Е. Растворение таблеток ледипасвира/софосбувира
Исследования растворимости были проведены при сравнении таблеток софосбувир 400 мг/ледипасвир 90 мг (ледипасвир:коповидон (1:1)). Таблетки софосбувир/ледипасвир (ΕΘΤ 1-5) демонстрируют более 85% софосбувира (фиг. 5) и ледипасвира (фиг. 6), растворенных за 30 мин, для обоих составов таблеток. Эти результаты представлены на фиг. 5 и 6.
Пример 4. Стабильность совместного состава софосбувира/ледипасвира
Совместимость безводного кристаллического лекарственного вещества софосбувир оценивали с твердой дисперсией ледипасвир:коповидон. Смесь софосбувира и твердой дисперсии ледипасвира: коповидона (1:1) была приготовлена в соотношении, иллюстративном для финальных таблеток 400 мг софосбувир/90 мг ледипасвир. Смесь прессовали в пеллеты и помещали в стабилизационную камеру при 40°С/75% относительной влажности (ОВ) и 60°С/влажности окружающей среды, и испытывали после двух и четырех недель хранения в открытых стеклянных флаконах. Результаты, сведенные в табл. 13, показывают, что деградации для софосбувира и для ледипасвира не наблюдалось, что демонстрирует химическую совместимость софосбувира и твердой дисперсии ледипасвира:коповидона друг с другом.
Таблица 13. Стабильность и содержание примесей софосбувира и смеси твердой дисперсии ледипасвира:коповидона при хранении при 40°С/75% относительной влажности и 60°С
Ледипасвир Софосбувир
Состояние Время (недели) Стабильность (%) Суммарное содержание примесей (%) Стабильность (%) Суммарное содержание примесей (%)
45 °С/75 % ОВ 0 98,8 0,0 102,9 0,4
2 96,9 0,0 101,6 о,з
4 97,1 0,0 100,5 0,2
60 °с 0 98,8 0,0 102,9 0,4
1 99,2 0,0 102,4 о,з
2 99,6 0,0 103,2 о,з
4 98,9 0,0 102,8 0,2
Пример 5. Эффективность лечения софосбувиром/ледипасвиром/рибавирином пациентов с инфекциями ВГС
Пациентов с инфекциями ВГС лечили либо комбинацией софосбувира, ледипасвира и рибавирина либо комбинацией софосбувира и рибавирина. Пациенты для исследования включали пациентов, кото- 29 029081
рые ранее не получали лечения от ВГС, а также пациентов с нулевой реакцией, т.е. ранее лечившихся от ВГС, но не реагировавших на лечение. Стандартные дозы (например 90 мг ледипасвира, 400 мг софосбувира и 1000 мг рибавирина) каждого препарата давали каждому пациенту на протяжении 12 недель. На протяжении лечения измеряли РНК ВГС, и после того, как лечение было прекращено, измеряли устойчивый вирусологический ответ (УВО). После четырех недель лечения почти все пациенты достигли показаний РНК ВГС ниже предела обнаружения (ΕΘΌ 15 МЕ/мл), и к концу лечения 100% пациентов достигли уровня РНК ВГС ниже ΕΘΌ (табл. 14).
Таблица 14. Пациенты с РНК ВГС ниже предела обнаружения в течение времени
Софосбувир + рибавирин Софосбувир+рибавирин+ледипасвир
Пациенты, не получавшие лечение ранее (п=25) Пациенты с нулевым ответом (п=10) Пациенты, не получавшие лечение ранее (п=25) Пациенты с нулевым ответом (п=9)
Неделя 1 32% 10% 44% 0%
Неделя 2 68% 70% 88% 44%
Неделя 4 100% 100% 100% 89%
Окончание лечения 100% 100% 100% 100%
Неожиданно 100% пациентов, получавших комбинацию софосбувира, ледипасвира и рибавирина, достигли устойчивого вирусологического ответа на четырех и двенадцати неделях после лечения. В противоположность этому, только 88% пациентов, не получавших лечения ранее, и 10% пациентов с нулевым ответом, которые получали комбинацию софосбувира и рибавирина, достигли УВО на четырех неделях после лечения и только 84% пациентов, не получавших лечения, и 10% пациентов с нулевым ответом, которые получали комбинацию софосбувира и рибавирина, достигли УВО на двенадцати неделях после лечения (табл. 15).
Таблица 15. Устойчивый вирусологический ответ
Софосбувир + рибавирин Софосбувир+рибавирин+ледипасвир
Пациенты, не получавшие лечение ранее (п=25) Пациенты с нулевым ответом (п=10) Пациенты, не получавшие лечение ранее (п=25) Пациенты с нулевым ответом (п=9)
8УК4 88% 10% 100% 100%
8УК12 84% 10% 100% 100%
Эти результаты графически представлены на фиг. 7Α-Ό и демонстрируют, что добавление ледипасвира в схему лечения дало 100% УВО на 4 и 12 неделях. Пример 9, ниже, показывает аналогичные результаты, полученные при схеме лечения менее двенадцати недель (т.е. при схеме лечения примерно 8 или 6 недель), и что аналогичные результаты получены с режимом лечения софосбувиром и ледипасвиром без добавления рибавирина.
Пример 6. Стабильность таблеток комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ΘΡ 400 мг/ледипасвир 90 мг
Этот пример обобщает физико-химическую стабильность фасованных таблеток комбинированного препарата с фиксированными дозами (РЭС) софосбувира (8ΘΡ) 400 мг/ледипасвира 90 мг, покрытых синей пленочной оболочкой, при 25°С/60% относительной влажности (ОВ) и 40°С/75% ОВ в зависимости от влагопоглотителя. Ледипасвир в составе таблетки включает ледипасвир:коповидон в соотношении 1:1. Кроме того, химическая и физическая стабильность РЭС таблеток δΘΡ/ледипасвир была оценена при 40°С/75% относительной влажности в открытом состоянии до 4 недель.
Физико-химические свойства, которые были оценены, включали внешний вид, эффективность, образование продуктов распада, скорость растворения и содержание воды. Физическую стабильность таблеток в отсутствие влагопоглотителя оценивали после 24 недель с использованием КР спектроскопии с Фурье-преобразованием и модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (тЭ8С).
Таблетки РЭС 8ΘΡ 400 мг/ледипасвир 90 мг, покрытые синей пленочной оболочкой, показали удовлетворительную стабильность при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ в течение 24 недель в присутствии 0, 1, и 3 г влагопоглотителя. Существенных изменений в эффективности, содержании примесей или скорости растворения не наблюдалось. Тем не менее, фотодергадант ледипасвира присутствовал в 0,1% для всех условий. КР спектроскопия с Фурье-преобразованием для таблеток, хранящихся в отсутствие влагопоглотителя не показала обнаруживаемой кристаллизации после 24 недель.
Способы и материалы
Материалы
В табл. 16 перечислены физико-химические свойства для лекарственного вещества 8ΘΡ и твердой дисперсии ледипасвира, используемых для производства таблеток. Количества лекарственного вещества 8ΘΡ и твердой дисперсии ледипасвира были скорректированы на основе их относительного фактора содержания лекарственного средства (ЭС1;. англ. 6ги§ соп1еп! Гас1ог) с сопутствующей корректировкой количества моногидрата лактозы. Фактор содержания лекарственного средства ЭС1;. использованный для
- 30 029081
8ΟΡ и порошка твердой дисперсии ледипасвира, 50% мас./мас., составлял 0,997 и 0,497 (0,994 с поправкой на количество коповидона) соответственно.
Таблица 16. Физико-химические свойства лекарственного вещества 8ΟΡ и твердой дисперсии ледипасвира, 50% мас./мас., порошкообразного вещества, использованного для производства Ρ^С таблеток 8ΟΡ 400 мг/ледипасвира 90 мг в пленочной оболочке
Активный ингредиент Кристаллическая форма Анализ посредст вом ВЭЖХ (%) Примеси (%) Фактор содержания лекарственного средства Содержание воды по Карлу Фишеру (%) Размер частиц (мкм)
(110 <150 ά90
8ОР Безводная форма II 99,8 ОД 0,996 0,1 3 10 29
Твердая дисперсия ледипасвира, 50% масс./масс., порошкообразн ое вещество Аморфный 49,7 0,2 0,497 1,09 5 22 44
Оборудование
Основное оборудование, использованное для производства Ρ^С таблеток 8ΟΡ 400 мг/ледипасвир 90 мг, покрытых пленочной оболочкой, включало ν-блендер объемом 12 кварт, ситовую мельницу 0ΟΜΙΤ 1978, ^иаά^ο, ^а!ег1оо, Канада), оснащенную сетчатым экраном 0,094 дюйма, роликовый уплотнитель/гранулятор (ΜίπίΡαεΐοΓ, Оег!е1§, 1опа, Швейцария), оснащенный отсевным экраном 1,0 мм и валом гладкой/гладкой конфигурации, 12-местный инструментный роторный таблеточный пресс (ХМ12, КогзеТ, Берлин, Германия) и машина для нанесения покрытия на таблетки (БаЬеоа!, ΟΉа^а Теейпо1о§1ез, Онтарио, Канада). Ромбовидный пресс-инструмент для таблеток (ЕШаЬеФ СагЬЫе О1е Со., Ιπε., ΜсΚееδρο^ί, Пенсильвания, США) состоял из ромбовидных стандартных вогнутый пробойников Ό-типа с размерами 0,7650 дюймов х 0,4014 дюймов (19.43 мм х 10.20 мм). Для покрытия ядер таблеток была использована машина для нанесения покрытия на таблетки с 15-дюймовым перфорированным поддоном.
Закрытие контейнера
Ρ^С таблетки софосбувира/ледипасвира упакованы в белые бутылки объемом 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП). Каждая бутылка содержала 30 таблеток, емкость или пакетик силикагеля влагопоглотителя массой 0, 1 или 3 г и полиэфирный упаковочный материал. Каждая бутылка была закрыта белой, резьбовой крышкой с непрерывной резьбой с защитой от детей с индукционно уплотненной прокладкой с алюминиевым покрытием.
Выбранное количество бутылок оставили открытыми и упаковали без влагопоглотителя для оценки физической и химической стабильности при 40°С/75% ОВ в усиленных условиях тепла и влажности.
Общий дизайн исследования
Твердое состояние и химическая стабильность упакованной партии оценивалась в следующих конфигурациях:
1) при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ в зависимости от влагопоглотителя. Образцы хранили в закрытом состоянии в течение как минимум 24 недель;
2) при 40°С/75% ОВ в открытом состоянии сроком до 4 недель.
Образцы были извлечены в заранее заданных временных точках. Было проведено тестирование химической стабильности по внешнему виду, эффективности, образованию продуктов распада, скорости растворения и содержанию воды. Были проведены дополнительные анализы физической стабильности для контроля потенциальной кристаллизации и разделения фаз.
Оценка физической устойчивости
Физические тесты на стабильность включали внешний вид и КР спектроскопию с Фурьепреобразованием. Визуальный осмотр проводили на подверженных стрессу таблетках с пленочным покрытием, чтобы определить изменения в цвете таблеток и целостности покрытия. Использовали КР спектроскопию с Фурье-преобразованием для обнаружения потенциального кристаллического ледипасвира (форма ΙΙΙ) в таблетках с пленочным покрытием.
Во всех временных точках и условиях хранения таблетки визуально осматривали на наличие изменений во внешнем виде. В противоположность этому, КР спектроскопию с Фурье-преобразованием выполнили только на таблетках с 0 г влагопоглотителя (25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ) на 24 неделе.
Внешний вид
Во всех временных точках таблетки были исследованы на физическую целостность (т.е. цвет, форма, целостность покрытия и выдавленного изображения).
КР спектроскопия с Фурье-преобразованием
Были проведены эксперименты по КР спектроскопии с Фурье-преобразованием. 24-недельные Ρ^С
- 31 029081
таблетки δΘΡ/ледипасвира, покрытые пленочной оболочкой, хранившиеся в закрытых контейнерах при температуре 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ, были проанализированы с использованием КР спектроскопии с Фурье-преобразованием для обнаружения кристаллического ледипасвира (форма ΙΙΙ). Вкратце, покрытие таблеток осторожно удаляли с помощью ножа Хас1о™ с последующим измельчением таблетки пестиком в ступке. Затем порошок таблетки упаковывали в чашки и получали спектры с использованием геометрии обратного рассеивания.
Оценка химической устойчивости
Были проведены анализы химической стабильности, включая измерения содержания воды по Карлу Фишеру (КР), эффективности, формирования примесей/продуктов распада и скорости растворения.
Содержание воды по Карлу Фишеру
Содержание воды для РОС таблеток §ОР 400 мг/ледипасвира 90 мг, покрытых пленочной оболочкой, протоколировалось в соответствии с И8Р <921>.
Эффективность и формирование примесей/продуктов распада по СВЭЖХ
Эффективность и формирование продуктов распада РИС таблеток §ОР/ледипасвира, покрытых пленочной оболочкой, оценивали посредством анализа образца композиционного раствора из 10 таблеток в соответствии с 8ТМ-2542. Стандартная базовая концентрация для §ОР и ледипасвира составляет 2,0 мг/мл и 0,45 мг/мл соответственно. Стабильность и деградация продукта, содержащего 8ОР и ледипасвир, была определена СВЭЖХ с помощью внешнего стандарта и площади нормализации на длинах волн 262 и 325 нм соответственно.
Методология растворения
Тестирование растворения проводилось на РЭС таблетках 8ОР/ледипасвира, покрытых пленочной оболочкой. Использовали аппарат для растворения И8Р тип 2 с 900 мл раствора среды и скоростью лопастей 75 оборотов в минуту. Средой был 1,5% полисорбат 80 в 10 мМ калий-фосфатном буфере при рН 6,0, температуру поддерживали при 37°С на всем протяжении анализа. Объем высвобожденных §ОР и ледипасвира как функцию времени отслеживали посредством СВЭЖХ, с использованием нормирования площадей пиков и внешнего стандарта при длине волны 250 нм.
Результаты
A. Физическая устойчивость
А1. Внешний вид
Образцы при всех условиях устойчивости и уровнях влагопоглотителя были визуально осмотрены на всех временных точках и были найдены схожими с синими, ромбовидными таблетками, покрытыми пленочной оболочкой.
А2. КР спектроскопия с Фурье-преобразованием
КР спектроскопию с Фурье-преобразованием проводили на порошке, извлеченном из таблеток, хранившихся в отсутствии влагопоглотителя после 24 недель. Расчеты % кристалличности с использованием модели РЬ§ не показали признаков кристаллического ледипасвира (форма III) выше ЬОИ 3% при любых условиях хранения. Это согласуется с исходной пробой (1 = 0), в которой ледипасвир (форма III) находился также ниже ЬОИ. Спектр отобранных образцов был включен в диаграмму, от 1577 см-1 до 1514 см-1 с базовыми линиями, которые были искусственно подстроены для четкости. Эта область находится в одной из четырех областей спектра, используемых для оценки % ледипасвира (форма III) в таблетках по модели РЬ§.
Два верхний спектра (использованных в качестве стандартов в модели РЬ8), на графике, получены от таблеток с добавлением 10% мас./мас., и 3% мас./мас., кристаллического ледипасвира (форма III). Следующие два спектра представляют подвергнутые стрессу таблетки, хранившиеся в течение 24 недель при 40°С/75% ОВ и 25°С/60% ОВ. Последний спектр представляет начальную точку времени (1=0). Ледипасвир (форма III) имеет ярко выраженный пик на 1552 см-1, который можно отчетливо увидеть на примере таблеток с добавлением известного количества определяемого вещества с увеличением интенсивности от 3% до 10%. Интенсивность в этой зоне для подвергнутых стрессу образцов, хранившихся в течение 24 недель, не увеличилась по сравнению с образцом 1=0, что указывает на отсутствие изменений в кристалличности. Ледипасвир (форма III) в образце 1=0 и 24 недельных образцах находится ниже того, что представлено в таблетках с добавлением 3% ледипасвира формы III, текущего предела обнаружения для этой аналитической методики.
B. Химическая стабильность
В.1 Содержание воды по Карлу Фишеру
Содержание воды в подвергнутых стрессу образцах, хранившихся в течение 4 недель в открытом положении, увеличилось с 2,28% до 5,23%. Количество содержания воды в подвергнутых стрессу образцах, хранившихся при 25°С/60% ОВ, снизилось до 1,91%, 1,58% и 1,65% для таблеток без влагопоглотителя, с 1 г влагопоглотителя и 3 г влагопоглотителя соответственно. При 40°С/75% ОВ количество содержания воды снизилось до 2,03%, 1,79% и 1,46% для таблеток без влагопоглотителя, с 1 г влагопоглотителя и 3 г влагопоглотителя соответственно.
В.2 Эффективность и формирование примеси/продуктов распада
Эффективность и содержание примесей/продуктов распада для РИС таблеток §ОР 400
- 32 029081
мг/ледипасвира 90 мг, покрытых пленочной оболочкой, были определены при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ. Были получены иллюстративные хроматограммы стабильности образцов, хранившихся при 40°С/75% ОВ. Данные показали, что 3ΘΡ и ледипасвир оставались химически стабильными в РБС таблетках 3ΘΡ 400 мг/ледипасвира 90 мг, покрытых пленочной оболочкой, хранившихся в течение 24 недель при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ. Заявленная на этикетке концентрация для 3ΘΡ и ледипасвира осталась неизменной при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ.
Растворение
Были получены профили растворения 3ΘΡ и ледипасвира в РБС таблетках 3ΘΡ 400 мг/ледипасвира 90 мг, покрытых пленочной оболочкой. На момент времени 24 недели таблетки находились в диапазоне между 99% и 100% растворения за 45 мин для 3ΘΡ, и между 99% и 98% для ледипасвира при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ со всеми тестированными уровнями влагопоглотителя.
Из всего вышесказанного, этот пример показывает, что Ρ^С таблетки 3ΘΡ 400 мг/ледипасвира 90 мг, покрытые пленочной оболочкой, показали удовлетворительную стабильность при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ вплоть до 24 недель при наличии 0, 1 и 3 грамма влагопоглотителя. Дополнительно кристаллический ледипасвир (форма III) не был обнаружен посредством КР спектроскопии с Фурьепреобразованием после 24 недель хранения.
Пример 7. Разработка состава таблетки комбинированного препарата с фиксированными дозами ЦБС) 3ΘΡ 400 мг/ледипасвир 90 мг
Этот пример показывает разработку таблетки комбинированного препарата с фиксированными дозами ЦБС) 3ΘΡ 400 мг/ледипасвира 90 мг, содержащий ледипасвир:коповидон (1:1). С такой разработкой ассоциировались ожидаемые трудности, одной из которых был ожидаемый слабый поток порошка, а другая относилась к неоднородность смеси, учитывая существующие составы каждого отдельного агента.
Были испытаны три состава таблеток, в том числе (1) монослойный совместно гранулированный состав в виде таблетки, (2) монослойный совместно смешанный состав в виде таблетки и (3) двухслойный состав в виде таблетки. Во всех этих составах 3ΘΡ был в безводной кристаллической форме II и ледипасвир был в аморфной твердой дисперсии (ледипасвир:коповидон (1:1)).
Состав (1), как правило, связан с высочайшим риском лекарственного взаимодействия, но является наиболее экономически эффективным в процессе производства. Двухслойный состав (3), наоборот, воспринимается как имеющий наименьший риск лекарственного взаимодействия.
Эффективность растворения составов была испытана в среде растворения, которая включала 10 мМ фосфатного буфера при рН 6,0 (1,5% Т\\ееп ® 80). Как показано на фиг. 8А-В, все три состава имели сопоставимую эффективность растворения, аналогичную той, которую имели контроли с одним агентом.
Также была испытана фармакокинетическая (ФК) производительность каждого состава. Концентрация в плазме 3 ΟΡ/ледипасвира после перорального введения 8ΟΡ/ледипасвир Ρ^С и контрольных таблеток у собак натощак (100 мг/22,5 мг фиксировано/собака). В табл. 17 ниже показаны ФКрезультаты.
Таблица 17. Фармакокинетическая производительность составов у собак, предварительно получавших фамотидин
Общая масса таблетки/состава Лечение 8ОР Ледипасвир
Аис0( (нг*ч/мл) Стах (нг/мл) АиСо-1а»1 (нг*ч/мл) Стах (нг/мл)
Контроль Таблетка δ ОТ + δϋ таблетка ледипасвира Фамотидин 314 ±207 503 ± 363 3260±1312 345±132
Монослойная, совместно гранулированная Фамотидин 501 ±249 729 ± 434 3236 ±730 333 ±56
Монослойная, совместно смешанная Фамотидин 483 ± 406 652 ± 527 4208 ±2216 444 ±215
Двухслойная Фамотидин 283 ± 193 288 ±201 4 712 ±2 270 421,7 ± 203,7
Основываясь на этих результатах, монослойная совместно гранулированная таблетка была выбрана для дальнейшего анализа. Состав этой композиции приводится в табл. 18.
- 33 029081
Таблица 18. Состав РЭС таблетки 8ΟΡ 400 мг/ледипасвира 90 мг
Композиция % масс./масс.
Внутригранулированная
8ОР 40,00%
δϋ ледипасвир 18,00%
Лактоза Раз! Ρ1ο\ν 316 16,50%
МСС 101 8,00%
Кроскармеллоза 2,50%
Диоксид кремния 1,00%
Стеарат магния 0,75%
Внегранулированная
МСС 101 10,00%
Кроскармеллоза 2,50%
Стеарат магния 0,75%
Общая масса заполнения ядра таблетки (мг) 1000
Покрытие
Опадрай II оранжевый 85Р13912 3,0%
Вода
Клиническое исследование биодоступности было проведено с этим составом у 24 здоровых пациентов при условиях натощак, с использованием таблеток с одним агентом как контролей. Результаты показаны в табл. 19.
Таблица 19. Биодоступность комбинированного препарата с фиксированными дозами δΟΡ/ледипасвира и таблеток с одним агентом
Общая масса таблетки/состава Доза (мг) ЗОР Ледипасвир
АХТСщг (нг*ч/мл) Стах (нг/мл) АиСтг (нг*ч/мл) Стах (нг/мл)
Контроль с одним агентом Таблетка ЗОР + δϋ таблетка ледипасвира ЗОР 400 мг Ледипасвир 90 мг 11900 (23,5) 764 (27,3) 9620 (45,6) 314(40,5)
РОС таблетка ЗОР + ледипасвир 12500 (23,1) 784 (36,2) 9570 (46,6) 314(45,2)
Следовательно, эти результаты показывают, что комбинированный препарат с фиксированными дозами δΟΡ/ледипасвир (совместно гранулированный) и таблетки с одним агентом биоэквивалентны.
Пример 8. Исследования растворимости для аморфного ледипасвира
Этот пример анализирует физико-химические свойства различных форм ледипасвира, в том числе аморфного и кристаллического свободного основания, сольвата и соли, по отношению к их растворимости.
А. Материалы и способы
Профиль рН-растворимостъ
Растворимость аморфного свободного основания ледипасвира в воде была определена во всем диапазоне рН от 1 до 10. Избыточный твердый ледипасвир добавляли в диапазон водных растворов с отрегулированным рН (титрованных с НС1 с или ΝαΟΗ) и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем суспензию фильтровали через шприцевые фильтры из восстановленной целлюлозы. Измеряли значение рН надосадочной жидкости и супернатант разбавляли соответствующим образом 50:50 Η2Ο+0.1% ТΡΑ:ΑСN, и анализировали на содержание ледипасвира методом ВЭЖХ-УФ.
Растворимость в искусственной кишечной среде
Растворимость аморфного свободного основания ледипасвира оценивали в трех типах искусственной кишечной жидкости при рН 6,5 или рН 5,0; и в смеси искусственной кишечной желчной соли и лецитина (81ВБМ), рН 6,4. Избыточный твердый ледипасвир добавляли в соответствующую искусственную кишечную жидкость и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем полученную суспензию фильтровали через шприцевые фильтры из восстановленной целлюлозы. Верхний слой разбавляли соответствующим образом 50:50 Η2Ο+0.1% ΤΡΑ: ΑСN и анализировали на содержание ледипасвира методом ВЭЖХ-УФ.
- 34 029081
Растворимость наполнителя
Растворимость аморфного свободного основания ледипасвира и кристаллического Ώ-тартрата ледипасвира была измерена в широком диапазоне фармацевтически приемлемых растворителей, в том числе сорастворителей, поверхностно-активных веществ, жирных кислот, триглицеридов или их смесей. Материал отвешивали в сцинтилляционные флаконы и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Во многих случаях растворимость была выше, чем количество твердого вещества, использованного в образце, при этом многие результаты представлены как "более чем" или "больше или равно", если концентрация не была количественно определена посредством ВЭЖХ-УФ.
Кроме того, растворимость в воде измеряли как функцию времени в присутствии 0,1% мас./мас. поверхностно-активных веществ и полимеров при рН 2 (50 мМ цитрата) и рН 5 (50 мМ цитрат). Для определения различий в поведении при растворении были оценены кристаллическая форма ледипасвира (ацетоновый сольват Форма ΙΙ; безводная форма ΡΒ ΙΙΙ; Ώ-тартрат) и аморфная форма. К водным буферным растворам был добавлен избыток твердого вещества; образцы отбирали через заданные интервалы (2, 5, 8, 10, 15, 20, 30, 45, 60 мин и 24 ч), фильтровали через регенерированные целлюлозные фильтры и разбавляли для измерения концентрации методом ВЭЖХ-УФ.
В. Результаты
Растворимость и скорость растворения
Профили рН-растворимость всех доступных форм ледипасвира были установлены при комнатной температуре и графически показаны на фиг. 9. Плоская часть профиля растворимости (рН > 5) представляет собственную водную растворимость свободного основания. Растворимость в воде ледипасвира значительно увеличивается при понижении рН раствора ниже рКа ионизируемых групп. Все формы теряют кристалличность, возвращаясь к аморфному свободному основанию в водном растворе, и таким образом показывают аналогичные свойства водной растворимости в устойчивом состоянии. Однако свойства растворения зависят от формы и ниже описаны более подробно.
Аморфное свободное основание ледипасвира
Собственная растворимость аморфного свободного основания (ΡΒ) ледипасвира составляет примерно 0,04 мкг/мл. В кислой среде растворимость увеличивается до 1 мг/мл при рН 2,3 и достигает максимума в примерно 7 мг/мл при рН 1,6, как показано в табл. 20 и на фиг. 9. Растворимость ледипасвира в искусственной кишечной жидкости обусловлена как рН среды, так и присутствием солей желчных кислот и лецитина. В искусственной кишечной жидкости состояния "натощак" (Ρβ88ΙΡ) при рН 6,5 и комнатной температуре растворимость составляет 0,025 мг/мл, и увеличивается приблизительно в 10 раз до 0,232 мг/мл в смеси искусственной желчи и лецитина (8ЮРМ, рН 6,5)из-за увеличенной концентрации солей желчных кислот и лецитина. Аналогичное улучшение растворимости до 0,230 мг/мл наблюдается в искусственной кишечной жидкости "сытого" состояния (Г'е88П;, рН 5), содержащий меньше смеси соли желчной кислоты и лецитина, чем 8ЮРМ. Увеличение растворимости в этой смеси преимущественно относят к ионизационному насыщению молекулы при рН5.
Таблица 20. Растворимость аморфного свободного основания ледипасвира как функция рН при комнатной температуре
Водная среда Растворимость (мг/мл)
Водный, рН 1,6 (НС1) 6,855
Водный, рН2,3 (НС1) 1,096
Водный, рНЗ,1 (НС1) 0,0132
Водный, рН 4,1 (НС1) 0,00011
Водный, рН 5,5 (НС1) 0,00003
Водный, рН 6,2 (не измененный) 0,00003
Водный, рН 7,2 (ΝαΟΗ) 0,00001
ΡαδδΙΡ1 рН = 6,5 0,025
ΡεδδΙΡ2 рН = 5,0 0,230
31ВЬМ3 рН = 6,4 0,232
'Ρί^ΙΓ представляет собой воду с 3 мМ таурохолата натрия и 0,75 мМ лецитина, рН доводили до 6,5 фосфатным буфером, ионную силу доводили до 0,15М с помощью №С1.
21;е88П; представляет собой воду с 15 мМ таурохолата натрия и 3,75 мМ лецитина, рН доводили до 6,5 фосфатным буфером, ионную силу доводили до 0,15М с помощью №С1.
ΆίΒΙΛ! представляет собой воду с 30 мМ гликохолата натрия, 30 мМ гликохенодезоксихолата натрия, 15 мМ гликохенодезоксихолата натрия, 10 мМ таурохолата натрия, 10 мМ таурохенодезоксихолата натрия, 5 мМ тауродезоксихолата натрия, 50 мМ хлорида натрия и 11 мМ лецитина, рН доводили фосфатным буфером до 6,4 и ионную силу доводили до 0,15 М с помощью №С1.
Скорость растворения аморфного свободного основания ледипасвира также была испытана при рН
- 35 029081
3 и 6. При рН 3 растворение формы аморфного свободной основания быстрее, чем у кристаллических свободных оснований и форм ацетоновых сольватов. Тем не менее, при рН 6 все свободные основные формы показывают схожие профили скорости растворения.
Как показано в табл. 21, аморфное свободное основание ледипасвира легко растворимо (> 500 мг/мл) в этаноле и других органических растворителях, таких как пропиленгликоль и РЕО 400. Его растворимость составляет более 200 мг/мл в поверхностно-активных веществах (например, полисорбат 80, Сгешорйог ЕЕ, ЕаЬга§о1) и липидных смесях. Его растворимость в олеиновой и октановой кислотах превышает 500 мг/мл. Растворимость ледипасвира в коротко- цепочечных триглицеридах (8СТ§ (англ. зНоЛейат 1г1д1уеег1бе§), трибутирин) ограничивается 20 мг/мл, и уменьшается до менее чем 1 мг/мл в длинноцепочечных триглицеридах (БСТ§ (англ. 1опд-ейат Шд1уеег1бе8), соевое масло). Он имеет растворимость 25 мг/мл в носителе, выбранном для токсикологических исследований: 45% пропиленгликоля, 15% каприлокапроил макрогол-8 глицеридов (8о1и!о1 Н8 15®) и 40% воды (рН 2,5 с помощью НС1).
Таблица 21. Растворимость форм свободного основания ледипасвира и Ό-тартрата ледипасвира в органических растворителях и наполнителях при комнатной температуре
Растворитель Растворимость (мг/мл)
Аморфное свободное основание Кристаллически й ацетоновый сольват Безводное кристаллическ ое свободное основание Кристаллич еская ϋ-тартратн ая соль
(Ледипасви р) (Ледипасвир-03) (Ледипасвир форма III) (Ледипасви Р-02)
Ацетон 5 5 - <1
Ацетонитрил >500 - - 12
Метанол >500 >500 - 23
95% метанол + 5% вода - - - 19
Этанол >500 >500 >500 4
95% этанол + 5% вода - - - 5
РЕО 400 >500 >500 >500 4
Пропиленгликоль >500 >500 >500 6
Октановая кислота >500 >500 - <1
Олеиновая кислота >500 >500 >500 <1
Полноксил 35 касторовое масло (СгешорНог ЕЕ) >200 - -
Полисорбат 80 (Тхуееп 80) >200 >200 >200 3
Макроголглицериды каприлокапроила (Лабразол) >300 >300 >300 3
Трибутирин 9 - - -
Соевое масло 2 2 2 -
ΚδδΕϋϋδ1 >500 - - 10
1 Κ88ΕΌΌ8: 10% Этанол, 10% РО, 40% Солутол Н8-15, 40% Лабразол
Разбавление неионных поверхностно-активных веществ, как правило, увеличивает растворимость ледипасвира как при рН 2, так и при 5, как показано в табл. 22. Аналогичные эффекты наблюдались с неионными полимерами, хотя и в меньшей степени. Лаурилсульфат натрия (8Б8, англ. 8обшш 1аигу1 §и1Га1е), анионное поверхностно-активное вещество, улучшает растворимость ледипасвира при рН 5. Однако отмечено значительное уменьшение растворимости в присутствии 8Б8 в кислых условиях (рН 2). Это наблюдение согласуется с данными для слабоосновных соединений, которым присуща низкая растворимость в воде, предположительно с образованием нерастворимой эстолатной соли.
- 36 029081
Таблица 22. Растворимость аморфного свободного основания ледипасвира в поверхностноактивных веществах или полимерных наполнителях (0,1% мас./мас.), разбавленных в водной среде при рН 2 и 5 при комнатной температуре
Наполнитель (0,1% масс./масс. в водной среде) Растворимость (мг/мл)
рН 2 рН 5
Нет наполнителя 4,94 0,0001
Лаурилсульфат натрия 0,05 0,243
Лабразол 7,44 -
СгешарНог ЕЬ 9,11 0,0699
Полисорбат 80 9,27 0,0624
Полоксамер 188 7,19 0,0005
НРС (гидроксипропилцеллюлоза) 4,67 0,0001
НРМС (гидроксиметилцеллюлоза) 5,27 0,0003
РУР (повидон) 5,47 0,0004
РУР/УА (коповидон) 6,73 0,0010
Кристаллический ацетоновый сольват ледипасвира (ледипасвир-03)
Ацетоновый сольват ледипасвира (ледипасвир-03) показал аналогичную растворимость в устойчивом состоянии, как и другие формы. Ледипасвир-03 имел самое медленное растворение всех тестируемых форм. Его растворение при рН 6 было неотличимо от растворимости других форм из-за плохой собственной растворимости (<0,1 мкг/мл).
Ледипасвир-03 растворим во многих органических растворителях и фармацевтически приемлемых растворителях, и растворимости сравнимы с теми, которые приведены для аморфного свободного основания ледипасвира, как показано в табл. 21.
Кристаллическое свободное основание ледипасвира (форма III)
Кристаллическое свободное основание ледипасвира Форма III показало растворимость в устойчивом состоянии похожую на растворимость других форм (фиг. 9). Эта форма растворяется медленнее, чем аморфное свободное основание, но быстрее, чем ледипасвир-03. Растворение при рН 6 было неотличимо от растворимости других форм из-за плохой собственной растворимости (<0,1 мкг/мл). Растворимость в более широком диапазоне органических носителей не была исследована, хотя ожидается, что она будет похожа на растворимость других форм свободных оснований.
Кристаллическая Ό-тартратная соль ледипасвира (ледипасвир-02)
Кристаллическая Ό-тартратная соль ледипасвира (ледипасвир-02) показала растворимость в устойчивом состоянии, похожую на растворимость других форм (фиг. 9). Поведение при растворении ледипасвира-02 улучшено по сравнению со всеми формами свободных оснований. При рН 3 ледипасвир-02 показал примерно в 5-10 раз более быструю начальную скорость растворения, чем формы свободных оснований, и количество ледипасвира в растворе через 60 мин примерно удвоилось, по сравнению с аморфной формой. При рН 6 была также очевидна увеличенная скорость растворения. Однако быстрая диссоциация соли при этом значении рН привела к эквивалентным значениям растворимости в других формах в течение нескольких минут.
Ледипасвир-02 не растворяется в различных органических средах, как показано в табл. 21. Максимальная растворимость ледипасвира-02 в любом органическом носителе составляет 20 мг/мл в метаноле; это ограничивает использование ледипасвира-02 в растворяемых композициях или процессах, которые требуют растворения в органических средах.
Ледипасвир имеет низкую растворимость в воде и высокую проницаемость, и считается соединением 2 класса БКС. Данные, представленные в этом пример, показывают, что в воде все формы ледипасвира: аморфное свободное основание, ацетоновый сольват кристаллического свободного основания (ледипасвир-03), кристаллическое безводное свободное основание (форма III) и кристаллическая Ό-тартратная соль (ледипасвир-02), преобразоваются в аморфное свободное основание, и в устойчивом состоянии имеют схожие растворимости в воде. Растворимость ледипасвира в воде составляет менее 0,1 мкг/мл в его нейтральной форме (рН > 5), но существенно увеличивается в кислых условиях из-за протонирования двух основных фрагментов. Скорость водного растворения аморфного свободного основания ледипасвира быстрее, чем у кристаллических форм свободного основания. Тем не менее, все свободные основные формы имеют более медленные скорости растворения, чем кристаллическая Ό-тартратная соль (ледипасвир-02). Ледипасвир-02 также показывает улучшенную смачиваемость в водной среде. Формы свободных оснований ледипасвира, кристаллические и аморфные, хорошо растворимы в диапазоне совместных растворителей и поверхностно-активных веществ. В противоположность этому, ледипасвир-02 плохо растворим в органических наполнителях, и это свойство потенциально ограничивает его полезность.
Аморфного свободное основание ледипасвира используется в Фазе 1 клинических исследований, но производство лекарственного вещества было определено как критическое ограничение этой формы. Затем кристаллическая Ό-тартратная соль ледипасвира (ледипасвир-02) была определена как часть более
- 37 029081
обширной соли и формировала экран и была использована в этапе 2, однако плохая растворимость в органических наполнителях ограничивает ее полезность в необщепринятых составах. Кристаллический ацетоновый сольват ледипасвира (ледипасвир-03) используется для разработки состава дисперсии, высушенной распылением, для поддержки будущих клинических исследований из-за его растворимости в органических растворителях и наполнителях по отношению к кристаллической Ό-тартратной соли ледипасвира и улучшенной технологичности по сравнению с другими формами свободных оснований.
Пример 9. Эффективность комбинированного препарата с фиксированными дозами софосбувира и ледипасвира с рибавирином и без рибавирина у пациентов с инфекциями ВГС
Пациентов с инфекциями ВГС лечили комбинированным препаратам с фиксированными дозами софосбувира и ледипасвира, с рибавирином и без него. Пациенты, включенные в исследования, включают пациентов (не цирротических), ранее не получавших лечение от ВГС, также пациентов, у которых наблюдалась недостаточность ингибитора протеазы, и пациентов с нулевым ответом (с циррозом и без него), т.е. ранее лечившиеся от ВГС, но не реагировавшие на лечение. Не получавших ранее лечения пациентов лечили в течение 6, 8 и 12 недель и пациенты с нулевой реакцией получали лечение в течение 12 недель.
Исследование 1
1- я группа людей из 1-го исследования включала ранее не лечившихся пациентов с генотипом-1 без цирроза. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 на три группы для получения 1) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир в течение 8 недель, 2) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир с рибавирином в течение 8 недель, или 3) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир в течение 12 недель (фиг. 10).
2- я группа людей из 1-го исследования включала получавших лечение ингибитором протеазы пациентов с генотипом-1 (до безуспешного лечения ингибитором протеазы 50% из которых имели компенсированный цирроз). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 12 недель: 1) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир или 2) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир с рибавирином (фиг. 10). В 2-й группе пациенты не должны были прекращать курс предварительного лечения из-за побочных эффектов.
В исследовании 1 использовался широкий критерий включения, а именно не было верхнего предела возраста или ИМТ. Тромбоциты > 50000/мм3. Демография исследования 1 приведена ниже в табл. 23.
Таблица 23. Демография
Фиксированная доза ЗОР/ледипасвир Комбинация ± рибавирин (Группа 1 и 2) N = 100
Средний возраст, у (диапазон) 50(21-73)
Мужчины, η (%) 66 (66)
Чернокожие, η (%) 9(9)
Латино, η (%) 40 (40)
2 Средний ИМТ, кг/м (диапазон) 29,9 (18-48)
Ш28В СС, η (%) 15(15)
ОТ 1а,п(%) 87 (87)
Средний исходный РНК ВГС, 1ο§ιθ МЕ/мл (диапазон) 6,1 (3,7-7,2)
Группа 2 (N=40)
Цирроз, η (%) 22/40 (55)
3 Среднее количество тромбоцитов (х10 /мкл) 107
Средней альбумин (г/дл) 3,8
Из 100 пациентов, включенных в исследование 1, 97% достигли устойчивого вирусологического ответа. Из неудач, рецидив имели два пациента (по одному из группы 1 (то есть 8ОР/ледипасвир х 8 недель) и один из группы 4 (т.е. 8ОР/ледипасвир х 12 недель), и один пациент выбыл из наблюдения из группы 3 (т.е. 8ОР/ледипасвир х 12 недель). Тем не менее, пациент, выбывший из наблюдения, достиг УВО на 8 неделе и отказался от дальнейшего посещения.
В группе 1 исследования 1 (то есть пациенты, не получавшие ранее лечения, без цирроза) 58 из 60 пациентов, получавших лечение в течение 8 или 12 недель, достигли УВО. В группе 2 исследования 1 (то есть пациенты, получавшие ранее лечение, которое было безуспешным по ингибитору протеазы) 39 из 40 пациентов, получавших лечение в течение 12 недель, достигли УВО12. 21 из 21 пациента с циррозом достигли УВО12 (фиг. 11)
В исследовании 1 семь из девяти пациентов с вариантами, ассоциирующимися с устойчивостью Ν85Α (англ. КАУ, Кез1з1апсе Аззос1а1еб Уапап1з), достигли устойчивого вирусологического ответа. Кроме того, все пациенты с вариантами, ассоциирующимися с устойчивостью Ν83/4Α, достигли устойчивого вирусологического ответа. Интересно, что мутация 8282Т и несколько вариантов, ассоциирующихся с
- 38 029081
устойчивостью Ж5А, были обнаружены при рецидиве у пациента, который выбыл из группы 1 (табл. 24). Общая безопасность и разбивка по побочным эффектам приведены в табл. 25 и 26 соответственно.
Таблица 24. Анализ сопротивления
Фиксированная доза 8ОР/ледипасвир Комбинация ± рибавирин
Ν85ΑΚΑνδ, п% 9/100(9)
Ν83/4ΑΚΑΥ5, п% 29/40 (73)*
* количество пациентов в группе 2 с предварительным воздействием ингибитора протеазы Таблица 25. Общая безопасность
Пациенты, η (%) Комбинированный препарат с фиксированной дозой δΟΡ/ледипасвир N=58 Комбинированный препарат с фиксированной дозой δΟΡ/ледипасвир + рибавирин (N=42)
Общая безопасность Побочные эффекты 24 (41%) 24 (57%)
Побочные эффекты 34 степени 0 6 (14%)
Серьезные побочные эффекты 2* (3%) 2** (5%)
Прекращение лечения из-за побочных эффектов 0 0
Лабораторные отклонения Лабораторные отклонения 3-4 степени: 4 (7%) 6 (14%)
Гемоглобин <10 г/дл 0 8 (19%)
Гемоглобин <8,5 г/дл 0 2 (5%)
* язвенная болезнь, компрессионный перелом позвоночника
* * психическое расстройство, суицидальные мысли
Таблица 26. Побочные эффекты (> 5% пациентов в целом)
Предпочтительный период, η (%) Комбинированный препарат с фиксированной дозой δΟΡ/ледипасвир N=58 Комбинированный препарат с фиксированной дозой δΟΡ/ледипасвир + рибавирин (N=42)
Любые побочные эффекты 24 (41%) 24 (57%)
Тошнота 3 (5%) 6 (14%)
Анемия 0 8 (19%)
Инфекция верхних дыхательных путей 4 (7%) 4 (10%)
Головная боль 3 (5%) 4 (10%)
Исследование 2
В исследовании 2 пациентов, ранее не получавших лечения, получавших комбинированный препарат с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира с рибавирином и пациентов с нулевым ответом, всех из которых имели цирроз, рандомизировали для получения в течение двенадцати недель: 1) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир или 2) комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир с рибавирином
Результаты
Из 144 пациентов, получавших лечение в исследованиях 1 и 2, 136 из 144 (94%) достигли УВО через четыре недели после лечения. Из 85 пациентов, не получавших лечения ранее, в этих двух исследованиях, трем из 25 пациентов не удалось достичь УВО после 6 недель комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира с рибавирином, тогда как 100% (60/60) пациентов достигли УВО после 8 или 12 недель комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира с рибавирином и без рибавирина. Из 59 пациентов, проходивших лечение в этих двух исследованиях, три больных циррозом пациента имели рецидив после получения в течение 12 недель комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира без рибавирина. С другой стороны, никаких вирусологические проблем не наблюдались в группах лечения комбинированным препаратом с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира с рибавирином, но два пациента из этих групп выбыли из последующего наблюдения. Комбинированный препарат с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира с рибавирином и без рибавирина переносится хорошо, с несколькими серьезными побочными эффектами и минимальными побочными эффектами.
- 39 029081
Выводы
Комбинированный препарат с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвир +/-рибавирин можно назначать всего на 8 недель для пациентов, не-больных циррозом и не получавших лечения ранее. Пациенты, получавшие лечение ранее, даже пациенты с циррозом, добились высоких темпов УВО при 12 неделях комбинированного препарата с фиксированными дозами 8ОР/ледипасвира с рибавирином и без рибавирина.
Пример 10. Эффективность многократной комбинированной терапии ВГС у хронически инфицированных гепатитом С пациентов
Для оценки безопасности, переносимости и эффективности от 4 до 12 недель 8ОР с ледипасвиром, отдельно или в комбинации с соединением Е и/или соединением I у пациентов с ВГС, пациенты с ВГС были дозированы как показано в табл. 27.
Таблица 27. Дозирование
Группа Лечение Дозирование Описание пациента
Группа А 12 недель δΟΡ/ледипасвира δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) вводили перорально в течение 12 недель Пациенты (п = 20), моноинфицированные ВГС генотипа 1, не получавшие ранее лечения от ВГС
Группа В 6 недель δΟΡ/ледипасвир/С оединение Е δΟΡ с ледипасвир(400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) в комбинации с Соединением Е (500 мг раз в сутки) в течение 6 недель Пациенты (п = 20), моноинфицированные ВГС генотипа 1, не получавшие ранее лечения от ВГС
Группа С 6 недель δΟΡ/ледипасвир/С оединение 1 δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) в комбинации с Соединением 1 (80 мг раз в сутки) в течение 6 недель. Пациенты (п = 20), моноинфицированные ВГС генотипа 1, не получавшие ранее лечения от ВГС
Группа ϋ 12 недель δΟΡ/ледипасвира δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) вводили перорально в течение 12 недель Пациенты (п=до 25), моноинфицированные ВГС генотипа 1, получавшие ранее лечение в группах В, С, Р, О или Н данного исследования или аналогичного исследования
Группа Е 12 недель δΟΡ/ледипасвира δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) вводили перорально в течение 12 недель Пациенты (п = 20), моноинфицированные ВГС генотипа 4, не получавшие ранее лечения от ВГС или получавшие лечение ранее
Группа Г 6 недель δΟΡ/ледипасвир/С оединение 1 δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) в комбинации с Соединением 1 (80 мг раз в сутки) в течение 6 недель. Пациенты (п = 50), моноинфицированные ВГС генотипа 1, с запущенным заболеванием печени, не получавшие ранее лечения от ВГС (п=25) или получавшие лечение ранее (п=25)
Группа О 4 недель δΟΡ/ледипасвир/С оединение 1 δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) в комбинации с Соединением 1 (80 мг раз в сутки) в течение 6 недель. Пациенты (п = 25), моноинфицированные ВГС генотипа 1, не получавшие ранее лечения от ВГС, заболевание печени 0-2 степени
Группа Н 4 недель δΟΡ/ледипасвир/С оединение Ι/Соединение Е δΟΡ с ледипасвиром (400 мг /90 мг соответственно один раз в сутки в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами) в комбинации с Соединением 1 (80 мг раз в сутки) и Соединение Е (250 мг раз в сутки) в течение 4 недель Пациенты (п = 25), моноинфицированные ВГС генотипа 1, не получавшие ранее лечения от ВГС, заболевание печени 0-2 степени
Основная совокупность анализов для анализа безопасности включает пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата. При лечении данные будут проанализированы и
- 40 029081
определены как данные, полученные начиная с первой дозы исследуемого препарата по дату последней дозы исследуемого препарата плюс 30 дней. Пациенты, которые получили исследуемый препарат, отличающийся от того, который был им назначен, проанализированы в соответствии с полученным исследуемым препаратом.
Совокупность анализов для анализа противовирусной активности включает пациентов, которые были привлечены в исследование и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.
Совокупность фармакокинетического анализа включает всех пациентов, которые участвовали в исследованиях и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.
Пациенту начинали исследуемое лечение после подтверждения годности на день 0 и после того, как он в полной мере проинформирован об остальном исследовании, а затем подписания конкретного согласия для группы лечения (если этого не сделано ранее). Кровь извлекали для вирусной нагрузки ВГС, уровней исследуемого препарата, уровней липидов для исследования, если она уже не извлечена во время скрининга, иммунологических исследований, а также для хранения перед введением дозы в рамках согласия на скрининг. Тест на беременность сделан для женщин, способных иметь детей, и тест на беременность должен быть отрицательным на день 0 до дозирования исследуемых препаратов. Пациентов можно попросить заполнить базовый опросник соблюдения предписанного режима терапии и электронную крышку бутылки для таблеток, которая фиксирует открытия бутылки с таблетками, крышки размещены на всех бутылках с исследуемыми препаратами. По мере необходимости оказывается помощь в заполнении анкеты. Пациенты в группах В и Н также снабжены дневниками на день 0, 2-ю неделю, 4-ю неделю (только группа В), в которых можно записывать побочные желудочно-кишечные эффекты.
По прибытии в клинику для плановых посещений для исследования пациенты получают свои основные физиологические показатели, женщины проходят тест на беременность (при необходимости в соответствии с графиком и способностью иметь детей), осуществляются клинико-лабораторные заборы, пересматриваются ограничения для исследования.
При каждом запланированном посещении для исследования (не включая день 1, 3, 5, 10, 2-ю неделю, 3-ю неделю, 6-ю неделю (не применимо для группы Ρ, Ο или Н) или после лечения недели 2 и 8 только для заборов анализов), пациентов спрашивают об их состоянии здоровья и использовании любых сопутствующих лекарств с момента предыдущего посещения для исследования. Их также опрашивают о побочных эффектах и соблюдении ими ограничений исследования. Определение физиологических показателей, массы и проведение обследования осуществляли в соответствии с процедурой исследования. Полный список процедур исследования и лабораторных анализов отображен ниже в Графике тестов. Кроме того, пациенты могут нанести внеплановые визиты в случае побочного эффекта 3 и 4 степени или любого неожиданного побочного эффекта или возможного отравления.
Пациентов можно попросить заполнить опросник последующего соблюдения предписанного режима терапии и можно записать открывание электронной крышки бутылки с таблетками на 7-й день (группа А), 4-ую неделю (группа А), 6-ую неделю (группы В и С), 8-ую неделю (группа А), и 12-ую неделю (группа А). По мере необходимости оказывается помощь в заполнении анкеты.
Пациентам из групп В и Н предложено принести свои дневники побочных эффектов во время посещений на 2, 4, 6 неделе (только В).
Некоторые из посещений имеют небольшую степень гибкости в отношении того, когда они должны произойти. Посещения, происходящие в течение интервала, когда пациент получает исследуемый препарат, имеют ограниченную степень гибкости, так как они происходят так часто, что пропущенное в этот период посещение можно считать упущенным посещением. Период времени для графика посещений показан в табл. 28.
- 41 029081
Таблица 28. Период времени для графика посещения
Для 12-недельного режима, группа А:
Дни 0, 1, 3 (Без окна) Дни 5, 7, 10, 14 (+/- 2 дня) Недели 3, 4, 6 (+/- 3 дня) Недели 8, 12 (+/- 5 дней) Опциональное исследование биопсии печени, 12-ая неделя (+/14 дней)
Для 6-недельного режима, группа А:
Дни 0, 1, 3 (Без окна) Дни 5, 7, 10, 14 (+/- 2 дня) Недели 3, 4, 6 (+/- 3 дня) Опциональное исследование биопсии печени, 6-ая неделя (+/-14 дней)
Для 12-недельного режима, группы ϋ и Е:
День 0 (Без окна) Неделя 4(+/-3 дней) Недели 8, 12 (+/- 7 дней)
Для 6-недельного режима, группа Р:
День 0 (Без окна) Недели 2, 4 (+/- 3 дня) Неделя 6(+/-5 дней) Опциональное исследование биопсии печени, 6-ая неделя (+/-14 дней)
Для 4-недельного режима, группы Си Н:
День 0 (Без окна) День 7(+/-2 дня)только группа Н Недели 2, 4(+/-3 дня) Опциональное исследование биопсии печени, 4-ая неделя (+/-14 дней)
Во время посещения на 4-ой неделе может быть получена РНК ВГС, чтобы определить, выполнен ли критерий, останавливающий лечение, основанный на вирусологическом ответе. Пациенты, которые за это время не достигли падения РНК ВГС > 2 1од 10 (если > 2 1од не ниже ЬЬОР) должна быть отстранены от терапии, если обзор Р1/ЬА1/медицинский наблюдатель, назначенный спонсором, не принимает иного решения (см. 9.3.1).
В конце периода лечения, как это определено основной группой, пациенты могут прекратить дозирование ЗОЕ и ледипасвира, соединения Е, и/или соединения I. Кроме того, если пациент прекращает участие до завершения предварительного заданной длительности исследуемого препарата, оценка окончания лечения может быть осуществлена в любое завершающее лечение посещение. В это время, для исследовательских целей, до 10 пациентам в каждой группе исследования может быть выполнено дополнительное обследование биопсии печени. Дополнительные данные биопсии печени служат для изучения последовательности РНК ВГС печени. В случае, если пациенты проходят дополнительное исследование биопсии печени, они могут пройти лабораторные тесты безопасности, завершенные до процедуры, и ренгенографию в соответствии с медицинскими показаниями. Пациенты, которые имеют ВГС УЕ < ББОР, могут быть проинформированы о том, как предотвратить повторное заражение ВГС.
Во время посещения на 12-ой неделе после окончания лечения все пациенты могут быть оценены на предмет устойчивого вирусологического ответа. Пациенты, которые имеют ВГС УЕ- < ББОЭ, могут быть проинформированы о том, как предотвратить повторное заражение ВГС.
После отмены исследуемого препарата пациенты могут наблюдаться через 2, 4, 8, 12, 24, 36 и 48 недель после окончания лечения. По мере необходимости при каждым посещении может быть проведено исследование сыворотки крови на наличие беременности. Неделя 2 и 8 после окончания лечения может включать в себя лишь сбор анализов.
Субъекты (п = 18) получили разовые дозы софосбувира (400 мг) отдельно или в комбинации с соединением Е (500 мг ежедневно) в условиях сытого желудка. Предварительные результаты ФК для комбинации софосбувира с соединением Е представлены в табл. 29 и демонстрируют отсутствие клинически значимого взаимодействия между софосбувиром и соединением Е.
- 42 029081
Таблица 29. Фармакокинетические данные для ЗОЕ, соединения Е и ледипасвира отдельно и при совместном введении
8ОГ (п=18)
Среднее 8ОГ 8ОГ + Соединение Е %СМК (90%С1)
АиСшг (нг.час/мл) 921 (61,2) 1150 (40,2) 135 (116, 159)
8ОР + Соединение Е + ледипасвир %СМК (90%С1)
2560 (42,9) 297 (253, 348)
АИСцз, (нг.час/мл) 908 (62,2) 8ОГ + Соединение Е %СМК (90%С1)
П40 (41,4) 135 (115, 159)
8ОГ + Соединение Е + ледипасвир %СМК (90%С1)
2550 (43,1) 301 (255, 354)
Стах (НГ/МЛ) 515 (78,3) 8ОГ + Соединение Е %СМК (90%С1)
587 (51,1) 130 (97,1, 175)
8ОГ + Соединение Е + ледипасвир %СМК (90%С1)
1260 (55,1) 283 (219, 366)
Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было раскрыто конкретным образом с помощью предпочтительных вариантов и необязательных признаков, специалистами в данной области техники могут быть сделаны модификации, улучшения и вариации изобретений, воплощенных в настоящем документе, и такие модификации, улучшения и вариации считаются входящими в объем данного изобретения. Материалы, способы и примеры, приведенные здесь, представляющие предпочтительные варианты, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Изобретение в данном документе было описано в широком и в общем смысле. Каждый из более узких видов и подгрупп, входящих в общее раскрытие настоящего изобретения, также составляет часть настоящего изобретения. Это включает в себя общее описание изобретения с ограничением или отрицательным ограничением, устраняющими любой пункт формулы изобретения, вне зависимости от того, является ли исключенный материал специально приведенным в настоящем документе.
Кроме того, если признаки или аспекты изобретения описаны в виде групп Маркуша, специалистам в данной области техники будет понятно, что тем самым изобретение также описано для любого отдельного представителя или подгруппы представителей группы Маркуша.
Все публикации, патентные заявки, патенты и другие источники, упомянутые в настоящем описании, специально включены посредством ссылок в полном объеме в той же степени, как если бы каждый из указанных источников был включен посредством отдельной ссылки. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, имеет решающую силу.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Таблетка, включающая фармацевтическую композицию, содержащую:
    а) от примерно 10 до примерно 25% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, диспергированный в полимерной матрице, образованной коповидоном, где массовое соотношение ледипасвира к коповидону в твердой дисперсии составляет примерно 1:1 и где по меньшей мере 95% ледипасвира находится в аморфной форме и имеет формулу
    Ь) от примерно 35 до примерно 45% мас./мас. софосбувира, где по меньшей мере 95% софосбувира находится в кристаллической форме, где кристаллический софосбувир характеризуется сигналами порошковой рентгеновской дифракции в 2Θ (° ± 0.2Θ) примерно при 6,1 и 12,7 и имеет формулу
    с) от примерно 5,0 до примерно 25% мас./мас. моногидрата лактозы;
    ά) от примерно 5,0 до примерно 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы;
    - 43 029081
    е) от примерно 1,0 до примерно 10% мас./мас. кроскармеллозы натрия;
    ί) от примерно 0,5 до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и
    д) от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. стеарата магния.
  2. 2. Таблетка по п.1, содержащая примерно 40% мас./мас. софосбувира.
  3. 3. Таблетка по любому из пп.1 или 2, содержащая примерно 18% мас./мас. указанной твердой дисперсии.
  4. 4. Таблетка, включающая фармацевтическую композицию, содержащую:
    а) примерно 18% мас./мас. твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, диспергированный в полимерной матрице, образованной коповидоном, где массовое отношение ледипасвира к коповидону в твердой дисперсии составляет примерно 1:1 и где по меньшей мере 95% ледипасвира находится в аморфной форме и имеет формулу
    Ь) примерно 40% мас./мас. софосбувира, где по меньшей мере 95% софосбувира находится в кристаллической форме, где кристаллический софосбувир характеризуется сигналами порошковой рентгеновской дифракции в 2θ (° ± 0.2Θ) примерно при 6,1 и 12,7 и имеет формулу
    с) примерно 16,5% мас./мас. моногидрата лактозы; ά) примерно 18,0% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы; е) примерно 5,0% мас./мас. кроскармеллозы натрия;
    ί) примерно 1,0% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и д) примерно 1,5% мас./мас. стеарата магния.
  5. 5. Таблетка по п.1, содержащая от примерно 50 до примерно 130 мг ледипасвира и от примерно 300 до примерно 600 мг софосбувира.
  6. 6. Таблетка, включающая фармацевтическую композицию, содержащую:
    а) примерно 180 мг твердой дисперсии, содержащей ледипасвир, диспергированный в полимерной матрице, образованной коповидоном, где массовое соотношение ледипасвира к коповидону в твердой дисперсии составляет примерно 1:1 и где по меньшей мере 95% ледипасвира находится в аморфной форме и имеет формулу
    Ь) примерно 400 мг мас./мас. софосбувира, где по меньшей мере 95% софосбувира находится в кристаллической форме, где кристаллический софосбувир характеризуется сигналами порошковой рентгеновской дифракции в 2θ (° ± 0.2Θ) примерно при 6,1 и 12,7 и имеет формулу
    с) примерно 165 мг моногидрата лактозы;
    ά) примерно 180 мг микрокристаллической целлюлозы;
    е) примерно 50 мг кроскармеллозы натрия;
    ί) примерно 10 мг коллоидного диоксида кремния и
    д) примерно 15 мг стеарата магния.
  7. 7. Таблетка по любому из пп.5 или 6, дополнительно содержащая пленочное покрытие.
  8. 8. Таблетка по любому из пп.1-7 для лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С.
    - 44 029081
  9. 9. Способ лечения вируса гепатита С, в котором фармацевтическую композицию применяют в течение примерно 24 недель или менее.
  10. 10. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют в течение 12 недель или менее.
  11. 11. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют в течение 8 недель или менее.
  12. 12. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют в течение 6 недель или менее.
  13. 13. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют ежедневно 1 раз в день в течение примерно 12 недель или менее и где вирус гепатита С имеет генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  14. 14. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют ежедневно 1 раз в день в течение примерно 8 недель или менее и где вирус гепатита С имеет генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  15. 15. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют ежедневно 1 раз в день в течение примерно 6 недель или менее и где вирус гепатита С имеет генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  16. 16. Способ по п.13, где вирус гепатита С имеет генотип 1а или 1Ь.
  17. 17. Способ по п.14, где вирус гепатита С имеет генотип 1а или 1Ь.
  18. 18. Способ по п.15, где вирус гепатита С имеет генотип 1а или 1Ь.
  19. 19. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют ежедневно 1 раз в день в течение примерно 12 недель и где вирус гепатита С имеет генотип 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 2с, 2ά, 3 а, 3Ь, 3 с, 3ά, 3е, 3£, 4а, 4Ь, 4с, 4ά, 4е, 4£, 4д, 41к 4ι, 5а или 6а.
  20. 20. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют ежедневно 1 раз в день в течение примерно 8 недель и где вирус гепатита С имеет генотип 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 2с, 2ά, 3 а, 3Ь, 3 с, 3ά, 3е, 3£, 4а, 4Ь, 4с, 4ά, 4е, 4£, 4д, 41к 4ι, 5а или 6а.
  21. 21. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют одновременно с рибавирином.
  22. 22. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют для пациента, не применяющего лечение интерфероном.
  23. 23. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют для пациента, не применяющего лечение рибавирином.
  24. 24. Способ по п.23, в котором фармацевтическую композицию применяют для пациента не применяющего лечение интерфероном.
  25. 25. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию применяют одновременно с симепревиром.
    - 45 029081
EA201490806A 2013-01-31 2014-01-30 Комбинированный состав двух противовирусных соединений EA029081B9 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361759320P 2013-01-31 2013-01-31
US201361772292P 2013-03-04 2013-03-04
US201361828899P 2013-05-30 2013-05-30
US201361870729P 2013-08-27 2013-08-27
US201361897793P 2013-10-30 2013-10-30
US201361907332P 2013-11-21 2013-11-21
PCT/US2014/013953 WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-01-30 Combination formulation of two antiviral compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201490806A1 EA201490806A1 (ru) 2015-01-30
EA029081B1 true EA029081B1 (ru) 2018-02-28
EA029081B9 EA029081B9 (ru) 2018-09-28

Family

ID=50102269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490806A EA029081B9 (ru) 2013-01-31 2014-01-30 Комбинированный состав двух противовирусных соединений

Country Status (33)

Country Link
US (5) US20140212491A1 (ru)
EP (2) EP2950786B1 (ru)
JP (3) JP2015508418A (ru)
KR (4) KR20200060782A (ru)
CN (2) CN104144682A (ru)
AU (4) AU2014202687A1 (ru)
BR (1) BR112014011938B1 (ru)
CA (1) CA2852867C (ru)
CL (1) CL2015002164A1 (ru)
CY (1) CY1122718T1 (ru)
DK (1) DK2950786T3 (ru)
EA (1) EA029081B9 (ru)
EC (1) ECSP15037311A (ru)
ES (1) ES2771458T3 (ru)
HK (1) HK1219869A1 (ru)
HR (1) HRP20200138T1 (ru)
HU (1) HUE047777T2 (ru)
IL (1) IL233419B (ru)
LT (1) LT2950786T (ru)
MD (1) MD4595B1 (ru)
MX (1) MX351816B (ru)
MY (1) MY172166A (ru)
NZ (2) NZ625087A (ru)
PE (1) PE20151778A1 (ru)
PH (1) PH12015501710A1 (ru)
PL (1) PL2950786T3 (ru)
PT (1) PT2950786T (ru)
SG (2) SG10201706949VA (ru)
SI (1) SI2950786T1 (ru)
TW (3) TWI626047B (ru)
UA (1) UA118256C2 (ru)
UY (1) UY35299A (ru)
WO (1) WO2014120981A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03009B (me) 2011-09-16 2018-10-20 Gilead Pharmasset Llc Metode za lecenje hcv-a
US8969588B2 (en) 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
EA029081B9 (ru) 2013-01-31 2018-09-28 Джилид Фармассет Ллс Комбинированный состав двух противовирусных соединений
US20140249101A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-04 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus infection
AU2014311827B2 (en) 2013-08-27 2017-09-14 Gilead Sciences, Inc. Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015084741A2 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
WO2015132321A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir
CA2988393C (en) 2014-06-13 2023-08-22 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
WO2016023906A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag A crystalline form of sofosbuvir
WO2016038542A2 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2016055576A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Sandoz Ag High drug load tablets comprising sofosbuvir
CN106188195B (zh) * 2014-11-07 2019-03-08 南京旗昌医药科技有限公司 索氟布韦的晶型h4及其制备方法
CN104546886A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 安徽一灵药业有限公司 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法
CN104530016A (zh) * 2014-12-25 2015-04-22 上海泓博智源医药技术有限公司 一种雷迪帕韦的制备方法及其中间体
CN104569276B (zh) * 2014-12-25 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 一种用hplc测定索氟布韦片有关物质的方法
CN104586802B (zh) * 2015-02-02 2018-01-16 长春海悦药业股份有限公司 一种含有索菲布韦的药物组合物
US20180008624A1 (en) 2015-02-13 2018-01-11 Sandoz Ag Pharmaceutical Compositions Comprising Ledipasvir And Sofosbuvir
IL302877A (en) 2015-03-06 2023-07-01 Atea Pharmaceuticals Inc Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus
WO2016145269A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms ledipasvir and processes for preparation of ledipasvir
CN104840964B (zh) * 2015-05-07 2018-01-16 南京正大天晴制药有限公司 一种稳定的索氟布韦药物组合物及其制备方法
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
CN104906062B (zh) * 2015-06-30 2018-05-25 浙江天顺生物科技有限公司 一种索非布韦的片剂及其制备方法
CN104961733B (zh) * 2015-07-06 2019-04-09 上海众强药业有限公司 雷迪帕韦晶型及其制备方法
CA3000951A1 (en) * 2015-10-20 2017-04-27 Emory University Response-guided hcv therapy
WO2017072714A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Lupin Limited Stable ledipasvir premix and process of preparation thereof
SG11201809893WA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
SI3512863T1 (sl) 2016-09-07 2022-04-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituirani-N6-substituirani purinski nukleotidi za zdravljenje virusa RNA
TR201617448A2 (tr) * 2016-11-29 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler
CN108125915A (zh) * 2016-12-01 2018-06-08 北京万生药业有限责任公司 一种索非布韦雷迪帕韦复方制剂
CN106699740A (zh) * 2016-12-26 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
CN106619535A (zh) * 2017-01-11 2017-05-10 山西医科大学 一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及口服制剂
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
CN107041873B (zh) * 2017-02-17 2020-02-28 杭州青玥医药科技有限公司 索氟布韦包衣片剂的制备方法
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CN108670955A (zh) * 2018-05-28 2018-10-19 南京友杰医药科技有限公司 一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法
WO2020117966A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active drug combination for treatment of hepatitis c virus
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN112587489A (zh) * 2020-12-17 2021-04-02 四川大学 一种治疗丙肝的复方制剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011156757A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv

Family Cites Families (344)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5538848A (en) 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
PT806956E (pt) 1995-02-01 2003-01-31 Resprotect Gmbh Utilizacao de nucleosidos 5-substituidos para a inibicao de formacao de resistencia no tratamento com citostaticos
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
AU738170B2 (en) 1996-10-16 2001-09-13 Icn Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof
EP0961775B1 (en) 1996-10-16 2004-07-14 ICN Pharmaceuticals, Inc. Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
ATE206618T1 (de) 1997-09-21 2001-10-15 Schering Corp Kombinationstherapie zur entfernung von nachweisbarer hcv-rns in patienten mit chronischer hepatitis c-infektion
US6201262B1 (en) 1997-10-07 2001-03-13 Cree, Inc. Group III nitride photonic devices on silicon carbide substrates with conductive buffer interlay structure
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
EP1167972B1 (en) 1998-01-23 2017-03-08 Kiadis Pharma Intellectual Property B.V. Enzyme catalyzed therapeutic agents
EP2390257A1 (en) 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
CA2326535A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
TWI277424B (en) 1998-05-15 2007-04-01 Schering Corp Combination therapy for eradicating detectable NCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
KR20010052622A (ko) 1998-06-08 2001-06-25 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 만성 씨형 간염을 치료하기 위한 폴리에틸렌글리콜-인터페론-알파 및 리바비린의 용도
GB9816358D0 (en) 1998-07-27 1998-09-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Enzyme inhibitors
KR100634342B1 (ko) 1998-08-10 2006-10-16 이데닉스(케이만)리미티드 B형 간염의 치료용 β-L-2'-데옥시-뉴클레오시드
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
CA2354536A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
AU775601B2 (en) 1999-07-22 2004-08-05 Celmed Oncology (Usa) Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
US7388370B2 (en) 2005-07-29 2008-06-17 Automotive Systems Laboratory Systems, Inc. Magnetic crash sensor
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
PL364995A1 (en) 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
KR100974917B1 (ko) 2000-04-13 2010-08-09 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
US6924270B2 (en) 2000-04-20 2005-08-02 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
EA005890B1 (ru) 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
KR100749160B1 (ko) 2000-07-21 2007-08-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물의 제조방법
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
DE10046541A1 (de) 2000-09-19 2002-03-28 Knoll Ag Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
KR100828453B1 (ko) 2001-01-22 2008-05-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｒｎａ 의존성 ｒｎａ 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US20050009775A1 (en) 2001-06-21 2005-01-13 Howes Peter David Nucleoside compounds in hcv
JP4455056B2 (ja) 2001-07-11 2010-04-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 架橋二環式セリンプロテアーゼ阻害剤
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
EP1569652A4 (en) 2001-12-14 2008-07-02 Pharmasset Inc NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003055896A2 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
RU2278659C9 (ru) 2002-02-01 2007-02-20 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения гомогенных, высушенных распылением твердых аморфных дисперсий лекарственного средства с использованием модифицированной установки сушки распылением
EP1469830A2 (en) 2002-02-01 2004-10-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JP2005527499A (ja) 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US7285658B2 (en) 2002-02-28 2007-10-23 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
US20070004669A1 (en) 2002-06-21 2007-01-04 Carroll Steven S Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003269892A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
JP2005533824A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
JP2005531638A (ja) 2002-07-01 2005-10-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｈｃｖｎｓ５ｂポリメラーゼ阻害剤
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
MXPA05000020A (es) 2002-07-01 2005-12-05 Pharmacia & Upjohn Co Llc Inhibidores de polimerasa ns5b de la infeccion del virus de la hepatitis c (hcv).
CA2490666A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572709A3 (en) 2002-07-24 2005-11-23 PTC Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004011478A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
JP4173861B2 (ja) 2002-09-13 2008-10-29 イデニクス（ケイマン）リミテツド 耐性ＨＢＶ菌株の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシド及び併用療法
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2504344A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003290597A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
MXPA05005192A (es) 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
AU2004233989A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
MXPA06002198A (es) 2003-08-27 2007-08-14 Biota Scient Management Nucleosidos o nucleotidos triciclicos novedosos como agentes terapeuticos.
US20050119189A1 (en) 2003-09-18 2005-06-02 Cottrell Kevin M. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US20050082144A1 (en) 2003-10-14 2005-04-21 Maupin Daniel D. High speed food product peeling or cleaning machine and method
PT1677827E (pt) 2003-10-27 2009-03-13 Vertex Pharma Associações para o tratamento do vhc
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
WO2005082144A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
EP2423327B1 (en) 2004-05-07 2014-01-08 Celera Corporation Genetic polymorphism associated with liver fibrosis methods of detection and uses thereof
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
CA2568735A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
WO2005121634A1 (ja) 2004-06-08 2005-12-22 Tokyo Gas Co., Ltd. ガス吸着容器
TWI389688B (zh) 2004-06-08 2013-03-21 Vertex Pharma Vx-950之形態與調配物及其製備方法與用途
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
BRPI0512360A (pt) 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
WO2006012078A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
NZ552927A (en) 2004-07-21 2010-05-28 Pharmasset Inc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006110157A2 (en) 2004-07-27 2006-10-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
JP2008510748A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４’−アジド−ヌクレオシド
SG137868A1 (en) 2004-08-23 2007-12-28 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compounds
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
FR2875409B1 (fr) 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
JP2008514639A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルスの感染症を治療するための方法及び組成物
AR052771A1 (es) 2004-09-30 2007-04-04 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas biciclicas inhibidoras del vhc
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP1814561A4 (en) 2004-10-29 2012-12-19 Biocryst Pharm Inc THEROPUTICAL FUROPYRIMIDINES AND THIENOPYRIMIDINES
US20060110724A1 (en) 2004-11-19 2006-05-25 Burkhardt William Iii Quantitative real-time assay for noroviruses and enteroviruses with built in quality control standard
EP1674104A1 (en) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV
CN100528875C (zh) 2005-02-18 2009-08-19 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的印地普隆及其制备方法
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
JP2008531703A (ja) 2005-02-28 2008-08-14 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症の治療のための三環式ヌクレオシドプロドラッグ
MX2007011850A (es) 2005-03-25 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores heterobiciclicos de virus de hepatitis c.
TW200720285A (en) 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
US20060276405A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis C
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
EP2305697A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
ME01318B (me) 2005-07-29 2013-12-20 Tibotec Pharm Ltd Makrociklički inhibitori virusa hepatitisa C
MY144607A (en) 2005-07-29 2011-10-14 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY144895A (en) 2005-07-29 2011-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
ES2456617T3 (es) 2005-07-29 2014-04-23 Janssen R&D Ireland Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
JP2009504704A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート
NZ567272A (en) 2005-09-26 2012-02-24 Pharmasset Inc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
CA2633541A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
KR20080080395A (ko) 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP1832281A1 (en) 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
BRPI0707945A2 (pt) 2006-02-17 2011-05-17 Pfizer Ltd derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
WO2007109604A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US7521442B2 (en) 2006-05-25 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
WO2007140254A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
JP5356228B2 (ja) 2006-07-07 2013-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ｔｏｌｌ様レセプター７の調節因子
NZ573060A (en) 2006-07-07 2012-02-24 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
ATE454384T1 (de) 2006-07-07 2010-01-15 Gilead Sciences Inc Neue pyridazinverbindung und ihre verwendung
EA018098B1 (ru) 2006-07-07 2013-05-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфинатные соединения (варианты)
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PT2084174E (pt) 2006-10-10 2013-10-08 Hoffmann La Roche Preparação de nucleósidos de ribofuranosil pirimidinas
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
CA2672613A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US20100160335A1 (en) 2007-06-19 2010-06-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
BRPI0813952A2 (pt) 2007-06-29 2017-05-09 Gilead Sciences Inc derivados de purina e seu emprego como moduladores e receptor 7 semelhante ao dobre de sino
AR067442A1 (es) 2007-06-29 2009-10-14 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
SI2061513T1 (sl) 2007-09-14 2011-11-30 Schering Corp Postopek zdravljenja pacientov s hepatitisom c
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
EP2197426A2 (en) 2007-10-19 2010-06-23 Abbott GmbH & Co. KG Solid dispersion product containing n-aryl urea-based compound
DE102007052070A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Candesartancilexetil
JP5238939B2 (ja) 2007-11-07 2013-07-17 三菱化学株式会社 長繊維強化複合樹脂組成物および成形品
CA2710958A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Antaria Limited Visibly transparent uv photoprotective compositions
PT2250163E (pt) 2008-02-12 2012-06-01 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL2242752T3 (pl) 2008-02-13 2012-12-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazolilobifenyloimidazole jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu c
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
AU2009249443A1 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
SI2937350T1 (en) 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP2011527331A (ja) 2008-07-10 2011-10-27 プロシディオン・リミテッド ピペリジニルｇｐｃｒ作動薬
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2011530532A (ja) 2008-08-07 2011-12-22 シェーリング コーポレイション 固体分子分散物中のｈｃｖプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
JP5762971B2 (ja) 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
NZ593808A (en) 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
JP2012514606A (ja) 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖ治療のためのシクロスポリン誘導体およびヌクレオシドの配合
MX2011007364A (es) 2009-01-09 2012-02-28 Univ Cardiff Derivados de fosforamidato de compuestos de nuecleosido de guanosina para tratamiento de infecciones virales.
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010096777A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
CA2753382C (en) 2009-02-27 2014-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN104478868A (zh) 2009-02-27 2015-04-01 奥索-麦克尼尔-詹森药品公司 Hcv大环抑制剂的无定形盐
EA201190178A1 (ru) 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
GEP20146134B (en) 2009-03-27 2014-08-11 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2010111534A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis c
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DE102009015702A1 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
WO2010122162A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
CA2760205A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
EP3626716A1 (en) 2009-05-13 2020-03-25 Gilead Pharmasset LLC Antiviral compounds
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012528194A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
PT2368890E (pt) 2009-06-11 2013-07-17 Abbvie Bahamas Ltd Inibidores do vírus da hepatite c
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
CN102712700B (zh) 2009-07-13 2016-04-27 株式会社美你康 具有广谱抗菌活性的作为涂布剂的壳聚糖水凝胶衍生物
WO2011009084A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2467144A1 (en) 2009-07-24 2012-06-27 ViroLogik GmbH Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
WO2011015658A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
EP2462136A1 (en) 2009-08-07 2012-06-13 Janssen R&D Ireland Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
FR2949465B1 (fr) 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
US20120172368A1 (en) 2009-09-03 2012-07-05 Koen Vandyck Bis-Benzimidazole Derivatives
NZ597982A (en) 2009-09-04 2013-01-25 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS for treating Hepatitis C virus
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
NZ599402A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc 2’ -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
CN102055717B (zh) 2009-11-09 2014-08-13 华为技术有限公司 快速播放的方法、终端及服务器
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20110137633A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011075607A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011075615A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
SG181614A1 (en) 2009-12-24 2012-07-30 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BR112012017382A2 (pt) 2010-01-15 2017-12-05 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de viroses flaviviridae, uso dos mesmos e composição farmacêutica
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
ES2558554T3 (es) 2010-03-09 2016-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos de sililo tricíclicos condensados y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades víricas
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
WO2011128280A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Prediction of early virological response in hcv treatment
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
NZ603310A (en) 2010-05-21 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EA025311B1 (ru) 2010-07-19 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
WO2012027712A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
PE20171624A1 (es) 2010-09-20 2017-11-02 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
KR20140001879A (ko) 2010-09-29 2014-01-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 테트라시클릭 인돌 유도체
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
CA2817840A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8655250B2 (en) 2011-03-31 2014-02-18 Xerox Corporation Apparatus and method for marking material fix level control in a printing apparatus
JP2014510531A (ja) 2011-03-31 2014-05-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖ治療法の選択
US20140113958A1 (en) 2011-06-30 2014-04-24 Stella Aps HCV Combination Therapy
EP2562223A1 (de) 2011-08-26 2013-02-27 Sika Technology AG Zweikomponentige Zusammensetzung auf Basis von silanfunktionellen Polymeren
ME03009B (me) 2011-09-16 2018-10-20 Gilead Pharmasset Llc Metode za lecenje hcv-a
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SG2014011670A (en) 2011-10-21 2014-10-30 Abbvie Inc Combination treatment (eg. with abt-072 or abt -333) of daas for use in treating hcv
CN103826627B (zh) 2011-10-21 2016-02-24 艾伯维公司 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
BR112014010295A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-18 Gilead Pharmassett Llc métodos e composições para o tratamento de vírus de hepatite c
PT2907816T (pt) 2011-11-16 2018-10-18 Gilead Pharmasset Llc Imidazolilimidazóis condensados como compostos antivirais
US8889159B2 (en) * 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MD4430C1 (ru) 2011-11-29 2017-03-31 Gilead Pharmasset Llc Композиции и методы лечения вирусного гепатита С
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
MX2014008008A (es) 2011-12-29 2014-08-21 Abbvie Inc Composiciones solidas que comprenden un inhibidor del virus de la hepatitis c.
CA2863282A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Gilead Pharmasset Llc Crystal structure of hcv polymerase complexes and methods of use
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US8969588B2 (en) 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
US9056860B2 (en) 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
EA029081B9 (ru) 2013-01-31 2018-09-28 Джилид Фармассет Ллс Комбинированный состав двух противовирусных соединений
TW201446286A (zh) 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
US20140249101A1 (en) 2013-03-04 2014-09-04 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus infection
WO2014185995A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Gilead Pharmasset Llc Hepatitis c treatments with sofosbuvir

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011156757A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRITTAIN H. G.: "Polymorphism in Pharmaceutical solids", 1 January 1999, MARCEL DEKKER INC., NEW YORK * BASEL, ISBN: 978-0-8247-0237-3, article GUILLORY J K: "GENERATION OF POLYMORPHS, HYDRATES, SOLVATES, AND AMORPHOUS SOLIDS", pages: I - II + 183 - 226, XP002350313 *
CHIOU D; LANGRISH T A G: "Crystallization of Amorphous Components in Spray-Dried Powders", DRYING TECHNOLOGY., TAYLOR & FRANCIS, PHILADELPHIA, PA., US, vol. 25, 1 January 2007 (2007-01-01), US, pages 1427 - 1435, XP009108943, ISSN: 0737-3937, DOI: 10.1080/07373930701536718 *
GERMAN P, MATHIAS A, PANG PS, ET AL: "Lack of clinically significant pharmacokinetic drug-drug interaction between sofosbuvir (GS-7977) and GS-5885 or GS-9669 in healthy volunteers.", 63RD ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES, 1 November 2012 (2012-11-01), XP009177074 *
HILFIKER R, 1 January 2006, WILEY-VCH, WEINHEIM (DE), ISBN: 978-3-527-31146-0, article HILFIKER R. , BLATTER F., RAUMER VON M.: "Relevance of Solid-state Properties for Pharmaceutical products", pages: 1 - 19, XP002525043 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105748499B (zh) 2018-12-28
WO2014120981A1 (en) 2014-08-07
HUE047777T2 (hu) 2020-05-28
US20140212491A1 (en) 2014-07-31
SG11201506021XA (en) 2015-08-28
MD4595B1 (ru) 2018-10-31
KR101962522B1 (ko) 2019-03-26
SG10201706949VA (en) 2017-09-28
MY172166A (en) 2019-11-15
CN105748499A (zh) 2016-07-13
TWI626047B (zh) 2018-06-11
CA2852867C (en) 2016-12-06
EP3650013A1 (en) 2020-05-13
EA029081B9 (ru) 2018-09-28
EA201490806A1 (ru) 2015-01-30
BR112014011938B1 (pt) 2021-03-16
EP2950786A1 (en) 2015-12-09
MD20150080A2 (ru) 2015-12-31
HRP20200138T1 (hr) 2020-08-21
AU2014202687A1 (en) 2014-08-14
KR20160052797A (ko) 2016-05-12
NZ625087A (en) 2017-05-26
CA2852867A1 (en) 2014-08-13
AU2015202842B2 (en) 2016-05-19
BR112014011938A2 (pt) 2016-07-05
PH12015501710B1 (en) 2015-10-19
ES2771458T3 (es) 2020-07-06
TW201840311A (zh) 2018-11-16
US20170202865A1 (en) 2017-07-20
NZ729172A (en) 2018-06-29
HK1219869A1 (zh) 2017-04-21
KR20190033643A (ko) 2019-03-29
UY35299A (es) 2014-08-29
JP2016155875A (ja) 2016-09-01
JP6123002B2 (ja) 2017-04-26
AU2018203696B2 (en) 2019-11-21
UA118256C2 (uk) 2018-12-26
DK2950786T3 (da) 2020-02-17
AU2016216641A1 (en) 2016-09-01
MX2014005955A (es) 2014-12-09
MX351816B (es) 2017-10-30
CN104144682A (zh) 2014-11-12
JP2015508418A (ja) 2015-03-19
IL233419B (en) 2019-06-30
ECSP15037311A (es) 2015-11-30
AU2015202842A1 (en) 2015-06-18
US20200188419A1 (en) 2020-06-18
LT2950786T (lt) 2020-03-10
PL2950786T3 (pl) 2020-05-18
PT2950786T (pt) 2020-03-03
TW201444556A (zh) 2014-12-01
KR20140119012A (ko) 2014-10-08
CY1122718T1 (el) 2021-03-12
CL2015002164A1 (es) 2016-06-17
TW202042808A (zh) 2020-12-01
US20190111068A1 (en) 2019-04-18
AU2016216641B2 (en) 2018-03-01
PE20151778A1 (es) 2015-12-16
PH12015501710A1 (en) 2015-10-19
SI2950786T1 (sl) 2020-03-31
AU2018203696A1 (en) 2018-06-14
US10039779B2 (en) 2018-08-07
JP2016166251A (ja) 2016-09-15
EP2950786B1 (en) 2019-11-27
KR20200060782A (ko) 2020-06-01
US20160120892A1 (en) 2016-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029081B1 (ru) Комбинированный состав двух противовирусных соединений
EP2180882B1 (en) Solid matrix pharmaceutical preparation
TR201809084T4 (tr) Lopinavir içeren katı farmasötik dozaj formülasyonu.
WO2009084036A2 (en) Composition for treatment of viral infections
US20150045400A1 (en) Ritonavir compositions
OA17450A (en) Combination formulation of two antiviral compounds.

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent