JP6123002B2 - 2種の抗ウイルス化合物のコンビナトリアル製剤 - Google Patents

2種の抗ウイルス化合物のコンビナトリアル製剤 Download PDF

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Description

(関連出願への相互参照)
本願は、米国特許第119条(e)項の下、2013年1月31日に出願された米国仮
特許出願第61/759,320号、2013年3月4日に出願された米国仮特許出願第
61/772,292号、2013年5月30日に出願された米国仮特許出願第61/8
28,899号、2013年8月27日に出願された米国仮特許出願第61/870,7
29号、2013年10月30日に出願された米国仮特許出願第61/897,793号
、および2013年11月21日に出願された米国仮特許出願第61/907,332号
の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全体は、すべて本明細書中に参考として援用
される。
(背景)
C型肝炎は、肝臓疾患によって特徴付けられる肝臓の慢性ウイルス疾患として認識され
ている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性を示してきたが、毒性およ
び他の副作用がそれらの有用性を制限してきた。C型肝炎ウイルス(HCV)の阻害剤は
、HCVによる感染の確立および進行を制限するために、ならびにHCVの診断アッセイ
において有用である。
レディパスビルは、以前に記載された(例えば、WO2010/132601を参照の
こと)非構造タンパク質5A(NS5A)の選択的阻害剤である。レディパスビルの化学
名は、(1−{3−[6−(9,9−ジフルオロ−7−{2−[5−(2−メトキシカル
ボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−6−イル
]−3H−イミダゾール−4−イル}−9H−フルオレン−2−イル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール−2−イル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル
}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステルである。
ソフォスブビル(SOF)は、非構造タンパク質5B(NS5B)の選択的阻害剤であ
る(例えば、WO 2010/132601および米国特許第7,964,580号を参
照のこと)。ソフォスブビルの化学名は、(S)−イソプロピル 2−(((S)−((
(2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−
1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−
2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートである。
国際公開第2010/132601号 米国特許第7,964,580号明細書
(要旨)
本開示は、いくつかの実施形態において、実質的に非晶質の形態にあるレディパスビル
および実質的に結晶性の形態にあるソフォスブビルを含む薬学的組成物を提供する。
レディパスビルは、(1−{3−[6−(9,9−ジフルオロ−7−{2−[5−(2
−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−5−アザ−スピロ[2.4]ヘ
プタ−6−イル]−3H−イミダゾール−4−イル}−9H−フルオレン−2−イル)−
1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−
2−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステルという化学名
を有し、以下の化学式を有する:

ソフォスブビル(SOF)は、(S)−イソプロピル 2−(((S)−(((2R,
3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H
)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル
)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートという化学名を有し、
以下の化学式を有する:

いくつかの実施形態において、以下を含む薬学的組成物が提供される:a)有効量のレ
ディパスビルであって、ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレデ
ィパスビル;およびb)有効量のソフォスブビルであって、ここでソフォスブビルは、実
質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。
本開示のさらなる実施形態は、薬学的剤形および錠剤に関する、本開示はまた、C型
肝炎の処置において組み合わせを使用するための方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下を含む、薬学的組成物:
a)以下の式:

を有する有効量のレディパスビルであって、
ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル;および
b)以下の式:

を有する有効量のソフォスブビルであって、
ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。
(項目2)
レディパスビルは、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス
内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物として製剤化される、項目1に記載の薬
学的組成物。
(項目3)
前記ポリマーは、親水性である、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目4)
前記ポリマーは、非イオン性ポリマーである、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目5)
前記ポリマーは、ピプロメロース、コポビドン、およびポビドンからなる群より選択され
る、項目3または4に記載の薬学的組成物。
(項目6)
前記ポリマーは、コポビドンである、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目7)
前記ポリマーは、イオン性ポリマーである、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記イオン性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースからなる群より選
択される、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記固体分散物中のレディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約5:1〜約1:5であ
る、項目2〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記固体分散物中のレディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約2:1〜約1:2であ
る、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記固体分散物中のレディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約1:1である、項目1
0に記載の薬学的組成物。
(項目12)
前記固体分散物中のレディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約2:1である、項目1
0に記載の薬学的組成物。
(項目13)
約30%〜約50% w/wのソフォスブビルを含む、先行する項目のいずれかに記載の
薬学的組成物。
(項目14)
約35%〜約45% w/wのソフォスブビルを含む、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
約40% w/wのソフォスブビルを含む、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
レディパスビルを含む前記固体分散物を約5%〜約35% w/w含む、項目2〜15の
いずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目17)
レディパスビルを含む前記固体分散物を約10%〜約25% w/w含む、項目16に記
載の薬学的組成物。
(項目18)
レディパスビルを含む前記固体分散物を約18% w/w含む、項目10に記載の薬学的
組成物。
(項目19)
前記結晶性ソフォスブビルは、
(1)約7.5、約9.6、および約18.3;
(2)約5.0、約7.3、および約18.1;
(3)約6.9、約24.7、および約25.1;
(4)約19.7、約20.6、および約24.6;
(5)約5.0、約6.8、および約24.9;
(6)約5.2、約6.6、および約19.1;もしくは
(7)約6.1、約20.1、および約20.8
にXRPD 2θ反射(°±0.2θ)を有する、前記項目のいずれか1項に記載の薬学
的組成物。
(項目20)
前記結晶性ソフォスブビルは、約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.
2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約2
0.8、約21.8、および約23.3にXRPD 2θ反射(°±0.2θ)を有する
、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目21)
前記結晶性ソフォスブビルは、約6.1および約12.7にXRPD 2θ反射(°±0
.2θ)を有する、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目21)
希釈剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、先行す
る項目のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目22)
前記希釈剤は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第二リン酸カルシウム二水和
物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、
第三リン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目21
に記載の薬学的組成物。
(項目23)
前記希釈剤は、ラクトース一水和物であり、約5〜約25% w/wの量で存在する、項
目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)
前記希釈剤は、微結晶性セルロースであり、約5〜約25% w/wの量で存在する、項
目22または23に記載の薬学的組成物。
(項目25)
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、
改変コーンスターチ、ポビドン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およ
びこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目26)
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約1〜約10% w/wの量で存
在する、項目25に記載の薬学的組成物。
(項目27)
前記滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体、およびこれ
らの組み合わせからなる群より選択される、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目28)
前記滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素であり、約0.5〜約3% w/wの量で存在する
、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリ
コール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびこれらの組み合
わせからなる群より選択される、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目30)
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約0.5〜約3% w/wの量で存在
する、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
a)約30〜約50% w/wのソフォスブビル、および
b)約5〜約35% w/wの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、項目21〜30のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目32)
a)約40% w/wのソフォスブビル、および
b)約18% w/wの、レディパスビルを含む前記固体分散物、
を含む、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目33)
a)約5〜約25% w/w ラクトース一水和物、
b)約5〜約25% w/w 微結晶性セルロース、
c)約1〜約10% w/w クロスカルメロースナトリウム、
d)約0.5〜約3% w/w コロイド性二酸化ケイ素、および
e)約0.1〜約3% w/w ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、項目31または32に記載の薬学的組成物。
(項目34)
前記組成物は、即時放出のために製剤化される、項目1〜33のいずれか1項に記載の薬
学的組成物。
(項目35)
前記組成物は、食事後に患者に投与される場合に第1の曝露を達成し、該第1の曝露は、
食事以外の後に該患者に投与される場合の第2の曝露よりも25%以下低い、、項目1〜
34のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目36)
前記曝露は、Cmax、AUClastもしくはAUCinfとして測定される、項目3
5に記載の薬学的組成物。
(項目37)
約3〜約360mgのレディパスビルを含む、先行する項目のいずれか1項に記載の薬学
的組成物を含む、薬学的剤形。
(項目38)
約50〜約130mgのレディパスビルを含む、項目35に記載の薬学的剤形。
(項目39)
約90mgのレディパスビルを含む、項目38に記載の薬学的剤形。
(項目40)
約200〜約600mgのソフォスブビルを含む、項目37〜39のいずれか1項に記載
の薬学的剤形。
(項目41)
約300〜約500mgのソフォスブビルを含む、項目40に記載の薬学的剤形。
(項目42)
約400mgのソフォスブビルを含む、項目41に記載の薬学的剤形。
(項目43)
約400mgのソフォスブビルおよび約90mgのレディパスビルを含む、項目37〜4
2のいずれか1項に記載の薬学的剤形。
(項目44)
項目37〜43のいずれか1項に記載の薬学的剤形を含む、錠剤。
(項目45)
フィルムコーティングをさらに含む、項目44に記載の錠剤。
(項目46)
前記フィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングである、項目
45に記載の錠剤。
(項目47)
a)約30〜約50% w/wのソフォスブビル、および
b)約10〜約40% w/wの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、項目44〜46のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目48)
a)約40% w/wのソフォスブビル、および
b)約18%w/wの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、項目47に記載の錠剤。
(項目49)
a)約300〜約500mgのソフォスブビル、および
b)約50〜約130mgのレディパスビル
を含む、項目44〜48のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目50)
a)約400mgのソフォスブビル、および
b)約90mgのレディパスビル
を含む、項目49に記載の錠剤。
(項目51)
a)約5〜約25% w/w ラクトース一水和物、
b)約5〜約25% w/w 微結晶性セルロース、
c)約1〜約10% w/w クロスカルメロースナトリウム、
d)約0.5〜約3% w/w コロイド性二酸化ケイ素、および
e)約0.1〜約3% w/w ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、項目47〜50のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目52)
フィルムコーティングをさらに含む、項目51に記載の錠剤。
(項目53)
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、負の薬物間相互作用がない、項目1〜
36のいずれかに記載の薬学的組成物、項目37〜43のいずれか1項に記載の薬学的剤
形、もしくは項目42〜50のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目54)
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用
がない、項目53に記載の薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤。
(項目55)
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに投与可能である、項
目1〜36のいずれかに記載の薬学的組成物、項目37〜43のいずれか1項に記載の薬
学的剤形、もしくは項目44〜52のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目56)
C型肝炎の処置が必要なヒト患者においてC型肝炎を処置する方法であって、該方法は、
治療上有効な量の項目1〜36のいずれかに記載の薬学的組成物、項目37〜43のいず
れか1項に記載の薬学的剤形、もしくは項目44〜52のいずれか1項に記載の錠剤を該
患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目57)
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約6週間またはそれ未満にわたって投
与される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約4週間またはそれ未満にわたって投
与される、項目57に記載の方法。
(項目59)
持続性のウイルス学的応答は、約4週間で達成される、項目56〜58のいずれか1項に
記載の方法。
(項目60)
持続性のウイルス学的応答は、約6週間で達成される、項目56〜58のいずれか1項に
記載の方法。
(項目61)
持続性のウイルス学的応答は、約6ヶ月間で達成される、項目56〜58のいずれか1項
に記載の方法。
(項目62)
さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目54〜61のいずれか1項に記載
の方法。
(項目63)
前記さらなる治療剤は、リバビリンである、項目62に記載の方法。
(項目64)
C型肝炎の処置が必要なヒト患者においてC型肝炎を処置する方法であって、該方法は、
治療上有効な量のリバビリンおよび治療上有効な量の項目1〜36のいずれかに記載の薬
学的組成物、項目37〜43のいずれか1項に記載の薬学的剤形、もしくは項目44〜5
2のいずれか1項に記載の錠剤を該患者に投与する工程を包含し;ここで該リバビリンお
よび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約12週間またはそれ未満にわたって
投与される、方法。
(項目65)
前記リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約6週間またはそれ
未満にわたって投与される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約4週間またはそれ
未満にわたって投与される、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに投与可能である、項
目56〜66のいずれか1項に記載の方法。
図1は、薬物:ポリマー比 1:1でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物製剤のXRPDパターンである。そのXRPDによって示されるように、上記固体分散物は、非晶質の状態にある。 図2は、薬物:ポリマー比 1:1でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物の変調型示差走査熱量測定(DSC)曲線である。上記固体分散物のガラス転移温度は、約140℃である。 図3は、固体核磁気共鳴法(SS−NMR)による、薬物:ポリマー比 1:1でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物製剤の固体状態特徴付けを示す。 図4は、薬物:ポリマー比 1:1でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物のフーリエ変換ラマンスペクトルである。 図5は、実施例7に記載される、ソフォスブビル(400mg)/レディパスビル(90mg)組み合わせにおけるソフォスブビルの溶解を示す。 図6は、実施例3に記載されるソフォスブビル(400mg)/レディパスビル(90mg)組み合わせ製剤におけるレディパスビルの溶解を示す。 図7A〜Dは、ソフォスブビル(SOF)およびリバビリン(RBV)で処置した処置ナイーブ患者(図7A)もしくはヌル応答患者(図7B)、ならびにソフォスブビル(SOF)、レディパスビルおよびリバビリン(RBV)で処置した処置ナイーブ患者(図7C)もしくはヌル応答患者(図7D)に関する処置12週間の間の、および処置後24週間の間のHCV RNAレベルを示す。このデータおよび実験法は、実施例5にさらに記載される。 図8A〜Bは、単一薬剤コントロールのものに類似して、3種全ての製剤が匹敵する溶解性能を有したことを示すチャートを提示する。このことは、実施例7においてより詳細に記載される。 図9は、室温(RT)におけるレディパスビルのpH−溶解度プロフィールを示す。線は、固有溶解度(S) 0.04μg/mLおよび弱塩基性pKa1値およびpKa2値がそれぞれ5.0および4.0である、式S=S[(1+10(pKa 1−pH)+10(pKa1+pKa2−2・pH))]を使用する非線形最小2乗回帰適合である。これは、実施例8においてより詳細に記載される。 図10は、8週間および12週間にわたって、リバビリン(RBV)ありおよびなしでのソフォスブビル(SOF)およびレディパスビルの固定用量組み合わせで処置した患者についての処置ナイーブ(非肝硬変)およびヌル応答者(50% 肝硬変)に関する研究設計を示す。データおよび実験法は、実施例9に記載される。 図11は、8週間および12週間にわたって、リバビリン(RBV)ありおよびなしでのソフォスブビル(SOF)およびレディパスビルの固定用量組み合わせで処置した患者についての処置ナイーブ(非肝硬変)およびヌル応答者(50% 肝硬変)の結果を示す。このデータおよび実験法は、実施例9にさらに記載される。
(詳細な説明)
1.定義
本明細書で使用される場合、以下のことばおよび語句は、一般に、それらが使用される
状況が他のことを示す程度を除いて、以下に示されるとおりの意味を有すると解釈される
本明細書で使用される場合、定量的測定の状況において使用される用語「約、ほぼ」と
は、その示される量±10%、もしくは代わりに±5%、もしくは±1%を意味する。例
えば、±10%範囲を伴って、「約2:8」は、1.8〜2.2:7.2〜8.8を意味
する。
用語「非晶質の」とは、材料が分子レベルにおいて長距離秩序(long range
order)を欠いており、温度に依存して、固体もしくは液体の物理的特性を示し得
る状態に言及する。代表的には、このような材料は、特徴的なX線回折パターンを与えず
、固体の特性を示しながらも、より正式には液体として記載される。加熱の際に、固体特
性から液体特性への変化が起こり、これは、状態変化、代表的には、二次(second
order)(ガラス転移)によって特徴付けられる。
用語「結晶性の」とは、材料が分子レベルにおいて一定の内部規則構造を有し、既定の
ピークを有する特徴的なX線回折パターンを与える固相に言及する。このような材料はま
た、十分に加熱された場合、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、代
表的には、一次(first order)(融解点)によって特徴付けられる。
用語「実質的に非晶質の」とは、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する化合
物のうちの70%より多く;もしくは75%より多く;もしくは80%より多く;もしく
は85%より多く;もしくは90%より多く;もしくは95%より多く、もしくは99%
より多くが非晶質形態にあることを意味すると解釈される。「実質的に非晶質の」とはま
た、約20%以下の結晶化度、もしくは約10%以下の結晶化度、もしくは約5%以下の
結晶化度、もしくは約2%以下の結晶化度を有する材料に言及し得る。
用語「実質的に結晶性の」とは、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する化合
物のうちの70%より多く;もしくは75%より多く;もしくは80%より多く;もしく
は85%より多く;もしくは90%より多く;もしくは95%より多く、もしくは99%
より多くが結晶性の形態にあることを意味すると解釈される。「実質的に結晶性の」とは
、約20%以下、もしくは約10%以下、もしくは約5%以下、もしくは約2%以下が非
晶質の形態を有する材料にも言及し得る。
用語「ポリマー」とは、重合のプロセスを介して作られる反復構造ユニットからなる化
合物もしくは化合物の混合物をいう。本発明において有用な適切なポリマーは、いたると
ころで記載される。
用語「ポリマーマトリクス」とは、本明細書で使用される場合、活性因子が上記マトリ
クス内に分散しているかもしくは含まれる1種またはそれより多くのポリマーを含む組成
物を意味すると定義される。
用語「固体分散物」とは、種々の方法(噴霧乾燥法、融解(melting)(熔融(
fusion))法、溶媒法、もしくは融解−溶媒法(melting−solvent
method)が挙げられる)によって調製された固体状態にある、ポリマーマトリク
ス中の1種またはそれより多くの活性因子の分散物をいう。
用語「非晶質の固体分散物」とは、本明細書で使用される場合、非晶質の活性因子およ
びポリマーを含む安定な固体分散物をいう。「非晶質の活性因子」とは、上記非晶質の固
体分散物が実質的に非晶質の固体状態の形態にある活性因子を含むことを意味する。いく
つかの局面において、図1におけるXRPDによって示されるように、上記固体分散物は
、非晶質の状態にあり、上記固体分散物のガラス転移温度は、約140℃である(図2を
参照のこと)。
用語「薬学的に受容可能な」とは、処置される予定の疾患もしくは状態およびそれぞれ
の投与経路を考慮に入れて、上記材料が、患者への該材料の投与を、正当に慎重な医師に
回避させる特性を有しないことを示す。例えば、このような材料が、本質的に無菌である
(例えば、注射剤(injectible)のための)ことが一般に必要とされる。
用語「薬学的に受容可能なポリマー」とは、処置される予定の疾患もしくは状態および
それぞれの投与経路を考慮に入れて、患者への上記材料の投与を、正当に慎重な医師に回
避させる特性を有しないポリマーに言及する。
用語「キャリア」とは、限定なく、上記化合物が一緒に投与される滑剤、希釈剤、アジ
ュバント、賦形剤、もしくはビヒクルなどをいう。キャリアの例は本明細書に記載され、
E.W. Martinによる「Remington’s Pharmaceutica
l Sciences」にも記載される。
用語「希釈剤」とは、送達する前に目的の化合物を希釈するために使用される化合物を
いう。希釈剤はまた、化合物を安定化するようにも働き得る。希釈剤の非限定的例として
は、デンプン、サッカリド、ジサッカリド、スクロース、ラクトース、ポリサッカリド、
セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシ
リトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムもしくは
炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、
圧縮糖、第二リン酸カルシウム二水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、および第
三リン酸カルシウムが挙げられる。
用語「結合剤」とは、本明細書で使用される場合、上記キャリアの活性成分および不活
性成分を一緒に結合して、粘着性でかつ別々の部分を一緒に維持するために使用され得る
任意の薬学的に受容可能なフィルムに関連する。結合剤の非限定的例としては、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、
およびエチルセルロースが挙げられる。
用語「崩壊剤」とは、固体調製物に添加すると、投与後にその分解もしくは崩壊を促進
し、その迅速な溶解を可能にするために可能な限り効率的に活性成分の放出を可能にする
物質をいう。崩壊剤の非限定的例としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール
酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、
改変コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、α化デンプン、
およびアルギン酸が挙げられる。
用語「滑沢剤」とは、粉末ブレンドに添加して、その圧縮粉末の塊が錠剤形成プロセス
もしくは被包プロセスの間に装置に貼り付かないようにする賦形剤をいう。それは、上記
錠剤をダイ(die)からの射出を促進し、粉末流動性を改善し得る。滑沢剤の非限定的
例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂質、ステアリン酸カ
ルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、もしくはタルク;
ならびに可溶化剤(例えば、ラウリン酸、オレイン酸、およびC/C10脂肪酸を含む
脂肪酸)が挙げられる。
用語「フィルムコーティング」とは、基材(例えば、錠剤)の表面にある薄い均一なフ
ィルムに言及する。フィルムコーティングは、光分解から上記活性成分を保護するために
特に有用である。フィルムコーティングの非限定的例としては、ポリビニルアルコールベ
ースの、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セ
ルロースのフィルムコーティングが挙げられる。
用語「滑剤」とは、本明細書で使用される場合、錠剤圧縮の間の流動特性を改善するた
めに、および固結防止効果を生じるように、錠剤およびカプセル剤製剤において使用され
る剤を意味すると解釈される。滑剤の非限定的例としては、コロイド性二酸化ケイ素、タ
ルク、フュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが挙げられる
用語「有効(な)量」とは、以下に定義されるように、処置が必要な哺乳動物に投与さ
れる場合に、このような処置をもたらすために十分である量をいう。治療上有効な量は、
処置している患者、該患者の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式などに依存し
て変動し、それは、当業者によって容易に決定され得る。
用語「処置」もしくは「処置する」とは、この用語が疾患もしくは状態に関連する程度
まで、上記疾患もしくは状態が起こらないように予防すること、上記疾患もしくは状態を
阻害すること、上記疾患もしくは状態を除去すること、ならびに/または上記疾患もしく
は状態の1つまたはそれより多くの症状を軽減することが挙げられる。
用語「持続性のウイルス学的応答」とは、処置の中止後に特定の期間にわたって、患者
サンプル(すなわち、血液サンプル)中のウイルス(すなわち、HCV)の検出可能なR
NAの非存在(もしくは上記RNAが検出限界未満である場合)をいう。例えば、4週間
でのSVRは、RNAがHCV治療を中止して4週間後に、上記患者において検出されな
かったかもしくは検出限界未満であったことを示す。
用語「% w/w」とは、本明細書で使用される場合、ある成分を含む組成物の総重量
に基づく該成分の重量に言及する。例えば、成分Aが、100mg 組成物中に50%
w/wの量で存在する場合、成分Aは、50mgの量で存在する。
2.薬学的組成物
上記薬学的組成物は、有効量のレディパスビル(ここでレディパスビルは、実質的に非
晶質である)および有効量のソフォスブビル(ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性
である)の組み合わせを含む。
このような組み合わせ組成物は、実験例が明らかに示すように、予測外の特性を示す。
ソフォスブビルおよびレディパスビルはともに、有効な抗HCV薬剤として作用すると以
前に実証されている。しかし、レディパスビルは、従来の製剤において単独で投与される
場合、絶食状態での投与と比較して、高脂肪食を与えた場合の曝露においておよそ2倍の
低下によって証明されるように、負の摂食効果を示した(例えば、表10および表11、
実施例3を参照のこと)。レディパスビルが、固体分散物製剤において、およびソフォス
ブビルとの組み合わせにおいて投与される場合、このような負の摂食効果は起こらない(
表12、実施例3)。
上記組み合わせ組成物において、レディパスビルは、実質的に非晶質の形態において存
在する。結晶性の因子と比較して、非晶質の因子は、不安定であり非線形の溶解度および
曝露プロフィールを有すると予測される。しかし、本明細書で提示されるデータは、組み
合わせ組成物中のレディパスビルが種々の条件下で安定であり(短期間および長期間の両
方)、高く一貫した溶解度および曝露プロフィールを維持することを示す(実施例6)。
さらに、一般通念によれば、非晶質の因子と結晶性の因子とを共製剤化する(co−f
ormulate)ことは得策ではない。なぜなら、結晶は、非晶質因子の結晶化を誘導
する種子として働き得、非晶質因子の不安定性をもたらすからである。しかし、ここでの
データは、同じ層にソフォスブビルと共造粒して(co−granulate)も共ブレ
ンドして(co−blend)も、または別個の層として組み込んでも、レディパスビル
が安定なままであり、上記組成物において結晶を形成しないことを示す(実施例6)。
上記組み合わせ組成物の錠剤製剤化において、ソフォスブビルおよびレディパスビルを
共造粒しても共ブレンドしても、薬物間相互作用は起こらないこともまた、発見された(
実施例7)。
A.レディパスビル
レディパスビルは、以前に記載されており(例えば、WO2010/132601を
参照のこと)、そこに記載される方法によって調製され得る。一実施形態において、上記
薬学的組成物は、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内
に分散された固体分散物として製剤化されたレディパスビルを含む。上記固体分散物の出
発材料は、レディパスビルの種々の形態(結晶性形態、非晶質形態、それらの塩、それら
の溶媒和物および遊離塩基を含む)であり得る。例えば、レディパスビルのアセトン溶媒
和物、D−酒石酸塩、無水結晶性遊離塩基、非晶質遊離塩基、溶媒和物もしくは脱溶媒和
物(desolvate)が使用され得る。レディパスビルの溶媒和物としては、例えば
、米国特許公開第2013/0324740号(本明細書に参考として援用される)に記
載されるもの、例えば、モノアセトン溶媒和物、ジアセトン溶媒和物、エチルアセトン溶
媒和物、イソプロピルアセテート溶媒和物、メチルアセテート溶媒和物、エチルホルメー
ト溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、メチルエチルケト
ン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、メチルエチルケトン溶媒和物、およびメチル
tert−ブチルエーテル溶媒和物が挙げられる。有用であると予期される特定の出発材
料は、上記モノアセトン溶媒和物、ジアセトン溶媒和物、無水結晶性遊離塩基、D−酒石
酸塩、無水結晶性遊離塩基、および非晶質遊離塩基である。これらの形態は特徴付けられ
、米国特許公開第2013/0324496号に記載される。
上記ポリマーとの分散後、上記固体分散物は、非晶質の形態にある。図1〜4は、レデ
ィパスビルを含む非晶質固体分散物を特徴付ける。図1のXRPDによって示されるよう
に、上記固体分散物は、非晶質の状態にあり、上記固体分散物のガラス転移温度は、約1
40℃である。
固体分散物を調製するために種々の技術が当該分野で周知であり、融解押し出し、噴霧
乾燥、凍結乾燥、および溶液エバポレーションが挙げられるが、これらに限定されない。
融解押し出しは、熱可塑性キャリア中に化合物を埋め込むプロセスである。上記混合物
は、高温高圧で処理され、固溶体を形成するために分子レベルで上記化合物を上記マトリ
クス中に分散する。押し出された材料は、種々の剤形(カプセル剤、錠剤および経粘膜シ
ステムが挙げられる)へとさらに処理され得る。
溶液−エバポレーション法に関しては、上記固体分散物は、上記化合物を適切な液体溶
媒中に溶解し、次いで、上記溶液をポリマーの融解物に直接組み込むことによって調製さ
れ、これは次いで、透明な溶媒なしのフィルムが残るまでエバポレートされる。上記フィ
ルムは、一定の重量になるまでさらに乾燥させられる。
凍結乾燥技術に関しては、上記化合物およびキャリアは、通常の溶媒の中に共溶解され
(co−dissolved)、凍結され、昇華されて、凍結乾燥分子分散物が得られ得
る。
噴霧乾燥固体分散物に関しては、上記固体分散物は、a)上記化合物とポリマーとを溶
媒中で混合して、供給溶液を提供し;そしてb)上記供給溶液を噴霧乾燥して、上記固体
分散物を提供することによって、作製され得る。
レディパスビルの噴霧乾燥固体分散物は、他の製剤化アプローチ(例えば、湿式および
乾式の造粒製剤)と比較して、改善されたインビボおよびインビボ性能ならびに製造性/
大規模実現可能性を提供する。レディパスビルは、遊離塩基、D−酒石酸塩、結晶性アセ
トン溶媒和物、もしくは本明細書で記載されるとおりの他の溶媒和物のいずれかとして提
供され得る。
上記固体分散物のための上記ポリマーの選択は、上記溶液中のレディパスビルの安定性
および物理的特性に基づく。ピプロメロースおよびコポビドンの固体分散物はともに、適
切な安定性および物理的特性を示した。よって、一実施形態において、上記固体分散物に
おいて使用されるポリマーは、ピプロメロースおよびコポビドンから選択される。さらに
、コポビドンベースの分散物は、2:1 API:ポリマー比で調製した場合、その相当
するピプロメロースベースの製剤より大きくバイオアベイラビリティーが増大した(それ
ぞれ、F=30%および22%)。上記コポビドンベースの製剤のバイオアベイラビリテ
ィーは、ポリマーの割合を1:1比へと増大させることによってさらに増強され、ファモ
チジンで予備処置したイヌにおいて35%のバイオアベイラビリティーを生じた。
一実施形態において、レディパスビルの上記固体分散物において使用されるポリマーは
、親水性である。親水性ポリマーの非限定的例としては、ポリサッカリド、ポリペプチド
、セルロース誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、ピプロメロース、ピロキ
シリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、およびメタクリル酸コポリマー
が挙げられる。
さらなる実施形態において、上記ポリマーは、非イオン性である。非イオン性ポリマー
は、溶解度スクリーニング実験において利益を示した。非イオン性ポリマーの非限定的例
としては、ピプロメロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリ
エチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリビニル
カプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールが挙げられる。
別の実施形態において、上記ポリマーは、イオン性である。イオン性ポリマーの例とし
ては、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびメタクリル酸コポリマーが挙げられ
る。
さらなる実施形態において、上記ポリマーは、ピプロメロース、コポビドン、およびポ
ビドンからなる群より選択される。ピプロメロースおよびコポビドンの固体分散物はとも
に、適切な安定性および物理的特性を示した。コポビドンベースの分散物は、2:1 レ
ディパスビル:ポリマー比で噴霧乾燥させた場合に(データは示さず)、その相当するピ
プロメロースベースの製剤より大きくバイオアベイラビリティーを増大させた(それぞれ
、F=30%および22%)。よって、具体的実施形態において、上記ポリマーは、コポ
ビドンである。
特定の実施形態において、レディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約5:1〜約1
:5である。さらなる実施形態において、レディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約
5:1〜約1:4、もしくは約5:1〜約1:3、もしくは約5:1〜約1:2、もしく
は約2:1〜約1:2、もしくは約2:1〜約1:1である。具体的実施形態において、
レディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約1:1である。別の実施形態において、レ
ディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約2:1である。さらなる実施形態において、
レディパスビル 対 ポリマーの重量比は、約5:1、1:4、1:3、もしくは1:2
である。ポリマーの割合を1:1比へと増大させると、いくらかの場合においては、増大
したバイオアベイラビリティーを生じ得る。例えば、レディパスビル:コポビドンの1:
1比は、ファモチジンで予備処置したイヌにおいて増大したバイオアベイラビリティー(
F=35%)を生じた。
上記レディパスビルを含む固体分散物は、治療上有効な量で上記薬学的組成物中に存在
し得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルの固体分散
物 約1%〜約50% w/wを含む。さらなる実施形態において、上記組成物は、レデ
ィパスビルの上記固体分散物を約5%〜約40% w/w、もしくは約5%〜約35%
w/w、もしくは約5%〜約30% w/w、もしくは約10%〜約30% w/w、も
しくは約10%〜約25% w/w、もしくは約15%〜約20% w/w含む。さらな
る実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルの上記固体分散物を約1%
w/w、約5% w/w、約10% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約
30% w/w、約35% w/w、もしくは約40% w/w含む。具体的実施形態に
おいて、上記薬学的組成物は、上記レディパスビルの上記固体分散物を約18% w/w
含む。
レディパスビルは、治療上有効な量で上記薬学的組成物中に存在し得る。いくつかの実
施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルを約1%〜約50% w/w含む
。さらなる実施形態において、上記組成物は、レディパスビルを約1%〜約40% w/
w、もしくは約1%〜約30% w/w、もしくは約1%〜約20% w/w、もしくは
約5%〜約15% w/w、もしくは約7%〜約12% w/w含む。さらなる実施形態
において、上記薬学的組成物は、レディパスビルを約1% w/w、約3% w/w、約
5% w/w、約7% w/w、約11% w/w、約13% w/w、約15% w/
w、約17% w/w、約20% w/w、約23% w/w、約25% w/w、もし
くは約28% w/w、もしくは約30% w/w含む。具体的実施形態において、上記
薬学的組成物は、レディパスビルを約9% w/w含む。
上記のように、上記レディパスビルが上記ポリマーと混合された後、その混合物は、次
に、溶媒中で可溶化され得る。上記薬物および/もしくはポリマーの特性(例えば、溶解
度、ガラス転移温度、粘稠度、および分子量)に基づいて適切な溶媒を選択することは、
当業者の技術範囲内である。受容可能な溶媒としては、水、アセトン、酢酸メチル、酢酸
エチル、塩素化溶媒、エタノール、ジクロロメタン、およびメタノールが挙げられるが、
これらに限定されない。一実施形態において、上記溶媒は、エタノール、ジクロロメタン
、およびメタノールからなる群より選択される。さらなる実施形態において、上記溶媒は
、エタノールもしくはメタノールである。具体的実施形態において、上記溶媒は、エタノ
ールである。
上記化合物およびポリマー混合物を上記溶媒で可溶化させたら、該混合物は、次に、噴
霧乾燥してよい。噴霧乾燥は、周知のプロセスであり、ここで液体供給原料は、溶媒除去
を補助し、粉末生成物を生じるように、加熱プロセスガスストリームとともに乾燥チャン
バの中に液滴へと分散される。適切な噴霧乾燥パラメーターは、当該分野で公知であり、
噴霧乾燥に適したパラメーターを選択することは、当業者の知識の範囲内である。目標の
供給濃度は、一般に、約10〜約50%であり、目標 約20%および粘稠度 約15〜
約300cPである。噴霧乾燥装置の入り口温度は、代表的には、約50〜190℃であ
る一方で、出口温度は、約30〜90℃である。2本の流体ノズルおよび水圧ノズルが、
レディパスビルを噴霧乾燥するために使用され得る。2本の流体ノズルガスフローは、約
1〜10kg/時間であり得、水圧ノズルフローは、約15〜300kg/時間であり得
、チャンバガスフローは、約25〜2500kg/時間であり得る。噴霧乾燥材料は、代
表的には、80μm未満の粒子径(D90)を有する。いくつかの場合において、上記粒
子径をさらに低下させることが所望される場合、粉砕工程が使用され得る。噴霧乾燥法お
よび非晶質の分散物を形成するための他の技術のさらなる説明は、米国特許第6,763
,607号および米国特許公開第2006−0189633号(これらの各々の全体が、
本明細書に参考として援用される)に提供される。
エタノールからの噴霧乾燥は、噴霧乾燥チャンバでの材料の集積がなく、噴霧乾燥出口
温度の広い範囲(30〜90℃)にわたって高収率(88%、90%、92%、95%、
97%、98%、99%)を生じた。そしてDCMからの噴霧乾燥で得られる収率は、6
0%、78%、および44%であった。さらに、レディパスビルは、エタノール性供給溶
液中で良好な化学的安定性を明らかに示した。
B.ソフォスブビル
ソフォスブビルは、以前に、米国特許第7,964,580号および米国特許公開第2
010/0016251号、同第2010/0298257号、同第2011/0251
152号および同第2012/0107278号に記載された。ソフォスブビルは、本明
細書で記載される薬学的組成物において実質的に結晶性として提供される。ソフォスブビ
ルの結晶性形態を調製する実施例は、米国特許公開第2010/0298257号および
同第2011/0251152号(これらはともに、参考として援用される)に開示され
る。ソフォスブビルの結晶性形態(形態1〜6)は、米国特許公開第2010/0298
257号および同第2011/0251152号(これらはともに、参考として援用され
る)に記載される。ソフォスブビルの形態1〜6は、そこで開示されるXRPD法に従っ
て測定された以下の特徴的粉末X線回折(XRPD)パターン2θ値を有する:
(1)2θ反射(°±0.2θ):約7.5、約9.6、および約18.3(形態1)

(2)2θ反射(°±0.2θ):約5.0、約7.3、および約18.1(形態1)

(3)2θ反射(°±0.2θ):約6.9、約24.7、および約25.1(形態2
);
(4)2θ反射(°±0.2θ):約19.7、約20.6、および約24.6(形態
3);
(5)2θ反射(°±0.2θ):約5.0、約6.8、および約24.9(形態4)

(6)2θ反射(°±0.2θ):約5.2、約6.6、および約19.1(形態5)
;ならびに
(7)2θ反射(°±0.2θ):約6.1、約20.1、および約20.8(形態6
)。
形態6は、上記の特許公開において記載されるように、例えば、食品医薬品局によって
、形態2として言及され得る。形態1および形態6は、米国特許公開第2010/029
8257号および同第2011/0251152号において開示される方法に従って測定
される場合、以下の特徴的XRPDパターン2θ値によって代わりに特徴付けられる:
(1)2θ反射(°):約5.0および約7.3(形態1);ならびに
(2)2θ反射(°):約6.1および約12.7(形態6)。
一実施形態において、上記結晶性ソフォスブビルは、以下のXRPD 2θ反射(°±
0.2θ)を有する:
(1)約7.5、約9.6、および約18.3;(形態1A)
(2)約5.0、約7.3、および約18.1;(形態1B)
(3)約6.9、約24.7、および約25.1;(形態2)
(4)約19.7、約20.6、および約24.6;(形態3)
(5)約5.0、約6.8、および約24.9;(形態4)
(6)約5.2、約6.6、および約19.1;(形態5)もしくは
(7)約6.1、約20.1、および約20.8;(形態6)。
特定の実施形態において、上記結晶性ソフォスブビルは、以下のXRPD 2θ反射(
°±0.2θ)を有する:
(1)約5.2、約7.5、約9.6、約16.7、約18.3、および約22.2(
形態1);
(2)約5.0、約7.3、約9.4、および約18.1(形態1);
(3)約4.9、約6.9、約9.8、約19.8、約20.6、約24.7、約25
.1、および約26.1(形態2);
(4)約6.9、約9.8、約19.7、約20.6、および約24.6(形態3);
(5)約5.0、約6.8、約19.9、約20.6、約20.9、および約24.9
(形態4);
(6)約5.2、約6.6、約7.1、約15.7、約19.1、および約25.0(
形態5);もしくは
(7)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18
.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8、お
よび約23.3(形態6)。
さらなる実施形態において、結晶性ソフォスブビルは、以下のXRPD 2θ反射(°
±0.2θ)を有する:約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約
17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8
、約21.8、および約23.3。なおさらなる実施形態において、結晶性ソフォスブビ
ルは、以下のXRPD 2θ反射(°±0.2θ)を有する:約6.1および約12.7
ソフォスブビルは、治療上有効な量で上記薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施
形態において、上記薬学的組成物は、ソフォスブビルを約10%〜約70% w/w含む
。さらなる実施形態において、上記組成物は、ソフォスブビルを約15%〜約65% w
/w、もしくは約20%〜約60% w/w、もしくは約25%〜約55% w/w、も
しくは約30%〜約50% w/w、もしくは約35%〜約45% w/w含む。さらな
る実施形態において、上記薬学的組成物は、約10% w/w、約15% w/w、約2
0% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約45% w
/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w、約65% w/w、も
しくは約70% w/w、もしくは約75% w/w含む。具体的実施形態において、上
記薬学的組成物は、ソフォスブビルを約40% w/w含む。
C.賦形剤
本開示に従って提供される薬学的組成物は、通常、経口投与される。この開示は、従っ
て、本明細書に記載されるとおりのレディパスビルを含む固体分散物および1種またはそ
れより多くの薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア(不活性固体希釈剤および充填
剤、希釈剤(無菌水性溶液および種々の有機溶媒が挙げられる)、浸透増強剤、可溶化剤
、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、滑剤、アジュバント、およびこれらの組み合わせが挙げられ
るが、これらに限定されない)を含む薬学的組成物を提供する。このような組成物は、薬
学分野において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharm
aceutical Sciences, Mace Publishing Co.,
Philadelphia, PA 17th Ed. (1985);およびMod
ern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3
rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.を
参照のこと)。
上記薬学的組成物は、経口投与によって単回量もしくは複数回量のいずれかにおいて投
与され得る。投与は、カプセル剤、錠剤などを介するものであり得る。一実施形態におい
て、上記レディパスビルは、錠剤の形態にある。さらなる実施形態において、上記錠剤は
、圧縮錠剤である。本明細書で記載される固体を含む上記薬学的組成物を作製するに当た
って、上記活性成分は、通常、賦形剤によって希釈されるか、そして/またはカプセル剤
、錠剤、サシェ、紙もしくは他の容器の形態にあり得るようなキャリア内に封入される。
上記賦形剤が希釈剤として働く場合、該賦形剤は、固体材料、半固体材料もしくは液体材
料(上記のとおり)の形態にあり得、それは、上記活性成分のためのビヒクル、キャリア
もしくは媒体として作用する。
上記薬学的組成物は、即時放出もしくは徐放のために製剤化され得る。「徐放性製剤」
とは、長期間に亘って身体に治療剤をゆっくりと放出するように設計されている製剤であ
るのに対して、「即時放出製剤」とは、短期間にわたって身体に治療剤を迅速に放出する
ように設計されている製剤である。いくつかの場合においては、上記即時放出製剤は、上
記治療剤が身体における所望の標的(例えば、胃)に一旦達したときのみ放出されるよう
にコーティングされ得る。具体的実施形態において、上記薬学的組成物は、即時放出のた
めに製剤化される。
上記薬学的組成物は、薬学的賦形剤(例えば、希釈剤、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤
、滑沢剤、可溶化剤、およびこれらの組み合わせ)をさらに含み得る。適切な賦形剤のい
くつかの例は、本明細書で記載される。上記薬学的組成物が錠剤へと製剤化される場合、
上記錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅
らせ、それによって、長期間にわたって持続性の作用を提供するためにマイクロカプセル
化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料(tim
e delay material)(例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジ
ステアリン酸グリセリル単独、またはワックスとともに)が使用され得る。
一実施形態において、上記薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖
、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微
結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからな
る群より選択される希釈剤を含む。
さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約1〜約50% w/w、もしくは
約1〜約45% w/w、もしくは約5〜約40% w/w、もしくは約5〜約35%
w/w、もしくは約5〜約25% w/w、もしくは約10〜約20% w/wの量でラ
クトース一水和物を含む。具体的実施形態において、上記ラクトース一水和物は、約5%
w/wで、約10% w/wで、約15% w/wで、約20% w/wで、約25%
w/wで、約30% w/wで、約35% w/wで、約40% w/wで、約45%
w/wで、もしくは約50% w/wで、存在する。さらなる具体的実施形態において
、上記ラクトース一水和物は、約16.5% w/wの量で存在する。
なおさらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約1〜約40% w/w、もし
くは約1〜約35% w/w、もしくは約1%〜約25% w/w、もしくは約5〜約2
5% w/w、もしくは約10〜約25% w/w、もしくは約15〜約20% w/w
の量で、微結晶性セルロースを含む。具体的実施形態において、上記微結晶性セルロース
は、約5%、もしくは約10%、もしくは約15%、もしくは約20%、もしくは約25
%、もしくは約30%、もしくは約35%、もしくは約40%w/wの量で存在する。さ
らなる具体的実施形態において、上記微結晶性セルロースは、約18% w/wの量で存
在する。
他の実施形態において、上記薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロス
ポビドン、微結晶性セルロース、改変コーンスターチ、ポビドン、α化デンプン、デンプ
ングリコール酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤
を含む。
特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、約1〜約20% w/w、もしくは約
1〜約15% w/w、もしくは約1〜約10% w/w、もしくは約1〜約8% w/
w、もしくは約2〜約8% w/wの量で、クロスカルメロースナトリウムを含む。具体
的実施形態において、上記クロスカルメロースナトリウムは、約1%、もしくは約3%、
もしくは約6%、もしくは約8%、もしくは約10%、もしくは約13%、もしくは約1
5% w/wの量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記クロスカルメロー
スナトリウムは、約5% w/wの量で存在する。
他の実施形態において、上記薬学的組成物は、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、デン
プン、デンプン誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑剤を含む
さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約0.1〜約5% w/w、もしく
は約0.1〜約4.5% w/w、もしくは約0.1〜約4% w/w、もしくは約0.
5〜約5.0% w/w、もしくは約0.5〜約3% w/w、もしくは約0.5〜約2
% w/w、もしくは約0.5〜約1.5% w/wの量で、コロイド性二酸化ケイ素を
含む。具体的実施形態において、上記コロイド性二酸化ケイ素は、約0.1% w/w、
0.5% w/w、0.75% w/w、1.25% w/w、1.5% w/w、もし
くは2% w/wの量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記コロイド性二
酸化ケイ素は、約1% w/wの量で存在する。
他の実施形態において、上記薬学的組成物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸
、タルク、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含む。
さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約0.1〜約3% w/w、もしく
は約0.1〜約2.5% w/w、もしくは約0.5〜約3% w/w、もしくは約0.
5〜約2.5% w/w、もしくは約0.5〜約2% w/w、もしくは約1〜約3%
w/w、もしくは約1〜約2% w/wの量で、ステアリン酸マグネシウムを含む。具体
的実施形態において、上記ステアリン酸マグネシウムは、約0.1%、もしくは約0.5
%、もしくは約1%、もしくは約2%、もしくは約2.5%、もしくは約3% w/wの
量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記ステアリン酸マグネシウムは、約
1.5% w/wの量で存在する。
一実施形態において、上記薬学的組成物は、a)約30〜約50% w/wのソフォス
ブビル、およびb)約5〜約35% w/wの、レディパスビルを含む上記固体分散物を
含む。関連実施形態において、上記組成物は、a)約40% w/wのソフォスブビル、
およびb)約18% w/wの、レディパスビルを含む上記固体分散物を含む。なおさら
なる関連実施形態において、上記組成物は、a)約5〜約25% w/w ラクトース一
水和物、b)約5〜約25% w/w 微結晶性セルロース、c)約1〜約10% w/
w クロスカルメロースナトリウム、d)約0.5〜約3% w/w コロイド性二酸化
ケイ素、およびe)約0.1〜約3% w/w ステアリン酸マグネシウムをさらに含む
。さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、a)約40% w/wのソフォスブ
ビル、b)約18 %w/wの、レディパスビルを含む上記固体分散物、c)約16.5
% w/w ラクトース一水和物、d)約18% w/w 微結晶性セルロース、e)約
5% w/w クロスカルメロースナトリウム、f)約1% w/w コロイド性二酸化
ケイ素、およびg)約1.5% w/w ステアリン酸マグネシウムを含む。
3.薬学的剤形
本開示は、本明細書で記載される薬学的組成物もしくや剤形を含む、錠剤、丸剤などを
提供する。本開示の錠剤もしくは丸剤は、長期間の作用という利点を与える剤形を提供す
るために、または胃の酸状態から保護するために、コーティングされ得る。上記錠剤はま
た、以前に記載されるように即時放出のために製剤化され得る。特定の実施形態において
、上記錠剤は、フィルムコーティングを含む。フィルムコーティングは、光分解を制限す
るために有用である。適切なフィルムコーティングは、市販の調製物の慣用的なスクリー
ニングによって選択される。一実施形態において、上記フィルムコーティングは、ポリビ
ニルアルコールベースのコーティングである。
上記錠剤は、単層もしくは二層の錠剤へと製剤化され得る。代表的には、単層錠剤は、
単一の均一な層の中に共混合された上記活性成分(すなわち、レディパスビルおよびソフ
ォスブビル)を含む。単層錠剤を作製することに関して、例示的な方法としては、共ブレ
ンド(もしくは二成分造粒(bi−granulation))および共乾式造粒(co
dry granulation)が挙げられるが、これらに限定されない。共ブレンド
造粒は、各活性成分と賦形剤についての別個の乾式造粒、続いて、上記2種の顆粒を一緒
にブレンドすることからなる複数工程プロセスである。共乾式造粒は、活性成分および賦
形剤の両方を一緒に乾式造粒することからなった。
二層錠剤は、上記活性成分(すなわち、レディパスビルおよびソフォスブビル)を別個
の層の中に含み、賦形剤および1種の活性成分(すなわち、レディパスビル)を含むブレ
ンドを作製すること、およびその第2の活性成分(すなわち、ソフォスブビル)および賦
形剤を含む別個のブレンドを作製することによって、作製され得る。次いで、一方のブレ
ンドが予備圧縮され得、次いで、その第2のブレンドが、その第1の予備圧縮ブレンドの
上に添加され得る。得られた錠剤は、2つの別個の層を含み、各層が、異なる活性成分を
含む。
一実施形態において、上記錠剤は、以下を含む:a)約30〜約50% w/wのソフ
ォスブビル、およびb)約10〜約40 %w/wの、レディパスビルを含む上記固体分
散物。関連実施形態において、上記錠剤は、以下を含む:a)約40% w/wのソフォ
スブビル、およびb)約18% w/wの、レディパスビルを含む上記固体分散物。さら
なる実施形態において、上記錠剤は、以下を含む:a)約300〜約500mgのソフォ
スブビル、およびb)約50〜約130mgのレディパスビル。なおさらなる実施形態に
おいて、上記錠剤は、以下を含む:a)約400mgのソフォスブビル、およびb)約9
0mgのレディパスビル。関連実施形態において、上記錠剤は、以下をさらに含む:a)
約5〜約25% w/w ラクトース一水和物、b)約5〜約25% w/w 微結晶性
セルロース、c)約1〜約10% w/w クロスカルメロースナトリウム、d)約0.
5〜約3% w/w コロイド性二酸化ケイ素、およびe)約0.1〜約3% w/w
ステアリン酸マグネシウム。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物は、単位剤
形もしくは薬学的剤形において製剤化される。用語「単位剤形」もしくは「薬学的剤形」
とは、ヒト患者および他の動物のための単位投与量として適切な物理的に別個の単位であ
って、各単位が、適切な薬学的賦形剤と共同して、所望の治療効果を生じるように計算さ
れた活性物質の所定の量を含むもの(例えば、錠剤もしくはカプセル剤)をいう。上記化
合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、各投与
単位は、3mg〜2gのレディパスビルを含む。他の実施形態において、上記薬学的剤形
は、約3〜約360mg、もしくは約10〜約200mg、もしくは約10〜約50mg
、もしくは約20〜約40mg、もしくは約25〜約35mg、もしくは約40〜約14
0mg、もしくは約50〜約130mg、もしくは約60〜約120mg、もしくは約7
0〜約110mg、もしくは約80〜約100mgを含む。具体的実施形態において、上
記薬学的剤形は、約40mg、もしくは約45mg、もしくは約50mg、もしくは約5
5mg、もしくは約60mg、もしくは約70mg、もしくは約80mg、もしくは約1
00mg、もしくは約120mg、もしくは約140mg、もしくは約160mg、もし
くは約180mg、もしくは約200mg、もしくは約220mgのレディパスビルを含
む。さらなる具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約90mgのレディパスビル
を含む。なおさらなる具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約30mgのレディ
パスビルを含む。
他の実施形態において、上記薬学的剤形は、約1mg〜約3gのソフォスブビルを含む
。他の実施形態において、上記薬学的剤形は、約1〜約800mg、もしくは約100〜
約700mg、もしくは約200〜約600mg、もしくは約300〜約500mg、も
しくは約350〜約450mgのソフォスブビルを含む。具体的実施形態において、上記
薬学的剤形は、約50mg、もしくは約100mg、もしくは約150mg、もしくは約
200mg、もしくは約250mg、もしくは約300mg、もしくは約350mg、も
しくは約450mg、もしくは約500mg、もしくは約550mg、もしくは約600
mg、もしくは約650mg、もしくは約700mg、もしくは約750mg、もしくは
約800mgのソフォスブビルを含む。さらなる具体的実施形態において、上記薬学的剤
形は、約400mgのソフォスブビルを含む。しかし、実際に投与されるレディパスビル
および/もしくはソフォスブビルの上記量が、関連する状況(処置される予定の状態、選
択した投与経路、実際投与される化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重
および応答、上記患者の症状の重篤度などが挙げられる)に鑑みて、医師によって通常決
定されることは理解される。
具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約400mgのソフォスブビルおよび約
90mgのレディパスビルを含む。
一実施形態において、上記薬学的組成物、もしくは代わりに、上記薬学的剤形もしくは
錠剤は、ポリマー:レディパスビル比 1:1を構成する固体分散物中に製剤化された約
90mgの非晶質のレディパスビル、約400mg 結晶性ソフォスブビル、約5〜約2
5% w/wの量のラクトース一水和物、約5〜約25% w/wの量の微結晶性セルロ
ース、約1〜約10% w/wの量のクロスカルメロースナトリウム、約0.5〜約3%
w/wの量のコロイド性二酸化ケイ素、および約0.1〜約3% w/wの量のステア
リン酸マグネシウムを含む。一実施形態において、上記ポリマーは、コポビドンである。
さらなる実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、薬学的剤形
、もしくは錠剤は、負の薬物間相互作用がない。関連実施形態において、上記薬学的組成
物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用がない。さらな
る実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、薬学的剤形、もしく
は錠剤は、食物を考慮せずに、かつ患者が酸抑制治療中であるか否かに拘わらず、投与可
能である。
4.使用方法
本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、
薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、経口投与によって、一日用量で、C型肝炎
ウイルス(HCV)に罹患している患者に投与される。一実施形態において、上記患者は
、ヒトである。
以前は、レディパスビルは、単独で投与される場合、負の摂食効果を有することが明ら
かに示されている。予測外にも、レディパスビルおよびソフォスブビルの組み合わせ処置
は、負の摂食効果を示さない。よって、ソフォスブビルおよびレディパスビルを含む上記
薬学的組成物の投与は、食物を考慮せずに行われ得る。
いくつかの実施形態において、上記組み合わせ組成物は、低減した摂食効果を達成した
。いくつかの局面において、上記組成物は、食後に患者に投与される場合第1の曝露を達
成し、該第1の曝露は、食事以外の後に該患者に投与される場合の第2の曝露よりも25
%以下、もしくは代わりに20%以下、15%以下もしくは10%以下低い。上記曝露は
、Cmax、AUClastもしくはAUCinfとして測定され得る。いくつかの局面
において、上記投与は、食後の4時間、3時間、2時間もしくは1時間以内に行われる。
一実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォス
ブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型1 HCV
感染患者、遺伝子型2 HCV感染患者、遺伝子型3 HCV感染患者、遺伝子型4 H
CV感染患者、遺伝子型5 HCV感染患者、および/もしくは遺伝子型6 HCV感染
患者のうちの1種またはそれより多くを処置することにおいて有効である。一実施形態に
おいて、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分
散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型1 HCV感染患者(遺伝
子型1aおよび/もしくは遺伝子型1bを含む)を処置することにおいて有効である。別
の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブ
ビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型2 HCV感
染患者(遺伝子型2a、遺伝子型2b、遺伝子型2cおよび/もしくは遺伝子型2dを含
む)を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載される
とおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤
形、ならびに錠剤は、遺伝子型3 HCV感染患者(遺伝子型3a、遺伝子型3b、遺伝
子型3c、遺伝子型3d、遺伝子型3eおよび/もしくは遺伝子型3fを含む)を処置す
ることにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レ
ディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに
錠剤は、遺伝子型4 HCV感染患者(遺伝子型4a、遺伝子型4b、遺伝子型4c、遺
伝子型4d、遺伝子型4e、遺伝子型4f、遺伝子型4g、遺伝子型4h、遺伝子型4i
および/もしくは遺伝子型4jを含む)を処置することにおいて有効である。別の実施形
態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固
体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型5 HCV感染患者(
遺伝子型5aを含む)を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明
細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的
組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型6 HCV感染患者(遺伝子型6aを含
む)を処置することにおいて有効である。一実施形態において、上記組成物は、全遺伝子
型(pangenotypic)のものであり、それは、全ての遺伝子型およびその薬物
耐性変異体にわたって有用であることを意味する。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよび
ソフォスブビルの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、単独で、またはHCVを
処置するための1種またはそれより多くの治療剤(例えば、HCV NS3プロテアーゼ
阻害剤もしくはHCV NS5Bポリメラーゼの阻害剤)と組み合わせてのいずれかで、
約24週間にわたって、約16週間にわたって、もしくは約12週間にわたって、もしく
はより短期間にわたって投与される。さらなる実施形態において、レディパスビルおよび
ソフォスブビルの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、単独で、またはHCVを
処置するための1種またはそれより多くの治療剤(例えば、HCV NS3プロテアーゼ
阻害剤もしくはHCV NS5Bポリメラーゼの阻害剤)と組み合わせてのいずれかで、
約24週間またはそれ未満、約22週間またはそれ未満、約20週間またはそれ未満、約
18週間またはそれ未満、約16週間またはそれ未満、約12週間またはそれ未満、約1
0週間またはそれ未満、約8週間またはそれ未満、もしくは約6週間またはそれ未満、あ
るいは約4週間またはそれ未満にわたって、投与される。上記薬学的組成物、薬学的剤形
、もしくは錠剤は、1日に1回、1日に2回、1日おきに1回、1週間に2回、1週間に
3回、1週間に4回、もしくは1週間に5回、投与され得る。
さらなる実施形態において、持続性のウイルス学的応答は、約4週間、6週間、8週間
、12週間、もしくは16週間で、もしくは約20週間で、もしくは約24週間で、もし
くは約4ヶ月で、もしくは約5ヶ月で、もしくは約6ヶ月で、もしくは約1年で、もしく
は約2年で、達成される。
一実施形態において、その1日用量は、錠剤の形態において投与される、90mgのレ
ディパスビルおよび400mgのソフォスブビルである。さらなる実施形態において、上
記1日用量は、以下を含む錠剤である:a)約30〜約50% w/wのソフォスブビル
、b)約10〜約40 %w/wの、レディパスビルを含む上記固体分散物、c)約5〜
約25% w/w ラクトース一水和物、d)約5〜約25% w/w 微結晶性セルロ
ース、e)約1〜約10% w/w クロスカルメロースナトリウム、f)約0.5〜約
3% w/w コロイド性二酸化ケイ素、およびg)約0.1〜約3% w/w ステア
リン酸マグネシウム。
さらなる実施形態において、上記患者はまた、肝硬変に罹患している。なおさらなる実
施形態において、上記患者は、肝硬変に罹患していない。
5.組み合わせ治療
本明細書で記載される方法において、上記方法は、HCVおよび他の状態(例えば、H
IV感染症)を処置するための別の治療剤の投与をさらに包含し得る。一実施形態におい
て、適切なさらなる治療剤の非限定的例としては、1種またはそれより多くのインターフ
ェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グ
ルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤(hepatoprotectant)、HCV NS
5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオシド阻害剤、HCV NS5Bポリメ
ラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シク
ロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態増強剤(pharmacokin
etic enhancer)、およびHCVを処置するための他の薬物もしくは治療剤
が挙げられる。
より具体的には、上記さらなる治療剤は、以下からなる群より選択され得る:
1)インターフェロン(例えば、peg化rIFN−α2b(PEG−Intron
)、peg化rIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(Intron
A)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、
OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、
スバリン(subalin))、インターフェロンalfacon−1(Inferge
n)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(
Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インター
フェロン−ω(omega DUROS、Biomed 510)、アルブインターフェ
ロンα−2b(Albuferon)、IFN α−2b XL、BLX−883(Lo
cteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−0
05)、PEG−インファジェン、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−2
9)、およびベレロフォン(belerofon));
2)リバビリンおよびそのアナログ(例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、
およびタリバビリン(ビラミジン));
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤(例えば、ボセプレビル(SCH−50303
4, SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−13
35、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、GS−925
6、GS−9451、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−
5258、YH5530、YH5531、ABT−450、ACH−1625、ITMN
−191、MK5172、MK6325、およびMK2748);
4)α−グルコシダーゼ1阻害剤(例えば、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリ
トール、およびUT−231B);
5)肝保護剤(例えば、エムリカサン(emericasan)(IDN−6556)
、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビニン(silibil
in)、およびMitoQ);
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオシド阻害剤(例え
ば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−
4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびINX−189(
現BMS986094));
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤(例えば、PF−8685
54、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、GS−91
90、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL606
67、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−23
29、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XT
L−2125、ABT−072、ABT−333、GS−9669、PSI−7792、
およびGS−9190);
8)HCV NS5A阻害剤(例えば、AZD−2836(A−831)、BMS−7
90052、ACH−3102、ACH−2928、MK8325、MK4882、MK
8742、PSI−461、IDX719、ABT−267、およびA−689);
9)TLR−7アゴニスト(例えば、イモキミッド、852A、GS−9524、AN
A−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、およびSM−3
60320);
10)シクロフィリン阻害剤(例えば、DEBIO−025、SCY−635、および
NIM811);
11)HCV IRESインヒビター(例えば、MCI−067);
12)薬物動態増強剤(例えば、BAS−100、SPI−452、PF−41944
77、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシ
ン);ならびに
13)HCVを処置するための他の薬物(例えば、サイモシンα1(Zadaxin)
、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PY
N−17(アルチレックス(altirex))、KPE02003002、アクチロン
(actilon)(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバ
シル(civacir)、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−
111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシ
ン(tarvacin)、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI
4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ(Bavit
uximab)、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニド、およびVX
−497(メリメポジブ))。
より具体的には、上記さらなる治療剤は、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオ
シド阻害剤(ABT−072およびABT−333)、HCV NS5A阻害剤(ACH
−3102およびACH−2928)およびHCV NS3プロテアーゼ阻害剤(ABT
−450およびACH−125)からなる群より選択される1種またはそれより多くの化
合物と組み合わされ得る。
別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使
用される上記治療剤は、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用
される場合、治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本明細書で記載されると
おりの薬学的組成物と組み合わせて使用される上記治療剤は、インターフェロン、リバビ
リンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5Bポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシ
ダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを処置するた
めの他の薬物であり得る。
別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使
用される上記さらなる治療剤は、シクロフィリン阻害剤(例えば、WO2013/185
093で開示されるシクロフィリン阻害剤が挙げられる)である。非限定的例としては、
以下:

からなる群より選択される1種またはそれより多くの化合物、ならびにこれらの立体異性
体および立体異性体の混合物が挙げられる。
別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使
用される上記さらなる治療剤は、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤
である。非限定的例としては、化合物E(以下に記載されるとおり)が挙げられる。
本明細書で提供される組成物と組み合わされ得るさらなる抗HCV薬剤の例としては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない:
A.インターフェロン(例えば、peg化rIFN−α2b(PEG−Intron)
、peg化rIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(Intron A
)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、O
PC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、ス
バリン)、インターフェロンalfacon−1(Infergen)、インターフェロ
ンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、イ
ンターフェロン−β(Avonex, DL−8234)、インターフェロン−ω(om
ega DUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Al
buferon)、IFNα XL、BLX−883(Locteron)、DA−30
21、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−インファジ
ェン、PEG化インターフェロンλ(PEG化IL−29)、もしくはベレロフォン、I
FNα−2b XL、rIFN−α2a、コンセンサスIFNα、インファジェン(in
fergen)、レビフ、peg化IFN−β、経口インターフェロンα、フェロン(f
eron)、レアフェロン(reaferon)、インターマックス(intermax
)α、r−IFN−β、およびインファジェン+アクチミューンリバビリン(actim
muneribavirin)およびリバビリンアナログ(例えば、レベトール(reb
etol)、コペガス、VX−497、およびビラミジン(タリバビリン));
B.NS5A阻害剤(例えば、化合物B(以下に記載)、化合物C(以下に記載)、A
BT−267、化合物D(以下に記載)、JNJ−47910382、ダクラタスビル(
BMS−790052)、ABT−267、MK−8742、EDP−239、IDX−
719、PPI−668、GSK−2336805、ACH−3102、A−831、A
−689、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、および
BMS−790052);
C.NS5Bポリメラーゼ阻害剤(例えば、化合物E(以下に記載)、化合物F(以下
に記載)、ABT−333、化合物G(以下に記載)、ABT−072、化合物H(以下
に記載)、テゴブビル(GS−9190)、GS−9669、TMC647055、セト
ロブビル(setrobuvir)(ANA−598)、フィリブビル(filibuv
ir)(PF−868554)、VX−222、IDX−375、IDX−184、ID
X−102、BI−207127、バロピシタビン(NM−283)、PSI−6130
(R1656)、PSI−7851、BCX−4678、ネスブビル(HCV−796)
、BILB 1941、MK−0608、NM−107、R7128、VCH−759、
GSK625433、XTL−2125、VCH−916、JTK−652、MK−32
81、VBY−708、A848837、GL59728、A−63890、A−487
73、A−48547、BC−2329、BMS−791325、およびBILB−19
41);
D.NS3プロテアーゼ阻害剤(例えば、化合物I、化合物J、化合物K、ABT−4
50、化合物L(以下に記載)、シメプレビル(simeprevir)(TMC−43
5)、ボセプレビル(SCH−503034)、ナルラプレビル(narlaprevi
r)(SCH−900518)、バニプレビル(vaniprevir)(MK−700
9)、MK−5172、ダノプレビル(danoprevir)(ITMN−191)、
ソバプレビル(sovaprevir)(ACH−1625)、ネセプレビル(nece
previr)(ACH−2684)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、
VX−500、ファルダプレビル(faldaprevir)(BI−201335)、
アスナプレビル(asunaprevir)(BMS−650032)、BMS−605
339、VBY−376、PHX−1766、YH5531、BILN−2065、およ
びBILN−2061);
E.α−グルコシダーゼ1阻害剤(例えば、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリ
トール、およびUT−231B);
F.肝保護剤(例えば、IDN−6556、ME 3738、MitoQ、およびLB
−84451);
G.HCVの非ヌクレオシド阻害剤(例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−1
,2,4−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体);ならびに
H.他の抗HCV薬剤(例えば、ザダキシン(zadaxin)、ニタゾキサニド(ア
リニア(alinea))、BIVN−401(ビロスタット)、DEBIO−025、
VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、バビツキシマブ、オグルファニ
ド、PYN−17、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KR
N−7000、シバシル、GI−5005、ANA−975、XTL−6865、ANA
971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、およびNIM811)。
化合物Bは、NS5A阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

化合物Cは、NS5A阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

化合物Dは、NS5A阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

米国特許公開第2013/0102525号およびそこで引用される参考文献を参照の
こと。
化合物Eは、NS5B Thumb IIポリメラーゼ阻害剤であり、以下の化学構造
によって表される:

化合物Fは、上記HCV NS5BポリメラーゼによるウイルスRNAの複製を阻害す
るように設計されたヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、以下の化学構造によって表
される:

化合物Gは、HCVポリメラーゼ阻害剤であり、以下の構造によって表される:

米国特許公開第2013/0102525号およびそこでの参考文献を参照のこと。
化合物Hは、HCVポリメラーゼ阻害剤であり、以下の構造によって表される:

米国特許公開第2013/0102525号およびそこでの参考文献を参照のこと。
化合物Iは、HCVプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

米国特許公開第2014/0017198号およびそこでの引用文献を参照のこと。
化合物Jは、HCVプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

米国特許第8,178,491号およびそこでの参考文献を参照のこと。
化合物Kは、HCVプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

化合物Lは、HCVプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される:

米国特許公開第2013/0102525号およびそこでの参考文献を参照のこと。
一実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用
される上記さらなる治療剤は、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤である。非限定的例と
しては、以下からなる群より選択される1種またはそれより多くの化合物が挙げられる:

別の実施形態において、本願は、C型肝炎の処置が必要なヒト患者においてC型肝炎を
処置する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の本明細書で記載され
るとおりの薬学的組成物、ならびに以下:peg化rIFN−α2b、peg化rIFN
−α2a、rIFN−α2b、IFN α−2b XL、rIFN−α2a、コンセンサ
スIFNα、インファジェン、レビフ、ロクテロン(locteron)、AVI−00
5、PEG−インファジェン、peg化IFN−β、経口インターフェロンα、フェロン
、レアフェロン、インターマックスα、r−IFN−β、インファジェン+アクチミュー
ン、IFN−ωとDUROS、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン(l
evovirin)、VX−497、ビラミジン(タリバビリン)、A−831、A−6
89、NM−283、バロピシタビン、R1626、PSI−6130(R1656)、
HCV−796、BILB 1941、MK−0608、NM−107、R7128、V
CH−759、PF−868554、GSK625433、XTL−2125、SCH−
503034(SCH−7)、VX−950(テラプレビル)、ITMN−191、およ
びBILN−2065、MX−3253(セルゴシビル)、UT−231B、IDN−6
556、ME 3738、MitoQ、およびLB−84451、ベンゾイミダゾール誘
導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダ
キシン、ニタゾキサニド(アリニア)、BIVN−401(ビロスタット)、DEBIO
−025、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、バビツキシマブ、オ
グルファニド、PYN−17、KPE02003002、アクチロン(CPG−1010
1)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、ANA−975(イサトリビン)
、XTL−6865、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、お
よびNIM811からなる群より選択されるさらなる治療剤、ならびに薬学的に受容可能
なキャリアもしくは賦形剤を投与する工程を包含する。
なお別の実施形態において、本願は、以下を含む組み合わせ医薬品(combinat
ion pharmaceutical agent)を提供する:
a)本明細書で記載されるとおりの、実質的に非晶質である有効量のレディパスビル;
および実質的に結晶性である有効量のソフォスブビルを含む第1の薬学的組成物、
b)以下:HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤
、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、H
IVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、C
CR5阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、α
−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを
処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ、からなる群より選択される少な
くとも1種のさらなる治療剤を含む第2の薬学的組成物。
上記さらなる治療剤は、HIV感染症のような他の状態を処置する治療剤であり得る。
よって、上記さらなる治療剤は、HIVを処置することにおいて有用な化合物(例えば、
HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素
のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグ
ラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤
、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5bポリメ
ラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤
、およびHCVを処置するための他の薬物)であり得る。
より具体的には、上記さらなる治療剤は、以下からなる群より選択され得る:
1)HIVプロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプ
レナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル+リトナビル、ネルフィ
ナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TM
C−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、AG1
859、DG35、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−
681、DPC−684、およびGW640385X、DG17、PPL−100)、
2)逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤(例えば、カプラビリン、エミビリン、
デラビルジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラ
ノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−9
63、MIV−150、およびTMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エフ
ァビレンツ、BILR 355 BS、VRX 840773、UK−453,061、
RDEA806)、
3)逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤(例えば、ジドブジン、エムトリシタビン
、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アンドキソビル、
エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(racivir)(±−FT
C)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド(phosphazide)、ホ
ジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシタビン(apricitibi
ne)(AVX754)、アンドキソビル、KP−1461、アバカビル+ラミブジン、
アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、ジドブジン+ラミブジン)、
4)逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤(例えば、テノホビル、テノホビルジソプ
ロキシルフマレート+エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマレート+エムト
リシタビン+エファビレンツ、およびアデフォビル)、
5)HIVインテグラーゼ阻害剤(例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ
酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸
の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェ
ネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチン
の誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(zint
evir)(AR−177)、L−870812、およびL−870810、MK−05
18(ラルテグラビル)、BMS−707035、MK−2048、BA−011、BM
S−538158、GSK364735C)、
6)gp41阻害剤(例えば、エンフビルチド、シフビルチド(sifuvirtid
e)、FB006M、TRI−1144、SPC3、DES6、Locus gp41、
CovX、およびREP 9)、
7)CXCR4 阻害剤(例えば、AMD−070)、
8)進入阻害剤(例えば、SP01A、TNX−355)、
9)gp120阻害剤(例えば、BMS−488043およびBlockAide/C
R)、
10)G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤(例えば、イムニチン(immu
nitin))、10)CCR5阻害剤(例えば、アプラビロク、ビクリビロク、INC
B9471、PRO−140、INCB15050、PF−232798、CCR5mA
b004、およびマラビロク)、
11)インターフェロン(例えば、peg化rIFN−α2b、peg化rIFN−α
2a、rIFN−α2b、IFNα−2b XL、rIFN−α2a、コンセンサスIF
Nα、インファジェン、レビフ、ロクテロン、AVI−005、PEG−インファジェン
、peg化IFN−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマ
ックスα、r−IFN−β、インファジェン+アクチミューン、IFN−ωとDUROS
、およびアルブフェロン)、
12)リバビリンアナログ(例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、VX−49
7、およびビラミジン(タリバビリン))、
13)NS5a阻害剤(例えば、A−831、A−689、およびBMS−79005
2)、
14)NS5bポリメラーゼ阻害剤(例えば、NM−283、バロピシタビン、R16
26、PSI−6130(R1656)、HCV−796、BILB 1941、MK−
0608、NM−107、R7128、VCH−759、PF−868554、GSK6
25433、およびXTL−2125)、
15)NS3プロテアーゼ阻害剤(例えば、SCH−503034(SCH−7)、V
X−950(テラプレビル)、ITMN−191、およびBILN−2065)、
16)α−グルコシダーゼ1阻害剤(例えば、MX−3253(セルゴシビル)および
UT−231B)、
17)肝保護剤(例えば、IDN−6556、ME 3738、MitoQ、およびL
B−84451)、
18)HCVの非ヌクレオシド阻害剤(例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−
1,2,4−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体)、
19)C型肝炎を処置するための他の薬物(例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド(ア
リニア)、BIVN−401(ビロスタット)、DEBIO−025、VGX−410C
、EMZ−702、AVI 4065、バビツキシマブ、オグルファニド、PYN−17
、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シ
バシル、GI−5005、ANA−975(イサトリビン)、XTL−6865、ANA
971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、およびNIM811)、
20)薬物動態増強剤(例えば、BAS−100およびSPI452、20) RNA
se H阻害剤(例えば、ODN−93およびODN−112)、ならびに
21)他の抗HIV薬剤(例えば、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、アン
プリゲン、HRG214、シトリン(cytolin)、ポリムン(polymun)、
VGX−410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A−221 H
IV、BAY 50−4798、MDX010(イプリムマブ)、PBS119、ALG
889、およびPA−1050040)。
一実施形態において、上記さらなる治療剤は、リバビリンである。よって、本明細書で
記載される方法は、C型肝炎の処置が必要なヒト患者においてC型肝炎を処置する方法を
含み、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量のリバビリン、および治療上有効な量の
本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤を投与する工程
を包含する。さらなる実施形態において、上記リバビリン、ならびにソフォスブビルおよ
びレディパスビルを含む薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約12週間または
それ未満にわたって投与される。さらなる実施形態において、上記リバビリン、ならびに
ソフォスブビルおよびレディパスビルを含む薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は
、約8週間またはそれ未満にわたって、約6週間またはそれ未満にわたって、もしくは約
4週間またはそれ未満にわたって投与される。
上記さらなる治療剤が当該分野で公知の様式で投与され、上記投与量が当業者によって
選択され得ることが意図される。例えば、上記さらなる薬剤は、1日当たり約0.01m
g〜約2gの用量で投与され得る。
以下の実施例において、および本開示全体を通じて、略語は、本明細書で使用される場
合、以下のようにそれぞれの意味を有する:

(実施例1:非晶質レディパスビルの合成)
レディパスビルの種々の形態を作製するための方法は、米国特許公開第2013/03
24740号および同第2013/0324496号において見いだされ得る。これらの
出願はともに、本明細書に参考として援用される。以下は、レディパスビルの非晶質遊離
塩基を単離するための方法である。
レディパスビルアセトン溶媒和物(191.4g)とアセトニトリル(1356g)と
を反応容器中で合わせ、溶液になるまで内容物を混合する。アセトニトリル溶液中のこの
レディパスビルを、激しく攪拌している水(7870g)を含む別の反応容器にゆっくり
と添加する。内容物を約23℃において約30分間にわたって攪拌する。上記内容物を濾
過し、一定の重量に達して、レディパスビルの非晶質固体が得られるまで、約40〜45
℃において乾燥させる(146.4g, 82%収率)。
(実施例2:錠剤調製および製剤)
A.錠剤の用量選択
i.ソフォスブビル
錠剤製剤に選択されたソフォスブビル用量は、毎日1回400mgである。上記400
mg ソフォスブビル用量の裏付けは、早期ウイルス学的およびヒト曝露データ(これは
また、試験した他のものに勝って400mg ソフォスブビル用量の選択を支持する)で
のEmax PK/PDモデリングから得られ得る。
上記400mg ソフォスブビル用量についての平均ソフォスブビル主要代謝産物AU
tauは、このモデルによって決定される場合に達成可能なベースラインからの最大H
CV RNA変化(上記曝露−応答シグモイド曲線のプラトーの尖点上の値)のうちの約
77%と関連する。シグモイドEmaxモデルでは、20〜80%の最大効果範囲におい
て比較的線形の曝露−応答関係がある。従って、200mg錠剤でのソフォスブビル曝露
が最大1200mgまでの単回量と用量比例であるようであると仮定すると、400mg
未満の用量は、ベースラインからのHCV RNA変化の規模においてかなりの低下を生
じると予測される。同様に、上記曝露−応答曲線のプラトーにおいて77%という効力推
定に対し改善するためには、曝露(よって、用量)の実質的増大が、抗ウイルス効果の評
価できるほどの増大に必要とされる。
毎日1回400mgの上記ソフォスブビル用量は、さらなるHCV治療剤とともに24
週間にわたって与えられた場合の毎日1回200mg用量と比較して、遺伝子型1 HC
V感染患者においてより高いSVR率と関連した。安全性および忍容性は、両方の用量レ
ベルにわたって類似であるようであった。さらに、毎日1回のソフォスブビル400mg
+他のHCV治療剤を、遺伝子型2もしくは遺伝子型3のHCV感染患者に与えた場合、
100% SVR24が認められた。
ii.レディパスビル
最大メジアンHCV RNA log10低下は、≧3mgのレディパスビルを投与し
た全てのコホートに関して3以上であった。Emax PK/PDモデルは、30mg用
量の投与後に達成した上記曝露が、遺伝子型1a HCV感染患者における>95%の最
大抗ウイルス応答を提供することを示す。レディパスビルへの曝露に応答して生じたNS
5A変異体の分析に基づいて、30mg以上のレディパスビルが、30mg未満の用量が
提供しなかったいくらかの薬物関連変異の達成範囲(coverage)を提供した可能
性があることもまた、観察された。従って、30mgおよび90mgのレディパスビルを
、本明細書で記載される製剤の用量として選択した。
さらなる研究から、レディパスビルを他の治療剤と組み合わせて投与した場合、ブレー
クスルー(BT)率(vRVRを達成した後にHCV RNA>定量化下限(LLOQ)
を有する患者数/vRVRを達成した患者の総数)は、90mgの用量(BT=12%,
9/74; 90mg レディパスビル)でより、30mgの用量で高かった(BT=
33%, 11/33; 30mg レディパスビル)ことが示唆される。従って、レデ
ィパスビルの上記90mg用量は、ウイルスブレークスルーを防止するより大きな抗ウイ
ルス達成範囲を付与し得る。
B.レディパスビルを含む固体分散物
本明細書で記載されるとおりのソフォスブビルおよびレディパスビルの組み合わせを含
む錠剤を作製するために、レディパスビルを含む固体分散物を、結晶性ソフォスブビルと
共製剤化した。上記固体分散物の出発材料は、レディパスビルの種々の形態(本明細書で
記載されるように、結晶性形態、非晶質形態、これらの塩、溶媒和物および遊離塩基を含
む)であり得る。有機溶媒および賦形剤中で溶解度が高く、かつレディパスビル遊離塩基
の結晶性アセトン溶媒和物を単離できるので、この形態を、レディパスビルの非晶質固体
分散物において使用した。
上記噴霧乾燥固体分散物アプローチは、他の製剤化アプローチと比較して、最も所望の
特徴を達成した。上記特徴は、改善されたインビボおよびインビトロ性能ならびに製造性
/大規模実現可能性を含んだ。
上記噴霧乾燥供給溶液を、上記供給溶媒中にレディパスビルアセトン溶媒和物およびポ
リマーを溶解することによって調製した。集中的な混合および均質化を使用して、上記組
成物の凝集を回避した。
上記固体分散物における好ましい特性のために、種々のポリマーを試験した。非イオン
性ポリマー(例えば、ピプロメロースおよびコポビドン)の固体分散物はともに、適切な
安定性および物理的特性を示した。
上記供給溶液を、溶解度、安定性、および粘稠度に関して適切な溶媒について最初に評
価した。エタノール、メタノール、およびジクロロメタン(DCM)は全て、優れた溶解
度(レディパスビル溶解度>500mg/mL)を明らかに示した。エタノール性および
DCMベースの供給ストックが、調製の容易さに関して評価され、これを噴霧乾燥プロセ
スの頑健性を評価するために一定範囲の入り口温度および出口温度において噴霧乾燥した
。両方の溶媒が、レディパスビルおよびコポビドンの迅速な溶解を与えた。
エタノールからの噴霧乾燥は、広い範囲の噴霧乾燥出口温度(49〜70℃)にわたっ
て高収率(88%、90%、92%、94%、95%、97%、98%、99%)を生じ
、噴霧乾燥チャンバに材料の集積はなかった。DCMからの噴霧乾燥は、60%、78%
、および44%という収率を生じた。全体的に、レディパスビル 対 コポビドン比 1
:1の上記レディパスビル固体分散物(50% w/w)は、エタノール性供給溶液にお
ける良好な化学的安定性を明らかに示した。
10% レディパスビルアセトン溶媒和物および10% コポビドンのエタノール性溶
液を、均質化を使用して調製した。レディパスビル:コポビドンのエタノール性溶液の粘
稠度は低く、30% 固体含有量(約65cP)と測定された。
噴霧乾燥を、2本の流体ノズルもしくは水圧ノズル(hydrolytic pres
sure nozzle)を使用して行った。表1は、Anhydro MS35噴霧乾
燥機を使用する総供給溶液100g〜4000gにおいて評価された噴霧乾燥プロセスパ
ラメーターを表し、表2は、上記水圧ノズルを使用する噴霧乾燥プロセスパラメーターを
示す。粒子径データから、十分に大きい粒子径(10〜14μm平均PS)が示唆され、
より高い噴霧速度もしくはより大きな直径の噴霧ノズルを使用することによって影響は最
小限であった。ノズルガスフローは、粒子径を増大させるために調節しなかった。
表1.2本の流体ノズルを使用するAnhydro MS35噴霧乾燥機でのレディパ
スビル噴霧乾燥パラメーター

表2.水圧ノズルを使用するレディパスビル噴霧乾燥パラメーターの例

揮発性有機不純物(上記噴霧乾燥溶媒エタノールおよびレディパスビルアセトン溶媒和
物に由来する残留アセトンを含む)を、60℃での二次乾燥の間に迅速に除去する。より
小規模での産物は、トレー乾燥され得る。より大規模のバッチでは、ダブルコーンドライ
ヤーもしくは攪拌型乾燥機が使用され得る。乾燥減量(LOD)は、比例してより緩慢で
あり(水に起因する)、これは、カールフィッシャー滴定法によって後に確認された。
残留エタノールを、6時間の乾燥(もしくはより大規模では8時間)によって0.5%
w/wというICHガイドライン未満に低下させた。乾燥完了によるエタノール含量は
0.08% w/wであり、残留アセトンは、0.002%であった。このことは、上記
二次乾燥プロセスが残留溶媒の除去に適切であることを示していた。
C.錠剤調製
i.単層錠剤
レディパスビル:コポビドン固体分散物(1:1)を、レディパスビルおよびコポビド
ンをエタノールの中に溶解し、次いで、その混合物を噴霧乾燥させることによって作製し
た。上記噴霧乾燥したレディパスビル:コポビドン固体分散物を、二次乾燥機の中でさら
に乾燥させる。レディパスビルを含む上記非晶質固体分散物を、ソフォスブビルおよび賦
形剤とブレンドし、粉砕して、混合およびブレンド均一性を促進した。共ブレンドまたは
共乾式造粒プロセスのいずれかが使用され得る。共ブレンド造粒は、各活性成分と賦形剤
の別個の乾式造粒、続いて、その2種の顆粒を一緒にブレンドすることからなる複数工程
プロセスである。共乾式造粒は、活性成分および賦形剤の両方を一緒に乾式造粒すること
からなった。上記共ブレンドおよび共乾式プロセスは、匹敵する物理的および化学的錠剤
特性を明らかに示した。例示的な共ブレンドおよび共乾燥製剤は、以下に示される表3お
よび表4に提供される。
表3.種々の充填重量でのソフォスブビル/レディパスビル共乾燥(共造粒した)錠剤
の代表例の組成

表4.ソフォスブビル/レディパスビル共ブレンド(二成分造粒した)錠剤の代表例の
組成

次いで、上記顆粒を滑沢剤と混合し、錠剤圧縮した。合計の得られたコア錠剤重量は、
1000mgであった。
上記錠剤のフィルムコーティングは、光分解を低減するために提供される。錠剤を、目
標3%重量増加に向けてコーティングした。上記フィルムコーティング材料は、ポリビニ
ルアルコールベースのコーティングであった。例示的な錠剤製剤は、表5に提供される。
表5.レディパスビルの固体分散物およびソフォスブビルを含む錠剤の組成の代表例

ii.二層錠剤
レディパスビルを含む固体分散物および結晶性ソフォスブビルの共製剤を含む錠剤はま
た、各活性成分が別個の層の中にある二層錠剤として作製され得る。上記二層錠剤を作製
するために、レディパスビル:コポビドン(1:1)固体分散物を、レディパスビルおよ
びコポビドンをエタノールへと溶解し、次いで、その混合物を噴霧乾燥させることによっ
て作製する。上記噴霧乾燥したレディパスビル:コポビドン固体分散物を、二次乾燥機で
さらに乾燥させる。次に、上記噴霧乾燥したレディパスビル:コポビドン固体分散物を、
賦形剤とブレンドする。その混合物を粉砕し、次いで滑沢剤とブレンドし、乾式造粒する
。上記レディパスビル顆粒を、顆粒外滑沢剤とブレンドする。別個に、上記ソフォスブビ
ル薬物物質を、賦形剤とブレンドし、次いで、上記混合物を粉砕し、次いで滑沢剤とブレ
ンドし、乾式造粒する。次いで、上記ソフォスブビル顆粒を、顆粒外滑沢剤とブレンドす
る。最後に、そのソフォスブビル粉末ブレンドおよびレディパスビル粉末ブレンドを、二
層錠剤コアへと圧縮する。次いで、上記二層錠剤コアをフィルムコーティングし、パッケ
ージする。レディパスビルの上記固体分散物およびソフォスブビルを含む二層錠剤の代表
例の組成は、表6に示される。この表において、上記固体分散物は、レディパスビル:コ
ポビドンを1:1比で含む。
表6.レディパスビルの固体分散物およびソフォスブビルを含む二層錠剤の代表例の組

(実施例3:レディパスビル単一薬剤錠剤およびレディパスビル/ソフォスブビル錠剤
のPK、安定性および溶解特性、ならびに摂食効果および胃酸抑制剤の効果の低減
A.レディパスビル単一薬剤錠剤のバイオアベイラビリティー
一連のインビボ実験を行って、従来の製剤と比較して上記固体分散物アプローチの潜在
的有益性を評価し、ならびに最も有益なポリマータイプおよび上記分散物内の相対的ポリ
マー濃度を同定することによって上記固体分散物を最適化した。
等価なバイオアベイラビリティーを、表7に示されるように、ペンタガストリン予備処
置イヌモデルにおいて、遊離塩基の非晶質形態を含む製剤(4% w/w, 10mg
非晶質遊離塩基錠剤)とレディパスビルのD−酒石酸塩を含む製剤(5.85% w/w
, 10mg D−酒石酸塩錠剤)(これらはともに従来の製剤化を使用する)との間で
達成した。ペンタガストリンは、胃酸、ペプシン、および内因子の分泌を刺激する合成ポ
リペプチドである。
表7.ビーグル犬(n=6)における錠剤(25mg)経口投与後のレディパスビルの
平均(RSD)薬物動態パラメーター

これらの製剤が、類似のPK特性を示し、上記D−酒石酸塩の遊離特性が上記遊離塩基
非晶質形態に好ましいので、上記結晶性D−酒石酸塩製剤を、上記非晶質固体分散物組成
物に対して比較するために選択した。これらの研究のために、レディパスビルの結晶性D
−酒石酸塩を含む30mg錠剤、およびレディパスビルの非晶質固体分散物を含む30m
gもしくは90mgの錠剤を使用した。レディパスビル固体分散物を含む選択した即時放
出レディパスビル錠剤についてのイヌの薬物動態結果は、表8に示される。
表8.レディパスビル錠剤の経口投与後のレディパスビルの平均(RSD)薬物動態パ
ラメーター(絶食ビーグル犬(n=6))

上記結晶性D−酒石酸塩レディパスビル製剤と比較して、上記非晶質固体分散物錠剤は
、より高いバイオアベイラビリティーとより低い変動性を示した。ペンタガストリン予備
処置動物において、曝露の約40%増大および変動性の2倍の低下を記録した。より重要
なことには、ファモチジン予備処置動物において、バイオアベイラビリティーにおいて最
大3.5倍までの増大が、上記D−酒石酸塩錠剤製剤と比較して認められた。
コポビドンベースの分散物は、2:1 API:ポリマー比で噴霧乾燥した場合、相当
するピプロメロースベースの製剤より高くバイオアベイラビリティーを増大させた(それ
ぞれ、F=30%および22%)。上記コポビドンベースの製剤のバイオアベイラビリテ
ィーは、ポリマーの割合を1:1比へと増大させることによってさらに増強され、ファモ
チジン予備処置イヌにおいて35%のバイオアベイラビリティーを生じた。
改善されたインビボ性能ならびに受容可能な安定性および物理的特性の理由で、レディ
パスビル:コポビドンの1:1混合物を、上記噴霧乾燥下材料として選択した。
上記非晶質固体分散物を含む製剤は、上記非晶質遊離塩基もしくは上記D−酒石酸塩の
いずれかを含む製剤より有利であると判明した。非晶質遊離塩基製剤のバイオアベイラビ
リティーは、D−酒石酸塩製剤に類似であることが認められた。さらなるデータから、レ
ディパスビルを胃酸抑制剤(ファモチジン)とともに投与した場合に、バイオアベイラビ
リティーの低下が示された。このことは、レディパスビルの非晶質遊離塩基製剤およびD
−酒石酸塩製剤における望ましくない薬物間相互作用を示していた。親水性ポリマーとの
噴霧乾燥を使用する固体分散物は、受容可能な安定性、物理的特性、およびインビボ性能
を有すると同定された。迅速に崩壊する錠剤を、乾式造粒プロセスおよび一般に使用され
る賦形剤を使用して開発した。上記D−酒石酸塩を含む製剤と、上記非晶質固体分散物を
含む製剤とを比較するバイオアベイラビリティー研究から、改善された生物薬剤学的性能
(biopharmaceutical performance)が示され、上記D−
酒石酸塩製剤において認められた酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用の大部分が克服さ
れた。
B.レディパスビル+ソフォスブビル錠剤のバイオアベイラビリティー
ソフォスブビルとレディパスビルとの組み合わせ(ここで上記レディパスビルは、固体
分散物中にコポビドンと1:1で存在する)のPK結果は、表9に示され、ソフォスブビ
ルとレディパスビルとの間に有意な相互作用がないことを明らかに示す。
表9:ソフォスブビルおよびレディパスビルの単独、もしくは組み合わせての投与にお
けるソフォスブビルおよびレディパスビルの薬物動態データ

ソフォスブビル血漿曝露は、レディパスビルによって約2.3倍増大した。ソフォスブ
ビルに対するレディパスビルの効果は、ソフォスブビルが、公知の基質であるP−gpの
阻害に起因する可能性がある。ソフォスブビルの増大は、合計薬物関連材料(DRM)曝
露(DRM、分子量について較正された、分析物の各々についてのAUCの合計として計
算される)に対するその非常に低いおよび一過性の曝露に起因して、有意とはみなされな
かった。この計算に基づいて、レディパスビルありのソフォスブビルとのAUCは、DR
M AUCのわずか約5.7%である。代謝物II(主要な循環ソフォスブビル代謝産物
)の曝露は、レディパスビルの投与によって影響を受けず、ソフォスブビルとレディパス
ビルとの間の有意な相互作用の欠如を明らかに示した。
C.レディパスビルの固体分散物およびレディパスビル/ソフォスブビル錠剤における
摂食効果の低減
従来の製剤(上記固体分散物ではない)中のレディパスビル単独は、負の摂食効果を有
することが実証されている。表10は、絶食条件および摂食条件下でのレディパスビル(
30mg)の単回投与後のレディパスビルのPKパラメーターをまとめる。上記レディパ
スビルのPKプロフィールは、食物の存在下で変化した。具体的には、高脂肪食は、レデ
ィパスビル吸収を遅らせ、Tmaxを延長する(8時間のメジアンTmax)ようであり
、レディパスビルの血漿曝露を低下させた(平均Cmax、AUClast、およびAU
infにおいて各々約45%低下)。
表10:食物摂取状態を伴うレディパスビルの単回量投与後の血漿レディパスビルPK
パラメーター

表11は、一次PKパラメーターの各々に関するGLSMの比率(絶食条件下でのレデ
ィパスビル 30mg/摂食条件下でのレディパスビル 30mg)を示す。

表11:摂食効果に関するレディパスビルPKパラメーターの統計的評価
レディパスビルの類似のメジアン半減期が、絶食条件もしくは摂食条件下での投与とは
無関係に認められた(絶食条件下でのt1/2 39.82時間 対 摂食条件下での3
6.83時間)、このことは、食物が、その溶解度および/もしくは吸収を低下させるこ
とによって、レディパスビルのバイオアベイラビリティーを低下させたことを示している
レディパスビルは、負の摂食効果を有することが明らかに示されたので、ソフォスブビ
ルおよびレディパスビル(コポビドン(1:1)中の固体分散物として)の両方を含む上
記組成物を、摂食効果について試験した。これらの結果を表12に示す。食物は、ソフォ
スブビルおよびソフォスブビル代謝産物I血漿曝露における2倍以下の増大によって証明
されるように、バイオアベイラビリティーにおいてごく軽度の変化を伴うソフォスブビル
の吸収速度(メジアンTmax: 1.00時間 対 2.00時間)を示した。ソフォ
スブビル代謝産物IIに関しては、約20〜30%低いCmaxが、食物とともにソフォ
スブビル投与で認められ、AUCにおける変化はなかった。ソフォスブビル代謝産物II
のAUCに関する%GMRおよび関連した90% CI(摂食/絶食処置)は、70%〜
143%の等価境界(equivalence bound)内であった。ソフォスブビ
ル代謝産物II Cmaxにおける減少が軽度であり、上記AUCパラメーターが、等価
基準(equivalence criteria)を満たしたので、ソフォスブビル代
謝産物IIに対する食物の効果は、有意とみなされなかった。
類似のレディパスビル血漿曝露(AUCおよびCmax)が、絶食条件もしくは摂食条
件下でのレディパスビルの投与で達成された。上記%GMRおよび関連した90% CI
(摂食/絶食処置)は、70〜143%の等価境界内であった。「負の」摂食効果は、単
独で(固体分散物ではなく、上記非晶質遊離塩基として)投与された場合にレディパスビ
ルで以前に認められた一方で、ソフォスブビルと組み合わせて投与されたレディパスビル
(非晶質固体分散物; コポビドン(1:1))の薬物動態は、食物によって変化しない
ようである。よって、ソフォスブビルおよびレディパスビルの組み合わせは、食物を考慮
せずに投与され得る。
表12:絶食もしくは中程度脂肪食もしくは高カロリー/高脂肪食を伴うソフォスブビ
ル/レディパスビル錠剤の投与におけるソフォスブビル、ソフォスブビル代謝産物Iおよ
びII、ならびにレディパスビルの薬物動態データ

D.レディパスビル/ソフォスブビル錠剤における胃酸抑制剤の効果の低減
レディパスビル(30mg)単独は、従来の製剤(D−酒石酸塩として)および上記固
体分散物としての両方において、最も顕著なことには、プロトンポンプインヒビター(P
PI、例えば、オメプラゾール)であるが、ヒスタミン−2アンタゴニスト(H2RA、
例えば、ファモチジン、データは含まれない)もまた含む、いくらかの胃酸抑制剤ととも
に投与した場合にバイオアベイラビリティーの低下を有することが明らかに示された。表
12Aは、オメプラゾールありもしくはなしでの、従来のレディパスビル単一薬剤錠剤(
30mg)、固体分散物(レディパスビル:コポビドン 1:1)としてのレディパスビ
ル錠剤(30mg)、およびソフォスブビル/レディパスビルFDC錠剤(コポビドン
1:1を構成する90mgのレディパスビル固体分散物)の投与後のレディパスビルのP
Kパラメーターをまとめる。単一薬剤錠剤としてのレディパスビルのバイオアベイラビリ
ティーは、オメプラゾールとともに投与した場合に、約2倍低下した;しかし、上記ソフ
ォスブビル/レディパスビルFDC錠剤の一部としてのレディパスビルとオメプラゾール
の投与は、オメプラゾールの非存在下でのソフォスブビル/レディパスビルFDC錠剤投
与と比較して、レディパスビル曝露(AUCおよびCmax)における有意な低下を生じ
なかった。
表12A.オメプラゾールありもしくはなしでのレディパスビル単一薬剤錠剤もしくは
ソフォスブビル/レディパスビル錠剤の投与に関するレディパスビルの薬物動態データ

E.レディパスビル/ソフォスブビル錠剤の溶解
上記ソフォスブビル 400mg/レディパスビル 90mg錠剤(レディパスビル:
コポビドン(1:1)を比較する溶解研究を行った。上記ソフォスブビル/レディパスビ
ル錠剤(LOT 1〜5)は、85%超のソフォスブビル(図5)およびレディパスビル
(図6)が、両方の錠剤製剤に関して30分で溶解したことを示す。これらの結果は、図
5および図6に示される。
(実施例4:ソフォスブビル/レディパスビル配合物の安定性)
ソフォスブビル無水結晶性薬物物質の適合性を、上記レディパスビル:コポビドン固体
分散物で評価した。上記ソフォスブビルおよびレディパスビル:コポビドン(1:1)固
体分散物のブレンドを、最終の400mg ソフォスブビル/90mg レディパスビル
錠剤の代表的な比で調製した。上記ブレンドをペレットへと圧縮し、安定性チャンバ中、
40℃/75% RHおよび60℃/周囲湿度の中に置き、解放ガラスバイアル中での2
週間および4週間の保存後に試験した。表13にまとめた結果から、ソフォスブビルもし
くはレディパスビルのいずれについても分解は認められなかったことが示される。このこ
とは、ソフォスブビルおよび上記レディパスビル:コポビドン固体分散物の互いとの化学
的適合性を実証する。
表13:40℃/75% RHおよび60℃において貯蔵したソフォスブビルおよびレ
ディパスビル:コポビドン固体分散物ブレンドの強度および不純物含有率

(実施例5:HCV感染症を有する患者におけるソフォスブビル/レディパスビル/リ
バビリン処置の効力)
HCV感染症を有する患者を、ソフォスブビル、レディパスビル、およびリバビリンの
組み合わせ、もしくはソフォスブビルおよびリバビリンの組み合わせのいずれかで処置し
た。本研究に使った患者は、処置ナイーブである(すなわち、HCVに関して以前に処置
されたことがない)患者およびヌル応答者である(すなわち、HCVに関して以前に処置
されたことがあるが、その処置に応答しなかった)患者を含んだ。標準用量(例えば、9
0mgのレディパスビル、400mgのソフォスブビル、および1000mgのリバビリ
ン)を、12週間という継続期間にわたって上記患者に各薬物を与えた。処置全体を通じ
て、HCV RNAを測定し、持続性のウイルス学的応答(SVR)を、処置が中止され
た後に測定した。処置の4週間までに、ほぼ全ての患者が、検出限界(LOD 15 I
U/mL)未満のHCV RNA測定値を達成し、処置の終了までに、患者の100%が
、上記LOD未満のHCV RNAレベルを達成した(表14)。
表14:経時的に検出限界未満のHCV RNAを有する患者

驚くべきことに、ソフォスブビル、レディパスビル、およびリバビリンの組み合わせを
受けた患者の100%が、処置後4週間および12週間で、持続性のウイルス学的応答を
達成した。対照的に、ソフォスブビルおよびリバビリンの組み合わせで処置した、処置ナ
イーブ患者のうちの88%およびヌル応答患者のうちの10%が、処置後4週間でSVR
を達成したのみであり、ソフォスブビルおよびリバビリンの組み合わせで処置した、処置
ナイーブ患者のうちの84%およびヌル応答患者のうちの10%が、処置後12週間でS
VRを達成したのみであった(表15)。
表15:持続性のウイルス学的応答

これらの結果は、図7A〜Dとしてグラフに示され、処置レジメンにおけるレディパス
ビルの追加は、4週目および12週目において100% SVRを与えたことを明らかに
示す。以下の実施例9は、類似の結果が12週間未満の処置レジメン(すなわち、約8週
間もしくは6週間の処置レジメン)で得られ、類似の結果がリバビリンの追加なしのソフ
ォスブビルおよびレディパスビルの処置レジメンで得られることを示す。
(実施例6.SOF 400mg/レディパスビル 90mg固定用量配合錠剤の安定
性)
この実施例は、乾燥剤(desiccant)に応じての、25℃/60% 相対湿度
(RH)および40℃/75% RHにおけるパッケージされたソフォスブビル(SOF
) 400mg/レディパスビル 90mgの青色フィルムコーティング固定用量配合(
FDC)錠剤の物理化学的安定性をまとめる。錠剤のレディパスビル部分は、1:1比の
レディパスビル:コポビドンを構成した。さらに、SOF/レディパスビルFDC錠剤の
化学的および物理的安定性を、最大4週間までにわたる開放条件下で40℃/75% R
Hにおいて評価した。
評価された物理化学的特性は、外観、有効性、分解物形成、溶解速度、および水分含量
を含んだ。乾燥剤の非存在下での上記錠剤の物理的安定性を、FT−ラマン分光法および
変調型示差走査熱量測定(mDSC)を使用して、24週間後に評価した。
SOF 400mg/レディパスビル 90mg青色フィルムコーティングFDC錠剤
は、0g、1g、および3gの乾燥剤の存在下で、最大24週間までにわたって、25℃
/60% RHおよび40℃/75% RHにおいて満足のいく安定性を示した。有効性
、不純物含量もしくは溶解速度において有意な変化は認められなかった。しかし、レディ
パスビル光分解物が、全ての条件に関して0.1%で存在した。乾燥剤の非存在下で貯蔵
した錠剤のFT−ラマン分析は、24週間後に検出可能な結晶化を示さなかった。
方法および材料
材料
表16は、錠剤を生成するために使用されるSOF薬物物質およびレディパスビル固体
分散物の物理化学的特性を列挙する。ラクトース一水和物の量における調節を相伴って、
SOF薬物物質およびレディパスビル固体分散物の量を、それらそれぞれの薬物含量率(
DCF)に基づいて調節した。SOFおよびレディパスビル固体分散物粉末、50% w
/wのために使用されるDCFは、それぞれ、0.997および0.497(コポビドン
の量に関して調節した場合、0.994)であった。
表16.SOF 400mg/レディパスビル 90mgフィルムコーティングFDC
錠剤を生成するために使用されるSOF薬物物質およびレディパスビル固体分散物、50
% w/w、バルク粉末の物理化学的特性

装置
SOF 400mg/レディパスビル 90mg フィルムコーティングFDC錠剤を
製造するために使用される主要装置は、12 qt. V−Blender、0.094
インチの格子状スクリーン(0.094 in grated screen)を備えたスクリ
ーニングミル(Comil 197S, Quadro, Waterloo, Can
ada)、1.0mm製粉スクリーンおよびスムーズ/スムーズローラーの構成(con
figuration)を備えたローラーコンパクター/造粒機(MiniPactor
, Gerteis, Jona, Switzerland)、12ステーション装備
ロータリー錠剤プレス機(XM−12, Korsch, Berlin, Germa
ny)、ならびに錠剤コーティング機(LabCoat, O’Hara Techno
logies Inc., Ontario, Canada)を含んだ。菱形錠剤ツー
リング(Elizabeth Carbide Die Co., Inc., McK
eesport, PA, USA)は、寸法0.7650インチ×0.4014インチ
(19.43mm×10.20 mm)の菱形の標準凹型Dタイプパンチからなった。1
5インチ通気パン式フィルムコーティング機を、上記錠剤コアをコーティングするために
使用した。
容器クロージャー
ソフォスブビル/レディパスビルFDC錠剤を、100mL 白色高密度ポリエチレン
(HDPE)ボトル中にパッケージする。各ボトルは、30錠および0g、1gもしくは
3gのシリカゲル乾燥剤キャニスターもしくはサシェおよびポリエステルパッケージング
材を含んだ。各ボトルを、インダクションシール処理の、アルミニウム表面加工ライナー
とともに、白色の連続スレッドチャイルドレジスタントスクリューキャップで閉じた。
選択した数のボトルを、空けたままにし、乾燥剤なしでパッケージして、加速の(acce
lerated
)熱および湿度条件下で40℃/75% RHにおいて物理的および化学的安定性を評価
した。
一般的研究設計
パッケージされたロットの固体状態および化学的安定性を、以下の構成において評価し
た:
1)乾燥剤に応じて、25℃/60% RHおよび40℃/75% RHでの。サンプル
を、最低でも24週間にわたって閉じた条件下で貯蔵した。
2)最大4週間にわたり開放条件下で40℃/75% RHでの。
サンプルを、所定の時点で得た。外観、有効性、分解物形成、溶解速度および水分含量
についての化学的安定性試験を行った。潜在的な結晶化および相分離をモニターするため
のさらなる物理的安定性アッセイを、行った。
物理的安定性評価
物理的安定性試験は、外観およびFT−ラマンを含めた。ストレスをかけたフィルムコ
ーティング錠剤に対して目視検査を行って、錠剤の色およびコーティング完全性における
変化を同定した。FT−ラマン分光法を使用して、上記フィルムコーティング錠剤におけ
る潜在的な結晶性レディパスビル(形態III)を検出した。
錠剤を、全ての時点および貯蔵条件において、外観の変化について目視検査した。対照
的に、24週間(25℃/60% RHおよび40℃/75% RH)において0g 乾
燥剤を含む錠剤に対してのみFT−ラマンを行った。
外観
全ての時点において、錠剤を、物理的完全性(すなわち、色、形状、コーティング完全
性および型押し)について調べた。
FT−ラマン
FT−ラマン実験を行った。25℃/60% RHおよび40℃/75% RHにおい
て、閉鎖した容器中で貯蔵した上記24週間のSOF/レディパスビルフィルムコーティ
ングFDC錠剤を、FT−ラマン分光法を使用して分析して、結晶性レディパスビル(形
態III)の形成を検出した。簡潔には、上記錠剤のコーティングを、XactoTMナ
イフを使用して注意深く除去し、続いて、乳鉢と乳棒で上記錠剤をすりつぶした。次いで
、錠剤粉末を、カップの中へ詰め、後方散乱配置を使用してスペクトルを集めた。
化学的安定性の評価
カールフィッシャー法(KF)による水分含有率、有効性、不純物/分解生成物の形成
および溶解速度の測定を含む化学的安定性のアッセイを行った。
KF水分含量
USP<921>に従って、SOF 400mg/レディパスビル 90mgフィルム
コーティングFDC錠剤に関して水分含量を報告した。
UPLCによる有効性および不純物/分解物形成
SOF/レディパスビルフィルムコーティングFDC錠剤の有効性および分解生成物形
成を、STM−2542[5]に従って、10錠の混合サンプル溶液の分析によって評価
した。SOFおよびレディパスビルについての参照標準濃度は、それぞれ、2.0mg/
mLおよび0.45mg/mLである。SOFおよびレディパスビルの強度および分解生
成物含量を、262nmおよび325nmの波長において、それぞれ、外部参照標準およ
び面積正規化を使用して、UPLCによって決定した。
溶解方法論
溶解試験を、SOF/レディパスビルフィルムコーティングFDC錠剤に対して行った
。900mLの溶解媒体および75rpmのパドル速度を有するUSPタイプ2溶解機器
を使用した。上記媒体は、10mM リン酸カリウム緩衝液(pH6.0)中の1.5%
ポリソルベート80であり、温度は、上記アッセイの継続時間にわたって37℃で維持
した。時間に応じて放出されたSOFおよびレディパスビルの程度を、波長250nmで
の面積正規化および外部参照標準を使用して、UPLCによってモニターした。
結果
A.物理的安定性
A1.外観
全ての安定性条件および乾燥剤レベルでのサンプルを全ての時点にわたって目視検査し
たところ、青色の菱形フィルムコーティング錠剤に似ていることがわかった。
A2.FT−ラマン
上記FT−ラマン分析を、24週間後に、乾燥剤の非存在下で貯蔵した錠剤から抽出し
た粉末に対して行った。上記PLSモデルを使用する%結晶性の計算は、いずれの貯蔵条
件においても3%のLODを上回る結晶性レディパスビル(形態III)のサインを示さ
なかった。このことは、レディパスビル(形態III)が同様にLOD未満である元のサ
ンプル(t=0)と一致した。選択したサンプルからのスペクトルを、1577cm−1
〜1514cm−1まで、明瞭性のためにベースラインを人為的に調節して、チャートに
含めた。この領域は、PLSモデルによって錠剤中の%レディパスビル(形態III)を
推定するために使用される4つのスペクトル領域のうちの1つにある。
チャート中、上部2つのスペクトル(上記PLS法における標準として使用される)は
、結晶性レディパスビル(形態III)を10% w/wおよび3% w/wスパイクし
た錠剤に由来した。次の2つのスペクトルは、40℃/75% RHおよび25℃/60
% RHにおいて24週間にわたって貯蔵したストレスをかけた錠剤を表す。最後のスペ
クトルは、最初の時点(t=0)を表す。レディパスビル(形態III)は、1552c
−1において別個のピークを有し、これは、3%から10%まで強度が増大した、スパ
イクした錠剤において明らかに認められ得る。24週間にわたって貯蔵した上記ストレス
下サンプルのこの領域における強度は、上記t=0サンプルから増大しない。このことは
、結晶性において変化がないことを示す。上記t=0サンプルおよび上記24週のサンプ
ル中のレディパスビル(形態III)は、この分析技術に関する現在の検出限界である3
% 形態III レディパスビルをスパイクした錠剤に存在するものより低い。
B.化学的安定性
B.1 KF水分含量
開放条件下で4週間にわたって貯蔵したストレス下サンプルの水分含量は、2.28%
から5.23%へと増大した。25℃/60% RHにおいて貯蔵したストレス下サンプ
ルの水分含量の量は、乾燥剤なしの、1g 乾燥剤ありの、および3g 乾燥剤ありの錠
剤に関して、それぞれ、1.91%、1.58%、および1.65%へと減少した。40
℃/75% RHにおいて、水分含量の量は、乾燥剤なし、1g 乾燥剤あり、および3
g 乾燥剤ありの錠剤に関して、それぞれ、2.03%、1.79%、および1.46%
へと低下した。
B.2 有効性および不純物/分解生成物形成
SOF 400mg/レディパスビル 90mgフィルムコーティングFDC錠剤の有
効性および不純物/分解物含量を、25℃/60% RHおよび40℃/75% RHに
おいて決定した。40℃/75% RHにおいて貯蔵した安定性サンプルの代表的クロマ
トグラムを、得た。そのデータから、SOFおよびレディパスビルは、25℃/60%
RHおよび40℃/75% RHにおいて24週間にわたって貯蔵したSOF 400m
g/レディパスビル 90mgフィルムコーティングFDC錠剤において化学的に安定な
ままであることが示された。SOFおよびレディパスビルの表示強度(label st
rength)は、25℃/60% RHおよび40℃/75% RHにおいて変化しな
いままである。
溶解
SOF 400mg/レディパスビル 90mgフィルムコーティングFDC錠剤にお
けるSOFおよびレディパスビルの溶解プロフィールを得た。24週の時点で、上記錠剤
は、試験した全ての乾燥剤レベルに関して、25℃/60% RHおよび40℃/75%
RHにおいてSOFに関しては45分間で99%〜100%の間の溶解の範囲、および
レディパスビルに関しては99%〜98%の間の範囲であった。
上記から、この実施例は、SOF 400mg/レディパスビル 90mgフィルムコ
ーティングFDC錠剤が、0g、1g、および3gの乾燥剤の存在下で最大24週間にわ
たって、25℃/60% RHおよび40℃/75% RHにおいて満足のいく安定性を
示すことを示す。さらに、結晶性レディパスビル(形態III)は、24週間の貯蔵後の
FT−ラマン分析にって検出されなかった。
(実施例7.固定用量配合(FDC)錠剤SOF 400mg/レディパスビル 90
mgの製剤開発)
この実施例は、レディパスビル:コポビドン(1:1)を構成するSOF 400mg
/レディパスビル 90mg固定用量配合(FDC)錠剤の開発を示す。このような開発
に伴って困難が予測された。そのうちの1つは、不十分な粉末流動性が予測されたこと、
もう1つは、各個々の薬剤の既存の製剤化を考慮しての、均質でない(non−homo
genous)ブレンドに関する。
以下を含む3種の錠剤製剤について試験した:(1)単層共造粒錠剤製剤、(2)単層
共ブレンド錠剤製剤、および(3)二層錠剤製剤。これらの製剤の全てにおいて、SOF
は、無水結晶性形態IIにあり、レディパスビルは、非晶質固体分散物(レディパスビル
:コポビドン(1:1))の状態にあった。
製剤(1)は、代表的には、最も高い薬物間相互作用のリスクと関連するが、製造する
間中の費用効果が最も高い。(3)の二層製剤は、対照的に、最も低い薬物間相互作用の
リスクを有することが認められる。
上記製剤の溶解性能を、10mM リン酸緩衝液(pH6.0)(1.5% Twee
n(登録商標)80)を含む溶解媒体中で試験した。図8A〜Bに示されるように、3種
の製剤全てが、上記単一薬剤コントロールのもの類似して、匹敵する溶解性能を有した。
各製剤の薬物動態(PK)性能もまた、試験した。絶食したイヌにおいてSOF/レデ
ィパスビルFDC錠剤およびコントロール錠剤の経口投与(100mg/22.5mg
固定/イヌ)の後のSOF/レディパスビルの血漿濃度。以下の表17は、PK結果を示
す。
表17.ファモチジン予備処置イヌにおける製剤の薬物動態性能

これらの結果に基づいて、上記単層共造粒錠剤を、さらなる分析のために選択した。こ
の製剤の組成を、表18に提供する。
表18.SOF 400mg/レディパスビル 90mg FDC錠剤の組成

バイオアベイラビリティー臨床研究を、コントロールとしての単一薬剤錠剤とともに絶
食条件下で24名の健康な患者において、この製剤で行った。結果を表19に示す。
表19.SOF/レディパスビル 固定用量配合錠剤および単一薬剤錠剤のバイオアベ
イラビリティー

これらの結果は、従って、SOF/レディパスビル固定用量配合(共造粒)錠剤および
単一薬剤錠剤が生物学的に等価であることを示す。
(実施例8.非晶質レディパスビルの溶解度研究)
この実施例は、溶解度に関して、異なるレディパスビル形態(非晶質のおよび結晶性の
遊離塩基、溶媒和物、および塩を含む)の物理化学的特性を試験する。
A. 材料および方法
pH−溶解度プロフィール
レディパスビルの非晶質遊離塩基の水溶性を、pH範囲1〜10にわたって決定した。
過剰な固体レディパスビルを、一定範囲のpH調節した水性溶液(HClもしくはNaO
Hで滴定)に添加し、室温において48時間にわたって攪拌した。次いで、その懸濁物を
、再生セルロースシリンジフィルタを通して濾過した。その上清のpH値を測定し、上記
上清を、適切な場合、50:50 HO+0.1% TFA:ACNで希釈し、HPL
C−UV法によってレディパスビル含有量についてアッセイした。
模擬腸媒体(Simulated Intestinal Media)における溶解

レディパスビル 非晶質遊離塩基の溶解度を、pH 6.5もしくはpH 5.0の3
タイプの模擬腸液(simulated intestinal fluid);および
模擬腸管胆汁酸塩およびレシチン混合物(SIBLM)(pH6.4)において評価した
。過剰な固体レディパスビルを、それぞれのSIFに添加し、室温において48時間にわ
たって攪拌した。次いで、得られた懸濁物を、再生セルロースシリンジフィルタを通して
濾過した。その上清を、適切な場合に50:50 HO+0.1% TFA:ACNで
希釈し、HPLC−UV法によってレディパスビル含有量についてアッセイした。
賦形剤溶解度
レディパスビル 非晶質遊離塩基およびレディパスビル 結晶性D−酒石酸塩の溶解度
を、広い範囲の薬学的に受容可能な溶媒(共溶媒、界面活性剤、脂肪酸、トリグリセリド
、もしくはこれらのブレンドを含む)において測定した。材料をシンチレーションバイア
ルに入れて秤量し、室温において最大48時間までにわたって攪拌した。多くの場合、溶
解度は、上記サンプルにおいて使用した固体の量より高かったので、多くの結果は、HP
LC−UVによって濃度が定量的に決定されなかった場合には、「〜より大きい」もしく
は「〜以上」として報告される。
さらに、水性溶解度を、pH 2(50mM クエン酸塩)およびpH 5(50mM
クエン酸塩)中、0.1% w/w 界面活性剤およびポリマーの存在下で時間に応じ
て測定した。レディパスビル 結晶性形態(アセトン溶媒和物形態II;無水FB形態I
II;D−酒石酸塩)および非晶質形態を評価して、溶解挙動における差異を同定した。
過剰な固体を水性緩衝化溶液に添加し;サンプルを、所定の間隔(2分間、5分間、8分
間、10分間、15分間、20分間、30分間、45分間、60分間、および24時間)
で得て、再生セルロースフィルタを通して濾過し、上記HPLC−UV法による濃度測定
のために希釈した。
結果
溶解度および溶解速度
全ての利用可能なレディパスビル形態のpH−溶解度プロフィールを、室温において決
定した。これを図9にグラフとして示す。上記溶解度プロフィールの平らな部分(pH>
5)は、上記遊離塩基の固有の水性溶解度を表す。レディパスビルの水性溶解度は、上記
溶液のpHがイオン化可能な基のpKより低くなると、有意に増大する。全ての形態は
、水性溶液中で結晶性を失い、上記非晶質遊離塩基に戻り、従って、定常状態において類
似の水性溶解度特性を示す。しかし、溶解特性は、形態依存性であり、以下にさらに詳細
に記載される。
レディパスビル 非晶質遊離塩基
レディパスビル 非晶質遊離塩基(FB)の固有溶解度は、約0.04μg/mLであ
る。表20および図9に示されるように、酸性条件下では、上記溶解度は、pH2.3に
おいて1mg/mLへと増大し、pH1.6において約7mg/mLのピークに達する。
模擬腸液中のレディパスビルの溶解度は、媒体のpH、ならびに胆汁酸塩およびレシチン
の存在の両方に左右される。pH6.5および室温の絶食状態模擬腸液(FaSSIF)
において、その溶解度は、0.025mg/mLであり、これは、胆汁酸塩およびレシチ
ンの増大した濃度に起因して、模擬胆汁およびレシチン混合物(SIBLM, pH6.
5)中の0.232mg/mLへと約10倍増大する。0.230mg/mLへの類似の
溶解度増強が、SIBLMより低い胆汁酸塩およびレシチン混合物を含む摂食状態模擬腸
液(FeSSIF, pH5)中で認められる。この混合物中での溶解度増大は、pH5
における分子のイオン化状態に主に帰する。
表20.室温におけるpHに応じてのレディパスビル 非晶質遊離塩基の溶解度

pH3およびpH6におけるレディパスビル 非晶質遊離塩基の溶解速度もまた、試験
した。pH3において、上記非晶質遊離塩基形態の溶解は、上記結晶性遊離塩基およびア
セトン溶媒和物形態のものより速い。しかし、pH6においては、全ての遊離塩基形態は
、類似の溶解速度プロフィールを示す。
表21に示されるように、レディパスビル 非晶質遊離塩基は、エタノールおよび他の
有機溶媒(例えば、プロピレングリコールおよびPEG 400)中で自由に溶解する(
>500mg/mL)。その溶解度は、界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、Cr
emophor EL、Labrasol)および脂質ブレンド中の200mg/mLよ
り大きい。オレイン酸およびオクタン酸中のその溶解度は、500mg/mLより大きい
。短鎖トリグリセリド(SCT,トリブチリン)中のレディパスビルの溶解度は、20m
g/mLに制限され、長鎖トリグリセリド(LCT,大豆油)中では、1mg/mL未満
に低下する。それは、毒性研究のために選択されたビヒクル中で25mg/mLという溶
解度を有する:45% プロピレングリコール、15% カプリロカプロイルマクロゴー
ル−8(caprylocaproyl macrogol−8)グリセリド(Solu
tol HS 15(登録商標))、および40% 水(HClによってpH2.5)。
表21.室温での有機溶媒および賦形剤中でのレディパスビル遊離塩基形態およびレデ
ィパスビルD−酒石酸塩の溶解度

希釈非イオン性界面活性剤は、一般に、表22に提示されるように、pH2およびpH
5の両方においてレディパスビル溶解度を増大させる。類似の効果を、より低い程度では
あるが、非イオン性ポリマーに認めた。ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)(アニオン性
界面活性剤)は、pH5においてレディパスビルの溶解度を改善する。しかし、溶解度に
おける有意な低下は、酸性条件(pH2)下でのSLSの存在において記録される。この
結果は、低い固有水性溶解度を有する弱塩基性化合物(おそらく、不溶性エストル酸塩(
estolate salt)を形成する)と一致する。
表22.室温においてpH2およびpH5で水性媒体へと希釈された界面活性剤もしく
はポリマー賦形剤(0.1% w/w)中のレディパスビル 非晶質遊離塩基の溶解度

レディパスビル 結晶性アセトン溶媒和物(レディパスビル−03)
上記レディパスビルアセトン溶媒和物(レディパスビル−03)は、他の形態と類似の
定常状態溶解度を示した。レディパスビル−03は、試験した全ての形態の中で最も遅い
溶解を有する。pH6におけるその溶解は、不十分な固有溶解度(<0.1μg/mL)
に起因して、他の形態のものと区別がつかなかった。
レディパスビル−03は、多くの有機溶媒および薬学的に受容可能な溶媒に溶解し、そ
の溶解度は、表21にも示されるように、レディパスビル 非晶質遊離塩基について列挙
されたものに匹敵する。
レディパスビル 結晶性遊離塩基(形態III)
レディパスビル 結晶性遊離塩基形態IIIは、他の形態と類似の定常状態溶解度を示
した(図9)。この形態は、上記非晶質遊離塩基よりゆっくりと溶解するが、レディパス
ビル−03より速く溶解する。pH6での溶解は、不十分な固有溶解度(<0.1μg/
mL)に起因して、他の形態のものから区別できなかった。広い範囲の有機ビヒクル中で
の溶解度は、調査しなかったが、他の遊離塩基形態に類似であると認識される。
レディパスビル 結晶性D−酒石酸塩(レディパスビル−02)
レディパスビル 結晶性D−酒石酸塩(レディパスビル−02)は、他の形態と類似の
定常状態溶解度を示した(図9)。レディパスビル−02の溶解挙動は、全ての遊離塩基
形態と比較して、改善された。pH3において、レディパスビル−02は、上記遊離塩基
形態よりおよそ5〜10倍速い初期溶解速度を示し、上記非晶質形態と比較して、60分
間で溶液中のレディパスビルの量はおよそ2倍であった。pH6において、増大した溶解
速度もまた、明白であった。しかし、このpHでの上記塩の迅速な溶解は、数分内で他の
形態に等価な溶解度値を生じた。
レディパスビル−02は、表21に示されるように、種々の有機媒体中で溶解性でない
。任意の有機ビヒクル中のレディパスビル−02の最大溶解度は、メタノール中で20m
g/mLである;これは、有機媒体での可溶化を要する溶解製剤もしくはプロセスにおけ
るレディパスビル−02の使用を制限する。
レディパスビルは、低い水性溶解度および高い浸透性を有し、BCSクラス2化合物と
みなされる。この実施例に示されるデータは、水中では、レディパスビルの全ての形態:
上記非晶質遊離塩基、結晶性遊離塩基アセトン溶媒和物(レディパスビル−03)、結晶
性無水遊離塩基(形態III)、および結晶性D−酒石酸塩(レディパスビル−02)は
、上記非晶質遊離塩基に変換し、定常状態において類似の水性溶解度を有することを示す
。レディパスビルの上記水性溶解度は、その中性の形態(pH>5)において0.1μg
/mL未満であるが、2個の塩基性部分のプロトン化に起因して、酸性条件下で実質的に
増大する。レディパスビル 非晶質遊離塩基の水性溶解速度は、結晶性遊離塩基形態のも
のより速い。しかし、全ての遊離塩基形態は、上記結晶性D−酒石酸塩(レディパスビル
−02)より遅い溶解速度を有する。レディパスビル−02はまた、水性媒体中で改善さ
れた湿潤性を示す。レディパスビル 遊離塩基形態(結晶性および非晶質)は、一定範囲
の共溶媒および界面活性剤中で非常に可溶性である。対照的に、レディパスビル−02は
、有機性賦形剤中では不十分にしか溶けず、この特性は、その有用性を潜在的に制限して
いる。
レディパスビル 非晶質遊離塩基を、第I相臨床試験において使用したが、薬物物質の
製造には、その形態が重大な制限と同定された。次いで、レディパスビル 結晶性D−酒
石酸塩(レディパスビル−02)を、より広範囲の塩および形態スクリーニングからの一
部として同定し、第2相において使用したが、有機性賦形剤中での不十分な溶解度は、非
通常の製剤におけるその利用性を制限する。結晶性レディパスビルアセトン溶媒和物(レ
ディパスビル−03)は、結晶性レディパスビルD−酒石酸塩と比較した有機溶媒および
賦形剤中でのその溶解度および他の遊離塩基形態を上回って改善された製造性に起因して
、将来の臨床試験を支援する噴霧乾燥分散製剤を開発するために使用される。
(実施例9:HCV感染症を有する患者におけるリバビリンありもしくはなしでのソフ
ォスブビルおよびレディパスビルの固定用量配合の効力
HCV感染症を有する患者を、リバビリンありおよびなしで、ソフォスブビルおよびレ
ディパスビルの固定用量配合で処置した。その研究に使用された患者は、処置ナイーブ(
非肝硬変)であった、すなわち、HCVについて以前に処置されたことがない患者、およ
び以前のプロテアーゼ阻害剤(PI)が失敗であった患者およびヌル応答者(肝硬変あり
およびなし)(すなわち、HCVについて以前に処置されたことがあるが、その処置に応
答しなかった)を含んだ。上記処置ナイーブ患者を、6週間、8週間、および12週間に
わたって処置し、上記ヌル応答者を、12週間にわたって処置した。
研究1
研究1のコホート1は、処置ナイーブの肝硬変がない遺伝子型1患者を含んだ。上記患
者を、3群に1:1:1で無作為化して、1)8週間にわたってSOF/レディパスビル
固定用量配合、2)8週間にわたってSOF/レディパスビル固定用量配合とリバビリン
、または3)12週間にわたってSOF/レディパスビル固定用量配合を受けさせた(図
10)。
研究1のコホート2は、プロテアーゼ阻害剤処置を経験した、遺伝子型1患者(以前の
プロテアーゼ阻害剤処置失敗、そのうちの50%は、代償性肝硬変を有した)を含んだ。
上記患者を、以下を12週間にわたって受けるように無作為化した:1)SOF/レディ
パスビル固定用量配合、または2)SOF/レディパスビル固定用量配合とリバビリン(
図10)。コホート2において、上記患者は、有害事象に起因して、以前の治療を中止し
ていないはずである。
研究1において、包括基準は広かった。すなわち、にもBMIにも上限はなかった。血
小板は、≧50,000/mmであった。研究1の個体群統計学を、以下の表23に示
す。
表23.個体群統計学

研究1に登録した100名の患者のうち、97%が、持続性のウイルス応答を達成した
。失敗のうち、2名の患者は再発し(1名は群1(すなわち、SOF/レディパスビル×
8週間)由来および1名は群4(すなわち、SOF/レディパスビル×12週間)由来、
1名の患者は、群3(すなわち、SOF/レディパスビル×12週間)由来で、追跡調査
し損なった。しかし、上記追跡調査し損なった患者は、8週目においてSVRを達成し、
さらなる再来診を辞退した。
研究1のコホート1(すなわち、処置ナイーブの非肝硬変患者)において、8週間もし
くは12週間にわたって処置した60名の患者のうちの58名は、SVRを達成した。研
究1のコホート2(すなわち、処置経験した、PI失敗患者)において、12週間にわた
って処置した40名の患者のうちの39名は、SVR12を達成した。肝硬変を有する2
1名の患者のうちの21名が、SVR12を達成した(図11)。
研究1において、NS5A耐性関連変異体(RAV)での9名の患者のうちの7名は、
持続性のウイルス応答を達成した。さらに、NS3/4A耐性関連変異体での全ての患者
は、持続性のウイルス応答を達成した。興味深いことに、S282T変異および複数のN
S5A RAVは、上記群1の失敗した患者における再発で検出された(表24)。安全
性のまとめおよび有害作用の内訳は、それぞれ、表25および表26に示される。
表24.耐性分析

表25.安全性のまとめ

表26.有害事象(患者全体のうちの≧5%)

研究2
研究2において、上記処置ナイーブ患者は、SOF/レディパスビル固定用量配合とリ
バビリンとを受け、以前のヌル応答者(そのうちの全てが肝硬変を有した)は、以下を1
2週間受けるように無作為化した:1)SOF/レディパスビル固定用量配合、または2
)SOF/レディパスビル固定用量配合とリバビリン。
結果
研究1および研究2の両方において処置した144名の患者の中で、144名のうちの
136名(94%)が、処置後4週間でSVRを達成した。これらの2つの研究における
85名の処置ナイーブ患者の中で、25名の患者のうちの3名は、SOF/レディパスビ
ル固定用量配合とリバビリン治療の6週間後にSVRを達成できなかったのに対して、1
00%(60/60)の患者が、リバビリン治療ありおよびなしのSOF/レディパスビ
ル固定用量配合の8週間後もしくは12週間後にSVRを達成した。これらの2つの研究
において59名の処置を経験した患者の中で、3名の肝硬変患者が、リバビリンなしのS
OF/レディパスビル固定用量配合を12週間受けた後に再発した。逆に、リバビリンあ
りのSOF/レディパスビル固定用量配合処置群においてウイルス学的失敗(virol
ogic failure)は認められなかったが、これらの群において2名の患者が、
追跡調査し損なった。リバビリンありおよびなしのSOF/レディパスビル固定用量配合
は、SAEがほとんどなく最小限の有害事象であり、十分に忍容性であった。
結論
SOF/レディパスビル固定用量配合±リバビリンは、処置ナイーブの非肝硬変患者に
対して8週間程度にわたって与えられ得る。処置を経験した患者は、肝硬変を有する患者
であっても、リバビリン治療ありおよびなしのSOF/レディパスビル固定用量配合の1
2週間で、高いSVR率を達成した。
(実施例10:慢性感染C型肝炎患者における複数の抗HCV組み合わせ治療の効果)
HCVを有する患者においてレディパスビルありのSOF単独で、もしくは化合物Eお
よび/もしくは化合物Jとの組み合わせで4〜12週間の安全性、忍容性、および効力を
評価するために、HCVを有する患者に、表27に示されるように投与する。
表27.投与

安全性分析についての主要分析セットは、研究薬物の少なくとも1投薬(one do
se)を受けた患者を含む。処置データに対して分析され、該データは、研究薬物の最初
の投薬から研究薬物の最後の投薬の日プラス30日間にわたって集めたデータとして定義
される。割り当てられた研究薬物以外の研究薬物を受ける患者は、受けた研究薬物に従っ
て分析される。
抗ウイルス活性分析のための分析セットは、上記研究に登録されかつ研究薬物の少なく
とも1投薬を受けた患者を含む。
上記薬物動態分析セットは、登録されかつ研究薬剤の少なくとも1投薬を受ける全ての
患者を含む。
上記患者は、0日目に適格性を確認した後、かつ上記研究の残りについて十分に情報を
与えられ、次いで、上記処置群に関し具体的同意を署名した(以前に行っていない場合)
後に、研究処置が開始される。スクリーニング、免疫学的研究の間に既に採血されていな
い場合に、調査用のHCVウイルス負荷、研究薬物レベル、脂質レベルのために、ならび
にスクリーニング同意の一部として投与する前の貯蔵のために、採血する。妊娠する可能
性のある女性については妊娠検査を行い、上記妊娠検査は、研究薬物を投与する前の0日
目に陰性でなければならない。患者は、基準指示順守度(baseline adher
ence)調査票に記入するように求められ得、電子式薬瓶キャップ(electron
ic pill bottle cap)(これは、薬瓶を開けたことを記録する)を、
全ての研究薬物瓶に配置する。必要であれば、上記質問票を記入する補助員を用意する。
アームBおよびアームHの患者はまた、0日目、2週目、4週目(アームBのみ)に、消
化管副作用を記録するように日記が提供される。
予定された研究来診のためにクリニックに到着したら、患者からは、彼らのバイタルサ
インを得て、女性は、妊娠検査(適切な場合には、予定に従っておよび妊娠する可能性が
あるために)、臨床検査採血、研究の制限の精査を受ける。
各予定された研究来診において(1日目、3日目、5日目、10日目、2週目、3週目
、6週目を含まない(アームF、GもしくはHに関しては適用しない)、または処置後2
週目および8週目(検査値収集のためのみ(for lab collection o
nly)である)は含まない)、患者は、彼らの健康状態および前回の研究来診以来、任
意の並在の薬剤を使用したかについて質問される。患者はまた、有害事象および研究の制
限を彼らが順守したかについて質問される。バイタルサイン、体重および検査は、研究フ
ローに従って行われる。研究手順および行われる予定の検査室試験の完全なリストが、以
下の試験スケジュールにある。さらに、患者は、グレード3もしくはグレード4の有害事
象、またはいかなる予測外の有害事象もしくは潜在的な毒性のために、予定されていない
来診においてスクリーニングされ得る。
患者は、追跡調査指示順守度質問票を記入するように求められ得、薬瓶の開封は、7日
目(群A)、4週目(群A)、6週目(群Bおよび群C)、8週目(群A)、および12
週目(群A)における、上記電子式瓶キャップから記録され得る。必要であれば、上記質
問票を記入する補助員を用意する。
群Bおよび群Hにおける患者は、彼らの副作用日記を携えて2週目、4週目、6週目(
Bのみ)に来診するように求められる。
上記来診のうちのいくらかについては、それらを行う必要のある時期に関して、幾分柔
軟性がある。上記患者が研究薬物を受けている期間の間に行われる来診は、それらが非常
に頻繁に行われるので、柔軟性は制限される。ゆえに、この期間の間に省かれた来診は、
来診の欠落とみなされ得る。来診スケジュールのウインドウ期間は、表28に示されると
おりである。
表28.来診スケジュールのウインドウ期間

4週間の来診の間に、HCV RNAは、ウイルス学的応答に基づく処置中止基準に合
致したかどうかを決定するために得られ得る。この時点で>2 log10 HCV R
NA低下を達成できない患者は、(>2 log低下がLLOQ未満でなければ)PI/
LAI/Sponsor Medical Monitorによる精査が別のことを決定
しない限り、治療を中止するべきである(9.3.1を参照のこと)。
上記研究群によって決定されるとおりに処置継続期間の終わりに、患者は、SOFおよ
びレディパスビル、化合物E、ならびに/または化合物Jの投与を中止し得る。さらに、
患者の参加が、予め指定された研究薬物継続期間の完了前に終了する場合、処置の終了の
評価(End of Treatment assessment)が、任意の処置終了
の来診(any end−of−treatment visit)のときに行われ得る
。調査目的での任意選択の調査肝臓生検は、各研究群において最大10名までの患者でこ
の時点で行われ得る。さらなる肝臓生検データは、肝臓HCV RNA配列分析を行うの
に役立つ。患者が任意選択の調査肝臓生検を受けている場合、彼らは、医学的に必要とさ
れるように、その手順および画像化の前に安全な検査を完了し得る。HCV VL<LL
OQを有する患者は、HCVによる再感染を予防する方法についての教育を受け得る。
全ての患者は、処置の終了の来診後12週間で持続性のウイルス学的応答について評価
され得る。HCV VL<LLODを有する患者には、HCVによる再感染を予防する方
法についての教育が提供され得る。
上記研究薬物の中止後、患者は、処置終了後2週間、4週間、8週間、12週間、24
週間、36週間、および48週間に追跡されうる。血清妊娠検査が、適切な場合、各来診
で行われ得る。処置終了後2週目および8週目は、検査値収集のみを含み得る。
被験体(n=18)は、単回量のソフォスブビル(400mg)を、単独でもしくは化
合物E(500mg QD)と組み合わせて、摂食条件下で与えられた。ソフォスブビル
と化合物Eとの組み合わせについての予備実験のPK結果は、表29に示され、ソフォス
ブビルと化合物Eとの間に臨床的に有意な相互作用がないことを実証する。
表29:単独および共投与によるSOF、化合物E、およびレディパスビルの薬物動態
データ

本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されてきたが
、そこで具現化され、本明細書で開示される本発明の改変、改善およびバリエーションは
、当業者によって行われ得ること、および、このような改変、改善およびバリエーション
が本発明の範囲内にあるとみなされることは、理解されるべきである。本明細書で提供さ
れる材料、方法および実施例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であり、本発明の
範囲に対する限定としては解釈されない。
本発明は、本明細書において広くかつ包括的に記載されてきた。包括的開示内に入るよ
り狭い種および亜属のグループ分けの各々はまた、本発明の一部を形成する。これは、削
除された物質が本明細書で具体的に記載されているか否かに関わらず、その属から任意の
主題を除去する条件付きでもしくは消極的限定を伴って、本発明の包括的記載を包含する
さらに、本発明の特徴もしくは局面がマーカッシュグループの形式で記載されている場
合、当業者は、本発明がまたそれによって、上記マーカッシュグループの任意の個々のメ
ンバーもしくはメンバーの下位グループに関して記載されることを認識する。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、各々が個
々に参考として援用されるのと同程度まで、それらの全体において参考として明確に援用
される。矛盾する場合には、本明細書(定義を含む)が優先する。

Claims (7)

  1. 以下を含む、固定用量配合錠剤の形態の薬学的組成物:
    a)10%〜25% w/wの、コポビドンによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物であって、該固体分散物中のレディパスビル 対 コポビドンの重量比は1:1であり、そして、レディパスビルは、実質的に非晶質であり、かつ、以下の式:
    を有する、レディパスビルを含む固体分散物;
    b)35%〜45% w/wのソフォスブビルであって、ソフォスブビルは実質的に結晶性であり、該結晶性ソフォスブビルは6.1および12.7にXRPD 2θ反射(°±0.2θ)を有し、そして、ソフォスブビルが、以下の式:
    を有する、ソフォスブビル;
    c)5.0%〜25% w/wのラクトース一水和物;
    d)5.0%〜25% w/wの微結晶性セルロース;
    e)1.0%〜10% w/wのクロスカルメロースナトリウム;
    f)0.5%〜3% w/wのコロイド性二酸化ケイ素;ならびに
    g)0.1%〜3% w/wのステアリン酸マグネシウム。
  2. 40% w/wのソフォスブビルを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
  3. 前記固体分散物を18% w/w含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
  4. 以下を含む、固定用量配合錠剤の形態の薬学的組成物:
    a)18% w/wの、コポビドンによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物であって、該固体分散物中のレディパスビル 対 コポビドンの重量比は1:1であり、そして、レディパスビルは、実質的に非晶質であり、かつ、以下の式:
    を有する、レディパスビルを含む固体分散物;
    b)40% w/wのソフォスブビルであって、ソフォスブビルは実質的に結晶性であり、該結晶性ソフォスブビルは6.1および12.7にXRPD 2θ反射(°±0.2θ)を有し、そして、ソフォスブビルが、以下の式:
    を有する、ソフォスブビル;
    c)16.5% w/wのラクトース一水和物;
    d)18.0% w/wの微結晶性セルロース;
    e)5.0% w/wのクロスカルメロースナトリウム;
    f)1.0% w/wのコロイド性二酸化ケイ素;ならびに
    g)1.5% w/wのステアリン酸マグネシウム。
  5. 50mg〜130mgのレディパスビルと、300mg〜600mgのソフォスブビルとを有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
  6. 以下を含む、固定用量配合錠剤の形態の薬学的組成物:
    a)180mgの、コポビドンによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物であって、該固体分散物中のレディパスビル 対 コポビドンの重量比は1:1であり、そして、レディパスビルは、実質的に非晶質であり、かつ、以下の式:
    を有する、レディパスビルを含む固体分散物;
    b)400mgのソフォスブビルであって、ソフォスブビルは実質的に結晶性であり、該結晶性ソフォスブビルは6.1および12.7にXRPD 2θ反射(°±0.2θ)を有し、そして、ソフォスブビルが、以下の式:
    を有する、ソフォスブビル;
    c)165mgのラクトース一水和物;
    d)180mgの微結晶性セルロース;
    e)50mgのクロスカルメロースナトリウム;
    f)10mgのコロイド性二酸化ケイ素;ならびに
    g)15mgのステアリン酸マグネシウム。
  7. フィルムコーティングをさらに含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
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