KR20140002018A - Hcv 치료의 선택 - Google Patents

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빅터 이글레시아스
데이비드 아이프
제임스 토메스
용홍 주
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 IL28B 유전자 프로모터 내의 rs12979860 좌위에 존재하는 SNP 유전형과, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린 및 HCV NS5B 중합효소 억제제를 함유하는 삼중요법 치료를 제공받은 HCV 감염 환자에서 SVR을 달성할 확률 사이의 연관성의 발견에 의거한다.

Description

HCV 치료의 선택{SELECTION OF HCV TREATMENT}
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)에 감염된 환자를 위한 적절한 약리학적 치료법을 선택하는 데에 유용한 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 전세계적으로 대부분의 만성 간 질환의 원인이고 산업화된 국가에서 만성 간염 사례의 70%를 차지한다. 만성 C형 간염(CHC)의 세계적 유병률은 평균 3%(0.1% 내지 5% 범위)인 것으로 추정되고, 전세계적으로 1억 7천만 명의 만성 보균자들이 있는 것으로 추정된다(미국에서 2백 70만명, 및 서유럽에서 5백만명)[참고문헌 1 및 2]. HCV에 만성적으로 감염된 환자들의 약 5분의 1은 궁극적으로 간경화증을 발달시키고, 이 간경화증은 간 기능상실 및 간세포 암종을 유발할 수 있다[참고문헌 2]. HCV 관련 간 기능상실은 오늘날 간 이식의 일차 원인들 중 하나이다.
만성 C형 간염 감염을 갖는 치료 무경험 환자에 대한 현재 표준관리(SOC)는 폴리에틸렌 글리콜-접합된 인터페론 알파(PEG-IFN) + 리바비린(ribavirin)(RBV)을 사용한 병용요법이다[참고문헌 3]. 대부분의 HCV 감염 환자들을 대표하는 HCV 유전형 1에 만성적으로 감염된 환자에서, PEG-IFN에 대한 반응은 42% 내지 52%의 지속된 바이러스 반응(SVR)률을 가지면서 최적 수준 미만으로 유지된다[참고문헌 4, 5 및 6]. 이 환자 집단에 대한 신규 치료 방법에 대한 실질적인 필요성이 존재한다.
인터페론 알파(IFN)는 HCV에 대한 생체활성을 갖는 것으로 밝혀진 최초의 약물이었다. 호프만-라 로슈 인코포레이티드(Hoffmann-La Roche Inc.)는 분지된 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 모이어티(moiety)를 공유부착시킴으로써 인터페론 알파-2a 분자를 화학적으로 변경시켰다[참고문헌 9]. PEG-IFN은 감소된 전신 제거율을 갖고 인터페론 알파-2a에 비해 혈청 반감기의 약 10배 증가를 갖고, 그 결과 PEG-IFN은 모 화합물보다 훨씬 더 오랫동안 혈액에서 순환한다. 1400명 이상의 환자에 대한 3회 대규모 임상 시험에서 PEG-IFN(주 당 1회(qw) 180 ㎍)의 후속 평가는 PEG-IFN을 사용한 치료가 IFN을 주 당 3회 사용한 치료보다 더 효과적이라는 것을 보여주었다[참고문헌 10].
리바비린은 매우 다양한 RNA 바이러스 및 DNA 바이러스의 시험관내 복제를 억제하는 구아노신 유사체이다[참고문헌 11]. RBV가 항바이러스제로서 작용하는 기작은 세포 뉴클레오티드 풀(pool)의 변경 및 바이러스 RNA 합성의 억제를 포함할 수 있지만 완전히 정의되어 있지 않다[참고문헌 12]. RBV 단일요법은 HCV의 복제에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않지만, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 활성의 정상화 및 간 조직상태의 개선을 야기할 수 있다. 그러나, RBV만으로 치료받은 거의 모든 환자들에서 재발이 일어난다[참고문헌 13 및 14]. RBV와 PEG-IFN의 병용은 CHC의 치료에 있어서 PEG-IFN 단독치료보다 더 효과적인 것으로 발견되었다. 모든 유전형들의 1121명 환자들의 대규모 임상 시험에서, 지속된 바이러스 반응(SVR)이 PEG-IFN만으로 치료받은 환자의 29%에 비해 PEG-IFN + RBV로 치료받은 환자의 53%에서 달성되었다.
지속된 바이러스 반응(SVR)을 달성할 확률은 환자 집단 및 바이러스 인자에 따라 달라진다. 예를 들면, 보다 어린 환자, 백인 및 아시아인 환자, 및 진행된 간섬유증을 갖지 않는 개체는 치료 후 HCV 감염을 제거할 가능성이 더 높다[참고문헌 15 내지 18]. 유사하게, HCV 유전형 1보다 HCV 유전형 2 또는 3으로 감염된 환자, 및 혈청 중의 낮은 기준 HCV RNA 수준을 갖는 환자는 치유될 가능성이 가장 높다[참고문헌 4 내지 6, 16 및 18].
SVR의 보다 정확한 예측은 현재 치료 시작 후에만 가능하다. HCV 유전형과 관계없이, 4주 또는 12주의 치료 후 HCV RNA를 제거한 개체는 지속적인 바이러스혈증을 갖는 개체보다 SVR을 달성할 가능성이 훨씬 더 높다[참고문헌 19]. 신속한 바이러스 반응(RVR, 4주에서 검출불가능한 HCV RNA)은 SVR의 강한 예측자인 반면, 초기 바이러스 반응(EVR, 12주에서 HCV RNA의 2 log 초과의 감소)의 달성 실패는 선행치료 특징과 무관한 비-반응의 강한 예측자이다[참고문헌 20].
표준관리에 대한 잠재적 반응자와 비-반응자를 예후적으로 구별하는 능력은 만성 C형 간염을 갖는 환자의 관리에 대한 큰 영향을 미칠 수 있다. 숙주 및 바이러스 인자 이외에, 숙주 유전 다양성도 표준관리를 이용한 치료에 대한 반응에 영향을 미친다[참고문헌 21]. 게놈 전체 연관성 연구로부터의 최근 증거는 IL -28b 유전자의 프로모터 영역 내의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 페그인터페론 + 리바비린으로 치료받은 환자에서 SVR의 확률에 대한 강한 영향을 발휘한다는 것을 암시한다[참고문헌 22 내지 24].
RG7128 또는 메리시타빈(mericitabine)으로서도 공지된 RO5024048은 RO4995855의 다이이소부틸 에스터이고 0.61±0.04 μM의 IC50 값을 갖는, NS5B-유도된 HCV 중합효소의 강력한 선택적 뉴클레오사이드 억제제이다[참고문헌 7]. PEG-IFN과 RBV의 병용은 부가적 항바이러스 효과를 생성한다. 4종의 주요 유전형(1 내지 4)에 대한 활성이 시험관내에서 입증되었다. NS5B(S282T)에서의 아미노산 치환은 레플리콘(replicon) 세포의 연속 계대배양을 통해 RO5024048에 대한 낮은 수준의 내성을 부여하는 것으로 확인되었으나, 내성의 증거는 단일요법 또는 병용요법 동안 임상 샘플의 표현형 및 서열 분석을 통해 관찰되지 않았다. 경구 투여 후, RO5024048은 신속히 흡수되고 RO4995855로 광범위하게 전환되고, 상기 RO4995855는 그의 활성 형태로 인산화된다. RO5024048의 비-임상 및 초기 임상 평가는 HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 선택적 항바이러스 약물로서의 그의 가능성을 뒷받침한다.
본 발명은 IL28B 유전자 프로모터 내의 rs12979860 좌위에 있는 SNP 유전형과, 페그인터페론, 리바비린 및 HCV NS5B 중합효소 억제제를 포함하는 삼중요법 치료를 제공받은 환자에서 SVR을 달성할 확률 사이의 연관성의 발견에 의거한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 1 또는 유전자형 4에 감염된 인간 대상체에서 SVR을 달성하기 위한 삼중요법 치료의 지속기간을 선택하는 방법으로서, 상기 인간 대상체로부터의 샘플을 제공하는 단계 및 단일 뉴클레오티드 다형성 rs12979860에 존재하는 뉴클레오티드를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데, 이때 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하는 경우, 상기 삼중요법의 8주 내지 12주의 지속기간이 선택되고, 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 상기 삼중요법 치료의 12주 이상 내지 48주 이하의 지속기간이 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 유전형 1 또는 유전형 4에 감염된 인간 대상체에서 SVR을 달성하기 위한 후속 표준관리(SOC) 치료를 수반하거나 수반하지 않는 삼중요법 치료의 지속기간을 선택하는 방법으로서, 상기 인간 대상체로부터의 샘플을 제공하는 단계 및 단일 뉴클레오티드 다형성 rs12979860에 존재하는 뉴클레오티드를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데, 이때 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하는 경우, 후속 12주의 SOC 치료를 수반하거나 수반하지 않는 상기 삼중요법의 8주 내지 12주의 지속기간이 선택되고, 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 후속 SOC 치료를 수반하거나 수반하지 않는 상기 삼중요법 치료의 12주 이상 내지 48주 이하의 지속기간이 선택된다.
도 1은 실시예 1에서 연구 NV20536에 관련된 5개의 치료군을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 연구 NV22621에 관련된 2개의 치료군을 나타낸다.
도 3은 NV20536의 군 C와 NV22621의 군 A의 비교 자료를 나타낸다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어들이 이하에 정의된다. 본원에서 정의된 용어는 본 발명과 관련된 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 단수형 용어는 단일체만을 의미하기 위한 것이 아니라 특정 예가 예시를 위해 사용될 수 있는 일반적인 클래스를 포함하기 위한 것이다. 본원의 용어는 본 발명의 특정 실시양태를 기술하기 위해 사용되지만, 이들의 사용은 특허청구범위에 요약된 것을 제외하고 본 발명을 한정하지 않는다.
용어 치료에 대한 "반응"은 약제의 투여에 대한 바람직한 반응이다. 바이러스 반응 결과는 (코바스 앰플리코르(Cobas Amplicor) HCV 모니터 시험(v2.0, 정량 한계 600 IU/mL)에 의해 측정될 때) 혈청 HCV RNA가 12주까지 기준으로부터 2-log 이상 떨어지는 것으로서 정의된 "초기 바이러스 반응"(EVR), (코바스 앰플리코르 HCV 시험(v2.0, 검출 한계 50 IU/mL)에 의해 측정될 때) 혈청 중의 검출불가능한 HCV RNA(<15 IU/mL)로서 정의된 완전한 EVR(cEVR), 및/또는 12주(SVR-12) 또는 24주(SVR-24) 비-치료 추적조사 기간의 말기에 검출불가능한 HCV RNA(<15 IU/mL)로서 정의된 "지속된 바이러스 반응"(SVR)을 포함한다. 용어 "지속된 신속 바이러스 반응"(sRVR)은 4주 및 22주의 치료 기간 동안 검출불가능한 HCV RNA(<15 IU/mL)를 지칭한다. 용어 "연장된 신속 바이러스 반응"(eRVR)은 4주 내지 20주의 치료 기간 동안 검출불가능한 HCV RNA(<15 IU/mL)를 지칭한다.
용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 예를 들면, 조직 생검, 혈장, 혈청, 전혈, 척수액, 림프액, 피부의 외부 구획, 호흡관, 장관, 비뇨생식관, 눈물, 타액, 유즙, 혈액 세포, 종양 및 장기를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 개체로부터 단리된 조직 또는 체액 샘플을 지칭한다. (배양 배지에서의 세포 생장으로부터 발생된 컨디셔닝된 배지, 추정되는 바이러스 감염 세포, 재조합 세포 및 세포 성분을 포함하나 이들로 한정되지 않는) 시험관내 세포 배양물 구성요소의 샘플도 포함된다.
용어 "인터페론" 및 "인터페론-알파"(IFN)는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도 상동성 종 특이적 단백질의 패밀리를 지칭한다. 전형적인 적합한 인터페론은 재조합 인터페론 알파-2b, 예컨대, 쉐링 코포레이션(Schering Corporation; 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능한 인트론(Intron)® A 인터페론, 재조합 인터페론 알파-2a, 예컨대, 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche; 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능한 로페론(Roferon)®-A 인터페론, 재조합 인터페론 알파-2C, 예컨대, 뵈링거 인겔하임 파마슈티칼 인코포레이티드(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.; 미국 코넥티컷주 리지필드 소재)로부터 입수가능한 베로포르(Berofor)® 알파 2 인터페론, 인터페론 알파-n1, 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대, 스미토모(Sumitomo; 일본 소재)로부터 입수가능한 스미페론(Sumiferon)® 또는 글락소-웰컴 리미티드(Glaxo-Wellcome Ltd.; 영국 런던 소재)로부터 입수가능한 웰페론(Wellferon)® 인터페론 알파-n1(INS), 또는 컨센서스 알파 인터페론, 예컨대, 미국 특허 제4,897,471호 및 제4,695,623호(특히 이의 실시예 7, 8 또는 9)에 기재된 알파 인터페론 및 암젠 인코포레이티드(Amgen, Inc.; 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재)로부터 입수가능한 특정 제품, 또는 인터페론 사이언시스(Interferon Sciences)에 의해 제조되고 퍼듀 프레데릭 컴파니(Purdue Frederick Co.; 미국 코넥티컷주 노르워크 소재)로부터 상표명 알페론(Alferon) 하에 입수가능한 천연 알파 인터페론의 인터페론 알파-n3 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 인터페론 알파-2a 또는 알파-2b의 사용이 바람직하다. 인터페론은 하기 정의된 페길화된 인터페론을 포함할 수 있다.
용어 "페길화된 인터페론", "페길화된 인터페론 알파" 및 "페그인터페론"(PEG-IFN)은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 인터페론 알파, 바람직하게는 인터페론 알파-2a 및 알파-2b의 폴리에틸렌 글리콜 변경된 접합체를 의미한다. 전형적인 적합한 페길화된 인터페론 알파는 페가시스(Pegasys)® 및 페그-인트론(Peg-Intron)®을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "리바비린"(RBV)은 합성 비-인터페론 유도 광범위 항바이러스 뉴클레오사이드 유사체이고 상표명 비라졸(Virazole)® 및 코페구스(Copegus)® 하에 입수가능한 화합물인 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아마이드를 지칭한다.
용어 "메리시타빈", "RG7128" 및 "RO5024048"은 상호교환적으로 사용되고 HCV NS5B RNA 중합효소의 억제제인 사이토신 뉴클레오사이드 유사체 b-D-2`-데옥시-2`-플루오로-2`-C-메틸사이티딘의 다이이소부틸 에스터 전구약물을 지칭한다.
다른 HCV NS5B RNA 중합효소 억제제는 하기 억제제들을 포함한다: 이시스 파마슈티칼스(Isis Pharmaceuticals) 및 머크(Merck)로부터 입수가능한 "MK0608"(2'-C-Me-7-데아자-아데노신), 파마셋(Pharmasset)으로부터 입수가능한 "PSI-7977"((S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-(R)-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일메톡시]페녹시포스포릴아미노}프로피온산 (S)-이소프로필 에스터), 인히비텍스(Inhibitex)로부터 입수가능한 "INX 08189"(2-아미노-6-메톡시-9-(2-C-메틸-b-D-리보푸라노실) 푸린 50-O-[a-나프틸-(2,2-다이메틸프로폭시-L-알라닐)]포스페이트), 버텍스(Vertex)로부터 입수가능한 "VX-222"(5-(3,3-다이메틸-1-부틴-1-일)-3-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)[(트랜스-4-메틸사이클로헥실)카보닐]아미노]-2-티오펜카복실산), 질리드(Gilead)로부터 입수가능한 "GS-9190" 또는 "테고부비르(tegobuvir)"(5H-이미다조[4,5-c]피리딘, 5-[[6-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-3-피리다지닐]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5-({6-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘), 및 글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline)으로부터 입수가능한 "GSK625433"(D-프롤린, 1-[4-(1,1-다이메틸에틸)-3-메톡시벤조일]-4-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)-5-(2-티아졸릴)-(4R,5S)-rel-).
용어 "삼중요법 치료"는 페그인터페론, 리바비린 및 하나 이상의 직접 작용 항바이러스제를 포함하는 HCV 감염 환자에 대한 치료법을 지칭한다. "직접 작용 항바이러스제"는 면역 기능과 무관하게 특이적 항바이러스 효과를 발휘한다. HCV에 대한 직접 작용 항바이러스제의 예는 NS3/4A 단백질분해효소(protease) 억제제, NS5B 중합효소 억제제, NS5A 억제제, IRES 억제제 및 나선효소(helicase) 억제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 삼중요법 치료의 일례는 페그인터페론, 리바비린 및 HCV NS5B 중합효소 억제제를 포함한다. 삼중요법 치료의 또 다른 예는 페그인터페론, 리바비린 및 HCV NS3/4A 단백질분해효소 억제제를 포함한다. 삼중요법 치료의 추가 예는 페그인터페론, 리바비린, HCV NS5B 중합효소 억제제 및 HCV NS3/4A 단백질분해효소 억제제를 포함한다("사중요법 치료"로서도 지칭될 수 있음).
만성 C형 간염(CHC)을 갖는 환자의 경우, "표준관리" 또는 "SOC"로서 지칭되는 현재 권장된 제1차 치료는 유전형 1 또는 4 바이러스를 보유하는 환자에서 48주의 "지속기간" 동안 리바비린과 페길화된 인터페론 알파의 병용, 및 유전형 2 또는 3 바이러스를 보유하는 환자에서 24주 동안 리바비린과 페길화된 인터페론 알파의 병용이다. 리바비린과의 병용 치료는 인터페론 알파 요법의 1회 이상의 과정 후 재발된 환자뿐만 아니라 이전에 치료받지 않은 환자에서도 인터페론 알파 단일요법보다 더 효과적인 것으로 발견되었다. 그러나, 리바비린은 최기형성(teratogenicity) 및 발암성을 포함하는 상당한 부작용을 나타낸다. 더욱이, 리바비린은 약 10% 내지 20%의 환자에서 리바비린 요법의 용량 감소 또는 중단을 필요로 하는 용혈성 빈혈을 야기하는데, 이것은 적혈구에서의 리바비린 트라이포스페이트의 축적과 관련될 수 있다. 따라서, 치료 비용 및 부작용의 발생률을 감소시키기 위해, 효능을 손상시키지 않으면서 상기 치료를 보다 짧은 지속기간에 맞게 조정하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대립형질" 및 "대립형질 변이체"는 유전자 또는 이의 일부와 관련된 인트론, 엑손, 인트론/엑손 연접부 및 3' 및/또는 5' 비-번역 영역을 포함하는, 유전자의 대안적 형태를 지칭한다. 일반적으로, 대립형질은 상동성 염색체 상의 동일한 좌위 또는 위치를 차지한다. 대상체가 한 유전자의 2개의 동일한 대립형질을 갖는 경우, 상기 대상체는 상기 유전자 또는 대립형질에 대한 동형접합성을 갖는다고 기재된다. 대상체가 한 유전자의 2개의 상이한 대립형질을 갖는 경우, 상기 대상체는 상기 유전자에 대한 이형접합성을 갖는다고 기재된다. 특정 유전자의 대립형질은 단일 뉴클레오티드 또는 여러 뉴클레오티드에서 서로 상이할 수 있고, 뉴클레오티드의 치환, 결실 및 삽입을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "다형성"은 엑손 및 인트론, 또는 이들의 일부(예를 들면, 대립형질 변이체)를 포함하는, 핵산의 하나 초과의 형태의 공존을 지칭한다. 2개 이상의 상이한 형태, 즉 2개 이상의 상이한 뉴클레오티드 서열이 존재하는 유전자의 일부는 유전자의 다형성 영역으로서 지칭된다. 다형성 영역은 단일 뉴클레오티드, 즉 "단일 뉴클레오티드 다형성" 또는 "SNP"일 수 있고, 이의 동일성은 상이한 대립형질들에서 상이하다. 다형성 영역은 여러 뉴클레오티드들로 구성된 길이를 가질 수도 있다.
다수의 다형성 검출 방법들이 공지되어 있고 본 발명과 함께 이용될 수 있다. 일반적으로, 이들은 기초 핵산 서열에서 하나 이상의 돌연변이를 직접적으로(예를 들면, 제자리(in situ) 혼성화) 또는 간접적으로(이차 분자, 예를 들면, 단백질 서열 또는 단백질 결합에 대한 변화의 확인) 확인하는 단계를 포함한다.
다형성을 검출하는 한 잘 공지된 방법은 돌연변이 또는 다형성 부위와 중첩되고 돌연변이 또는 다형성 영역 주변에 약 5개, 10개, 20개, 25개 또는 30개의 뉴클레오티드를 갖는 프라이머(PCR) 또는 프로브(혼성화)를 사용하는 대립형질 특이적 PCR 또는 대립형질 특이적 혼성화이다. 키트에서 사용되는 경우, 예를 들면, 대립형질 변이체, 예컨대, 단일 뉴클레오티드 다형성에 특이적으로 또는 우선적으로 혼성화할 수 있는 여러 프라이머 또는 프로브가 사용자에 의해 제공되거나 심지어 고상(solid phase) 지지체, 예를 들면, 비드 또는 칩에 부착된다.
단일 뉴클레오티드 다형성 "rs28416813", "rs12979860" 및 "rs810314"는 SNP 데이터베이스(dbSNP, www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)의 기탁번호에 의해 확인된 SNP를 지칭하고 인간 19번 염색체 상의 IL28b 유전자 및 이의 프로모터 영역 내에 위치한다.
실시예
실시예 1: NV20536
연구 디자인
치료 무경험 CHC 유전형 1 또는 4 환자에서 PEG-IFN/RBV와 병용되는 RO5024048의 최적 투여량(1일 2회[BID] 500 또는 1000 mg) 및 지속기간(8주 내지 12주)을 확인하기 위해 연구 NV20536을 디자인하였다. 연구 NV20536에 등록된 환자들을 5개의 치료군들 중 하나로 무작위적으로 배정하였다(도 1)(치료군 당 약 80명의 환자들). 반응-유도된 치료군에서, 지속된 RVR(4주 내지 22주 동안 검출불가능한 HCV RNA로서 정의된 sRVR)을 갖는 환자는 24주에서 모든 요법들을 중단하였다.
치료군 A 및 C
환자들은 RO5024048 500 mg BID 및 표준관리 치료(SOC, 페가시스 180 ㎍ sc qw + 코페구스 1000 mg(<75 kg) 또는 1200 mg(≥75 kg) po qd) 또는 RO5024048 1000 mg BID 및 SOC 각각을 사용한 이중 맹검 실험 치료를 12주 동안 제공받은 후 12주 동안 SOC 치료를 제공받았다. 4주에서 검출불가능한 HCV RNA로서 정의된 RVR을 달성하고 22주까지 검출불가능한 상태를 유지하는 환자는 24주에서 모든 치료를 중단하였다. 비-RVR 환자는 총 48주의 치료 지속기간 중 추가 24주 동안 SOC를 제공받았다.
치료군 B
환자들은 8주 동안 RO5024048 1000 mg BID를 사용한 후 16주 동안 SOC를 사용하는 이중 맹검 실험 치료를 제공받았다. 4주에서 검출불가능한 HCV RNA로서 정의된 RVR을 달성하고 22주까지 검출불가능한 상태를 유지하는 환자는 24주에서 모든 치료를 중단하였다. 비-RVR 환자는 총 48주의 치료 지속기간 중 추가 24주 동안 SOC를 제공받았다.
치료군 D
환자들은 총 48주의 치료 지속기간 중 12주 동안 RO5024048 1000 mg BID를 사용한 후 36주 동안 SOC 치료를 사용하는 이중 맹검 실험 치료를 제공받았다.
치료군 E
환자들은 총 48주의 치료 지속기간 중 12주 동안 이중 맹검 플라세보 치료 및 SOC를 제공받은 후 36주 동안 SOC를 제공받았다.
IL28B 유전형분류를 갖는 RCR 환자 집단
로슈 클리니칼 레포지토리(Roche Clinical Repository; RCR)는 별도의 동의를 필요로 하는 임의적 프로그램이고, 데이터는 환자 사생활을 보장하기 위해 익명으로 처리되어 있다. RCR DNA 샘플을 사용하여 택만(TaqMan) 실시간 PCR로 rs12979860에 대한 IL28B 상태를 확인하였다. 효능 결과를 2개의 하위군, 즉 CC 대 비-CC(CT 및 TT)에 대해 요약하였다.
결과
4주째 시점에서, 투여량 의존성 반응은 1000 mg 8주 및 12주 RVR-유도된 치료군 및 1000 mg 12주 비-RVR-유도된 치료군에서의 62% 내지 63%와 비해 500 mg 12주 RVR-유도된 처리군에서 RVR(4주에서 검출불가능한 HCV RNA)을 달성하는 환자의 38%에서 관찰되었다. 대조군 환자의 18%가 RVR을 달성하였다. 대조군에서의 49%에 비해 모든 실험 치료군들에서 68% 내지 87%의 보다 높은 완전한 초기 바이러스 반응(cEVR)(12주에서 검출불가능한 HCV RNA로서 정의됨)이 존재하였다. 실험 치료군들에서 24주 반응률(70% 내지 76%)은 대조군에서의 반응률(73%)에 필적할만하였다. 24주 후, 바이러스 반응률은 반응-유도된 아암(arm)에서 상이한 치료 영향의 복합결과를 반영한다: (1) 24주에서 치료를 중단하는 비율을 결정하는, 상기 아암에서 달성된 sRVR의 비율, (2) 짧은 치료 지속기간(24주)과 관련된 이 sRVR 하위세트에 의해 경험된 재발 정도, 및 (3) PEG-IFN 및 RBV를 사용한 치료를 유지하면서 RO524048만을 중단한 후 재결합된 바이러스를 경험한 환자의 비율. 대조적으로, 비-RVR-유도된 아암 및 대조군 아암 둘다에서 24주 후 바이러스 반응은 모든 환자들에서 계속치료 반응을 나타내고, sRVR의 달성에 의거한 24주에서의 치료 중단의 프로토콜-유도된 영향을 반영하지 않는다.
연구 NV2053에서 총 245명의 환자들(약 60%)이 RCR 샘플링 및 rs 12979860에서의 IL28B 숙주 유전형분류에 동의하였다. IL28B 환자 서브세트의 기준 특징뿐만 아니라 4주 및 12주에서의 초기 바이러스 반응은 보다 큰 집단을 대표하는 것으로서 간주되었다. RCR에 동의한 집단의 약 20% 내지 31%가 CC 유전형을 나타낸다. RCR에 동의한 서브세트의 모든 치료군들에서 cEVR 반응률은 전체 집단에 필적할만하였다.
각각의 RVR-유도된 아암에서 환자의 IL28B 서브세트 분석은 보다 높은 RO5024048 노출(아암 C)이 비-CC IL28B 유전형을 갖는 환자들 중에서 sRVR의 약간 더 큰 증가와 관련되어 있다는 것을 암시한다. 비-CC 환자는 아암 C에서의 60%(18/30)에 비해 아암 A에서 sRVR을 달성하는 환자의 50%(9/18)를 포함하였다. 또한, EOT 후 12주 및 24주 추적조사에서, 비-CC 환자의 재발은 아암 A(각각 3/9 및 4/9)보다 아암 C(각각 13/18 및 14/18)에서 더 높았지만, CC 환자의 경우 아암 A(각각 2/8 및 2/7)에 비해 아암 C(각각 4/12 및 4/12)에서 재발의 덜 현저한 증가가 관찰되었다(치료(아암 A 및 아암 C)와 IL28B GT(CC 및 비-CC) 사이의 통계적으로 유의한 상호작용은 적은 환자 수로 인해 확인될 수 없었다)(표 1). 종합하건대, sRVR을 달성하고 24주 후 모든 치료를 중단한 환자에서 CC 환자는 비-CC 환자(22% 내지 67%)보다 더 높은 SVR-12 및 SVR-24(67% 내지 90%)를 나타낸다.
Figure pct00001
실시예 2: NV22621
연구 디자인
치료 무경험 CHC 유전형 1 또는 4 환자에서 PEG-IFN/RBV와 병용된 1000 mg BID RO5024048의 보다 오랜 치료 지속기간(24주)의 안전성 및 효능을 확인하기 위해 연구 NV22621을 디자인하였다. 연구 NV22621에 등록된 환자들을 2개의 치료군들 중 하나로 무작위적으로 배정하였다(도 2)(치료군 당 약 80명의 환자들). 반응-유도된 치료군에서, 지속된 RVR(4주 내지 22주 동안 검출불가능한 HCV RNA로서 정의된 sRVR)을 갖는 환자는 24주에서 모든 요법들을 중단하였다.
IL28B 유전형분류를 갖는 RCR 환자 집단
로슈 클리니칼 레포지토리는 별도의 동의를 필요로 하는 임의적 프로그램이고, 데이터는 환자 사생활을 보장하기 위해 익명으로 처리되어 있다. RCR DNA 샘플을 사용하여 택만 실시간 PCR로 IL28B 상태를 확인하였다. 효능 결과를 2개의 하위군, 즉 CC 대 비-CC(CT 및 TT)에 대해 요약하였다.
결과
RVR-유도된 1000 mg 군에서 보다 높은 비율의 환자들이 대조군(각각 14%, 51% 및 62%)에 비해 RVR, cEVR 및 24주 바이러스 반응(각각 63%, 89% 및 91%)을 달성하였다. 연구 NV22621에서 환자들의 약 70%가 RCR 샘플링에 동의하였다. IL28B-다형성 rs 12979860 유전형으로 분류된 환자 집단에 대한 기준 특징뿐만 아니라 4주 및 12주에서의 초기 바이러스 반응은 보다 큰 집단을 대표하였다. RCR에 동의한 집단의 35% 및 40%가 CC의 유전형을 갖는 환자들이었다. RCR에 동의한 집단의 치료군에서 cEVR 반응률은 전체 ITT 집단에 필적할만하였다(1000 mg 치료군 및 대조군에 대해 각각 94% 대 89% 및 47% 대 51%). RVR-유도된 1000 mg 아암에서 sRVR을 갖는 환자의 서브세트에서, CC 유전형을 갖는 환자의 80% 및 비-CC 유전형을 갖는 환자의 72%가 SVR-12를 달성하였다(표 2).
Figure pct00002
NV20536의 군 C와 NV22621의 군 A의 비교
sRVR을 달성한, NV20536 연구의 군 C 환자는 12주까지 SOC와 함께 1000 mg R05024048 bid를 제공받은 후 24주까지 SOC만을 제공받았다. 비교하건대, sRVR을 달성한, NV22621 연구의 군 A 환자는 24주까지 SOC와 함께 1000 mg RO5024048을 제공받았다. SVR을 달성한, rs 12979860에서 CC 유전형을 갖는 환자는 이들 두 군들 사이에 유의하게 상이하지 않았지만(67% 대 80%), 24주 동안 RO5024048을 제공받은 비-CC 유전형을 갖는 환자는 12주 동안만 RO5024048을 제공받은 환자보다 유의하게 더 높은 비율로 SVR을 달성하였다(28% 대 71%, 도 3). 흥미롭게는, NV22621 연구는 24주 동안의 삼중요법 치료를 사용하였을 때 비-CC 유전형을 갖는 환자가 20주 내지 24주에서 검출불가능한 바이러스 최대 존재율(>90%)에 도달하였고 이 적재율이 비-치료 추적조사 기간 동안 감소되었다는(데이터는 나타내지 않음) 것도 보여주었다. 따라서, 비-CC 유전형을 갖는 환자를 위한 최대 48주 동안의 삼중요법의 사용은 검출불가능한 바이러스 존재, 즉 SVR이라는 이점을 최대한 유지할 수 있을 것으로 예측될 수 있다.
실시예 3: 중간 HCV 단백질분해효소 억제제 연구
치료 무경험 HCV 유전형 1 환자에 대한 단백질분해효소 억제제 함유 삼중요법(텔라프레비르(telaprevir)/어드밴스(Advance) 시험 T12PR)에서, eRVR-유도된 군은 75%(271/363)의 SVR을 나타내었다. 입수가능한 IL28B 유전형 rs 12979860 정보를 이용한 환자의 후속 분석은 CC, CT 및 TT로부터의 SVR 반응률이 각각 90%(45/50), 71%(48/68) 및 TT 73%(16/22)라는 것을 보여주었다(Jacobson IM et al., EASL 2011). 동일한 증상에 대한 또 다른 단백질분해효소 억제제 함유 삼중요법에서, 보세프레비르(boceprevir)/스프린트(Sprint)-2 시험 반응-유도된 치료(RGT) 군은 전체 SVR이 63%(233/368)라는 것을 입증하였다. 입수가능한 IL28B 유전형 정보를 이용한 환자의 추가 분석은 CC, CT 및 TT로부터의 SVR 반응률이 각각 82%(63/77), 65%(67/103) 및 TT 55%(23/42)라는 것을 보여주었다(Poordad F et al., EASL 2011). 더불어, 이들 두 연구는 최대 이점을 수득하기 위해 비-CC 환자에서 치료의 추가 최적화에 대한 적당한 여지가 존재한다는 것을 입증한다. 따라서, 메리시타빈/PegIFN/RBV 및 단백질분해효소 억제제, 예컨대, 텔라프레비르 및 보세프레비르로 구성된 치료법이 치료하기 어려울 것으로 추정되는 CT 또는 TT 유전형을 갖는 환자를 위해 선택될 수 있다. 메리시타빈의 최대 증가 이점은 메리시타빈이 최대 48주의 지속기간 동안 이 사중요법 치료로 제공된 경우 달성될 수 있다.
본원에 개시되고 청구된 조성물 및/또는 방법 모두가 본 개시내용에 비추어 볼 때 과도한 실험 없이 만들어지고 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 관점에서 기재되어 있지만, 변경이 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법, 및 상기 방법의 단계 또는 단계의 순서에 적용될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자에게 자명한 모든 이러한 유사한 치환 및 변경이 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고문헌
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005

Claims (15)

  1. HCV(C형 간염 바이러스) 유전형 1 또는 HCV 유전형 4에 감염된 인간 대상체로부터의 샘플을 제공하는 단계 및 단일 뉴클레오티드 다형성 rs12979860에 존재하는 뉴클레오티드를 확인하는 단계를 포함하는, 상기 인간 대상체에서 지속된 바이러스 반응을 달성하기 위해 삼중요법 치료의 지속기간을 선택하는 방법으로서, 이때 상기 삼중요법 치료가 페그인터페론(peginterferon), 리바비린(ribavirin) 및 HCV NS5B 중합효소 억제제를 포함하고, 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하는 경우, 상기 삼중요법 치료의 8주 내지 12주의 지속기간이 선택되고, 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 상기 삼중요법 치료의 12주 이상 내지 48주 이하의 지속기간이 선택되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    삼중요법 치료 후 표준관리(SOC) 치료가 수행되고, 이때 상기 SOC 치료가 페그인터페론 및 리바비린을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    HCV NS5B 중합효소 억제제가 MK0608, PSI-7977, INX 08189, VX-222, GS-9190, GSK625433 및 메리시타빈(mericitabine)으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    HCV NS5B 중합효소 억제제가 메리시타빈인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    메리시타빈이 매일 1000 mg 내지 2000 mg의 용량으로 제공되는, 방법.
  6. HCV 유전형 1 또는 유전형 4에 감염된 인간 대상체로부터의 샘플을 제공하는 단계 및 단일 뉴클레오티드 다형성 rs12979860에 존재하는 뉴클레오티드를 확인하는 단계를 포함하는, 상기 인간 대상체에서 지속된 바이러스 반응을 달성하기 위해 후속 표준관리(SOC) 치료를 수반하거나 수반하지 않는 삼중요법 치료의 지속기간을 선택하는 방법으로서, 이때 상기 삼중요법 치료가 페그인터페론, 리바비린 및 HCV NS5B 중합효소 억제제를 포함하고, 상기 SOC 치료가 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린을 포함하고, 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하는 경우, 후속 12주의 SOC 치료를 수반하거나 수반하지 않는 삼중요법 치료의 8주 내지 12주의 지속기간이 선택되고, 상기 대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 후속 SOC 치료를 수반하거나 수반하지 않는 삼중요법 치료의 12주 이상 내지 48주 이하의 지속기간이 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    대상체가 삼중요법 치료 동안 또는 후속 SOC 치료를 수반하는 삼중요법 치료 동안 연장된 신속 바이러스 반응(eRVR)을 나타내는지를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    대상체가 eRVR을 나타내고 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하는 경우, 후속 12주의 SOC 치료를 수반하는 삼중요법 치료의 12주의 지속기간이 선택되고, 대상체가 eRVR을 나타내고 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 후속 SOC 치료를 수반하거나 수반하지 않는 삼중요법 치료의 24주 이상 내지 48주 이하의 지속기간이 선택되는, 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    HCV NS5B 중합효소 억제제가 MK0608, PSI-7977, INX 08189, VX-222, GS-9190, GSK625433 및 메리시타빈으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    HCV NS5B 중합효소 억제제가 메리시타빈인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    메리시타빈이 매일 1000 mg 내지 2000 mg의 용량으로 제공되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 삼중요법 치료의 12주 내지 24주의 지속기간이 선택되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    삼중요법 치료가 페그인터페론, 리바비린, HCV NS5B 중합효소 억제제 및 HCV NS3/4A 단백질분해효소 억제제를 포함하는, 방법.
  14. 제6항에 있어서,
    대상체가 rs12979860에서 2개의 C 대립형질을 보유하지 않는 경우, 12주 내지 24주의 후속 SOC 치료를 수반하는 삼중요법 치료의 12주 내지 24주의 지속기간이 선택되는, 방법.
  15. 제6항에 있어서,
    삼중요법 치료가 페그인터페론, 리바비린, HCV NS5B 중합효소 억제제 및 HCV NS3/4A 단백질분해효소 억제제를 포함하는, 방법.
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