CN103491966A - Hcv治疗的选择 - Google Patents

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Abstract

本发明基于这样的发现，即在IL28B基因启动子中的rs12979860基因座处的SNP基因型和在给予三重疗法治疗的HCV感染的患者中达到SVR的概率之间的关联，所述三重疗法治疗包含peg干扰素α-2a、利巴韦林，和HCV NS5B聚合酶抑制剂。

Description

HCV治疗的选择
发明领域
本发明涉及选择用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者的恰当的药理学治疗方案的方法
发明背景
世界范围内，丙型肝炎病毒(HCV)是大部分的慢性肝疾病的原因并且在工业化国家中占慢性肝炎病例的70％。
慢性丙型肝炎(CHC)的全球发病率为平均3％(范围从0.1％-5％)，在世界范围内估计有1700万慢性携带者(270万在美国，500万在西欧【1，2】。约五分之一的慢性感染HCV的患者最终发展为肝硬化，肝硬化可导致肝衰竭和肝细胞癌【2】。HCV相关的肝衰竭是当今肝移植的主要原因之一。
现今，首次治疗的患有慢性丙型肝炎感染的患者的标准护理(SOC)是用聚乙二醇缀合的干扰素α(PEG-IFN)加利巴韦林(RBV)的组合疗法【3】。在代表了大多数HCV感染的患者的慢性感染HCV基因型1的患者中，对于PEG-IFN的应答仍然是次优的，持续的病毒学应答(SVR)率在42-52％之间【4，5.6】。对用于此患者群体的新疗法选项有实质的需求。
干扰素α(IFN)是首个显示出具有针对HCV的生物活性的药物。
通过共价附着支化的甲氧基聚乙二醇部分，哈夫曼-拉罗切有限公司已经化学修饰了干扰素α-2a分子【9】。与干扰素α-2a相比，PEG-IFN具有降低的全身清除率和增加了约10倍的血清半寿期，并且结果是PEG-IFN在血液中循环比母体化合物长得多。在多于1400名患者的3次大型临床试验中，PEG-IFN，180μg每周一次(qw)的随后评估显示，用PEG-IFN治疗比用IFN每周三次治疗更有效力【10】。
利巴韦林是鸟苷类似物，其抑制多种RNA和DNA病毒的体内复制【11】。RBV充当抗病毒物质的机制尚未完全定义，尽管这可能涉及细胞核苷酸池的改变和病毒RNA合成的抑制【12】。RBV单一疗法对HCV的复制具有极少或没有效果，但是可以导致血清丙氨酸转氨酶(ALT)活性的正常化和肝组织学的改善。然而，在单独用RBV治疗的几乎全部患者中发生复发[13，14]。已经发现组合RBV与PEG-IFN在治疗CHC中比PEG-IFN单一疗法更有效。在全部基因型的1121名患者的大型临床试验中，在53％的用PEG-IFN加RBV治疗的患者中达到持续的病毒学应答(SVR)，与之相比，在29％的单独用PEG-IFN治疗的患者中达到持续的病毒学应答[10]。
达到持续的病毒学应答的可能性随许多患者和病毒因子而改变。例如，较年轻的患者、高加索人和亚洲患者，以及没有晚期肝纤维样变性的个体更易于在治疗后清除HCV感染【15-18】。类似地，感染2型或3型基因型，而非1型基因型HCV的患者，以及血清中具有低基线HCV RNA水平的患者具有最佳的治愈机会【4-6，16，18】。
目前，仅在开始治疗后才可能更精确地预测SVR。不论HCV基因型，在治疗的4或12周后清除了HCV RNA的个体比具有持续性病毒血症的患者有更好的达到SVR的机会【19】。快速的病毒学应答(RVR，在第4周无法检测到HCV RNA)是SVR的有力预示；相反，未实现早期的病毒学应答(EVR，在第12周HCV RNA下降大于2倍log)是无应答的有力预示，不依赖于预治疗的特征【20】。
预期地区分对标准护理的潜在应答者和无应答者的能力对患慢性丙型肝炎患者的护理具有巨大影响。除宿主和病毒因子外，宿主的遗传多样性也影响对标准护理治疗的应答【21】。基因组范围的关联性研究的最近证据提示：在IL-28b基因的启动子区域中的单核苷酸多态性(SNP)对用PEG干扰素加利巴韦林治疗的患者中的SVR的可能性有强烈影响【22-24】。
RO5024048，也称为RG7128或mericitabine，是RO4995855的二异丁基酯前体药物和NS5B指导的HCV聚合酶的强有力的和选择性的核苷抑制剂，IC50值为0.61±0.04μM【7】。与PEG-IFN和RBV的组合产生加和的抗病毒作用。已经在四种主要的基因型(1-4)中显示出体外活性。通过复制子细胞的顺序传代，NS5B中的氨基酸替换(S282T)已经被鉴定为赋予对RO5024048的低水平抗性，然而在单一或组合疗法期间通过临床样品的表型和测序分析没有观察到抗性的证据。在口服施用后，RO5024048被快速吸收并广泛转变为RO4995855，RO4995855然后被磷酸化为其活性形式。RO5024048的非临床和早期临床评估支持其作为用于治疗HCV感染的有效和选择性抗病毒药物的前景。
发明总结
本发明基于这样的发现，即在IL28B基因启动子中的rs12979860基因座处的SNP基因型和在给予三重疗法治疗的患者中达到SVR的概率之间的关联，所述三重疗法治疗包含peg干扰素、利巴韦林，和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
一个实施方案中，本发明提供了选择用于在感染了HCV1型基因型或4型基因型的人类对象中实现SVR的三重疗法治疗的持续时间的方法，所述方法包括提供来自所述人类对象的样品，并鉴定存在于单核苷酸多态性rs12979860处的核苷酸，其中如果所述对象在rs12979860处携带2个C等位基因，选择所述三重疗法的8周和12周之间的持续时间，而其中如果所述对象在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择所述三重疗法治疗的至少12周并且多至48周的持续时间。
在另一个实施方案中，本发明提供了选择用于在感染了HCV1型基因型或4型基因型的人类对象中实现SVR的具有或没有随后的标准护理(SOC)治疗的三重疗法治疗的持续时间的方法，所述方法包括提供来自所述人类对象的样品，并鉴定存在于单核苷酸多态性rs12979860处的核苷酸，其中如果所述对象在rs12979860处携带2个C等位基因，选择所述具有或没有随后12周的SOC治疗的三重疗法的8周和12周之间的持续时间，而其中如果所述对象在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择所述具有或没有随后SOC治疗的三重疗法治疗的至少12周并且多至48周的持续时间。
发明详述
定义
为了便于理解本发明，下文定义了多个术语。本文中定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。术语如单数形式“a”、“an”和“the”并不意在仅表示单数实体，也包括具体实例可用于示例的一般类型。本文中的术语是用于描述本发明的具体实施方案，但是除非概括在权利要求中，否则它们的使用不界定本发明。
术语对治疗的“应答”是对施用活性剂的理想应答。病毒学终点包括“早期病毒学应答”(EVR)，定义为从基线至第12周血清HCV RNA下降≥2-log(由Cobas Amplicor HCV Monitor Test，v2.0，定量限制为600IU/mL)，完全EVR(cEVR)，定义为在血清中无法检测到的HCV RNA(＜15IU/mL)(由Cobas Amplicor HCV Test，2.0版，检测限制50IU/mL)或和“持续的病毒学应答”(SVR)，定义为12周(SVR-12)或24周(SVR-24)的未治疗随访期结束时，无法检测到的HCV RNA(＜15IU/mL)。术语“持续的快速病毒学应答”(sRVR)指在4周和22周的治疗时间期间无法检测到的HCV RNA(＜15IU/mL)。术语“延伸的快速病毒学应答”(eRVR)指在4周和20周之间的治疗时间期间无法检测到的HCV RNA(＜15IU/mL)。
术语“样品”或“生物学样品”指从个体分离的组织或流体样品，包括但不限于，例如，组织活体检查、血浆、血清、全血、脊髓液、淋巴液、皮肤、呼吸道、肠道和泌尿生殖道的外切片、泪液、唾液、乳汁、血细胞、肿瘤、器官。还包括体外细胞培养物成分的样品(包括但不限于由培养基中的细胞生长产生的条件培养基、推定感染病毒的细胞、重组细胞和细胞组分)。
术语“干扰素”和“干扰素-α”(IFN)在本文中可互换使用，指抑制病毒复制和细胞增殖，并调节免疫应答的高度同源的物种特异性蛋白质家族。典型的合适干扰素包括但不限于重组干扰素α-2b(例如可获得自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的
Figure BDA0000389900660000051
干扰素)、重组干扰素α-2a(例如可获得自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的干扰素)、重组干扰素α-2C(例如可获得自Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.的
Figure BDA0000389900660000053
α2干扰素)、干扰素α-n1，纯化的天然α干扰素的掺合物(例如可获得自Sumitomo，Japan的
Figure BDA0000389900660000054
或可获得自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的
Figure BDA0000389900660000055
干扰素α-n1(INS))、或者共有α干扰素(例如在美国专利号4,897,471和4,695,623中描述的那些(特别地其实施例7、8或9)和可获得自Amgen，Inc.，Newbury Park，Calif.的特定产品)、或者干扰素α-n3，由Interferon Sciences生产的天然α干扰素的混合物，可以商标名Alferon从Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn.获得。使用干扰素α-2a或α-2b是优选的。干扰素可包括下文定义的PEG化的干扰素。
术语“PEG化干扰素”、“PEG化干扰素α”和“peg干扰素”(PEG-IFN)在本文中可互换使用，意指干扰素α(优选干扰素α-2a和α-2b)的聚乙二醇修饰的缀合物。典型的合适PEG化干扰素α包括但不限于
Figure BDA0000389900660000056
和
Figure BDA0000389900660000057
术语“利巴韦林”(RBV)指化合物1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺，其是合成的、非干扰素诱导型的、广谱抗病毒核苷类似物，可以名称和
Figure BDA0000389900660000059
获得。
术语“mericitabine”，“RG7128”和“RO5024048”可互换使用，指胞嘧啶核苷类似物b-D-2-脱氧-2，-氟代-2’-C-甲基胞苷的二异丁基酯前体药物，其是HCV NS5B RNA聚合酶的抑制剂。
其他HCV NS5B RNA聚合酶抑制剂包括来自Isis Pharmaceuticalsand Merck的“MK0608”，(2′-C-Me-7-脱氮-腺苷)、来自Pharmasset的“PSI-7977”((S)-2-{[(1R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-(R)-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基甲氧基]苯氧基磷酰基氨基}丙酸(S)-异丙基酯)、来自Inhibitex的“INX08189”(2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-b-D-呋喃核糖基)嘌呤50-O-[a-萘基-(2，2-二甲基丙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸酯)、来自Vertex的“VX-222”(5-(3，3-二-甲基-1-丁炔-1-基)-3-[(顺-4-羟基环己基)[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基]-2-噻吩甲酸，)、来自Gilead的“GS-9190”或“tegobuvir”(5H-咪唑并[4，5-c]吡啶，5-[[6-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-3-哒嗪基]甲基]-2-(2-氟代苯基)-5-({6-[2，4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}甲基)-2-(2-氟代苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶)、来自Glaxo SmithKline的“GSK625433”(D-脯氨酸，1-[4-(1，1-二甲基乙基)-3-甲氧基苯甲酰基]-4-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)-5-(2-噻唑基)-(4R，5S)-rel-)。
术语“三重疗法治疗”指用于HCV感染的患者的治疗方案，所述治疗方案包含peg干扰素、利巴韦林和一种或多种直接作用的抗病毒活性剂。“直接作用的抗病毒活性剂”不依赖免疫功能发挥特异性抗病毒作用。用于HCV的直接作用的抗病毒活性剂的实例包括但不限于NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、IRES抑制剂和解旋酶抑制剂。三重疗法治疗的一个实例包含peg干扰素、利巴韦林，和HCV NS5B聚合酶抑制剂。三重疗法治疗的另一个实例包含peg干扰素、利巴韦林，和HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂。三重疗法治疗的另外的实例包含peg干扰素、利巴韦林、HCV NS5B聚合酶抑制剂，和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂(也可被称为“四重疗法治疗”。
目前为慢性丙型肝炎(CHC)患者推荐的第一线治疗(称为“标准护理”或“SOC”)是在携带1型或4型基因型病毒的患者中，48周的“持续时间”的peg化干扰素α与利巴韦林组合，而在携带2型或3型基因型病毒的患者中为24周。在一个或多个干扰素α疗程后复发的患者中，以及之前未受治疗的患者中发现，与利巴韦林的组合治疗比干扰素α单一疗法更有效。然而，利巴韦林表现出显著的副作用，包括致畸性和致癌性。此外，利巴韦林导致溶血性贫血，在约10-20％的患者中需要降低剂量或中断利巴韦林疗法，这可能与利巴韦林三磷酸在红细胞中的积累有关。因此，为了降低治疗成本和负面事件的发生，需要将治疗调整为较短的持续时间同时不损害疗效。
在本文中，术语“等位基因”和“等位变体”指基因的备选形式，包括内含子、外显子、内含子/外显子接合点和与基因或其部分相关的3′和/或5′非翻译区。一般而言，等位基因占据了同源染色体上的相同基因座或位置。当对象具有基因的两个相同的等位基因时，称所述对象对于所述基因或等位基因是纯合的。当对象具有基因的两个不同的等位基因时，称所述对象对于所述基因是杂合的。具体的基因的等位基因可以在单个核苷酸或若干个核苷酸处彼此不同，并且可以包括核苷酸的替换、缺失和插入。
在本文中，术语“多态性”指共存一种以上的核酸形式，包括外显子和内含子，或其部分(例如，等位变体)。具有至少2种不同形式的基因部分(即，两种不同的核苷酸序列)被称为基因的多态性区域。多态性区域可以是单个核苷酸，即“单核苷酸多态性”或“SNP”，其身份在不同的等位基因中是不同的。多态性区域还可以是若干个核苷酸长。
多种用于检测多态性的方法是已知的并可与本发明联合使用。一般而言，包括直接(例如原位杂交)或间接地(鉴定次级分子的改变，例如蛋白质序列或蛋白质结合)鉴定基础(underlying)核酸序列中的一个或多个突变。
检测多态性的一种普遍已知的方法是使用引物(PCR)或探针(杂交)进行等位基因特异性PCR或等位基因特异性杂交，所述引物或探针与突变或多态性位点重叠，并具有突变或多态性区域周围的约5、10、20、25或30个核苷酸。为了在试剂盒中使用，向使用者提供例如若干个能够与等位基因变体(如单核苷酸多态性)特异性地或优先地杂交的引物或探针，或者所述引物或探针甚至附着在固相支持物(例如珠或芯片)上。
单核苷酸多态性“rs28416813”、“rs12979860”和“rs810314”指通过在SNP数据库(dbSNP，www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)中的登录号鉴定的SNP，并位于人的19号染色体的IL28b基因和其启动子区域中。
实施例
实施例1：NV20536
研究设计
研究NV20536设计用于测定在首次治疗的CHC1或4型基因型患者中RO5024048与PEG-IFN/RBV组合的最优剂量(500或1000mg每日两次[BID])和持续时间(8或12周)。研究NV20536中招募的患者被随机分至五个治疗组中的一组(图1)(每个治疗组中约80名患者)。在应答指导的治疗组中，具有持续的RVR(sRVR，定义为从第4-22周无法检测到HCV RNA)的患者在第24周停止全部疗法。
治疗组A和C
患者分别接受使用RO5024048500mg BID和标准护理治疗(SOC，Pegasys180μg sc qw+利巴韦林(Copegus)1000mg(＜75kg)或1200mg(≥75kg)po qd)或RO50240481000mg BID和SOC的双盲实验治疗12周，随后为12周的SOC。
达到RVR(定义为第4周无法检测到HCV RNA)，并且到第22周仍然无法检测到的患者在第24周停止全部治疗。非RVR患者接受SOC额外24周，总治疗持续时间为48周。
治疗组B
患者接受使用RO50240481000mg BID和SOC的双盲实验治疗8周，随后为16周的SOC。
达到RVR(定义为第4周无法检测到的HCV RNA)，并且到第22周仍然无法检测到的患者在第24周停止全部治疗。非RVR患者接受SOC额外24周，总治疗持续时间为48周。
治疗组D
患者接受使用RO50240481000mg BID和SOC的双盲实验治疗12周，随后为36周的SOC治疗，总治疗持续时间为48周。
治疗组E
患者接受双盲安慰剂治疗和SOC12周，随后为36周的SOC治疗，总治疗持续时间为48周。
使用IL28B基因分型的RCR患者群体
罗氏临床库(RCR)是需要单独的同意的任选的程序；使数据匿名以确保患者隐私。使用TaqMan实时PCR，使用RCR DNA样品测定rs12979860的IL28B状态。总结两个亚组，CC对非CC(CT和TT)的效力端点。
结果
在第4周观察到剂量依赖性应答，在500-mg12周RVR指导的治疗组中38％的患者达到RVR(第4周无法检测到HCV RNA)，相比之下，在1000-mg8和12周RVR指导的和1000-mg12周非RVR指导的治疗组中为62％至63％。在对照组中18％的患者达到RVR。在全部实验治疗组中，为68％至87％的较高的完全早期病毒学应答(cEVR)(定义为第12周无法检测到HCV RNA)，相比之下，在对照组中为49％。在实验治疗组中的第24周应答率(70％至76％)与对照组中的应答率(73％)是可比较的。在第24周后，病毒学应答率反映了应答指导的组中的不同治疗影响的组合：(1)该组中达到sRVR的比例，其决定了在第24周停止治疗的比例，(2)与治疗的短的持续时间(24周)相关联的此sRVR亚集经历的复发的程度和(3)在仅停止RO524048而仍然接受PEG-IFN和RBV治疗后经历病毒反弹的患者的比例。相反，在非RVR指导的组和对照组中的第24周后病毒学应答代表全部患者的接受治疗的应答，并且不反映基于达到sRVR的第24周的治疗中断的规程指导的影响。
在研究NV20536中总计245名患者(～60％)同意RCR采样和在rs12979860处IL28B宿主基因分型。IL28B患者亚集的基线特征以及第4周和第12周的早期病毒学应答被认为是较大群体的代表。约20％的31％同意RCR的群体展示出CC基因型。在同意RCR的亚集的全部治疗组中的cEVR率与整体群体是可比较的。
在每个RVR指导的组中患者的IL28B亚集分析提示较高的RO5024048显露(组C)与具有非CC IL28B基因型的患者中sRVR的稍微较大的增加有关。非CC患者占组A中达到sRVR的患者的50％(9/18)，相比之下占组C中达到sRVR的患者的60％(18/30)。同样，在EOT后12周和24周回访时，组C中非CC患者的复发(分别为13/18和14/18)高于组A中的复发(分别为3/9和4/9)，而在CC患者中，较之组A(分别为2/8和2/7)在组C中(分别为4/12和4/12)观察到复发较不显著的增加-由于低患者数不能确定治疗(组A&组C)和IL28B GT(CC&非CC)之间的统计学显著的相互作用)(表1)。总体而言，在达到sRVR并且在24周后停止全部治疗的患者中，CC患者展示出的SVR-12和SVR-24(67-90％)高于非CC患者(22-67％)。
表1
Figure BDA0000389900660000101
实施例2：NV22621
研究设计
研究NV22621设计用于测定在首次治疗的CHC1或4型基因型患者中1000mg BID RO5024048与PEG-IFN/RBV组合的较长的治疗持续时间(24周)的安全性和效力。研究NV22621中招募的患者被随机分至2个治疗组中的一组(图2)(每个治疗组中约80名患者)。在应答指导的治疗组中，具有持续的RVR(sRVR，定义为从第4-22周无法检测到HCVRNA)的患者在第24周停止全部疗法。
使用IL28B基因分型的RCR患者群体
罗氏临床库(RCR)是需要单独的同意的任选的程序；使数据匿名以确保患者隐私。使用TaqMan实时PCR，使用RCR DNA样品测定IL28B状态。总结两个亚组，CC对非CC(CT和TT)的效力端点。
结果
较之对照组(分别为14％、51％，和62％)，在RVR指导的1000-mg组中较大比例的患者达到RVR、cEVR，和第24周的病毒学应答(分别为(63％、89％，和91％)。研究NV22621中约70％的患者同意RCR采样。IL28B多态性rs12979860基因分型的患者群体的基线特征以及第4周和第12周的早期病毒学应答是较大群体的代表。35％和40％的同意RCR的群体是具有CC基因型的患者。在同意RCR的群体的治疗组中的cEVR率与总体ITT群体是可比较的(94％对89％以及47％对51％，分别对于1000-mg和对照组)。在RVR指导的1000-mg组中具有sRVR的患者的亚集中，80％的具有CC基因型的患者和72％的具有非CC基因型的患者达到SVR-12。(表2)
表2
Figure BDA0000389900660000121
NV20536中组C和NV22621中组A的比较
在NV20536研究中达到sRVR的组C患者接受1000mg R05024048bid和SOC直到第12周，随后仅进行SOC直到第24周。相比之下，NV22621研究中达到sRVR的组A患者接受1000mg RO5024048与SOC直到第24周。尽管在rs12979860处具有CC基因型的达到SVR的患者在这两组之间不是显著不同的(67％对80％)，具有非CC基因型的接受24周的RO5024048的患者达到SVR的比例显著高于接受RO5024048仅12周的患者(28％对71％，图3)。令人感兴趣的是，NV22621也显示使用24周的三重疗法治疗，具有非CC基因型的患者在第20至24周达到无法检测到的病毒负载的最大率(＞90％)，并且该率在未治疗的随访时期期间降低(数据未显示)。因此，能够预期三重疗法用于具有非CC基因型的患者多至48周能够最大地保持无法检测到的病毒负载，即SVR的益处。
实施例3：期中HCV蛋白酶抑制剂研究
在用于首次治疗的HCV1型基因型患者的含有蛋白酶抑制剂的三重方案中，特拉普韦/预先试验T12PR，eRVR指导的组展示出75％的SVR(271/363)。具有可获得的IL28B基因型rs12979860信息的患者的随后的分析显示来自CC、CT和TT的SVR率分别为90％(45/50)、71％(48/68)，和TT73％(16/22)(Jacobson IM等人，EASL2011)。在用于相同适应症的另一个含有蛋白酶抑制剂的三重方案中，波西普韦/Sprint-2试验应答指导的治疗(RGT)组展示出总体SVR为63％(233/368)。具有可获得的IL28B基因型信息的患者的进一步的分析提示来自CC、CT和TT的SVR率分别为82％(63/77)、65％(67/103)，TT55％(23/42)(Poordad F等人，EASL2011)。一并考虑，这2个研究展示有足够的空间来为了最大益处进一步优化非CC患者中的治疗。因此，可以选择由mericitabine/PegIFN/RBV和蛋白酶抑制剂(例如特拉普韦和波西普韦)组成的治疗方案用于假定难治疗的具有CT或TT基因型的患者。如果在此四重疗法治疗中给予多至48周的持续时间，可达到mericitabine的最大增加益处。
根据本公开内容，可以在不进行过多的实验的条件下，制备和执行本文中公开和要求保护的全部组合物和/或方法。虽然本发明的组合物和方法是按照优选的实施方案描述的，但对本领域技术人员显而易见的是可以在不脱离本发明的主旨、范围和概念范围内，对本文描述的组合物和/或方法、方法中的步骤或步骤的顺序进行改变。对本领域技术人员显而易见的全部此类相似的取代和修改都被视为落入由所附权利要求限定的本发明的主旨、范围和概念范围内。
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Claims (15)

1.选择用于在感染了HCV1型基因型或HCV4型基因型的人类对象中实现持续的病毒学应答的三重疗法治疗的持续时间的方法，
其中所述三重疗法治疗包含peg干扰素，利巴韦林，和HCV NS5B聚合酶抑制剂，
所述方法包括：
提供来自所述人类对象的样品，并鉴定存在于单核苷酸多态性rs12979860处的核苷酸，
其中如果所述对象在rs12979860处携带2个C等位基因，选择所述三重疗法治疗的8周和12周之间的持续时间，而其中如果所述对象在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择所述三重疗法治疗的至少12周并且多至48周的持续时间
2.权利要求1的方法，其中所述三重疗法治疗后接标准护理(SOC)治疗，其中所述SOC治疗包含peg干扰素和利巴韦林。
3.权利要求1的方法，其中所述HCV NS5B聚合酶抑制剂选自MK0608、PSI-7977、INX08189、VX-222、GS-9190、GSK625433，或mericitabine。
4.权利要求3的方法，其中所述HCV NS5B聚合酶抑制剂是mericitabine。
5.权利要求4的方法，其中以每天1000mg和2000mg之间的剂量提供mericitabine。
6.选择用于在感染了HCV1型基因型或4型基因型的人类对象中实现持续的病毒学应答的具有或没有随后的标准护理(SOC)治疗的三重疗法治疗的持续时间的方法，
其中所述三重疗法治疗包含peg干扰素，利巴韦林，和HCV NS5B聚合酶抑制剂，并且其中所述SOC治疗包含peg干扰素α-2a和利巴韦林，所述方法包括：
提供来自所述人类对象的样品，并鉴定存在于单核苷酸多态性rs12979860处的核苷酸，
其中如果所述对象在rs12979860处携带2个C等位基因，选择具有或没有随后12周的SOC治疗的三重疗法治疗的8周和12周之间的持续时间，而其中如果所述对象在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择具有或没有随后SOC治疗的三重疗法治疗的至少12周并且多至48周的持续时间。
7.权利要求6的方法，还包括：
监控所述对象是否在三重疗法治疗或具有随后SOC治疗的三重疗法治疗期间表现出延伸的快速病毒学应答(eRVR)。
8.权利要求7的方法，其中如果所述对象表现出eRVR，并且在rs12979860处携带2个C等位基因，选择具有随后12周的SOC治疗的三重疗法治疗的12周的持续时间，而其中如果所述对象表现出eRVR并且在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择具有或没有随后SOC治疗的三重疗法治疗的至少24周并且多至48周的持续时间。
9.权利要求6的方法，其中所述HCV NS5B聚合酶抑制剂选自MK0608、PSI-7977、INX08189、VX-222、GS-9190、GSK625433，或mericitabine。
10.权利要求9的方法，其中所述HCV NS5B聚合酶抑制剂是mericitabine。
11.权利要求10的方法，其中以每天1000mg和2000mg之间的剂量提供mericitabine。
12.权利要求1的方法，其中如果所述对象在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择所述三重疗法治疗的12周和24周之间的持续时间。
13.权利要求1的方法，其中所述三重疗法治疗包含peg干扰素、利巴韦林、HCV NS5B聚合酶抑制剂，和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。
14.权利要求6的方法，其中如果所述对象在rs12979860处不携带2个C等位基因，选择具有12周和24周之间的随后SOC治疗的三重疗法治疗的12周和24周之间的持续时间。
15.权利要求6的方法，其中所述三重疗法治疗包含peg干扰素、利巴韦林、HCV NS5B聚合酶抑制剂，和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。
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