CN102617571A - 新的哒嗪化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物和它的盐以及溶剂化物。提供制备和配制化合物(1)的方法。
Description
本申请是中国专利申请号200780025590.1，申请日2007年7月6日，发明名称“新的哒嗪化合物及其用途”的分案申请。
发明背景
丙型肝炎病毒是属于黄热病毒科的一种有包膜、单链、正义RNA病毒。HCV主要在肝脏的肝细胞内复制。循环的HCV颗粒与肝细胞表面的受体结合，随后进入该细胞。一旦进入到肝细胞中，HCV利用细胞内所必需的结构完成其本身的复制。Lindenbach，B.Nature.436(7053)：932-8(2005)。翻译HCV基因组产生了一个约3011个氨基酸的单蛋白。然后，这个“多聚蛋白”通过病毒和细胞蛋白酶进行蛋白水解并产生三个结构(与病毒体有关的)蛋白和七个非结构(NS)蛋白。
HCV编码两个蛋白酶，即NS2半胱氨酸自身蛋白酶和NS3-4A丝氨酸蛋白酶。然后，所述NS蛋白动员病毒基因组进入到RNA复制复合物中，该复合物与重排的细胞质膜有关。经由病毒RNA依赖的NS5B的RNA聚合酶发生RNA复制，该聚合酶产生负链RNA的中间体。然后，所述负链RNA作为模板用于产生新的正链病毒基因组。新生的基因组随后被翻译，进一步复制，或在新病毒颗粒中包装。新病毒颗粒可能出芽进入分泌途径中，并在细胞表面释放。
HCV具有在被感染的个体中每天产生大约一万亿个颗粒的高速率的复制。由于缺少HCV RNA聚合酶的校对，HCV还具有特别高的突变率，即一个可以帮助它躲避宿主免疫应答的因素。
基于在HCV分离物间的基因差异，将丙型肝炎病毒的种类分为在每一个基因型中含有若干亚型的六个基因型(1-6)。所述亚型基于它们的基因多样性进一步分解为准种。HCV基因型的优势和分布在全世界变化。例如，在北美基因型1a占据优势，随后是1b、2a、2b和3a。在欧洲，基因型1b是占据优势的，随后是2a、2b、2c和3a。而发现在非洲几乎全部为基因型4和5。基因型在临床上对于确定基于干扰素治疗的潜在应答以及该治疗所需时间方面是至关重要的。基因型1和4与其它基因型(2、3、5和6)相比，对基于干扰素的治疗应答较低。用于基因型1和4的标准的基于干扰素治疗的持续时间是48周，而用于基因型2和3的治疗在24周内结束。
世界卫生组织估计在全世界范围内有1.7-2亿人(全世界人口的3％)为慢性HCV感染者。大约75％的这些个体为在血浆中可检测到HCVRNA的慢性感染。这些慢性载体处于发展为肝硬化和/或肝癌的风险之中。在一项7-16年随访研究中，7-16％的患者发展为肝硬化、0.7-1.3％发展为肝细胞癌并且1.3-3.7％的患者死于与肝脏有关的疾病。
目前，可应用的仅有的可选治疗为单独或与利巴韦林组合使用干扰素α-2(或它的聚乙二醇形式)。但是，仅在约40％的患者中发现持续应答，并且所述治疗与严重的副作用有关。因此，存在着对有效的和选择性的HCV抑制剂的迫切需求。
相关公开包括美国专利(专利号：4,914,108；4,988,707；4,990,518；5,137,896；5,208,242；5,227,384；5,302,601；5,374,638；5,405,964；5,438,063；5,486,525；6,479,508)；美国专利公开(公开号：US2003/0108862A1)、加拿大专利(专利号：2423800A1)、德国专利(专利号：4211474A1、4236026、4309969、4318813)、欧洲专利(专利号：EP 0 138 552A2、EP 0 706795A2、EP 1 132 381 A1)、英国专利(专利号：2158440A)、PCT专利公开(公开号：WO 00/20416、WO 00/39127、WO 00/40583、WO03/007945A1、WO 03/010140A2、WO 03/010141A2、WO 93/02080、WO 93/14072、WO 96/11192、WO 96/12703、WO 99/27929、PCT-US2004/43112、PCT-BE2003/000117、PCT-US2005/26606)、Akamatsu，et al.“New Efficient Route for Solid-Phase Synthesisof Benzimidazole Derivatives”，4：475-483，J.COMB.CHEM.，2002.Baginski SG et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000 Jul 5；97(14)：7981-6.Cleve et al.，“Derivate des Imidazo[4，5-b]-und Imidazo[4.5-c]pyridins”，747：158-171，JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DERCHEMICA，1971、Kiyama，et al.，“Synthesis and Evaluation of NovelNonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists：Imidazo[4，5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent”，43(3)：450-60，CHEMPHARMBULL，1995、Mederski et al.，“Synthesisand Structural Assignment of Some N-substitutedImidazopyridine Derivatives”，48(48)：10549-58，TETRAHEDRON，1992、Yutilov et al.，23(1)：56-9，KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKIIZHURNAL，1989。此外，请参考WO 05/063744。
存在着对具有所需的抗HCV治疗和/或预防特性的化合物的需求，该特性包括高效力、高度选择性和高口服生物利用度(适合每天给药一次或两次)、低毒性(包括在hERG膜片钳测定中的可取的表现、无肺通透性水肿、对QT间期没有影响)、对谷胱甘肽加合物的形成有微小或没有代谢激活作用、无基因毒性的迹象、无代谢更新和低血浆清除率、对抗HCV基因型(特别是1a和1b、2、3和4)的广谱效力、有效对抗HCV耐药性突变(与临床试验中的其它非核苷NS 5B抑制剂的耐药图谱的有限的重叠)以及与其它HCV治疗剂例如干扰素和利巴韦林的相容性。所述安全性特征允许至少1年时间段的慢性给药。
发明概述
根据实现本发明的上述目的，提供具有式(1)的化合物以及它的盐和溶剂化物。
(1)
IUPAC：5-({6-[2，4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶。CAS：5H-咪唑并[4，5-c]吡啶，5-[[6-[2，4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基]-2-(2-氟苯基)。
化合物(1)在用于HCV感染的治疗和预防的方法中是有用的，该方法包括给予受试者治疗或预防剂量的所述化合物(1)。另一个实施方案包括所述化合物(1)在生产用于在哺乳动物(更具体的是人类)的HCV感染的预防或治疗药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是用于制备式(1)的化合物的方法，该方法包括(a)在溶剂存在下，使5-[6-氯-哒嗪-3基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶与2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸反应，所述溶剂具有结构R1OR2O(R4O)aR3，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基并且a是0或1，以及(b)回收化合物(1)。
在另一个用于生产化合物(1)的实施方案中，提供了方法，该方法包括：提供中间体(2)
使2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸与3-氯-6-甲基哒嗪偶合以产生化合物(2a)，
使化合物(2a)经氯化剂处理产生烷化剂(3)，
并且使用该烷化剂(3)在碱性条件下使中间体(2)烷基化而生成化合物(1)。
所述烷化剂(3)是新的，并且是本发明的一部分，具有甲基取代基而不是氯甲基，或代替氯的溴、氟或碘的同样的化合物是本发明的一部分。
本发明的另一个实施方案涉及式(1)化合物的药物组合物，该组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述式(1)化合物经有机酸配制，并且任选地配制成药物剂型，例如胶囊。在另一个实施方案中，所述化合物(1)是微粉化的形式，并配制为混悬液。
所述化合物(1)或本发明的药物组合物是在丙型肝炎的治疗和预防中使用。
简图概述
图1描述了通过实施例1b的方法由结晶形式的化合物(1)的标准品获得的X射线粉末衍射图谱。
图2描述了通过实施例1a的方法由非结晶形式的化合物(1)的实验第6批获得的X射线粉末衍射图谱。
图3表明通过实施例1b的方法由结晶形式的化合物(1)的标准品，以1℃/min扫描获得的DSC热分析图。
图4显示通过实施例1a的方法由非结晶形式的化合物(1)的实验第6批，以5℃/min扫描获得的DSC热分析图。
发明详述
本发明的治疗化合物通过任何本领域公知的方式，即经口、鼻内、皮下、肌内、真皮内、静脉内、动脉内、非肠道或通过插管以治疗有效量，即HCV抑制的量或HCV复制抑制的量给予受试哺乳动物(包括人类)。认为所述量是确保达到约100nM的血浆水平，调整的EC90蛋白的3倍的量。对于人类而言，这通常期望通过约0.5-约5mg/kg体重，典型为0.7-约2.2mg/kg体重，更常见为约1.2mg/kg体重的口服给药实现。
本发明的化合物的最佳剂量将取决于本领域技术人员所公知的诸多因素，其包括所给予的制剂中该化合物的生物利用度、在受试者中该化合物的代谢和分布、受试者的禁食或进食状态、在所述制剂中载体和赋形剂的选择以及其它因素。合适的剂量典型地在临床前或临床调整中确定，并且是在本领域普通技术人员的能力范围之内。本发明的化合物在治疗上的有效量任选地分为若干亚单位/天或以每天或超过一天的间隔给予，这取决于感染的性质、患者的总体情况和本发明化合物的剂型。通常，所述化合物每天给予两次。
本发明的化合物与其它有效对抗HCV感染的药剂一起协同使用。它们任选地在治疗过程中单独地给予或与化合物(1)在单元剂型，例如片剂、iv溶液或胶囊中组合给予。所述其它药剂包括，例如干扰素α、利巴韦林和/或属于EP1162196、WO 03/010141、WO 03/007945、WO 00/204425和/或WO 03/010140(和它们母案内其它提交的申请)公开的化合物。与本发明的化合物在治疗期间一起给药的其它的药剂包括目前在临床试验中的化合物，特别是HCV蛋白酶抑制剂，例如VX-950(Vertex Pharmaceuticals)、SCH 5030347(Schering Plough)和BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、核苷HCV抑制剂，例如NM283、NM107(两者Idenix和Novartis)和R1626(Hoffmann-LaRoche)、以及非核苷HCV抑制剂，包括HCV-086和-796(两者ViroPharma和Wyeth)。补充的抗病毒药还是以常规量使用，尽管如果本发明的化合物和补充化合物的效力是叠加的，那么活性药剂各自的量任选地相应减少，并且如果药剂是协同作用更是这样相应减少。但是，通常，所述药剂在单元组合的组合物中以它们的常用活性量使用。
只要它们是化学上相容的并且预期通过相同的途径给予。那么共同给予的药剂通常与本发明的化合物配制成为单元组合物。如果不相容，那么它们任选地以包含单独的容器或隔室中的该两种药剂的医药试剂盒或包装的形式提供。
本发明的化合物可作为游离碱或盐提供。所述盐典型地通过有机酸和/或无机酸与游离碱的酸加成制备。实例包括(1)无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和氨基磺酸；或(2)有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、苯甲酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、富马酸、酒石酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、水杨酸(例如2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、琥珀酸、草酸和柠檬酸；有机磺酸，例如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、C1-C6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、以及环己基氨基磺酸。典型的盐是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐和/或富马酸盐。本发明的范围内还包括含有一种或多种氨基酸、典型为天然存在的氨基酸，例如在蛋白中发现的一种氨基酸与本发明的化合物的盐。除非所述盐作为制备所述化合物的中间体使用，因此与毒性无关，否则酸性抗衡离子理想地是在生理学上无害和无毒的或其它药学上可接受的。通常地，化合物(1)作为游离碱给予，但是合适的盐包括甲磺酸盐(甲磺酸)和盐酸盐。
本发明的化合物包括与本发明的化合物或它们的盐形成的溶剂化物，例如水合物、乙醇化物等。
本发明的药物化合物任选地由常规的药物载体和赋形剂配制，所述药物载体和赋形剂根据通常习惯选择。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，当预定除口服方式递送时，通常该水性制剂是等渗的。所述制剂任选地包括赋形剂，例如那些在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(2005)中所叙述的，以及包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，鳌合剂例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素和/或有机酸例如油酸或硬脂酸。
如在本文所使用的术语“药学上可接受的载体”指为了促进活性成分的制备和/或向治疗位点施用或传播而与活性成分共同配制的任何材料或物质。在本发明的组合物中所使用的合适的药物载体对于本领域的技术人员而言是公知的。它们包括添加剂，例如湿润剂、分散剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、助流剂、包被剂、抗菌剂和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、以及等渗剂(例如糖或氯化钠)，条件为同样是符合制药习惯，即它们对哺乳动物无毒性。
本发明的药物组合物以任何公知的方式，例如通过均匀混合、包衣和/或在一步或多步过程中研磨活性成分，与所选的载体材料，以及在合适时，和其它添加剂，例如表面活性剂一起制备。包含配制成微球型(通常具有约1-10gm的直径)的本发明化合物的所述组合物作为控释或缓释制剂是有用的。
在一个任选制剂中，将化合物(1)磨碎为细分形式，典型为平均粒径在任一点在约1-20微米之内。实施例1b的产物是结晶针状物，并且表现出多种结晶粒度，典型为约25-40微米。任选地，这在Jetmill-00中以约60-80psi微粉化而获得约3-4微米的颗粒，并且该颗粒具有约7-8平方米/g的表面积。但是，原结晶粒度从一批到另一批是变化的，并且微粉化的程度只是选择的问题。因此，将微粉化的化合物(1)仅定义为经历微粉化过程的结晶或非结晶的化合物(1)，例如本文中所描述的一个实例。所得到颗粒的粒径和表面积均不是至关重要的。所述微粉化的化合物(1)任选地借助于如下文进一步所描述的悬浮剂、乳化剂和/或表面活性剂在水溶液中悬浮。
典型地，药物制剂是化合物(1)的溶解形式，该化合物(1)在合适的溶剂或增溶剂或其组合中溶解。在有机溶剂中溶解的化合物(1)作为用于制备结晶的化合物(1)的中间体是有用的，但是典型地它在用于治疗或预防给药的药学上可接受的赋形剂中溶解。
用于药物制剂的化合物(1)的适合的溶液包括水，以及各种有机酸(典型为C4-C24)通常为脂肪酸，像癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕榈酸和/或豆蔻酸。所述脂肪酸任选地为饱和或非饱和的或其混合物。此外，使用聚乙二醇(PEGs)和/或短、中或长链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯补充或代替所述有机酸。聚乙二醇化的短、中或长链脂肪酸还任选地以同样的方式使用。
最常见的有机酸是其酸性与羧基基团-COOH有关的羧酸。包含基团OSO3H的磺酸是在本文中所使用的相对较强的酸。总而言之，所述酸期望包含脂溶性结构域。一元羧酸或二元羧酸是合适的。
适合的表面活性剂任选地与任意本发明的制剂(任何一种或多种下述药剂，典型为它们中的任意一种)一起使用。所述药剂作为利泄剂或乳化剂还是公知的，并且在本发明的药物组合物中是有用的。它们是具有合适乳化、分散和/或润湿性质的非离子、阳离子和/阴离子材料。适合的阴离子表面活性剂包括水溶性皂类和水溶性合成表面活性剂。所述适合的皂类是碱或碱土金属盐、高级脂肪酸(C10-C22)的未取代的或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐、或由椰子油或动物油中获得的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。所述合成的表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐和钙盐；脂肪酸磺酸盐或硫酸盐；磺化苯并咪唑的衍生物和烷基芳基磺酸盐。所述脂肪酸磺酸盐或硫酸盐通常是以碱或碱土金属盐、未取代的铵盐或被具有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐的形式存在，例如木素磺酸的钠盐和钙盐或十二烷基磺酸的钠盐和钙盐、或由天然脂肪酸中获得的脂肪醇硫酸盐的混合物、硫酸酯或磺酸酯的碱或碱土金属盐(例如，十二烷基硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸碱或碱土金属盐。适合的所述磺化苯并咪唑的衍生物优选地包含8-22个碳原子。所述烷基芳基磺酸盐的实例是十二烷基苯磺酸或二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或醇铵盐。还合适的是对应的磷酸盐，例如磷酸酯的盐和对壬基苯酚与乙烯和/或环氧丙烷的加合物的盐，或磷脂。适合于这种目的的所述磷脂是天然(来源于动物或植物细胞)磷酯、或脑磷脂或卵磷脂类型的合成的磷脂，例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和它们的混合物。含这类药剂的水性乳化剂在本发明的范围之内。
适合的非离子表面活性剂包括在分子中含有至少12个碳原子的烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺或脂肪酰胺的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物、烷基芳烃磺酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐，例如脂肪醇和脂环醇的聚乙二醇醚衍生物、饱和的和未饱和的脂肪酸和烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，该衍生物优选地在(脂肪的)烃部分中包含3-10个乙二醇醚基团和8-20个碳原子，以及在烷基酚的烷基部分中包含6-18碳原子。适合的非离子表面活性剂还是聚环氧乙烷与在烃链中含有1-10个碳原子的聚丙二醇、乙二胺基聚丙二醇的水溶性加合物，该加合物含有20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。这类化合物通常含1-5个乙二醇单元/丙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性实例是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚二醇醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯失水山梨醇(例如聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯)、甘油、失水山梨醇、蔗糖以及季戊四醇的脂肪酸酯也是非离子表面活性剂。
适合的阳离子表面活性剂包括季铵盐，特别是具有4个烃基任选地被卤素、苯基、取代的苯基或羟基取代的卤化物；例如包含作为至少一种C8-C22烷基(例如鲸蜡基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基和油烯基)的N取代基和作为其它取代基、未取代的或卤化的低级烷基、苯基和/或羟基-低级烷基的季铵盐。
适用于本发明目的的表面活性剂的更具体的描述在“McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual”(MC PublishingCrop.，Ridgewood，New Jersey，1981)，“Tensid-Taschenbucw”，2nded.(Hanser Verlag，Vienna，1981)and“Encyclopaedia ofSurfactants，”(Chemical Publishing Co.，New York，1981)中出现。
本发明的化合物可通过适合于待治疗病症的任何途径，例如经口、直肠、鼻、局部(包括眼、颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、硬膜内和硬膜外)给予。优选的给药途径可随着例如接受者的病症变化，但是通常为口服。
用于口服的本发明化合物的制剂通常作为独立的单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂，其中每一个单位含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒形式；在水性液体或非水性液体中作为溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。本发明的化合物任选地作为丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模压制备。压制的片剂通过在适合的设备中将本发明的化合物在自由流动的形式，例如粉末或颗粒，并任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂和/或分散剂压制制备而成。模压的片剂典型地通过在适合的设备中模压经惰性稀释剂润湿的粉末状所述化合物制备而成。所述片剂可任选地涂覆包衣或带条纹，并可配制成能提供其中的活性成分缓释或控释。
所述制剂任选地作为局部软膏剂或霜剂施用，该软膏剂或霜剂包含一定量，例如0.075-20％w/w(包括在0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的增量中，活性成分的范围为0.1-20％)，优选为0.2-15％w/w，并且最优选为0.5-10％w/w的活性成分。当在软膏剂中配制时，所述化合物与石蜡基质或水可混溶性软膏剂基质一起使用。可选地，所述化合物在霜剂中与水包油霜剂基质一起配制。如果需要，所述霜剂基质的水相可包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。局部制剂可优选包含经皮肤或其他感染区域提高活性成分吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相由公知的成分以公知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(另外称作利泻剂)，但是优选其包含至少一种乳化剂与脂肪、或油、或脂肪和油两者的混合物。任意地，包含了亲水乳化剂以及作为稳定剂的亲脂乳化剂。还优选包含油和脂肪。总之，含有或不含稳定剂的乳化剂组成了所谓的乳化蜡，并且该乳化蜡以及油和脂肪组成了所谓的乳化软膏基质，该基质形成霜剂的油状分散相。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于能达到所需化妆品的性质。因此，霜剂任选地是非油腻的、非染色的且可洗涤的产品，该产品具有避免其从试管或容器中渗漏的合适稠度。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙脂、油酸癸酯、棕榈酸异丙脂、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或已知如Crodamol CAP的支链酯的混和物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以单独或组合使用，这取决于所需要的性质。可选地，可使用高熔点脂，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适用于局部向眼睛给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分在合适的载体，特别是用于活性成分的水溶液中溶解或悬浮。所述活性成分任选地以这种制剂，即0.5-20％，优选地0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在。
适用于在口腔中局部给药的制剂包括在调味基质，通常为蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
适用于直肠给药的制剂可作为含有合适基质的栓剂存在，该基质包含例如可可脂或水杨酸酯。适用于鼻内给药且其中载体为固体的制剂包括具有粒径，例如范围为20-500微米(包括粒径在20-500微米间的5微米的增量，例如30微米、35微米等)的粗糙粉末，该制剂通过气雾剂或粉末吸入器给予，该制剂的许多实例是可用的。其中载体是液体并作为鼻用喷雾剂或鼻用滴剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液或油性溶液。
适用于阴道给药的制剂可作为包含除活性成分外还含有本领域公知的合适载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在。
适用于非肠道给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使得所述制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂以单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶存在，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，该条件使得在即将使用之前仅需要添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由先前描述类型的无菌粉末、颗粒以及片剂制备。
本发明的化合物任选地配制成控释组合物，其中该化合物的释放得到了控制和调节，使得给药频率降低或改善了本发明化合物的药代动力学或毒理学特征。所述控释组合物根据公知的方法制备，许多所述方法涉及所述活性化合物与一种或多种下述聚合物载体的一起配制，如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素和/或硫酸鱼精蛋白。药物释放的速率和作用持续时间任选地通过向聚合物，例如水凝胶、聚乳酸、羧甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和其它上述聚合物的颗粒，例如微胶囊中加入活性成分控制。胶体药物递送系统，例如脂质体、微球、微乳液、纳米微粒、纳米胶囊等也是适合的。取决于给药途径、药物组合物，例如片剂需要保护性包衣。
本发明通过参考下述实施例更易充分理解，但该实施例仅作为说明，并不限制如所要求保护的本发明的范围。
实施例1a
5-({6-[2，4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}甲基)-2-(2-
氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成
在本方法中，发现二甲氧基乙烷或它的相关溶剂特别地优于常规溶剂DMF，所述二甲氧基乙烷或它的相关溶剂均具有通式R1OR2O(R4O)aR3，其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基，并且a为0或1。典型地，R1，R2，R3和R4各自独立地为C1-C2烷基，并且通常a为0。C1-C6烷基包括具有1-6个碳原子的完全饱和的伯、仲或叔烃基，由此非限制性地包括甲基、乙基、丙基、丁基等。
步骤1
| 化合物 | 分子量 | 量 | 毫摩尔 | 当量 |
| SM | 128.56 | 5g | 38.9 | 1 |
| TCCA | 232.41 | 3.62g | 15.6 | 0.4 |
| CHCl3 | 130ml |
在60℃向可商购的原料(SM)于CHCl3的溶液中加入三氯异氰尿酸(TCCA)。然后，搅拌该溶液1.5hr，冷却并经HiFlo-Celite过滤。将该滤液浓缩并在真空下干燥。产量为5.037g。
步骤2
| 化合物 | 分子量 | 量 | 毫摩尔 | 当量 |
| S.M. | 163 | 5.073g | 31.12 | 1 |
| 核心 | 213.2 | 6.635g | 31.12 | 1 |
| NaOH(10％) | 40 | 1.245g | 31.12 | 1 |
| DMF | 320ml |
向核心(如文献中所描述的在DMF中获得)(二甲基甲酰胺)的溶液中加入NaOH。然后将用于本步骤中的SM(由步骤1获得)溶解在DMF(20ml)中，并缓慢加入至上述溶液中。反应在搅拌下进行3hr，并经水稀释，EtOAc提取。有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂，产物经DCM(二氯甲烷)重结晶。产量为5.7g。
步骤3
| 化合物 | 分子量 | 量 | 摩尔 | 当量 |
| A | 453.79 | 95mg | 0.209 | 1 |
| DME | 500ul | |||
| 2N Na2CO3水溶液 | 313ul | 0.626 | 3 | |
| 2，4-双CF3-苯基硼酸 | 257.93 | 80.9mg | 0.313 | 1.5 |
| Pd(PPh3)4 | 1155 | 12mg | 0.0104 | 0.05 |
化合物A溶解在二甲氧基乙烷(DME)中。向该溶液加入2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸和2N Na2CO3水溶液。向所得的两相混和物加入Pd(PPh3)4，然后该反应在80℃加热72hr。将所述反应冷却至室温，经硅藻土(Celite)过滤，并经EtOAc洗涤该硅藻土。所述滤液在真空下浓缩。在6g SiO2上使用MeOH/CH2Cl2洗脱所述化合物以纯化残余物。由此所获得的所述化合物被PPh3(O)污染。使用0-5％MeOH/CH2Cl2在1％阶梯下在1mm Chromatotron盘上再纯化所述产物。合并纯化部分并在真空下浓缩，然后在高真空中干燥12hr。获得11.8mg不含PPh3污染的化合物(1)的游离碱。
1H NMR(300MHz，CD3OD)
6.20(s，2)
7.32(m，3)
7.52(m，1)
7.78(d，1)
7.89(d，1)
7.95(s，2)
8.15(m，3)
8.35(d，1)
9.12(s，1)
LC/MS M+H＝518
实施例1b
5-({6-[2，4-双(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基}甲基)-2-(2-
氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成
本实施例涉及使用下述方案制备化合物(1)的其它方法。
方案1
将甲磺酸加入到含2-氟苯甲酸的反应器中，该反应器可保持T≤50℃的有效冷却。然后，将3，4-二氨基吡啶分批加入到该冷却的浆液中，并保持T≤35℃。然后，将反应器的内容物加热至50℃。五氧化二磷在单次装填中加入。然后所述反应在90-110℃进行至少3小时。从所述反应取样用于通过HPLC分析反应是否完成。所述反应冷却至环境温度，并缓慢分批加入水以淬灭反应。然后经水稀释所述反应。通过过滤除去不溶物。经氢氧化铵将滤液的pH校正到5.5-5.8。使所述反应在环境温度自身结晶和粒化约4小时。然后，经氢氧化铵将pH校正到8.0-9.3。所述浆液在环境温度保持至少2小时。通过过滤分离固体，并用水洗涤，随后用I PE洗涤。湿滤块在真空下不超过60℃干燥，直到残留的水≤1％。干燥产物为核心(2)。
| 材料简述 | 分子量 | 重量比率 | 摩尔比率 |
| 3，4-二氨基吡啶 | 109.13 | 1.0 | 1.0 |
| 2-氟苯甲酸 | 140.11 | 1.4 | 1.1 |
| 甲磺酸 | 96.1 | 7.0 | 8.0 |
| 五氧化二磷 | 141.94 | 1.3 | 1.0 |
| 水 | 18.02 | 40 | --- |
| 异丙醚 | 102.17 | 5.0 | --- |
| 氢氧化铵 | 35.09 | ～10 | --- |
方案1a
将化合物(2a)于1，2-二氯乙烷的溶液加热至40-45℃。加入三氯异氰尿酸，然后将混和物加热至60-70℃保持至少2小时。对反应取样用于通过HPLC分析是否该反应结束。所述反应冷却至环境温度。加入硅藻土吸收不溶物，然后通过过滤除去固体。滤液经0.5N氢氧化钠溶液洗涤。有机层浓缩至最低搅拌体积，并用DMF替换。加入核心(2)和10％氢氧化钠水溶液。反应在环境温度搅拌至少8小时。对反应取样用于通过HPLC分析是否该反应结束。向该反应再加入10％装量的10％氢氧化钠溶液。然后，将该反应置入水中以分离粗产物。粒化至少1个小时，分离固体，然后经水和异丙醚洗涤。加入醋酸乙酯并回流(内部T＝70-77℃)1-5个小时以溶解产物，然后经4-8小时缓慢冷却至18-23℃。在18-23℃搅动反应器内容物8-20小时，通过过滤收集固体，并经醋酸乙酯漂洗。低熔(即DSC约220℃)非结晶化合物(1)排出。所述非结晶化合物(1)通过在1-5个小时的回流(内部T＝70-77℃)加热溶解在醋酸乙酯中。通过共沸除水(经醋酸乙酯含水量的上限约为重量的0.6％；在约重量的0.9％的水时，非结晶物质再沉淀，并且不能获得结晶)使含水量控制在约0.2％。将反应器内容物经4-8小时缓慢冷却至18-23℃，然后在18-23℃搅拌8-20小时，并通过过滤收集固体。经醋酸乙酯漂洗所述固体，在真空中不超过60℃干燥以获得干燥结晶化合物(1)。
| 材料概述 | 分子量 | 重量比率 | 摩尔比率 |
| 3-氯-6-甲基哒嗪 | 128.56 | 1.0 | 1.0 |
| 2，4双(三氟甲基)苯基硼酸 | 257.93 | 4.0 | 2.0 |
| X-Phos | 476.72 | 0.18 | 0.05 |
| 醋酸钯 | 224.49 | 0.04 | 0.025 |
| 1，2-二甲氧基乙烷 | 90.12 | 16.7 | --- |
| 碳酸钾 | 138.21 | 2.15 | 2.0 |
| 水 | 18.02 | 7.8 | --- |
| 碘化铜 | 190.45 | 0.037 | 0.025 |
| 硅藻土 | --- | 0.25 | --- |
| 庚烷 | 100.2 | 22.4 | --- |
核磁共振(
1
H-、
13
C-和
19
F-NMR)光谱
化合物(1)的核磁共振(NMR)光谱与预期结构相符。使用VarianUnityInova-400FT-NMR光谱仪检测了化合物(1)在DMSO-d6中的13C、19F和1H-NMR光谱。所述光谱在下表中显示。使用2D相关实验(COSY，HSQC，HMBC和HSQCTOCSY)建立NMR的化学位移归属。
化合物(1)参照标准品的1H-和13C-NMR化学位移归属
| 原子 | δC/ppm(DMSO-d6) | δF/ppm(DMSO-d6) | δH/ppm(DMSO-d6) |
| 1A | 140.16 | ||
| 2A | 128.32(qa，JCF＝32Hz) | ||
| 3A | 123.61，m | 8.24(m，1H) | |
| 4A | 130.27(q，JCF＝34Hz) | ||
| 5A | 129.54(q，JCF＝3Hz) | 8.22(m，1H) | |
| 6A | 133.36 | 7.88(m，1H) | |
| 7A | 123.20(q，JCF＝273Hz) | -56.4b | |
| 8A | 123.02(q，JCF＝275Hz) | -62.0b | |
| 1B | 158.76 | ||
| 2B | 128.16 | 8.01(d，1H，J＝8.4Hz) | |
| 3B | 126.20 | 7.95(d，1H，J＝8.8Hz) | |
| 4B | 157.70 | ||
| 5B | 60.49 | 6.17(s，2H) | |
| 2C | 131.86 | 8.31(m，1H) |
| 原子 | δC/ppm(DMSO-d6) | δF/ppm(DMSO-d6) | δH/ppm(DMSO-d6) |
| 3C | 112.63 | 7.86(m，1H) | |
| 4C | 155.44 | ||
| 6C | 168.11(d，JCF＝6Hz) | ||
| 8C | 145.08 | ||
| 9C | 133.06 | 9.25(s，1H) | |
| 1D | 123.11(d，JCF＝10Hz) | ||
| 2D | 160.46(d，JCF＝254Hz) | -111.7 | |
| 3D | 116.59(d，JCF＝22Hz) | 7.29(m，1H) | |
| 4D | 130.84(d，JCF＝8Hz) | 7.46(m，1H) | |
| 5D | 124.13(d，JCF＝4Hz) | 7.31(m，1H) | |
| 6D | 131.72(d，JCF＝2Hz) | 8.35(m，1H) |
a.分裂情形、s：单峰、d：双峰、q：四重峰、m：多重峰
b.互换信号
差示扫描量热法
在氮气环境下，使用差示扫描量热(DSC)装置(DSC2010，由TAInstruments Corporation制造)，将根据实施例1a(实验第6批)和1b(剩余的样品)的方法制备的化合物(1)样品用于检测，样品重5±1mg，温度增加速率：1℃/min、5℃/min或10℃/min，开放的铝盘，铟标准品作为参照。测定焓、外推起始温度、在所获得的DSC曲线上的吸热峰的最高温度。
有代表性的化合物(1)的批量DSC结果在表1中总结。当通过实施例1b方法所产生化合物(1)的结晶形式经受以1℃/min的DSC扫描时，所述吸热峰的焓为约81J/g±1J/g，并且所述外推起始温度为233.2℃℃±2.0℃。所述吸热峰的最高温度为233.9℃±3.0℃。
表1化合物(1)批量所获得的实例DSC值
注释：所有℃，除焓以外
**第6批报道的5℃/min扫描
X射线粉末衍射
通过方法1a和1b制备的样品在公认的条件下分析，该样品仅在分析前经药刀混和。所述药品固定在铝单元上，使用X射线粉末衍射仪(XRD-6000，Shimadzu Lab X，由Shimadzu Corporation制造，X射线光源：Cu-Kα1射线、管电压：35kV，管电流：40mA、扫描速率(2°/min)、持续扫描方式、取样间距(0.02°)、扫描范围：(4-35°)、β轴旋转：(60rpm)。
通过实施例1b的方法所获得的非微粉化、针状(ascicular)化合物(1)的结晶具有X射线粉末衍射图谱，该图谱在通过X射线粉末衍射仪检测的13.46、15.59、16.90、17.48、23.05和30.15的衍射角2θ(°)处具有特征衍射峰(图1)。由于优选的取向和粒径，因此注意到所述实施例中所测试的化合物(1)的非微粉化的“高熔化”的235℃熔化物的针状(ascicular)结晶形式显示了一些作用。因此，认为图1仅仅是示范性的，其原因是变化的晶粒度和取向将改变其在所述图谱中的峰强度。此外，在上述衍射角2θ(°)的衍射峰峰值由于测量装置或测量条件等可显示出轻微的测量误差。典型地，测量误差通常在约±0.3的范围之内。Shimadzu XRD-6000的规格说明书为±0.04。此外，由于产物和实验波动因此预料到在峰所在位置的一些波动，所以认为它们是近似的。
通过根据实施例1a的方法(或在再浆液化步骤之前的方法1b)所制备的产物组成的化合物(1)的220℃“低熔化”固态形式产生与非结晶物质一致的X射线粉末衍射图谱。
方法1b的所述产物是基本上不含非结晶化合物的结晶化合物(1)。它在差示扫描量热(DSC)曲线上在约235℃显示出吸热开始。它显示出约81J/g(42KJ/mole)±1J/g的熔化热(DHf)。如上所述，通过在基本上无水的结晶溶剂中再浆液化反应物产生基本上不含非结晶化合物(1)的结晶化合物(1)。结晶溶剂是所述化合物(1)能在其中溶解的任何溶剂或共溶剂混合物。适合的溶剂包括醋酸异丙酯/醋酸乙酯的共溶剂或单独的醋酸乙酯。
将基本上无水的溶剂定义为含有足够少量水的溶剂，以使根据方法1b的产物化合物(1)组合物含有结晶化合物(1)和在产物组合物中的化合物(1)的所有形式中低于约40％，通常低于约30、20、10、5、3、2或1％重量的化合物(1)的任何其它形式(包括非结晶化合物(1))。
总之，基本上无水的溶剂含低于约0.5-0.6％重量的作为水的结晶溶剂，尽管所述允许的水量基于方法的目的会有所变化。例如，如果允许所需产物含有更多比例的非结晶化合物(1)，那么可存在更多的水。所允许的水量的确定和选择完全在本领域技术人员的范围之内，并取决于包括溶剂的性质和特性、存在清除水的药剂、反应温度和其它条件等诸多因素。
化合物(1)通过实施例1b典型地显示出0.7微克/ml、5.8的pKa、2.8的l ogP的固有溶解度；并且几何平均数(3批)pH溶解度特征是在pH2为458微克/ml，并在pH7.3为0.7微克/ml。几何平均数溶解度(3批)在模拟肠液中(禁食：pH 6.4，0.75mM卵磷脂、3mM牛磺胆酸钠、270mOsmol；进食：pH 5.0，3.75mM卵磷脂、15mM牛磺胆酸钠、635mOsmol)为19.1毫克/ml(禁食)和122毫克/ml(进食)。
测量参数在批与批间有变化，因此认为除了分子量之外所有上述的参数是近似的。
经酸滴定显示，与含盐酸盐(约0.6mg/ml)或盐酸盐(约0.5mg/ml)抗衡离子的溶解度相比，含甲磺酸盐(＞20mg/ml)抗衡离子的溶解度更高。
实施例2
化合物(1)的制剂
根据重量/重量基准，制备化合物(1)制剂以达到10％w/w有效。为了制备12kg溶液，化合物(1)胶囊(20mg和40mg)的示范性定量组合物在下表中列出。
化合物(1)胶囊(20mg和40mg)的定量组合物
a组合物是乙醇∶水溶液(1∶1w/w)
b在胶囊密封过程中除去。
·容器：12kg不锈钢
·下述物质按顺序称重：
·0.012kg丁基羟基甲苯(0.10％)
·0.035kg丁基羟基苯甲醚(0.35％)
·1.2kg化合物(1)游离碱(10％)
·称量0.6kg聚山梨酯80(5％)
·10.153kg油酸(相当于84.55g(84.55％))
化合物(1)胶囊(20mg或40mg)通过一系列单元的加工步骤制备。混合化合物(1)原料药、油酸、聚山梨酯80、丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基苯甲醚(BHA)直到成为溶液。将该溶液注入到2片硬明胶胶囊中。随后，用含水醇溶液将封闭的胶囊密封，所述含水醇在密封过程中挥发。在包装前，在密封的胶囊上进行真空泄漏实验。
备选制剂
式(1)化合物任选地与下述药剂配制成溶解形式：
·脂肪酸(短链、中链和长链的饱和以及不饱和)，典型为C4-C22。典型的脂肪酸为月桂酸、癸酸或油酸。
·醇类，例如乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400。
·表面活性剂，包括离子和非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯、聚乙二醇60、氢化蓖麻油和/或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
·抗氧化剂，例如丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E和/或用于化学稳定性的维生素E PEG 1000琥珀酸酯。
·黏性诱导剂(二氧化硅、聚乙二醇、二氧化钛等)。
·以及上述混合物。
在软质弹性明胶或硬质明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊中进行包囊。液体制剂(溶液或包入胶囊的溶液)提供了改善的口服生物利用度。
胶囊填充
软质弹性明胶胶囊的组合物和制剂是本领域所公知的。所述组合物典型地包含30-50％重量的明胶、10-40％的增塑剂或增塑剂与约25-40％重量的水的混合。所述增塑剂可以是明胶、山梨醇或山梨醇衍生物、丙二醇等或其组合。
使用多种方法用于生产和填充所述软质弹性明胶胶囊，例如旋转、套筒(liner)或accogel设备等。硬质胶囊或HPMC胶囊可从Capsugel公司(Greenwood，S.C.)或其它供应商处购买。胶囊可经人工或胶囊填充机填充。
制剂制备
一般而言，本发明的组合物可以下述方式制备。使用架空混合器(overhead mixer)(混合罐经氮气净化)在合适尺寸的容器中混合成分。药学上可接受的脂肪酸和药学上可接受的抗氧化剂在室温下混合。(如果需要将溶液加热到适宜的温度，例如就月桂酸而言加热到约45℃以使该脂肪酸液化。加入所述式(1)化合物，并搅拌直到其溶解。混合加入药学上可接受的表面活性剂。将适宜重量的所得混合物注入到硬质明胶胶囊中。
其它制剂组合物
式(1)化合物 8.0
油酸 92.0
总计 100.0
实施例2a
化合物(1)的微粉化制剂
微粉化原料药(Jet mill-00，在60-80psi；3-4微米平均粒度，约7-8sq.meters/g)与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、酒石酸和羟丙基纤维素干混。通过喷洒混合溶液所述混合物粒化。所述颗粒在流化床中干燥。干燥的颗粒经过研磨机筛分，并与另外的微晶纤维素和交联羟甲纤维素钠混合。粉末混合物通过加入硬脂酸镁润滑，然后使用旋转压片机将其压制成片剂。随后，所述片剂包裹薄膜包衣。
下表为以40mg化合物(1)，相当于约4mg/kg给药在犬中所测试的多种制剂的总结。该表说明可溶的化合物(1)制剂的优越性能。
体内数据总结
a使用微粉化的API
b对用五肽胃泌素处理的犬给药以降低胃pH值
实施例3
化合物(1)的抗病毒活性
本发明的化合物显示出对抗基因型1a和1b的抗HCV复制子活性(在WO 05/063744所描述的测定)，极低的细胞毒性(在Huh-7，HepG2和MT4细胞中＞50,000nM)，以及高度有利的选择性指数。所述化合物基本上对抗基因型2a很少有效。
化合物(1)对抗HCV基因型1b和1a复制子的活性
HCV基因型1b(Con-1/lucneo)和1a(H77/neo)复制子细胞与系列稀释的化合物(1)2’C-甲基腺苷(2’C MeA)或IFNα在不存在或存在40mg/mL人血清白蛋白(HSA)时共同孵育3天。孵育后，在所述处理细胞中复制子RNA的水平经荧光素酶报告子检测(1b复制子)或实时定量PCR检测(1a复制子)测定，并且使用数据点计算抑制剂的EC50(50％有效抑制浓度)值。所述化合物(1)显示分别以0.6nM和3.6nM的EC50值抑制基因型1b和基因型1a(表A)。在存在人血清白蛋白时，所述化合物(1)的EC50值增加到11nM。
表A：化合物(1)对抗HCV基因型1a和1b复制子的活性
n.d.，没测到；HSA，人血清白蛋白
a由至少4个独立实验测定的EC50平均值和标准误
化合物(1)对抗HCV基因型1a复制子和病毒的活性
在慢性感染基因型2a病毒的细胞和复制亚基因组2a复制子的细胞中测定化合物(1)对抗HCV基因型2a的抗病毒活性。将化合物(1)或2’CMeA与含有慢性复制HCV基因型2a(J6/JFH-Rluc)病毒或亚基因组复制子的Huh-7细胞在不存在人血清白蛋白下共同培养3天。培养后，使用Promega的荧光素酶检测和新型时间分辨荧光分析分别测定荧光素酶在含2a病毒细胞中的量和在含2a复制子的细胞中的HCVNS 3蛋白酶活性。
与复制HCV-1b亚基因组复制子的Huh-7细胞(EC50＝0.0006μM)相比，所述化合物(1)的抗病毒活性在HCV-2a慢性感染的细胞培养模型(EC50＝2.9μM)和2a亚基因组复制子模型(EC50＝21.9μM)中显著降低(表2)。总之，这些结果表明化合物(1)对抗HCV基因型2a的效力降低可能归因于在HCV的基因型1和基因型2间的基因型的差异。
表B：化合物(1)对抗HCV基因型1b和2a的活性
n.d.，没测到；HAS，人血清白蛋白
a由至少4个独立实验测定的EC50平均值和标准误
使用CellTiter-Glo发光细胞活性检测(Promega)评价化合物(1)在多种细胞类型，包括含HCV复制子的细胞系(Huh-7，SL3和MH4)和含非复制子的细胞系(HepG2，MT4)中的细胞毒性。在最高测定浓度(50μM)没有发现所述化合物在任何细胞系的毒性作用(表C)。这些结果结合所述化合物在HCV-1b和HCV-1a复制子中的有效抗病毒活性(EC50＝0.62-3.6nM)，表明其具有高度选择性指数(CC50/EC50＞13,000-80,000)。
表C：化合物(1)在含HCV复制子的细胞系中的细胞毒性
n.d.，没测到；HSA，人血清白蛋白
a由至少4个独立实验测定的EC50平均值和标准误
b含HCV复制子的细胞系
化合物(1)与IFN组合在体外抗HCV的活性
聚乙二醇化干扰素-α(PEG-IFN-α)与利巴韦林组合代表了目前照顾HCV感染患者的标准。在复制子细胞中进行化合物(1)和IFN-α的体外组合实验。使用经Prichard和Shipman改进的MacSynergy模板分析数据。这些实验数据表明在化合物(1)和IFN-α间存在加合的相互作用。
实施例4
化合物(1)在HCV基因型1感染的受试者中的1期人类试验初期
的抗病毒、药代动力学和安全性数据
设计随机、双盲、安慰剂对照试验以评价化合物(1)(上述油酸制剂)在慢性感染HCV基因型1(GT-1)而非肝硬化失代偿的受试者中单次(在A部分中)和多次(在B部分中)剂量的安全性/耐受性、药代动力学和抗病毒活性。预期的受试者为年龄18-60岁，未经HCV治疗，并且总体健康良好。
在完成的A部分中，将含6名受试者的五个连续同期组群随机(5∶1)接受单次递增剂量的化合物(1)(40、120、240、240-进食物、或480mg)或安慰剂。在上述B部分，将含12名受试者的四个连续同期组群随机(10∶2)在8天接受多次递增剂量的化合物(1)(40mgBID、120mg BID、240mg QD、240mg BID)或安慰剂。
在A部分登记的31名受试者平均年龄43.6岁，主要为男性(20/31)，白种人(25/31)，并且感染HCV基因型1a(24)或1b(6)。中位数(范围)的基线HCV病毒装载量为6.6Log10RNA IU/mL(5.2-7.3)。化合物(1)单次剂量是耐受良好的，并且没有报道严重的或限制治疗的不良事件(AEs)。最为常见的AE是头痛。所有AE在严重性方面是轻微的，除了1例中度头痛。没有出现3或4级的由治疗引起的实验室异常情况。
在同期组群中，中位数化合物(1)血浆半衰期的范围从10至15小时。当化合物(1)与高脂食物共同给予时，全身暴露增加约2倍。与体外蛋白结合调整的HCV GT-1b复制子EC50值相比，在240mg禁食剂量给药后24小时的化合物(1)平均浓度高出约7倍。在单次剂量暴露后，在24小时观察到最大抗病毒作用以及在同期组群中中位数下降范围为0.46-1.49Log10HCV RNA IU/mL。在单次剂量暴露后，在所有化合物(1)接受者中个体HCV RNA下降的范围为0.19-2.54log10IU/mL。
这是化合物(1)的抗病毒活性的第一次临床例证。单次剂量暴露化合物(1)是耐受良好的，并表明其具有有益的PK特性和有效的抗病毒活性。
实施例5
化合物(1)的抗HCV复制子的活性比得上现有技术(WO05/063744)化合物，如式(4)的化合物的活性。
意想不到地，化合物(1)比所述式(4)化合物更为有效约330倍。
Claims (23)
1.药物组合物，包含式(1)化合物和一种或多种脂肪酸，
2.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸为饱和或非饱和的C4-C24碳链的脂肪酸。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸为癸酸、亚油酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕榈酸或豆蔻酸。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸为油酸。
5.权利要求4的药物组合物，其中化合物(1)为8％重量，且油酸为92％重量。
6.权利要求4的药物组合物，其中化合物(1)为20％重量，且油酸为80％重量。
7.权利要求1的药物组合物，进一步包含聚乙二醇，或短、中或长链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，或聚乙二醇化短链、中链或长链脂肪酸。
8.权利要求3的药物组合物，进一步包含一种或多种选自下述的表面活性剂：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯、聚乙二醇60、氢化蓖麻油、聚山梨酯和环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述脂肪酸为油酸，且所述表面活性剂为聚山梨酯。
10.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8％化合物(1)、87.4％油酸和4.6％聚山梨酯80。
11.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含20％化合物(1)、76％油酸和4％聚山梨酯80。
12.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8％化合物(1)、86.47％油酸、4.6％聚山梨酯80、0.92％Aerosil 200和0.01％BHT。
13.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8％化合物(1)、85.55％油酸、4.6％聚山梨酯80、1.84％Aerosil 200和0.01％BHT。
14.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含10％的化合物(1)、84.55％的油酸、5.00％聚山梨酯80、0.35％BHA和0.1％BHT。
15.权利要求9的药物组合物，进一步包含一种或多种选自下述的醇类：乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400。
16.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8％的化合物(1)、73.6％的油酸、9.2％聚山梨酯80和9.2％乙醇。
17.药物制剂，包含式(1)的化合物以及一种或多种选自癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕榈酸和豆蔻酸的脂肪酸，
18.权利要求17的药物制剂，包含油酸和聚山梨酯。
19.权利要求17的药物制剂，其中所述制剂为胶囊。
20.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为硬壳胶囊。
21.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为软壳胶囊。
22.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为软壳明教胶囊。
23.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为羟丙基甲基纤维素胶囊。
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