JP2022550437A - Brm標的化化合物および関連使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年10月1日に出願され、BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USEと題する米国非仮特許出願第16/590329号(これは、2019年4月1日に出願され、BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USEと題する米国非仮出願第16/372345号の一部継続である)に対する優先権を主張し、これは、2018年4月1日に出願され、BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USEと題する米国仮特許出願第62/651,186号、および 2019年1月28日に出願され、BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USEと題する米国仮特許出願第62/797,754号に対する優先権およびその利益を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
一態様では、本明細書は、フォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分(VLM)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ULMは、以下の構造に従い化学リンカー(L)を介して標的タンパク質結合部分(PTM)に連結される:
(A)PTM-L-ULM
式中、Lは結合または化学リンカー基であり、ULMはE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてPTMは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および/または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および/または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
式中、PTMは、タンパク質/ポリペプチド標的化部分であり、Lは、化学リンカーであり、VLMは、VHL結合部分である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、E3ユビキチンリガーゼ、例えば、フォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼに結合するための手段を含む。ある特定の実施形態では、ULMは、VLMであり、かつ以下のULM-a群から選択される化学構造を含み、
破線は、少なくとも1つのPTM、別のULMもしくはVLM(VLM’)、または少なくとも1つのPTM、ULM’、もしくはVLM’をリンカーの他方の端部に結合させる化学リンカー部分の結合を示し、
式ULM-aのX1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され、
式ULM-aのRY3、RY4は、各々独立して、H、1つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分岐鎖C1-6アルキル、任意に置換された(例えば、0~3個のRP基で任意に置換された)C1-6アルコキシルからなる群から選択され、
式ULM-aのRPは、0、1、2、または3個の基であり、各々が独立して、H、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C=O、アルキル、アルコキシ、またはそれらの組み合わせの群から選択され、
式ULM-aのW3は、任意に置換されたT、任意に置換された-T-N(R1aR1b)X3、任意に置換された-T-N(R1aR1b)、任意に置換された-T-アリール、任意に置換された-T-ヘテロアリール、任意に置換されたT-ビヘテロアリール、任意に置換された-T-ヘテロシクリル、任意に置換された-T-ビヘテロシクリル、任意に置換された-NR1-T-アリール、任意に置換された-NR1-T-ヘテロアリール、または任意に置換された-NR1-T-ヘテロシクリルの群から選択され、
式ULM-aのX3は、C=O、R1、R1a、R1bであり、
R1、R1a、R1bの各々は、独立して、H、1個以上のハロで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C6アルキル基、または-OH基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から選択され、
式ULM-aのTは、任意に置換されたアルキル、-(CH2)n-基、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖-(CH2)n-O-C1-C6アルキル、または任意に置換された-(CH2)n-O-ヘテロシクリルの群から選択され、式中、メチレン基の各々は、ハロゲン、メチル、1個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C6アルキル基、または-OH基、任意に置換されたアミノ酸側鎖、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択される1個または2個の置換基で置換され、
式ULM-aのW4は、任意に置換された-NR1-T-アリールであり、式中、アリール基は、任意に置換された5~6員ヘテロアリール、または任意に置換されたアリール、任意に置換された-NR1-T-ヘテロアリール基であり得、式中、ヘテロアリールは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された-NR1-T-ヘテロシクリルで任意に置換され、式中、-NR1は、X2に共有結合し、R1がHまたはCH3、好ましくはHである。
式ULM-aのR15は、H、ハロゲン、CN、C≡CH、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択される。
および式中、破線は、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
式ULM-bのW3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
式ULM-bのR9およびR10は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはR9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
式ULM-bのR11は、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
式ULM-bのR12は、Hまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ULM-bのR13は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
式ULM-bのR14a、R14bは、各々独立して、H、ハロアルキル(例えば、フルオロアルキル)、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアルキル-アミド、任意に置換されたアルキル-シアノ、任意に置換されたアルキル-ホスフェート、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、アルキル-COR26、CONR27aR27b、CH2NHCOR26、もしくは(CH2)N(CH3)COR26の群から選択され、R14aおよびR14bのうちの他方は、Hであるか、またはR14a、R14bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~6員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではない。
式ULM-bのW5は、フェニル、ナプチル、または5~10員ヘテロアリールの群から選択され、
式ULM-bのR15は、H、ハロゲン、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択され、
式ULM-bの各R16は、独立して、ハロ、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
式ULM-bのoは、0、1、2、3、または4であり、
式ULM-bのR18は、H、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され、
各R26は、独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、またはNR27aR27bから選択され、
各R27aおよびR27bは、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換された3~5員シクロアルキルであるか、またはR27aおよびR27bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~6員ヘテロシクリルを形成し、
式ULM-bのpは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
式中、R30は、H、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはさらに任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、R26およびR27は、上記のとおりである。
式ULM-bのR15は、H、ハロゲン、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換は、CH2OR30、CH2NHR30、CH2NCH3R30、CONR27aR27b、CH2CONR27aR27b、CH2NHCOR26、CH2NCH3COR26、または
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR14aは、H、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR15は、H、ハロゲン、CN、C≡CH、OH、NO2、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのXは、C、CH2、またはC=Oであり、
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR3は、存在しないか、または任意に置換された5または6員ヘテロアリールであり、
破線は、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくは両方をULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
式ULM-fのR14aは、H、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ULM-fのR9は、Hであり、
式ULM-fのR10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
式ULM-fのR11は、
式ULM-fのpは、0、1、2、3、または4であり、
式ULM-fの各R18は、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
式ULM-fのR12は、H、C=Oであり、
式ULM-fのR13は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意に置換されたアラルキルであり、
式ULM-fのR15は、H、ハロゲン、Cl、CN、C≡CH、OH、NO2、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
式中、式ULM-fの破線は、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
ULM-gのR1’は、任意に置換されたC1-C6アルキル基、任意に置換された-(CH2)nOH、任意に置換された-(CH2)nSH、任意に置換された(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、エポキシド部分WCOCW(式中、各Wは、独立して、HまたはC1-C3アルキル基である)を含有する任意に置換された(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)アルキル基、任意に置換された-(CH2)nCOOH、任意に置換された-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2)nNHC(O)-R″、任意に置換された-(CH2)nC(O)-N(R″)2、任意に置換された-(CH2)nOC(O)-N(R″)2、-(CH2O)nH、任意に置換された-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2O)nCOOH、任意に置換された-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(OCH2)nNHC(O)-R″、任意に置換された-(CH2O)nC(O)-N(R″)2、-(CH2CH2O)nH、任意に置換された-(CH2CH2O)nCOOH、任意に置換された-(OCH2CH2)nO-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(OCH2CH2)nNHC(O)-R″、任意に置換された-(CH2CH2O)nC(O)-N(R″)2、任意に置換された-SO2RS、任意に置換されたS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくは、FまたはCl)であり、
ULM-gの各R″は、独立して、H、または1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基(好ましくは、フッ素)で任意に置換され得るC1-C6アルキル基であり、
ULM-gのRSが、C1-C6アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または-(CH2)mN(R″)2基であり、
ULM-gのXおよびX’は、各々独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり、(好ましくは、XおよびX’は、両方ともC=Oであり)、
ULM-gのR2’は、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)wアルキリ基、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)wNR1NR2N基、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)vNR″(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-NR″-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、もしくは任意に置換された-NR″-(CH2)n-(C=O)vNR″(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-XR2’-アルキリ基、任意に置換された-XR2’-アリール基、任意に置換された-XR2’-ヘテロアリール基、任意に置換された-XR2’-ヘテロシクリル基であり、
ULM-gのR3’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された-(CH2)n-(O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-C(O)(R″)2、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意に置換された-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、もしくは任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロシクリル、-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アルキル基、任意に置換された-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アリール基、任意に置換された-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロアリール基、任意に置換された-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロシクリル’基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アルキル基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アリール基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロアリール基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロシクリル基、任意に置換された-XR3’-アルキル基、任意に置換された-XR3’-アリール基、任意に置換された-XR3’-ヘテロアリール基、任意に置換された-XR3’-ヘテロシクリル基であり、
ULM-gのR1NおよびR2Nは、各々独立して、H、1個もしくは2個のヒドロキシル基および最大3個のハロゲン基で任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換された-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-ヘテロシクリル基であり、
ULM-gのVは、O、SまたはNR1であり、
ULM-gの各R1’は、独立して、H、またはC1-C3アルキル基であり、
ULM-gのXR2’およびXR3’は、各々独立して、任意に置換された-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(cisまたはtrans)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、式中、Xvは、H、ハロ、または任意に置換されたC1-C3アルキル基であり、
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり、
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり、
ULM-gの各uは独立して、0または1であり、
ULM-gの各vは独立して、0または1であり、
ULM-gの各wは独立して、0または1であり、および
ULM-gのR1’、R2’、R3’、XおよびX’のうちのいずれか1つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’、XならびにX’のうちのいずれか1つ以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
ULM-hの各R1’、R2’、およびR3’は、上記と同じであり、Xが、C=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくは、C=O基であり、
ULM-hのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか1つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか1つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
ULM-IのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか1つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか1つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
ULM-g~ULM-iのScは、CHRSS、NRUREまたはOであり、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raが、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル)であり、それらの基の各々が、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリル、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、(各々が、好ましくはC1-C3アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはCl)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール(フェニルまたはナプチル)、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ULM-g~ULM-iの各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、もしくは6(好ましくは0または1)、または任意に置換されたヘテロシクリル、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリン(それらの基の各々が、置換された場合、好ましくはメチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換され、それらの基の各々が、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意に結合し得る。
ULM-g~ULM-iのScは、CHRSS、NRUREまたはOであり、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、ULM-g~ULM-iのRaが、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル)であり、それらの基の各々が、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ULM-g~ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCが、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raが、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意に連結され得る。
式中、
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g~ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合、0または1)であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。
ULM-g~ULM-iのScは、CHRSS、NRUREまたはOであり、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル)であり、それらの基の各々が、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ULM-g~ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)である。該ヘテロアリール基の各々は、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意に連結され得る。
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、(各々が、好ましくはC1-C3アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはCl)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール(フェニルまたはナプチル)、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ULM-g~ULM-iの各nは、0、1、2、3、4、5、もしくは6(好ましくは0または1)であり、該ヘテロシクリル基の各々は、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意に連結され得る。
式中、
ULM-g~ULM-iのR1は、HまたはC1-C3アルキル基(好ましくはH)であり、
ULM-g~ULM-iのXR2’は、任意に置換された-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(cisまたはtrans)、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、
ULM-g~ULM-iのXvは、H、ハロ、または1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で任意に置換されたC1-C3アルキル基であり、
ULM-g~ULM-iのアルキルは、任意に置換されたC1-C10アルキル(好ましくはC1-C6アルキル)基(ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、ClまたはBrで末端キャップされる)であり、
ULM-g~ULM-iのアリールは、任意に置換されたフェニル基またはナフチル基であり(好ましくはフェニル基)、
ULM-g~ULM-iのHETは、任意に置換されたオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン(置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、または以下の化学構造に従う基であり、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル)であり、それらの基の各々は、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々は、任意に置換され、
ULM-g~ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、(各々が、好ましくはC1-C3アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはCl)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール(フェニルまたはナプチル)、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ULM-g~ULM-iの各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である。
式中、
RS3’は、任意に置換されたアルキル基(C1-C10、好ましくはC1-C6アルキル)、任意に置換されたアリール基またはHET基であり、
R1’は、HまたはC1-C3アルキル基(好ましくはH)であり、
VはO、SまたはNR1’であり、
XR3’は、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(cisまたはtrans)、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、すべてが任意に置換され、
Xvは、H、ハロ、または任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり、
アルキルは、任意に置換されたC1-C10アルキル(好ましくはC1-C6アルキル)基であり(特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている)、
アリールは、任意に置換されたフェニル基またはナフチル基であり(好ましくはフェニル基)、
HETは、任意に置換されたオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン(置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、または以下の化学構造に従う基であり、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル)であり、それらの基の各々は、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々は、任意に置換され、
ULM-g~ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、(各々が、好ましくはC1-C3アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはCl)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール(フェニルまたはナプチル)、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ULM-g~ULM-iの各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、
ULM-g~ULM-iの各m’は、0または1であり、
ULM-g~ULM-iの各n’は、0または1であり、
式中、該化合物の各々は、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基上で、リンカーを介してPTM基(ULM’基を含む)に任意に連結される。
式中、
ULM-g~ULM-iの該アリールは、1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH2)nOH、それ自身がCN、ハロ(最大で3つのハロ基)、OH、-(CH2)nO(C1-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル)アミンでさらに任意に置換されたC1-C6アルキルから選択され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つのハロ(好ましくはF、Cl)基で任意で置換され、または
ULM-g~ULM-iの該アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル)アミンで置換され、アミン上のアルキル基は、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で任意に置換され、CN、NO2、任意に置換された-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)アルキル基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基であって、式中、Vは、O、S、またはNR1’であり、R1’は、HまたはC1-C3アルキル基(好ましくはH)であり、RPEGは、H、または任意に置換されたC1-C6アルキル基(カルボキシル基で任意に置換されることを含む)であるか、あるいは
ULM-g~ULM-iの該アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、ヘテロアリールを含むヘテロシクリルで任意に置換されているか、(置換されている場合、各々が好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはClで置換されている)、または以下の化学構造に従う基であり、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raが、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル)であり、それらの基の各々が、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ULM-g~ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCが、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raが、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、(各々が、好ましくはC1-C3アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはCl)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール(フェニルまたはナプチル)、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ULM-g~ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造に従う基であるか、
ULM-g~ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raが、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意に置換されたC1-C6アルキル(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、任意に置換されたO-(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)、または任意に置換された-C(O)(C1-C6アルキル)(好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される)であり、
ULM-g~ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル(好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル)であり、それらの基の各々が、1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ULM-g~ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)C1-C6アルキル(例えば、CF3)、任意に置換された(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)O(C1-C6アルキル)、または任意に置換されたアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキル基(好ましくはC1-C3アルキル)であり、
ULM-g~ULM-iのRPROは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ULM-g~ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ULM-g~ULM-iの各m’は独立して、0または1であり、および
ULM-g~ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、
式中、該化合物のそれぞれは、好ましくは当該アリール基またはHET基上で、任意でリンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に結合される。
ULM-iのR1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり、
ULM-iのR2’は、-NH-CH2-アリール-HET(好ましくは、メチル置換チアゾールに直接結合したフェニル)であり、
ULM-iのR3’は、-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3’-R3P2基であり、
ULM-iのRCR3’は、C1-C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり、
ULM-iのR3P1は、C1-C3アルキル(好ましくはメチル)、任意に置換されたオキセタン基(好ましくはメチル置換)、-(CH2)nOCH3基(式中、nが、1または2(好ましくは2)である)、または
ULM-iのR3P2は、
ULM-iのアリールは、フェニルであり、
ULM-iのHETは、任意に置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり、
ULM-iのRHETは、Hまたはハロ基(好ましくはH)である、化合物、
該化合物は、それぞれリンカー基を介してPTM基(ULM’を含む)に任意で結合される。
ULM-jの各R5およびR6は独立して、OH、SH、または任意に置換されたアルキルであるか、またはR5、R6およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し、
ULM-jのR7は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり、
ULM-jのGは、結合、任意に置換されたアルキル、-COOH、またはC=Jであり、
ULM-jのJは、OまたはN-R8であり、
ULM-jのR8は、H、CN、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
ULM-jのMは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または
ULM-jの各R9およびR10は、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、ULMに結合されたジスルフィド、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはR9、R10、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
ULM-jのR11は、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、または
ULM-jのR12は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、q
ULM-jのR13は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された(オキソアルキル)カルバメートであり、
ULM-jの各R14は、独立して、H、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、アゼチジン、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ULM-jのR15は、H、CN、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ULM-jの各R16は、独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたCN、または任意に置換されたハロアルコキシであり、
ULM-jの各R25は、独立して、H、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、または両方のR25基が一緒になって、オキソもしくは任意に置換されたシクロアルキル基を形成することができ、
ULM-jのR23は、HまたはOHであり、
ULM-jのZ1、Z2、Z3、およびZ4が、独立して、CまたはNであり、
ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり、
ULM-kのR7はHであり、
ULM-kの各R14は、独立して、H、アミド、アルキル、例えば、1つ以上のC1-C6アルキル基またはC(O)NR’R”で任意に置換されたメチルであり、
R’およびR”は、各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、またはシクロアルキルであり、
ULM-kのoは0であり、
ULM-kのR15は、ULM-jについて上記に定義されるとおりであり、
ULM-kのR16は、ULM-jについて上記に定義されるとおりであり、
ULM-kのR17は、H、ハロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、およびハロアルキルである。
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり、
ULM-kのR7はHであり、
ULM-kの各R14はHであり、
ULM-kのoは0であり、および
ULM-kのR15が、任意に置換された以下からなる群から選択される。
ULM-kのEは、C=Oであり、
ULM-kのMは、
ULM-kのR11は、任意に置換された以下からなる群から選択される。
ULM-kのEは、C=Oであり、
ULM-kのR11は、
ULM-kのMは、
ULM-kのqは、1または2であり、
ULM-kのR20は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または
ULM-kのR21は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
ULM-kのR22は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはハロアルキルである。
ULM-lのXは、OまたはSであり、
ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり、
ULM-lのR17は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり、
ULM-lのMは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
ULM-lのR9は、Hであり、
ULM-lのR10は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、またはシクロアルキルであり、
ULM-lのR11は、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または
ULM-lのR12は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
ULM-lのR13は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された(オキソアルキル)カルバメートである。
ULM-mのYは、H、メチオール(methyol)またはエチルである
ULM-mのR9は、Hであり、
R10は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
ULM-mのR11は、任意に置換されたアミド、任意に置換されたイソインドリノン、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたヘテロシクリルである。
ULM-nのR17は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
ULM-nのR9、R10、およびR11は、上記に定義されるとおりである。他の事例では、R9は、Hであり、
ULM-nのR10は、H、アルキル、またはシクロアルキル(好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。
R1は、H、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
R3は、任意に置換された5~6員ヘテロアリールであり、
W5は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換されたピリジニルであり、
R14aおよびR14bのうちの一方は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル(例えば、フルオロアルキル)、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26であり、R14aおよびR14bのうちの他方は、Hであるか、またはR14a、R14bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~6員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
R15は、CN、任意に置換されたフルオロアルキル、
各R16は、独立して、ハロ、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され、
各R26は、独立して、H、任意に置換されたアルキル、またはNR27aR27bであり、
各R27aおよびR27bは、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル(例えば、任意に置換された3~5員シクロアルキル)であるか、またはR27aおよびR27bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~6員ヘテロシクリルを形成し、
各R28は、独立して、H、ハロゲン、CN、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミドアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
oは、0、1、または2であり、
pは、0、1、2、3、または4である。
X4、X5、およびX6の各々が、CHおよびNから選択され、2個以下が、Nであり、
R1は、C1-6アルキルであり、
R3は、ULM-oおよびULM-pについて定義されたものと同じであり、
R14aおよびR14bのうちの一方は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアルキル-アミド、任意に置換されたアルキル-シアノ、任意に置換されたアルキル-ホスフェート、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26であり、R14aおよびR14bのうちの他方が、Hであるか、またはR14aおよびR14bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各R27aおよびR27bは、独立して、H C1-6アルキルまたはシクロルキル(例えば、任意に置換された3~5員シクロアルキル)であり、
oは、0、1、または2であり、
qは、1、2、3、または4であり、
R15は、任意に置換された
R28は、H、メチル、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4アルキル)、CH2NHC(O)C1-4アルキル、NH2、
R28Cは、H、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
R16は、H、C1-4アルキル、フルオロ、クロロ、CN、またはC1-4アルコキシである。
Xは、CHまたはNであり、
ULM-qおよびULM-rのR1、R3、R14a、R14b、およびR15が、ULM-oおよびULM-pについて定義されたものと同じである。
式中、VLMは、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意に、任意の適切な官能基、例えば、アミン、エスター、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、例えば、アリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、PTMに結合され得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、PTMをULMに化学結合させるための手段、例えば、化学リンカー(L)を介して1つ以上のULM(例えば、VLMのうちの少なくとも1つ)に化学結合または結合された1つ以上のPTMを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Lは、1つ以上の共有結合した構造単位(例えば、-AL1…(AL)q-または-(AL)q-)を含む基であり、AL1は、PTMに結合した基であり、(AL)qは、ULMに結合した基である。
(AL)qは、ULM(例えばVLM)、PTM部分、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つに連結された基であり、
リンカーのqは、1以上の整数であり、
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたC3-11シクロアルキル、0~9個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたC5-13スピロシクロアルキル、0~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたC3-11ヘテロシクリル、0~8個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたC5-13スピロヘテロシクリル、0~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたアリール、0~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は、各々独立して、任意に他の基に連結されて、シクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し、任意に0~4個のRL5基で置換され、
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は、各々独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロシクリル)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(ヘテロシクリル)-(ヘテロシクリル)-CH2、-N(R1R2)-(ヘテロシクリル)-CH2、式中、
リンカーのnは、0~10であってもよく、
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく、
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成してもよい。
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-、
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-、
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-、
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり、
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在しない。
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり、
リンカーのXは、HおよびFであり、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O-、
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-、
-CH=CH(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-、
WL1およびWL2は、各々独立して、存在しないか、任意にRQで置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員であり、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルコキシであるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し、
YL1は、各々独立して、結合、(直鎖、分岐鎖、任意に置換された)かつ任意に1個以上のC原子がOで置き換えられたC1-C6アルキル(されている)、または(直鎖、分岐鎖、任意に置換された)C1-C6アルコキシであり、
nは、0~10であり、
WL1およびWL2は、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロシクリル、任意に1個以上のC原子がOもしくはNで置き換えられたC1-6アルキル、任意に1個以上のC原子がOで置き換えられたC1-6アルケニル、任意に1個以上のC原子がOで置き換えられたC1-6アルキニル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロシクリルであり、各々が、RQで任意に置換され、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、任意に置換された直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、任意に置換された直鎖または分岐鎖C1-C6アルコキシ、任意に置換されたOC1-3アルキル(例えば、1個以上のFで任意に置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2つのRQ基が、それらが結合している原子と一緒になって、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し、
YL1は、各々独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、(直鎖、分岐鎖、任意に置換された)かつ任意に1個以上のC原子がOで置き換えられたC1-C6アルキル、または(直鎖、分岐鎖、任意に置換された)C1-C6アルコキシであり、
QLは、任意に架橋され、任意に0~6個のRQで置換された、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式または芳香環であり、各RQは、独立して、H、任意に1つ以上のハロもしくはC1-6アルコキシルで置換された、直鎖もしくは分岐鎖C1-6アルキルであるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し、
RYL1、RYL2は、各々独立して、H、OH、(直鎖、分岐鎖、任意に1つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換された)C1-6アルキルであるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し、
nは、0~10であり、
本開示の任意の態様または実施形態では、PTM基は、標的タンパク質、例えば、スイッチ/スクロース非発酵性(SWI/SNF)関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子のクロマチン、サブファミリーA、メンバー2(SMARCA2)またはBRMに結合する、部分である。したがって、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、PTM基は、SMARCA2またはBRMタンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質SMARCA2、BRAHMAまたはBRMに結合する)任意の部分である。
WPTM1は、任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ホスフェート、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール)であり、
WPTM2は、任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール)であり、
WPTM3は、任意に置換された3~9員アリールもしくはヘテロアリール環(例えば、任意に置換された5~6員アリールもしくはヘテロアリール環、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基で置換された3~9もしくは5~6員アリールもしくはヘテロアリール)、または任意に置換された4~9員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、例えば、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、もしくは2個の置換基で置換された4~9員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル)であり、
WPTM5は、存在しない(例えば、WPTM3が、L(リンカー)またはULMに直接連結されている)か、または任意に置換されたアルキル、任意に置換された5~6員シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、または2個の置換基で置換された、5~6員シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール)であり、
WPTM1は、任意に置換されたフェニルまたはピリジル(例えば、本明細書に記載されるように置換された、例えば、本明細書に記載されるように選択される追加の任意の置換基を有するかまたは有しないヒドロキシまたはホスフェート置換基で置換された、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換されたフェニル)であるか、
WPTM2は、任意に置換された6員ヘテロアリール環(例えば、アミノ基で置換されたピリダジンなど、本明細書に記載されるように置換された)であり、
WPTM3は、任意に置換された5~6員ヘテロアリール(例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、またはトリアゾール)であるか、
WPTM5は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりである(例えば、WPTM5は、存在しないか、またはピリジン環であり得る)か、あるいは
それらの組み合わせ、のうちの少なくとも1つである。
WPTM1、WPTM2、およびWPTM5は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態に記載されるとおり(例えば、WPTM5は、WPTM4がL(linker)またはULMに直接連結し得るため、存在してもしなくてもよい)であり、
WPTM4は、WPTM2環で縮合された、任意に置換された3~7シクロアルキルまたはヘテロシクリル(例えば、任意に置換された5~7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換された5~7シクロアルキルまたはヘテロシクリル)であり、
WPTM1およびWPTM2は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりであり、
WPTM6およびWPTM7は、独立して、任意に4~7シクロアルキルまたはヘテロシクリル(例えば、各々が独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、または2個の置換基で置換された4~7シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)であり、WPTM6およびWPTM7の環は、スピロ連結を介して縮合または結合され、
WPTM1、WPTM2、およびWPTM5は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態に記載されるとおりであり、
RPTM1およびRPTM2は、個々に、H、ハロ、HO、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキ、またはC1-C3アルコキシであり、
WPTM1は、本明細書に記載される追加の任意の置換基を有するかまたは有しない、ヒドロキシまたはホスフェート置換基で置換された、フェニルであるか、
WPTM2は、アミノ基で置換されたピリダジンであり、
WPTM5は、存在しないか、またはピラゾール環もしくはピリジン環であるか、あるいは
それらの組み合わせ、のうちの少なくとも1つである。
WPTM3は、不在であるか、または任意に置換された5~6員ヘテロアリール、任意に置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキル、および架橋ビヘテロシクリル環であり、
WPTM5は、任意に置換された5~6員ヘテロアリールまたはアリール、例えば、ピリジン、またはピリダジンである。
WPTM5は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンである。
式中、
WPTM3は、任意に置換された5~6員ヘテロアリール、任意に置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環であり、
WPTM5は、任意に置換された5~6員ヘテロアリールまたはアリール、例えば、ピリジン、またはピリダジンであり、
Rvは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ホスフェート、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される、0、1、2、または3個の置換基である。
WPTM3は、存在しないか、またはWPTM2環で縮合された、任意に置換された5~7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基で置換された5~7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル)であり、
WPTM4は、任意に置換された3~7員アリールもしくはヘテロアリール環(例えば、任意に置換された5~7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基で置換された3~7もしくは5~6員アリールもしくはヘテロアリール)、または任意に置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、例えば、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、もしくは2個の置換基で置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル)であり、
WPTM5は、存在しない(例えば、WPTM3が、L(リンカー)またはULMに直接連結されている)か、または任意に置換されたアルキル、任意に置換された5~6員シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、または2個の置換基で置換された、5~6員シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール)、例えば、任意に置換されたピラゾール環、またはピリジン環であり、
WPTM1、WPTM2、WPTM3、およびWPTM4は、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態に記載されるとおりであり、
LPTMは、C1-C4アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意に置換されたC1-C6アルキルであり、
本明細書に記載される少なくとも1つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの1つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび/またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化/SARキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
ACN:アセトニトリル
ADDP:1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
BAST:N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
BPO:過酸化ベンゾイル
Cbz:カルボニルベジルオキシ
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBE:1,2-ジブロモエタン
DCM:ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD:アゾジプロピル酸ジイソプロピル
DIBAL:水素化ジシオブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMP:デス-マーチンペルヨージナン
EA:酢酸エチル
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HBTU:N,N,N’N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMDS:ビス(トリメチルシリル)アミン
HMPA:ヘキサメチルホスホラミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MsCl:塩化メタンスルホニル
M.W:マイクロ波
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMP:N-メチルピロリドン
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
Pd-118またはPd(dtpf)Cl2:1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(dppf)Cl2:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PPTS:p-トルンスルホン酸ピリジウム
PTSA:p-トルエンスルホン酸
RuPhos-Pd-G3:XPhos-Pd-G3:[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシ-1,1′-ビフェニル)-2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
RuPhos-Pd-G2:クロロ[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
t-BuXPhos-Pd-G3:[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピル-1,1′-ビフェニル)-2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
TEA:トリメチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMP:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
TEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド
TosClまたはTsCl:p-トルエンスルホニルクロリド
TsOH:p-トルエンスルホン酸
XantPhos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
XPhos:2-ジクロヘキシルホスフィノ-2’4’6’-トリイソプロピルビフェニル
XPhos-Pd-G3:[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピル-1,1′-ビフェニル)-2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
12354-85-7:ビス(ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム二塩化物)
例示的な化合物36および37を、上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知であり、かつ理解される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
ル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(2.67g、4.17mmol、収率73%)を白色の固体として得た。
例示的な化合物143および例示的な化合物178について記載される手順を使用して調製した。
中間体2-(6-アミノ-5-(1-(1-(1-(((1s,3s)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)フェノールを、上記の他の実施例について記載されたものと類似した手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
中間体2-(6-アミノ-5-(1-(1-(1-((1s,3s)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブチル)ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)フェノールを、以下のスキームに従って調製した。
中間体(2S,4R)-N-((S)-1-(4-エチニルフェニル)エチル)-1-((R)-2-(3-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドを、以下のスキームに従って調製した。
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれら実施形態は、以下に続く実施形態において列挙される特性のすべてを規定されるように含み得る。適切である場合、以下の実施形態はさらに、以下に続く実施形態において列挙される特性を包括的に、または選択的に含み得る(例え第八の実施形態は、第一の実施形態において列挙される特性を列挙されるように含み得、および/または第二から第七の実施形態のいずれかの特性を含み得る。
WPTM1は、任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール)であり、
WPTM2が、任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール)であり、
WPTM3は、存在しないか、または任意に置換された5~6員アリールもしくはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基で置換された5~6員アリールもしくはヘテロアリール)、または任意に置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、もしくは2個の置換基で置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル)であり、
WPTM4は、WPTM2環で縮合された任意に置換された5~7シクロアルキルまたはヘテロシクリル(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、2、または3個の置換基で置換された5~7シクロアルキルまたはヘテロシクリル)であり、
WPTM5は、存在しないか、または任意に置換された5~6員アリールもしくはヘテロアリール環(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、または2個の置換基で置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール)であり、
WPTM6およびWPTM7は、独立して、任意に4~7シクロアルキルまたはヘテロシクリル(例えば、各々が独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される0、1、または2個の置換基で置換された4~7シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)であり、WPTM6およびWPTM7の環は、スピロ連結を介して縮合または結合され、
WPTM1は、任意に置換されたフェニルまたはピリジル(例えば、本明細書に記載されるように選択された追加の任意の置換基を有するかまたは有しないヒドロキシ置換基で置換されたフェニルなど、本明細書に記載されるように置換された)であり、
WPTM2は、任意に置換された6員ヘテロアリール環(例えば、アミノ基で置換されたピリダジンなど、本明細書に記載されるように置換された)であり、
WPTM3は、任意に置換された5~6員ヘテロアリール(例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、もしくはトリアゾール)、または任意に置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキル、および架橋ビヘテロシクリル環が存在しない。
WPTM3は、不在であるか、または任意に置換された5~6員ヘテロアリール、任意に置換された4~9シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキル、および架橋ビヘテロシクリル環であり、
WPTM5は、任意に置換された5~6員ヘテロアリールである。
WPTM1は、追加の任意の置換基を有するかまたは有しないヒドロキシ置換基で置換されたフェニルであり、
WPTM2は、アミノ基で置換されたピリダジンであり、
WPTM6およびWPTM7は、スピロ環状環系(例えば、
WPTM1は、本明細書に記載される追加の任意の置換基を有するかまたは有しないヒドロキシ置換基で置換されたフェニルであり、
WPTM2は、アミノ基で置換されたピリダジンであり、
WPTM5は、存在しないか、またはピラゾール環もしくはピリジン環である。
W3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
R9およびR10は独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
R11は、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
R12は、Hまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
R13は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
R14a、R14bは、各々独立して、H、ハロアルキル(例えば、フルオロアルキル)、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、またはNHCH3COR26の群から選択され、R14aおよびR14bのうちの他方が、Hであり、またはR14a、R14bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
W5は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換された5~10員ヘテロアリールであり、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル(例えば、任意に置換されたフルオロアルキル)、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択され、
各R16は、独立して、ハロ、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
oは、0、1、2、3、または4であり、
R18は、H、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され、
各R26は、独立して、H、任意に置換されたアルキル、またはNR27aR27bから選択され、
各R27aおよびR27bは、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル(例えば、任意に置換された3~5員シクロアルキル)であるか、またはR27aおよびR27bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~6員ヘテロシクリルを形成し、
pは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R14aは、H、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル(例えば、任意に置換されたハロアルキル)、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Xは、C、CH2、またはC=Oであり、
R3は、存在しないか、または任意に置換された5もしくは6員ヘテロアリールであり、
破線は、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
ULM-gのR1’は、任意に置換されたC1-C6アルキル基、任意に置換された-(CH2)nOH、任意に置換された-(CH2)nSH、任意に置換された(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、エポキシド部分WCOCW(式中、各Wは、独立して、HまたはC1-C3アルキル基である)を含有する任意に置換された(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)アルキル基、任意に置換された-(CH2)nCOOH、任意に置換された-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2)nNHC(O)-R″、任意に置換された-(CH2)nC(O)-N(R″)2、任意に置換された-(CH2)nOC(O)-N(R″)2、-(CH2O)nH、任意に置換された-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2O)nCOOH、任意に置換された-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(OCH2)nNHC(O)-R″、任意に置換された-(CH2O)nC(O)-N(R″)2、-(CH2CH2O)nH、任意に置換された-(CH2CH2O)nCOOH、任意に置換された-(OCH2CH2)nO-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意に置換された-(OCH2CH2)nNHC(O)-R″、任意に置換された-(CH2CH2O)nC(O)-N(R″)2、任意に置換された-SO2RS、任意に置換されたS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくは、FまたはCl)であり、
ULM-gの各R″は、独立して、H、または1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基(好ましくは、フッ素)で任意に置換され得るC1-C6アルキル基であり、
ULM-gのRSは、C1-C6アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または-(CH2)mN(R″)2基であり、
ULM-gのXおよびX’は、各々独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり(好ましくは、XおよびX’は、両方ともC=Oであり)、
ULM-gのR2’は、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)wアルキリ基、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)wNR1NR2N基、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-(C=O)vNR″(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-NR″-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、もしくは任意に置換された-NR″-(CH2)n-(C=O)vNR″(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-XR2’-アルキリ基、任意に置換された-XR2’-アリール基、任意に置換された-XR2’-ヘテロアリール基、任意に置換された-XR2’-ヘテロシクリル基であり、
ULM-gのR3’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された-(CH2)n-(O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-C(O)(R″)2、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-NR″-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意に置換された-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロシクリル、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アルキル、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-NR1NR2N、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-NR″C(O)R1N、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-アリール、任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロアリール、もしくは任意に置換された-O-(CH2)n-(C=O)u(NR″)v(SO2)w-ヘテロシクリル、-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アルキル基、任意に置換された-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アリール基、任意に置換された-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロアリール基、任意に置換された-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロシクリル’基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アルキル基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アリール基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロアリール基、任意に置換された-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロシクリル基、任意に置換された-XR3’-アルキル基、任意に置換された-XR3’-アリール基、任意に置換された-XR3’-ヘテロアリール基、任意に置換された-XR3’-ヘテロシクリル基であり、
ULM-gのR1NおよびR2Nは、各々独立して、H、1個もしくは2個のヒドロキシル基および最大3個のハロゲン基で任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換された-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-ヘテロシクリル基であり、
ULM-gのVは、O、SまたはNR1であり、
ULM-gの各R1’は、独立して、H、またはC1-C3アルキル基であり、
ULM-gのXR2’およびXR3’は、各々独立して、任意に置換された-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(cisまたはtrans)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、式中、Xvは、H、ハロ、または任意に置換されたC1-C3アルキル基であり、
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり、
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり、
ULM-gの各uは独立して、0または1であり、
ULM-gの各vは独立して、0または1であり、
ULM-gの各wは独立して、0または1であり、および
PTMがULM’でない場合、ULM-gのR1’、R2’、R3’、X、およびX’のうちのいずれか1つ以上が任意に修飾されて、リンカー基を介してPTM基に共有結合するか、またはPTMがULM’である場合、ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’、X、およびX’のうちのいずれか1つ以上は任意に修飾されて、直接もしくはそのリンカー基を介して互いに共有結合する。
R1は、H、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
R3は、任意に置換された5~6員ヘテロアリールであり、
W5は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換されたピリジニルであり、
R14aおよびR14bのうちの一方は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26であり、R14aおよびR14bのうちの他方は、Hであり、またはR14a、R14bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
R15は、CN、任意に置換されたフルオロアルキル、
各R16は、独立して、ハロ、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され、
各R26は、独立して、H、任意に置換されたアルキル、またはNR27aR27bであり、
各R27aおよびR27bは、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル(例えば、任意に置換された3~5員シクロアルキル)であるか、またはR27aおよびR27bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~6員ヘテロシクリルを形成し、
R28は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
oは、0、1、または2である。
X4、X5、およびX6の各々が、CHおよびNから選択され、2個以下が、Nであり、
R1は、C1-6アルキルであり、
R14aおよびR14bのうちの一方が、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26であり、R14aおよびR14bのうちの他方が、Hであり、またはR14aおよびR14bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各R27aおよびR27bは、独立して、HまたはC1-6アルキルもしくはシクロアルキル(例えば、3~5員シクロアルキル)であり、
qが、1、2、3、または4であり、
R15は、
R28は、H、メチル、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4アルキル)、CH2NHC(O)C1-4アルキル、NH2、
R28Cは、H、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
R16は、H、C1-4アルキル、フルオロ、クロロ、CN、またはC1-4アルコキシである。
R29は、H、C1-6アルキル、NR27aR27bまたはqNHCOC1-6アルキルであり、
式中、qは、1または2である。
式中、
R1、R14a、およびR14bは、本明細書に記載されるとおりであり、
Xは、CHまたはNであり、
R30は、H、F、またはClであり、
R16は、H、C1-4アルキル、フルオロ、クロロ、CN、またはC1-4アルコキシであり、
R28は、H、メチル、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4アルキル)、CH2NHC(O)C1-4アルキル、NH2、
SW1573細胞におけるBRM分解のウェスタンブロットスクリーニング
BRM分解(D最大およびDC50)を評価するために、細胞を、ウェル当たり180μLのDMEM増殖培地(1%のpen-strep、1%のHEPES、および10%のFBSを含む)中の96ウェルブラック/クリア底プレート中、8000個/ウェルで播種した。プレートを一晩インキュベートして接着を可能にした。翌朝、20μLの10倍標的化合物濃度(1%DMSO)を、適切なウェルに添加することによって細胞を処理し、インキュベーターに一晩(18~20時間)戻した。最終DMSO濃度は0.1%であった。
BRM分解(D最大およびDC50)を評価するために、細胞を、ウェル当たり180μLのDMEM増殖培地(1%のpen-strep、1%のHEPES、および10%のFBSを含む)中の96ウェルブラック/クリア底プレート中、8000個/ウェルで播種した。プレートを一晩インキュベートして接着を可能にした。翌朝、20μLの10倍化合物(1%DMSO)を、適切なウェルに添加することによって細胞を処理し、インキュベーターに一晩(18~20時間)戻した。最終DMSO濃度は0.1%であった。
Claims (28)
- 化学構造:
PTM-L-ULMを有する二官能性化合物、
またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって、
式中、
前記ULMが、フォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼに結合する小分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
前記Lが、前記ULMと前記PTMを連結する化学結合部分であり、
前記PTMが、式IVbまたはVIIによって表される化学構造を有するSMARCA2タンパク質標的化部分を含む小分子であり、
WPTM1が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、または3個の置換基で任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環であり、
WPTM2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、または3個の置換基で任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環であり、
WPTM3が、存在しないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基で任意に置換された3~9員アリールもしくはヘテロアリール環;ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノもしくはそれらの組み合わせから選択される0、1、もしくは2個の置換基で任意に置換された3~9員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル;またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される0、1、もしくは2個の置換基で任意に置換された架橋ビシクロアルキルもしくは架橋ビヘテロシクリルであり、
WPTM4が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、または3個の置換基で任意に置換された3~7員シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
LPTMが、C1-C4アルキルまたはC1-C3アルコキシで任意に置換されたC1-C6アルキルであり、
RPTM1およびRPTM2が個々に、ハロ、HO、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキ、またはC1-C3アルコキシであり、
- 前記PTMが、式(VII)の化学構造を有し、式中、
WPTM1が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、または2個の置換基で任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環であり、
WPTM2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、または2個の置換基で任意に置換された5~6員アリールまたはヘテロアリール環であり、
WPTM3が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基で任意に置換された4~7員アリールもしくはヘテロアリール環、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される0、1、もしくは2個の置換基で任意に置換された架橋ビシクロアルキルもしくは架橋ビヘテロシクリルであり、
WPTM4が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される0、1、または2個の置換基で任意に置換された5~7員シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
LPTMが、C1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシで任意に置換されたC1-C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - ULMが、以下によって表される化学構造であり、
W3が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
R9およびR10が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはR9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
R11が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
R12が、Hまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
R13が、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
R14a、R14bが、各々独立して、H、アミン、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアルキル-アミド、任意に置換されたアルキル-シアノ、任意に置換されたアルキル-ホスフェート、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、アルキル-COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26の群から選択され、R14aおよびR14bのうちの他方が、Hであるか、またはR14a、R14bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
W5が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換された5~10員ヘテロアリールであり、
R15が、H、ハロゲン、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択され、
各R16が、独立して、ハロ、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
oが、0、1、2、3、または4であり、
R18が、独立して、H、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され、
各R26が、独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、またはNR27aR27bから選択され、
各R27aおよびR27bが、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであるか、またはR27aおよびR27bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~6員ヘテロシクリルを形成し、
pが、0、1、2、3または4であり、破線が、少なくとも1つのPTM、または少なくとも1つのPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記ULMが、以下の群から選択される化学構造を有し、
R1が、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
R14aが、H、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
R15が、H、ハロゲン、CN、C≡CH、OH、NO2、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Xが、C、CH2、またはC=Oであり、
R3が、存在しないか、または任意に置換された5もしくは6員ヘテロアリールであり、
前記破線が、少なくとも1つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも1つのPTMもしくはULM’もしくはその両方を前記ULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項4に記載の化合物。 - 前記ULMが、以下の式のものであるか、
R1が、H、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
R3が、任意に置換された5~6員ヘテロアリールであり、
W5が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換されたピリジニルであり、
R14aおよびR14bのうちの一方が、H、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアルキル-アミド、任意に置換されたアルキル-シアノ、任意に置換されたアルキル-ホスフェート、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、アルキル-COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26の群から選択され、R14aおよびR14bのうちの他方が、Hであるか、またはR14a、R14bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
R15が、CN、C≡CH、フルオロアルキル、
各R16が、独立して、ハロ、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され、
各R26が、独立して、H、OH、任意に置換されたアルキル、またはNR27aR27bであり、
各R27aおよびR27bが、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換された3~5員シクロアルキルであるか、またはR27aおよびR27bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~6員ヘテロシクリルを形成し、
R28が、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
oが、0、1、または2である、請求項5に記載の化合物。 - 前記ULMが、以下の式のものであり、
oが、0、1、または2であり、
X4、X5、およびX6の各々が、CHおよびNから選択され、2個以下が、Nであり、
R1が、C1-6アルキルであり、
R14aおよびR14bのうちの一方が、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアルキル-アミド、任意に置換されたアルキル-シアノ、任意に置換されたアルキル-ホスフェート、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ-ヘテロシクロアルキル、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26、もしくはNHCH3COR26であり、R14aおよびR14bのうちの他方が、Hであるか、またはR14aおよびR14bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3~5員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各R26が、独立して、H、C1-6アルキル、またはNR27aR27bであり、
各R27aおよびR27bが、独立して、H、またはC1-6アルキル、または3~5員シクロルキルであり、
R15が、
R28が、H、メチル、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4アルキル)、CH2NHC(O)C1-4アルキル、NH2、
R28Cが、H、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
R16が、H、C1-4アルキル、フルオロ、クロロ、CN、またはC1-4アルコキシである、請求項6に記載の化合物。 - 1つのR14aおよびR14bが、H、C1-4アルキル、C1-4シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルキルオキシアルキル、C1-4アルキル-NR27aR27b、およびCONR27aR27bから選択され、ならびに
R14aおよびR14bのうちの1つが、Hである、のうちの少なくとも1つである、請求項7に記載の化合物。 - R1が、C1-6アルキルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R14aおよびR14bのうちの一方が、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、任意に置換されたC1-4アルキルアミン、C1-6アルコキシ、(CH2)qC1-6アルコキシ、(CH2)qC1-6アルコキシ-C3-7ヘテロシクロアルキル、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、(CH2)qNHCOC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはNR27aR27bである、ならびにR14aおよびR14bのうちの一方が、Hである、のうちの少なくとも1つであり、
各R26が、独立して、H、C1-6アルキル、またはNR27aR27bであり、
各R27aおよびR27bが、独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
qが、1、2、3、または4である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R14aおよびR14bのうちの一方が、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、任意に置換されたC1-4アルキルアミン、(CH2)qC1-6アルコキシ、(CH2)qC1-6アルコキシ-C3-7ヘテロシクロアルキル、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、(CH2)qNHCOC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはNR27aR27bである、ならびにR14aおよびR14bのうちの一方が、Hである、のうちの少なくとも1つであり、
各R26が、独立して、H、C1-4アルキル、またはNR27aR27bであり、
各R27aおよびR27bが、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
qが、1または2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、イソキサゾリル、4-クロロイソキサゾリル、4-フルオロイソキサゾリル、またはピラゾリルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、CHである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記リンカー(L)が、以下の式により表される化学構造単位を含み、
-(AL)q-
式中、
(AL)qが、ULM、PTM、または両方のうちの少なくとも1つに連結された基であり、
qが、1以上の整数であり、
各ALが、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、1~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたC3-11シクロアルキル、1~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたC3-11ヘテオシクリル、1~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたアリール、ならびに1~6個のRL1および/またはRL2基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2が、各々独立して、任意に他の基に連結されて、シクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し、任意に1~4個のRL5基で置換され、
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5が、各々独立して、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC3-8シクロアルキル、SC3-8シクロアルキル、NHC3-8シクロアルキル、N(C3-8シクロアルキル)2、N(C3-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、またはNH SO2NH2である、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。 - (a)前記リンカー(L)が、以下の化学構造を含み、
WL1およびWL2が、各々独立して、任意にRQで置換された0~4個のヘテロ原子を有する4~8員であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらが結合している原子と一緒になって、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し、
YL1が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、および任意に1個以上のC原子がOと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルコキシであり、
nが、0~10であり、
(b)前記リンカー(L)が、以下の化学構造を含み、
WL1およびWL2が、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロシクリルであり、各々が、任意にRQで置換され、各RQが、独立して、H、ハロ、NH2、NRY1RY2、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C6アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C6アルコキシ、1つ以上の-Fで任意に置換されたOC1-3アルキルであるか、または2個のRQ基が、それらが結合している原子と一緒になって、0~4個のヘテロ原子を含有する4~8員環系を形成し、
YL1が、各々独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルおよび任意に1個以上のC原子がOと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルコキシであり、
QLが、任意に架橋され、任意に0~6個のRQで置換された、0~4個のヘテロ原子を有する3~6員の脂環式環または芳香族環であり、各RQが、独立して、H;1つ以上のハロもしくはC1-6アルコキシルによって任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-6アルキルであるか、または2個のRQ基が、それらが結合される原子と一緒になって、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員の環系を形成し、
RYL1およびRYL2が、各々独立して、H;OH;1個以上のハロもしくはC1-6アルコキシルで任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキルであるか、またはR1、R2が、それらが結合している原子と一緒になって、0~2個のヘテロ原子を含有する3~8員環系を形成し、
nが、0~10であり、
- 前記リンカー(L)が、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O-、
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-、
-CH=CH(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-、
- 表1Dの化合物から選択される、化合物。
- 前記化合物が、80%以上のDmaxを有する、請求項23に記載の化合物。
- 有効量の請求項1~24のいずれか一項に記載の二官能性化合物と、薬学的に許容可能な担体と、抗がん剤と、を含む、組成物。
- 対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容可能な担体と、有効量の請求項1~24のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と、を含む、組成物であって、前記方法が、前記組成物の投与を必要とする対象にそれを行うことを含み、前記化合物が、前記疾患または障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に有効であり、前記疾患または障害が、SMARCA1、BRAHMA、またはBRMの蓄積および凝集に関連している、組成物。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、SWI/SNF関連がん、またはSMARCA4変異を有するがん(例えば、肺がんまたは非小細胞肺がん)である、および
前記がんが、SMARCA4欠損がん、または正常なSMARCA4発現と比較して(例えば、野生型SMARCA4を有する同様の位置にある非がん細胞における非変異SMARCA4またはSMARCA4の発現と比較して)SMARCA4の発現が減少したがん、例えば、肺がんまたは非小細胞肺がんである、のうちの少なくとも1つである、請求項27に記載の組成物。
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