DE3485933T2 - Alkoxyiminoether-derivate von 5-acyl-2(1h)-pyridinonen. - Google Patents

Alkoxyiminoether-derivate von 5-acyl-2(1h)-pyridinonen.

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DE3485933T2 DE8484113085T DE3485933T DE3485933T2 DE 3485933 T2 DE3485933 T2 DE 3485933T2 DE 8484113085 T DE8484113085 T DE 8484113085T DE 3485933 T DE3485933 T DE 3485933T DE 3485933 T2 DE3485933 T2 DE 3485933T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Alkoxyiminoether-Derivate von 5-Acyl-2-(1H)-pyridinonen und ihre Verwendung als kardiotonische Mittel, die bei der Behandlung von Herzversagen brauchbar sind und ein Verfahren, das zu ihrer Herstellung brauchbar ist.
  • Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutisch aktive Alkoxyiminoether der Formel
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, in der
  • R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest ist,
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine der Gruppen -C N, -NH&sub2;, oder -CONH&sub2; oder der Rest -COOR ist, in dem R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
  • R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest, eine der Gruppen Phenyl, X-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl oder der Rest OR ist, in dem R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest und X einer der Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfoxid, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylrest, ein Alkoxycarbonylrest, eine der Gruppen Carboxy, Cyano, NH&sub2;, CONH&sub2; oder COOR ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine der Gruppen Amidino, Imidazol-2-yl oder CF&sub3; ist, und
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom oder R&sub5; ist.
  • Diese Verbindungen sind als Kardiotonika bei der Behandlung von Herzversagen und anderen Zuständen brauchbar, die die Stärkung der Herz tätigkeit mit einem kardiotonischen Mittel erfordern.
  • Der hierin verwendete Begriff "Alkyl" umfaßt geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffreste. Beispiele für derartige Kohlenwasserstoffreste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Cyclobutyl-, Pentyl- und Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylgruppen, wobei Methyl- und n-Butylgruppen bevorzugt sind. Der Begriff "X"-substituierte Phenylgruppen umfaßt diejenigen Substituenten, die vorzugsweise in para-Stellung gebunden sind umfaßt aber auch die ortho- und meta-substituierten Verbindungen. Weitere Reste "X" sind Alkoxycarbonyl (-COO-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl (-CO-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-, Amidino
  • Imidazol-2-yl-
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfoxid (- -C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-,
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon (- -C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-Reste und Halogengruppen,
  • die vorzugsweise Chlor- und Bromatome umfassen, aber auch alle anderen Halogenatome sein können. Der Begriff "Pyridyl" umfaßt 2-, 3-, und 4-Pyridylgruppen, "Furanyl" umfaßt 2- und 3-Furanylgruppen, "Thienyl" umfaßt 2- und 3-Thienylgruppen und "Pyrryl" umfaßt 2- und 3-(1H)-Pyrrylgruppen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in der freien Basenform als auch in Form von Säureadditionssalzen brauchbar, wobei beide Formen Teil der vorliegenden Erfindung sind. Die Säureadditionssalze können einfach bequemer verwendet werden und die Verwendung des Salzes läuft in Praxis auf die Verwendung der freien Base hinaus. Als Säuren können diejenigen verwendet werden, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, pharmazeutisch verträgliche Salze ergeben, d.h. Salze, deren Anionen für den lebenden Organismus bei pharmazeutischen Dosen der Salze relativ ungiftig sind. Es ist in der Praxis günstig, Sulfat-, Phosphat-, Methansulfat- oder Lactatsalze zu bilden. Es können auch Salze von Mineralsäuren (z.B. Salzsäure), und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Die Säuresalze werden durch Standardverfahren hergestellt, wie das Lösen der freien Base in einer wäßrigen oder wäßrigen alkoholischen Lösung oder in anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten und Isolieren durch Abdampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und der Säure in einem organischen Lösungsmittel. In diesem Fall trennt sich das Salz direkt ab oder kann durch Einengen der Lösung erhalten werden.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch, zum Stand der Technik analoge Standardverfahren hergestellt. Eine geeignete Synthese zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt in geeigneter Weise die Reaktion eines 5-Acyl-2(1H)-pyridinons (II) mit dem geeigneten Alkoxyamin, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, gemäß Standardbedingungen für Oximinierungsreaktionen. Bei der Ausführung der Oximinierung, wird das Alkoxyamin mit einer Base (z.B. Pyridin) in Kontakt gebracht, um ein Anion zu bilden, das dann mit dem 5-Acyl- 2(1H)-pyridinon (II) durch Erhitzen der Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel kondensiert wird. Die Reaktion verläuft gut bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion unter Rückfluß ist bevorzugt, wobei jedes im Stand der Technik bekannte Lösungsmittel, wie Ethanol, verwendet werden kann.
  • Die vorstehende Reaktion kann folgendermaßen dargestellt werden: Reaktionsschema A:
  • wobei R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind. Wenn das 5- Acyl-2(1H)-pyridinon mit unter Reaktionsbedingungen instabilen Substituenten substituiert ist, werden derartige substituierte Verbindungen selbstverständlich zuerst modifiziert. Darin können die gewünschten Produkte nach Beendigung der Oximinierungsreaktion erhalten werden. Derartige Verfahren sind bekannt und stellen Standardverfahren im Stand der Technik dar.
  • Die 5-Acyl-2(1H)pyridinon-Zwischenprodukte (II) werden durch zum Stand der Technik analoge Standardverfahren hergestellt. Eine bevorzugte Synthese zur Herstellung dieser Zwischenprodukte umfaßt in geeigneter Weise die Reaktion eines geeigneten 1-R&sub5;-3-R&sub6;-2-(1-Dimethylamino-1-R&sub4;- methylidenyl)-1,3-propandions (III) mit einem mit einem geeigneten Rest R&sub3; substituierten Acetoacetamid (IV) nach den Standard-Michael-Additions-Reaktionsbedingungen. Vorzugsweise wird das substituierte Acetamid unter Argon in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit Natriumhydroxid zu einem Anion umgesetzt, das dann mit dem Diketon (III) durch Erhitzen der Reaktanten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, kondensiert wird. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur etwa 50ºC, obwohl die Reaktion auch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100ºC gut verläuft. Es wird mehrere Stunden lang erhitzt, wobei es jedoch bevorzugt ist, die Reaktion über Nacht laufen zu lassen. Wenn R&sub5; und R&sub6; nicht gleich sind, wird ein Produktegemisch erhalten, das durch Flash-Chromatographie gut getrennt werden kann, wobei das Reaktionsproduktegemisch mit 60 bis 200 mesh Kieselsäuregel gemischt wird und die Säule mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem (z.B. 35 % Ethylacetat - 65 % Methylenchlorid) eiuiert wird. Die Fraktionen des Eluats werden durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert.
  • Die vorstehende Reaktion kann folgendermaßen dargestellt werden: Reaktionsschema B:
  • wobei R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, R&sub3;" eine Cyano- oder -CO&sub2;H-Gruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine NH&sub2;-Gruppe ist; R&sub3;' eine Cyano- oder -CO&sub2;H-Gruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine -N=CH-Phenylgruppe ist.
  • Die 1-R&sub5;-3R&sub6;-2-[(1-Dimethylamino)alkylidenyl]-1,3-propandione (III) werden durch Kondensieren der geeigneten R&sub5;, R&sub6;-1,3-Propandione mit dem geeignet R&sub4;-substituierten N,N-Dialkylamino-dialkoxymethan (z.B. Dimethylformamidacetalen) nach Standardbedingungen für Kondensationsreaktionen hergestellt, z.B. durch Inkontaktbringen von äquimolaren Mengen der Reaktanten, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und Rühren des Gemisches etwa bei Raumtemperatur 1 bis 12 Stunden lang. Diese Reaktion kann folgendermaßen dargestellt werden: Reaktionsschema C:
  • wobei R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind.
  • In den Fällen, in denen X etwas anderes ist als ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano- oder Aminogruppe, und R&sub3; etwas anderes ist als eine Cyanogruppe, wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel I, in der X eine Cyanogruppe ist, hergestellt, und dann unter Verwendung von Standardverfahren die Cyanogruppe in die gewünschten Substituenten umgewandelt. Zum Beispiel kann die Cyanogruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden, wobei das Nitril mit 6 n Salz-, Schwefel- und/oder anderen Mineralsäuren unter Standardbedingungen wie 12 bis 24 Stunden langes Erhitzen bei Rückflußtemperaturen hydrolysiert wird. Die Carboxylgruppe kann mit dem Standard Fisher-Veresterungsverfahren, wie z.B. durch Erhitzen der Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure z.B. 3%iger Salzsäure in einen Alkoxycarbonylrest umgewandelt werden. Die Carbonsäureamidgruppen enthaltenden Verbindungen können durch Umwandlung des Alkoxycarbonylrests durch Erhitzen des Esters in Gegenwart von Ammoniak oder einem geeigneten Amin, vorzugsweise in einem Autoklaven bei etwa 100 bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol hergestellt werden. Alternativ kann die Carbonsäureamidgruppe durch Hydrolyse eines Nitrils mit konzentrierter Schwefelsäure durch Erhitzen auf einem Dampfbad bei Temperaturen von etwa 50 bis 100ºC hergestellt werden. In den Fällen, in denen R&sub3; eine Cyanogruppe ist, ist es bevorzugt, daß der Phenylring den letztlich erwünschten Substituenten X vor der Michael-Additions-Reaktion zwischen dem 1-R&sub5;-3-R&sub6;-2-(1-Dimethylamino-1-R&sub4;-methylidenyl)-1,3-propandion und dem cyanosubstituierten Acetamid aufweist.
  • In den Fällen, in denen X eine Imidazol-2-yl-Gruppe ist, können derartige Verbindungen durch eine Kondensationsreaktion hergestellt werden, wobei das Nitril mit Ethylendiamin 2 Stunden lang auf etwa 150 bis 200ºC erhitzt wird. Die Amidinoverbindungen werden aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt, wobei das Nitril in einen Iminoether umgewandelt wird, der durch Behandlung mit Ammoniak in Alkohol bei Temperaturen von etwa 0ºC bis Raumtemperatur in die Amidinogruppe umgewandelt wird. Die Sulfone und Sulfoxide können aus den Alkylthioresten durch Standardoxidationsverfahren hergestellt werden.
  • In den Fällen, in denen der Substituent R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, ist es bevorzugt, eine Cyanogruppe von einer Verbindung der Formel I durch Standardverfahren, wie die Umwandlung der Cyanogruppe in eine Carboxylgruppe durch Behandlung mit einer starken Säure, und anschließende Decarboxylierung der Verbindung chemisch zu entfernen. Alternativ kann die Carboxylgruppe unter Standard-Grignard-Reaktionsbedingungen in einen Alkylrest umgewandelt werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I soll durch die nachstehenden Beispiele erläutert werden.
    • Herstellung von 1-R&sub5;-3R&sub6;-2-(1-Dialkylamino-1-R&sub4;-methylidenyl)-1,3- propandion-Zwischenprodukte Beispiel 1 2-Dimethylaminomethylenyl-1-phenyl-1,3-butandion
  • Ein Gemisch von 1-Benzoylaceton (24,00 g, 0,15 Mol) und Dimethylformamiddimethylacetal wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das entstandene rötlich gefärbte Gemisch wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt und dann in THF (Tetrahydrofuran) gelöst. Die entstandene Lösung wurde gerührt, bis zum Kochen erhitzt und langsam mit Hexan verdünnt. Am Eintrübungspunkt wurde das Erhitzen unterbrochen. Ein oranger Gummi fiel aus und erhärtete schnell. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und filtriert und ergab 25,25 g (78 %) 2-(Dimethylamino)methylenyl-1-phenyl-1,3-butandion mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74ºC.
    • Beispiel 2 3-[(Dimethylamino)methylenyl]-2,4-pentandion
  • Ein Gemisch von Dimethylformamiddimethylacetat (16,68 g, 0,136 Mol) und 2,4-Pentandion (13,65 g, 0,136 Mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das entstandene rote Öl wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt und ergab 20,15 g (86 %) 3-[(Dimethylamino)methylenyl]-2,4-pentandion.
    • Beispiel 3 3-[(Dimethylamino)methylenyl]-2,4-octandion
  • Ein Gemisch von 2,4-Octandion (7,11 g, 0,050 Mol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (7,15 g, 0,60 Mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das entstandene rote Öl wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt und mit einer Kugelrohrdestille bei 15 mm und 140-155ºC destilliert und ergab 8,60 g (87 %) 3-[(Dimethylamino)methylenyl]-2,4-octandion.
    • Beispiel 4 4-[(Dimethylamino)methylenyl]-3,5-heptandion
  • Ein Gemisch von 3,5-Heptandion (6,41 g, 0,050 Mol) und Dimethylformamiddimethylacetal (6,27 g, 0,053 Mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die entstandene rote Flüssigkeit wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt und ergab 8,60 g (99 %) 4-[(Dimethylamino)methylenyl-3,5-heptandion.
  • In ähnlicher Weise werden, unter Substituierung der 1,3-Propandione der vorstehend genannten Beispiele mit geeignet substituierten Analoga davon und durch das weitgehende Befolgen der Verfahren die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
  • 1-(4-Cyanophenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-Pyridyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(2-Thienyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(2-(1-H-Pyrryl)]-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(3-Furanyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-methoxyphenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-Methylphenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-Nitrophenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-Aminophenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(dimethylaminomethylenyl)-1,3-butandion,
  • 1-(4-Cyanophenyl)-2-[1-(dimethylamino)ethylidenyl]-1,3-butandion.
    • Herstellung von 5-Acyl-2-(1H)pyridinonen-Zwischenprodukten Beispiel 5 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
  • Cyanoacetamid (4,02 g, 0,05 Mol) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,2 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) unter einer Argonschicht gegeben. Die Suspension wurde auf 50ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wurde 3-[(Dimethylamino)-methylenyl-2,4-pentandion (7,75 g, 0,05 Mol) in 20 ml trockenem THF gelöst zu der Suspension gegeben. Das heterogene Gemisch wurde über Nacht bei 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem 50:50 Methylenchlorid-Wassergemisch extrahiert, durch Filtration gesammelt und ergab 5,8 g (66 %) eines braunen Feststoffs. Rekristallisation aus EtOAc (Ethylacetat) ergab 3,84 g (44 %9 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3- pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226ºC.
  • In ähnlicher Weise werden unter Veränderung der Reaktanten und unter weitgehender Befolgung des vorstehend genannten Verfahrens die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 5-Propionyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril,
  • 5-n-Butyroyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril,
  • 5-Isobutyroyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril,
  • 5-n-Caproyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril,
  • 5-n-Heptanoyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril,
  • 5-Capryloyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril,
  • 5-Nonyloyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril
  • und ihre entsprechenden 6-Ethylhomologen.
    • Beispiel 6 5-Acetyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-phenyl-3-pyridincarbonitril
  • Cyanoacetamid (2,50 g, 0,03 Mol) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid in (150 ml) THF gegeben und auf 50ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wurde 3- [(Dimethylamino)methylenyl]-1-phenyl-1,3-butandion (6,52 g, 0,03 Mol) in THF (20 ml) auf einmal zugegeben. Die Suspension wurde erhitzt und über Nacht bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Aufarbeitung wie in Beispiel 5 ergab 3,0 g eines gelben Pulvers. Das Pulver wurde mit 10 g Kieselgel (60 bis 200 mesh) gemischt und unter Elution mit 25 % EtOAc - 75 % CH&sub2;Cl&sub2; Flashchromatographiert, wobei 50 ml Fraktionen gesammelt wurden, die 1,1 g 5- Acetyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-phenyl-3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 259-261ºC in den Fraktionen 11 bis 20 ergaben.
    • Beispiel 7 5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril
  • Die Chromatographie in Beispiel 6 ergab 1,1 g 5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril in den Fraktionen 24 bis 40 mit einem Schmelzpunkt von 265-261ºC.
    • Beispiel 8 3-Cyano-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-pyridincarbonsäure-ethylester
  • Acetessigsäureethylester (6,5 g, 0,050 Mol) und Dimethylformamiddimethylacetal (7,14 g, 0,060 Mol) wurden über Nacht zusammen unter Argon gerührt. Das entstandene rötliche Öl wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt und das Konzentrat dann in THF (10 ml) gelöst und schnell zu einer Suspension von Cyanacetamid (4,20 g, 0,05 Mol) und Natriumhydrid in THF (175 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und über Nacht bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem 50:50 CH&sub2;Cl&sub2;-H&sub2;O-Gemisch trituriert, gesammelt und umkristallisiert (EtOAc) und ergab 4,7 g 3-Cyano- 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-pyridincarbonsäureethylester mit einem Schmelzpunkt von 208-210ºC.
    • Beispiel 9 5-(1-Oxopentyl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril
  • 3-[(Dimethylamino)-methylenyl]-2,4-octandion (7,29 g, 0,037 Mol) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Cyanacetamid (3,36 g, 0,04 Mol) und Natriumhydrid (1,0 g, 0,04 Mol) gegeben, wie vorstehend beschrieben behandelt, und ergab 4,97 g (61 %) eines gelblich weißen Pulvers. Etwa 3,0 g dieses Pulvers wurden mit 8,0 g eines 60-200 mesh Kieselgels gemischt und unter Elution mit 35 % EtOAc - 65 % CH&sub2;Cl&sub2; Flashchromatographiert, wobei 65 ml Fraktionen gesammelt wurden. 600 mg 5-(1- Oxopentyl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 216-217ºC wurde in den Fraktionen 5 und 6 gesammelt.
    • Beispiel 10 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-butyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
  • Die Flash-Chromatographie, die in Beispiel 9 beschrieben wurde, wurde fortgesetzt und ergab 1,8 g 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-butyl-2-oxo-3- pyridin-carbonitril mit einem Schmelzpunkt von 195-197ºC in den Fraktionen 12 bis 25.
    • Beispiel 11 5-(1-Oxopropyl)-6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridin-carbonitril
  • 4-[(Dimethylamino)methylenyl]-3,5-heptandion wurde in THF gelöst und auf einmal zu einer Suspension von Cyanacetamid (4,21 g, 0,05 Mol) und Natriumhydrid (1,20 g, 0,05 Mol) in trockenem THF (150 ml) unter Argon gegeben und unter konstantem Rühren über Nacht auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde umkristallisiert (Methanol) und ergab 4,0 g (40 %) 5-(1-Oxopropyl)-6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 247-248ºC.
    • Beispiel 12 6-Ethyl-1,2-dihydro-5-[(4-methylthio)benzoyl]-2-oxo-3-pyridincarbonitril und 5-(1-Oxopropyl)-1,2-dihydro-6-(4-methylthiophenyl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
  • 1-[4-((Methylthio)phenyl)]-1,3-pentandion (2,66 g 0,012 Mol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (1,79 g, 0,015 Mol) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene rote Öl wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt, das Konzentrat in THF gelöst und zu einer Suspension von Cyanacetamid (0,84 g, 0,01 Mol) und Natriumhydrid (0,25 g, 0,01 Mol) in THF (50 ml) gegeben, und unter konstantem Rühren bei 50ºC 15 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und eingeengt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit 5%iger NaHCO&sub3; extrahiert, mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Einengen mit einem Rotationsverdampfer ergab einen gelben Gummi, der sich unter Triturierung mit Et&sub2;O verfestigte. Umkristallisierung (EtOAC) ergab 1,37 g mit einem Schmelzpunkt von 208-210ºC. Das HPLC (u Bondpack CN-Säule, 55 % MEOH/45 % H&sub2;O) zeigte zwei Peaks in einem Verhältnis von etwa 40:60.
    • Beispiel 13 5-Acetyl-6-methyl-2(1H)-pyridinon
  • 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril (2,32 g, 0,013 Mol) und konzentrierte HCl (50 ml) wurden erhitzt und unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Bei Abkühlen auf Raumtemperatur fiel ein Feststoff aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet. Der trockene Feststoff (1,25 g) wurde auf 280-290ºC erhitzt und 7 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Der Rückstand wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Konzentration der Methylenchloridlösung gefolgt von Flash-Chromatographie (50 % Methylenchlorid-Ethylacetat) ergab 0,46 g mit einem Schmelzpunkt von 201-202ºC (Literatur 196-198ºC).
    • Beispiel 14 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonsäure
  • Zu 100 ml 6 n Salzsäure werden 5,0 g (0,028 Mol) 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Abdampfen des Lösungsmittels liefert die Titelverbindung.
    • Beispiel 15 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonsäureethylester
  • In 500 ml absolutem Alkohol werden 5 g 5-Acetyl-1,2-dihydro-6- methyl-2-oxo-3-pyridincarbonsäure gelöst. Das Gemisch wird gerührt und unter Rückfluß gekocht, während ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff langsam eingeleitet wird. Die Reaktion läuft 7 Stunden lang. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Es entsteht die Titelverbindung.
    • Beispiel 16 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carboxamid
  • Zu 100 g konzentrierter Schwefelsäure werden 10 g (0,056 Mol) 5- Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei 60ºC gerührt, abgekühlt und dann auf 1 kg Eis gegossen. Der entstandene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Es entsteht die Titelverbindung.
    • Beispiel 17 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-aminopyridin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 10,2 g Kaliumhydroxid und 10,8 g Brom in 100 ml Wasser wird mit 11,6 g (0,06 Mol) 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3- pyridin-carboxamid gerührt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 60ºC erhitzt, dann mit 14,4 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser behandelt, 1 Stunde lang auf 75ºC erhitzt und dann auf 0ºC abgekühlt. Die Titelverbindung fällt (als freie Base) aus, wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Material wird in Ether suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, wodurch das HCl-Salz entsteht.
    • Beispiel 18 3,6-Dimethyl-5-acetyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridin Schritt A: 5-Acetylethylenketal-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarboxaldehyd
  • Zu Toluol (100 ml) werden 5-Acetyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3- pyridincarbonitril (17,6 g/0,1 Mol), Ethylenglykol (6,2 g/0,1 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) gegeben, das resultierende Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abdestilliert ist. Es wird abgekühlt und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Es wird getrocknet (mit Natriumsulfat), das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 100 ml THF gelöst. Die entstandene Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang mit Diisobutylaluminiumhydrid (0,1 Mol) behandelt und das Reaktionsgemisch mit Wasser gequenscht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdampft. Es entsteht das in diesem Schritt gewünschte Produkt.
    • Schritt B: 5-Acetyl-1,2-dihydro-3,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridin
  • In 150 ml Ethanol werden 10 g (0,045 Mol) des Produkts von Schritt A und 1,0 g 10%iges Palladium auf Kohlenstoff gelöst. Das entstandene Gemisch wird bei 50ºC hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoffgas aufgenommen worden sind. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel mit 150 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure behandelt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Es entsteht das in diesem Beispiel gewünschte Produkt.
    • Beispiel 19 5-Acetyl-1,2-dihydro-3-propyl-6-methyl-2-oxopyridin
  • In 200 ml THF werden 10 g (0,045 Mol) 5-Acetylethylenketal-1,2- dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarboxaldehyd gelöst, zu dieser Lösung 0,090 Mol Ethylmagnesiumbromid in Dimethylether gegeben, die Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und mit 10 % NH&sub4;Cl-Lösung gequenscht. Die wäßrige Phase wird verworfen und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und der Rückstand in 200 ml Ethylalkohol gelöst. 10%iges Palladium auf Kohlenstoff wird hinzugegeben und das Gemisch bei 50ºC hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff (etwa 1 Stunde) aufgenommen worden ist. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel mit 150 ml 6 n HCl behandelt und 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Abdampfen des Lösungsmittels ergibt das gewünschte Produkt dieses Beispiels.
    • Beispiel 20 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)ethyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
  • Ein Gemisch von 5-Acetyl-6-methyl-2(1H)pyridinon (1,76 g, 0,010 Mol) Methoxyaminhydrochlorid (0,90 g, 0,107 Mol) und Pyridin (5,0 ml) wurde erhitzt und in EtOH (150 ml) unter Rückfluß gerührt. Das anfänglich heterogene Gemisch wurde klar, als sich alles auflöste. Nach 2 Stunden fiel ein Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Umkristallisierung (EtOH) ergab 0,70 g (35 %) mit einem Schmelzpunkt von 275- 285ºC.
    • Beispiel 21 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)pentyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
  • Ein Gemisch von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(1-oxopentyl)-3-pyridincarbonitril (0,70 g, 0,0032 Mol) Methoxyamin-hydrochlorid (0,32 g, 0,0038 Mol) und Pyridin (2,0 ml) wurde erhitzt und unter Rückfluß in EtOH (30 ml) über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O verdünnt und der entstandene Feststoff durch Filtration gesammelt. Umkristallisation (MeOH-H&sub2;O) ergab 0,38 g (48 %) mit einem Schmelzpunkt von 159-161ºC.
    • Beispiel 22 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)hexyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
  • Ein Gemisch von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(1-oxohexyl)-3-pyridincarbonitril (0,80 g, 0,0034 Mol), Methoxyamin-hydrochlorid (0,32 g, 0,0038 Mol) und Pyridin (2,0 ml) wurde erhitzt und unter Rückfluß in EtOH (30,0 ml) über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der pastöse Rückstand wurde mit H&sub2;O trituriert, filtriert und umkristallisiert (EtOH-H&sub2;O) und ergab 0,5 g (56 %) mit einem Schmelzpunkt von 159-165ºC. Eine weitere Umkristallisierung ergab die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 170-171ºC.
    • Beispiel 23 6-Ethyl-5-[1-(methoxyimino)propyl]-2(1H)-pyridinon
  • Ein Gemisch von 5-Ethyl-5-(1-oxopropyl)-2(1H)-pyridinon (1,0 g, 0,0056 Mol), Methoxyamin-hydrochlorid (0,53 g, 0,0063 Mol) und Pyridin (3,0 ml) wurde erhitzt und unter Rückfluß 48 Stunden lang in EtOH (30 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Rotationsverdampfer bei 60ºC zu einer viskosen Flüssigkeit eingeengt. Der Rückstand verfestigte sich bei Abkühlen. Der Feststoff wurde mit H&sub2;O (50 ml) trituriert und dann durch Filtration gesammelt und ergab 0,91 g mit einem Schmelzpunkt von 120-125ºC. Eine Umkristallisation (EtOH-H&sub2;O) ergab 0,55 g (47 %) mit einem Schmelzpunkt von 129- 131ºC.
  • Durch Substitution der Reaktanten der Beispiele 20 bis 23 mit äquivalenten Mengen der geeigneten Alkoxyamine und der geeigneten 5- Acyl-1,2,6-(R&sub6;)-2-oxo-pyridinone (besonders derjenigen, die in den Beispielen 1 bis 19 hergestellt worden sind) und dadurch, daß im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in den Beispielen 20 bis 23 befolgt wurde können in ähnlicher Weise die erwünschten Alkoxyiminoether der Formel I und im besonderen die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)ethyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)butyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)pentyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)hexyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)ethyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)propyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)butyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • wie auch die Ethoxyimino-, Propoxyimino-, Butyroxyiminohomologen der vorstehenden Verbindungen und die an 3-Stellung mit Carbonsäure- und Carbonsäurealkylesterresten, Carbamat- und Aminogruppen, Wasserstoffatomen und Niederalkylresten substituierten Analoga (i.e. 3-Pyridin-carbonsäureethylester, 3-Pyridincarboxamide, 3-Aminopyridine, Pyridin und 3- Alkylpyridin) der vorstehenden Verbindungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bei der Behandlung von Herzversagen, einschließlich Stauungsherzinsuffizienz, Herzschwäche mit Rückstauung, Herzschwäche durch herabgesetztes Minutenvolumen, Herzlinksinsuffizienz oder Herzrechtsinsuffizienz oder bei der Behandlung von jeglichen anderen Zuständen, die die Stärkung der Herztätigkeit mit einem Kardiotonikum erfordern, verwendet werden.
  • Die Brauchbarkeit von Verbindungen der Formel I als Kardiotonika kann dadurch bestimmt werden, daß die Testverbindung (0,01-0,3 mg/kg) einem Mischlingshund (beide Geschlechter) mit einem geeigneten Träger intravenös, intraperitoneal, intraduodenal oder intragastrisch verabreicht wird. Die Versuchshunde werden anästhesiert und dadurch vorbereitet, daß eine geeignete Arterie (z.B. eine femorale oder gewöhnliche Halsschlagader) und eine Vene (z.B. eine femorale oder eine äußere jugulare Vene) isoliert wird und Polyethylenkatheter gefüllt mit 0,1 Heparin-Na eingeführt werden, um den arteriellen Blutdruck zu messen bzw. Verbindungen zu verabreichen. Die Brust wird durch Spalten des Sternums an der Mittellinie oder durch einen Einschnitt an dem linken fünften Zwischenrippenraum geöffnet und es wird eine Stütze um das Herz herumgebaut, um das Herz zu unterstützen. Ein Walton-Brodie-Belastungsmeßgerät wird an die rechte oder linke Ventrikelklappe genäht, um die myokardiale Kontraktionsstärke aufzuzeichnen. Eine elektromagnetische Durchflußsonde kann um den Wurzelbereich der aufsteigenden Aorta herum angebracht werden, um den Herzausstoß ohne den koronaren Blutfluß zu messen. Herzversagen wird durch Verabreichung von Natriumpentobarbital (20-40 mg/kg), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1-2 mg/kg/min) oder von durch Propranalolhydrochlorid (4 mg/kg), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,18 mg/kg/min) zu dem Blut, das das Herz durchströmt ausgelöst. Nach der Verabreichung von einem dieser Herzdepressiva, nimmt der rechte arterielle Blutdruck dramatisch zu und der Herzausstoß wird stark herabgesetzt. Die Umkehr dieser Effekte durch die Versuchsverbindungen zeigt kardiotonische Aktivität an.
  • Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Die Verbindungen können dem behandelten Patienten entweder separat oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen oral oder parenteral verabreicht werden, d.h. intravenös oder intramuskulär. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung wird von Patient zu Patient nach der Stärke des Herzversagens und der Verabreichungsart variieren.
  • Zur oralen oder parenteralen Verabreichung beträgt die kardiotonisch wirksame Menge der Verbindung von etwa 0,01 mg/kg bis zu etwa 100 mg/kg des Körpergewichts des Patienten pro Tag und vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis zu etwa 50 mg/kg des Körpergewichts des Patienten pro Tag.
  • Bei der oralen Verabreichung kann eine Einheitsdosis z.B. von 0,1 bis 750 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 0,5 bis 500 mg des Wirkstoffes enthalten. Zur parenteralen Verabreichung kann eine Einheitsdosis z.B. von 0,1 bis 250 mg des Wirkstoffes, vorzugsweise etwa 0,5 bis 100 mg enthalten. Wiederholte tägliche Verabreichung der Verbindungen kann erwünscht sein und wird mit dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsart variieren.
  • Der Begriff Patient wird hier so verwendet, daß er warmblütige Tiere, z.B. Vögel, wie Hühner und Truthähne, und Säuger, wie Primaten, Menschen, Schafe, Pferde, männliche und weibliche Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, bedeutet.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen als feste oder Flüssigpräparate wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel des herkömmlichen Gelatinetyps sein, die z.B. Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose und Maisstärke enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen Tablettierbasen, wie Lactose, Sucrose und Maisstärke, in Verbindung mit Bindemitteln, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Zersetzungsmitteln, wie Kartoffelstärke oder Algininsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosen einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohole, Öle und andere akzeptable organische Lösungsmittel sein kann mit oder ohne Hinzufügung eines grenzflächenaktiven Stoffes und anderer pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe. Beispiele für Öle, die bei diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind Petroleum-, Tier-, Pflanzenöle oder Öle synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnuß, Sojabohnen- und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salz-, wäßrige Dextrose- und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, oder 2-Pyrrolidon bevorzugte flüssige Träger, besonders für injizierbare Lösungen.
  • Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder als implantierbare Zubereitung verabreicht werden, die so formuliert ist, daß sie eine lang anhaltende Freisetzung des aktiven Wirkstoffs zuläßt. Der Wirkstoff kann zu Kügelchen oder kleinen Zylindern verpreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Als Implantate können inerte Materialien, wie bioabbaubare Polymere oder synthetische Silikone, z.B. Silastic, ein Silikonkautschuk, der von der Dow-Corning Corporation hergestellt wird, verwendet werden.
  • Wie in vielen großen Verbindungsklassen sind bestimmte Unterklassen und bestimmte spezielle Mitglieder der Klasse wegen ihrer pharmazeutischen Aktivität bei der Behandlung von Krankheitszuständen des Menschen bevorzugt. Im vorliegenden Fall sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I diejenigen, in denen R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist. Der bevorzugte R&sub3;-Substituent ist eine Cyanogruppe, ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine Aminogruppe. Der bevorzugte R&sub4;-Substituent ist ein Wasserstoffatom, der bevorzugte R&sub6;-Substituent ist entweder eine Ethyl- oder eine Methylgruppe und der bevorzugte R&sub1;-Substituent ist eine Methyl- oder Ethylgruppe. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe, R&sub4; ein Wasserstoffatom, R&sub6; eine Methyl- oder Ethylgruppe und R&sub5; irgendein geradkettiger Kohlenwasserstoffrest und R&sub1; eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, wobei die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt sind:
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)ethyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)propyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)butyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)pentyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)hexyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)heptanyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)ethyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)propyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)butyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxylmino)pentyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)hexyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril;
  • 1,2-Dihydro-5-[1-(methoxyimino)heptyl]-6-ethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril,
  • und die 3H Analoga (i.e. die 1,2-Dihydro-5-[1-(alkoxyimino)-alkyl]-6-alkyl-2(1H)-pyridinone) der vorstehend genannten speziellen Verbindungen.

Claims (12)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, in der R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest ist,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine der Gruppen -C N, -NH&sub2;, -CONH&sub2; oder -COOR ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest, eine der Gruppen Phenyl, X-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl oder der Rest OR ist, in dem R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest und X einer der Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfon, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfoxid, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylrest, ein Alkoxycarbonylrest, eine der Gruppen Carboxy, Cyano, NH&sub2; oder CONH&sub2; oder der Rest COOR ist, in dem R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine der Gruppen Amidino, Imidazol-2-yl oder CF&sub3; ist, und
R&sub6; ein Wasserstoffatom oder R&sub5; ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub3; eine Cyanogruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub1; eine Methylgruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub5; eine der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub6; eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom, R&sub1; eine Methylgruppe, R&sub5; eine Methylgruppe und R&sub6; eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom, R&sub1; eine Methylgruppe, R&sub5; eine Propylgruppe und R&sub6; eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, das die Umsetzung eines 5- Acyl-2(1H)-pyridinons der allgemeinen Formel II
in der R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkoxyamin der Formel R&sub1;ONH&sub2;, in der R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart einer Base umfaßt.
10. Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als pharmazeutisch wirksamer Stoff.
11. Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Herzversagen.
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 8.
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