PT79444B

PT79444B - Process for the preparation of novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridinones

Info

Publication number: PT79444B
Application number: PT79444A
Authority: PT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-11-03
Filing date: 1984-11-02
Publication date: 1986-09-15
Also published as: JPS60120862A; PH22188A; HU193464B; DK524384D0; ATE80874T1; PT79444A; NZ210036A; AU572214B2; ZA848428B; NO844359L; KR900005012B1; IL73362A; AR240556A1; DE3485933T2; NO164538C; DK524384A; IL73362A0; PH21171A; ES8507116A1; NO164538B

Description

Descrição do objecto do invento que

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. norte-americana (Estado de Delaware), industrial, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América pretende obter em Portugal para: "PROCESSO PARA A PRE. PARAÇÃO DE NOVOg DERIVADOS ALCOXI -IMINO ÉTER DE 5-ACIL-2(lH)-PIRIDINONAS"

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de alcoxi-imino éter de

5-acil-2(lH)-piridinonas e sua utilização como agentes cardiotonicos no tratamento de falhas cardíacas.

Mais especificamente, este invento relaciona -se com a preparação de éteres alcoxi-imino farmaceuticamente activos que têm a fórmula:

R_XO-N

I

e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, nos quais»-

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R_± é D_1-10 alquile,

é H, alquile inferior, -C N, NH^, CONH^ · COOR, sendo R hidrogénio ou alquilo inferior,

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,

^K5 * °1 10 fenilo, fenilo substituído em X, piridilo,

tienilo, furilo, pirrolilo, e 0R, onde R é hidrogénio eu al quilo inferior, e X é alquilo inferier, alcoxi inferier, al quiltie inferior, alquilo sulfena inferior, alquile sulféxi do inferior, halegénio, nitro, alcanoilo inferier, alcoxi carbonilo, carbexi, ciane, CONH^, COOR, sendo R hidrogénio eu alquile inferior, amidino, imidazel-2-il, e CF^, e

Rg é hidrogénio eu R^«

Estes compostos s&o úteis como eardieténices ne tratamento de falha cardíaca e eutres estados qus requeiram e fsrtalecimente da acç&o cardíaca, eem um agente cardiotónico,

0 termo "alquile", tal como é usado na presente memória descritiva, inclui radicais rêctos de hidrecarbi le, de cadeia ramificada ou ciclixados.

Os hidrscarbilos representativos slo radicadi tais como metilo, etilo, propilo, isepròpilo, ciclocicleprepilo, n-butile, isebutilo, t-butilo, clclobutilo, pentilo e hexi lo, septile, ectile, nenilo e decilo, sendo metiloen-butile •s preferidos, 0 termo fenilo substituído em "X" inclui es substituintes preferivelmente localizados na posiçSe para, mas que no entanto incluem es compostos erte e meta substituídos·

0 termo "inferior" quando usade para modificar alquilo, alcoxi, sulfealquile, compreende es radicais que têm de um a seis ateses de carbeno. Produtos que abrangem outros radicais "X" sSe 9 aleexicarbenilo (-C00 alquile inferier), alcanoilo inferier (-CO-alquilo inferier), amidina (-C-NHg), imidazol-2-ile

NH

A

N -1/ , alquilo sulfona inferior (-S-alquile inferiM 0

- 2 -

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Ο

í

er), alquile sulféxlde inferier (-S-alquile inferier) e halegé

O

alo, que preferivelmente iaclui cloro e bromo, mas abrange todos es membros. 0» terãoe "piridilo* iaclui 2-, 3-, · 4-piriájL lo, "furanilo" iaclui 2- e 3-furanilo, "tienilo" iaclui 2- e

3-tieallo, e "pirrilo" inclui 2- e 3-(lH)-pirrilo.

0» compostos da fórmula I eSo ambos úteis sob a forma de base livre e eob a forma de eaie de adição de á eidos, estando ambas as formas dentro do ebjecto deste invento. Oe sale de adição de ácidos eSo simplesmente uma forma de utilização mais conveniente e, na prática, o uso do sal á a mesma ooisa que o uso da base livre. Oe ácidos que podem ser usados incluem es que produzem, quando combinados com a base livre, eaie farmacêuticamente aceitáveis, ou seja, eaie cujos aniSes são relativamente inócuos para o organismo animal em djo ses farmacêuticas dos sais. Na prática, á conveniente formar sais de sulfato, fosfato, metanosulfato ou lactato. Outros são os derivados de ácidos minerais (por exemplo, clorídrico), e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico e similares. Os sais ácidos eão preparados por técnicas padrão tais como a diseolução da base livre em solução aquosa ou aquosa-álcool, ou outros solventes adequa dos que contenham ácido apropriado e isolando pela evaporação da solução, eu fazendo reagir a base livre e num solvente orgâ nioo, caso em que o sal ee separa directamente ou pode ser obtido por ooncentraçSo da solução.

Geralmente, ee compostos obtidos pelo procejs eo de acordo com o presente invento são preparados segundo té_c aicas padrão. Uma síntese conveniente para preparar os compostos da fórmula 1 conveniente envolve a reacção de uma

-2(lH)-piridinona (li) com a alcoxiamina apropriada, preferivel nente sob forma de um sal de adição de ácidos, de acordo com condlçães padrão de reacção de oximinãção. Áo efectuar a oximi

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nação, a alcoxiamina á contactada con uma base (por axemplo, piridina), para formar um anilo que á entlo condensado com a 5-acil-2(lH)-piridinona (ll) ao aquecer oa reagentes junto» num solvente inerte. À reacç&o prossegue bem a temperatura» sjl tuada» entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, A reacção ao refluxo á preferida onde posea ser usado qualquer aolvente reconhecido na industria, tal como etanol.

A reacção acima e ilustrada eomo ae seguei

Reacção. laquema A

R₁O-N

H II I

en que R^, R^, R^, R^ e Rg alo conforme ae definiu. Naturalmen te, nos caaoa em que a 5-&cil*-2(lH)piridinona contenha substituintea que sejam instáveis sob aa condiçães de reacção, tais compostos portadores de substituintes serio primeiramente modi ficados. Depois, após o término da reacção de oximação, podem ser obtidos os compostos desejados. Tais procedimentos são co* nhecidos s representam técnicas padrão bsm conhecidas do ramo.

Os intermediários de 5-acil-2(lE[)piridinona (ll) elo preparados fcor técnicas padrlo também da indústria. Uma síntese preferida para se prepararem convenientemente esses intermediários envolva a reacçlo de uma l-R₅-3-R₆-2-(l-dimetilamino-l-R^-metilidenil)-l,3-propanediona (iii) com uma acetoacetamina adequadamente substituída em R₃ (IV) ds acordo oom as condiçães da reacção de adição padrão de Michael, Prefe rivelmente, a acetamida substituída á feita reagir oom hidreto

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de sódio, sob argln nu» solvente orgânico inerte (por exemplo, tetrahidrofurano), para fornar um anilo que · entlo condensado con a dicetona (iii) aquecendo juntos os reagentes num solvente orgânico inerte, preferivelmente tetrahidrofurano · similares. Preferivelmente, a temperatura da reacçlo 4 de cerca de 50*C, apesar de a reacçlo prosseguir bem a temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e 100°C. 0 aquecimento ó efe£ tuado ao longo de um período de várias horas, apesar de ee pre ferir que a reacçlo prossiga durante a noite. Quando e Rg nio forem oe meemos, e obtida uma mistura de produtos que elo separados muito facilmente por cromatografia de expanslo, onde a mistura dos produtos de reacçlo á misturada com sílica-gel malha á0-200 · a coluna · eluída com um sistema de solvente apropriado (por exemplo, 35% de etilacetato - 65% de cloreto de metileno). As fraeções do eluato elo verificadas por cromatografia de camada fina.

A reacçlo acima e ilustrada como se seguei

Reacçlo, Isquema B:

n(ch₃)₂

ch₉c-nh„

z „ z

III

IV

- 5 -

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em que R^, R^ e Rg são conforme atrás definidos, R^" e ciano, -COgH, alquilo inferior ou NHgj R^» e ciano, .COgH, alquilo in ferlor ou -N«CH fenilo.

Áe l-Ry-3Rg-2- (l-dimetilanino)alquilidenil -1,3-propanodionas (ill) são facilmente preparadas condenaaqdo-se as R^, Rg-1,3 propanodionas apropriadas com o Ν,Ν-dialquilamino-dialcoxi metano adequadamente substituído em R^ (por exemplo, acetais de dimetilformamida), de acordo com condiçães de reacção' de condensação padrão tais como, por exemplo, contactando mutuamente quantidades equimolares dos reagentes, facultativamente num solvente orgânico inerte e agitando a mistura durante 1-12 horas próximo da temperatura ambiente. Xsta reacção · ilustrada como se seguei

Reacção, Esquema Ct

H

VI

+ (ch₃o)₂cr₄n(çh₃)₂--> III

VII

em que R^, R^ e Rg são conforme anteriormente definido.

Nesses casos, onde X for outro que não alqui lo inferior, hidroxi, alcoxi, halogénio, nitro, ciano, amino, e R^ for outro que não ciano, prefere-ee preparar um composto da fórmula I, onde X seja ciano, e depois, pela utilisação de

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técnicas padrão, converter a porção ciano noa substituintes d£ sejados. Por exemplo, a porção ciano pode ser convertida suma porção carboxi hidrolizando-se a nitrilo com ácido clorídrico 6N, ácido sulfúrico e/ou outros ácidos minerais sob condiçães padrão, tais como por aquecimento a temperaturas de refluxo du rante cerca de 12-24 horas. Á porção carboxilo pode ser conver tida numa porção alcoxicarbonilo pelo processo de esterificação padrão de Fisher, como seja aquecendo-se os compostos que contém carboxi, com um áleool apropriado na presença de um áci do, por exemplo, ácido clorídrico a 3$. Os compostos que contém earboxamido podem ser preparados pela conversão da porção alcoxicarbonilo, ao aquecerem-se os ésteres em presença de amo nia ou de uma amina apropriada, preferivelmente numa bomba de pressão, a cerca de 100-150°C num solvente inerte, por exemplo, benzeno, tolueno e similares. Como variante, a porção earboxamido pode ser preparada hidrelizando-se um nitrilo com ácido sulfúrico concentrado, por aquecimento num banho de vapor a temperaturas de cerca de 50-100°C. Nos casos em que R^ for cia no, prefere-se ter o substituinte X terminalmente desejado, no anel de fenilo antes da reacção de adição de Michael, entre a

l-R^-3-Rg-2-( l-dimetilamino-l-Rjj-metilidenil)-1,3-propanodiona e a acetamida substituída por ciano.

Nos casos em que X for imidazol-2-ilo, tais compostos são preparados por uma reacção de condensação, onde o nitrilo á aquecido a partir de cerca de 15O-2OO°C com etileno diamina durante cerca de 2 horas. Os compostos amidino são preparados a partir dos nitrilos correspondentes, onde o nitri lo á convertido num imino áter, que é convertido à porção amidino tratando-se o imino éter com amónia em álcool a temperatu rae de cerca de 0°C de temperatura ambiente. Aa sulfonas e sul fóxidos podem ser preparados a partir da porção alquiltio pelos procedimentos padrão de oxidação.

Nos casos em que o substituinte R^ for hidro génio, prefere-se retirar quimicamente uma porção ciano de um composto da fórmula I, através das técnicas padrão, tais como a conversão da porção ciano num radical carbonilo pelo trata55.839

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mento com um ácido forte e sendo então o composto deecarboxilado. Como variante, o radical carboxilo pode ser convertido numa porção alquilo pelas condiçSes de reacção padrão de Grif nard.

Á preparação dos compostos da fórmula I pode ser ilustrada peloe seguintes exemplos específicos.

PREPARAÇÃO DE 1^-3^-2-( 1-DIÁLQUILÁMINO-l-R^ HETILIDINIL)-i,3-propanodionas INTERMEDIÁRIAS

EXEMPLO 1

2- Dimetilaminometilenil-l-fenil-1.3-butanodiona

Uma mistura de 1-benzoilacetona (24,00 g, 0,15 mole) e dimetilacetal de dimetilformamida foi agitada du rante a noite a temperatura ambiente sob érgon. A mistura averraelhada resultante foi concentrada no evaporador giratório, e depois dissolvida em THF (tetrahidrofurano). Á solução resultante foi agitada e aquecida até à ebulição e lentamente diluída com hexano. No ponto de turvação, o aquecimento foi interrompido. Uma goma laranja precipitou-se e solidificou-se rapidamente. A mistura foi arrefecida em banho de gelo e filtrada, dando 25,25 g (78%) de 2-(dimetilamino)-l-fenil-1,3-bu tanodiona com ponto de fusão de 72-74 C,

EXEMPLO 2

3- Z"(dimetilamino)metilenil7-2.4-pentanodiona

Uma mistura de acetal de dimetil dimetilfor mamida (l6,68 g, 0,13<S mole) e 2,4-pentanodiona (13,65 g.,

136 mole) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, sob argon, 0 óleo vermelho resultante foi concentrado no evaporador giratório para produzir 20,15 S (86$) de 3-/~(dimetilamino)me t ilenij7-2,4-pentanodiona.

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EXEMPLO 3

3-/"“( Pine tilamino) me tileno7-2.4-octanodiona

Uma «istura de 2,4-octanodiona (7*11 g.* 0,50 mole) e dimetilacetal de dimetilformamida (7*15 g* 0,60 ole) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, sob árgon, 0 óleo vermelho resultante foi concentrado no evaporador giratório e depois destilado no "kugelrohr* a -15 mm, l40-155°C para produzir 8,60 g (87%) de 3-/~(dimetilamino)metileno7-2,4-octanodiona.

EXEMPLO 4

4-/~~ ( Dime tilamino ) metil«nil7-3.5-heptanodiona

Uma mistura de 3»5-heptanodiona (6,4l g·, 0,050 mole) e dimetilacetal de dimetilformamida (6,27 g., 0,053 mole) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sob árgon. 0 líquido vermelho resultante foi concentrado no evaporador giratório para produzir 8,60 g (9θ%) de 4-27"(di metilamino)met±lenil7-3,5-Reptanodiona.

De maneira semelhante, ao subetituirem-se ae 1,3-propanodionas dos exemplos acima pelos análogos adequa demente substituídos das mesmas e ao seguirem-se essencialmen te oe procedimentos, produzem-se es seguintes intermediáriost

1.(4- ciano f enil )-2-( dime tilaminome til enil) -1,3-butano diona,

1—( 4-elorof enil) -2-(dimetilaminometilenil) -1,3-butanodiona, l-( 4-piridil) -2-(dime tilaminometilenil) -1,3-butanodiona,

l.(2-tienil)-2-(dimetilaminometilenil)-l,3-butanodiona, l-/“2-( l-H-pirril}7-2-(dime tilaminometilenil) -1,3-butanodiona, 1— ( 3-furanil )-2-( dime t ilaminome t ilenil) -1,3-butanodiona, l-(4-metoxifenil)-2-(dimetilaminometilenil)-l,3-butanodiona, 1-(4-me ti1fenil)-2-(dime tilaminome tilenil)-1,3—butanodiona, l-(4-nitrofenil)-2-(dimetilaminometilenil)-!,3-butanodiona,

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1-(2,4-diolorofenil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3-butanodiona,

1_( 4-cianof enil) -2-/~1-(dime tilamino)e tilidenil7-1,3-butanodiç

·

PREPARAÇÃO DE 5-Aeil-2-(lH)Piridinonas INTERMEDIÁRIAS

EXEMPLO 5

Carbo aitrilo de 5-Àcstil-l_t2-dihidro-6-aetil-2-oxo-3-plridiaa

Cianoacetamida (4,02 g., 0,05 mole) foi acrescentada a una euspeneão agitada de hidreto de sódio (l,2 g., °,θ5 «ol») em tetrahidrofurano seco (125 ml) sob uma cober tura de árgonio.A suspensão foi aquecida a 5θ°θ, deixada esfriar à temperatura ambiente e entSo₍ 3- (dimetilamino)-metilenil-2,4-pentadiona (7,75 Kt 0,050 mole) dissolvida em 20 ml de THF seco foi acrescentada à suspensão. A mistura heterogénea foi aquecida durante a noite a 5°°^c. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até & temperatura ambiente e neutralizada oom ácido acético até um pH de 6, e concentrada no evaporador giratório. 0 resíduo foi extraído cora uma mistura de cloreto de metileno-água a 5Ο»5θ · recolhida por filtragem para produ zir 5,8 g (66%) de um sólido bronzeado. A recrietalização a partir de EtOAC (acetato de etilo) deu 3,84 g (44%) de 5-*cetil-l,2~dihidro-6-metil-2-oxo-3-pirridinocarbonitrilo, ponto de fusão 225-226°C.

De maneira semelhante, ao modificarem-se os reagentes e ao seguir-se eesencialmente o procedimento acima, são produzidost

Carbo nitrilo de 5-propionil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina

Carbo nitrilo de 5-u-butiroil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piri dina

Carbo nitrilo de 5-isobutiroil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina

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Carbo nitrilo de 5-n-caproil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piri dina

Carbo nitrilo de 5-n-hetanoil-l,2-dihidro-6-«etil-2-oxo-3-piridina

Carbo nitrilo de 5-caripoil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina

Carbo nitrilo de 5“fionioilil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piri dina

• seus correspondentes homólogos 6-etilo.

EXEMPLO 6

Carbo nitrilo ds 5-Acstil-l,2-dihidro-2-oxo-6«-fenll-3-piridina

Cianoacetamida (2,50 g, 0,03 mole) foi acrescentada a uma suspensão agitada de hidreto de sódio sm (150 ml) de THF e aquecida a 5°°^c· A mistura foi deixada arre fecer até à temperatura ambiente e então foi acrescentada 3-£"*(dimetilamino)metileni^-l-fenil-l^-butanodiona (6,52 g, 0,03 mole) dissolvida em THF (20 ml) de uma só vez. A suspensão foi aquecida e agitada a 5° θ durante a noite. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, tratada com ácido acético a um pH de 6 e concentrada no evapo. rador giratório. 0 procedimento como no Exemplo 5 deu -5,0 de um pó amarelo. 0 pó foi misturado com 10 g. de sílica'gel (malha 60-200) e cromatografado em expansão, eluindo com 25% de EtOAC 75% de CHgClg, recolhendo fracções de 50 ml para pro duzir 1,1 g de 5-acetil-l,2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-piridinocarbonitrilo, ponto de fusão 259-26l°C em fracções 11 a 20.

EXEMPLO 7

Carbo nitrilo de 5-Benzoil-l.2-Dlhidro-6-Metil-2-Oxo-3-PÍridina

A cromatografia deu, no Exemplo 6, 1,1 g de

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carbo nitrilo de 5-benzoil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridi na em fracçCes 24 a 40, ponto de fusão 265-26l°C.

EXEMPLO 8

Ester de etilo do ácido 3-Ciano-1.2-Dihidro-6-Metil-2-0xo-5-Piridinocarboxílico

Etilacetoacetato (6,5 St 0,050 mole) e acetal de dimetil formamida (7»l4 g, 0,060 mole) foram agitados juntos sob árgon, durante a noite. 0 óleo avermelhado resultante foi concentrado no evaporador giratório e o concentrado foi então dissolvido em THE (lO ml) e rapidamente acrescentado a uma suspensão de cianoacetamida (4,20 g, 0,050 mole) e hidreto de sódio em THF (l75 ml). A mistura de reacção foi aquecida e agitada durante a noite a 5°°^c· A mistura de reacção foi neutralizada a um pH de 6 com ácido acático e concentrada no evaporador giratório. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de CH^Clg-HgO a 5θ*5θ, recolhido e recristalizado (EtOAC), dando 4,7 g de éster de etilo do ácido 3-ciáno-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-piridinocarboxílico, ponto de fusão 208-210°C.

EXEMPLO 9

Carbo nitrilo de 5-(l-0xopentil)-1.2-dihidro-6-Metil-2-0xo-3-Piridina

3-/”(Dimetilamino)metilenijy -2,4-octanodiona (7,29 g, 0,037 mole) foi acrescentada a uma suspensão agitada de cianoacetamida (3,36 g, 0,05 mole) e hidreto de sódio (1,0 g, 0,04 mole) e tratada como acima, para produzir 4,97 g (61$) de ura pó esbranquiçado. Aproximadamente 3,θ 8 deste pó foram misturadas com 8,0 g de sílica-gel malha 60-200 e croma tografada em expansão, eluíndo com 35% EtOAC - 65% CH^Clg * recolhendo fracçães de 65 ml. 600 mg de carbo nitrilo de 5-(l~ -oxopentil)l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-piridina, ponto de fusão de 2l6-217°C foram recolhidas em fracçães 5*6,

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EXEMPLO 10

Carbo nitrilo de 5-Áçetil-l.2-Dihidro-6-Butil-2-Oxo-3-Piridiaa

Á eromatografia da expansão descrita ao Exemplo 9 foi continuada para dar 1,8 g de carbo nitrilo de 5-acetil-1,2-dihidro-6-butil-2-oxo-3-piridina, ponto de fueSo de 195-197°C em fracçSes 12 a 25.

EXEMPLO 11

Carbo aitrilo de 5-(l-0xopropil)-6-Etil-1.2-Dihidro-2-0xo-3-Piridina

4-/”(Dimetilamino)metilonil7-3,5-heptanodio na dissolvida em THF foi acrescentada de uma eó vez a uma eus pensão de eianoacetamida (4,21 g, 0,050 mole) e hidreto de sé dio (l,20 g, 0,050 mole) em THF seco (150 ml) sob árgon e, com agitaç&o constante, aquecida a 5θ°θ durante a noite. A mistura foi levada até um pH de 6 com acido acético e concentrada num evaporador giratório, 0 resíduo foi recristalizado (metanol) dando 4,0 g (40%) de carbo nitrilo de 5-(ΐ-ο^χορ^Γ°pil)-6-etil-l,2-dihidro-2-oxo-3-piridina, ponto de fueSo de 247-248°C.

EXEMPLO 12

Carbo nitrilo de 6-Etil-l.2-Dihidro-5-^(4-Metiltio)benzoil7-2-0xo-3-Pjridina e carbono nitrilo de 5-(l-0xopropil)-j..2—

-Dihidro-6-(4-Metiltiofenil)-2-0xo-3-Piridina

l-/~4-((metiltio)fenil£7-l,3-pentanodiona (2,66 g, 0,12 mole)' e dimetilacetal de dimetilformamida (l,79 g., 0,015 mole) foram agitados juntos durante a noite à tempe ratura ambiente, 0 éleo vermelho resultante foi concentrado no evaporador giratorio e o concentrado foi dissolvido em THF e acrescentado a uma suspensão de eianoacetamida (0,84 g, 0,010 mole) e hidreto de sédio (0,25 Bt 0,010 mole) em THF

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(50 ml), ·, com agitação constante, aquecido a 5θ°θ durante 15 horas e arrefecido* A mistura foi levada até um pH de 6 coo ácido acético e concentrada, 0 resíduo foi dissolvido em CH^ Clgis extraído com NaHCO^ a 5$, lavado com salmoura, separado, secado (MgSO^) e filtrado. A concentração no evaporador giratório deu uma goma amarela que se solidificou quando da tritu ração com Et^O. A recristalização (EtOAC) deu 1,37 g, ponto de fusão 208-210°C. 0 HPLC (coluna u Bondpack CN, 55^ MEOH/45% HgO) mostrou dois picos numa razão de aproximadamente 4O:6o),

EXEMPLO 13

5-Acetil-6-Metil-2(1H)-Piridinona

C&rbo nitrilo de 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina (2,32 g, 0,013 mole) e HCl concentrado (50 ml) foram aquecidos e agitados no refluxo eob uma atmosfe ra de árgon durante 5 horas. Após arrefecimento até a tempera tura ambiente, precipitou-se um sólido, 0 sólido foi recolhido por filtragem e deixado secar ao ar. 0 sólido seco (l,25g.) foi aquecido a 280-290°C e mantido nesta temperatura durante 7 minutos. 0 resíduo foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente e então extraído em cloreto de metileno. A concentrei ção da solução de cloreto de metileno, seguida de cromatografia de expansão (cloreto de metileno a 5θ$ - acetato de etilo) deu 0,46 g, ponto de fusão de 201-202°C (lít 196-198°c).

EXEMPLO 14

ácido carboxílico de 5-Acetil-1.2-Dihidro-6-Metil-2-Oxo-3-Pirldina.

A 100 ml de ácido clorídrico 6 N acrescentam -se 5,0 gramas (0,028 mole) de carbo nitrilo de 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina. A mistura é agitada submetida a refluxo durante 20 horas. A evaporação do solvente pro duz o composto do título.

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EXEMPLO 15

l£s ter etílico do ácido carboxíllco de 5-Acetil-1.2-Dihidro-6

-Metil-2-0xo-3-Piridlna

Em 500 ml de álcool absoluto diseolvem-se 5 gramas de ácido carboxíllco de 5“a^c®tll-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina. A mistura é agitada e submetida a refluxo enquanto se introduz um lento fluxo de cloreto de hidrogénio. A reacção é deixada prosseguir durante 7 horas, após o que o solvente á evaporado e o resíduo é recristalizado do álcool para dar o composto do título.

EXEMPLO 16

Carboxamida de 5-acetil-l«2-Dihidro-6-Metil-2-Oxo-3-Piridina

A 100 gramas de ácido sulfúrico concentrado acrescentam-se 10 g (0,056 mole) de carbo nitrilo de 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina. A mistura é agitada a 60°C durante 5 horas, arrefecida e depoiz derramada sobre 1 kg de gelo, 0 sólido resultante ó recolhido, lavado com água e recristalizado a partir de etanol para dar o composto do títu lo.

EXEMPLO 17

Hidrocloreto de 5-Acetil-l,2-Dihidro-6-Metil-2-Oxo-3-Aminopiridina.

Uma solução de 10,2 g de hidróxido de potássio s 10,8 g de bromo em 1.000 ml de água á agitada com 11,6g (0,06 mole) de carboxamida de 5^-4cetil-l,2-dihidro-6-raetil-2-οχο-3-piridina. A Mistura é aquecida até 60°C durante 1 hora e então tratada com 14,4 g de hidróxido de potássio era 25 ml de água e aquecida a 75°θ por uma hora e arrefecida a 0°C, 0 composto do título (base livre) precipita-se, á recolhido e lavado com água. 0 material é suspenso em éter e tratado com gás de cloreto de hidrogénio seco, para formar o eal de HC1.

- 15 55.839

Ref. 384174

ΟπΒϊι	Ί J
1
>- . a ·
	- . Z·

EXEMPLO 18

3.6-Dinetil-5-Ace til-1.2-Dihidro-3-2-oxo-piridlna

Etapa At Carboxaldefdo de 5-Acetiletilenocetal-l,2-dihidro-6-Metil-2-oxo-3-PÍridina

A tolueno (lOO ml) acrescentam-se carbo nitri lo de 5-*cetil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina (17,6 g/ /0,1 mole), tilenoglicol (6,2 g/θ,Ι mole) e ácido j>-toluenosulfónico (0,1 g) e aquecer, sob condições de refluxo, a mistura resultante até que a quantidade teórica de água seja de£ tilada. Arrefece-se e lava-se o solvente com solução de bicar bonato de sódio. Seca-se (com sulfato de sódio) e evapora-se o solvente e diesolve-se o resíduo em 100 ml de THF. A solução resultante é tratada à temperatura ambiente com hidreto de di-isobutilalumínio (0,1 mole) durante uma hora e a mistura de reacção é apagada com água e extraída com áter. 0 extrac to de áter é lavado com água, sêco e a evaporação do solvente produz o produto desejado desta etapa.

Etapa B» 5-Acetil-1,2-dihidro-3.6-dimetll-2-oxo-piridina

Em 150 ml de etanol, dissolvem-se 10 g (0,045 mole) do produto da etapa A e 1,0 g de paládio em carbono a 10$. A mistura resultante é hidrogenada a 5θ°^ serem incorporados 2 equivalentes de gás hidrogénio. A solução é filtrada e o solvente é tratado com 15θ ml de ácido clorídrico a 6N e aquecida a refluxo durante uma hora. A evaporação do sol vente produz o composto desejado deste exemplo,

EXEMPLO 19

5-Acetil-1.2-Dihldro-3-Propil‘-6-Metil-2-oxopiridina

Em 200 ml de THF são dissolvidos 10 g (0,045 mole) de earboxaldeído de 5”^acetiletilenocetal-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridina, e a esta solução acrescentam-se 0,090 mole de brometo de etilmagnésio em áter dimetílico e a solução é submetida a refluxo durante duas horas, apagada e a fa- 16 -

se orgânica lavada com água, seca (NÁ^SO^), evaporada e o resíduo dissolvido em 200 ml de áleool etílico 10% de paládio sobre carbono a 10% foi acrescentado e a mistura foi hidrogenada a 5θ°θ até que um equivalente de hidrogénio (* 1 hora) seja incorporado, A solução é filtrada, e o solvente é tratado com 150 ml de HC1 a 6N e aquecida até refluxo durante uma hora, A evaporação do solvente produz o composto desejado deji te exemplo.

EXEMPLO 20

I Carbo nitrilo de. 1.2-pihidro-5-/~*l-(metoxiimino)etil7-6-Metil-2-oxo-3-piridlna

Uma mistura de 5-acetil-6-metil-2-(lH)piridi^ nona (1,76 g, 0,010 mole), hidrocloreto de metoxiamina (θ,9θ g, 0,107 mole) e piridina (5,0 ml) foi aquecida e agitada em

' EtOH (15O ml) a refluxo. A mistura inicialmente heterogénea clareou a medida que tudo entrou em eqlução. Ao fim de duas horas, precipitou-se um sélido. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o sélido foi reco lhido por filtragem. A recristalização (EtOH) deu 0,70 g (39%) ponto de fusão 275-285°C.

EXEMPLO 21

Carbo nitrilo de l,2-Dihidro-5-/^r~l-(metoxiimino)pentjl7-é-metil-2-oxo-3-plridlna

Uma mistura de carbo nitrilo de 1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-(l-oxo-pentil)-3-piridina (0,70 g, 0,0032 mo le), hidrocloreto de jnetoxiamina (0,32 g, 0,0038 mole) e piri dina (2,0 ml) foi aquecida e agitada a refluxo, em EtOH (3θ ml), durante uma noite. Á solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada no evaporador giratório, 0 Te&í duo foi diluído com H^O e o sélido resultante foi recolhido por filtragem. À recristalização (MeOH-HgO) deu 0,3® g (48%), ponto de fusão 159-1Ó1.

- 17 -

pr-T55.839

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EXEMPLO 22

Carbo nltrilo de 1.2-Dlhidro-5-/~l-(metoxiimino)hexil7-6-metil-2-oxo-3-PÍridlna

Uma mistura de carbo nitrilo ds 1,2-dihidro-6-mstil-2-oxo-5“(l-oxohexil)-3-piridlna (0,32 g, 0,0038 mole) s piridina (2,0 ml) foi aquecida e agitada em refluxo durante a noite em Et OH (30,0 ml). A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente foi removido no evap<> rador giratório. 0 resíduo pastoso foi triturado com H^O, fll, trado e recristalizado (EtOH-HgO), dando 0,5 g (56$), ponto de fusão 159-l65°O. Mais uma recristalização deu a amostra ana lítiea com ponto de fueão de 17θ-171°θ·

EXEMPLO 23

6-Etil-5-/*"l-(metoxiimino)propil7-2-(lH) -piridinona

Uma mistura de 5-etil-5-(l-oxopropil)-2-(1H-piridinona (l,0 g, OmOO56 mole), hidrocloreto de metoxiamina (θ»53 St 0,0063 mole) e piridina (3,0 nl) foi aquecida e agitada a refluxo durante 48 horas em EtOH (30 ml). A mi stura de reacção foi deixada arrefecer ate à temperatura ambiente e concentrada num líquido viscoso no evaporador giratório a 60°C. O resíduo solidificou-se quando do arrefecimento. 0 sólido foi triturado com H^O (50 ml) e então recolhido por filtração para dar 0,91 g, ponto de fueão de 12O-125°C. Uma recristalisaçSo (EtOH-HgO) deu 0,55 g (47$), ponto de fueão de 129-131°C.

De maneira semelhante, ao substituir os reagentes dos Exemplos 20-23 pelas quantidades equivalentes da alcoxiamina apropriada e a 5-acil-l,2-6-(R^)-2-oxo-pirid±nona apropriada (particularmente as preparadas nos Exemplos 1-19, e ao seguir esseneialmente o procedimento dos Exemplos 20-23, pode-se produzir os éteres de alcoxiimino desejados da Fórmula I e, em particular, os seguintes compostos:

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-/~(l-(metoxiimino)etil7-6-etil- 18 55.839

Ref. 384174

-2-oxo-3-piridinaj

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-jf”l-(metexiimino)butil7-6-etil· -2-oxo-3-p±ridina}

Carbo nitrilo de 1,2-dihidro-5 -ri-< etoxiimino)pent±l7-6-etil-2-oxo-3-piridina,

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-Z""l-(metoxiimiao)hexil7-6-etil« -2-oxo-3-piridina;

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-^"l-(metoxiimino)etil7-6-metil· -2-oxo-3-piridlnaJ

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-/”l-(metoxiimino)propij^^r-6-metil-2-oxo-3-piridina|

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-Z”l-(**‘^toxiimino)butil7-6-metil-2-oxo-3-piridina.

bem como os homólogos etoxiimino, propoxiimino, butiroxiimino dos acima e análogos do ácido carboxílico de 3 posiçSes, éster alquílico do ácido earboxílico, oarhamato, amino,. hidrogé nio-3 e alquilo inferior-3 (isto é, ésteres etílicos de ácido carboxílico de 3-piridina, 3**piridinacarboxamiaae, 3-aminopiridinas, piridina e 3-alqhilopiridina) do precedente.

Os compostos da fórmula geral 1 podem eer ueados no tratamento das falhas cardíacas, que incluem síncope cardíaca congestiva, síncbpe cardíaca posterior, síncope .cardíaca anterior, síncope cardíaca ventricular esquerda',' ou eín oope cardíaca ventricular direita, ou no tratamento de qual-, quer outro estado que exija o fortalecimento da acção cardíaca através de um carteio tónico.

V *

A utilidade dos compostos da Fórmula 1 como cardiotónicos pode ser determinada, administrando-se o compos. to de ensaio (0,01-0,3 mg/kg) intravenosamente, intraperitoneamente, intraduodenalmente ou intragástricamente, num veícu lo, a um cão mestiço (qualquer sexo). Os cães de teste são anestesiados e preparados isolando-se uma determinada artéria (por exemplo, femoral ou carótida comum) e veia (por exemplo,

19 55.839

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femoral ou jugular externa) introduzindo cateteres de polistileno cheio» com Heparina-Na a 0,1% para registar a pressão san guinea arterial e administrar compostos, respectivamente. A caixa toráxica é aberta dividindo-se ao meio o externo ou por tuna incisão no quinto espaço intercostal esquerdo, e um berço pericárdieo á formado para sustentar o coração, Um medidor de tensão Valton-Brodie · suturado ao ventrículo direito ou esquerdo para acompanhar a força de contracção miocárdica. Uma sonda de fluxo electromagnética pode ser colocada ao redor da base da aorta ascendente para medir o rendimento cardíaco sem o fluxo sanguíneo das coronárias. A falha cardíaca s provocada ao administrar-se pentobarbital de sódio (20 a 40 mg/kg), seguido de uma infusão contínua de 1-2 mg/kg/min, de hidrocloreto de propanalol (4 mg/kg), seguido de uma infusão contínua de 0,l8 mg/kg/min. de qualquer um desses depressores cardíacos, a pressão do átrio direito aumenta espectacularmente e o rendimento cardíaco á gravemente deprimido. A inversão destes efeitos pelo composto de ensaio indica a actividade cardiotónica.

Os compostos podem ser administrados de várias maneiras para alcançar o efeito desejado. Os compostos po dem ser administrados, isoladamente ou sob a forma de preparados farmacêuticos, ao paciente a ser tratado, quer oral quer parenteralmente, ou seja, por via intravenosa ou intramuscular. A quantidade de composto administrado irá variar com o paciente, a gravidade da falha cardíaca e a modalidade da admi nistração.

Para administração por via oral ou parenteral, a quantidade de composto cardiotònicamente eficaz situa-se entre desde cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal do pacien te por dia atá cerca de 100 mg/kg de peso corporal do paciente por dia e, preferivelmente, de cerca de 0,01 mg/kg de peso cor poral do paciente por dia atá cerca de 50 mg/kg de peso corporal do paciente por dia.

Para dosagem oral, uma unidade de dosagem p£ de conter, por exemplo, de 0,1 a 750 mg do ingrediente activo,

- 20 -

preferivelmente cerca de 0,5 a. 5θθ mg do ingrediente activo. Para adainietraç&o parenteral, uma unidade de dosagem pode con ter, por exemplo, de 0,1 a 250 mg do ingrediente activo, prefe rlvelmente cerca de 0,5 a 100, A administração diária repetiti ▼a dos compostos pode ser desejada e irá variar com o estado do paciente e a modalidade de aplicação.

0 termo paciente, conforme é usado na presen te descrição, é considerado como significando animais de sangue quente, por exemplo, pássaros, tais como galinhas e perus, e mamíferos tais como primatas, seres humanos, carneiros, cava los, vacas e touros bovinos, porcos, cães, gatos, ratazanas e ratos.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preparados sólidos ou líquidos, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitária sólida podem ser uma cápsula, que pode ser do tipo comum de gelatina contendo, por exemplo, lubrificantes e enchimentos inertes, tais oomo lactose, sacarose e amido de milho. Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula geral 1 podem tomar a forma de comprimidos com bases convencionais, tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com aderentes, tais co mo acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes tais como amido de batata ou ácido algínico, e um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Para administração parenteral, os compostos

podem ser administrados como dosagens injectáveis de uma solu• *

ção ou suspensão do cbmposto num diluente fisiológicamente aceitável, com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril tal como água, álcoois, óleos e outros solventes orgânicos aceitáveis, com ou sem o acréscimo de um agente tenslo-activo e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, Ilus trativos de óleos que podem ser empregados nestas preparações são oe de petróleo, animais, vegetais, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. G£

- 21

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ralmente, água, soluçSo salina, dextrose aquosa e soluçães açucaradas aparentadas, etanol e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol ou 2-pirrolidona sSo os portadores líquidos preferidos, particularmente para soluçães injectáveis.

Os compostos podem ser administrados sob a forma de uma injecçSo de depósito ou preparado de implante que pode ser formulado de modo tal que permita uma libertação constante do ingrediente activo. 0 ingrediente activo pode eer comprimido em pastilhas ou pequenos cilindros e implantado sub-cutâneamente ou intramuscularmente como injecçBes de depósito ou implantes. Os implantes podem empregar materiais inertes tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintáticos, por exemplo, Silastic, uma borracha de silicone fabricada pela Dov-Corning Corporation.

Como sucede com muitas grandes categorias de compostos, certos membros sub-genericos e certos membros específicos da categoria sSo preferidos para a actividade farraacêu tica no tratamento de estados de doença do ser humano. Neste caso, os compostos preferidos da Fórmula I sSo aqueles em que

R_ á alquilo inferior. 0 substituinte R_o preferido á ciano, hi 5 -> ~

drogénio, alquilo inferior ou amino. 0 substituinte R^ preferi do é hidrogénio, os substituintes R^ preferidos são quer alqui

lo quer metilo e o R^ preferido á metilo ou etilo. Os compostos preferidos sSo aqueles onde R^ é hidrogénio ou ciano, R^ é hidrogénio, R^ é metilo ou etilo e R^ é qualquer radical de hi drocarbilo de cadeia recta, · R e metilo e etilo, sendo os compostos específicos mais preferidos»

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-/^_l-(metoxiimino)etil7-6-metil-2-oxo-3-piridina}

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-/~'l-(metoxiimino)propil7-6-metil-2-oxo-3-piridinaj

Carbo nitrilo de 1,2-dihidro-5-2T"l-(metoxiimino)butil7-6-metil -2-oxo-3-piridina;

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-/. l-(metoxiimino)pentil7-6-me_ 22 55.839

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rORTVGV

til-2-oxo-3-piridina$

Carbo ni trilo de l,2-dihidro-5-/~l-(®etoxiimino)hexil7-6-metil-2-oxo-3-pividinaj

Carbo ni trilo de l,2-dihidro-5-/""l-(®®t°^xiimino)h^eptanil7-6-metil-2-oxo-3-piridina}

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-2f”l-(metoxiimino)propil^-é-etil-2-oxo-3-piridina;

Carbo nitrilo de 1,2-dihidro-5-/”l-(»etoxiimino)butil7-6-etil-2-oxo-3-piridina;

| Carbo nitrilo de 1,2-dihidro-5-2T*^"(^me^^oxí^:*-^m^^no)P®ⁿ^^:*-27“^”®^i2

-2-oxo-3-piridina}

Carbo nitrilo de l,2-dihidro-5-/~l-(metoxiimino)hexil7-6-etil-2-oxo-3-piridina$

b

Carbo nitrilo de 1,2-dihidro-5-27"l“( me toxiimino )heptaniJL7-6-e-j til-2-oxo-3-piridina$

e oe análogos 3H (isto e, as l,2-dihidro-5-2C*l^-(^al^coxii®iⁿ°)~ -alquilT-6-alquil-2-(lH)-piridinonas) dos compostos específicos acima indicados.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em

® 3 de Novembro de 1983 sob o n#. 548.39θ.

-

Claims

REIVINDICAÇÕES1® - Processo para a preparação de um alcoxi -imino ótsr da fórmula (i)

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incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, nos quaist

^R1 * ^Cl-10^alqUil°»

R^ é H, alquilo inferior, -C«N, CONH^ e COOR em que R é

hidrogénio ou alquilo inferior,

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,

R^ é ^alquilo, fenilo, X-fenilo substituído, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo e OR em que R é hidrogénio ou alquilo inferior, e X é alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltlo inferior, alquilo sulfona inferior, alquilo sulfóxido inferior, halogéneo, nitro, alcanoilo inferior, alcoxi carbonilo, carboxi, ciano, NH^, CONH^, COOR em que R é hidrogénio ou alquilo inferior, amidino, imidazol-2-il, e CF^, e Rg é hidrogénio ou R^,

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 5-acil-2-(lH) piridinona da fórmula (ll)

H

com uma alcoxi-amina da fórmula R^ONH^ na presença de uma base .
2· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a alcoxi-amina se apresentar na forma de um sal de adição de ácido,
3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção ser efectuada com pi· ridina como base.
4* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser ciano.

24 -

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5* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio.
6* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser metilo.
7» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser metilo.
8* - Processo de acordo com a reivindicação 1, oaracterizado pelo facto de R^ ser etilo.
9* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser propilo.
10* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser butilo.
11» - Processo de acordo com a reivindicação

1. caracterizado pelo facto de R_ ser pentilo.

5
12» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser metilo.
13* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser etilo.

l4* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser H, R^ ser metilo, R^ ser metilo, e R^ ser metilo.
15» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo jfacto de R^ ser H, R^ ser metilo, R^ ser metilo e Rg ser etilo.
16* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser H, R^ ser metilo, R^ ser propilo e Rg ser metilo.
17* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser H, R^ ser metilo, R^

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eer propilo e R^ eer etilo.