DE3112251A1 - "diaminopyridine, welche als chemische zwischenprodukte und kardiotonika nuetzlich sind" - Google Patents

"diaminopyridine, welche als chemische zwischenprodukte und kardiotonika nuetzlich sind"

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DE3112251A1
DE3112251A1 DE19813112251 DE3112251A DE3112251A1 DE 3112251 A1 DE3112251 A1 DE 3112251A1 DE 19813112251 DE19813112251 DE 19813112251 DE 3112251 A DE3112251 A DE 3112251A DE 3112251 A1 DE3112251 A1 DE 3112251A1
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Chester Joseph Castleton N.Y. Opalka jun.
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Description

ι ι
2251
- 10 -
Case 3653D
STERLING DRUG INC., New York, V.St.A.
Diaminopyridine, welche als chemische Zwischenprodukte lind Kardiotonika nützlich sind
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Diaminopyridine, ihre Herstellung, ihre Salze, ihre Verwendung als Zwischenprodukte und die Verwendung einiger von ihnen als Kardiotonika.
Von Baldwin et al. [J.Med.Chem.20, 1189-1193 (1977)] sind die Reaktionen des Erhitzens eines Gemisches von 2,3-Diaminopyridin und Nicotinsäure oder eines Gemisches von 2,3-Diaminopyridin und Isonicotinsäure zur Herstellung von 2-(3-Pyridinyl)-1H-imidazo[4.5-b]pyridin bzw. 2-(4-Pyridinyl)-1H-imidazo[4.5-b]pyridin beschrieben und von beiden wird von Baldwin et al. berichtet, dsiß sie inaktiv sind, wenn sie als Inhibitoren für Xanthinoxidase geprüft wurden.
In der GB-PS 1 322 318 ist als Zwischenprodukt zur Herstellung von antibakteriell aktiven 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-OXO-7-PY-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und -estern
y κ 1
(worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl rait einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist) die folgende erläuternde Reaktionsfolge (Beispiele 1C bis 1G und 2C bis 2G) beschrieben: Die Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-6-(4- oder 3-pyridinyl)-nicotinonitril, seine Hydrolyse und Decarboxylierung zur Erzeugung von 6-(4- oder 3-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, dessen Chlorierung mit Phosphoroxychlorid zur Herstellung von 2-Chlor-6-(4- oder 3-pyridinyl)-pyridin, dessen Reaktion mit Hydrazin zur Herstellung von 2-Hydrazino-6-(4- oder 3-pyridinyl)-pyridin und die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raneynickel zur Herstellung von 2-Amino-6-(4- oder 3-pyridinyl)-pyridin, das auch als Zwischenprodukt für die Herstellung der genannten antibakteriell aktiven 1,8-Naphthyridine nützlich ist.
In der US-PS 3 838 156 sind als aufeinanderfolgende Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln 1,2-Dihydro-2-oxo-6-Q'''-nicotinsäuren, 2-Halo-6-Q'·'-nicotinsäuren und 2-RNH-O-Q'''-nicotinsäuren beschrieben, worin Q''' 4(oder 3)-Pyridinyl oder 4(oder 3)-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt, Halo Chlor oder Brom ist und R Niedrigalkyl bedeutet.
In der US-PS 4 072 746 ist die folgende Reaktionsfolge beschrieben: (a) Hydrolyse von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril zur Erzeugung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure, Decarboxylierung dieser Nicotinsäure zur Herstellung von 5-PY-2(iH)-pyridinon, Nitrierung entweder dieser Nicotinsäure oder des 2(1H)-Pyridinons zur Herstellung von 3-Nitro-5-PY-2(iH)-pyridinon und Reduktion der 3-Nitroverbindung zur Herstellung von 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon ; und (b) die Reaktion von 5-PY-2(iH)-pyridinon mit Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, zur Herstellung von 3-Halo-5-PY-2(1H)-pyridinon und Reaktion dieser Haloverbindung mit R^R2NH zur Herstellung von 3-R-]R2N-5-PY-2(1H)-pyridinon. Bei den
obigen beiden Reaktionsfolgen ist R1 Niedrigalkyl, R2 ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl und PY ist 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl oder 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten. Von den verschiedenen Verbindungen in diesen beiden Reaktionsfolgen hatten die 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinone, 3-R1R2N-5-PY-2(1H)-pyridinone, die 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-2(iH)-nicotinonitrile und die 5-PY-2(1H)-pyridinone kardiοtonische Aktivität; alle anderen waren Zwischenprodukte, wie die 1 ^-Dihydro^-oxo-S-PY-2(1H)-nicotinonitrile und 5-PY-2(iH)-pyridinone.
Die Erfindung betrifft 2-R3RN^-R1 R'N-5-PY-6-Q-pyridine der Formel I
NR1R1
(D
oder ein Säureadditionssalz davon, worin Q, R und R1 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten, R1 und R, sind jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den verbindenden Bindungen und NB ist Di- (niedrz.galkyl) -amino oder 4-Morpholinyl. Einige der Verbindungen der Formel I sind als kardiotonische Mittel nützlich, wie weiter unten gezeigt ist, und alle Verbindungen der Formel I, worin R und R' Wasserstoff sind, sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von 1- oder 3-subst.-1,3-Dihydro-5-Q-6-PY-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-oflßn oder -2-thionen, wie dies in der Patentanmeldung P der gleichen Anmelderin vom 24. März 1981
betreffend llImidazo£4.5-bJpyridin-Jter/Va.ig f welche als Kardiotonika nützlich sind, und ihre Herstellung"
O 1
Case 3662-94, beschrieben ist,und sie sind auch Zwischenprodukte (wenn weiterhin wenigstens einer der Reste R1 und R, Wasserstoff ist) zur Herstellung von 1- oder 3-subst.-5-Q-6-PY-3H(oder 1H)-imidazo[4.5-b]pyridinen, wie dies in der Patentanmeldung P der gleichen
Anmelderin vom gleichen Tag, betreffend "imidazopyridine"
Case 3692A, beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I sind solche, worin Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, PY ist 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, R und R1 sind jeweils Wasserstoff, wenn einer der Reste R1 oder R, Wasserstoff ist und das andere R1 oder R-, ist Methyl, Äthyl oaer 2-Hydroxyäthyl, oder als Kardiotonika, R1 und R1 sind jeweils Wasserstoff, wenn R, Methyl oder Äthyl ist und R ist Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
Man kann eine Verbindung der obigen Formel I durch ein Verfahren herstellen, das umfaßt:
(a) Reduktion einer entsprechenden 3-Nitroverbindung der Formel V (weiter unten) zur Herstellung einer Verbindung, worin R1 und R1 jeweils nur Wasserstoff sind, oder
(b) Reaktion einer entsprechenden 3-Haloverbindung der Formel IX (weiter unten angegeben) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R1R'NH, worin 3-Halo Brom, Chlor oder Jod bedeutet, und gewünschtenfalls Überführung einer erhaltenen freien Base in ein Säureadditionssalz.
Das Gesamtverfahren gemäß obigem Abschnitt (a) umfaßt die Reaktion eines 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinons (II) mit einem geeigneten anorganischen Halogenierungsmittel zur Erzeugung eines 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridins (III), Reaktion der 2-Haloverbindung (III) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R3RNH (IV) zur Herstellung von 2-R3RN-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin (V) und Reduktion der 3-Nitroverbindung (V) zur Herstellung von 3-Amino-2-R,RH-5-PY-6-Q-pyridin,
Γ- I O I
-14 -
wobei PY, Q, R und R, die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Halo Brom oder Chlor ist. Die Erfindung umfaßt das obige Verfahren sowie die obigen. Einzelstufen, d.h. II —* III, III —» V und V —» I, und Zwei-Stufen-Kombinationen davon, d.h. II —^ III —^ V und III —»V —» I.
Das Gesamtverfahren gemäß dem obigen Abschnitt (b) umfaßt die Stufen der Reaktion 5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinon (VI) mit einem geeigneten anorganischen Halogenierungsmittel zur Herstellung von 2-Halo-5-PY-6-Q-pyridin (VII), Reaktion der 2-Haloverbindung (VII) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R3RNH zur Herstellung von 2-(R3RN)-5-PY-6-Q-pyridin (VIII), Reaktion des letzteren (VIII) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zur Herstellung von 2-(R3RN)-3-halo-5-PY-6-Q-pyridin (IX) und Reaktion der 3-Haloverbindung (IX) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R1R1NH zur Herstellung von 2-(R3RN)-3-(R1R1N)-5-PY-e-Q-pyridin, worin PY, Q, R, R', R1 und R3 die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, 2-Halo Brom oder Chlor ist und 3-Halo Brom, Chlor oder Jod ist.
Die Erfindung umfaßt das obige Verfahren sowie die
obigen Einzelstufen, d.h. VI —^VII, VII —^VIII, VIII >
IX und IX —£ I, die Zwei-Stufen-Kombinationen davon, d.h.
VI —> VII —*· VIII, VII —> VIII —7> IX und VIII —*-
IX —^ I, und die Drei-Stufen-Kombinationen, d.h. VI —7-
VII —» VIII -^· IX und VII —*» VIII —> IX —» I.
Die Erfindung betrifft auch die oben erwähnten 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine (III), 2-(R3RN)^-nitro^ pyridine (V), 2-Halo-5-PY-6-Q-pyridine (VII), 2-(3 6-Q-pyridine (VIII) und 2-(R3RN)-3-halo-5-PY-6-Q-pyridine (IX) oder Säureadditionssalze davon mit den Formeln
halo
viii IX
wobei PY, Q und R^ die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, Halo in VII Chlor oder Brom und Halo in IX Brom, Chlor oder Jod ±t,t und R ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl. Die Ausführungsforraen von III, V, VII, VIII und IX sind alle, wie oben erwähnt, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich. Die Ausführungsformen von VIII, worin R und R, jeweils Wasserstoff oder Methyl sind, sind nützlich als kardiotonische Mittel.
Als kardiotonische Mittel zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität sind die kardiotonischen 2-NRR-3-NRlR'-5-PY-6-Q-pyridine (IA) oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon nützlich, wobei PY und Q die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und NRR und NR1R1 jeweils Amino, Niedrigalkylamino oder Di-(niedrigalkyl)-amino sind. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, NR1R1 Amino und NRR Amino, Methylamine, Äthylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino ist.
Weiterhin sind als kardiotonische Mittel das kardiotonische 2-Amino(oder Monomethylamino oder Dimethylamine)-5-PY-6-Q-pyridin (VIII A) oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon'aktiv, worin Q Wasserstoff oder Niedrig-
alkyl und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R, R1, R1, R, oder Q oder als Substituent für PY in Formel I, III, V, VII, VIII oder IX, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergl..
Beispiele für PY in Formel I, III, V, VII, VIII oder IX, worin PY 4-, 3- oder 2-Pyrilinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist, sind die folgenden: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Met!iyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dergl..
Der Ausdruck "Niedrighydroxyalkyl", wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R1 oder R, in Formel I, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können und wenigstens 2 Kohlenstoffatome davon trennen Hydroxy und das 2- oder 3-Amino-Stickstoffatom, das an den Pyridinring gebunden ist, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl und dergl..
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■ . O i ι _ ζ. J I
Der Ausdruck "Niedrigalkoxyalkyl11, wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R1 oder R, in Formel I, bedeutet Alkoxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, und wenigstens 2 Kohlenstoffatome davon trennen das Sauerstoffatom des Alkoxyalkyls und das 2- oder 3-Amino-Stickstoffatom, welches an den Pyridinring gebunden ist, beispielsweise 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Methoxybutyl, 4-Äthoxybutyl, 3-Äthoxypropyl, 3-n-Propoxypropyl und dergl..
Der Ausdruck "Niedrigalkylen" für den Rest Y als Teil von R^ oder R, bedeutet Niedrigalkylenreste mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen zwischen denverknipfenden Bindungen und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise -CH2CH2-, -CH2CH(CH3), -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3), -CHCHCH2CH3, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CHg)5-, -(CHg)6-, -CH(C2H5)CH(CH3) und dergl.,
Die Verbindungen der Formel IA oder VIIIA sind beide nützlich in Form der freien Base und in Form der Säureadditionssalze und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigereForm der Anwendung; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform zwangsläufig auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base (IA oder VIIIA) innewohnen, durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, vermieden werden.
Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base oder das Hydrochloridsalz zu verwenden; jedoch sind pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung solche, welche von anderen Mineralsäuren, wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfamidsäure, stammen und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dergl., welche das Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw, Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (I, IA, III, V, VII', VIII, VIIIA oder IX) werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder in anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolierung des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
Obzwar pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen der Formeln I, IA, III, V, VII, VIII, VIIIA und IX bevorzugt sind, fallen alle Säureadditionssalze in den Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen der freien Basenform, selbst wenn das betreffende Salz als solches als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise, wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Io:ienaustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstruktur der Verbindungen der Formeln I, IA, III, V, VII, VIII, VIIIA und IX wurde auf Basis der Überprüfung der Infrarot-, NMR- und Massenspektren und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyee zugeordnet.
Die Art und Weise der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird nun im allgemeinen beschrieben, so daß der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie danach arbeiten kann.
Die Reaktion eines 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinons oder eines 5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinons mit einem anorganischen Halogenierungsmittel zur Herstellung von 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin (III) oder 2-Halo-5-PY-6-Q-pyridin (VII) wird vorzugsweise durchgeführt, indem das 2(1H)-Pyridinon mit überschüssigem Phosphoroxychlorid, das eine katalytische Menge Dimethylformamid enthält, zum Rückfluß erhitzt wird, so daß die 2-Chlorverbindung erhalten wird. Andere geeignete anorganische Halogenierungsmittel umfassen PCI·*, POBr^, PBr^, PCIc, Diphenylphosphordichlorid und dergl.. Die Reaktion ist im folgenden in den Beispielen A-1 bis A-17 und B-1 bis B-17 erläutert.
Die Reaktion der 2-Haloverbindung (III oder VII) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R^RNH zur Erzielung von V bzw. VIII wird durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter Druck unter Verwendung von Ammoniak oder einer Quölle dafür und Monomethylamin und bei atmosphärischem Druck unter Verwendung der anderen höheren, primären Amine, R,NH2, oder sekundären Amine R^RNH. Die Reaktion von III oder VII mit Hydrazin wird ähnlich durchgeführt zur Erzielung der entsprechenden 2-Hydrazinoderivate, welche durch Reduktion leicht in die entsprechenden 2-Amine überführt werden können. Diese
Reaktion ist weiter unten in den Beispielen C-1 Ms C-29 und D-1 bis D-9 näher erläutert.
Die Reaktion von V zur Erzielung von I, worin R^ Wasserstoff ist, wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung von V unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise 10% Palladium-auf-Kohle, Raneynickel und dergl., durchgeführt. Diese Reaktion ist weiter unten in den Beispielen F-1 bis F-30 näher erläutert.
Die Reaktion von VIII mit einem Halogenierungsmittel zur Herstellung der entsprechenden 3-Haloverbindung (IX) wird vorzugsweise unter Verwendung von Bromid zur Erzielung der 3-Bromverbindung, von Chlor zur Erzielung der 3-Chlorverbindung oder von Jod zur Erzielung der 3-Jodverbindung durchgeführt. Gegebenenfalls kana die 3-Chlorverbindung (IX) in zwei Stufen erhalten werden, indem zuerst 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinon mit Phenylpiiosphonsäuredichlorid zur Erzielung von 2,3-Dichlor-5-PY-6-Q-pyridin umgesetzt wird und dann das letztere an dem reaktionsfähigeren 2-Chlor mit R,RH2 zur Erzielung von IX selektiv umgesetzt wird. Alternativ kann die Herstellung von 2,3-Dichlor-5-PY-6-Q-pyridin durchgeführt werden, indem 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinon mit Phosphoroxychlorid in einem Autoklaven erhitzt wird. Diese Reaktion ist weiter unten in den Beispielen E-1 bis E-3 näher erläutert.
Die Reaktion von IX mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R^jR1NH zur Erzielung von I wird durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer erhitzt werden, wie dies oben für die Umwandlung von III zu V oder VII zu VIII beschrieben ist. Diese Reaktion ist weiter unten in den Beispielen F-31 bis F-41 näher erläutert.
Die Herstellung der bekannt an 1 ^-Dihydro^-oxo^-PY-nicotinsäuren durch Hydrolyse des antsprechenden 1,2-Dihydro-2-
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oxo-5-PY-nicotinonitrils ist in der US-PS 4 004 012 beschrieben.
Die Hydrolyse des 1,2-0ihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrils zur Herstellung von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinsäure wird zweckmäßig durch Erhitzen des Nitrils auf einem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, beispielsweise 50%iger Schwefelsäure, durchgeführt .
Die Herstellung der Zwischenprodukte 1 ^- 6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrile erfolgt durch das Verfahren, welches in den folgenden drei Abschnitten beschrieben ist; dieser Gegenstand ist in der Patentanmeldung der gleichen Anmelderin P 30 44 568.2 vom 26. November 1980 beschrieben (es ist auch die Hydrolyse des Nitrils, welche im vorhergehenden Abschnitt beschrieben ist, näher erläutert)
Die Herstellung von 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrigalkyl-keton durch Reaktion von PY-methyl-niedrigalkyl-keton mit Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal wird durchgeführt, indem die Reaktanten in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels vermischt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, d.h. etwa 20 bis 25°C, durchgeführt oder durch Erwärmen der Reaktanten bis zu etwa 100°C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid, wegen der Methode, welche zur Herstellung des PY-methyl-niedrigalkyl-ketons verwendet wird, wie dies unten in Beispiel C-1 angegeben ist. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl.. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses von Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal.
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Die als Zwischenprodukte auftretenden PY-methyl-niedrigalkylketone sind allgemein bekannte Verbindungen, welche durch bekannte Methoden hergestellt werden [z.B. wie angegeben in Rec.trav.chim 72, 522 (1953); US-PS 3 133 077; Bull.Soc. Chim.France 1968, 4132; Chem.Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120,40^a (1974); J.Org.Chem. ^g, 3834 (1974); Chem.Abstrs. 8£, 6594q (1977); J.Org.Chem. 43, 2286 (1978).
Die Reaktion des 1-PY-2-(dimethylamine)-äthenyl-niedrigalkylketons mit a-Cyanoacetamid zur Erzeugung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitril wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erhitzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig durchgeführt unter Verwendung eines Alkali-niedrigalkylats, vorzugsweise Natriummethylat oder -äthylat, in Dimethylformamid. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird die Reaktion in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt. Alternativ kann auch Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natriumäthylat als Lösungsmittel bzw. basisches Kondensationsmittel verwendet werden; jedoch ist dann eine längere Erhitzungszeit erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdxisopropylamid und dergl. in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl..
Die Herstellung der Zwischenprodukte 6-(Niedrigalkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinone wird analog dem in Beispiel C-1 der US-PS 4 072 746 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure eine mol-äquivalente Menge der entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinsäure verwendet wird, um anstelle von 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-
pyridinon das entsprechende 6-(Niedrigalkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyr\Ldinon herzustellen.
Die Herstellung der Zwischenprodukte 6-(Niedrigalkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone wird nach dem alternativen Verfahren durchgeführt, das in Zeile 59, Spalte 15, bis Zeile 2, Spalte 16, in Beispiel C-1 der US-PS 4 072 746 beschrieben ist, wobei anstelle vor. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril eine mo3-äquivalente Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrils verwendet wird, so daß anstelle von 5-(4-Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon das entsprechende 6-(Niedrigalkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon hergestellt wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
A. 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine
A-1. 2-Halo-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyrid.in alternativ als 6-Chlor-5-nitro-[3,4f-bipyridin] bezeichnet.
Eine Mischung, welche 108,5 g 3-Nitro-5-C4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, 1250 ml Phosphoroxychlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurde 2 h lang zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und das verbleibende Material wurde in Eis und Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und 1 h lang gerührt. Der feste Stoff wurde gesammelt und getrocknet und ergab 102 g 2-Halo-3-nitro-5-(4-pyridiny1)-pyridin.
Wenn man analog dem Verfahren des Beispiels A-1 arbeitet, jedoch anstelle von 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 3-Nitro-5-PY-6-Q-
... : .: J ι ι ._ <ι O 1
2(iH)-pyridinons verwendet, so können die entsprechenden 2-Chlor-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine der Beispiele A-2 bis A-16 erhalten werden.
A-2. 2-Chlor-3-nitro-5-(3-pyridinyl)-pyridin.
A-3. 2-Chlor-3-nitro-5-(2-raethyl-3-pyridinyl)-pyridin.
A-4. 2-Chlor-3-nitro-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-pyridin.
A-5. 2-Chlor-3-nitro-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-pyridin.
A-6. 2-Chlor-6-methyl-3-nitro-5- (4-pyridinyl)-pyridin.
A-7. 2-Chlor-6-äthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-8. 2-Chlor-6-methyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)-pyridin.
A-9. 2-Chlor-3-nitro-6-rJ.-propyl-5- (4-pyridinyl) -pyridin.
A-10. 2-Chlor-3-nitro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin,
A-11. ö-n-Butyl^-chlor^-nitro-S- (4-pyridinyl) -pyridin.
A-12. 2-Chlor-6-isobutyl~3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-13. 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-
pyridin.
A-14. 2-Chlor-3-nitro-5-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
A-15. 2-Chlor-6-äthyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-
pyridin.
Ä-16. 2-Chlor-6-äthyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)-pyridin.
Wenn man analog dem Verfahren des Beispiels A-1 arbeitet, jedoch anstelle von Phosphoroxychlorid eine mo!-äquivalente Menge von Phosphoroxybromid oder Phosphortribromid verwendet, so kann die Verbindung des Beispiels A-17 erhalten werden.
A-17. 2-Brom-3-nitro-5-(z)-pyridinyl) -pyridin.
B. 2-Halo-5-PY-6-Q-pvridine
B-1. 2-Chlor-5-(4-pyridiryl)-pyridin alternativ als 6-Chlor-[3,4'-bipyridin] bezeichnet. Eine Mischung, welche 105 g 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 1 1 Phosphoroxychlorid enthielt, wurde auf einem Dampfband während 2 h erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das überschüssige Phosphoroxychlorid
.."-..· O ι ι _ ί_ O I
wurde im Vakuum abdestilliert und das verbleibende Material in Eis gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ammoniumhydroxid schwach basisch gemacht. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70° C getrocknet und ergab 1C8 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
Yfenn man analog dem obigen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Phosphoroxychlorid eine mol-äquivalente Menge von Phosphoroxybromid cder Phosphortribromid verwendet, so kann die entsprechende Verbindung des Beispiels B-2 erhalten werden.
B-2. 2-Brom-5-(4-p> ridinyl)-pyridin.
Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 5-(4-Pyridinyl)-2(iH)pyridinon eine moläquivalente Men je des entsprechenden 5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinons verwendet, so iönnen die entsprechenden 2-Chlor-5-PY-6-Q-pyridine der Beispiele B-3 bis B-17 erhalten werden.
B-3. 2-Chlor-5-(3-pyridinyl)pyridin.
B-4. 2-Chlor-5- (2-meth.7l-3-pyridiny 1) pyridin.
B-5. 2-Chlor-5- (5-meth;/l-3-pyridinyl) pyridin.
B-6. 2-Chlor-5-<3-äthyL-4-pyridinyl)pyridin.
B-7. 2-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-8. 2-Chlor-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-9. 2-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-10. 2-Chlor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-11. 2-ChIOr-S-IsOPrOpZl-S- (4-pyridinyl)pyridin.
B-12. 6-n-Butyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-I3. 2-Chlor-6-isobuty1-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-14. 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylpyridin.
B-15. 2-Chlor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridin.
B-16. 2-Chlor-6-äthyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)pyridin.
B-17. 2-Chlor-6-äthy1-5-(3-pyridinyl)pyridin.
3112211
C. 3-Nitro-5-PY-6-Q-pyridin-2-amine
C-1. 3-Nitro-5-( pyridinyl)-pyridin-2-amin alternativ als 5-Nitro-[3,4'-bipyridin]-6-amin "bezeichnet. Eine Mischung, welche 27 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridiny])-pyridin und 600 ml Ammoniumhydrc-xid enthielt, wurde bei 1000C und 150 p.s.i. Druck (10,5 kg/cm2 ) während 8 h behandelt. Der feste Stoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 700C getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt und gekühlt. Der abgeschiedene, feste Stoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 700C getrocknet. Die Peststoffe wurden vereinigt, zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert,, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet und ergaben 15 g 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-anin, Fp. 247 bis 2490C (Zers.).
Gegebenenfalls kann das entsprechende 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-hydrazin wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung, welche 10 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 50 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Äthanol enthielt, wurde 1 h lang zum Rückfluß erhitzt und das Äthanol und überschüssiges Hydrazinhydrat im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Isopropylalkohol wieder ausgefällt, gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet und ergab 7 g 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-hydrazin.
C-2. N-Methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin alternativ als N-Methyl-5-ni.tro-[3,4'-bipyridin]-6-amin bezeichnet.
Eine Mischung, welche 47 g .^-Chlor^-nitro-S-(4-pyridinyl)-pyridin, 300 ml 4O?6iges wäßriges Methylamin und 300 ml Äthanol enthielt, wurde 6 h lang bei 1000C im Autoklaven behandelt. Der feste Stoff tfurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt und dann gekühlt. Es wurden etwa 2 g eines dunklen festen Stoffs
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abfiltriert und das FiLtrat im Vakuum zur Trockene erhitzt. Der Rückstand wurde in etwa 250 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert. Die Chlorofo::rnextrakte wurden vereinigt, mit Wasser rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft und ergab ein dunkles Öl, 18,5 g N-Methyl-3-nitr<j-5-(4-pyridinyl)-2-pyridin-2-amin.
C-3. N-Äthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin alternativ als N-Äthyl~5-nitro-[3>4'-bipyridin]-6-amin bezeichnet.
Eine Mischung, welche .°-3,56 g 2~Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 20,5 ml 70%igos wäßriges Äthylamin und 1 1 95%iges Äthanol enthielt, wurdo unter Rühren auf einem Dampfbad während über 16 h erhitzt und dann im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels und überschüssigen, wäßrigen Äthylamins eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristal^isiert (Endvolumen 200 nl)/ in einem Vakuumofen bei 600C während 16 h getrocknet und ergab 16,27 g N-Äthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-;:-amin, Fp. 129 bis 1320C.
C-4. N-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin
alternativ als N-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-[3,4*-bipyridin]-6-amin bezeichnet.
Eine Mischung, die 23,56 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 63,0 ml 2-Aminoäthanol und 1000 ml Äthanol enthielt, wurde unter Rühren über· 16 h zum Rückfluß erhitzt und das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens im Vakuum eingeengt. Der abgeschiedene feste Stoff wurde gesammelt und ergab 13 g eines orange-braunen festen Stoffes; das Filtrat wurde im Vakuum auf v/eniger eis 200 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde gesammelt und ergab weitere 7 g eines braunen Feststoffes, der aus Iso-
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propylalkohol umkristallisiert wurde und orange-braune Prismen ergab. Dieses orange-braune Material wurde mit den obigen 13 g orange-braunem Feststoff vereinigt und das vereinigte Material wurde aus Isopropylalkohol (600 ml Endvolumen) umkristallisiert und ergab als orange-braunen festen Stoff 12,42 g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, Fp. 188 bis 1900C, nach Sintern bei etwa 1800C. Das Einengen des Filtrats auf etwa 250 ml ergab zusätzlichen orange-braunen Feststoff, der gesammelt und getrocknet wurde und bei 183 bis 1860C schmolz.
C-5. N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin
alternativ als N-(3-Dimethylaminoäthyl)-5-nitro-[3,4f-bipyridin]-6-amin bezeichnet.
Eine Mischung, die 11,77 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 8,6 ml 2-Dimethylaminoäthylamin und 500 ml Äthanol enthielt, wurde unter Rühren über 22 h zum Rückfluß erhitzt, die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde aus 1000 ml Cyclohexen umkristallisiert und ergab etwas unlösliches, braunes Öl, 5,6 gelben Feststoff N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, Fp. 110 bis 112°C, und aus dem Filtrat weitere 1,2 g gelbes, festes Produkt, Fp. 110 bis 1120C, das bei 107°C sinterte. Das unlösliche, braune Öl wurde in Methanol aufgenommen und mehrmals mit Cyclohexan eingeengt; das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat auf weniger als 300 ml eingeengt. Etwas unlösliche, braune, gummiartige Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat ergab beim Kühlen weitere 2,14 g des gelben, festen Froduktes, Fp.109 bis 111°C.
C-6. N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin
alternativ als N-(2-Diä-chylarainoäthyl)-5-nitro-[3,4l-bipyridin]-6-amin bezeichnet.
Eine Mischung, welche 4r/,13 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 70,8 ml 2-Diäthylaminoäthylamin und 1,4 1 Äthanol enthielt, wurde unter Rühren während über 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die äthanolische Lösung des Reaktionsgemisches wurde durch Diatomeenerde filtriert (kein unlösliches Material) und das Filtrat wurde m;,t 2 1 Wasser verdünnt und die entstandene, wäßrige Mische mg stark gekühlt. Der ausgefällte, gelb-orange, feste Stof;. wurde gesammelt und im Vakuum bei 900C während über 1G h getrocknet und ergab 43,2 g orange-gelben, festen Stoff N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, Fp. 100,5 bis 102°C, nach Sintern bei 1000C. Weitere 1,75 g gelb-oranges, festes Produkt, Fp. 100 bis 1010C, nach Sintern bei 990C, wurden α us dem Filtrat erhalten.
C-7. N-(3-Dimethylaminopropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin
Eine Mischung, enthaltend 47,13 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 63,6 ml 3-Dimethylaminopropylamin und 700 ml Äthanol,wurde unter Rühren während über 5 h zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt und die entstandene, eingeengte Lösung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt. Der abgeschiedene feste Stoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 900C während über 60 h getrocknet und ergab 49,4 g eines orange-braunen Feststoffs, Fp. 94 bis 96°C, nach Sintern bei etwa 800C. Der feste Stoff wurde in etwa 250 ml Methanol gelöst und die heiße Lösung mit Wasser verdünnt und gekühlt. Der abgeschiedene gelbe, feste Stoff wurde während über 48 h an der Luft getrocknet und ergab 45,5 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-arain, Fp. 95,6°C, nach Erweichung bei 90°C und Sintern bei 94°C.
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C-8. NtN-Dimethyl~5-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin
Eine Mischung, die 25,92 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 62 g 40%iges wäßriges Dimethylamin und 600 ml 95^iges Äthanol enthielt, wurde bei 1000C über 8 h lang im Autoklaven behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der verbleibende, gelbe, feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol (300 ml)-Wasser umkristallisiert und ergab nach dem Trocknen bei 900C im Vakuum über Kaliumhydroxid während 16 h 24,45 g N,N-Dimethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, 7p. 135 bis 137°C.
C-9. N-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin
Eine Mischung, die 30,48 g 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 33,7 g 97%iges 2-(4-Morpholinyl)-äthylamin und 450 ml Äthanol enthielt, wurde unter Rühren während über 5 h zum Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen. Das abgeschiedene Produkt wurde gesammelt und im Vakuum über 4 h bei 900C getrocknet und ergab 36,0 g N-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, Fp. 140 bis 141°C, nach Sintern bei 1390C Weitere 3,73 g Produkt, Fp. 134 bis 136°C, nach Sintern bei 133°C, wurden durch Einengen des F.lltrats auf ein Volumen von etwa 100 ml, Zusatz von Wasser, Filtrieren des Niederschlags und Trocknen, wie oben, erhalten.
Wenn man analog dem in Beispiel C-1 oder C-3 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2-Chlor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin und Aiamoniumhydroxid oder Äthylamin entsprechende mol-äquivalenbe Menge des geeigneten 3-Nitro-5-PY-6-Q-pyridins und Ammoni'.umhydroxid, R-,NIL, oder RRNH verwendet, so können die 3-Nit3-*o-5-PY-6-Q-pyridin-2-amine der Beispiele C-10 bis C-29 erhalten werden.
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C-10. N-n-Propyl^-nitro-S-(3-pyridinyl)-pyridin-2-amin.
C-11. N-Isopropyl~3-nitro-5- (2-methyl-5-P3rridinyl) pyridin-2-amin.
C-12. N-n-Butyl-3-nitro-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-pyridin-2-amin.
C-13. N-n-Amyl-3-ni-;ro.-5-(4-pyridinyl) -pyridin-2-amin.
C-14. N-n-Hexyl-3-n:.tro-5-(3-pyridinyl) -pyridin-2-amin.
C-15. N-Äthyl-5-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin .
C-16. N,N-Diäthyl-6~äthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin.
C-17. N, N-Dimethyl-e-methyl^-nitro-S-· (3-pyridinyl) pyridin-2-amin.
C-18. S-Nitro-S-n-propyl-S-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-19. 3-Nitro-6-isopropy1-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-20. e-n-Butyl-S-nitro-S-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-21. 6-Isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-22. 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylpyridin-2-amin.
C-23. 3-Nitro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-24. N-(2-Äthoxyäthyl)-6-äthyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin-2-amin.
C-25. N-(2-Methoxyäthyl)-ö-äthyl-S-nitro-S-(3-pyridinyl)-pyridin-2-amin.
C-26. N-(3-Methoxypropyl)-3-nitro-S-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-27. N-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-S-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin.
C-28. N-(3-Hydroxypropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
C-29. Nf-(2r3-Dihydroxypropyl)-3-nitro-5- (4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
D. 5-PY-6-Q-pyridin-2-amine
D-1. 5- (4-Pyridinyl) -pyr idin-2,-amin alternativ als [3»4'-Bipyridin]-6-amin bezeichnet. Eine Mischung, welche 48 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-pyridin und 700 ml Ammoniurahydroxid enthielt, wurde in einem Autoklaven auf 1500C und bei 200 p.s.i. (14 kg/cm2) während 16 h erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum destilliert, um überschüssiges Ammoniumhydroxid zu entfernen und der verbleibende Rückstand wurde mit dem obigen festen Stoff vereinigt und das vereinigte Material wurde aus Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 70eC getrocknet und ergab 29 g 5-(4-Pyridinyl)pyridin-2-amin, F= 192 - 1950C.
D-2. N-Methyl-5-(4-pyridinyi;pyridin-2—amin
Eine Mischung, welche 52 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)pyridin und 250 ml 40-%iges wäßriges Methylamin enthielt, wurde in einem Autoklaven bei 15O0C und 300 p.s.i. ( 21 kg/cm2) während 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem Wasser und Methylamin destilliert und der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen un<j getrocknet und dann aus Acetonitril umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei VO^C getrocknet und ergab 25 g N-Methyl-5-(4-pyridinyl)pyrLdin-2-amin, F = 152 - 1540C.
D-3. N ,N-Dimethy 1-5- (4-pyr.Ldiny 1) pyridin-2-amin
Eine Mischung, welche 25 g 2-Chlor-5-(4—pyridinyl)pyridin und 110 ml 40 %-iges wäßriges Dimethylamin enthielt, wurde
2 in einem Autoklaven bei 1500C und 100 p.s.i, (7 kg/cm )
während 15 Stunden im Autoklaven behandelt. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus 50-%igem wäßrigen Äthanol umkristallisiert, im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab N,N-Dimethyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, F = 176 - 1780C
Wenn man analog dem in Beispiel D-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Methylamin eine moläquivalente Menge von R3NH3 verwendet, so können die N-R3-5(4-pyridinyl)pyridin-2-amine der Beispiele D-4 bis D-9 erhalten werden:
D-4. N-Äthyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
D-5. N-(n-Propyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
D-6. N-(Isobutyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
D-7. N-(2-Methoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
D-8. N-(2-Hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin.
D-9. N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin.
Έ. 3-HALO-5-Py-6-Q-PYRIDIN-2-Amine
E-1. 3-Brom-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, auch als 5-BrOm-/^, 4-bipyridin/-6-amin bezeichnet. Eine Lösung, welche 17 g 5-(4-Pyridinyl)pyridin-2-amin in 200 ml Essigsäure,welche auf 700C erwärmt war, enthielt, wurde tropfenweise mit 17,6 g Brom behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 70 bis 75°C erwärmt während 30 Minuten, abkühlen gelassen und dann mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit 2N-wäßriger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser . gewaschen und getrocknet und dann aus Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab 14,5 g 3-Brom-5-(4-pyridinyDpyridin—2-amin, F = 1970C. Eine Probe für die Analyse wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, das zweite Mal unter Verwendung
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von Entfärbungskohle, und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab 8 g Produkt, F = 198-1990C.
E-2. N-Methyl-3-brom-S-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, Zu einer Lösung, welche 9,3 g N-Methyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin in 100 ml Essigsäure von Raumtemperatur enthielt, wurden tropfenweise unter Rühren 8,8 g Brom zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Ammoniumhydroxid unter Rühren basisch gemacht. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde aus Acetonitril unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab 8 g N-Methyl-3-brom-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin, P= 165 - 1670C
E-3. 3-Chlor-5- (4-pyridinvl)pvricin-2-atnin. Eine Mischung, welche 22 g 3-Chlor-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin, 300 ml Dimethylformamid und 2 g Raneynickel enthielt, wurde in einer Parr-Apparatur mit Wasserstoff unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung während drei Stunden geschüttelt. Wenn durch dünnschichtchromatographische Analyse die Anwesenheit von Ausgangsmaterial angezeigt wurde, wurden weitere 2 g Raneynickel zugesetzt und die Hydrierung während vier Stunden bei 450C fortgesetzt. DaS Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand wurde einmal aus Methanol und ein zweites Mal aus Äthanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert. Der feste Stoff wurde in 6N-Chlorwasserstoff gelöst und Isopropylalkohol wurde; zugesetzt. Die Mischung wurde gekühlt und das abgeschiedene Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Isopropylalkohol und Äthejr gewaschen und im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab 2,5 g 3-Chlor-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-amin-dihydrochlorid-monohydrat, F = 283 - 286°C.
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Das obige Zwischenprodukt 3-Chlor-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin wurde in zwei Stufen wie folgt hergestellt: Eine Mischung, welche 31 g 3-Nitro—5-(4-pyridinyl)-2(iH)-2-pyridinon und 150 ml Phenylphosphondichlorid enthielt, wurde auf einem ölbad bei 210 bis 22O0C für zwei Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis und Wasser gegossen und die wäßrige Mischung wurde mit Ammoniumhydroxid unter Rühren basisch gemacht. Das abgeschiedene Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert und getrocknet und ergab 17 g 2,3-Dichlor—5- (4-pyridinyl)pyridin, F = 274 - 2750C (Zers.).Eine Mischung, welche 9 g 2,3-Dichlor-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 50 ml 100 %-iges Hydrazinhydrat und 50 ml Äthanol enthielt, wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das abgeschiedene Hydrazinhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt und ergab 7 g 3-Chlor-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazin in Form der freien Base. Diese freie Base wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und dann in 6N-Chlorwasserstoff gelöst und die Lösung mit Isopropylalkohol behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dcis abgeschiedene Produkt wurde gesammelt/ mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab 5 g 3-ChlPr-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-hydrazindihydrochlorid, F = 298 - 3000C (Zers.).
P. 2-R1NH-3-R3NH-5-PY-6-Q-pyridine
F-1. 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin alternativ als [3»4'-Bipyridin]-5>6-diamin bezeichnet. Eine Mischling, die 7 g 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-hydrazin, 150 ml Dimethylformamid und 2 g Raneynickel enthielt, wurde in einem Parr-Apparat mit Wasserstoff unter Druck bei 450C während 12 h geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt. Der Rückstand wurde mit Wasser gut geschüttelt und der feste Stoff wieder gesammelt. Der feste Stoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, in 6N Chlorwasserstoff gelöst und mit Äthylalkohol wiederausgefällt und das Gemisch gekühlt. Das Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet und ergab 3 g 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)-pyridindihydroChlorid, Fp. >300°C.
Alternativ kann das obige Produkt hergestellt werden, indem das entsprechende 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin wie folgt reduziert wird: Eine Mischung, welche 27 g 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-aüiin, 200 ml Dimethylformamid und 2 g 10% Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde katalytisch in einem Parr-Apparat während 3 1/2 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt. Der Rückstand wurde mit Matsrial vereinigt, das bei einem · anderen Arbeitsgang, ausgehend von 10 g 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-amin, erhalten worden war, und das vereinigte Material wurde aus Äthanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet und ergab 14 g 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-2. 3-Amino-2-methylamino-5~(4-pyridinyl)-pyridin
Ein Gemisch, das 21 g 2-Methylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 200 ml Äthanol und 2 g 10Ji Palladium-auf-Kohle ent-
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hielt, wurde unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung in einem Parr-Apparat bei Raumtemperatur während 3 h geschüttelt. Das Reaktiorsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende, feste Stoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum tei 700C getrocknet und ergab 3-Amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin (alternativ als N-Methyl-[3,4'-bipyridin]-5,6-diamin bezeichnet), Fp.184 bis 187°C.
F-3· 3-Amino-2-äthylamino-5-(4-pyridinvl)-pyridin
Eine Mischung, die 18,11 g 2-Äthylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 250 ml Ättianol und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung in einem Parr-Apparat während 21 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt. Der verbleibende Rückstand wurde aus Acetonitril unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert (Endvolumen 300 ml) und bei 700C in einem Vakuumofen während 16 h getrocknet und ergab 8,55 g einer Verbindung, Fp. 179 bis 183°C. Eine zweite Ausbeute von 4,36 g Material, Fp. 179 bis 183°C, wurde erhalten, indem das Filtrat auf 100 ml eingeengt wurde. Ein Anteil von 4,72 g dieses Produktes wurde mit einem Anteil von 8,37 g dieses Produkts, welches in einem anderen Arbeitsgang erhalten worden war, vereinigt und das vereinigte Material wurde aus Acetonitril (Endvolumen 200 ml) umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 900C über 60 h lang getrocknet und ergab eine erste Ausbeute von 7,92 g 3-Amino-2-äthylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 183 bis 186°C, und eine zweite Ausbeute von 3,73 g Produkt, Fp, 182 bis 1860C.
F-4. 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, welche 11,93 g 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-
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nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 250 ml Äthanol und 2 g Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde katalytisch hydriert, indem in einem Parr-Apparat bei Raumtemperatur während über 4 h geschüttelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der verbleibende, feste Rückstand wurde aus Acetonitril (Endvolumen 350 ml) umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 900C während 20 h getrocknet und ergab 8,45 g 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino)-5~(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 190 bis 191,5° C.
F-5. 3-Amino-2-(2-dimethylaminoäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, die 18,26 g 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 250 ml Äthanol und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde hydriert, indem in einem Parr-Apparat unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung während 72 min bei Raumtemperatur geschüttelt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (Endvolumen 150 ml) umkristallisiert und bei 70°C in einem Vakuumofen über 60 h getrocknet und ergab 13»4 g 3-Amino-2-(2-dimethylaminoäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp.138 bis 141°C.
F-6. 3-Amino-2-(2-diäthylaminoäthylamino)-5-· (4-pyridinvl)-pyridin
Eine Mischung, die 13,15 g 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 250 ml Äthanol und 2 g 10% Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde in einem Parr-Apparat unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung über 1 3/4 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung
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des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde aus 300 ml Cyclohexan umkristalli£ iert und bei 90°C in einem Vakuumofen während 16 h getrocknet und ergab 10,11 g 3-Amino-2-(2-diäthylaminoäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridinmonohydrat, Fp. 104 bis- 106°C.
F-7. 3-Amino-2- (3-dimethylaminopropylamino) -5- (4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, welche i'2,6 g 2~(3-Dimethylaminopropylamino)-3-nitro-5-(4-pyridinyl]-pyridin, 250 ml Äthanol und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde in einem Parr-Apparat während 1 3/4 h bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit dem entsprechenden Filtrat eines identischen Arbeitsganges, mit der Ausnahme, daß 3 h lang hydriert wurde, vereinigt und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Acetonitril (Endvolumen 200 ml) gelöst und gekühlt. Wenn sich kein Feststoff abschied, wurde die Acetonitrillösung auf ein Volumen von 500 ml verdünnt und diese Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Die entstandene Lösung wurde stark gekühlt. Das abgeschiedene Produkt wurde gesammelt und in einem Vakuumofen bei 900C während 16 h getrocknet und ergab 37 & 3-Amino-2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-(4-pyridinyl)»pyridin, Fp.137 bis 1380C.
F-8. 3-Amino-2-dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, die 24,43 g 2-Dimethylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 250 ml Äthanol und 2 g Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde in einem Parr-Apparat unter den Bedingungen der katalyticchen Hydrierung während 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril
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(100 ml bzw. 250 ml) umkristallisiert und bei 900C in einem Vakuumofen während 60 h getrocknet und ergab 10,52 g 3-Amino-2-dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 190 bis 1940C.
F-9. 2-Amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, welche 33 g 2-Amino-3-brom-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 700 ml 40%iges wäßriges Methylamin, eine Prise Kupfer-Bronzemetall und eine Prise Kupfersulfatpentahydrat enthielt, wurde bei 16O°C während 60 h im Autoklaven behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Entfernung des überschüssigen wäßrigen Methylamins im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge kalten Wassers aufgeschlämmt und der feste •Stoff gesammelt und getrocknet. Der feste Stoff wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet und ergab 4 g 2-Amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 282 bis 2850C.
F-10. 3-Amino-2-[2-(4-morpholinyl)-äthylamino]-5-(4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, die 16,34 g 2-[2-(4-Morpholinyl)-äthylamino]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 250 ml Äthanol und 2 g 10?£ Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde in einem Parr-Apparat unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur während 5 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol (80 ml)-Wasser umkristallir.iert und bei 800C in einem Vakuumofen während 8 h getrocknet und dann erneut in einem Vakuumofen bei 900C während 18 h getrocknet und ergab 9,79 g 3-Amino-2-[2-(4-morpholinyl)-äthylamino]-5-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 122 bis 1250C.
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Wenn man analog dem in Beispiel F-1 oder F-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 3-Nitro-5-(4-pyridinyl )-pyridin-2-amin oder N-Methyl^-nitro-iJ-(4-pyridinyl) pyridin-2-amin eine mol-äquivalente Menge des entsprechenden 2-R,NH(oder RRN)-3-nitro-5-PY-6~Q-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 3-Amino-2-(R3NH oder RRN)-5-PY-6-Q-pyridine der Beispiele F-11 bis F-30 erhalten werden.
F-11. 3-Amino-2-n-prDpylamino-5-(3-pyridinyl)-pyridin. F-12. 3-Amino-2-isopropylamino-5-(2-methyl-5-pyridinyl)-
pyridin.
F-13. 3-Amino-2-n-butylamino-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-pyridin.
F-14. 3-Amino-2-n-amylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-15.. 3-Amino-2-n-hexylamino-5- (3-pyridinyl) -pyridin. F-16. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-17. 3-Amino-6-äthyl-2-diäthylamino-5-(4-pyridinyl)-
pyridin.
F-18. 3-Amino-2-dimethylamino-6-methyl-5-" (3-pyridinyl )-pyridin.
F-19. 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-20. 3-Amino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-21. 3-Amino-6-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-22. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-23. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylpyridin. F-24. 3-Amino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-pyridin. F-25. 3-Amino-2-(2-äthoxyäthylamino)-6-äthyl-5-(2-methyl-
4-pyridinyl)-pyridin.
F-26. 3-Amino-6-äthyl-2-(2-methoxyäthylamino)-5-(3-pyridi-
nyl)-pyridin.
F-27. 3-Amino-2-(3-methoxypropylamino)-5-(4-pyridinyl)-
pyridin.
F-28. 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino)-6-methyl-5-(4-
pyridinyl)-pyridin.
F-29. 3-Amino-2-(3-hydroxypropylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
J t_ χ_ v^
- 42 -
F-30. 3-Amino-2- (2,3-dihydroxypropylamino) -5- (4-pyridinyl) -pyridin.
Wenn man analog dem In Beispiel F-9 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Methylamin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten R1 NEU, oder R1R1NH verwendet, so können die entsprechenden 2-Amino-3-R-]NH(oder R1R 1N)-5-(4-pyridinyl)-pyridine der Beispiele F-31 bis F-41 erhalten werden.
F-31. 2-Amino-3"äthylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-32. 2-Amino-3-n-propylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-33. 2-Amino-3-isopropylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-34. 2-Amino-3-n-butylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-35. 2-Amino-3-(2-hydroxyäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-36. 2-Amino-3-(2,3-dibydroxypropylamino)-5-(4-pyridinyl) -pyridin.
F-37. 2-Amino-3-(3-methcxypropylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-38. 2-Amino-3-(2-äthoxyäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
F-39. 2-Amino-3-(2-dimethylaminoäthylamino)-5-(4-pyridinyl )-pyridin.
F-40. 2-Amino -3-(3-diätl: ylaminopr opylamino) -5 - (4-pyridinyl)-pyridin.
F-41. 2-Amino-3-[2-(4-mcrpholinyl)-äthylamino]-5-(4-pyridinyl)-pyridin.
ο ". 1 -■ 9 c ι
VJ I I 1„ Λ J I
- 43 -
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel IA oder VIIIA oder deren Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert, beispielsweise indem eine bedeutende Erhöhung der kontraktilen Kraft des isolieren Katzenvorhofs und Papillärmuskels und/oder indem eine bedeutende Erhöhung in der kardialen kontraktilen Kraft beim anästhesierten Hund mit niedrigen oder minimalen Änderungen in der Herzfrequenz und des Blutdrucks nervorgerufen wird. Eine detaillierte Beschreibung dieser Testverfahren findet sich in der US-PS 4 072 746.
Beim Test nach dem Verfahren des isolierten Katzenvorhofs und Papillärmuskels wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel IA oder VIIlA oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in Dosierungen von 1, 10, 30 und/ oder 100 ug/ml bedeutende Erhöhungen, d.h. mehr als 25%, in der Papillärmuskelkraft und bedeutende Erhöhungen, d.h. mehr als 25%, in der rechten-Vorhofkraft hervorrufen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa die Hälfte oder weniger als die prozentuelle Erhöhung der rechten-V.orhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten-Vorhofrate hervorgerufen wird. Beispielsweise wurde gefunden, daß bei der Prüfung nach diesem Verfahren mit den genannten Dosierungen die folgenden bevorzugten Verbindungen Erhöhungen von 40% und höher in der Papillärmuskelkraft oder rechten-Vorhofkraft hervorrufen: die Verbindungen der Beispiele D-1, D-2, D-3, F-1, F-2, F-3, F-8 und F-9.
Beim Test nach dem Verfahren des anästhesierten Hundes wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel IA oder VIIIA oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze in Dosierungen von 1,0, 3»0 und/oder 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung eine beträchtliche Erhöhung, d.h. 25% oder höher, in der kardialen kontraktilen Kraft oder kardialen
^ ι ι ι_ ί_ U I * - 44 -
Kontraktilität mit niedrigeren Änderungen in der Herzfrequenz und dem Blutdruck hervorrufen. Beispielsweise wurde gefunden, daß die folgenden bevorzugten Verbindungen bei der Prüfung nach diesem Verfahren mit den genannten Dosierungen Erhöhungen von 50% oder mehr in der kontraktilen Kraft und niedrigen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks hervorrufen: die Verbindungen der Beispiele D-1, D-2, F-3 und P-9.
Bei der Überprüfung durch andere pharmakologische Standardtestverfahren wurde festgestellt, daß einige Ausführungsformen der Verbindungen der Formel IA oder VIIIA oder deren Salze bronchodilatatorische Aktivität besitzen. Beispielsweise wurde gefunden, daß bei der oralen Prüfung bei 100 mg/kg die Verbindungen der Beispiele F-8, D-1 und D-2 jeweils bronchodilatatorische Aktivität aufweisen, indem die durch Histamin, Acetylcholin oder Immunkomplex bei Meerschweinchen induzierte Bronchokonstriktion inhibiert wird.
Die kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon die kardiotonische Verbindung der Formel IA oder VIIIA oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhen, indem einem solchen Patienten eine wirksame Menge der kardiotonischen Verbindung der Formel IA oder VIIIA oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht wird. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder deren Salz normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen
festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciuracartonat, Saccharose oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnetiumstearat, Talk und dergl..
Flüssige Zusammensetzur gen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbere Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche inerte, auf diesem Gebiet gewöhnlich verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, und Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, welche den aktiven Bestandteil mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalt
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleiben von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können)in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der
Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktiven Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität kann so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist varisibel, in Abhängig von der klinischen Beurteilung unter Beachtung folgender Kriterien: der Verabreichungsweg, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Wirkkraft des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine effektive Dosierungsmenge der aktiven Komponente kann demnach nur von dem behandelnden Arzt bestimmt werden, der alle Kriterien unter Anwendung εeiner Erfahrung und Beurteilung für den Patienten in Betracht zieht.
Ende der Beschreibung.

Claims (37)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmähn - Dr. K. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATE NTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Sterling Drug Inc., New York. Case 3653D Patentansprüche
1. Ein 2-R3RN-S-R1RN-5-PY-6-Q-pyridinin der allgemeinen Formel I
(I)
Q'
oder ein Säureadditionesalz davon, worin Q, R und R1 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, PY 4- oder j5-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist und R1 und R, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB darstellen, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen seinen verknüpfenden Bindungen und NB ist Di-(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morpholinyl.
... ... ; Olliibl
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R und R1 jeweils Wasserstoff sind, wenn einer der Reste R1 oder R75 Wasserstoff ist und der andere Rest R1 oder R, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R1 jeweils Wasserstoff sind, wenn R, Methyl oder Äthyl ist und R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine entsprechende 3-Nitroverbindung der Formel V
X (V)
reduziert zur Herstellung einer Verbindung, worin R1 und R1 nur Viasserstoff sind, oder
(b) daß man eine entsprechende 3-Haloverbindung der Formel IX
mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R1R1NH umsetzt, worin 3-Halo Brom, Chlor οdar Jod ist, und daß man gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formal V erhalten wird durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel III
. οι ,.ζΰ1
PY. ^s. .NO9
Ύ^Γ 2 (HD
Q^ Ν Halo mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R,RNH.
7. Verfahren gem iß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III erhalten wird durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinons mit einem geeigneben anorganischen Halogenierungsmittel.
8. Verfahren gem iß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IX
(IX)
erhalten wird durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII
<VIII)
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII erhalten wird durch Umsetzung einer entspreclenden Verbindung der Formel VII
(VII)
mit Ammoniak oder einen Amin der Formel R^RNH.
10. Verfahren genriß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII erhalten wird durch Umsetzung eines 5-PY-6-Q~2(iH)-pyridinons mit einem geeigneten anorganischen Halogeni arungsmittel.
i I _ Z
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wie hier beschrieben, in Bezug auf die Beispiele.
12. Verbindung, hergestellt nach der Methode gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wie hier beschrieben, in Bezug auf die Beispiele.
14. Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge eines kardiotonischen 2-NRR-3-NR!R'-5-PY-6-Q-pyridins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wobei Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt und NRR und NR'R' jeweils Amino, Niedrigalkylamino oder Di-(niedrigalkyl)-amino sind. '
15. Kardiotonisches 2-NRR-3-NRfR'-5-PY-6-Q-pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, wobei Q Wasserstoff oder Niodrigalkyl ist, PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt und NRR und NR1R1 jeweils Amino, Niedrigalkylamino oder Di-(niedrigalkyl)-amino sind, zur Verwendung bei der Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
16. 2-R3RN-5-PY-6-Q-pyridin der Formel VIII
PY
oder ein Säureadditionssalz davon, wobei R und Q jeweils
Niedrigalkyl sind, PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist und Rj Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB darstellt, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen seinen verknüpfenden Bindungen und NB ist Di-(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morpholinyl.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel VII
(VII) Halo
mit Ammoniak oder einem Amin der Formel RJRNH umsetzt, und daß man gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII erhalten wird durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel VI
5~PY-6-Q-2(1H)-pyridinon (VI)
mit einem geeigneten anorganischen Halogenierungsmittel.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 16, wie hier beschrieben, in Bezug auf die Beispiele.
20. Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19.
21. Verbindung gemäß Anspruch 16, wie hier beschrieben, in Bezug auf die Beispiele.
22. Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, umfassend einen pharmazeutisch inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge eines kardiotonischen 2-Amino(oder Monomethylamino- oder Dimethylamine)-5-PY-6-Q-pyridins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wobei Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt.
23. Kardiotonisches 2-Amino(oder Monomethylamino- oder Dimethylamine)-5-PY-6-Q-pyridin oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, worin Q Wasserstoff
unds
oder Niedrigalkyl ist Π?Υ 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei .Niedrigalkyl-Substituenten bedeutet, zur Verwendung bei der Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
24. 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin der Formel III
oder ein Säureadditionssalz davon, worin Halo Brom oder Chlor ist, Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten bedeutet.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechenden 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon mit einem geeigne-
ten anorganischen Halogenierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
26. Ein 2-R,RN-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin der Formel V
(V)
Q -^N-^NRR,
oder ein Säureadditionssalz davon, worin Q und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt und R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigliydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB bedeutet, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen seinen verknüpfenden Bindungen und NB Di-(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morpholinyl darstellt.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel III
Q " Halo
mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R,RNH umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
28, Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III erhalten wird durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinons mit einem geeigneten anorganischen Halogenierungsmittel.
■ \ 1±
29. 2-Halo-5-PY-6-Q-pyridin der Formel VII
PY
(VII)
oder ein Säureadditionssalz davon, worin Halo Brom oder Chlor ist, Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten bedeutet.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon der Formel VI
5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinon (Vl)
mit einem geeigneten anorganischen Halogenierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
31. 2-R3RN-3-halo-5-PY-6-Q-pyridin der Formel IX
•Halo
(IX)
oder ein Säureadditionssalz davon, worin R und Q jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, Halo Brom, Chlor oder Jod ist, PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrig-Alkylsubstituenten darstellt, und R-z Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB bedeutet, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen seinen verknüpfenden Bindungen, und NB Di-(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morpholinyl ist.
1 ;;:251
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 31> dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel VIII
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
33· Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII erhalten wird durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel VII mit Ammoniak oder einem Amin der Formel PURNH.
34. Verfahren gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII erhalten wird durch Umsetzung eines entsprechenden 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinons mit einem geeigneten anorganischen Halogenierungsmittel.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 24, 26, 29 und 31, wie hier beschrieben, in Bezug auf die Beispiele.
36. Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren eines der Ansprüche 25, 27, 28, 30 und 32 bis 35.
37. Kardiotonische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14' oder 22, wie hier beschrieben, in Bezug auf die Beispiele.
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