DE3111563A1 - Imidazo(4,5-b)pyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, und ihre herstellung - Google Patents

Imidazo(4,5-b)pyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, und ihre herstellung

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George Yohe East Greenbush N.Y. Lesher
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Description

Case 3662-94
STERLING DRUG INC., New York, V.St.A.
Imidazo[4.5-b]pyridin-Derivate, welche als Kardiotonika nützlich sind, und ihre Herstellung
Beschreibung
Die . Erfindung betrifft Imidazo[4.5-b]pyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Kardiotonika.
Gemäß Baldwin et al. [J.Med.Chem.20, 1189-1193 (1977)] wurden 2-(3-Pyridinyl)-1H-imidazo[4.5-b]pyridin und 2-(4-Pyridinyl)-1H-imidazo[4.5-b]pyridin durch Erhitzen eines Gemisches von 2,3-Diaminopyridin und Nicotinsäure bzw. eines Gemisches von 2,3-Diaminopyridin und Nicotinsäure oder eines Gemisches von 2,3-Diaminopyridin und Isonicotinsäure hergestellt. Von beiden dieser Verbindungen wurde von Baldwin et al. gefunden, daß sie bei der Prüfung als Inhibitoren für Xanthinoxidase inaktiv waren. In der GB-PS 1 322 318 und in den US-PSen 3 838 156 und 4 072 746 sind verwandte chemische Zwischenprodukte beschrieben.
Die Erfindung betrifft ein 1,3-Dihydro-1-R1-3-IU-6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on oder -2-thion der Formel I
(I)
X5 y^ 3 ^W.
311
worin Z Sauerstoff oder Schwefel Ist5 Q" für PY "steht und Q. Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist oder Q Ist PY und Q8 Ist Ifasserstoff5 R1 und R3 sind jeweils Wasserstoff , Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl«, 2,,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y=UCB5 wobei Y Niedrigalkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den verknüpfenden Bindungen und NB Di-(niedrigalkyl)-»amino oder 4-Morpholinyl bedeuten j, wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R, Wasserstoff istρ jedoch im FaIIe9 daß Q für PY steht, ist R1 nur Wasserstoffs, und PY ist 4= oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3~Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Sübstituenten,
oder ein Säureadditionssalz davonο Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als kardiotonische Mittels wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt wurde. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche der Formel I, worin Q5 für PY steht 9 PY 4= oder 3=Pyrid±nyl ists Z Sauerstoff darstellt, R, Wasserstoff ist9 wenn R3 Methyl, Äthyl oder 2~Hydroxyäthyl bedeutet, und R3 Wasserstoff 1st, wenn R1 Methyl„ Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet«, und Q Wasserstoffs Methyl oder Äthyl ist» Besonders bevorzugte Ausführungsformens worin Q" für PY steht, sind die Verbindungen der Formel IA, worin Z Sauerstoff ist,, R1 Wasserstoff darstellt, R3 2~Hydroxyäthyl ist, PY 4-Pyridinyl Ist und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt. Bevorzugte Ausführungsformen, wenn Q für PY steht, sind5 wobei PY 4-=Pyridinyl oder 3~Pyridinyl istP Z ist Sauerstoff oder Schwefel und R^ Ist Wasserstoffs Methyl, Äthyl oder 2=Hydroxyäthylo
Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren Formen existieren^ d.h. wenn R1 Wasserstoff ist, als 1,3-Dihydro-3-R3-S=Q«~5-Q~2H-imidazo[4.5~b]pyridln-2=on oder -2-thicr der Formel I und/oder 3=R3-6~Qs=5~Q~3H=imidazo[4o5~b]pyr:ldin=2-ol oder =2-thiol der Formel IA9 wie folgendermaßen
oder wenn R, Wasserstoff ists als 1 3-Dihydro-i-R1=O-Q'=5-Q-2H-imidazo[4„5-b]pyridin-2~Qn oder =2=thion der Formel I lind/oder 1=R1=6=Qi-=5-Q=1H=imidazo[4„5-='b]pyridin=2-ol oder -2-thiol der Formel IB wie folgts
—>
Strukturelle Bevorzugungen bei anderen bekannten imidazo-[4.5-b]pyridin-2-onen oder =2-thionen zeigen ans daß die obige Formel I die bevorzugte tautomere Struktur ist; infolgedessen wurden die Bezeichnungen9 basierend auf Struktur I5 gewählts obzwar sowohl im obigen FaIl5 worin R1 oder R^ Wasserstoff istP als auch die jeweiligen oder beide Strukturen in den Erfindungsbereich fallen.,
Das Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-1-R1 -3-R^- 6-Q'-5-Q-2H-imidazo [4 <,5-b]pyridin-2=on oder =2-thion der Formel I umfaßt die Reaktion von 2-RJiH-S=R1 NH~5-Q'-6°»Q-pyridin (II) mit Harnstoff oder Carbonyldiimidazol zur Herstellung des 2=0ns (Ip worin Z = 0) oder mit einem Alkalimetallxanthat-thioharnstoff oder Thiocarbonyldiimid~ azol zur Erzeugung des 2-Thions (IP Z = S)s worin PY5 R1, R,, Z9 Qs und Q die oben für die Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen»
31
Ein weiterer Aspekt äer Erfindimg "besteht in dem neuen 3-JSjnino=2-R3MH-6-PY~pyridin (HAs H8 Q = PY) oder einem Säureadditionssalz davon^ worin R7 Wasserstoff9 Niedrigalkyl 9 Niedrighydroxyalkyl , 293=Dihyaroxypropyl, Niedrig= alkoxyalkyl oder Y=KB ist, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen zwischen seinen verknüpfe»- den Bindungen und NB ist Di-(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morpholinyl s und PY ist 4~ oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten. Diese Verbindungen (IIA) sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Q für PY stehtο Bevorzugte Ausführungsformen sind solche9 worin PY 4=Pyridinyl oder 3-Pyridinyl und R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder 2~Hydroxyäthyl ist ο
Die neuen Zwischenverbindungen 2-R3MH=3=R<|NH=5-PY-6=Q-gpridine (II) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Is worin Q8 für PY steht, sind in der Anmeldung der gleichen Anmelderin vom . mit dsa.Titels "Diandnopyridinef die als Äsnisch3 Zwischexprodulcba vrü Kardiotoni3<a nübzlich sind" (Case 3653 Man kann 2=Halo=3-=nitro-=6-=Q'=pyridin (X) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R^NH2 umsetzen zur Herstellung von 2-R~MH-3=mtro=6=PY-pyr±din (XI) und die 3=Nitro~Ver·= bindung (XII) reduzieren zur Herstellung von 3=Amino=2-&3Mi=6=Qa-pyridin (HA)9 worin Halo Chlor oder Brom ist, und R und PY definiert sind wie oben für die Verbindungen der Formel I9 worin Q. - PYo Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind solche, worin Halo Chlor ist und wobei die oben erwähnten 9 bevorzugten Ausführungsformen von 3~Amino~2~R.5HN"=6~PY~pyridin (IIA) hergestellt werden»
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt eineipharmazeutisch annehmb?..: -n Träger und als aktiven Bestandteil davon ©ine wirksame Me:; ge eines kardiotonischen 1 i;3
2H-imidazo [4. i?~b]pyridin-2--ons (I9 worin Z = 0) oder -2-thions (I8 Z = S) der Formel I5 worin Z9 R^, R^8 PY, Q1 und Q jeweils viie in Formel I definiert sind9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säuraadditionssalz davon. Bevorzugte Ausfuhrungsformen sind solche;, welche als aktiven Bestandteil die oben erwähntens bevorzugten Ausführungsformen der Formel I aufweisen»
Eine Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, besteht darin, einem solchen Patienten oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungsform eine wirksame Menge eines kardiotonischen 1,3-Dihydro~1 -R1 -3.-R3=G-Q · -5-Q-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-ons (I9 Z = 0) oder -2-thions (I, Z = S) der Formel I5 worin PY s R1, R, und Z wie in Formel I definiert sind, oder eines pharmazeutischen annehmbaren Säureadditionssalzes davon zu verabreichen» Bevorzugte Ausführungsformen dieser Methode sind solches wobei die bevorzugten Kardiotonika der Formel I, wie oben erwähnt, verwendet werden.
Der hier verwendete Ausdruck "ELedrigalkyl"s ζ„Β. als eine der Bedeutungen für R1, R, oder Q oder als ein Substituent für PY in Formel I9 bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyls sek«,-Butyl,, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und derglο„
Beispiele für PY in Formel I9 worin PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt, sind folgendes 2-Methyl~4~pyridinyl, 2s,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3~Methyl-4-pyridinyl9 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 253-Dimethyl»4-pyridinyl«, 2,6-Dimethyl-4-
3:1-1
pyridinylj 2~Äthyl»4~pyrldinyl 0 2-=Isopropyl-4-pyridinyl, 2°n-Butyl»4-pyridinyl9 2~n=Hexyl~4=pyridinyl s 2,6-Diäthyl 4-pyridinyl, 2,6»=Diäthyl-3~pyridinyl „ 2 s 6~Diisopropyl-4-pyridinyl 296~Di~n-h©2syl=-4=pyridinyl und dergl»«,
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrighydroxyalkyl", beispielsweise als ein© der Bedeutungen für R^ oder R^ in Formel I, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein könnensund wenigstens 2 Kohlenstoffatome davon trennen Hydroxy und das 1-Ring- oder 3-Ring-Stickstoffatom des Imidazo[4o5=b]pyridin-RingSp beispielweise 2-Hydroxy» äthylj, 3-Hydroxypropyl j, 2=Hydroxypropyl s 4-Hydroxybutyl ? S-^Hydroxybutylρ 5-HydrOxyamyls, 6=-Hydroxyhexyl und dergl..
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoscyalkyl", beispielsweise als ein© der Bedeutungen für R^, oder R^ in Formel I5 bedeutet Alkoxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen s welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein könnens und wenigstens 2 Kohlenstoffatome davon trennen das Sauerstoffatom des Alkoxyalkyls und das 1-Ringoder 3-Ring-Stickstoffatom des Imidazo[4<>5~b]pyridin-Rings, beispielsweise 2-M©thoxyäthyl» 2-Äthoxyäthyl„ 3-Methoxypropyls 2-Methoxypropyl, 2-Methoxybutyls 4-Äthoxybutyl, 3=Äthoxypropyl, 3=n=Propoxypropyl und dergl=o
Der mit Y bezeichnete Ausdruck "Hiedrigalkylen" als Teil von R^ oder R5 bedeutet Niedrigalkylenreste mit wenigstens 2 Jtehlenstoffatcman swisc±en ihrea verbisäCTiäen bzwQ verlsaipfeBden Bind\K-gen und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen9 welch® in gerader oder
verzweigter Kette angeordnet sein können., beispielsweise =, -CH0CH(CH,) ρ -CH(CHx)CH^ -CH(CH,)CH(CH,) ,
CH(C2H5)CH(CH3), und dergl
ίο
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze nützlich und beide Formen liegen im .Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form der Anwendung; in der Praxis führt die Verwendung der Salzform zwangsläufig zur Verwendung der Basenform„ Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solches, welche bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben, d.h. Salze9 deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base I innewohnen, durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base oder das Hydrochloridsalz zu verwenden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung sind solche, welche von anderen Mineralsäuren, wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure} Phosphorsäure und SuIfamidsäure; und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure s p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, China™säure und dergl., stammen und das Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw.Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze dieser basischen Verbindungen (I) werden entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolde ren des Salzes durch Verdampfen der Lösung, oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet, oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
3ir
Obzwar pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindung (I) bevorzugt sinds liegen alle Säureadditionssalze in dem Bereich der Erfindung= Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird;, beispielsweise wenn das Salz nur gebildet wird zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung oder wenn es verwendet wird als Zwischenprodukt zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Xonenaustauschverfahreno
Die Molekularstruktur der Verbindung der Formel I wurde aufgrund der Beobachtungen durch Infrarot- NMR- und Massenspektren und aufgrund der Übereinstimmung der berechneten υχιύ. gefundenen Wert© für die Elementaranalyse zugeordnete
Die Art und Weise der Herstellung und der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen itfird nun im allgemeinen beschrieben 9 damit der Fachmann danach arbeiten kann.
Die Herstellung von 153~Dihydro~1 -R1-S=Il3-O-Q8 -5-0-2H-ImIcI-azo[4.5~b]pyridin-2~on (I5 Z = Q) durch Umsetzung von 2-R3MH-S-R1NH~5-Qs=6=Q=pyridin (II) mit Harnstoff wird zwackmäßig und vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktanten in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid durchgeführt» Alternativ können auch andere geeignete inerte Lösungsmittel verwendet werden» beispielsweise Dioxan» Nitrobenzol, uswoo Die Reaktion unter Verwendung von Carbonyldiimidazol anstelle von Harnstoff wird zweckmäßig in Dimethylformamid bei etwa 3-5°C während etwa 1 bis 3 h und dann bei etwa 70 bis 800C während etwa 2 bis 46 h durchgeführt«, Diese Her= stellung wird weiter unten in den Beispielen G-1 bis G-37 näher erläutert»
Jl I I ODO
Die Herstellung von 1,3-Dihydro-1-R1-3-R3-O-Q*-5-Q-2H-imidazo [4.5-b !pyridine-thion (I9 Z = S) wird durch Umsetzung von 2-R5NH-S-R1NH-5-PY-6-Q-pyridin (II) mit einem Alkalimetallxanthogenat, Thioharnstoff oder Thiocarbonyldiimidazol durchgeführt. Die Umsetzung mit einem Alkalimetallxanthogenat oder Thioharnstoff wird durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel auf etwa 60 bis 1000C, vorzugsweise etwa 75 bis 85°C, durchgeführt. Die Reaktion unter Verwendung eines Alkalimetallxanthogenats, vorzugsweise des Natrium- oder Kaliumsalzes, wird zweckmäßig durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in einer Mischung von Wasser und einem Niedrigalkanol, vorzugsweise wäßrigem Äthanol, zum Rückfluß erhitzt werden. Die Reaktion unter Verwendung von Thioharnstoff wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion unter Verwendung von Thiocarbonyldiimidazol wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder bis zu etwa 40 bis 600C in Dimethylformamid durchgeführt. Diese Herstellung ist weiter unten in den Beispielen H-1 bis H-11 näher erläutert .
In der oben erwähnten Patentanmeldung der gleichen Anmelderin ist u.a. das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Qs = PY, beschrieben. Die Reaktion eines 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinons oder eines 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinons mit einem anorganischen Halogenierungsmittel zur Erzeugung eines 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridins (III) oder eines 2-Halo-5-PY-6-Q-pyridins (VII) wird vorzugsweise durchgeführt, indem das 2(1H)-Pyridinon mit überschüssigem Phosphoroxychlorid, das eine katalytische Menge Dimethylformamid enthält 3 unter Rückfluß erhitzt wird zur Bildung der 2-Chlor-Verbindung. Andere geeignete anorganische Halogenierungsmittel umfassen PCI:?, POBr^, PBr^, PCI- und dergl.. Die Reaktion der 2-Halo-Verbindung
1 ^
(III oder VII) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R3RM zur Erzielung von V bzw, VIII wird durchgeführt. Indem die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise unter Druck mter Verwendung von Ammoniak oder einer Quelle dafür und Monomethylamin«, und bei Atmosphärendruck unter Verwendung der anderen höheren primären Amine, R,NH,,!>oder sekundären Amines R-^RNH, erhitzt \ferden» Die Reaktion von HI oder
VII mit Hydrazin wird in ähnlicher Weise durchgeführt
zur Erzielung der entsprechenden 2-Hydrazino-Derivate,, welche durch Reduktion leicht zu den entsprechenden 2-Aminen umgewandelt werden können» Die Reaktion von V zur Erzielung von IIj worin R^ Wasserstoff ist? wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung von V unter Verwendung geeigneter Katalysatoren, beispielsweise 10% Palladium~auf-Kohle, Raneynickel und dergl„, durchgeführte Die Reaktion von
VIII mit einem Halogenierungsmittel zur Herstellung der entsprechenden 3-Halo-Verbindung (IX) wird vorzugsweise unter Verwendung von Brom zur Erzielung der 3-Brom-Verbindung oder von Phenylphosphordichlorid zur Erzielung der 3=Chlor~Verbindung durchgeführt» Gegebenenfalls kann die 3=Chlor-Verbindung (IX) in zwei Stufen erhalten werden, Indem zuerst 3~NitPo=5-PY-6=Q~2(1H)~pyridinon mit Phenyl= phosphorsäuredichlorid zur Herstellung von 293-Dichlar-5--PY»6~Q~pyridin umgesetzt wird-,und dann wird die letztere an dem reaktionsfähigeren 2-Chlor mit R-JRIiH umgesetzt zur Bildung von IXo Die Reaktion von IX mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R^R"MH zur Herstellung von II wird durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer erhitzt werden, wie oben für die Umwandlung von III zu V oder VII zu VIII beschrieben ist ο
Die Herstellung der bekannten 1,2=Dihydro~2~oxo-5-PY»nico·=· tlnsäuren durch Hydrolyse des entsprechenden 1s2=Dihydrc-2-oxo-5-PY-mcotinonitrils ist In der US-PS 4 004 012 beschrieben»
Jl I IDDJ
Die Hydrolyse von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitril zur Erzeugung von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotin5äure wird zweckmäßig durch Erhitzen des Nitrils auf einem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, beispielsweise 50%iger Schwefelsäure, durchgeführt.
Die Herstellung von 1-PY~2-(dimethylamine)-äthenyl-niedrigalkyl-keton durch Umsetzung von PY-methyl-niedrigalkylketon mit Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal wird durchgeführt, indem die Reaktanten in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels vermischt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, d.h. etwa 20 bis 250C, oder durch Erwärmen der Reaktanten bis zu etwa 1000C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid, durchgeführt aufgrund der Methode, welche zur Herstellung des PY-methylniedrigalkyl-ketons, wie weiter unten in Beispiel C-1 beschrieben, angewandt wird. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl.. Die Reaktion kann auch ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal.
Die als Zwischenprodukte verwendeten PY-methyl-niedrigalkylketone sind allgemein bekannte Verbindungen, welche nach bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. wie beschrieben in Rec.trav.chim 72, 522 (1953); US-PS 3 133 077; Bull.Soc.Chim.France 1968, 4132; Chem.Abstrs. 79, 8539H (1973); Chem.Abstrs. 81., 120,401a (1974); J.Org.Chem. 3.9, 3834 (1974); Chem.Abstrs. 87, 6594q (1977); J.Org.Chem. 4j5, 2286 (1978)].
311"
Die Reaktion des 1-=PY~2»(dimethy!amino)-äthenyl-niedrigalkylketons mit α-Cyanoacetamid zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2»Qxo»5-PY-6-R-nico£inonitril wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels erhitzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Älkali-niedrigalkylats5 vorzugsweise Natriummethylat oder ~äthylatp in Dimethylformamid durchgeführte Bei der Durchführung der Erfindung wird die Reaktion in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt» Alternativ können auch Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natrium» äthylat als Lösungsmittel bzw» basisches Kondensationsmittel verwendet werdenP jedoch wird dann eine längere Erhitzungsdauer benötigte Ändere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid s Lithiumdiäthylamidj, Lithiumdiisopropylamid und dergl= in einem aprotischen Lösungsmittel^ beispielsweise Tetrahydrofuran!, Acetonitril, Äthenyls Benzol, Dioxan und dergloo
Die Herstellung der als Zwischenprodukte auftretenden 6-=(Niedrigalkyl)~3-nitro=5=PY=2(iH)~pyridinone wird nach dem Verfahren des Beispiels C=1 der US-PS 4 072 746 durchgeführt s wobei anstelle von 1s2=Dihydro=2=oxo«5=(4-pyridinyl)»nicotinsäure eine mol^äquivalente Menge der geeigneten 1 j2-Dihydro~2~oxo~5=PY-6~(niedrigalkyl)-nicotinsäure verwendet wirds wobei anstelle von 3-Mitro-5-(4-pyridinyl)~ 2(iH)~pyridinon das entsprechende 6=(Niedrigalkyl)-3-nitro-5=PY-2(1H)-pyridinon hergestellt wird.
Die Reaktion des 2-Halo-3-nitro-6-PY=pyridins (X) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel RNHp zur Erzielung von 2=RNH-=3=nitro=6-PY-pyridin (XI) wird durch Erhitzen der ^i aktanten? vorzugsweise unter Druck s unter Verwendung von
JIII
Ammoniak oder einer Quelle dafür und Monomethylamin und bei Atmosphärendruck unter Verwendung anderer höherer, primärer Amine durchgeführt.
Die Reaktion von 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridin (Xl) zur Erzielung von 3-Amino-2-RNH-6-PY-pyridin wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung von XI unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise 1Obiges Palladiumauf-Kohle, Raneynickel und dergl., in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist die Kombination von Dimethylformamid und Äthanol.
Die Herstellung des als Zwischenprodukt auftretenden 2-Halo-3-nitro-6-PY-pyridins (X) wird zweckmäßig in zwei Stufen durchgeführt, indem zuerst das bekannte 6-PY-2(1H)-pyridin (XII) nitriert wird zur Herstellung von 3-Nitro-6-PY-2(1H)-pyridinon (XIII),und dann wird XTII mit einem anorganischen Halogenierungsmittel umgesetzt, zweckmäßig durch Erhitzen von 2(1H)-Pyridinoη (XIII) mit Phosphor oxy chlor id in Dimethylformamid zum Rückfluß. Diese Zwei-Stufen-Herstellung vonX ist weiter unten in den Beispielen A-1 bis A-8 und B-1 bis B-9 näher erläutert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
A. 5-Nitro-6-PY-2(1H)-pyridinone
A-1. ;5-Nitro-6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
Zu einer auf 78° C erwärmten Lösung, welche 413 g 6-(4-Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon in 1600 ml konzentrierter Schwefelsäure enthielt, wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 3 h eine 320 ml 90?aige Salpetersäure und 160 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltende Mischung gegeben; der Zusatz von Schwefelsäure erfolgte in einer
solchen Geschwindigkeit} daß die Reaktionstemperatur bei ©twa 75 "bis 900C aufrechterhalten blieb. 1 h nach Beendigung der Schwefelsäure-Zugabe wurde die Reaktionstemperatur auf 400C gesenkt und das Rühren wurde bei dieser Temperatur während 1 h fortgesetzte Die Reaktionsmischung wurde dann in Eis gegossen«, Zu der Mischung wurde konzentriertes Ämmoniumhydroxid bis auf einen pH-Wert von etwa 6 zusammen mit mehr Eis zugegeben« Das Gemisch wurde dann in einem Kühlschrank gekühlt und über Nacht stehengelassen» Der abgeschiedene , feste Stoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, etwas Äthanol und Äther gex^aschen und dann im Vakuum bei 55°C über Nacht getrocknet und ergab 277 g 3»Nitro~4-(pyridinyl)~2(1H)-pyridinon5 Fp. > 3000C0
Wenn man nach dem in Beispiel A=1 beschriebenen Verfahren arbeitete, jedoch anstelle von 6=(4»Pyridinyl)-2(iH)~ pyridinon eine mo!-äquivalente Menge des geeigneten 6-PY» 2(1H)~pyridinons verwendet, so können die entsprechenden 3-Nitro-6-PY-2(1H)-pyridinone der Beispiele A»2 bis A-8 erhalten werden»
A°2o 3»Nitro-6-(3-pyridinyl)=2(1H)»pyridinon.
A-3. 6-(2-Methyl»2~pyridinyl)=3~nitro~2(iH)«pyridinon,
A-4o 6-(3-Methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon.
A-5. 6- (2-Äthyl~4-pyridinyl) -3-nitro-2(iH) -pyridinon.
A=6o 6-(3-Äthyl=4=pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon0
A-7 - 6- (2 s,.6-.Dimethyl-4=pyridinyl) «3-nitro-2 (1H) -pyridinon.
A=S«, 6- (3 > 5=Dimethyl-4=pyridinyl) -3-nitro-2 (1H) -pyridinon,
-3-nitro-e-PY-pyridine
B=1 ο 2"Chlor°3-nitro-6-°(4°pyridinyl)-Oyridin
Eine Mischung, welche 277 g 3-Nitro-6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 4400 ml Dimethylformamid und 470 ml Phosphorof- ■■ Chlorid enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad !fahrend etwa 40 min erhitzt, wobei während dieses Zeitraur
Auflösiong eintrat. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann in 15 1 eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Die entstandene, klare Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der ausgefallene, feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann mit sechs 3 1-Portionen siedendem Cyclohexan verrieben, wobei das Lösungsmittel recycliert wurde, nachdem das gelbe, kristalline Produkt aus dem jeweils gekühlten Extrakt durch Filtrieren gesammelt worden war. Es wurden so 120 g 2-Chlor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 107 bis 11O0C, erhalten.
Wenn man nach dem Verfahren des Beispiels B-1 arbeitet, jedoch anstelle von Phosphoroxychlorid eine mol-äquivalente Menge von Phosphoroxybromid oder Phosphortribromid verwendet, so kann die entsprechende 2-Brom-Verbindung des Beispiels B-2 erhalten werden.
B-2. 2-Brom-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin.
Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 3-Nitro-6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 3-Nitro-6-PY-2(1H)-pyridinons verwendet, so können die entsprechenden 2-Chlor-3-nitro-6-PY-pyridine der Beispiele B-3 bis B-9 erhalten werden.
B-3. 2-Chlor-3~nitro-6-(3-pyridinyl)-pyridin.
B-4. 2-Chlor-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
B-5. 2-Chlor-6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
B-6. 2-Chlor-6-(2-äthyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
B-7. 2-Chlor-6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
B-8. 2-Chlor-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
B-9. 2-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
C. 2-RMH-3-N02-6-PY-pyridine
Eine Mischung, welche 120 g 2-Chlor-3-nitro~6-(4-pyridinyl)~ pyridins 900 ml 955^ig@s Äthanol und 510 ml konzentriertes AiDmoniumhydroxid enthielt, wurde bei 600C während 20 h im Autoklaven behandelt» Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der abgeschiedene, feste Stoff wurde gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet und ergab 102 g 2-Amino«-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 216 bis 218°Co
Wenn man analog dem in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2-Chlor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol~äquivalente Menge von 2-Chlor»3-nitro-6=PY~pyridin verwendet, so können die entsprechenden 2-Amino-3-=nitro«6~PY=pyridine der Beispiele C-2 bis C-8 hergestellt werden»
C-2 β 2-Amino-3-nitro~6-(3-pyridinyl)-pyridin. C°3 ο 2-Amino-6- (2~methyl-»4-pyridinyl) »3 -nitropyridine
-6-= (3-msthyl-4-pyridinyl) ™3-nitropyridin.
6= (2-äthyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridin«, C-6· 2-Amino-6-(3=äthyl=4-pyridinyl)-3™nitropyridin. C~7° 2-Amino-6-(2,6=diniethyl~4-pyridinyl)-3-nitropyridin. C-8o 2-"lmino-6°(395-=dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin.
Wenn man analog dem in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Ammoniak eine mol-äquivalente Menge des geeigneten Amins der Formel RHH2 verwendet, so können die entsprechenden 2-RNH-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridine der Beispiele C=9 bis C°18 hergestellt werden.
C-9o 2-Methylamino~3-nitro-6-(4=pyridinyl)=pyridin. C=10 ο 2~Äthylamino°3~nitro<=6~ (4-pyridinyl) -pyridin« C-11 ο 2=Isopropylamino-3~nitro~6~(4=pyridinyl)-pyridine
I |W\JU
C-12. 2-n-Butylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin. C-13. 2-n-Hexylamino-3~nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin. C-14. 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-nitro-e-(4-pyridinyl)-
pyridin.
C-15. 2-(2,3-Dihydroxypropylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl) ■
pyridin.
C-16. 2- (2-Diinethyläthylamino) ^-nitro-ö-(4-pyridinyl)-
pyridin.
C-17. . 2-(2-Methoxyäthylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-
pyridin.
C-18. 2-[2-(4-Morpholinyl)-äthylamino]-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin.
D. 3-Amino-2-Rm-6-PY-pyridine
D-1. 2,3-Diamino-6- (4-pyridinyl)-pyridin
Eine Mischung, welche 43,2 g 2-Amino-3-nitrc~6-(4-pyridinyl)-pyridin, 360 ml Dimethylformamid, 220 ml Äthanol und 1 g 1Obiges Palladium-auf-Kohle enthielt, wurde in einem Parr-Apparat unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung während etwa 1 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 150 ml eingeengt und gekühlt. Der abgeschiedene, feste Stoff wurde gesammelt und getrocknet und ergab 20 g 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin, welches direkt ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden kann. In einem weiteren Arbeitsgang wurde eine Probe aus Äthanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert und ergab das Produkt 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 252 bis 254°C.
Wenn man analog dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2-Amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 2-Amino-3-nitro-6-PY-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 2,3-Diamino-6-PY-pyridine der Beispiele D-2 bis D-8 hergestellt werden.
3 1 1 '"' S
D-2. 2,3-Diamino-β-(3-pyridinyl)-pyrldin.
D-3. 2,3-DIamino-6-(2-methyl-4-pyridlnyl)-pyridin.
D-4. 2,3-Diamino-6-(3-methyl-4-pyridinyl)-pyridin.
D-5. 2,3-Diamino-6-(2-athyl-4~pyridinyl)-pyridin.
D-6. 2,3-Diamino-6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-pyridin. D-7. ' 2,3-Diamino-6-(2s6-dimethyl-4-pyridinyl)-pyridin.
D-8. 2,3-Diamino-6-(3 > 5-dimethyl-4-pyridinyl)-pyridin.
Wenn man analog dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2-Amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des entsprechenden 2-RNH~3-nitro-6-PY-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 3-Amino»2-RNH-6~(4-pyridinyl)-pyridine der BeispielD-9 bis D-10 hergestellt werden.
D=9« 3™Amino-2-methylamino°6-(4~pyridinyl)-pyridin, Fpο 184 bis 186°C»
D-10. 3~Amino-2™äthylamino-=6» (4-pyridinyl) -pyridin.
D-11. 3-Amino-2-isopropylaraino-=-6-(4-pyridinyl)-pyridin» D-12 ο 3-Amino-2-n-butylamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin.
D-13 ο 3-Amino-2-n-he:xylamino-6-(4-pyridinyl) -pyridin.
D-14. 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino)-β-(4-pyridinyl)-pyridin, Fp. 208 bis 2100C.
D-15 ο 3-Amino~2-(2 9 3-dihydroxypropylamino)-6-(4-pyridinyl)-pyridin.
D-16. 3°J\jnino-2- (2-dimethylaminoäthylamino) -6- (4-pyridinyl )-pyridinο
D-17. 3-Amino-2-(2-m©thoxyäthylamino)-6»(4-pyridinyl)-pyridin.
D-18. 3-Amino-2-[2-(4=morpholinyl) -äthylamino]-6-(4-pyridinyl)»pyridin»
E. 1i? 3-pihydro-5-R°5-PY'-2H- iinidagolA. 5-b ]pyridin-2-one E-1. 1,3-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]-
Zu einer warmen (450C) Lösung von 11,2 g 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurden unte"
Ol I I O U
Rühren 10,5 g 1,1'-Dicarbonyldiimidazol zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten begann sich ein fester Stoff abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wurde ohne äußerliches Erhitzen während etwa 40 min gerührt (Temperatur von 450C ohne äußerliche Veränderung nach den ersten 10 min) und dann auf 80°C erhitzt (keine Änderung im Aussehen). Der abgeschiedene, feste Stoff wurde gesammelt, gewaschen und mit Äthanol verrieben und bei 70°C im Vakuum getrocknet und ergab 11,3 g 1,3-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. > 3000C.
Wenn man analog dem in Beispiel E-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des entsprechenden 2,3-Diamino-6-PY-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 1,3-Dihydro-5-PY-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-one der Beispiele E-2 bis E-8 erhalten werden.
E-2. 1,3-Dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]-
pyridin-2-on.
E-3. 1,3-Dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
E-4. 1,3-Dihydro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
E-5. 1,3-Dihydro-5-(2-äthyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
E-6. 1,3-Dihydro-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
E-7. 1,3-Dihydro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
E-8. 1,3-Dihydro-5-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on.
Wenn man analog dem in Beispiel E-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 2-RNH-3-
31 r ■'r;
amino-6-(4-pyridinyl)-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 1^-Dihydro^-R^-(4-pyridinyl) ^!!-imidazole. 5-b ]pyridin-2-one der Beispiele E-9 bis E-18 hergestellt werden.
E-9. 1,3-Dihydro-3-methyl~5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo~
[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 284 Ms 286°C. E-10. 3-Äthyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b ]pyridin-2-on.
E-11. 1,3-Dihydro-3-isopropyl~5-(4-pyridinyl)-2H-imid-
azo[4.5-b]pyridin-2-on.
E-12. 3-n-Butyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
E-13. 3-n-Hexyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on»
E-14. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2»on, Fp. >300°C. Ξ-15» 1 ,•3-Dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)->
2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2~pn. E-16.' 1,3-Dihydro-3-(2~dimethylaminoäthyl)-5-(4-pyridinyl) ■
2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. E-17. 1,3-Dihydro-3-(2-methöxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on.
E-18. 1,3-Dihydro-3-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-5-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on«
F, 1 f 3-Dihydro--3-R-5-PY-2H-imidazo Γ4.5-b ]pyridin-2-thione
F-1. 1s3-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]- pyridin-2-thion
Zu einer warmen (43°C) Lösvmg, welche 9,0 g 2,3-Diamino-6ra(4„pyridinyl)-pyridin in 80 ml Dimethylformamid enthielt, wurden unter Rühren 10,3 g 90%iges 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol gegeben, wonach die Temperatur auf 63°C anstieg» Man.ließ die Reaktionslösung auf etwa 40°C abkühlen» und es begann sich ein fester Stoff abzuscheiden. Die Mischung wurde stark gekühlt und der abgeschiedene, feste Stoff ge-
J I I i
sammelt, mit Äther gewaschen, mit kaltem Äthanol-Äther verrieben, wieder mit Äther gewaschen und getrocknet. Der entstandene feste Stoff wurde zu einem Pulver vermählen und mit Äthanol zur Entfernung von Dimethylformamid gekocht. Der feste Stoff wurde dann gesammelt und im Vakuum bei 1000C getrocknet und ergab 9,7 g 1,3-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-thion, Fp. >33O°C.
Wenn man analog dem in Beispiel F-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)~ pyridin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 2,3-Diamino-6-Py-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 1,3-Dihydro-5-PY-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-thione der Beispiele F-2 bis F-8 erhalten werden.
F-2. 1,3-Dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-thion.
F-3. 1,3-Dihydro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-thion.
F-4. 1,3-Dihydro-5-(2-äthyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-thion.
F-5. 1,3-Dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]-pyridin-2-thion.
F-6. 1,3-Dihydro-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-thion.
F-7. 1,3-Dihydro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo [4.5-b]pyridin-2-thion.
F-8. 1,3-Dihydro-5-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo [4.5-b]pyridin-2-thion.
Wenn man analog dem in Beispiel F-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2,3-Diamino-6-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-2-RNH-6-(4-pyridinyl)-pyridins verwendet, so können die entsprechenden 1,3-Dihydro~3-R--5-(4-pyridinyl)-2H-iraidazo-[4.5-b]pyridin-2-thione der Beispiele F-9 bis F-18 herhalten werden.
F-9- 1 s3~DIhydro-=3-methyl».5=(4-pyridinyl)-2H-imIdazo-
[4.5-b ]pyridin~2-thion.
F-IOo 3-Äthyl-1,3™dihydro~5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5~b ]pyridin=-2-thion o
F-11. 1 ?3-Bihydro»3-isopropyl-»5-(4-pyridinyl)»2H-iraidazo-=
[4.5-b]pyridin-2-thione
P-12. 3-n-Butyl-1s3-dihydro»5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4 .5-b]pyridin-2-thion.
F-13. 3-n-Hexyl-1f3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
■[.4.5-l)]-pyridin-2-thion.
F-14. 1,3-Dihydro~3-(2-hydroxyäthyl)-5-(f-pyridinyl)-2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-±hion. F-15ο Ί 93-Dihydro-3-(2 p3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-
j2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-thiono F-16o 1f3-Dihydro-3"(2-dimethylaminoäthyl)-5-(4-pyridinyl)-
2H«imidazo[4.5™b]pyridin»2-thion. F»17e 1,3-Dihydro-3-(2-methoxyäthyl)»5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin»2~thion.
F-18. 1f3-Dihydro-3-C2-(4-morpholinyl)-äthyl]-5-(4-pyridinyl) -2H-imidazo [4ο 5=b]pyridin-2-thion.
Go 1 -R1 -3-R3-6-PY-5-Q-2H»-imida2o [4 ο 5-b ]pyridin-3-one
G-1. 1^-Dihydro-ö-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]-p_yridin°2-on
Eine Mischung, xfelche 20 g 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin-dihydrochloridj 28 g Harnstoff und 200 ml Dimethylformamid enthielt, wurde während 2 h zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und der entstandene feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet» Der feste Stoff wurde in 200 ml heißer 6N Salzsäure aufgelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtr ■■" in einen rasch gerührten Liter Äthanol gegossen. Das entstandene Gemisch wurde gekühlt. Der abgeschiedene feste
Stoff wurde gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet. Der feste Stoff wurde dann aus Wasser unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert,· nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet und ergab 6,5 g 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on-hydrochlorid, Fp. >300°C.
G-2. 1^-y
pyridin-2-on
Eine Mischung, welche 7 g 3-^^0-2-11^1^^111^0-5-(4-pyridinyl) -pyridin, 6 g Harnstoff und 100 ml Dimethylformamid enthielt, wurde während 2 h zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen. Der entstandene, feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet und ergab 5 g 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. > 3000C.
G-3. 3-Äthyl-1^-dihydro-o-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]-pyridin-2-on
Eine Mischung, welche 8,57 g 3-Amino-2-äthylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 9,73 g Carbonyldiimidazol und 200 ml Dimethylformamid enthielt, wurde in einem Wasserbad bei 35°C während 90 min gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur und dann auf 80°C während 30 min erhitzt. Zu dem Gemisch wurden 15 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Flüssigkeit zu entfernen, und der Rückstand wurde aus Acetonitril (Endvolumen 140 ml) umkristallisiert, und bei 900C in einem Vakuumofen während 16 h getrocknet und ergab 5,15 g eines dunkelgrünen, festen Stoffs. Weitere 2,56 g grüner, fester Stoff hatten sich in dem Acetonitril nicht aufgelöst. Der 5,15 g-Anteil des grünen,
festen Stoffs wurde aus Äthylacetat (350 ml) umkristallisiert und bei 900C in einem Vakuumofen während 20 h getrocknet und ergab als hellgrüne Prismen 4,01 g 3-Äthyl-1,3-dihydro-6~(4-pyridinyl)™2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 244 bis 246°C. Auch die ursprünglichen 2,56 g des unlöslichen, grünen, festen Stoffes wurden aus Äthylacetat (150 ml) umkristallisiert und bei 900C im Vakuum getrocknet und ergaben weitere 1,5 g Produkt. Die 4,01 g- und 1,51 g-Anteile des Produkts wurden vereinigt und in einem Vakuumofen bei 10O0C während über 60 h getrocknet und ergaben 5,38 g des Produkts, Fp. 244 bis 246°C.
G-4. 1,3-Dihydro-3"(2»hydroxyäthyl)--6-(4-pyridinyl)~2H-i^dJ^gbJLdig
Eine Mischung, welche 9?04 g 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 14,61 g Harnstoff und 300 ml Dimethylfoimamid enthielt, wurde unter Rühren während über 20 h zum Rückfluß erhitzt und das Dimethylformamid wurde im Vakuum abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde in Wasser suspendiert und der feste Stoff gesammelt, aus Isopropylalkohol (Endvolumen 600 ml) umkristallisiert und bei 900C in einem Vakuumofen während über 16 h getrocknet und ergab 7S84 g Produkt und einen zweiten Anteil von 2,18 g nach Einengen des Filtrats auf ein Volumen von 100 ml. Die vereinigten 7?84 g~ und 2?18 g-Anteile des Produktes wurden vereinigt und aus Methanol (Endvolumen 250 ml) umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 900C während über 16 h getrocknet und ergaben 6,54 g Produkt. Ein Anteil von 6,50 g dieses Produktes wurde mit 200 ml einer äquimolaren Mischung von Diphenyl und Diphenylather vermischt und die Mischung wurde unter Rückfluß während 90 min gerührt und teilweise gekühlt. Die entstandene Suspension wurde mit. η-Hexan verdünnt und der braune, feste Stoff wurde gesammelt und mit einem weiteren Anteil von O595 g des Produktes, das bei einem anderen Arbeitsgang nach demselben Verfahren hergestellt worden war? vereinigt, und die vereinigten festen Stoffe
wurden aus Methanol (Endvolumen 100 ml) umkristallisiert und bei 900C in einem Vakuumofen während über 60 h getrocknet und ergaben als hellbraune Prismen 4,26 g 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 283 bis 2840C. Das Produkt wurde dann in 150 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit einem leichten Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, die Mischung wurde mit Äther verdünnt und der entstandene feste Stoff wurde gesammelt, in einem Vakuumofen bei 850C während über 60 h getrocknet und ergab als hellbraunen Feststoff 4,4-4 g 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-on-monohydrochlorid-hemihydrat, Fp. 297 bis 2990C (Zers.).
G-5· 1,3-Dihydro-3-(2-dimethylaminoäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo Γ4.5-b1pyridin-2-on
Eine Mischung, welche 6,67 g 3-Amino-2-(2-dimethylaminoäthylamino)-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 6,30 g Carbonylaiimidazol und 150 ml Dimethylformamid enthielt, wurde in einem Wasserbad bei 35 bis 40°C während über 2 h und dann bei 70 bis 75°C während über 2 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende braune Öl wurde aus Acetonitril (Endvolumen 50 ml) kristallisiert und in einem Vakuumofen bei 83°C während 16 h getrocknet und ergab 6,41 g Produkt. Dieses Produkt wurde ein zweites Mal aus Acetonitril (Endvolumen 125 ml) umkristallisiert und, wie oben, getrocknet und ergab 5»72 g eines weißen Feststoffes, 1,3-Dihydro-3-(2-dimethylaminoäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 182 bis 184°C in Form der freien Base und 220,5 bis 2220C als Dihydrochlorid.
G-6. 1,3-Dihydro-3-(3-dimethylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazof4.5-b1pyridin-2-on,
Fp.188 bis 191°C, 7,53 g, wurde analog dem in Beispiel G-5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 14,72 g
» .29 -
-Z-(3-dimethylaminopropylamino)«5»(4~pyridinyl)-pyridin, 13?13 g Carbonyldiimidazol und 300 ml Dimethylformamid erhalten.
G-y. 1,3-Dihydro-3-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo [4, 5^J4i2
Eine Mischung, die 15»11 g 3=Amino-2-[2--(4-morpholinyl)-äthylamino]-5~(4-pyridinyl)-pyridinj 12,28 g Carbonyldiimidazol und 300 ml Dimethylformamid enthielt, wurde bei 35°C während über 1 h gerührt und dann bei Raumtemperatur während 16 h. Die entstandene Suspension wurde unter Erhitzen bei 750C während über 75 min gerührt. Zu der gekühlten Lösung wurde ein weiterer Anteil von 8,11 g Carbonylaiimidazol zugesetzt und das entstandene Gemisch wurde bei etwa 350C während 2 1/2 h gerührt, auf etwa 750C während 45 min erhitzt und zu dem Reaktionsgemisch wurden 15 ml Wasser zugesetzt» Das Wasser und Dimethylformamid wurden im Vakuum abdestilliert und aas sich ergebende ölige Material wurde mit η-Hexan gewaschen, wonach Kristallisation eintrat. Das kristalline Material wurde dann aus Acetonitril (160 ml) umkristallisiert und bei 900C in einem Vakuumofen während 18 h getrocknet und ergab 11,55 g 193-Dihydro-3-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-6-(4-pyridinyl)~2H~imidazo[4.5-b]pyridin-2~ons Fp. 186 bis 190°C»
1,3-Dihydro-1-methyl-6-(4-pyridinyl)-^ X^J^bJai2 \
Eine Mischung, enthaltend 4 g 2-Amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)--pyridin j, 3,25 g Carbonyldiimidazol und 100 ml Dimethylformamid j, wurde bei Raumtemperatur während 90 min gerührt, wobei keine sichtbare. Reaktion stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren auf einem Dampfbad während 4 h erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengalassen. Das Lösungsmittel wurde im Yakuum abdestilliert und der verbleibende feste Stoff wurde mit Wasser behandelt, c.-vjh Filtrieren gesammelt9 mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Der feste Stoff wurde in 6N Salzsäure gelöst und die überschüssige, wäßrige Säure im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wurde zweimal aus Methanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet. Das entstandene Hydrochloridsalz des Produktes wurde in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit 10%iger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung schwach basisch gemacht und das Gemisch gekühlt. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet, aus 50%igem äthanolischem Acetonitril umkristallisiert und das Gemisch über Nacht in Eis gekühlt. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 7O0C getrocknet und ergab 2 g 1,3-Dihydro-1-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 195 bis 1980C.
Wenn man analog dem in Beispiel G-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 3-Amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-2-R,NH-5-PY-6-Q-pyridins verwendet, so können die 1, S-Dihydro^-R^-ö-PY-S-Q^H- imidazo [4.5-b]pyridin-2-one der Beispiele G-9 bis G-26 erhalten werden.
G-9. 1,3-Dihydro-3-n-propyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imid-
azo [4.5-b.]pyridin-2-on.
G-10. 1,3-Dihydro-3-isopropyl-6-(2-methyl-5-pyridinyl)-
2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-11. 3-n-Butyl-1,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-12. 3-n-Amyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
G-13. 1,3-Dihydro-3-n-hexyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo-
4.5-b]pyridin-2-on.
G-14. 1,3-Dihydro-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-on.
G-15. 1 ^-Dihydro-S-n-propyl-ö—· (4-pyridinyl) ^H-imidazo-[4.5-b]pyridin-2»on.
G-16. 1,3-Bihydro-5-isopropyl-»6-(4-pyridinyl)-2H-imidazole« 5-b ]pyridin-2~on<,
G-17. 1,3-Bihydro~5-n-butyl<-6~ (4-pyridinyl) -2H-imidazo-
[4.5-b ]pyridin~2~orie
G-18. 1,3-Dihydro-5-isobutyl-6~(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
. [4.5-b]pyridin»2-on.,
G-19. 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-5-tert.-butyl-2H-imid-
azo[4.5-b]pyridin-2-one
G-20. 1,3-Dihydro-5-n-pentyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-t> ]pyridin-2».on.
G-21. 1 #3-Diliydro-.3-(2-äthoxyäthyl)-5-äthyl-6-(2-methyl-
4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-22. 5-Äthyl-1,3-dillydro->3»(2-meΐhoxyäΐl·lyl)-6-(3-pyridi-
nyl)-2H- imidazo [4 o 5-b ]pyridin-2-on. G-23. 1,3-Dihydro-3-» (3-methoxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-
imidazo [4.5-b ]pyridin-2-on«.
G-24. 1,3-Dil·lydro»3-(2-hydroxyäthyl)-5-meΐhyl-6-(4-pyridi-
nyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-25. 1,3-Dihydro-3-(3-!iydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-
2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp.235 bis 238°C. G-26. 1,3-Dihydro-3»(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2~ono
Wenn man analog dem in Beispiel G-8 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2-Amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 2-Amino-3-R^-NH-5-PY-6=Q-pyridins verwendet9 so können die entsprechenden 1,3-Dihydro-1-R1-6-PY-5-Q~2H«imidazo[4.5-b]■ pyridin-2-one der Beispiele G-2? bis G-40 erhalten werden,
G-27. 1-Äthyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)«2H-imidazo»
[4e5-b]pyridin-2-»on.
G-28. 1,3-Dihydro-1-n-propyl-6-(4»pyridinyl)-2H-imida£o-
G-29. 1,3-Dihydro-1-isopropyl-β-(4-pyridinyl)-2H-imid-
azo [4.5-b ]pyridin-2-on.
G-30. 1-n-Butyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)^H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-on.
G-31. 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-32. 1,3-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-
2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-33. 1., 3-Dihydro-1 -(3-methoxypropyl)-6- (4-pyridinyl) -2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-on.
G-34. 1,3-Dihydro-1-(2-äthoxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-
imidazo [4.5-t) ]pyridin-2-on. G-35. 1,3-Dihydro-1-(2-dimethylaminoäthyl)-6-(4-pyridinyl) -
2H-imidazo [4.5-t> ]pyridin-2-on. G-36. 1,3-Dihydro-1-(3-diäthylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on.
G-37. 1,3-Dihydro-1-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. G-38. 1,3-Dihydro-3-(2-methoxyathyl)-^-(4-pyridinyl)-2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 203 bis 2060C. G-39. 1,3-Dihydro-3-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp.222 Ms 223°C. G-40. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on, Fp. 300 bis 3050CaIs sein Monohydrochlorid-hemihydrat.
H. 1,3-Dihydro-1-R1-3-R,-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4.5-b]pyridin- 3-thione · ' D
H-1. 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]-pyridin-2-thion
Zu einer Mischting, enthaltend 18 g 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl )-pyridin-dihydrochlorid, 180 ml Äthanol und 80 ml Wasser, wurden 25 ml 2N wäßrige Kaliumhydroxidlösung gegeben und zu dieser Mischung wurden 18 g Kaliuraäthylxanthogenat zugesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde 5 h zum Rück-
fluß erhitzt und gekühlt. Die überschüssigen Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und der entstandene Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 700C getrocknet. Dieses Material wurde mit einer weiteren 1 g-Portion vereinigt., welche bei einem anderen, kleineren Ansatz erhalten worden war, und das vereinigte Material wurde in 6N Salzsäure gelöst und die saure Lösung wurde mit Methanol behandelt und die entstandene Mischung gekühlt. Der sich abscheidende feste Stoff wurde gesammelt j mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet. Dieser feste Stoff wurde zweimal aus 50 s-igem wäßrigen Methanol umkristallisiert, das zweite Mal wurde Entfärbungskohle verwendet, nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet, und man erhielt 7»5 g 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-thion-hydrochloricL, Fp0 ? 3000C.
H-2. 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-14^5-b]pyrldln-2-thion _
Eine Mischung, welche 10 g 3-Araino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridinj, 13 g Kaliumäthylxanthogenat, 100 ml Äthanol und 50 ml Wasser enthielt s wurde 12 h lang zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurden weitere 13 g Kaliumäthylxanthogenat zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß wurde während weiterer 14 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel und die überschüssigen Reaktionsteilnehmer wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Der entstandene feste Stoff wurde gesammelt, zweimal aus ,Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit.Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknete Das teilweise hydratisierte Produkt wurde in 1W wäßriger Kaliumhydroxidlösung gelöst und das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert, der feste St·:.Ti'
gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 800C während des Wochenendes (3 Tage) getrocknet und ergab 8,5 g 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-thion-hydrat (3:1), Fp.>300°C.
Bei dem folgenden Arbeitsgang wurde die gleiche Verbindung in Form ihres Hemihydrats erhalten: Eine Mischung, die 58,2 g 3-Amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin, 93»2 g Kaliumäthylxanthogenat, 580 ml Äthanol .und 200 ml Wasser enthielt, wurde unter Rühren über Nacht (etwa 15 h) am Rückfluß gehalten. Weitere 90 g Kaliumäthylxanthogenat wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Rühren weitere 15 h am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, in einem Vakuumofen bei 600C über Nacht getrocknet und ergab 50 g eines gelben Pulvers. Das gelbe Pulver wurde mit 400 ml Wasser aufgeschlämmt und die wäßrige Mischung wurde mit 355^iger wäßriger Natriurahydroxidlösung basisch gemacht. Die entstandene Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, der Niederschlag · wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 600C über Nacht getrocknet und ergab ein hellgelbes Pulver, 47 g 1.3-Dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b jpyridin-2-thion-hemihydrat, Fp. >300°C.
Wenn man analog dem in Beispiel H-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 3-Amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin eine mol-äquivalente Menge des entsprechenden 2-R^NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridins verwendet, so können die 1,3-Dihydro-1-R1-3-R3-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-3-thione der Beispiele H-3 bis H-11 erhalten werden.
H-3. 1»3-Dihydro-1-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-thion.
H-4. 1-Äthyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-thion«
H-5- 3-Xthyl-1f3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-2-thiono
H-6. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyäthylM4-pyridinyl)-2H-imid-
azo[4.5-b]pyridin-2-thion.
H-7. 1,3-Dihydro-1-(2»hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-
imidazo [4.5-b ]pyridin-2-thion. H-8. 1,3-Dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-
2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-thion. H-9. 1,3-Dihydro-3-(2-methoxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-
iimidazo [4.5-b ]pyridin-2-thion. H-10. 1,3-Dihydro-3,5-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imid-■ azo[4.5-b]pyridin-2-thion.
H-11. 1.,3-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-S-methyl-e«(4-pyridinyl) -2H«imidazo[4.5-b]pyridin-2-thion.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre -Wirksamkeit in pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert, beispielsweise indem eine beträchtliche Erhöhung der kontraktilen Kraft des isolierten Katzenvorhofs und Papillärmuskels verursacht wird und/oder indem eine "bedeutende Erhöhung der kardialen kontraktilen Kraft beim anästhesierten Hund mit niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht werden» Eine detaillierte Beschreibung dieser . 'Testverfahren ist in der US-PS 4 072 746 enthalten.
Bei der Prüfung nach dem genannten Verfahren am isolierten Katzenvorhof und Papillärmuskel wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formell oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze in Dosierungen von 1, 3S 10, 30, 100 und/oder 300 jug/ml bedeutende Erhöhungen, d.ho mehr als 2K;;.%
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in der Papillärmuskelkraft und bedeutende Erhöhungen, d.h. mehr als 25%, in der rechten-Vorhofkraft verursachen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa 1/3 oder weniger als die prozentuelle Erhöhung in der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten-Vorhofrate verursacht wird. Beispielsweise wurde bei der Prüfung bei den genannten Dosierungen nach diesem Verfahren bei den folgenden bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin Q1 = PY, gefunden, daß sie Erhöhungen von 70% und mehr in der Papillärmuskelkraft und/oder rechten-Vorhofkraft verursachen: Die Verbindungen der Beispiele G-1, G-2, G-3, G-4, G-5, G-7, G-8, G-40 und H-1 sowie H-2.
Bei der Prüfung nach dem Verfahren des anästhesierten Hundes wurde bei den Verbindungen der Formel I, worin Q1 = PY, oder pharmaze tisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon in Dosierungen von 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 und/oder 10 mg/kg- bei intravenöser Verabreichung gefunden, daß sie beträchtliche Erhöhungen, d,h. 25% oder mehr, in der kardialen kontraktilen Kraft oder kardialen Kontraktilität mit geringen Änderungen in der Herzfrequenz und Blutdruck verursachten. Beispielsweise wurden bei der Prüfung in diesen Dosierungen nach dem genannten Verfahren gefunden, daß die folgenden bevorzugten Verbindungen Erhöhungen von 70% und mehr in der kontraktilen Kraft und niedrige änderungen in der Herzfrequenz und Blutdruck verursachen: die Verbindungen der Beispiele G-1, G-2, G-3, G-4, G-5, H-1 und H-2. Bei der Prüfung am my\ anästhesierten Hund bei oraler Verabreichung mit 1,0, 3,0 und 10,0 mg/kg wurde gefunden, daß die Verbindung des Beispiels G-4 eine Erhöhung der kardialen kontraktilen Kraft von 30, 54 bzw. 104% bewirkt, während die entsprechenden Erhöhungen der Herzfrequenz von 9, 19 bzw. 31% und diastolische Blutdruckänderungen von +4%, -6% und -1% verursachen.
Bei der Prüfung am rechten Katzenvorhof und Papillärmuskel wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, worin Q = PY, oder deren Salze in Dosierungen von 10 und 30 jag/ml eine bedeutende Erhöhung, d.h.» mehr als 25%, in der papillären Muskelkraft und eine bedeutende Erhöhung, d.h. größer als 25%» in der rechten-Vorhofkraft verursachen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa 1/3 oder weniger als die prozentuelle Erhöhung der rechten-Vorhofkraft bzw. papillären Muskelkraft) in der rechten-Vorhofrate eintrat. Beispielsweise wurde gefunden, daß bei der Prüfung m£t 1Q und 30 pg/ml nach diesem Verfahren das 1,3-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on prozentuelle Steigerungen in der Papillärmuskelkraft, rechten-Vorhofkraft und rechten-Vorhofrate von 45%, 65% und 14% bzw. 66%, 153% und 26% verursacht. In ähnlicher Weise wurde gefunden, daß bei der Prüfung mit 3, 10 und 30 ug/ml nach diesem Verfahren das 1,3~Dihydro-5-(4-pyridinyl)»2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-•fchion eine Erhöhung in der papillären Muskelkraft bzw. rechten-Vorhofkraft und der rechten—Vorhofrate von 27%, 16% und OJi j 66%, 40% und 16%; und 174%, 73% und 29% verursachte .
Bei der Durchprüfung nach anderen pharmakologischen Standard™ testverfahren wurde gefunden, daß einige Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I, worin Q' = PY, oder deren Salze antihypertensive und/oder bronchodilatatorische Wirksamkeit besitzen. Beispielsweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele G-1 und G-2 orale AHD^Q-Werte von 40 und 30 mg/kg aufweisen, wenn sie in der spontan-hypertensiven Ratte geprüft werden. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele G™4 und G-5 eine niedrige antihypertensive Aktivität (AHD^0-Werte von 50 mg/kg p.o.) beim Test nach diesem Verfahren haben. Wenn bei 100 mg/kg und oraler Verabreichung die Verbindungen der Beispiele G-1, G« "' und G-3 getestet wurden9so wurde jeweils gefunden, daß eine
bronchodilatatorische Wirkung vorhanden ist und die durch Histamin, Acetylcholin oder Immunkomplex beim Meerschweinchen induzierte Bronchokonstriktion inhibiert wird.
Die kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon die kardiotonische Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhen,indem man einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer kardiotonischen Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder ein Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
% Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen
gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose, oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl., enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche gewöhnlich verwendete, inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer .den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel enthalten, wie Netzmit-
l« tel, Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und
KDnservierungsmittel.Gemäß der Erfindung umfaßt die Verbindung zur
oralem Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung ■umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare ,organische Esher, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel.
Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung VOn sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
Der Prozentsaz an aktivem Bestandteil in dieser Zusammensetzung und das Verfahren zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität können derart variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird,, Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierungsform ist variabel in Abhängigkeit von der Beurteilung durch den Klinikarzt, der folgende Kriterien verwendet: Verabreichungsweg, Dauer der Behandlung, Größe und Kondition des Patienten, &ie Wirkkraft der aktiven Verbindung und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil kann so nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien in Betracht zieht und nach seiner besten Beurteilung handelt.
Ende der Beschreibung.

Claims (10)

  1. r. F. 2.umis6©8ini s©rs. - Dr. E. ÄssinniainsijT, - !pr. ISJolCOiSihigsfaieFg'er Dipl.-lng. F„ Klöngseäseni - Dr. F. Z um stein Juni.
    PATENTANWÄLTE
    ZUGELASSENE VERTRETER BEJM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT Oi-FICE
    Case 3662-94
    STERLING DRUG INC ο, New York,
    ©ntansprüch
    Yerbindung d©r
    Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt9 Q' = PY und Q- = Wasserstoff oder NIedrigalisyl oder Q = PY und Qa = Wasserstoffs, R- xmä, R^ jeweils Wasserstoff, Miedrigalkyl, üiiedrighydroxyalkyl, 2„3-Dihydroxypropyl9 Hiedrigalkoxy·=· alkyl oder Y-NB bedeuten, wobei Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den verbindende« Bindungen und NB ist Di»(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morph linylp wobei wenigstens einerker Reste R1 und R^ Wassersto
    ist, jedoch im Falle, daß Q - PY, R1 nur Wasserstoff ist, und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt,- oder ein Säureadditionssalz davon.
  2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q1 = PY, Q = H, Methyl oder Äthyl.
  3. 3. Verbindung gemäß Anspruch2, worin R-* Wasserstoff ist, wenn R1 Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
  4. 4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff ist, wenn R, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
  5. 5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff, R, 2-Hydroxyäthyl, PY 4-Pyridinyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten.
  6. 6. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on oder ein pharmazeutisch annehnbares Salz davon.
  7. 7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q = PY und R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl darstellt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch Λ , dadurch gekennzeichnet, daß man 2-R,NH-3-R1NH-5-Q'-6-Q-pyridin mit Harnstoff oder Carbonyldiimidazol umsetzt zur Erzeugung einer Verbindung, worin Z Sauerstoff bedeutet, oder mit einem Alkalimetallxanthogenat, Thioharnstoff oder Thiocarbonyldiimidazol umsetzt zur Erzielung der Verbindung, worin Z=S, und gewünschtenfalls einer erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
  9. 311Sφ Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren», inerten Träger und als aktiven Bastandteil davon ein© wirksame Dosis einer kardiotonischen Yerbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt,
  10. 10. Yerbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten j, der eine solche Behandlung benötigt»
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